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一种多重响应纳米凝胶的制备方法及其应用

阅读：232发布：2021-11-22

专利汇可以提供一种多重响应纳米凝胶的制备方法及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种多重响应纳米凝胶的制备方法及其应用，具体为：将2-硝基苄基醇和甲基丙烯酰氯反应得到2-硝基苄基甲基丙烯酸酯。再将单体甲基丙烯酸二甲胺乙酯和2-硝基苄基甲基丙烯酸酯通过原子转移自由基聚合成两亲性聚合物，从而制备胶束。然后在往胶束溶液中加入1,2-双（2-碘乙氧基）乙烷作为交联剂，胶束的壳形成一个交联网络，从而制备得到壳交联的纳米凝胶。该纳米凝胶具有如下功能：（1）纳米尺度的运载器，可稳定装载客体分子，（2）通过调控紫外光照射、pH和温度等外场可控制释放客体分子，（3）多种外场能够对客体分子的动力学释放过程进行调节，产生协同作用。本发明在纳米医药、生物传感器、纳米反应器领域有广泛的应用价值。，下面是一种多重响应纳米凝胶的制备方法及其应用专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种多重响应纳米凝胶的制备方法，其特征在于：其步骤包括：
步骤1：制备2-硝基苄基甲基丙烯酸酯：将2-硝基苄基醇和三乙胺按摩尔比1:1-1:4的比例混合，溶解在装有二氯甲烷的圆底烧瓶里，将圆底烧瓶放在冰水混合浴中，将溶有甲基丙烯酰氯的二氯甲烷溶液缓慢逐滴滴加到圆底烧瓶中，其中，甲基丙烯酰氯与2-硝基苄基醇比例为1:1~5:1；整个反应体系用氮气保护，反应时间为6-12小时；反应结束后，将反应混合物倒入分液漏斗中，用碱性水溶液洗涤两次；将有机层从分液漏斗中取出，用无水硫酸氢钠干燥12-24小时，得到的粗产物；用硅胶柱色谱法提纯，所述层析液为体积比为6:1的正己烷和乙酸乙酯混合溶液；得到的产物为淡黄色液体，备用；
步骤2：制备聚合物：将安瓿瓶真空干燥并充满氮气，将溴化亚铜、甲基丙烯酸二甲胺乙酯和2-硝基苄基甲基丙烯酸酯按摩尔比为1:50:10-1:10:10的比例加入到安瓿瓶，混合均匀，使用上述溴化亚铜、甲基丙烯酸二甲胺乙酯和2-硝基苄基甲基丙烯酸酯三者质量之和2~10倍的四氢呋喃溶解；用注射器将1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺（0.1到1.0摩尔）加入到体系中；将反应混合物用“冷冻-抽气-溶解”方法处理三次后，在油浴中反应
6-24小时，反应温度为60℃到80℃，反应结束后，将产物通过装有氧化铝纳米粒子的层析柱中以出去多余的催化剂，将粗产物旋蒸，在正己烷中沉淀，真空40℃烘干，得到两亲性聚合物；
步骤3：自组装化过程：将步骤2得到的两亲性聚合物和四氢呋喃以质量比为1比1混合；待聚合物充分溶解后，将1毫升去离子水以每秒1-3微升的速度缓慢滴加到混合溶液中，以诱导胶束的形成，剧烈搅拌持续2-8个小时；将8ml 去离子水加入到混合溶液中，并停止搅拌；将溶液放在去离子水中透析至少24小时，得到具有光、温度和pH 三重响应性的胶束溶液；
步骤4：凝胶化过程：取步骤3得到的聚合物胶束溶液，将1,2-双（2-碘乙氧基）乙烷溶液逐滴加入到聚合物胶束溶液中；加入量为聚合物胶束溶液的5 % ~ 20 %；将该混合溶液置于60 ℃下反应12-~24小时；将反应后得到的凝胶溶液用透析膜透析，得到纯净的纳米凝胶溶液。
2.根据权利要求1所述的多功能的壳交联纳米凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，二氯甲烷的充入量为烧瓶的20%~80%。
3.根据权利要求1所述的多重响应纳米凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，所述碱性水溶液选用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
4.根据权利要求1所述的多重响应纳米凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤2中的“冷冻-抽气-溶解”方法中，冷冻温度为-10℃~-20℃冷冻至冻结为准，所述抽气时间为10~30min。
5.根据权利要求1所述的多重响应纳米凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤4得到的纳米凝胶为具有核壳结构；其壳层为具有三维网络结构的交联层，组成成分为具有亲水性的部季铵盐化的甲基丙烯酸二甲胺乙酯，其核层为具有疏水性的聚2-硝基苄基甲基丙烯酸酯。
6.根据权利要求1所述的多重响应纳米凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤2中的在油浴中反应温度为75℃到80℃，反应20-24小时。
7.根据权利要求1所述的多重响应纳米凝胶的制备方法，其特征在于：所述方法制备得到的纳米凝胶作为纳米尺度的装载器，在常温、中性条件下稳定性良好，且能够在pH、温度和紫外光照射下将装载的客体分子释放出来。
8.根据权利要求1所述的多重响应纳米凝胶的应用，其特征在于：所述方法制备得到的纳米凝胶具有协同效应，能够在不同的外场刺激条件结合下调节客体分子的动力学释放过程。

