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制造包含雷帕霉素衍生物的可植入医疗器械的方法

阅读：984发布：2020-11-09

专利汇可以提供制造包含雷帕霉素衍生物的可植入医疗器械的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及制造包含氧敏感性雷帕霉素衍生物的可植入医疗器械的方法，该氧敏感性雷帕霉素衍生物在制造过程中通过添加抗氧化剂而得到保护，其中在该处理开始时添加的抗氧化剂的量是使得当器械被完全制造、灭菌和包装后，抗氧化剂的量已被减少到最小量，优选为不可检测的量。，下面是制造包含雷帕霉素衍生物的可植入医疗器械的方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.制造包含雷帕霉素衍生物药物的可植入医疗器械的方法，所述方法包括：
合成雷帕霉素衍生物药物；
使用一种技术纯化所述雷帕霉素衍生物药物，所述技术得到溶解于溶剂中的基本上纯的雷帕霉素衍生物药物，其中：
在所述纯化技术中使用的溶剂用于制备包含所述雷帕霉素衍生物药物的涂层组合物；
测定所述雷帕霉素衍生物药物在所述溶剂中的重量百分比；
调节所述溶剂的量使得所述雷帕霉素衍生物药物在所述溶剂中的重量百分比是在待施加至可植入医疗器械的涂层组合物中所期望的重量百分比；
基于所述雷帕霉素衍生物药物的重量，添加期望重量百分比的药学上可接受的抗氧化稳定剂以形成涂层组合物；以及
将所述涂层组合物设置在所述可植入医疗器械上以形成药物储藏层，
其中所述基本上纯的雷帕霉素衍生物药物在所述纯化步骤之后和所述设置步骤之前未被分离为干固体。
2.权利要求1所述的方法，还包括在将所述组合物设置在所述可植入医疗器械上之前，向所述涂层组合物添加基质聚合物。
3.权利要求1所述的方法，还包括干燥所述药物储藏层。
4.权利要求2所述的方法，还包括将所述可植入医疗器械安装在载体介质上。
5.权利要求4所述的方法，其中所述载体介质是导管。
6.权利要求5所述的方法，其中对安装有可植入器械的载体介质进行灭菌。
7.权利要求6所述的方法，其中灭菌包括环氧乙烷灭菌、电子束灭菌或伽玛灭菌。
8.权利要求7所述的方法，其中将经过灭菌的安装有可植入器械的载体介质包装在惰性气氛下的不透光容器中。
9.权利要求1所述的方法，其中合成的雷帕霉素衍生物药物选自40-O-取代的雷帕霉素、依维莫司、替西罗莫司、deforolimus、地磷莫司、merilimus、比欧莫司、乌米莫司和16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢雷帕霉素。
10.权利要求1所述的方法，其中合成的雷帕霉素衍生物药物选自佐他莫司、16-O-取代的雷帕霉素、novolimus和myolimus。
11.权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受的抗氧化稳定剂选自丁基化苯酚、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚、叔丁基氢醌、醌、没食子酸烷基酯、没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯、白藜芦醇、半胱氨酸、n-乙酰基半胱氨酸、布西拉明、谷胱甘肽、7-羟乙基芦丁、卡维地洛、维生素C、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、生育酚、α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、生育三烯酚、维生素E、番茄红素、类黄酮、类胡萝卜素、胡萝卜素，以及其组合。
12.权利要求11所述的方法，其中所述药学上可接受的抗氧化稳定剂是BHT。
13.权利要求1所述的方法，其中纯化合成的雷帕霉素衍生物药物选自洗脱(柱)色谱法、高效液相色谱法、高效反流色谱法、平面色谱法、超临界流体色谱法、液液萃取和液固萃取。
14.权利要求13所述的方法，其中在所述纯化过程中使用的也适合作为用于所述涂层组合物的溶剂的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、环戊酮、环己酮、二乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜，以及其组合。
15.权利要求1所述的方法，其中调节所述溶剂的量以得到所期望的雷帕霉素衍生物药物在所述溶剂中的重量百分比包括从所述涂层组合物除去溶剂或向所述涂层组合物添加溶剂。
16.权利要求2所述的方法，其中所述基质聚合物选自聚酯、聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(内消旋丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(内消旋丙交酯-共-乙交酯)、聚(己内酯)、聚(L-丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(乙二醇-共-对苯二甲酸丁二醇酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、含氟聚合物、聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯)，以及其共混物和共聚物。
17.权利要求16所述的方法，其中所述基质聚合物是聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯)。
18.权利要求1所述的方法，其中将所述涂层组合物设置在所述可植入医疗器械上以形成药物储藏层包括喷雾涂覆。
19.权利要求1所述的方法，其中所述可植入医疗器械是支架。
20.权利要求2所述的方法，其中所述可植入医疗器械是支架。
21.权利要求20所述的方法，其中所述药学上可接受的抗氧化稳定剂是BHT。
22.权利要求21所述的方法，其中所述雷帕霉素衍生物药物是依维莫司或novolimus。
23.权利要求22所述的方法，其中当所述雷帕霉素衍生物药物是依维莫司时，基于所述支架上存在的依维莫司的重量，BHT的重量百分比是0.001至0.01％；以及其中当所述雷帕霉素衍生物药物是novolimus时，基于所述支架上存在的novolimus的重量，BHT的重量百分比是0.001至0.01％。
24.权利要求23所述的方法，其中在完成所有的工艺步骤之后，在所述支架上剩余的BHT的量是不可检测的。
25.制造包含雷帕霉素衍生物药物的可植入医疗器械的方法，所述方法包括：
使用一种技术纯化所述雷帕霉素衍生物药物，所述技术得到溶解于溶剂中的基本上纯的雷帕霉素衍生物药物，其中：
在所述纯化技术中使用的溶剂用于制备包含所述雷帕霉素衍生物药物的涂层组合物；
调节所述溶剂的量使得所述雷帕霉素衍生物药物在所述溶剂中的重量百分比是在待施加至可植入医疗器械的涂层组合物中所期望的重量百分比；
基于所述雷帕霉素衍生物药物的重量，添加期望重量百分比的药学上可接受的抗氧化稳定剂以形成涂层组合物；以及
将所述涂层组合物设置在所述可植入医疗器械上以形成药物储藏层，
其中所述基本上纯的雷帕霉素衍生物药物在所述纯化步骤之后和所述设置步骤之前未被分离为干固体。
26.权利要求25所述的方法，其中所述雷帕霉素衍生物药物选自40-O-取代的雷帕霉素、依维莫司、替西罗莫司、deforolimus、地磷莫司、merilimus、比欧莫司、乌米莫司、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢雷帕霉素、佐他莫司、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢雷帕霉素、novolimus和myolimus。
27.权利要求25所述的方法，其中所述药学上可接受的抗氧化稳定剂选自丁基化苯酚、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚、叔丁基氢醌、醌、没食子酸烷基酯、没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯、白藜芦醇、半胱氨酸、n-乙酰基半胱氨酸、布西拉明、谷胱甘肽、7-羟乙基芦丁、卡维地洛、维生素C、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、生育酚、α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、生育三烯酚、维生素E、番茄红素、类黄酮、类胡萝卜素、胡萝卜素，以及其组合。
28.权利要求27所述的方法，其中所述药学上可接受的抗氧化稳定剂是BHT。
29.权利要求25所述的方法，其中所述可植入医疗器械是支架。
30.权利要求29所述的方法，其中所述雷帕霉素衍生物药物是依维莫司或novolimus。
31.权利要求30所述的方法，其中当所述雷帕霉素衍生物药物是依维莫司时，基于所述支架上存在的依维莫司的重量，BHT的重量百分比是0.001至0.01％；以及其中当所述雷帕霉素衍生物药物是novolimus时，基于所述支架上存在的novolimus的重量，BHT的重量百分比是0.001至0.01％。
32.权利要求30所述的方法，其中在完成所有的工艺步骤之后，在所述支架上剩余的BHT的量是不可检测的。

