包含苯乙烯嵌段共聚物的自粘附基质系统
阅读：1017发布：2020-10-15
专利汇可以提供包含苯乙烯嵌段共聚物的自粘附基质系统专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了一种自粘附的基质系统，其包含于油/乙酸乙酯混合物中的苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯(SEBS)共聚物、氢化 树脂 和药学或 化妆品 活性成分。，下面是包含苯乙烯嵌段共聚物的自粘附基质系统专利的具体信息内容。
1.自粘附的基质系统，其包含于油/乙酸乙酯混合物中溶解的苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯共聚物(SEBS)、氢化树脂和药学或化妆品活性成分。
2.如权利要求1所述的系统，其中所述油选自石蜡油、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、杏仁油、己二酸二(2-乙基己基)酯。
3.如权利要求1所述的系统，其中氢化树脂是端基封闭脂族树脂。
4.如权利要求1到3的任意一项所述的系统，其中苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯共聚物的浓度范围是从3％到30％。
5.如权利要求4所述的系统，其中苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯共聚物的浓度范围从
12到20％。
6.如权利要求1到3的任意一项所述的系统，其中所述油以浓度范围从10到40％存在。
7.如权利要求1到3的任意一项所述的系统，其中乙酸乙酯以浓度范围从10到40％存在。
8.如权利要求1到3的任意一项所述的系统，其中氢化树脂以浓度范围从28到70％存在。
9.如权利要求1到3的任意一项所述的系统，进一步包含一种或多种选自吸收促进剂、抗氧化剂、共-溶剂、结晶抑制剂、遮光剂、防晒剂、流变学调节剂、防腐剂的成分。
10.包含如权利要求1到9的任意一项所述的系统的贴剂。
包含苯乙烯嵌段共聚物的自粘附基质系统
[0004] 在开发治疗和透皮作用的贴剂中所用的聚合物基质主要是由“压敏胶粘剂”(PSA)组成，“压敏胶粘剂”被定义为在施加轻微压力之后与它们接触的表面结合的粘附材料，而且被移除时没有引起疼痛或在皮肤上留下看得见的残留物。
[0005] PSA可大范围用作局部使用贴剂的粘附系统，因为它们具有优秀的粘附性能，不论是在应用时还是在持续期阶段均适合活性成分，并且控制它们的透过皮肤表面的释放。
[0007] 目前最广泛使用PSA是以有机溶剂为基础的，虽然含水的或热-熔基质的PSA具有降低皮肤刺激、敏感性和环境污染危险的优点。
[0008] 恰当粘着到像皮肤的软组织的决定性前提是聚合物具有好的粘弹性质。可得到的胶粘剂之中，热-熔的PSA，其包括苯乙烯嵌段共聚物(SBC)，在弹性和粘弹性系数方面显示出最大的柔韧性。嵌段共聚物有独特的特性：它们的物理物性产生很高的附着力和抗剪力值，其事实上超过那些天然橡胶。
[0009] 苯乙烯嵌段共聚物是最常见的热塑性弹性材料的类别，并且结合了橡胶的机械性能与热塑性塑料的加工性能特征。这些共聚物至少由三部分组成：由聚苯乙烯形成的两个端基封闭(endblock)，这赋予它们刚性的特征，和中间隔断区，这赋予聚合物柔韧性。
[0010] 当中间隔断区由丁二烯组成时，聚合物获得作为压敏胶粘剂的理想的特征。丁二烯具有比异戊二烯更大的弹性系数，并且更难以粘附；因此，更难于获得在附着力性能(粘性，剥离，和抗蠕变力)和受温度的影响之间的合适平衡。如果温度增至高于聚苯乙烯的玻璃转化温度(Tg)(±100℃)，它的区域结构分化，于是SBC共聚物变成可提议作为热塑塑料。当固化时，SBC显示出好的弹性的性质，并且拉伸的强度比未加固的用高温和硫黄处理的橡胶高。
[0011] 这个类别的共聚物主要用于提高在道路铺设路面的沥青的性能，并作为覆盖材料，保证极好的性(能即使在极端恶劣气候情况下)。它们被广泛的用于汽车工业，用于制造玩具和个人卫生产品，和作为包装材料。近年来它们也被研究用于药物领域，不仅作为附着共聚物用于保护性的贴剂，更重要的是还作为PSA用于设计局部使用的系统中。
