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具有器官感觉特性的多部分口腔内剂型

阅读:764发布:2021-04-05

专利汇可以提供具有器官感觉特性的多部分口腔内剂型专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种包含至少一种药物活性剂或健康促进剂的多部分 口腔 内剂型,其中至少一个部分包含一种可以产生显著器官感觉的组分。相当重要的是,使用感觉标记/ 信号 作为使用本剂型的患者的概念辅助物,通过器官感觉帮助患者识别一个部分和区分不同部分之间的差异。本发明也涉及剂型、递送活性剂例如烟 碱 和/或其 代谢物 的方法和系统,所述烟碱和/或其代谢物是如可替宁、烟碱N′- 氧 化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β- 葡萄糖 醛 酸苷以及其混合物、同分异构体、盐和络合物,以及所述剂型的使用和制备。,下面是具有器官感觉特性的多部分口腔内剂型专利的具体信息内容。

1.一种包含至少一种药物活性剂或健康促进剂的多部分口腔内剂型,其中在至少两个部分之间具有器官感觉上可识别的差异。
2.权利要求1所述的多部分口腔内剂型,其中器官感觉是指其帮助使用该剂型的患者区分不同部分之间的差异。
3.上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型,其中器官感觉是指与味道、冷觉、烫觉、温觉、热觉、麻刺感、脆弱、碎片性、成片性、熔化、垂涎感、颜色、大小、形状、听觉效果、泡腾、视觉效果、粘稠度、芳香、嗅觉、鼓泡、起泡、粘滞度、弹性、流变学、纹理、例如硬度、软度、口感、平滑、粗糙度、浮雕和雕刻、以及溶出率差异相关的感知
4.上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型,其中器官感觉包括味道的变化。
5.上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型,其中器官感觉作为一种信号从所述部分中释放,告知使用该剂型的患者存在于所述部分中的药物活性剂或健康促进剂已经开始从中被释放。
6.权利要求1-4任一项所述的多部分口腔内剂型,其中器官感觉作为一种信号从所述部分中释放,告知使用该剂型的患者所有或部分存在于所述部分中的药物活性剂或健康促进剂已经开始从中被释放。
7.上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型,其中每部分包含至少一种选自药物活性剂、pH-缓冲组分、pH-调节组分、香味剂、屏障组分、着色组分、粘合组分、掩味剂、健康促进剂例如牙齿增白剂、口气清新剂、口腔健康促进剂和抗龋齿剂的物质。
8.权利要求7所述的多部分口腔内剂型,其中药物活性剂或健康促进剂选自治疗烟草依赖的药剂,例如烟和拟烟碱剂。
9.上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型,其中各部分进一步具有不同的溶解或溶出率。
10.权利要求9所述的多部分口腔内剂型,其中至少一部分至少比一个其他部分崩解更迅速,其中每部分包含至少一种物质选自治疗烟草依赖的组分、药学活性组分、拟烟碱组分、pH-缓冲组分、pH-调节组分、香味剂、屏障组分、着色组分、粘合组分、掩味剂、牙齿增白剂、口气清新剂、口腔健康促进剂和抗龋齿剂。
11.权利要求10所述的多部分口腔内剂型,其中最慢溶解部分的溶解时间至少是最快溶解部分的2倍。
12.权利要求10所述的多部分口腔内剂型,不是口香糖或磨碎物。
13.权利要求10或11所述的多部分口腔内剂型,进一步包含缓冲剂和/或pH-调节
剂,其给予患者使患者唾液的pH值短暂改变0.1-4pH单位,优选0.2-3.5pH单位,最优选
0.5-3.0pH单位。
14.权利要求9-12任一项所述的多部分口腔内剂型,其使不可配伍的成分包容在其中,例如不可配伍的香味剂组分、缓冲剂和药物活性剂或健康促进剂,是通过将所述成分配制入分离的部分而实现。
15.权利要求9-13任一项所述的多部分口腔内剂型,其中最慢溶解部分的溶解时间比最快溶解部分长3-10倍,优选长3-5倍。
16.权利要求9-15任一项所述的多部分口腔内剂型,其中快速溶解部分包含一种泡腾剂组分。
17.权利要求9-15任一项所述的多部分口腔内剂型,其中至少两部分快速溶解。
18.权利要求9-16任一项所述的多部分口腔内剂型,其中至少两个快速溶解部分至少部分覆盖至少一个慢速溶解部分。
19.权利要求9-17任一项所述的多部分口腔内剂型,其中慢速溶解部分覆盖至少20%快速溶解部分的表面。
20.上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型,为锭剂、片剂、口腔膜剂、口香糖、舌下片、含片、棒棒糖、硬糖、巧克晶状体、微珠、酒胶糖、半固体制剂,或者它们的组合。
21.上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型,包含一种治疗烟草依赖的组分,其为任何形式的烟碱,优选选自烟碱盐、烟碱游离碱形式、烟碱衍生物,例如烟碱阳离子交换物、包含烟碱的络合物或任何非共价结合的烟碱、结合沸石的烟碱、结合包括微晶纤维素的纤维素淀粉微球的烟碱。
22.上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型,包含一种治疗烟草依赖的组分,其为以下任何形式,包括烟碱前药,和/或烟碱代谢物,例如可替宁、烟碱N′-化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖酸苷或其同分异构体,和/或其混合物。
23.权利要求21所述的多部分口腔内剂型,其中包含烟碱的络合物为环糊精复合物,使用的环糊精选自α-,β-和γ-环糊精,α-,β-和γ-环糊精羟丙基衍生物,磺烷基醚环糊精如磺丁基醚β-环糊精,烷基化环糊精如无规甲基化β-环糊精,和支链环糊精如葡萄糖基-和麦芽糖基-β-环糊精。
24.权利要求21所述的多部分口腔内剂型,其中烟碱阳离子交换物为聚丙烯酸酯阳离子交换物。
25.权利要求21所述的多部分口腔内剂型,其中烟碱盐可以是,但不限于,单酒石酸盐、氢酒石酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐和/或盐酸盐。
26.权利要求22-25任一项所述的多部分口腔内剂型,其中烟碱化合物的含量为
0.05-12mg,优选含量为0.1-6mg,更优选含量为1-6mg,最优选含量为2-5mg,以每单位剂量中烟碱游离碱形式计算。
27.上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型,包含一种治疗烟草依赖的组分,选自伐仑克林、丁苯丙、去甲替林、多塞平、氟西汀、丙米嗪、吗氯贝胺、芋螺毒素MII、地棘蛙素、A-85380、洛贝林、八枫碱、SIB-1508Y、SIB-1553A、ABT-418、ABT-594、ABT-894、TC-2403、TC-2559、RJR-2403、SSR180711、GTS-21、和/或野靛碱中的一种或多种。
28.一种用于递送给患者以任意形式的烟碱或任何其他吸烟戒断剂或拟烟碱剂的方法,包括步骤:
a)给予患者上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型到患者的口腔中,并
b)允许剂型中的烟碱或任何其他吸烟戒断剂或任何形式的拟烟碱剂,在口腔唾液中释放并吸收进入患者的全身血液循环。
29.一种用于递送给患者以任意形式的烟碱或任何其他吸烟戒断剂或拟烟碱剂的方法,包括权利要求28的步骤和行为学治疗法。
30.一种用于递送给患者以任意形式的烟碱或任何其他吸烟戒断剂或拟烟碱剂的系统,包括权利要求1-27任一项所述的多部分口腔内剂型和至少一种可使吸烟或使用烟草的冲动减少的其他装置或方法。
31.一种可使吸烟或使用烟草的冲动减少和/或提供一种不经吸烟就获得吸烟满足感的系统,包括权利要求1-26任一项所述的多部分口腔内剂型和至少一种可使吸烟或使用烟草的冲动减少的其他装置或方法。
32.权利要求29或30所述的系统,其中所述的至少一种其他装置或方法是伴行或并行的装置或方法,选自:通过鼻喷雾施加的方法、经皮贴剂、吸入装置、锭剂、片剂、口香糖和肠胃外方式、皮下方式、经粘膜给药的方式、使用烟草、和/或行为学治疗法。
33.权利要求31所述的系统,其中的至少一种其他装置或方法包括给予烟碱。
34.权利要求1-27任一项所述的多部分口腔内剂型的应用,它用于获得快速和/或持续和/或完全的吸烟或使用烟草的冲动减少,和/或提供一种不经吸烟就获得的吸烟满足感、和/或缓解停药症状、和/或产生一种烟碱快感。
35.权利要求1-26任一项所述的多部分口腔内剂型,其中至少一个快速溶解部分包含可压性赋形剂赋形剂,选自异麦芽糖酶、一合葡萄糖、麦芽糊精、一水合乳糖、糊精、甘露醇、乳糖醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、蔗糖和乳糖,及其混合物或衍生物。
36.权利要求34所述的多部分口腔内剂型,其中快速溶解部分包含相对于崩解片剂部分总重量的约5至约90重量%的一种或多种可压性赋形剂赋形剂,更优选包含约15至约75重量%,最优选包含至少40重量%的一种或多种可压性赋形剂赋形剂,选自异麦芽糖酶、一水合葡萄糖、麦芽糊精、一水合乳糖、糊精、甘露醇、乳糖醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、蔗糖或乳糖,及其混合物。
37.权利要求35所述的多部分口腔内剂型,其中可压性赋形剂赋形剂为颗粒形式,具有从约5至约1500微米的平均颗粒直径,更优选颗粒大小为20至约1000微米,最优选颗粒大小为40至600微米。
38.权利要求1-27、34和35任一项所述的多部分口腔内剂型,其中至少一个快速溶解部分进一步包含水可膨胀赋形剂赋形剂,选自羧甲基淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲纤维素、微晶纤维素、淀粉、羟丙基纤维素和海藻酸。
39.权利要求38所述的多部分口腔内剂型,其中可压性赋形剂赋形剂与水可膨胀性赋形剂赋形剂的重量比为约1∶1至约500∶1,更优选5∶1至约500∶1,最优选10∶1至约200∶1。