说明书全文

一种多重响应纳米凝胶的制备方法及其应用

[0001]

技术领域

[0002] 本发明属于高分子材料技术领域，涉及一种多功能的壳交联纳米凝胶的制备和应用。

背景技术

[0003] 纳米凝胶是一类纳米尺度的物理或者化学交联的聚合物颗粒。其特有的纳米尺度效应以及良好的稳定性、粒径可调性等优势，近十年来吸引了大量的科研工作者将其运用到不同的领域中，包括传感、医学诊断和药物释放等领域，并且取得了很大的突破性进展。

[0004] 但是，纳米凝胶至少在两个方面还存在改进的空间。第一个是有关纳米凝胶的制备方法。多数纳米凝胶采用乳液聚合或者反乳液聚合制备，这种方法需要进行复杂的后提纯过程，限制了其在工业化的应用。第二个是对于具有外场刺激响应的纳米凝胶，特别是结合了光、温度和pH的多重响应纳米凝胶目前还处在待开发状态。

[0005] 在此前，申请人申请了公开号为103204971A的专利申请，是将具有光响应的硝基苯衍生物基团和具有pH 和温度响应性的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚，得到具有多重响应性的两亲性聚合物，从这种聚合物在水溶液中自组装成胶束状自组装体；但其只包含了制备所选用的材料及大体工艺步骤，而本发明经过对之前发明的进一步深入研究和修改，对材料选取及配比，工艺的修正，优化后再应用到本专利申请中，结合本发明的制备壳交联纳米凝胶的方法得到本发明的壳交联纳米凝胶。例如2-硝基苄基醇和三乙胺的摩尔比例，以及甲基丙烯酰氯与2-硝基苄基醇比例的确定都与之前有很大的差别，而本发明所选取的比例能够更加有效的利用2-硝基苄基醇，从而减少反应副产物；对于聚合物的制备也进行了全新的研究，例如材料比例的选定，工艺参数等，使得得到的聚合物能够形成更加优良的纳米结构；利用上述制备方法得到的胶束状自组装体进一步制备的到的纳米凝胶，使得该纳米载体能够在复杂环境中稳定存在，进一步拓宽了其使用范围。

发明内容

[0006] 为了解决上述问题，本发明通过了一种简便的方法，制备得到一种新型的具有光、酸和温度的多多能壳交联纳米凝胶。

[0007] 本发明将具有光响应的硝基苯衍生物基团和具有pH和温度响应性的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚，得到具有多重响应性的两亲性聚合物，从这种聚合物在水溶液中自组装成胶束状自组装体，然后用交联剂将聚合物胶束的特定部位（壳层）进行特异性交联，从而得到具有多重响应的壳交联纳米凝胶。