说明书全文

制造包含雷帕霉素衍生物的可植入医疗器械的方法

[0001] 领域

[0002] 本发明涉及一种制造包括包含雷帕霉素(rapamycin)衍生物药物的药物储藏层的可植入医疗器械的方法，其中所述方法中的步骤使药物暴露于苛刻的加工条件的情况最小化，消除了对将药物分离为干固体的需要，以及减轻由这类药物的普遍氧敏感性而引起的药物的变质，这类药物的普遍氧敏感性是由于在其大环结构中存在共轭三烯而引起的。

[0003] 背景

[0004] 直到二十世纪80年代中期，用于冠状动脉粥样硬化(即冠状动脉狭窄)的可接受的治疗是冠状动脉搭桥手术。虽然侵入性操作是相当有效的并已发展为具有相对高的安全性程度，搭桥手术仍然涉及潜在的严重并发症并通常导致延长的恢复期。

[0005] 随着1977年经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)的出现，情况发生巨大变化。使用最初开发用于心脏探查的导管技术，使可膨胀球囊展开以使动脉中的闭塞区域重新开放。该操作是相对非侵入性的，与搭桥手术相比花费的时间短并且恢复时间也是极短的。然而，PTCA有其自身的问题，包括血管痉挛、拉伸的动脉壁的弹性回缩和再狭窄(治疗过的动脉由于操作附近的新生内膜增生而引起的再堵塞)，其中任何一种都能够使已经完成的工作变为徒劳。