40.权利要求9-27任一项所述的多部分口腔内剂型,其中至少一个快速溶解部分进一步包含pH-缓冲组分和/或pH-调节组分,选自包括酸氢盐或倍半碳酸盐的碳酸盐,甘氨酸盐,磷酸盐,磷酸甘油或碱金属如或钠或铵的枸橼酸盐,包括磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸三钾、磷酸氢二钾、氢氧化、甘氨酸钠、氨基丁三醇或氨基酸;及其混合物。
41.权利要求9-27和34-39任一项所述的多部分口腔内剂型,其中所述的一个或多个
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快速溶解部分具有小于约15kp/cm 的硬度,一个或多个慢速溶解部分具有大于约15kp/cm的硬度。
42.权利要求9-27和34-40任一项所述的多部分口腔内剂型,其中所述的一个或多个慢速溶解部分包含赋形剂赋形剂,选自但不限于异麦芽糖酶、蔗糖、葡萄糖、一水合葡萄糖、玉米浆、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇、木糖醇、淀粉、糊化淀粉、麦芽糊精、乳糖、一水合乳糖、糊精,及其混合物和/或衍生物。
43.权利要求9-27和34-41任一项所述的多部分口腔内剂型,其中所述的一个或多个慢速溶解部分包含至少50重量%的糖,选自异麦芽糖酶、蔗糖、葡萄糖、玉米浆、乳糖醇和麦芽糖醇,及其混合物和/或衍生物。
44.权利要求42所述的多部分口腔内剂型,其中所述的一个或多个快速溶解部分进一步包含泡腾剂,选自:碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁和碳酸钠组中的一种,和枸橼酸、苹果酸、富酸、酒石酸和海藻酸组中的一种。
45.权利要求9-27和34-43任一项所述的多部分口腔内剂型,其中药物活性剂为颗
粒形式,该颗粒进一步覆盖有掩味聚合物,其中所述颗粒的平均颗粒直径为约50微米至约
1000微米。
46.权利要求9-27和34-44任一项所述的多部分口腔内剂型,其中至少一个慢速溶
解部分包含多个暴露于此部分表面区域的孔,基本上覆盖至少一个快速溶解部分的表面区域,所述的一个或多个慢速溶解部分进一步包含多个凹口,与口腔中的液体接触时,适于溶解并暴露出一个或多个快速溶解部分的表面区域。
47.权利要求9-27和34-45任一项所述的多部分口腔内剂型,其中快速溶解部分中的药物活性剂选自:洗必泰、罗伊氏乳杆菌、制霉菌素、两性霉素、咪康唑、去氧肾上腺素、右美沙芬、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁碳酸钙、西甲油、伪麻黄碱、氯苯那敏、美索巴莫、盐酸氯酚二苯胺醇、抗坏血酸、薄荷醇、果胶、达克罗宁、苯佐卡因、薄荷醇、醋酸锌、亚氯酸钠、氟胺、氟化亚,及其药学可接受盐,也包括除所提到成分之外的其他药学可接受盐、衍生物,包括但不限于它们的络合物。
48.权利要求1-27和34-46任一项所述的多部分口腔内剂型,其中至少一个部分的表面具有凸的形状,而相邻部分的表面具有凹的形状。
49.权利要求1-27和34-47任一项所述的多部分口腔内剂型,其几何形状类似于球形,开放或关闭的椭圆形物体,三明治,汉堡或圆环面。
50.权利要求1-27和34-48任一项所述的多部分口腔内剂型,具有包含可食用的类似粘合剂的物质的一层或多层内部部分。
51.权利要求49所述的多部分口腔内剂型,其中可食用的粘合剂类似物质包括选自聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚己内酯、巴西棕榈蜡、微晶蜡、聚异丁烯橡胶、虫胶蜡和蜂蜡的成分赋形剂。
52.权利要求9-27和34-50任一项所述的多部分口腔内剂型,其中至少一个快速溶
解部分包含至少一种药物活性剂,选自去氧肾上腺素、右美沙芬、苯海拉明、氨溴索、氯苯那敏、大麻二酚、δ-9-四氢大麻酚、盐酸氯酚二苯胺醇和伪麻黄碱,其中至少一个慢速溶解部分包含至少一种药物活性剂,选自薄荷醇、烟碱、达克罗宁、果胶、苯佐卡因、麝香草酚、水杨酸甲酯和桉树油。
53.权利要求9-27和34-52任一项所述的多部分口腔内剂型,其中至少一个快速溶解部分基本不含烟碱,所述的基本不含指含量小于0.05mg每单位剂量。
54.权利要求9-27和34-53任一项所述的多部分口腔内剂型,其中至少一个快速溶解部分为压制部分,至少一个慢速溶解部分具有一个硬糖玻璃体骨架。
55.上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型,其中所述的一个或多个慢速或快速溶解部分具有被其他溶解部分填充的一个或多个凹口和/或孔。
56.上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型,其中一个或多个溶解部分具有被一个或多个其他溶解部分填充的一个或多个凹口和/或孔。
57.权利要求1-27和34-53任一项所述的制剂,包含用于治疗的任何形式的烟碱,其治疗的疾病选自烟草或烟碱依赖、阿尔茨海默氏症、克罗恩病、帕金森氏症、抽动秽语综合征、溃疡性结肠炎和吸烟戒断后体重控制。
58.权利要求1一27和34-54任一项所述的制剂,包含任意形式的烟碱和/或其代谢
物,例如可替宁、烟碱N′-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷以及其用于治疗的任何形式的混合物、同分异构体、盐和络合物,其治疗的疾病选自烟草或烟碱依赖、阿尔茨海默氏症、克罗恩病、帕金森氏症、抽动秽语综合征、溃疡性结肠炎和吸烟戒断后体重控制。
59.上述任一项权利要求的制剂,其特征为一种或多种药物活性剂选自:
●抗炎剂双氯芬酸、酮咯酸、吲哚美辛、淘诺昔康、吡罗昔康、替诺昔康、酮洛芬、塞来考昔和罗非考昔;
●肌肉松弛剂阿仑膦酸和利塞膦酸;
镇痛药丙氧芬、丁丙诺啡、凯托米酮、氢吗啡酮、曲马多、吗啡和他喷他多;
●抗偏头痛制剂二氢麦角胺、麦角胺、依立曲坦、那拉曲坦、那拉曲坦、舒马曲坦和佐米曲坦;
●抗震颤麻痹药普拉克索、罗匹尼罗、左旋多巴、卡比多巴和司来吉兰;
●抗焦虑剂阿普唑仑、地西泮、劳拉西泮和奥沙西泮;
●安眠药氟硝西泮、咪达唑仑、硝西泮、三唑仑、扎来普隆、佐匹克隆、佐沛眠、氯美唑和丙酰马嗪;
●精神兴奋剂咖啡因;
●抑制药物依赖的药物丁氨苯丙酮、洛贝林、纳曲酮和美沙酮;
●胃溃疡药物法莫替丁;
●解痉药莨菪碱;
●止吐药甲氧氯普胺、昂丹司琼、东莨菪碱、奋乃静、甲哌氯丙嗪和氟哌啶醇;
●抗糖尿病药罗格列酮;
●心血管药依替福林、三硝酸甘油酯、二硝酸异山梨、单硝酸异山梨酯;
●抗高血压药肼屈嗪;
●利尿药呋塞米和阿米洛利;
●β-受体阻断剂普洛尔和噻吗洛尔;
●钙通道阻滞剂氨氯地平
●血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂卡托普利、赖诺普利和福辛普利;
●血脂降低剂辛伐他汀;
●抗屑病药阿昔曲丁;
●止喘药特布他林;
●镇咳药可待因和那可丁,和抗组胺剂氯马斯汀、氯苯那敏、赛庚啶、氯雷他定、西替利嗪和阿伐斯汀;
●抗抑郁药和抗性功能障碍药达泊西汀;
●抗性功能障碍药西地那非(万可)、他达那非、伐地那非、卡麦角林和普拉克索;
●抗癫痫药托吡酯;
●口气清新剂和威尔森氏症治疗剂,锌
●口腔健康促进剂罗伊氏乳杆菌。
其中给出的治疗范围应被认为是所述药物适合的治疗范围的非限制性举例。
60.上述任一项权利要求的制剂,其特征为包含烟碱和罗伊氏乳杆菌。
61.上述任一项权利要求的制剂,其特征为包含烟碱和锌,后者的形式为锌离子、锌盐和/或锌络合物,络合物可为物理或化学的络合物。
62.上述任一项权利要求的制剂,其特征为包含特布他林和氯雷他定。
63.上述任一项权利要求的制剂,其特征为包含阿米替林和苹果酸。
64.上述任一项权利要求的制剂,其特征为至少一个部分包含中草药提取物,来自如紫锥花属(紫锥花属的8月花叶)、乳香胶(漆树科属的乳香树)、熏衣草属(熏衣草属的8月花叶)、鼠尾草属(洋苏草)和分离得到的和/或合成的药学活性成分和其药学可接受盐、衍生物、络合物和其前药。
65.上述任一项权利要求的制剂,其特征为包含一种或多种甜味剂,选自糖精,糖精钠,阿司帕坦,如纳如 乙酰舒泛或乙酰舒泛K,乙酰舒泛钾,竹芋蛋白,甘草甜素,羟糖,双氢查酮,阿力甜,奇果甜素,莫尼糖蛋白,甜菊糖,纽甜,N-取代APM衍生物,环拉酸及其盐和阿力甜,山梨醇,木糖醇,单糖包括来自甘蔗和甜菜(蔗糖)的糖提取物,葡萄糖(也称为右旋糖),果糖(也称为高等级糖混合物),和乳糖(也称为乳糖);山梨醇,甘露醇,甘油,木糖醇,赤藓糖醇,麦芽糖醇糖浆(或氢化淀粉水解产物),异麦芽糖酶,乳糖醇;和糖的混合物包括葡萄糖糖浆,如淀粉水解液,包括葡萄糖的混合物,麦芽糖和一定范围的络合糖,转化糖浆,如包含葡萄糖和葡萄糖混合物的经转化酶转化的蔗糖(也称为蔗糖酶或β-呋喃果糖苷酶),高糖含量糖浆如包含特殊果糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖醇、蔗糖、树脂、糊精和高等级糖混合物的蜜糖和蜂蜜;和麦芽或麦芽提取物。

说明书全文

具有器官感觉特性的多部分口腔内剂型

技术领域

[0001] 本发明涉及一种包含至少一种药物活性剂或健康促进剂的多部分口腔内剂型,其中至少一部分包含一种可以产生显著器官感觉的组分。
[0002] 相当重要的是,使用感觉标记/信号作为使用本剂型患者的概念辅助物,通过器官感觉帮助患者识别不同的部分和区分不同部分之间的差异。本发明也涉及递送活性剂的方法和系统,例如烟和/或其代谢物,如可替宁、烟碱N′-化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖酸苷以及其混合物、同分异构体、盐和络合物,以及所述剂型的使用和制备。

背景技术

[0003] 烟草依赖性及其减少是所希望的目标。最近几年,随着吸烟危害效应的公认,有了政府机构大量的活动和计划、不同的健康团体和其他热心组织在宣传关于由吸烟导致的不良健康作用。而且,这一危害效应的公认,导致有许多计划直接尝试减少吸烟发生率。
[0004] 烟碱是一种有机物,为烟草的主要生物碱,烟碱是用于卷烟茄、鼻烟及类似产品中的烟草的主要成瘾成分。烟碱也是一种成瘾药物,吸烟者在成功戒烟一段时间以后特有地表现一种强烈复吸趋向。烟碱为世界上第二位最经常使用的药物,仅次于来源于咖啡和茶的咖啡因。
[0005] 吸烟带来的主要问题为它与健康的巨大关联。据评估与吸烟相关的疾病导致每年大约3-4百万人死亡,根据美国疾病控制和预防中心1995年报告。在美国吸烟的成年人中每年大约500,000人死于使用烟草(MMWR 1997;46:1217-1220)。实际上,过量吸烟现在公认为一种世界范围内的主要健康问题。吸烟这一严峻结果已经促使医疗协会和健康专家采取非常强硬的行动反对烟草使用。