[0008] 本发明的技术方案是：一种壳交联的纳米凝胶的制备方法，其反应机理为如下所示：该方法具体包括以下步骤：
步骤1：制备2-硝基苄基甲基丙烯酸酯：将2-硝基苄基醇和三乙胺按摩尔比1：1-1:4的比例混合，溶解在装有二氯甲烷的圆底烧瓶里，将圆底烧瓶放在冰水混合浴中，将溶有甲基丙烯酰氯的二氯甲烷溶液缓慢逐滴滴加到圆底烧瓶中，其中，甲基丙烯酰氯与2-硝基苄基醇比例为1:1~5:1；整个反应体系用氮气保护，反应时间为6-12小时；反应结束后，将反应混合物倒入分液漏斗中，用碱性水溶液洗涤两次；将有机层从分液漏斗中取出，用无水硫酸氢钠干燥12-24小时，得到的粗产物；用硅胶柱色谱法提纯，所述层析液为体积比为6:1的正己烷和乙酸乙酯混合溶液；得到的产物为淡黄色液体，备用；
步骤2：制备聚合物：将安瓿瓶真空干燥并充满氮气，将溴化亚铜、甲基丙烯酸二甲胺乙酯和2-硝基苄基甲基丙烯酸酯按摩尔比为1:50:10-1:10:10的比例加入到安瓿瓶，混合均匀，使用上述溴化亚铜、甲基丙烯酸二甲胺乙酯和2-硝基苄基甲基丙烯酸酯三者质量之和2~10倍的四氢呋喃溶解；用注射器将1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺（0.1到1.0摩尔）加入到体系中；将反应混合物用“冷冻-抽气-溶解”方法处理三次后，在油浴中反应
6-24小时，反应温度为60℃到80℃，反应结束后，将产物通过装有氧化铝纳米粒子的层析柱中以出去多余的催化剂，将粗产物旋蒸，在正己烷中沉淀，真空40℃烘干，得到两亲性聚合物；
步骤3：自组装化过程：将步骤2得到的两亲性聚合物和四氢呋喃以质量比为1比1混合；待聚合物充分溶解后，将1毫升去离子水以每秒1-3微升的速度缓慢滴加到混合溶液中，以诱导胶束的形成，剧烈搅拌持续2-8个小时；将8ml 去离子水加入到混合溶液中，并停止搅拌；将溶液放在去离子水中透析至少24小时，得到具有光、温度和pH 三重响应性的胶束溶液；
步骤4：凝胶化过程：取步骤3得到的聚合物胶束溶液，将1,2-双（2-碘乙氧基）乙烷溶液逐滴加入到聚合物胶束溶液中；加入量为聚合物胶束溶液的5 % ~ 20 %；将该混合溶液置于60~80℃下反应12-~24小时；将反应后得到的凝胶溶液用透析膜透析，得到纯净的纳米凝胶溶液。

[0009] 进一步的，所述步骤1中，二氯甲烷的充入量为烧瓶的20%~80%。

[0010] 进一步的，所述步骤1中，所述碱性水溶液选用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。

[0011] 进一步的，所述步骤2中的“冷冻-抽气-溶解”方法中，冷冻温度为-10℃~-20℃冷冻至冻结为准，所述抽气时间为10~30min；所述溶解可采用在空气中或温水浴中溶解皆可，以达到溶解目的为标准。

[0012] 优选的，所述步骤2中将溴化亚铜、甲基丙烯酸二甲胺乙酯和2-硝基苄基甲基丙烯酸酯按摩尔比为1: 50: 10 ~ 1:10:10的比例加入到安瓿瓶。

[0013] 进一步的，所述步骤4得到的纳米凝胶为具有核壳结构；其壳层为具有三维网络结构的交联层，组成成分为具有亲水性的部季铵盐化的甲基丙烯酸二甲胺乙酯，其核层为具有疏水性的聚2-硝基苄基甲基丙烯酸酯。

[0014] 进一步的，所述方法制备得到的纳米凝胶可作为纳米尺度的装载器，在常温、中性条件下稳定性良好，但是能够在pH、温度和紫外光照射下将装载的客体分子释放出来。

[0015] 进一步的，所述方法制备得到的纳米凝胶具有协同效应，能够在不同的外场刺激条件结合下调节客体分子的动力学释放过程。

[0016] 一种按照本发明所述的方法制备得到的纳米凝胶。应用于外界刺激可控释放领域，具体如下：将上述步骤得到的基于硝基苯衍生物的两亲性聚合物2毫克溶解到1毫升四氢呋喃中，同时加入0.3毫克尼罗红分子，用磁力搅拌器充分搅拌30分子，使得聚合物和尼罗红完全溶解于四氢呋喃中，形成均匀的溶液，然后以每秒1微升的速率往溶液中缓慢滴加1毫升去离子水，剧烈搅拌3小时，诱导胶束的形成。然后往溶液中加入8毫升去离子水，以固定形成的胶束。然后再将1毫升把胶束溶液1,2-双（2-碘乙氧基）乙烷溶液（12 mg/mL，溶解于四氢呋喃）逐滴加入到聚合物胶束溶液中。将该混合溶液置于60℃下反应24小时。将反应后得到的凝胶溶液用10,000 g/mol的透析膜透析至少24小时，以出去溶液中的四氢呋喃和小微粒，即可得到装载客体分子的纳米凝胶溶液。