[0006] 接下来的改进是二十世纪80年代中期发展的使用支架以保持已使用PTCA重新建立的管腔直径。对所有意图和目的而言，这杜绝了血管痉挛和弹性回缩，但没有解决再狭窄的问题。也就是说，在引入支架之前，接受PTCA的患者约30％至50％发生再狭窄。支架植入术使其减少至约15至30％，这是显著的改进，但仍比期望值多。

[0007] 在2003年引入药物洗脱支架(DES)。最初与DES一起使用的药物是细胞生长抑制化合物，即，遏制促进再狭窄的细胞的增殖的化合物。使用DES，再狭窄的发生率降低至约5％至7％，一个相对可接受的数字。然而，使用DES产生又一并发症晚期支架血栓形成，即在将支架置于适当的位置后的某个时间形成血液凝块。据推测，血液凝块的形成很可能是由于延迟的愈合，其是使用细胞生长抑制药物的一种副作用。因此，寻找其它类型的药物以减少晚期支架血栓形成的发生率以及与使用细胞生长抑制剂有关的其它并发症。在抗增殖家族化合物、特别是雷帕霉素和其衍生物中发现一种有希望的解决方案，其显示令人惊讶的有效性。广泛研究了包含雷帕霉素家族化合物成员的DES，并且有几个已成为商业产品。然而发现，至少部分是由于在雷帕霉素和其药学活性衍生物中存在3个共轭双键的事实，整个雷帕霉素衍生物药物家族对于氧化和自由基诱导的降解是敏感的。也就是说，含有大环三烯的DES中的氧及其周围的氧促进自由基物质的形成，其反过来又引发了三烯部分的自动氧化。对于该化合物的这种负面性质的反应对于本领域技术人员是显而易见的：通过包括与药物一起的药学上可接受的抗氧化剂来保护雷帕霉素衍生物，所述药物在合成和纯化时以及在DES上的含有雷帕霉素衍生物的药物储藏层中均作为分离的固体。

[0008] 问题是许多抗氧化剂包括适合用于DES的那些对于患者不是特别有益于健康的。这与一旦制造出来并在避光的基本上无氧的气氛中包装后，雷帕霉素衍生物药物实际上是相当稳定的事实一起表明，除了一般减少药物暴露于苛刻的加工条件外，使抗氧化剂在制造含有雷帕霉素衍生物的DES期间存在，但是一旦将DES安装在载体介质(carrier vehicle)上，灭菌，并包装在不透光的惰性气氛容器中，或者一旦已将DES植入患者体内时，剩余尽可能少量的抗氧化剂是有益的。本发明提供了实现这一目标的一种方法。

[0009] 概述

[0010] 因此，本发明的一个方面涉及一种制造包含雷帕霉素衍生物药物的可植入医疗器械的方法，该方法包括：

[0011] 合成雷帕霉素衍生物药物；

[0012] 使用一种技术纯化雷帕霉素衍生物药物，所述技术得到溶解在溶剂中的基本上纯的雷帕霉素衍生物药物，其中：

[0013] 在纯化技术中使用的溶剂适合用于制备包含雷帕霉素衍生物药物的涂层组合物；

[0014] 测定雷帕霉素衍生物在溶剂中的重量百分比；

[0015] 调节溶剂的量，使得雷帕霉素衍生物药物在溶剂中的重量百分比是在待施加至可植入医疗器械的涂层组合物中所期望的重量百分比；

[0016] 基于雷帕霉素衍生物药物的重量，添加期望重量百分比的药学上可接受的抗氧化稳定剂，以形成涂层组合物；以及

[0017] 将涂层组合物设置在可植入医疗器械上以形成药物储藏层。

[0018] 在本发明的一个方面，本文的方法还包括在将组合物设置在可植入医疗器械上之前向涂层组合物添加基质聚合物。

[0019] 在本发明的一个方面，本文的方法还包括干燥药物储藏层。

[0020] 在本发明的一个方面，本文的方法还包括将可植入医疗器械安装在载体介质上。

[0021] 在本发明的一个方面，载体介质是导管。

[0022] 在本发明的一个方面，对安装有可植入器械的载体介质进行灭菌。

[0023] 在本发明的一个方面，灭菌包括环氧乙烷灭菌、电子束灭菌或伽玛(gamma)灭菌。

[0024] 在本发明的一个方面，将经过灭菌的递送器械/可植入器械包装在惰性气氛下的不透光容器中。

[0025] 在本发明的一个方面，合成的雷帕霉素药物选自40-O-取代的雷帕霉素、依维莫司(everolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)、deforolimus、地磷莫司(ridaforolimus)、merilimus、比欧莫司(biolimus)、乌米莫司(umirolimus)和16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢雷帕霉素。

[0026] 在本发明的一个方面，合成的雷帕霉素药物选自佐他莫司(zotarolimus)、ABT-578、16-O-取代的雷帕霉素、novolimus或myolimus。