[0012] 由SBC组成的聚合物基质的贴剂的制备涉及制造工艺，其中将共聚物加热到温度超过150℃，以使其熔化和可被加工。在制造过程中，在搅拌下加入赋形剂，混合物可以到达最高温度接近于200℃。当已经得到均一的混合物时，可以进行挤出、辗滚、喷雾或成型。就后者来说，无论如何，混合物被放置冷却，并得到混合物；混合物接着用有限范围的高毒性的溶剂例如甲苯、四氢呋喃和环己烷溶解。
[0014] WO 99/53357公开了属于不同化学种类的聚合物可能的应用，以形成用来附着的微生物学检验用的载玻片的透明薄膜。它未描述制备用人类的用途，并给出单个例子，其中甲苯(因为其与这些聚合物的兼容性而著名)被用作溶剂。
[0015] US 4728572公开了用热-熔法制备PSA。如实施例所示：“全部的附着制剂是在Sigma捏和机中，加热到170℃，将组分的混合到均一而制备”，并且描述了SEBS共聚物由热-熔的制备方法制得。
[0017] EP 885942公开了通过热-熔化法得到的制剂。
[0018] 发明详述
[0019] 现在发现了通过利用苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯(SEBS)共聚物溶解在乙酸乙酯和油的混合物中可以制备得到去除现有技术缺点的贴剂粘附系统。
[0020] 所以本发明的第一方面涉及贴剂形式的透皮的或局部的制剂，其特征在于使用的PSA由苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯(SEBS)与油/乙酸乙酯基质共聚物、氢化树脂、和药物或化妆品的活性成分组成。
[0021] 苯乙烯嵌段共聚物因它们在大多数溶剂中的不可溶性而著名。
[0022] 考虑到存在脂肪族的和芳香族的部分，大家都知道这些弹性体只能溶解于芳香族的和烃的溶剂系统，或者溶于芳香族的/脂肪族的溶剂混合物。
[0023] 现已惊人地发现，由于存在作为稀释剂的油，SEBS共聚物可以溶解在众所周知不可溶解的溶剂即乙酸乙酯中。发现在共聚物和一些具体的油之间确实存在独有的亲合力，其获得在混合物的组分之间的临界平衡。该二元系统允许掺入溶剂而不会引起浑浊化(不可溶性的证据)，并且允许共聚物维持溶解而没有溶胀。
[0024] 本发明显示许多的优点，包括在室温下实施制备工艺的可能性，特别是最低分子量的SEBS时，因此允许掺合不能用于热-熔化方法的不耐热的活性成分。此外，乙酸乙酯是3级溶剂(ICH TOPIC Q3C(R3))，因此对于人来说是安全的，在干燥处理过程中容易除去，并且比起那些现有技术的溶剂对环境影响较小。所有这些还包括较低的生产成本。
[0025] 依照发明的粘附系统制得的贴剂，显示出极好的附着力和附着性能，这允许持久的使用，并且经得起由于皮肤动运引起的切向应力。它们的极好的附着性能对保证活性成分的释放是重要的；得到的基质是闭合的，并且被动地产生提升效果。制剂也是多种多样的，因为它的附着力和附着性能可以按需要调整。
[0026] 具有高分子量(大约198g/mol 103)或者低分子量(大约58g/mol 103)的任何SEBS共聚物能用于本发明。SEBS共聚物可以从市场上的若干供应商购得，比如Polimeri Europa(San Donato Milanese，米兰，意大利)，商标名为Sol TH
[0027] 优选的聚合物浓度在3％和30％之间，优选在12和20％之间。
[0028] 允许共聚物溶解并维持在溶液中的油的浓度从10到40％，并且优选的是选自石蜡油、长链烃油，比如豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯、己二酸二(2-乙基己基)酯，和源于自然界的油，比如杏仁油。石蜡油，其正常是在基于SIS共聚物的混合物的制备中被用作稀释剂，也已经被证明可用于SEBS共聚物的情况。合适的石蜡油可从市场上购得，商标Kaydol 由Crompton-Witco销售，Hyprene P100N (Ergon West-Virginia)，Paralux60 (Chevron-West Virginia)，和Lubepharm白色FDA 15-17-32-46-68[0029] 乙酸乙酯浓度在10和40％之间。所述浓度取决于所用的油的种类：过多的溶剂由于聚合物的沉淀会导致形成乳白色的光泽面。