[0017] 本研究所用的高分子材料是一种交联的两亲性聚合物。两亲性聚合物是指同一高分子同时具有两种性质不同的相结构（如水相和油相、两种油相、两种不容的固相等）具有亲和性的相结构。两亲性聚合物在选择性溶剂（对其中一段为良溶剂，而对另一段为不良溶剂）中，可以可组装形成胶束。其中球形的高分子胶束自组装体是最常见的高分子体系，其中溶解性较差的形成胶束的核，而溶解性好的链段则形成胶束的壳。由于溶剂化壳层的存在，两亲性聚合物形成的胶束在一定浓度范围内可以长时间稳定存在，但在较低浓度如临界胶束浓度以下时，自组装结构解体，胶束会破裂。因此，将自组装胶束进行交联形成纳米凝胶，可大大提高其稳定性。

[0018] 两亲性聚合物自组装胶束形成的纳米凝胶可以作为药物载体，并且有许多优点，如具有很强的稳定性，有很好的生物相容性，对于溶解度很小的药物具有增溶作用，并且可以在凝胶表面化学修饰得到靶向性给药载体。聚合物纳米凝胶的疏水性的内核可以装载疏水性药物并作为药物储藏库，亲水性的外壳可减少胶束与体内吞噬细胞的相互作用，有利于纳米凝胶在水中的均匀分散。

[0019] 刺激响应性聚合物纳米凝胶在控制释放领域有着很好的应用前景。其中温度响应性和pH响应性被人们研究得最多，因为很多病灶部位细胞的温度比正常细胞的温度偏高，而且细胞液呈酸性。聚合物纳米凝胶在人体内运行到病灶部位时候，会受到温度或者pH的刺激，聚合物形貌发生变化，从而将装载的药物释放出来。而且，光响应的聚合物纳米凝胶目前报道很少，其能够实现任何时间任何地点的可控性释放，从而实现对药物的更精准的释放。

[0020] 本发明的有益之处在于：本发明所制备的具有光响应、温度响应和pH响应的聚合物纳米凝胶可通过一系列工艺装载客体分子，在上述外场作用下装载的客体分子会可控释放出来。该聚合物纳米凝胶在紫外光照射下，纳米凝胶核中的聚合物分子发生光降解反应，从而将装载的客体分子释放出来。在升高温度的情况下，原来是亲水性的高分子链段转变为疏水性，从而使得纳米凝胶收缩，将一部分客体分子挤出载体。在酸性条件下，由于聚合物分子的质子化作用，使得亲水链段亲水性增强，诱导纳米凝胶膨胀，使得装载的客体分子掉落出来。通过透射电镜和荧光光谱等表征手段证明了上述聚合物纳米凝胶在外场作用下的响应行为。本发明在药物控制释放等领域有着广阔的应用前景。

[0021] 附图说明图1为制备的未装载客体分子的纳米凝胶的透射电镜示意图；
图2为空白纳米凝胶受到紫外光照射20分钟之后的透射电示意图；
图3为空白纳米凝胶在pH 3的环境中的透射电镜示意图；
图4为空白纳米凝胶在温度为60 ℃的环境中的透射电镜示意图；
图5为制备的装载尼罗红的纳米凝胶，尼罗红的荧光吸收强度随紫外光照射时间不同的变化示意图；
图6为制备的装载尼罗红的纳米凝胶，尼罗红的荧光吸收强度随温度的变化示意图；
图7为制备的装载尼罗红的纳米凝胶，尼罗红的荧光吸收强度随pH的变化示意图；
图8为制备的装载尼罗红的纳米凝胶，尼罗红的释放量在pH、光照和温度协同刺激下的变化示意图。

[0022]

具体实施方式

[0023] 下面根据具体实施对本发明的技术方案作进一步说明。

[0024] 实施例1制备2-硝基苄基甲基丙烯酸酯：将4.21克2-硝基苄基醇和7.68毫升三乙胺溶解在装有二氯甲烷的100毫升圆底烧瓶里，将圆底烧瓶放在0℃的冰水混合浴中。将溶有甲基丙烯酰氯的二氯甲烷溶液逐滴滴加到圆底烧瓶中。整个反应体系用氮气保护，反应时间为12小时。反应结束后，将反应混合物倒入分液漏斗中，用氢氧化钠水溶液洗涤两次。将有机层从分液漏斗中取出，用无水硫酸氢钠干燥12小时。得到的粗产物，用硅胶柱色谱法提纯（层析液为体积比为6:1的正己烷和乙酸乙酯混合溶液）。得到的产物为淡黄色液体。