[0027] 在本发明的一个方面，抗氧化稳定剂选自丁基化苯酚、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚、叔丁基氢醌、醌、没食子酸烷基酯、没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯、白藜芦醇、半胱氨酸、n-乙酰基半胱氨酸、布西拉明(bucillamine)、谷胱甘肽、7-羟乙基芦丁、卡维地洛(carvedilol)、维生素C、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、生育酚、α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、生育三烯酚、维生素E、番茄红素、类黄酮、类胡萝卜素、胡萝卜素，以及其组合。

[0028] 在本发明的一个方面，抗氧化稳定剂是BHT。

[0029] 在本发明的一个方面，纯化合成的雷帕霉素衍生物药物选自洗脱(柱)色谱法、高效液相色谱法、高效反流色谱法、平面色谱法、超临界流体色谱法、液液萃取和液固萃取。

[0030] 在本发明的一个方面，在纯化过程中涉及的也适合作为涂层组合物的溶剂的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、环戊酮、环己酮、二乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜，以及其组合。

[0031] 在本发明的一个方面，调节溶剂的量以得到所选择的雷帕霉素衍生物药物在溶剂中的重量/重量百分比包括除去溶剂或向涂层组合物添加溶剂。

[0032] 在本发明的一个方面，聚合物选自聚酯、聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(内消旋丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(内消旋丙交酯-共-乙交酯)、聚(己内酯)、聚(L-丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(乙二醇-共-对苯二甲酸丁二醇酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、含氟聚合物、聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯)，以及其共混物和共聚物。

[0033] 在本发明的一个方面，聚合物是聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯)。

[0034] 在本发明的一个方面，将涂层组合物设置在可植入医疗器械上以形成药物储藏层包括喷雾涂覆。

[0035] 在本发明的一个方面，可植入医疗器械是支架。

[0036] 在本发明的一个方面，雷帕霉素衍生物药物是依维莫司。

[0037] 在本发明的一个方面，基于支架上存在的依维莫司的重量，BHT的重量百分比是0.001至0.01％。

[0038] 在本发明的一个方面，在完成所有的工艺步骤之后，支架上剩余的BHT的量是不可检测的。

[0039] 发明详述

[0040] 附图简要说明

[0041] 图1是示出雷帕霉素衍生物从合成到设置在DES上以及最后包装在惰性气氛下的不透光容器中的现有技术方法的流程图。

[0042] 图2使示出雷帕霉素衍生物从合成到设置在DES上以及最后包装在惰性气氛下的不透光容器中的本发明方法的流程图。

[0043] 讨论

[0044] 除非另有明确地说明，本文中使用的单数包括复数，反之亦然。即，“一个(种)”和“该或所述”是指一个(种)或多个(种)该词语所修饰的任何事物。例如，“药学上可接受的抗氧化剂”包括一种这样的氧化剂、两种这样的氧化剂或在适当情况下更大数目的抗氧化剂。出于同样的原因，词语如但不限于“涂层”和“层”是指一个涂层或层以及多个涂层或层，再次地，除非有明确说明或从上下文中明显看出这样是不期望的。

[0045] 如本文所用，表示近似值的词语，如但不限于，“约”、“基本上”、“实质上”和“大约”表示被这样修饰的特征不需要恰好为明确描述的内容，且可以在一定程度上与书面描述不同。描述可以改变的程度将取决于可以制定多大的变化且可以使本领域普通技术人员认识到被修饰的特征仍具有所需的未被修饰的特征的特性和能力。一般而言，但是遵循前述讨论，本文中的被表示近似值的词语如“约”修饰的数值可以与所陈述的数值有±15％的变化。

[0046] 本文所用的“可植入医疗器械”是指通过外科方法或医学方法全部地或部分地引入到患者体内或通过医学干预全部地或部分地引入到自然腔道中的任何类型的器械。植入的持续时间可以为基本上永久性的，即，预期在患者的余生都保持在适当的位置；直到该器械被物理移除；或者直到器械生物降解，这通常是特意使用生物可降解物质来制造该器械使得该器械在预定的时间跨度内降解的结果。可植入医疗器械的实例包括但不限于可植入心脏起搏器和除颤器；用于前述器械的引线和电极；可植入器官刺激物如神经、膀胱、括约肌和隔膜刺激物；耳蜗植入物；假体、血管移植物、自扩张支架、球囊扩张支架、支架移植物、移植物、人工心脏瓣膜和脑脊髓液分流器。

[0047] 虽然可植入医疗器械可以用于几种共存目的，并且这些都在本发明的范围之内，但是特别设计的且预期仅用于局部递送治疗剂的可植入医疗器械也在本发明的范围之内。

[0048] 然而，本发明描述的是药物-器械组合产品，其主要具有器械功能，并采用添加的治疗剂来减轻该器械的已知并发症，即在出于如下目的在脉管中植入支架(本发明目前优选的可植入医疗器械)之后发生的再狭窄：在采用例如PTCA通过机械方法重建脉管开放后保持脉管开放。