[0006] 即使现在许多发达国家吸烟正在减少,但很难看到社会如何摆脱这一世界第二最常用药物。吸烟发生率在许多国家仍在上升,尤其是少数发达国家。
[0007] 大量吸烟者能做的最有利的事情是完全停止吸烟,或者至少减少吸烟。然而试验表明,大多数吸烟者发现这非常困难,因为通常吸烟导致依赖性疾病或成瘾。世界卫生组织(″WHO″)在它的国际疾病分类里有一种诊断称为烟草依赖,其他像美国精神病协会称为成瘾性烟碱依赖。这些戒烟的困难一般公认为导致了大量吸烟者依赖于烟碱的事实。然而最重要的与健康有关的危险因子是那些香烟燃烧时产生的物质,如致癌的焦油产物、一氧化、N-亚硝胺、醛和氢氰酸。
[0008] 烟碱作用
[0009] 烟碱为一种成瘾性生物碱C5H4NC4H7NCH3,衍生自烟草植物。烟碱也被用于杀虫剂。摄入烟碱(如,通过吸香烟、雪茄或烟斗)能使吸烟者产生愉悦感。然而吸烟有害健康,因此人们希望构想一种可供选择的通过愉悦和无害的方法摄入烟碱的方法,用于促进戒除吸烟和/或代替吸烟。
[0010] 吸烟时,烟碱迅速吸收进入吸烟者的血液,并在吸入后大约十秒到达脑部。烟碱的快速摄取给予吸食者迅速的满足感或快感。满足感通常可以维持在吸食香烟期间和之后的一段时间。吸烟的有毒、中毒、致癌和成瘾性,使人们产生强烈的动机,开发用于中断吸烟习惯的方法、组合物和装置。
[0011] 烟碱替代产品
[0012] 一种减少吸烟的途径为通过除吸烟以外的制剂或方法给予烟碱,而且一些产品已经被开发出来满足这一需求。含有烟碱的制剂目前主要用于治疗烟草依赖。使用目前已知的产品成功达到减少吸烟发生率的效果还是相对较弱。现有技术的状况包括行为途径和药理学途径。超过80%的吸烟者在应用一些行为或药理学途径后停止吸烟,但个别人在大约一年的时期内,减少的吸烟率会逐渐反弹,并恢复他们以前吸烟率的吸烟习惯。
[0013] 作为那些有意戒烟者的辅助,有一些方法和烟碱替代产品制剂应用于市场。一些方法和手段被描述为逐渐缩小患者对使用香烟的期望,其包括步骤为给予患者如U.S.专利号5,810,018(经口给药的包含烟碱的喷雾剂),U.S.专利号5,939,100(包含烟碱的微球)和U.S.专利号4,967,773(包含烟碱的锭剂)中所述的烟碱或其衍生物。
[0014] 包含烟碱的滴鼻剂已经被报道(Russell et al.,British Medical Journal,Vol.286,p.683(1983);Jarvis et al.,Brit.J.of Addiction,Vol.82,p.983(1987))。然而滴鼻剂给药困难,并且在工作时或其他公共场所不方便给药。通过喷雾直接递送入鼻腔的方法摄入烟碱记载于U.S.专利号4,579,858,DE 32 41 437和WO93/12764。然而使用鼻腔烟碱制剂可能会产生局部鼻腔刺激性。给药困难也会导致烟碱给药剂量的不可预知性。
[0015] 使用经皮给予烟碱的皮肤贴剂已经被报道(Rose,in PharmacologicTreatment of Tobacco Dependence,(1986)pp.158-166哈佛大学出版社)。现在广泛使用包含烟碱的皮肤贴剂会导致局部刺激性,烟碱吸收缓慢并且会被表皮血流影响。
[0016] 并且,用于摄取烟碱蒸发物的类似香烟的吸入装置已经报道在U.S.专利号5,167,242。所述手段和方法针对与烟碱成瘾有关的问题。
[0017] 一种成功的产品被用于吸烟代用品和/或作为吸烟戒断辅助,其基于烟碱为口香糖尼考替(Nicorette) 该产品作为一种一线烟碱替代制剂被美国食品和药物管理局(FDA)批准,目前仍然是一种最常用的烟碱替代产品。尼考 口香糖已经在大约60个国家上市数年。在这种口香糖中,烟碱是以一种不溶性阳离子交换剂(极性克瑞克(polacrilex))络合物的形式存在,分散于胶基中。烟碱由于咀嚼从胶基中缓慢释放,并达到与吸烟后约30分钟时相似的血浆平,血浆水平依赖于咀嚼方法,即慢速或快速。产品相关的专利如U.S.专利号3,877,468,U.S.专利号3,901,248和U.S.专利号3,845,217。
[0018] 其他成功的烟碱替代产品为尼考 微翼(Microtab)和它的后继者尼考 微翼柠檬。这些片剂为舌下片,并提供烟碱的缓慢释放以帮助患者达到与尼 口香糖相似的烟碱血浆曲线下面积(生物等效)。
[0019] 预期用于口服的药物制剂代表性地选自固体形式如片剂、胶囊、丸剂、锭剂或颗粒剂。速溶片通常是用于不适合吞咽整个片剂患者的给药制剂,例如儿科患者。针对一些野外工人研制出迅速崩解片,如U.S.专利号6,106,861、6,024,981和PCT申请号WO 99/47126。现有技术
[0020] US 5,879,710公开了一种特殊的给予褪黑素的粘膜粘着剂双层制剂。
[0021] US 5,236,713公开了一种用于间歇释放活性组分的分层制剂。
[0022] WO 1992/01445公开了一种用于通过口腔粘膜控制释放烟碱碱的渗透系统。
[0023] US 20060073189A1公开了一种用于二相递送烟碱的单层口腔制剂。
[0024] US 5,681,583公开了一种用于给予活性组分的吞咽双层片,其中一层快速释放活性组分,而另一层逐渐释放活性组分。用于活性组分在胃肠道摄取的吞咽片,完全不同于活性组分在口腔内摄取的剂型。
[0025] US 20030118648A1公开了一种药用组合物包含模压的磨碎物(triturate)部分,其环绕着包含药理活性成分的压制环形片。
[0026] WO2001/037814公开了一种粘贴在口腔黏膜的片剂,以多相方式释放活性成分,特点为具有一个起始突然释放,随后在一个更长周期内控制释放。不过专利′814没有包含对这一设想的实际试验。
[0027] US 6,248,760公开了一种包含烟碱的多层片,其无毒基质层包含抗酸药但不包含烟碱。
[0028] 总之,以上提及的参考文献没有一篇充分适宜地介绍顺应性和有效性。它们也均未提供任何解决如何区别多部分剂型的不同部分的方案。

发明内容

[0029] 定义
[0030] 下列定义适用于与下列定义相似措辞的变形
[0031] 术语“器官感觉”预期表示的意思指本发明中患者可辨别的味觉、口感、嗅觉、听觉和/或视觉的具体化特征,例如但不限于:味道、冷觉、烫觉、温觉、热觉、麻刺感、脆弱、碎片性、成片性、熔化、垂涎感、颜色、大小、形状、听觉效果、泡腾、视觉效果、粘稠度、芳香、嗅觉、鼓泡、起泡、粘滞度、弹性、流变学、纹理、例如硬度、软度、口感、平滑、粗糙度、浮雕和雕刻、以及溶出率差异。此外“器官感觉”也可以表示一种由于缺乏辨别不同部分“器官感觉”导致的特征。器官感觉可以由如下举例获知,冷觉通过在一个或几个部分使用冷却剂,而其他部分无冷却剂加入,一个或几个部分之间溶出率的差异由内部分组分和/或内部分产品的不同来区别;纹理和/或形状通过使用不同的内部分组分和/或内部分产品产生下述差异,但不限于此:几何形状/形式、硬度、软度、口感、成片性、粘稠度、脆弱、平滑、相糙度和雕刻;烫觉通过在一个或几个部分使用燃烧剂,药物活性剂也可能是灼热感的供体,而其他部分无燃烧剂加入;垂涎感通过在一个或几个部分使用垂涎剂,而其他部分无垂涎剂加入;温觉/热觉通过在一个或几个部分使用温觉剂,药物活性剂也可能是温觉/热觉的供体,而其他部分无温觉剂加入;麻刺感通过在一个或几个部分使用麻刺剂,而其他部分无麻刺剂加入;以及它们之间的或与任何其他器官感觉的任意组合。
[0032] 术语“拟烟碱组分”预期表示的意思指这样的组分:它在某些方面可以被考虑为享有或有类似于不论何种形式的烟碱的器官感觉。
[0033] 术语“口腔内剂型”和“口腔剂型”预期表示的意思指一种目的是通过活性成分吸收的方式使给药进入全身血液循环的剂型,即药物活性化合物通过口腔组织吸收。
[0034] 术语“完全减少”预期表示的意思指完全或基本上完全减少。
[0035] 术语“控制释放”预期表示的意思指在患者的口腔中药物或健康促进剂从口腔制剂中释放,依靠口腔制剂的吮吸活动或其他处理控制药剂的释放量。
[0036] 术语“部分”预期表示的意思指剂型的分隔开的实体。一个部分的例子如一个片层,硬糖(hard boiled candy)层,熔化层,胶囊,包衣,酒胶糖(wine gum),口香糖。
[0037] 术语“溶解”预期表示的意思指所述一个部分溶解成微粒和随后的增溶作用,以及所述一个部分的溶解或一个部分的熔化,和液体的扩散。
[0038] 术语“缓慢释放”预期表示的意思指药物活性剂,例如烟碱,在一段时间内通过吮吸或其他操作从口腔制剂中释放,例如几分钟至一小时。
[0039] 术语“单位制剂”预期表示的意思指一个多部分口腔内制剂单位。
[0040] 术语“暂时”预期表示的意思指在相关状态上的一种非永久性改变,例如生物或生理状态,在一个确定周期的时间后将恢复到所述改变之前的它的数值或行为。
[0041] 术语“口腔的”和“口腔地”在此预期属于口腔组织的所有或任意部分。
[0042] 术语“可压制性赋形剂”在此预期表示的意思指一种在不进一步添加任何粘合剂的情况下,可以被压制成剂型的赋形剂。
[0043] 术语“水可膨胀赋形剂”在此预期表示的意思指一种被设计成当其与液体介质接触时膨胀或吸收液体,并辅助压制片溶解的材料。
[0044] 术语“健康促进剂”在此预期表示的意思指任何可以视为对于患者的健康和/或安康直接或间接地具有有益效果的药剂,并可以包括但不限于:例如牙齿增白剂、口气清新剂、口腔健康促进剂、抗龋齿剂、唾液分泌促进剂和中草药提取物的药剂。
[0045] 发明概述
[0046] 对于改善大多数预期用于口腔和/或经口腔给药的药物活性剂和/或健康促进剂的顺应性和有效性,人们进行了长期的摸索,并具有尚未解决的需求。本发明涉及一种包含至少一种药物活性剂或健康促进剂的多部分口腔内剂型,其中至少一个部分包含一种能产生显著器官感觉的组分。
[0047] 剂型可以是例如锭剂、片剂、口腔膜剂、口香糖、舌下片、含片、棒棒糖、硬糖、巧克力晶状体(chocolate lens)、微珠、酒胶糖、半固体制剂,或者它们的组合。
[0048] 相当重要的是,使用感觉标记/信号作为使用本剂型患者的概念辅助物,通过器官感觉帮助患者识别不同的部分和区分不同部分之间的差异。设想通过提供一种将确定的器官感觉和本发明可能实施例的确定功能性之间关联的概念辅助物,通过提供一种增强对剂型的功能性和组分认知的方法,因此增强患者对药物的顺应性;以及提供一种通过将药物活性剂和/或健康促进剂和新的更有效的手段结合以改善目前治疗和功效的方法。
[0049] 任何形式的烟碱和/或拟烟碱化合物可以包含在剂型的一个或几个部分之中。