[0025] 制备聚合物。将5毫升的安瓿瓶真空干燥并充满氮气。往里面加入0.15克溴化亚铜、4.71克甲基丙烯酸二甲胺乙酯和2.21克2-硝基苄基甲基丙烯酸酯加入到安瓿瓶，用3毫升四氢呋喃溶解。用注射器将35毫克1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺加入到体系中。将反应混合物用“冷冻-抽气-溶解”方法处理三次后，在油浴中反应18小时，反应温度为68 ℃。反应结束后，将产物通过装有氧化铝纳米粒子的层析柱中以出去多余的催化剂。将粗产物旋蒸，在正己烷中沉淀，真空40℃烘干，得到两亲性聚合物固体。

[0026] 自组装化过程：将制备得到的两亲性聚合物和四氢呋喃以质量比为1比1混合。待聚合物充分溶解后，将1毫升去离子水以每秒1-3微升的速度缓慢滴加到混合溶液中，以诱导胶束的形成，剧烈搅拌持续4个小时。将8毫升去离子水加入到混合溶液中，并停止搅拌。将溶液放在去离子水中透析至少24小时，得到没有装载客体分子的具有光、温度和pH 三重响应性的胶束溶液。

[0027] 凝胶化过程：取制备得到的聚合物胶束溶液，将1,2-双（2-碘乙氧基）乙烷溶液逐滴加入到聚合物胶束溶液中；加入量为聚合物胶束溶液的5 % （体积比）；将该混合溶液置于60℃下反应12小时；将反应后得到的凝胶溶液用透析膜透析，得到纯净的纳米凝胶溶液。图1即为纳米凝胶的透射电镜图，从中可以看到，其具有完善的纳米尺度球形结构，且分布良好。

[0028] 多重响应性的表征：我们透射电镜来观看纳米凝胶在光、pH和温度下的形貌变化。图2即为纳米凝胶在光照20分钟之后的形貌，可以看出纳米凝胶有轻微的变大，并且内部出现少量中空。图3是纳米凝胶在pH为3的情况下的形貌，可以看出纳米凝胶有着明显的变大，这是由于凝胶内部亲疏水性平衡变化所导致的。图4是纳米凝胶在温度为60 ℃的环境中的透射电镜示意图，可以看出纳米凝胶尺寸明显变得很小，大概在70纳米左右。

[0029] 实施例2制备2-硝基苄基甲基丙烯酸酯：将8.42克2-硝基苄基醇和23.04毫升三乙胺溶解在装有二氯甲烷的100毫升圆底烧瓶里，将圆底烧瓶放在0 ℃的冰水混合浴中。将溶有甲基丙烯酰氯的二氯甲烷溶液逐滴滴加到圆底烧瓶中。整个反应体系用氮气保护，反应时间为
12小时。反应结束后，将反应混合物倒入分液漏斗中，用氢氧化钠水溶液洗涤两次。将有机层从分液漏斗中取出，用无水硫酸氢钠干燥12小时。得到的粗产物，用硅胶柱色谱法提纯（层析液为体积比为6:1的正己烷和乙酸乙酯混合溶液）。得到的产物为淡黄色液体。

[0030] 制备聚合物。将5毫升的安瓿瓶真空干燥并充满氮气。往里面加入0.3克溴化亚铜、9.42克甲基丙烯酸二甲胺乙酯和4.42克2-硝基苄基甲基丙烯酸酯加入到安瓿瓶，用6毫升四氢呋喃溶解。用注射器将70毫克1, 1, 4, 7, 10, 10-六甲基三乙烯四胺加入到体系中。将反应混合物用“冷冻-抽气-溶解”方法处理三次后，在油浴中反应20小时，反应温度为75 ℃。反应结束后，将产物通过装有氧化铝纳米粒子的层析柱中以出去多余的催化剂。将粗产物旋蒸，在正己烷中沉淀，真空40℃烘干，得到两亲性聚合物固体。

[0031] 自组装化过程。将基于硝基苯衍生物的两亲性聚合物2毫克溶解到1毫升四氢呋喃中，同时加入0.2毫克尼罗红，用磁力搅拌器充分搅拌3分钟，使得尼罗红和聚合物完全溶于四氢呋喃中形成均匀的溶液。然后将1毫升去离子水以每秒1微升的速率向溶液中滴加到溶液中。滴加完成后，继续搅拌4个小时诱导胶束的形成。最后加入8毫升去离子水，以固定形成的胶束。将胶束溶液在透析袋中至少透析24小时，出去溶液中的尼罗红和四氢呋喃，即可得到装载尼罗红的胶束溶液。