[0049] 支架一般是指用于使组织固定在患者体内的合适位置的器械。然而，特别可用的支架是当脉管由于疾病或病症变窄或闭合时用于保持患者体内的脉管开放的那些支架，所述疾病或病症包括但不限于，肿瘤(在例如胆管、食道、气管/支气管等中的)、良性胰腺疾病、冠状动脉疾病、颈动脉疾病和外周动脉疾病，如动脉粥样硬化、再狭窄和易损斑块(vulnerable plaque)。易损斑块(VP)是指被认为是由炎症和动脉粥样硬化引起的动脉壁中的脂肪积聚。VP被薄纤维帽覆盖，该纤维帽可以破裂，导致血液凝块形成。支架可以用来加强VP附近的脉管壁并作为防护物抵抗这种破裂。支架可以用于(但不限于)神经动脉、颈动脉、冠状动脉、肺动脉、肾动脉、髂骨动脉、股骨动脉、腘动脉和胫动脉以及胆方面的应用和其它外周脉管系统中。支架可以用于治疗或预防诸如但不限于血栓形成、再狭窄、出血、脉管剥离或穿孔、脉管动脉瘤、慢性完全闭塞、跛行、吻合增殖(anastomotic proliferation)、胆管梗阻和输尿管梗阻的病症。

[0050] 除了上述用途之外，支架还可用于局部递送治疗剂至患者体内的特定治疗部位。事实上，治疗剂递送可以是支架的唯一目的，或者支架可以主要预期用于另一用途如上文就提供辅助益处的药物递送所讨论的那些用途。DES是本发明的可植入医疗器械的非限制性实例。DES的主要目的是保持脉管腔开放，而支架上的药物用于减轻附属于支架的植入的医学状况。

[0051] 用于保持开放的支架通常以压缩状态被递送至靶位点，然后扩张以适合已插入其的脉管。一旦位于靶位置，支架可以是自扩张的或球囊扩张的。在任何情况下，由于支架的扩张，其上的任何涂层必须是柔性的且能够延伸(elongation)。

[0052] 如本文所用，“器械主体(device body)”是指具有外表面的完全形成的可植入医疗器械，对该外表面尚未施加与制造该器械自身的材料不同的材料的涂层或层。器械主体的常见实例是裸金属支架(BMS)，其顾名思义是完全形成的可用支架，该支架尚未在与身体组织或流体接触的任何表面上涂覆有不同于制成该支架的金属的任何材料层。当然，器械主体不仅是指BMS，还是指任何未经涂覆的器械，无论其是由什么材料制成。由生物可再吸收聚合物和可腐蚀金属组成的器械主体也是已知的。

[0053] 由几乎任何材料(即目前已知可用于制造可植入医疗器械的材料和将来可以发现的可用于制造可植入医疗器械的材料)制成的可植入医疗器械可以用于本发明的方法中。例如但不限于，可用于本发明的可植入医疗器械可以由一种或多种生物相容性金属或其合金制成，该一种或多种生物相容性金属或其合金包括但不限于钴铬合金(ELGILOY，L-605)、钴镍合金(MP-35N)、316L不锈钢、高氮不锈钢(例如BIODUR 108)、镍钛合金(NITINOL)、钽、铂、铂铱合金、铁铂铬合金、金及其组合。

[0054] 可植入医疗器械也可以由为生物相容性的和生物稳定的或生物可降解的聚合物制成，术语“生物可降解的”包括生物可吸收的、生物可再吸收的和生物可蚀解的。

[0055] 本文所使用的“生物相容性的”聚合物是指一种聚合物，其中其合成时的化学完整形式及其降解产物二者均对活体组织没有毒性或者至少是具有最低的毒性；不损伤活体组织或对于活体组织的损伤至少是最低程度的和可修复的；并且不引起活体组织的免疫反应或至少是最低程度地且可控地引起活体组织的免疫反应。本发明的生物相容性聚合物可以是生物稳定的或生物可降解的，其中“生物可降解的”简单地是指当暴露于生理环境(即患者体内所存在的条件如pH、酶的存在和身体温度等)时聚合物会随着时间的推移而分解。另一方面，“生物稳定的”是指其在患者体内停留的基本上整个持续时间内在生理条件下不显著分解的聚合物。

[0056] 可以与本发明的可植入医疗器械一起使用的生物相容性、相对生物稳定的聚合物的实例包括但不限于聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚脲、聚氨基甲酸酯、聚烯烃、聚卤乙烯、聚偏二卤乙烯(polyvinylidenehalides)、聚乙烯醚、聚乙烯基芳族化合物、聚乙烯酯、聚丙烯腈、聚硅氧烷、醇酸树脂和环氧树脂。