[0050] 因此本发明的目的是为了提供一种有效率的和有效果的口腔内剂型,以及方法和系统,来递送例如烟碱和/或其代谢物如可替宁、烟碱N′-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷以及其混合物、同分异构体、盐和络合物和/或拟烟碱化合物和能产生器官感觉的任意组分到患者,以达到在患者的口腔内经粘膜摄取烟碱和/或其代谢物和其混合物、同分异构体、盐和络合物,以及制备所述口腔内剂型的方法。
[0051] 本发明也提供一种方法以达到减少吸烟或使用包含烟草物质的冲动,和/或提供一种不经吸烟而获得的吸烟满足感,包括用上述口腔制剂替代至少部分包含烟草物质的步骤,给予患者一种包含烟碱和/或其代谢物和其混合物、同分异构体、盐和络合物的口腔制剂以任何形式进入患者口腔中,如有必要允许烟碱和/或其代谢物如可替宁、烟碱N′-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷以及其混合物、同分异构体、盐和络合物以任何形式的口腔制剂在口腔内释放入唾液,并被患者吸收。
[0052] 而且,本发明提供一种递送任何形式的烟碱和/或其代谢物如可替宁、烟碱N′-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷以及其混合物、同分异构体、盐和络合物到患者的系统,包含所述口腔内剂型和至少一种减少吸烟或使用烟草冲动的其他装置,以及减少吸烟或使用烟草冲动的系统,和/或提供一种不经吸烟而获得的吸烟满足感,包括一种上述的口腔制剂和至少一种减少吸烟或使用烟草冲动的其他方法。所述系统可以是一种这样的系统:选自经鼻喷雾剂施加、经皮贴剂、吸入装置、锭剂、片剂和肠胃外方式、皮下方式、经粘膜方式中的至少一种其他方法;或其他使用烟草的方法。
[0053] 此外,本申请也可以用于制备一种包含任何形式的烟碱和/或其代谢物如可替宁、烟碱N′-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷和其混合物、同分异构体、盐和络合物的用于治疗的口腔内剂型,其中所述的治疗为治疗选自以下的疾病:包括烟草或烟碱依赖、阿尔茨海默氏症、克罗恩病、帕金森氏症、抽动秽语综合征(Tourette′s syndrome)、溃疡性结肠炎和吸烟戒断后体重控制(post-smoking-cessation weight control)。
[0054] 本发明的其他特征和优点将在发明详述和权利要求中表述。
[0055] 药物活性和健康促进剂
[0056] 本发明因而可以在具体实施方式中应用,其中例如,但不限于,一种或多种药物活性和/或健康促进剂,选自抗炎剂,如双氯芬酸、咯酸、吲哚美辛、淘诺昔康(tornoxicam)、吡罗昔康、替诺昔康、酮洛芬、塞来考昔和罗非考昔(roficoxib);肌肉松弛剂,如阿仑膦酸和利塞膦酸;镇痛药,如丙氧芬、丁丙诺啡(buprenorfin)、凯托米酮(ketobenidon)、氢吗啡酮、曲多、吗啡和他喷他多(tapentadol);抗偏头痛制剂,如二氢麦胺、麦角胺、依立曲坦、那拉曲坦、那拉曲坦、舒马曲坦、佐米曲坦;抗震颤麻痹药,如左旋多巴、卡比多巴、普拉克索、罗匹尼罗和司来吉兰;抗焦虑剂,如阿普唑仑、地西泮、劳拉西泮和奥沙西泮;安眠药,如氟硝西泮、咪达唑仑、硝西泮、三唑仑、扎来普隆、佐匹克隆、佐沛眠(zolpiderm)、氯美唑(clometiazole)和丙酰马嗪;精神兴奋剂,如咖啡因;抑制药物依赖的药物,如丁苯丙酮、洛贝林、纳曲酮和美沙酮;胃溃疡药物,如法莫替丁;解痉药,如莨菪碱;止吐药,如甲氧氯普胺、昂丹司琼、东莨菪碱、奋乃静、甲哌氯丙嗪和氟哌啶醇;抗糖尿病药,如罗格列酮以及其他格列酮类;心血管药,如依替福林、三硝酸甘油酯、二硝酸异山梨、单硝酸异山梨酯;抗高血压药,如肼屈嗪;利尿药,如呋塞米和阿米洛利;β-受体阻断剂,如普洛尔和噻吗洛尔;通道阻滞剂,如氨氯地平;血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,如卡托普利、赖诺普利和福辛普利;血脂降低剂,如辛伐他汀;抗屑病药,如阿昔曲丁;止喘药,如特布他林;镇咳药,如可待因和那可丁;抗组胺剂,如氯马斯汀、氯苯那敏、赛庚啶、氯雷他定、西替利嗪和阿伐斯汀;抗抑郁药和抗性功能障碍药,如达泊西汀;抗性功能障碍药,如西地那非(万可)、他达那非(tadalafil)、伐地那非、卡麦角林和普拉克索;抗癫痫药,如托吡酯;抗抑郁药,如阿米替林和多塞平;口腔健康和抗口臭促进剂,如罗伊氏乳杆菌(L.reuteri)和锌;以及垂涎剂,如苹果酸。
[0057] 多部分口腔剂型也可以包含氯己定、制霉菌素、两性霉素、咪康唑、去氧肾上腺素、右美沙芬、伪麻黄碱、布洛芬、酮洛芬、大麻二酚、δ-9-四氢大麻酚、洛哌丁胺、法莫替丁、碳酸钙、西甲油、伪麻黄碱、氯苯那敏、美索巴莫(methocarbomal)、氯苯达诺、维生素C、薄荷醇、麝香草酚、水杨酸甲酯和桉树油、果胶、达克罗宁、苯佐卡因、氯雷他定、特布他林、普萘洛尔、硝酸甘油及其药学可接受盐和衍生物。
[0058] 此外,具体实施方式也可以包含中草药提取物例如但不限于,提取物来自如紫锥花属(紫锥花属的8月花叶(Echinacea augustifolia))、乳香胶(漆树科属的乳香树(Pestacia lentiscus))、熏衣草属(熏衣草属的8月花叶(Lavandulaaugustifolia))、鼠尾草属(洋苏草(Salvia officinalis))和分离得到的和/或合成的药物活性成分和其药学可接受盐、衍生物、络合物和其前药。
[0059] 治疗范围,如果给出的话,应当被认为是一种非限制性举例,其为对于描述的药物活性剂、健康促进剂、唾液分泌促进剂和中草药提取物合适的治疗范围。
[0060] 进一步地,药物活性和/或健康促进剂和/或中草药提取物可以是一种吸烟戒断化合物,例如但不限于,任何形式的烟碱和/或其代谢物,如可替宁、烟碱N′-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷和其任何形式的混合物、同分异构体、盐和络合物,伐仑克林(varenicline)、丁氨苯丙酮、去甲替林、多塞平、氟西汀、丙米嗪、吗氯贝胺、芋螺毒素MⅡ、地棘蛙素、A-85380、洛贝林、八角枫碱、SIB-1508Y、SIB-1553A、ABT-418、ABT-594、ABT-894、TC-2403、TC-2559、RJR-2403、SSR180711、GTS-21、和/或野靛碱和其药学可接受的盐,包括络合物、同分异构体、外消旋化合物和前药。
[0061] 在一个具体实施方式中,多部分口腔内剂型也可以被用于将烟碱递送到患者以治疗如烟草依赖性。药物递送系统提供一种潜在有利的药物递送系统,例如促进吸烟戒断的药物活性剂的递送系统,其中一个部分可以促进药物活性剂在口腔唾液中的释放,因此获得口腔健康益处;而第二部分提供吸烟戒断剂如烟碱的释放,以吸收进入患者的全身血液循环。许多烟碱替代形式是可用的,但本药物递送系统可以就改善一些吸烟戒断产品的特性提供新的手段,例如通过向患者施加概念辅助来提高顺应性,向患者施加健康益处,如有关于口腔健康,以及帮助减少初期烟碱成瘾和长期成瘾,并因此减少使用含有烟草物质的冲动。
[0062] 烟碱
[0063] 烟碱预期包括烟碱、3-(1-甲基-2-吡咯烷基)-吡啶,其基础形式包括合成烟碱以及来自烟草植物或植物部位中的烟碱提取物,例如单独的烟草类(genusNicotiana)或多种组合;或药学可接受的盐,包括络合物和其前药。
[0064] 在优选的具体实施方式中,任何形式的烟碱选自烟碱游离碱形式、烟碱盐、烟碱衍生物,如烟碱阳离子交换物、包含烟碱的络合物或任何非共价结合的烟碱、结合沸石的烟碱、结合纤维素或淀粉微球的烟碱,以及它们的混合物。
[0065] 很多烟碱盐是已知的并可以使用,例如表1列出的盐,优选单酒石酸盐、氢酒石酸盐(也称为酸式酒石酸盐、酒石酸氢盐或酒石酸氢盐二水合物)、枸橼酸盐、苹果酸盐、和/或盐酸盐。
[0066] 表1.可用于形成烟碱盐的酸类的实例
[0067]酸 酸∶烟碱的摩尔比*
甲酸 2∶1
乙酸 3∶1
丙酸 3∶1
丁酸 3∶1
2-甲基丁酸 3∶1
3-甲基丁酸 3∶1
戊酸 3∶1
月桂酸 3∶1
棕榈酸 3∶1
酒石酸 2∶1
枸橼酸 2∶1
苹果酸 2∶1
草酸 2∶1
苯甲酸 1∶1
龙胆酸(Gentisic) 1∶1
没食子酸(Gallic) 1∶1
苯乙酸 3∶1
水杨酸 1∶1
邻苯二甲酸 1∶1
苦味酸 2∶1
磺基水杨酸 1∶1
单宁酸 1∶5
酸 酸∶烟碱的摩尔比*
果胶酸 1∶3
海藻酸 1∶2
盐酸 2∶1
氢氯铂酸 1∶1
硅钨酸 1∶1
酮酸 2∶1
谷氨酸 1∶1
天冬氨酸 1∶1
[0068]
[0069] *推荐的制备时的种类和比率
[0070] 包涵的络合物可以包括环糊精络合物,例如活性药学化合物与环糊精的络合物,其中优选使用的环糊精选自α-,β-和γ-环糊精,α-,β-和γ-环糊精羟丙基衍生物,磺烷基醚环糊精如磺丁基醚β-环糊精,烷基化环糊精如任意甲基化β-环糊精,和各种支链环糊精如葡萄糖基-和麦芽糖基-β-环糊精。
[0071] 一些合适的阳离子交换物在下列表2中给出,并进一步公开在U.S.3,845,217中。优选烟碱的聚丙烯酸酯阳离子交换物,如罗哈斯公司的安伯来特系列。
[0072] 表2
[0073]名称 交联聚合物类型 制造商
安伯来特 二乙烯基苯-甲基丙烯酸 罗门哈斯
(Amberlite)IRC 50
安伯来特IRP64 二乙烯基苯-甲基丙烯酸 罗门哈斯
安伯来特IRP64M 二乙烯基苯-甲基丙烯酸 罗门哈斯
BIO-REX 70 二乙烯基苯-丙烯酸 BIO-RAD实验室
安伯来特IR 118 苯乙烯-二乙烯基苯 罗门哈斯
安伯来特IRP69 苯乙烯-二乙烯基苯 罗门哈斯
名称 交联聚合物类型 制造商
安伯来特IRP69M 苯乙烯-二乙烯基苯 罗门哈斯
BIO-REX 40 酚 BIO-RAD实验室
安伯来特IR 120 二乙烯基苯-丙烯酸 罗门哈斯
土温(Dowex)50 二乙烯基苯-丙烯酸 陶氏化学公司
土温50W 二乙烯基苯-丙烯酸 陶氏化学公司
二乙烯基苯-丙烯酸 化学加工公司
杜利特(杜利特)C25
(Chemical Process Co)
二乙烯基苯-丙烯酸 法本拜尔
朗盛(朗盛)S100
(Farbenfabriken Bayer)
恩临(Ionac)C240 二乙烯基苯-丙烯酸 恩临化学公司
沃法泰特(Wofatit) 二乙烯基苯-丙烯酸 I.G.法本沃丰
KPS 200
安伯利斯特 二乙烯基苯-丙烯酸 罗门哈斯
(Amberlyst)15
杜利特C-3 酚 化学加工公司
杜利特C-10 酚 化学加工公司
朗盛KS 酚 法本拜尔
酚 离子交换树脂
子欧利特(Zerolit)215
司(The Permutit Co.)