[0032] 凝胶化过程：取制备得到的聚合物胶束溶液，将1,2-双（2-碘乙氧基）乙烷溶液逐滴加入到聚合物胶束溶液中；加入量为聚合物胶束溶液的10 % （体积比）；将该混合溶液置于70 ℃下反应36小时；将反应后得到的凝胶溶液用透析膜透析，得到纯净的纳米凝胶溶液。

[0033] 释放性能的表征：为了表明纳米凝胶具有响应性释放的能力，我们选择尼罗红作为客体分子，从而观察其释放情况。图5为装载尼罗红的纳米凝胶，尼罗红的荧光吸收强度随紫外光照射时间不同的变化示意图。从中可以看出，随着光照时间的增长，尼罗红的荧光强度逐渐下降，表现了其很好的释放性能。图6为制备的装载尼罗红的纳米凝胶，尼罗红的荧光吸收强度随温度的变化示意图。可以看出随着温度的升高，尼罗红荧光强度下降。图7是制备的装载尼罗红的纳米凝胶，尼罗红的荧光吸收强度随pH的变化示意图，随着pH的下降，导致纳米凝胶的膨胀，从而使得装载其中的尼罗红释放出来。

[0034] 实施例3制备2-硝基苄基甲基丙烯酸酯：将6.315克2-硝基苄基醇和5.76毫升三乙胺溶解在装有二氯甲烷的100毫升圆底烧瓶里，将圆底烧瓶放在0 ℃的冰水混合浴中。将溶有甲基丙烯酰氯的二氯甲烷溶液逐滴滴加到圆底烧瓶中。整个反应体系用氮气保护，反应时间为
12小时。反应结束后，将反应混合物倒入分液漏斗中，用氢氧化钠水溶液洗涤两次。将有机层从分液漏斗中取出，用无水硫酸氢钠干燥12小时。得到的粗产物，用硅胶柱色谱法提纯（层析液为体积比为6:1的正己烷和乙酸乙酯混合溶液）。得到的产物为淡黄色液体。

[0035] 制备聚合物。将5毫升的安瓿瓶真空干燥并充满氮气。往里面加入0.225克溴化亚铜、7.065克甲基丙烯酸二甲胺乙酯和3.315克2-硝基苄基甲基丙烯酸酯加入到安瓿瓶，用4.5毫升四氢呋喃溶解。用注射器将52.5毫克1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺加入到体系中。将反应混合物用“冷冻-抽气-溶解”方法处理三次后，在油浴中反应24小时，反应温度为80 ℃。反应结束后，将产物通过装有氧化铝纳米粒子的层析柱中以出去多余的催化剂。将粗产物旋蒸，在正己烷中沉淀，真空40-80℃烘干，得到两亲性聚合物固体。

[0036] 自组装化过程。将基于硝基苯衍生物的两亲性聚合物2毫克溶解到1毫升四氢呋喃中，同时加入0.2毫克尼罗红，用磁力搅拌器充分搅拌5-30分钟，使得尼罗红和聚合物完全溶于四氢呋喃中形成均匀的溶液。然后将1毫升去离子水缓慢向溶液中滴加到溶液中。滴加完成后，继续搅拌4-8个小时诱导胶束的形成。最后加入8毫升去离子水，以固定形成的胶束。将胶束溶液在透析袋中至少透析12-24小时，出去溶液中的尼罗红和四氢呋喃，即可得到装载尼罗红的胶束溶液。

[0037] 凝胶化过程：取制备得到的聚合物胶束溶液，将1,2-双（2-碘乙氧基）乙烷溶液逐滴加入到聚合物胶束溶液中；加入量为聚合物胶束溶液的20% （体积比）；将该混合溶液置于80℃下反应48小时；将反应后得到的凝胶溶液用透析膜透析，得到纯净的纳米凝胶溶液。

[0038] 协同释放效应的表征：为了进一步验证该纳米凝胶体系具有的多种刺激条件协同释放效应，我们采用多种刺激条件组合的方式来说明其效果。图8为制备的装载尼罗红的纳米凝胶，尼罗红的释放量在pH、光照和温度协同刺激下的变化示意图。从图中可以明显的看出两种或者三种刺激下，纳米凝胶的释放能力得到了很大的改善，效果比起单一刺激更加明显，从而使得该纳米凝胶在控制释放领域有着更加广阔的应用价值。

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