[0057] 生物相容性的、生物可降解的聚合物包括天然存在的聚合物，如但不限于胶原、明胶、壳聚糖、藻酸盐、纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素类、淀粉、葡聚糖、糊精、透明质酸、肝素、糖胺聚糖、多糖和弹性蛋白。

[0058] 也可以使用一种或多种合成的或半合成的生物相容性的、生物可降解的聚合物来制造本发明的可植入医疗器械主体。如本文所用，合成的聚合物是指完全在实验室制成的聚合物，而半合成的聚合物是指已在实验室中被化学修饰的天然存在的聚合物。合成的生物可降解的聚合物的实例包括但不限于聚膦嗪(polyphosphazines)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚羟基酸、聚羟基烷酸酯、聚酐、聚酯、聚原酸酯、聚氨基酸、聚甲醛、聚(酯-酰胺)和聚酰亚胺。

[0059] 可用于制造本发明的待被大环三烯内酯药物/抗氧化稳定剂药物储藏层涂覆的器械的其它生物相容性的聚合物包括但不限于聚酯；聚羟基烷酸酯(PHAs)；可以任选地含有烷基、氨基酸、PEG和/或醇基团的聚(酯酰胺)；聚己内酯；聚(L-丙交酯)；聚(D,L-丙交酯)；聚(D,L-丙交酯-共-PEG)嵌段共聚物；聚(D,L-丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)；聚乙交酯；聚(丙交酯-共-乙交酯)；聚二噁烷酮(PDS)；聚原酸酯；聚酐；聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)；聚磷酸酯；聚磷酸酯氨基甲酸酯；聚(氨基酸)；聚氰基丙烯酸酯；聚(三亚甲基碳酸酯)；
聚(亚氨基碳酸酯)；聚碳酸酯；聚氨基甲酸酯；共聚(醚-酯)(例如PEO/PLA)；聚亚烷基草酸酯；聚磷腈；PHA-PEG；以及其组合。PHA可以包括聚(α-羟基酸)；聚(β-羟基酸)，如聚(3-羟基丁酸酯)(PHB)、聚(3-羟基丁酸酯-共-戊酸酯)(PHBV)、聚(3-羟基丙酸酯)(PHP)、聚(3-羟基己酸酯)(PHH)；或聚(4-羟基酸)，如聚聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)；聚(羟基戊酸酯)；聚(酪氨酸碳酸酯)；聚(酪氨酸芳基化物)；聚(酯酰胺)；聚羟基烷酸酯(PHA)，聚(3-羟基烷酸酯)、如聚(3-羟基丙酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯)、聚(3-羟基戊酸酯)、聚(3-羟基己酸酯)、聚(3-羟基庚酸酯)和聚(3-羟基辛酸酯)；聚(4-羟基烷酸酯)，如聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)、聚(4-羟基庚酸酯)、聚(4-羟基辛酸酯)和包括本文所述的任何3-羟基烷酸酯或4-羟基烷酸酯的单体的共聚物或其共混物；
聚(D,L-丙交酯)；聚(L-丙交酯)；聚乙交酯；聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；聚(L-丙交酯-共-乙交酯)；聚己内酯；聚(丙交酯-共-己内酯)；聚(乙交酯-共-己内酯)；聚(二氧杂环己酮)；
聚(原酸酯)；聚(酸酐)；聚(酪氨酸碳酸酯)及其衍生物；聚(酪氨酸酯)及其衍生物；聚(亚氨基碳酸酯)；聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)；聚磷酸酯；聚磷酸酯氨基甲酸酯；聚(氨基酸)；聚氰基芳基化物；聚(三亚甲基碳酸酯)；聚(亚氨基碳酸酯)；聚磷腈；聚硅氧烷；聚酯；
聚烯烃；聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物；丙烯酸聚合物和共聚物；乙烯基卤化物聚合物和共聚物，如聚氯乙烯；聚乙烯醚，如聚乙烯基甲基醚；聚偏二卤乙烯，如聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈；聚乙烯酮；聚乙烯基芳族化合物，如聚苯乙烯；聚乙烯酯，如聚乙酸乙烯酯；乙烯基单体彼此之间以及与烯烃的共聚物，如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂、以及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；聚酰胺，如尼龙66和聚己内酰胺；醇酸树脂；聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；聚(癸二酸甘油酯)；聚(富马酸丙烯酯)；聚(甲基丙烯酸正丁酯)；聚(甲基丙烯酸仲丁酯)；聚(甲基丙烯酸异丁酯)；聚(甲基丙烯酸叔丁酯)；聚(甲基丙烯酸正丙酯)；聚(甲基丙烯酸异丙酯)；聚(甲基丙烯酸乙酯)；聚(甲基丙烯酸甲酯)；环氧树脂；聚氨基甲酸酯；人造丝；人造丝-三乙酸酯；乙酸纤维素；丁酸纤维素；乙酸丁酸纤维素；
玻璃纸；硝酸纤维素；丙酸纤维素；纤维素醚；羧甲基纤维素；聚醚，如聚(乙二醇)(PEG)；共聚(醚-酯)(例如聚(环氧乙烷-共-乳酸)(PEO/PLA))；聚环氧烷，如聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)；聚(醚酯)；聚亚烷基草酸酯；含磷酰基胆碱的聚合物；胆碱；聚(阿司匹林)(poly(aspirin))；含有羟基的单体的聚合物和共聚物，该含有羟基的单体如甲基丙烯酸2-羟基乙基酯(HEMA))、甲基丙烯酸羟丙酯(HPMA)、羟丙基甲基丙烯酰胺；PEG丙烯酸酯(PEGA)；PEG甲基丙烯酸酯；含有2-甲基丙烯酰氧基乙基-磷酰胆碱(MPC)和n-乙烯基吡咯烷酮(VP)、含有羧酸的单体如甲基丙烯酸(MA)、丙烯酸(AA)、烷氧基甲基丙烯酸酯、烷氧基丙烯酸酯和3-三甲基甲硅烷基丙基甲基丙烯酸酯(TMSPMA)的甲基丙烯酸酯聚合物；聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)-PEG(SIS-PEG)；聚苯乙烯-PEG；聚异丁烯-PEG；聚己内酯-PEG(PCL-PEG)；PLA-PEG；聚(甲基丙烯酸甲酯)-PEG(PMMA-PEG)；聚二甲基硅氧烷-共-PEG(PDMS-PEG)；聚(偏二氟乙烯)-PEG(PVDF-PEG)；PLURONICTM表面活性剂(聚环氧丙烷-共-聚乙二醇)；聚(四亚甲基二醇)；羟基官能的聚(乙烯吡咯烷酮)；生物分子，如胶原、壳聚糖、藻酸盐、纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、葡聚糖、糊精、透明质酸、透明质酸的片段和衍生物、肝素、肝素的片段和衍生物、糖胺聚糖(GAG)、GAG衍生物、多糖、弹性蛋白、弹性蛋白模拟物，或其组合。弹性蛋白模拟物的一些实例包括(LGGVG)n、(VPGVG)n、Val-Pro-Gly-Val-Gly，或合成的生物模拟物聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(2-丙烯酰氧基乙基乳糖苷)-b-聚(l-谷氨酸酯)三嵌段共聚物。