杜利特ES-62 二乙烯基苯-丙烯酸 化学加工公司
BIO-REX 63 二乙烯基苯-丙烯酸 BIO-RAD实验室
杜利特ES-63 二乙烯基苯-丙烯酸 化学加工公司
杜利特ES-65 酚 化学加工公司
名称 交联聚合物类型 制造商
欧来克斯(Ohelex)100 二乙烯基苯-丙烯酸 BIO-RAD实验室
陶氏螯合树脂A-1 二乙烯基苯-丙烯酸 陶氏化学公司
CM塞法戴克斯 葡聚糖 药物精细化学公司
(Pharmacia Fine
(Sephadex)C-25 Chemicals)
SE塞法戴克斯C-25 葡聚糖 药物精细化学公司
角叉胶 角叉藻二糖 FMC生物聚合物公司
(Viscarin)GP-109NF (Lambda-carrageenan)
[0074]
[0075] 口腔制剂中烟碱的含量和分布
[0076] 根据本发明的任何形式的烟碱配制出一定剂量提供给患者以获得疗效。疗效可以是提供一种不经吸烟而获得的吸烟满足感。给予任何形式烟碱的另一个疗效可以是减少吸烟或使用烟草的冲动。
[0077] 疗效可以是所述冲动的减少和提供不经吸烟而获得的吸烟满足感两者的结合。烟碱的含量应当对于患者足以提供这种效果。这个量当然可以,根据不同人有所变化。
[0078] 根据本发明,口腔制剂的具体实施方式包含这样的具体实施方式,其中任何形式的烟碱以每单位剂量口腔制剂中烟碱游离碱形式计算为0.05-12mg的量存在。在不同的实施例中可以包括以每单位剂量中烟碱游离碱形式计算为0.05,0.1,0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11或12mg的量,优选以每单位剂量中烟碱游离碱形式计算为0.1-6mg的量,更优选含量为1-6mg,最优选含量为2-5mg。0.5mg及以上的单位剂量通常认为具有药效。
[0079] 烟碱可以分布在本剂型的不同部分中。烟碱在本剂型中的不同分布将意味着以不同的方式给予患者烟碱。那么可以提供一些这样的可能性:依靠患者吸烟或使用烟草的冲动,根据不同患者的不同需要,调节本剂型组成。下列实施例公开了上述不同的具体方面。
[0080] 缓冲剂
[0081] 所述一个或多个部分也可以包含一种合适的有利于施加烟碱的缓冲剂系统。烟碱从口腔中吸收进入全身血液循环依赖于唾液pH值、血浆pH值和烟碱pKa值,其约为7.8。因此缓冲剂的浓度和类型或两者结合将影响唾液pH值,并因此影响游离碱形式烟碱的吸收,这是其通过粘膜吸收的主要形式。缓冲剂的设计为了获得在溶化、溶解或口腔制剂溶解时患者唾液的暂时缓冲。由于此改变是暂时的,所以pH值将在一定时间段后恢复到正常值。
[0082] 缓冲剂可以是但不限于选自碳酸盐(包括碳酸氢盐或倍半碳酸盐(sesquicarbonate)),氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇,也被称为缓血酸胺,三(羟甲基)氨基甲烷和TRIS),甘氨酸盐,不同的磷酸盐系统如磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸三磷酸氢二钾、磷酸甘油或碱金属的枸橼酸盐(如钾或钠或铵),如枸橼酸三钠和三钾,不同的氢氧化物,氨基酸,如下列表3,以及它们的混合物。
[0083] 表3有用氨基酸举例
[0084]化合物 CAS号 pKa值(区间为8-9,6) 水中溶解度,g/kg
精氨酸 74-79-3 9,00 182,6a)
阿司帕坦 70-47-3 8,73 25,1
a)b)
阿司帕坦 56-86-0 9,58 8,61
谷氨酰胺 56-85-9 9,00 42
甘氨酸 56-40-6 9,58 250,9
组氨酸 71-00-1 9,09 43,5
异亮氨酸 73-32-5 9,60 34,2
亮氨酸 61-90-5 9,58 22,0
a)b)
赖氨酸 56-97-1 9,16 非常可溶
蛋氨酸 63-68-3 9,08 56
苯丙氨酸 63-91-2 9,09 27,9
丝氨酸 56-45-1 9,05 50,2
苏氨酸 72-19-5 8,96 98,1
缬氨酸 72-18-4 9,52 88,5
半胱氨酸 13100-82-8 8,70 非常可溶
N-甘氨酰甘氨酸 556-50-3 8,10 无信息
氨酸 70-26-8 8,78 非常可溶
[0085]
[0086] a)作为不含有烟碱的药学制剂中的缓冲剂报道。
[0087] b)水中溶解度低或值不确定。
[0088] 氨基酸的标题数据摘选自“化学品和药品手册(Handbook of Chemistry thandPhysics)”,85 版; 表 7-1(“20 standard amino acids that are the basic constituents ofproteins”) 和 表 7-2(“Amino acids and related compounds of biochemicalimportance”)。
[0089] 口腔制剂的其他添加剂
[0090] 其他添加剂可以任意加入口腔制剂。任意加入的添加剂包括至少一种或多种选自以下的添加剂:溶剂,如乙醇和水;共溶剂,如丙二醇;稳定剂,如防腐剂,如抗氧化剂软化剂,如山梨醇和甘油;增稠剂/流动剂,如胶体二氧化硅;粘合剂,如黄原胶;填充剂,如甘露醇、异麦芽糖酶、可可粉和交聚维酮;交聚维酮,如聚山梨酯80和大气(Atmos)300;橡胶,类脂屏障,如蔗糖脂肪酸酯和氢化植物油;成膜剂,如明胶、支链淀粉、角叉菜胶、果胶、豆角胶和黄原胶;乳化剂、如果胶、大豆卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、蓖麻油和泊洛沙姆;助流剂,如胶体二氧化硅;润滑剂,如硬脂酸镁;包衣剂,如蓖麻油和山梨醇;溶媒,如植物油;甜味剂香味剂,芳香剂,冷却剂,增强剂,着色剂,维生素,矿物质,氟,口气清新剂,牙齿增白剂和它们的混合物。根据本发明,至少一种所述添加剂被任意加入本产品。
[0091] 增强剂可以加入实质上增强烟碱从口腔经粘膜的摄取。
[0092] 甜味剂加入实质上改善味道。甜味剂包含一种或多种合成或天然的糖,即任何形式适合用于甜味剂的糖类,以及所谓的人工甜味剂如糖精,糖精钠,阿司帕坦,如纳如甜(NutraSweet) 乙酰舒泛或乙酰舒泛K,乙酰舒泛钾,竹芋蛋白,甘草甜素,羟糖,双氢查酮,奇果甜素,莫尼糖蛋白,甜菊糖(stevside),纽甜(neotame),N-取代APM衍生物,环拉酸及其盐和阿力甜。
[0093] 合适的甜味剂可以选自:糖醇,如山梨醇,木糖醇,单糖包括来自甘蔗和甜菜(蔗糖)的糖提取物,葡萄糖(也称为右旋糖),果糖(也称为leavulose),和乳糖(也称为milk sugar);山梨醇,甘露醇,甘油,木糖醇,赤藓糖醇,麦芽糖醇糖浆(或氢化淀粉水解产物),异麦芽糖酶,乳糖醇;和糖的混合物包括葡萄糖糖浆,如淀粉水解液,包括葡萄糖的混合物,麦芽糖和一定范围的络合糖,转化糖浆,如包含葡萄糖和葡萄糖混合物的经转化酶转化的蔗糖(也称为蔗糖酶或β-呋喃果糖苷酶),高糖含量糖浆如包含特殊果糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖醇、蔗糖、树脂、糊精和高等级糖混合物(leavulose)的蜜糖和蜂蜜;和麦芽或麦芽提取物。
[0094] 香味和芳香添加剂可以包括一种或多种合成或天然的掩味剂、香味剂或芳香剂,可以作为液体和/或粉末加入。香味和芳香剂可以选自精油,包括剁碎的花、叶、皮或整个水果制成的浆经蒸馏、溶剂萃取、冷压法(cold expressions)提取的包含醇、酯、醛和内酯的混合物;香精包括精油的稀释溶液,或调配出具有天然水果香味的合成化学品混合物,如草莓、木莓(raspberry)和黑醋栗(black currant);酿造物和酒的人工和天然香味剂,如科涅克白兰地、威士忌、罗姆酒、杜松子酒、雪利酒、波特酒(port)和葡萄酒;烟草、咖啡、茶、可可和薄荷;果汁包括从经洗、涤的水果如柠檬、橙和酸橙中挤出的;绿薄荷(spearmint)、胡椒薄荷(pepper mint)、冬绿树、肉桂、cacoe/可可、香草、甘草、薄荷脑、桉树、大茴香、坚果(如花生、椰子、榛子、栗、核桃、可拉果)、杏仁、葡萄干;和粉、末或植物原料部位包括烟草植物部位,如烟草属(genusNicotiana),其量对烟碱和姜的水平不起显著作用。
[0095] 着色添加剂可以选自经批准作为食品添加剂的染料。
[0096] 稳定添加剂可以选自抗氧化剂包括维生素E,即生育酚,抗坏血酸,焦亚硫酸钠,丁基羟甲苯,丁羟基茴香醚,依地酸和依地酸盐;和防腐剂包括枸橼酸,酒石酸,乳酸,苹果酸,乙酸,苯甲酸和山梨酸。优选实施例包括抗氧化剂作为稳定剂,更优选抗氧化剂维生素E和/或丁基羟甲苯(BHT)。
[0097] 可压性赋形剂
[0098] 在一个具体实施方式中,至少一个快速溶解片部分包括一种或多种可压性赋形剂。在一个具体实施方式中,至少一个口腔内快速溶解片剂部分包括至少40%按重量计的所述可压性赋形剂。在某一特定具体实施方式中,可压性赋形剂为水合物形式,可以选自有机物如一水合葡萄糖,麦芽糊精,一水合乳糖,和糊精,以及无机物包括二水合磷酸氢钙,二水合磷酸氢钠,七水合磷酸氢钠,十二水合磷酸氢钠,一水合磷酸二氢钠和二水合磷酸二氢钠。在一个具体实施方式中,快速溶解片剂部分包括可压性赋形剂选自异麦芽糖酶,一水合葡萄糖,氢化淀粉水解物基,麦芽糊精,一水合乳糖,糊精,甘露醇,乳糖醇,山梨醇,山梨醇,赤藻糖醇,蔗糖,和乳糖。
[0099] 在一个具体实施方式中,可压性赋形剂为颗粒形式,具有从约5至约1500微米的平均颗粒直径,更优选颗粒大小为20至约1000微米,最优选颗粒大小为40至600微米。
[0100] 在一个具体实施方式,快速溶解部分包括约5至约90重量%,例如约15至约75重量%的一种或多种可压性赋形剂。在一个实施例,快速溶解片剂部分包括至少40重量%的一种或多种可压性赋形剂,基于崩解片剂部分的总重量。
[0101] 水可膨胀赋形剂
[0102] 在一个具体实施方式,快速溶解片剂部分进一步包括一种或多种水可膨胀赋形剂。水膨胀赋形剂可以选自超级崩解剂(superdisintegrants)如交聚维酮,交联羧甲纤维素,羧甲基淀粉钠,纤维素化合物如微晶纤维素,淀粉,海藻酸和无机黏土如膨润土,活性白土,和硅酸镁铝。在一个实施例,水膨胀赋形剂至少部分含水并选自羧甲基淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲纤维素、微晶纤维素、淀粉、羟丙基纤维素和海藻酸。
[0103] 在一个具体实施方式中,快速溶解片剂部分中水可膨胀赋形剂的含量为约0.1至约5重量%,例如相对于快速溶解片剂部分总重量约0.5至约3重量%。
[0104] 在一个具体实施方式中,可压性赋形剂具有比水膨胀赋形剂更大的含量。在一个具体实施方式中,崩解片剂部分中可压性赋形剂与水可膨胀赋形剂的比率为约1∶1至约500∶1,更优选5∶1至约200∶1,最优选10∶1至约100∶1。
[0105] 泡腾剂
[0106] 在一个具体实施方式,崩解片剂部分包括一种或多种泡腾剂。在一个特定实施例,泡腾剂包括碳酸氢钠,碳酸氢钾,碳酸钙,碳酸镁,碳酸钠中的一种和枸橼酸,苹果酸,富马酸,酒石酸,磷酸,海藻酸中的一种。