[0030] 为了制造系统附着力，必须加入浓度为28到70％的胶粘剂。鉴于依照本发明的粘附系统的目的，其涉及延长与皮肤表面接触时间，脂肪族烃树脂Regalite R1100 和Piccotac 1095-N(均由Eastman销售)，或由Les Dérivés Résiniques et Terpéniques销售的各种Dercolytes 是优选的。
[0031] 但是，其他的脂肪族、环脂化合物、脂肪族/芳香族和环脂化合物/芳香族树脂也可以使用，优选端基封闭的树脂，其通过与粘附剂的非弹性区域的结合来起作用。
[0032] 化妆品的和药物活性成分都可以加入到配制的基质中。
[0033] 化妆品的活性成分的实例包括植物来源物质的纯水、乙二醇和水-乙醇提取物，所述植物来源物质比如大豆、七叶树皂角素、菠萝蛋白酶、咖啡因、绿茶、墨角藻(Fucus vesciculosus)、乳香属乳香树(Boswellia serrata)、芦荟真皮(Aloe vera)、维生素比如维生素E、漂白物质比如cogic acid、熊果苷、壬二酸，粉刺治疗剂比如乙酰水杨酸和环庚三烯酚酮，和伸展斑治疗剂比如泛醇和必要的油。
[0034] 可以利用依照本发明的附着力方便地制成在透皮或者局部的制剂的药物活性成分，是所有那些适合于所述施用途径的具有透过皮肤的必需特征的药物活性成分。依本发明的药物活性成分的实例包括非甾族的抗炎药(双氯芬酸、酮洛芬、布洛芬、萘普生及其盐)或者甾族的抗炎药(可的松)、肌肉松弛药(硫秋水仙苷)、麻醉上痛剂(芬太尼)、局部麻醉剂(利多卡因、甲苯丙醇)、血管活性物质(硝化甘油、二硝酸异山梨醇酯)；强心药++(地高辛)；Ca 通道阻滞剂(硝苯吡啶及其他二氢吡啶类)；抗心律失常药(普萘洛尔及其他β-阻滞剂)；运动病药(乘晕宁)；止吐药(昂丹司琼)；抗-帕金森药(麦角乙脲)；
支气管扩张剂(茶碱、柳丁氨醇及他β-激动剂)；治疗烟瘾的物质(烟碱)；抗菌剂/抗生素(利福平)、抗真菌剂(咪康唑及其他唑类)、抗高血压的(可乐定)、抗病毒药(无环鸟苷)、精神药物(巴比要)，和镇静剂(安定及其他苯二氮杂 类)。
支气管扩张剂(茶碱、柳丁氨醇及他β-激动剂)；治疗烟瘾的物质(烟碱)；抗菌剂/抗生素(利福平)、抗真菌剂(咪康唑及其他唑类)、抗高血压的(可乐定)、抗病毒药(无环鸟苷)、精神药物(巴比要)，和镇静剂(安定及其他苯二氮杂 类)。
[0041] 在下面的实施例中描述更多本发明的细节。
[0042] 实施例1-5
[0043] 表
[0044]
[0045] 以上所述全部制剂用带有浆式搅拌器的混合器制备。
[0046] 建议在制备混合物之前使共聚物和油接触几个小时，特别是当共聚物具有较高的分子量时。
[0047] 如果混合物稍微加热到温度接近于50℃，将显著地减少制备时间，尤其当使用的共聚物具有高分子量时。
[0048] 当使用的共聚物具有高分子量时，可能需更增加树脂的含量，因为它更难以得到具有好的粘附性能的系统。事实上，需要大量的油以使共聚物″润湿″会急剧地降低粘附性质，这可以通过增加胶粘剂树脂的浓度而得到补偿。
[0049] 混合物涂覆到适当的衬里到300μm的厚度，在80℃下干燥15分钟，并用选定的保护性箔材(背衬)覆盖。或者可透气的材料(织物或无纺织物、聚氨基甲酸酯)或者不透气材料(比如聚乙烯、和聚烯烃海绵)能被用作背衬。
[0050] 全部的贴剂具有好的附着力和粘附性能，并且可以容易地移除，不会导致疼痛，且不会在皮肤上留下痕迹。关于实施例5，制得的贴剂附着力很强，因此适于长期使用。系统还允许无痛的移除，因为在使用期间聚合物逐渐地被经上皮丢失的水分弄湿，这导致粘附性逐渐降低。
[0051] 依照本发明的制剂可以有许多变化，这取决于想达到的目的：可以调节胶粘剂浓度以得到更大或者较小的附着力，并且可以通过改变油的浓度来改变抗剪力。还可以制备
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