[0060] 在本发明的一些实施方式中，与本发明的器械一起并在本发明的方法中使用的聚合物可以是聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(甲氧基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(二羟基丙基甲基丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酰胺、脂肪族聚氨基甲酸酯、芳族聚氨基甲酸酯、硝基纤维素、聚(酯酰胺苄基)、共-聚-{[N,N'-癸二酰基-双-(L-亮氨酸)-1,6-己烯二酯]0.75-[N,N'-癸二酰基-L-赖氨酸苄基酯]0.25}(PEA-Bz)、共-聚-{[N,N'-癸二酰基-双-(L-亮氨酸)-1,6-己烯二酯]0.75-[N,N'-癸二酰基-L-赖氨酸-4-氨基-TEMPO酰胺]0.25}(PEA-TEMPO)、脂肪族聚酯、芳族聚酯、氟化聚合物如聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯)、聚(偏二氟乙烯)(PVDF)、聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯-共-四氟乙烯)和TeflonTM(聚四氟乙烯)；生物聚合物如弹性蛋白模拟蛋白聚合物，星形或超支化SIBS(苯乙烯-嵌段-异丁烯-嵌段-苯乙烯)；或其组合。在一些实施方式中，当聚合物是共聚物时，其可以是嵌段共聚物，该嵌段聚合物可以是例如二聚、三聚、四聚或低聚嵌段共聚物或无规共聚物。在一些实施方案中，聚合物也可以是支链聚合物，例如星形聚合物。

[0061] 目前优选的用于本发明的聚合物包括聚酯，如但不限于，聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(内消旋丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(内消旋丙交酯-共-乙交酯)、聚(己内酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(乙二醇-共-对苯二甲酸丁二醇酯)。

[0062] 本发明的其它目前优选的聚合物是含氟聚合物，如聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯)。当使用时，目前优选的聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯)具有重量-重量(wt/wt)比为约85:15的结构单元。“结构单元”当出现在聚合物中时是指单体的组成。例如，但不限于，单体丙烯酸CH2＝CHC(O)OH的结构单元是–CH2-CH(C(O)OH)–。目前优选的聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯)聚合物的平均分子量为约50,000至约500,000道尔顿。此外，目前优选的是用于形成本文的药物储藏层的聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯)聚合物是半结晶的。目前优选的聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯)药物储藏层的涂层厚度为约1微米至约20微米。