[0107] 在一个具体实施方式中,崩解片剂部分中泡腾剂的结合量为约0.1至约20重量%,例如相对于崩解片剂部分总重量,约2至约10重量%。
[0108] 成分的附加信息
[0109] 快速溶解片剂部分可以包括常规成分,包括其他的填充剂,其中包括水溶可压性糖类,如葡萄糖,蔗糖,甘露醇,山梨醇,麦芽糖醇,木糖醇,乳糖及其混合物;其他的常规干性粘合剂,如聚乙烯吡咯烷酮及类似物;甜味剂如阿司帕坦,乙酰舒泛钾,羟糖铝,和糖精;润滑剂如硬脂酸镁,硬脂酸,滑石粉,和蜡;防腐剂;香味剂;崩解剂,抗氧化剂;酸化剂,例如但不限于枸橼酸,苹果酸,酒石酸,抗坏血酸和富马酸;表面活化剂;和着色剂。
[0110] 一个或多个慢速溶解部分可以包含这样的赋形剂:它选自但不限于,异麦芽糖酶、蔗糖、葡萄糖、一水合葡萄糖、玉米浆、乳糖醇、麦芽糖醇(lycasin)、甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇、木糖醇、淀粉、糊化淀粉、麦芽糊精、乳糖、一水合乳糖、糊精,及其混合物和/或衍生物。一个或多个慢速溶解部分可以包含的赋形剂选自但不限于:异麦芽糖酶,蔗糖,葡萄糖,玉米浆,乳糖醇,和麦芽糖醇(lycasin)及其混合物和/或衍生物。
[0111] 尤其一个或多个快速溶解部分可以包含泡腾剂,包括例如碳酸氢钠,碳酸氢钾,碳酸钙,碳酸镁和碳酸钠组中的一种,和枸橼酸,苹果酸,富马酸,酒石酸,和海藻酸组中的一种。
[0112] 更多的具体实施方式
[0113] 在本发明的概念之内可以包括许多具体实施方式。以下就是这样的例子,以下未提及的具体实施方式也应该被认为包括在发明概念中。
[0114] 其中各部分具有不同的溶出度,溶解时间可以比最快溶解部分长3-10倍,优选长3-5倍。一个或多个快速溶解部分可以包含一个泡腾剂组分。至少两个部分可以快速溶解。
这至少两个快速溶解部分可以至少部分地覆盖至少一个慢速溶解部分,例如以一种这样的方式覆盖:一个或多个慢速溶解部分覆盖快速溶解部分的表面的至少20%。
[0115] 上述的多部分口腔内剂型,其中快速溶解部分包含相对于崩解片剂部分总重量的约5至约90重量%的一种或多种可压性赋形剂,更优选包含约15至约75重量%,最优选包含至少40重量%的一种或多种可压性赋形剂,选自:异麦芽糖酶、一水合葡萄糖、麦芽糊精、一水合乳糖、糊精、甘露醇、乳糖醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、蔗糖,或乳糖及其混合物。
[0116] 上述的多部分口腔内剂型,其中至少一个快速溶解部分包含至少一种药物活性剂,选自去氧肾上腺素、右美沙芬、苯海拉明、氨溴索、氯苯那敏、大麻二酚、δ-9-四氢大麻酚、盐酸氯酚二苯胺醇和伪麻黄碱,其中一个慢速溶解部分包含至少一种药物活性剂,选自薄荷醇、烟碱、达克罗宁、果胶、苯佐卡因、麝香草酚、水杨酸甲酯和桉树油。
[0117] 根据本发明的多部分口腔内剂型,其中一个或多个快速溶解部分具有小于约2 2
15kp/cm 的硬度,一个或多个慢速溶解部分具有大于约15kp/cm 的硬度。
[0118] 根据本发明的多部分口腔内剂型,其中一个或多个慢速溶解部分包含至少50重量%的糖,选自异麦芽糖酶、蔗糖、葡萄糖、玉米浆、乳糖醇和麦芽糖醇(lycasin),及其混合物和/或衍生物。实施例可以变化为快速溶解部分进一步包含泡腾剂,包含选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁和碳酸钠中的一种,和枸橼酸、苹果酸、富马酸、酒石酸和海藻酸中的一种。
[0119] 根据本发明的多部分口腔内剂型,其中药物活性剂为颗粒形式,其进一步覆有掩味聚合物,其颗粒的平均颗粒直径为约50微米至约1000微米。
[0120] 根据本发明的多部分口腔内剂型,其中至少一个慢速溶解部分包含多个暴露于此部分的表面区域的孔,基本上覆盖至少一个快速溶解部分的表面区域,所述的一个或多个慢速溶解部分进一步包含多个凹口,与口腔中的液体接触,适于溶解并暴露出快速溶解部分的表面区域。
[0121] 上述多部分口腔内剂型,其中至少一个快速溶解部分基本不含烟碱,基本不含指:小于0.05mg每单位剂量。
[0122] 上述多部分口腔内剂型,其中至少一个快速溶解部分为压制部分,至少一个慢速溶解部分具有一个硬糖玻璃体(hard candy glass)骨架。
[0123] 上述多部分口腔内剂型,其中一个或多个慢速或快速溶解部分具有被一个或多个其他溶解部分填充的一个或多个凹口和/或孔。
[0124] 上述多部分口腔内剂型,其中一个或多个溶解部分具有被一个或多个其他溶解部分填充的一个或多个凹口和/或孔。
[0125] 上述的多部分口腔内剂型,其中快速溶解部分中的药物活性剂选自洗必泰、罗伊氏乳杆菌(L.reuteri)、制霉菌素、两性霉素、咪康唑、去氧肾上腺素、右美沙芬、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁碳酸钙、西甲硅油、伪麻黄碱、氯苯那敏、美索巴莫(methocarbomal)、盐酸氯酚二苯胺醇、抗坏血酸、薄荷醇、果胶、达克罗宁、苯佐卡因、薄荷醇、醋酸锌、亚氯酸钠、氟胺、氟化亚,及其药学可接受盐,也包括除本发明公开之外的其他药学可接受盐,衍生物包括但不限于其络合物。
[0126] 根据本发明的多部分口腔内剂型,其中至少一个部分的表面具有凸的形状,而相邻部分的表面具有凹的形状。
[0127] 根据本发明的多部分口腔内剂型,其几何形状类似于球形、敞开或闭合的椭圆形物体、三明治、汉堡或圆环面。
[0128] 根据本发明的多部分口腔内剂型,具有一个或多个包含可食用的类似粘合剂的物质的内部部分层。其中可食用粘合剂类似物质包括选自聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚己内酯、巴西棕榈蜡、微晶蜡、欧潘瑙(oppanol)(巴斯夫中分子量聚异丁烯的商品名)、虫胶蜡和蜂蜡的赋形剂。
[0129] 根据本发明的制剂包含任何形式的烟碱用于治疗,其治疗的疾病选自烟草或烟碱依赖、阿尔茨海默氏症、克罗恩病、帕金森氏症、抽动秽语综合征(Tourette′s syndrome)、溃疡性结肠炎和吸烟戒断后体重控制(post-smoking-cessation weight control)。
[0130] 根据本发明的制剂包含任意形式的烟碱和/或其代谢物,例如可替宁、烟碱N′-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷以及其任何形式的混合物、同分异构体、盐和络合物用于治疗,其治疗的疾病选自烟草或烟碱依赖、阿尔茨海默氏症、克罗恩病、帕金森氏症、抽动秽语综合征(Tourette′s syndrome)、溃疡性结肠炎和吸烟戒断后体重控制(post-smoking-cessation weight control)。
[0131] 可以设置一种用于递送患者任意形式的烟碱或任何其他吸烟戒断剂或任何形式的拟烟碱剂的方法,包括步骤:
[0132] a)给予患者根据本发明的多部分口腔内剂型到患者的口腔中,并
[0133] b)允许剂型中的任意形式的烟碱或任何其他吸烟戒断剂或任何形式的拟烟碱剂,在口腔唾液中释放并吸收进入患者的全身血液循环。
[0134] 可以设置一种用于递送患者任意形式的烟碱或任何其他吸烟戒断剂或任何形式的拟烟碱剂的方法,包括已叙述的方法和行为学治疗法。
[0135] 一种用于递送给患者任意形式的烟碱或任何其他吸烟戒断剂或任何形式的拟烟碱剂的系统,包含根据本发明的多部分口腔内剂型和至少一种可使吸烟或烟草使用冲动减少的其他装置或方法。
[0136] 一种可使吸烟或烟草使用冲动减少和/或提供一种不经吸烟而获得的吸烟满足感的系统,包括根据本发明的多部分口腔内剂型和至少一种可使吸烟或烟草使用冲动减少的其他装置或方法。
[0137] 上述的系统,其中的至少一种其他方法或方式是伴行或并行的装置或方法,选自:通过鼻喷雾剂施加、经皮贴剂、吸入装置、锭剂、片剂、口香糖和肠胃外方式、皮下方式、经粘膜方式给药,使用烟草,和/或行为学治疗法。该系统的一种变化,在于至少其他的装置或方法包括给予烟碱。
[0138] 使用根据本发明的多部分口腔内剂型以获得快速和/或持续和/或完全的吸烟或烟草使用冲动减少,和/或提供一种不经吸烟而获得的吸烟满足感,和/或缓解停药症状,和/或产生一种烟碱快感。实施例
[0139] 本领域技术人员可以在以下实施例的基础上也可以设想本发明的其他实施例。下列制剂生产的批次大小可以根据实际需要和实际生产设备而修改
[0140] 实施例1
[0141] 双部分片的制备,其各部分具有不同的香味、冷却强度(cooling intensity)和硬度,其中快速溶解部分包含0.5mg烟碱(NRC)并具有薄荷醇香味,慢速溶解部分包含1.5mg烟碱(NRC)并具有柠檬香味。因此不同的香味关联药物活性剂的不同部分,而且药物活性剂以不同速率释放。快速崩解部分的溶解末期和柠檬香味提示患者大概25%的药物活性剂已经被释放。
[0142] 制备方法
[0143] 列于表A1和表A2的各成分各自根据现有技术的已知方法如用双锥形混合机,各自进行过筛,之后混合。然后混合物料的两部分由直接压片的装置被压制成片。粉末压制可以例如采用具有单个填充点的双面旋转式压片机实施,其中两部分中的每一部分,即快速溶解片剂部分和慢速溶解部分,分别经预压制(pre-compression)和主压制(main compression),形成一个双部分锭剂。
[0144] 表A1:快速溶解片剂部分的组分
[0145]百分比
成分 g/部分
(w/w)
烟碱树脂络合物(20%烟碱) 0.625 2.5*
交聚维酮 0.75 3
微晶纤维素(Avicel PH100) 5 20
一水葡萄糖 90.74 362.96
百分比
成分 g/部分
(w/w)
氨丁三醇 1.875 7.5
薄荷醇 0.25 1
着色剂 0.01 0.04
硬脂酸镁 0.75 3
总计 100.0 400
[0146] *等效于烟碱碱0.5mg剂量
[0147] 表A2:慢速溶解部分的组分
[0148]百分比
成分 mg/部分
(w/w)
烟碱树脂络合物(20%烟碱) 0.75 7.5*
山梨醇 95.75 957.5
氨丁三醇 1.0 10
碳酸钠 0.5 5
柠檬香味剂 1 10
硬脂酸镁 1 10
总计 100.0 1000.0
[0149] *等效于烟碱碱1.5mg剂量
[0150] 实施例2
[0151] 双部分片剂的制备,其各部分具有不同的纹理和香味,其中一部分具有粗糙的几何图案或形状或形式,另一部分具有光滑的表面。起始的薄荷香味提供这样的器官感觉:对患者提示药物活性剂开始释放,而肉桂香味和相应部分的粗糙的表面纹理是缓冲剂的指示,该缓冲剂促进药物活性剂的吸收。片剂制备也有利于包入具有潜在相容性问题的药剂。
[0152] 制备方法
[0153] 使用如实施例1同样的方法,不过上冲头具有粗糙的几何图案。
[0154] 表B1:具有粗糙几何图案的部分的组分
[0155]百分比
成分 mg/片
(w/w)
异麦芽糖酶 97.49 389.96
肉桂香味剂 1 4
无水碳酸钠 0.5 2
着色剂 0.01 0.04
硬脂酸镁 1 4
总计 100.0 400
[0156] 表B2:具有光滑几何图案的部分的组分
[0157]百分比
成分 mg/硬糖部分
(w/w)
烟碱树脂络合物(20%烟碱) 1.67 10*
异麦芽糖酶 92.01 552.08
L-精氨酸 4.32 25.92
薄荷 1.00 6
硬脂酸镁 1.00 6
总计 100.0 600
[0158] *等效于烟碱碱2.0mg剂量
[0159] 实施例3
[0160] 双部分片剂的制备,其各部分具有不同的纹理,其中一部分较硬并具有粗糙的几何图案,另一部分较软并具有光滑的表面。
[0161] 制备方法
[0162] 使用如实施例1同样的方法和同样的配方,不过所用的上冲头具有粗糙的几何图案。进一步地,其不添加香味剂。因此不同部分之间的成片性/碎片性的差异变得比实施例1中更加显著。其自身中的“烟碱的气味”用作一种对患者的概念辅助:药物活性剂已经开始释放,薄片/碎片和表面光滑部分的快速溶解将作为对患者的这样的指示:大概25%的药物活性剂已经从剂型中释放。
[0163] 实施例4
[0164] 三部分片剂的制备,该片剂的两个快速溶解部分和一个慢速溶解部分之间具有不同的香味和硬度。该片剂包含两个快速溶解部分,其中一部分包含1mg烟碱,另一部分包含肉桂香味剂,一个慢速溶解部分包含3mg烟碱。患者对柠檬香味剂的感知提供一种器官感觉:指示大概75%的药物活性剂仍有待释放。当药剂间具有潜在相容性问题时,该制备方法也有利于使药剂包含在分开的部分中,如肉桂醛和烟碱。
[0165] 制备方法
[0166] 使用根据之前实施例的制备原理。
[0167] 表C1:包含1.0mg烟碱的第一快速溶解片剂部分的组分
[0168]成分 百分比(w/w) mg/部分
烟碱树脂络合物(20%烟碱) 1.25 5*
交聚维酮 0.75 3
微晶纤维素(Avicel PH 100) 5 20
一水葡萄糖 91.345 360.46
氨丁三醇 1.875 7.5
薄荷醇 0.25 1
着色剂 0.01 0.04
硬脂酸镁 0.75 3
总计 100.0 400
[0169] *等效于烟碱1.0mg剂量
[0170] 表C2:包含肉桂香味剂的第二快速溶解片剂部分的组分
[0171]百分比
成分 mg/部分
(w/w)
交聚维酮 0.75 3
微晶纤维素(Avicel PH 100) 5 20
百分比
成分 mg/部分
(w/w)
一水葡萄糖 93.22 367.96
肉桂香味剂 1.5 6
着色剂 0.01 0.04
硬脂酸镁 0.75 3
总计 100.0 400
[0172] 表C3:慢速溶解部分的组分
[0173]百分比
成分 mg/部分
(w/w)
烟碱树脂络合物(20%烟碱) 1.5 15*
山梨醇 96.5 965
氨丁三醇 1.0 10
碳酸钠 0.5 5
柠檬香味剂 1 10
硬脂酸镁 1 10
总计 100.0 1000.0
[0174] *等效于烟碱碱3.0mg剂量
[0175] 实施例5
[0176] 如实施例1所述制备双部分片剂,但预压制的慢速溶解部分具有一个圆环面形状,在主压制完成之后向圆环面形状内填充快速溶解部分的粉末。该制剂从形状、口感、香味和硬度,提供各部分之间的器官感觉差异。快速崩解部分的溶解末期和柠檬香味的感觉指示患者:大概25%的药物活性剂已经释放。
[0177] 实施例6
[0178] 包含2mg烟碱的双部分片剂的制备,其具有一个慢速溶解硬糖部分和一个快速溶解片剂部分。该制剂从口感、纹理、硬度和香味,提供各部分之间的器官感觉差异。快速崩解部分的溶解末期、柠檬香味的感觉和口感的变化提供器官感觉来指示患者:大概12%的药物活性剂已经释放。
[0179] 制备方法
[0180] 制备慢速溶解硬糖部分的方法如下:将下列表D1中的干物料过筛,加入纯净水、异麦芽糖酶和麦芽糖醇溶液到不锈烧杯中。混合并在连续搅拌下加热至约170℃,直到水蒸发。停止加热并冷却到135-140℃。加入二水合酸式酒石酸烟碱并混合直到完全分散。加入缓冲剂组分并在120℃混合直到分散。随后加入香味剂并混合直到均匀。当硬糖部分混合物还处于流动态时将其置于具有双平面的圆形不锈钢模具。由此产生的硬糖部分在室温下冷却约15分钟并硬化。然后硬糖部分置于橡胶模具中。约30毫克的粉状聚乙二醇(PEG)3350沿硬糖部分的一个表面均匀地分散。
[0181] 表D1:慢速溶解硬糖部分混合物的组分
[0182]百分比
成分 mg/硬糖部分
(w/w)
*
二水合酸式酒石酸烟碱(32.55%烟碱) 0.538 5.376
异麦芽糖酶 76.46 764.6
麦芽糖醇75%溶液 19.5 195
无水碳酸钠 1 10
碳酸氢钠 0.5 5
柠檬-酸橙香味剂 2 20
纯净水 - -
总计 100.0 1000.0
[0183] *等效于烟碱碱1.75mg剂量
[0184] 以下列表D2的组分,根据实施例1制备平面压片(flat-faced compressed)片剂。
[0185] 表D2:快速溶解片部分的组分
[0186]百分比
成分 mg/硬糖部分
(w/w)
*
二水合酸式酒石酸烟碱(32.55%烟碱) 0.192 0.768
交聚维酮 0.75 3
百分比
成分 mg/硬糖部分
(w/w)
微晶纤维素(Avicel PH100)100101) 5 20
一水葡萄糖 88.8 355.19
无水碳酸钠 2.5 10
薄荷醇-桉树油香味剂 2 8
着色剂 0.01 0.04
硬脂酸镁 0.75 3
总计 100.0 400
[0187] *等效于烟碱碱0.25mg剂量
[0188] 快速溶解片剂部分以如下方式邻近硬糖部分:上述平面压片片剂置于硬糖部分的顶端上,由此产生的剂型置于烘箱,提供达到足以使PEG 3350熔化、并在压片片剂和硬糖部分之间生成粘合的温度。然后由此产生的双部分片剂在室温下冷却30分钟,并从橡胶模具取出。
[0189] 实施例7
[0190] 含有2mg烟碱和25mg枸橼酸西地那非的双部分片剂的制备,该片剂具有一个慢速溶解硬糖部分和快速溶解熔化片部分。由此制剂通过硬度、纹理、香味和温觉,提供各部分之间可识别的器官感觉。熔化片部分的分离和溶解以及前述的器官感觉的变化提供患者这样的指示:包含于该部分中的药物活性剂刚开始释放。
[0191] 制备方法
[0192] 根据实施例6(D1)制备缓慢溶解硬糖部分。
[0193] 为了用下列表E1的组分制备熔化片部分,首先氢化大豆油部分熔化。然后固体组分,即可可粉、甘露醇、乙酰舒泛-K,和调味剂,若是固体,加入并混合。固体组分颗粒大小通过在辊式精磨机(roll-refiner)中研磨而减小。如果固体组分已经达到要求的颗粒大小,如在与油混合之前研磨,就可以进行辊式精磨。经辊式精磨机处理后,混合物与其余的已熔化脂肪组分混合,或如果凝固了再熔化,并与余下的已熔化氢化大豆油混合。熔化物的混合在一个适合的混合机内进行。液体组分,即大豆卵磷脂和调味剂(若为液体),在此阶段加入。
[0194] 然后,硬糖部分和熔化片部分这两个部分,通过在合适模具中的已冷却并硬化的硬糖部分顶端上分配熔化物,而使它们结合,熔化物在8-15℃冷却2小时,使之凝固。然后完整的双部分片剂型从模具中脱离并经合适的包装
[0195] 表E1:熔化片部分的组分
[0196]成分 百分比(w/w) mg/熔化片部分
枸橼酸西地那非 12.5 25.0
氢化大豆油 40.0 80.0
可可粉 32.05 64.1
甘露醇 13.35 26.7
乙酰舒泛-K 0.4 0.8
香辛调味剂 1.0 2.0
大豆卵磷脂 0.7 1.4
总计 100.0 200.0
[0197] 实施例8
[0198] 无缝软凝胶同心三部分口腔内胶囊的制备。香辛-肉桂味的感觉指示:药物活性剂很快将释放,薄荷醇-薄荷醇味指示:活性剂确实在释放,并被患者有效吸收,随后对戒除烟草产品提供帮助。
[0199] 表F1:三部分胶囊的组分
[0200]成分 部分内的百分比(w/w) mg/胶囊
中间片心部分中的成分:
烟碱游离碱 2.2 2.0
中链甘油三酸酯 91.8 83.5
香味剂(薄荷和薄荷醇)和甜味剂 5.5 5.0
胶体二氧化硅 0.5 0.5
内壳部分中的成分
蔗糖脂肪酸酯 58.0 24.7
氢化植物油 38.0 16.2
无水碳酸钠 4.0 1.7
外壳部分中的成分:
成分 部分内的百分比(w/w) mg/胶囊
明胶 77.0 6.5
山梨醇 18.0 1.5
香辛肉桂调味剂 3.0 0.3
甜味剂 2.0 0.2
甘油
重量比:
片心/内壳/外壳 64/30/6%
总胶囊重量: 142.1mg
[0201]
[0202] 制备方法
[0203] 无缝软凝胶胶囊这样制备:使用上述表F1中的成分,形成由两个或更多的同心层组成的滴丸。不同的液体进料通过同心喷嘴形成液滴。最外面的喷嘴喂入由明胶和添加剂如增塑剂组成的亲水溶液。一个或多个内喷嘴喂入亲脂液体,如油和甘油三酸酯,其中一种或多种活性物质可以被分散。形成的滴丸的亲脂中心和亲水外周能保证壳和片心内含物之间的优良相分离。然后形成的胶囊经过一系列步骤如冷却、干燥、洗涤和筛选大小形状。
[0204] 实施例9
[0205] 双部分野靛碱小型锭剂的制备。该例子包含野靛碱和锌,在分离的部分中。制剂提供一种可能性:使患者通过香味、硬度和口感来识别这两部分。
[0206] 表Q1:快速溶解片部分的组分
[0207]成分 百分比(w/w) Mg/所述部分
野靛碱 0.375 1.5
交聚维酮 0.75 3
微晶纤维素(Avicel PH100) 5 20
一水葡萄糖 90.99 362.96
氨丁三醇 1.875 7.5
薄荷-薄荷醇香味剂 0.25 1
成分 百分比(w/w) Mg/所述部分
着色剂 0.01 0.04
硬脂酸镁 0.75 3
总计 100 400
[0208] 表Q2:慢速溶解部分的组分
[0209]成分 百分比(w/w) mg/部分
*
二水醋酸锌 0.67 6.7
山梨醇 95.83 958.3
氨丁三醇 1.0 10
碳酸钠 0.5 5
柠檬香味剂 1 10
硬脂酸镁 1 10
总计 100.0 1000.0
[0210] *等效于锌2.0mg剂量
[0211] 制备方法
[0212] 主要使用与实施例1同样的方法。
[0213] 实施例10
[0214] 制备含有2mg烟碱和10x106cfu的罗伊氏乳杆菌ATCC PTA-5289的片剂。
[0215] 制备双部分片剂,其中快速溶解部分包含改善口腔健康的罗伊氏乳杆菌以及水果香味剂,慢速溶解部分包含2.0mg烟碱(NRC)以及薄荷香味剂。因此各部分之间香味和硬度的差异提供一种器官感觉:使得患者能识别不同药物活性剂之间的释放。
[0216] 制备方法
[0217] 使用如实施例1同样的方法。
[0218] 表H1:含有罗伊氏乳杆菌的快速溶解片部分的组分
[0219]原料 Mg或量/部分
罗伊氏乳杆菌ATCC PTA-5289 10x106cfu
原料 Mg或量/部分
交聚维酮 3
微晶纤维素(Avicel PHI00)100101) 20
一水葡萄糖 371.96
水果香味剂 1
着色剂 0.04
硬脂酸镁 4
[0220] 表H2:含有烟碱的慢速溶解部分的组分
[0221]成分 百分比(w/w) mg/部分
烟碱树脂络合物(20%烟碱) 1 10*
山梨醇 95.9 959
氨丁三醇 1.0 10
碳酸钠 0.1 1
薄荷香味剂 1 10
硬脂酸镁 1 10
总计 100.0 1000.0
[0222] *等效于烟碱碱2.0mg剂量
[0223] 实施例11
[0224] 制备烟碱可咀嚼片,其具有包含口气清新剂的快速溶解部分。可咀嚼部分的制备包括:作为一个制备步骤(600mg片心重)的湿法制粒。含有锌的快速溶解部分可由口感(经过吮吸剂型从其他部分移出)和肉桂香味来识别。患者可通过薄荷香味和口感(预期用于咀嚼的含烟碱部分)识别烟碱的释放开始。
[0225] 表I1:含烟碱部分的组分
[0226]0mg 0,5mg 1mg 2mg 3mg 4mg
单位 单位 单位 单位 单位 单位
0mg 0,5mg 1mg 2mg 3mg 4mg
制剂 制剂 制剂 制剂 制剂 制剂
活性成分 (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg)
烟碱酒石酸氢盐 0 1,7 3,4 6,8 10,2 13,6
其他成分
葡萄糖 587 585 582 581 572 567
PVP 4 4 4 4 4 4
PEG6000 6 6 6 6 6 6
薄荷香味剂 3 3 3 3 3 3
水 适量 适量 适量 适量 适量 适量
[0227] 表I2:含锌部分的组分
[0228]成分 百分比(w/w) mg/部分
二水醋酸锌 1.675 6.70
交聚维酮 0.75 3.00
微晶纤维素(Avicel PH 100)100101) 5 20.00
一水葡萄糖 88.315 353.26
无水碳酸钠 2.5 10.00
肉桂香味剂 1 4.00
着色剂 0.01 0.04
硬脂酸镁 0.75 3.00
总计 100 400.00
*
[0229] 等效于锌2.0mg剂量
[0230] 制备方法:
[0231] 用于制备咀嚼片的原料如下:烟碱酒石酸氢盐和葡萄糖粉干混,然后用PVP水溶液在流化床造粒机上制粒。制粒材料过筛并与PEG干混。将快速溶解部分中材料混合。双部分片压片,例如根据与实施例大体相似的方法进行。
[0232] 实施例12
[0233] 制备含有口气清新组分的双部分烟碱锭剂。该实施例包括烟碱和商购麦克内尔公司的口腔洗剂李斯特防腐液 的必要组分。这些组分主要为麝香草酚,水杨酸甲酯,桉树油和薄荷醇。制剂提供一种可能性:使患者通过香味和硬度识别两部分。
[0234] 表J1含口气清新剂部分的组分
[0235]
[0236] *喷雾干燥材料
[0237] 表J2:含烟碱部分的组分
[0238]百分比 mg/部
成分
(w/w) 分
*
烟碱树脂络合物(20%烟碱) 1.5 15
山梨醇 96.5 965
氨丁三醇 1.0 10
碳酸钠 0.5 5
肉桂香味剂 1 10
硬脂酸镁 1 10
总计 100.0 1000.0
[0239] *等效于烟碱碱3.0mg剂量
[0240] 制备方法:
[0241] 主要使用与实施例1同样的方法。
[0242] 实施例13
[0243] 制备具有肉桂香的双部分烟碱膜剂。该实施例包含烟碱和口腔洗剂李斯特防腐液的必要组分,即麝香草酚,水杨酸甲酯,桉树油和薄荷醇。该制剂提供一种可能性:使患者通过香味识别两部分。制剂主要遵循US 7,025,983 B2的技术方案。
[0244] 表K1.含2mg烟碱的烟碱双层膜剂的组分
[0245]成分 mg/片
第一部分
乙醇 -
克鲁塞(Klucel)EF(羟丙纤维素HPC) 33.856
烟碱BTDH 6.144
小计 40.000
第二部分
纯净水 3.526
支链淀粉 25.693
TRIS缓冲液 27.648
聚山梨酯80 0.74
肉桂香味剂 2.388
FDC蓝#1 0.005
小计 60.000
总计 100.000
[0246] *烟碱/片,测得烟碱碱2mg
[0247] 制备过程:
[0248] 1.在1号烧杯中,将烟碱BTDH溶解于乙醇。
[0249] 2.加入克鲁塞并混合直到成为水合物。
[0250] 3.在2号烧杯中,加入支链淀粉和FDC蓝#1到60℃水中,混合到成为水合物。
[0251] 4.在2号烧杯中,加入羟糖铝(sucralose),混合直到溶解,冷却到室温。
[0252] 5.在3号烧杯中,加入聚山梨酯80和香味剂,混合,转移到2号烧杯,混合直到全部均匀。
[0253] 6.将支链淀粉溶液从2号烧杯中倾倒在所需厚度的基质上,用热空气干燥。
[0254] 7.将克鲁塞溶液从1号烧杯中倾倒在所需厚度的干燥支链淀粉层上,用热空气干燥。
[0255] 8.切成所需尺寸,例如24mmx33mm的尺寸是合适的。
[0256] 多层口腔膜剂也是可以制得的。
[0257] 实施例14
[0258] 制备三部分软糖(gummies)制剂,其中胡椒薄荷味指示药物活性剂已经开始释放。
[0259] 表L1.含1mg烟碱的部分
[0260]成分 g/片
异麦芽糖酶 1.85
甜味剂 0.5
水 0.05
果胶 0.05
L-精氨酸 0.018
胡椒薄荷香味剂 0.05
二水合酸式酒石酸烟碱 0.0016
总计 2.5g
[0261] 表L2.分离部分
[0262]成分 g/片 5
异麦芽糖酶 1.85
甜味剂 0.5
水 0.05
果胶 0.05
L-精氨酸 0.018
薄荷醇香味剂 0.05
成分 g/片 5
二水合酸式酒石酸烟碱 0.0016
总计 2.5g
[0263] 表L3.含肉桂香味剂部分
[0264]成分 g/片
异麦芽糖酶 1.85
甜味剂 0.5
水 0.05
果胶 0.05
L-精氨酸 0.018
肉桂香味剂 0.05
二水合酸式酒石酸烟碱 0.0016
总计 2.5g
[0265] 制备方法:
[0266] 1.加热异麦芽糖酶到熔点,加入甜味剂,让混合物冷却。
[0267] 2.向冷却的混合物中,加入果胶溶液、L-精氨酸和香味剂。
[0268] 3.加入二水合酸式酒石酸烟碱,充分混合。
[0269] 4.用本行业已知的方法,采用所需形状和大小的淀粉模具,进行流延。
[0270] 5.在凝固之前加入第二层。
[0271] 实施例15
[0272] 制备含烟碱和醋酸锌的双部分锭剂。香味、冷却感、溶出率和口感的变化,提供一种器官感觉:指示患者醋酸锌和烟碱被给予。
[0273] 表M1:含锌部分的组分
[0274]成分 百分比(w/w) mg/部分
二水醋酸锌 1.34 6.7*
成分 百分比(w/w) mg/部分
山梨醇 96.64 483.2
肉桂香味剂 1 5
硬脂酸镁 1 5
冷却剂 0.02 0.1
总计 100 500
[0275] *等效于锌2.0mg剂量
[0276] 表M2:含烟碱部分的组分
[0277]百分比
成分 mg/部分
(w/w)
烟碱树脂络合物(20%烟碱) 3 15
山梨醇 93.5 467.5
氨丁三醇 1 5
碳酸钠 0.5 2.5
薄荷醇-桉树油香味剂 1 5
硬脂酸镁 1 5
总计 100 500
[0278] *等效于烟碱碱3.0mg剂量
[0279] 实施例16
[0280] 制备双部分片剂,其中快速溶解部分包含:硫酸特布他林(5mg)作为β-肾上腺素能激动支气管扩张剂以及薄荷醇,慢速溶解部分包含氯雷他定(10mg)和柠檬香味剂。该片剂提供一种可能性:使患者通过香味和硬度识别两种药物活性剂。
[0281] 表N1:含特布他林片部分的组分
[0282]成分 百分比(w/w) mg/部分
硫酸特布他林 1.67 5
成分 百分比(w/w) mg/部分
交聚维酮 3.33 10
甘露醇 93.15 279.48
薄荷醇 0.33 1
甜味剂 0.50 1.5
着色剂 0.01 0.03
硬脂酸镁 1.00 3
总计 100.00 300
[0283] 表N2:含氯雷他定部分的组分
[0284]百分比
成分 mg/部分
(w/w)
氯雷他定 1 10
山梨醇 96.65 966.5
柠檬酸 0.35 3.5
柠檬香味剂 1 10
硬脂酸镁 1 10
总计 100.0 1000.0
[0285] 制备方法
[0286] 主要使用与实施例1同样的方法。
[0287] 实施例17
[0288] 制备含盐酸阿米替林30mg和25mg苹果酸的双部分片剂,在同样的实施例中产生垂涎作用以减轻抗胆碱能药的副作用。薄荷醇-桉树油香味和口感指示患者阿米替林已释放,柠檬香味信号的开始指示患者:促唾液分泌剂开始释放。
[0289] 表O1:含阿米替林片部分的组分
[0290]成分 百分比(w/w) mg/部分
盐酸阿米替林 7.5 30
交聚维酮 2.5 10
木糖醇 87.615 350.46
薄荷醇-桉树油香味剂 0.25 1
甜味剂 0.375 1.5
着色剂 0.01 0.04
氧相二氧化硅(Aerosil)200 1 4
硬脂酸镁 0.75 3
总计 100 400
[0291] 表O2:含苹果酸部分的组分
[0292]百分比
成分 mg/部分
(w/w)
苹果酸 2.5 25
氟化钠 0.025 0.25
山梨醇 951.25 947.25
柠檬酸 0.35 3.5
柠檬香味剂 1 10
氧相二氧化硅(Aerosil)200 0.4 4
硬脂酸镁 1 10
总计 100.0 1000
[0293] 制备方法
[0294] 使用与实施例1同样的方法。
[0295] 实施例18
[0296] 制备双部分烟碱小型锭剂。该实施例包含烟碱和肉桂香味剂,在分离的部分中。该制剂提供一种可能性:使患者通过香味、硬度和口感识别这两部分。
[0297] 表P1含肉桂香味剂部分
[0298]成分 百分比(w/w) mg/部分
甘露醇 94.42 75.54
交聚维酮 2.67 2.14
肉桂香味剂 1 0.80
甜味剂 0.4 0.32
氧相二氧化硅(Aerosil)200 0.5 0.40
着色剂 0.01 0.01
硬脂酸镁 1 0.80
总计 100 80.00
[0299]
[0300] 表P2:含烟碱部分
[0301]成分 百分比(w/w) mg/部分
二水合酸式酒石酸烟碱 2.85 2.85
山梨醇 92.65 92.65
氨丁三醇 1 1
碳酸钠 0.5 0.5
薄荷醇-桉树油香味剂 2 2
硬脂酸镁 1 1
总计 100 100
[0302] *等效于烟碱1.0mg剂量
[0303] 制备方法
[0304] 主要使用与实施例1同样的方法。
[0305] 实施例19
[0306] 制备含2mg烟碱和卡比多巴25mg和100mg左旋多巴的双部分片剂。含烟碱部分具有薄荷香味并快速溶解,以提供烟碱的口腔释放和摄取,该部分水果香味的器官感觉提供一种信号,指示吞咽那部分片剂。本实施例具有相对于专利申请US20080260825 A1所公开内容的优点,因为该申请没有解决烟碱的高首过效应的严重问题。
[0307] 表A1:快速溶解片部分的组分
[0308]成分 百分比(w/w) mg/部分
烟碱树脂络合物(20%烟碱) 2.5 10*
交聚维酮 0.75 3
微晶纤维素(Avicel PH100) 5 20
一水葡萄糖 88.865 355.46
氨丁三醇 1.875 7.5
薄荷-薄荷醇香味剂 0.25 1
着色剂 0.01 0.04
硬脂酸镁 0.75 3
总计 100 400
[0309]
[0310] *等效于烟碱碱2mg剂量
[0311] 表A2:慢速溶解部分的组分
[0312]成分 百分比(w/w) mg/部分
左旋多巴 2.5 25
卡比多巴 10.0 100
山梨醇 84.0 957.5
氨丁三醇 1.0 10
碳酸钠 0.5 5
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