[0063] 也可以使用上述聚合物的共混物和共聚物，并且这些在本发明的范围之内。基于本文的公开内容，本领域的技术人员将认识到可以与本发明的涂层一起使用的那些可植入医疗器械和可以制造那些可植入医疗器械的那些材料。

[0064] 如本文所用，“底漆层(primer layer)”是指由聚合物或聚合物的共混物组成的涂层，其显示出对于制造器械主体的材料的良好粘附特性和对于待涂覆在该器械主体上的任何材料的良好粘附特性。因此，底漆层用作器械主体和待附着于该器械主体的材料之间的中间层并且因此直接施加至器械主体。底漆的非限制性实例包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物，其中聚(甲基丙烯酸正丁酯)是目前优选的底漆。底漆的一些其它实例包括但不限于聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(乙酸乙烯酯-共-乙烯醇)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸酯)、聚乙烯胺、聚烯丙基胺、壳聚糖、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)和聚对二甲苯-C(parylene-C)。

[0065] 如本文所用，“药物储藏层”是指净施加的治疗剂的层或已被溶解或分散在聚合物基质中的治疗剂的层。聚合的药物储藏基质被设计成通过一种机制或另一种机制，例如但不限于，通过洗脱或作为聚合物生物降解的结果，使治疗物质从该层释放到周围环境中。药物储藏层也可以用作释放速率控制层。

[0066] 除了任选的底漆层和药物储藏层之外，本发明的可植入医疗器械可以包括顶涂层。如本文所用，“顶涂层”是指设置在本发明的可植入医疗器械上面使得其包括器械上的最外层聚合物的聚合物层，即，其是与该器械被植入的环境直接接触的层。顶涂层可以是生物可降解的，如果该层也用作大环三烯内酯药物从器械释放的速率控制层，则生物降解可以相对缓慢地发生，或者如果该顶涂层仅作为下面各层的保护层，则生物降解可以快速地发生。顶涂层也可以用作相容性诱导层，其使得器械对于身体内外来物消除机制的反应具有更大的惰性。

[0067] 如本文所用，将层或材料“设置(disposing)”到具体基底(其为器械主体或另一层)上是指将材料涂层直接施加至所述基底的暴露表面。“暴露表面”是指该器械在使用时将与身体组织或流体接触的任何表面，而不管其相对于该器械配置的物理位置。然而，“设置”也可以是指将该层施加至已经被施加至支架主体的中间(Intervening)层，其中以当不存在该中间层时将该层施加至所述基底的暴露表面的方式施加该层。中间层的实例是底漆层。

[0068] 药物洗脱支架也是已知的，其中在涂层组合物中不含有基质聚合物的情况下将净药物施加至支架的全部或部分表面。在某些情况下，待施加净药物的支架表面是粗糙的或具有诸如凹点、储库(depot))或凹槽的特征，以帮助将净药物保留在支架上。可以受益于本文的发明的DES的另一个实施方式是中空物或支架，其中中空空间至少部分地填充有药物，该药物然后通过在支架表面中形成的孔而从支架洗脱出来。

[0069] 如本文所用，术语“药物”、“治疗剂”、“活性剂”等是可互换的，并且是指已被食品和药物管理局(FDA)、海外监管机构、指定机构或USDA批准的用于治疗任何动物物种但特别是人类的疾病和病症的物质。在一般情况下，药物、治疗剂或活性剂是指当以治疗有效量施用于患有疾病的患者时，对于患者的健康和幸福具有治疗性有益效果的任何物质。对于患者的健康和幸福的治疗性有益效果包括但不限于：(1)治愈疾病；(2)减缓疾病的进展；(3)使疾病退化；或者(4)缓解所述疾病的一种或多种症状。如本文所用，治疗剂还包括当以预防有效量施用于已知或怀疑特别易患某种疾病的患者时对于患者的健康和幸福具有预防性有益效果的任何物质。对于患者的健康和幸福的预防性有益效果包括但不限于：已总结的(1)首先预防或者延迟疾病的发作；(2)一旦已通过治疗有效量的物质实现退化水平则使疾病保持在该退化水平，所述治疗有效量的物质可以与以预防有效量使用的物质相同或不同；或者(3)在以治疗有效量的物质治疗的疗程后预防或延迟疾病的复发，所述治疗有效量的物质可以与以预防有效量使用的物质相同或不同。

[0070] “治疗有效量”是指针对于已知患者患有或怀疑患者患有的疾病或病症，对患者的健康和幸福具有有益效果(其可以是治愈性的或缓解性的)的治疗剂的量。治疗有效量可以作为单次推注，作为间歇性推注加料(charges)，作为短期、中期或长期持续释放的制剂，或作为这些的任何组合进行施用。如本文所用，短期持续释放是指历经约几个小时至约3天的时间段施用治疗有效量的治疗剂。中期持续释放是指历经约3天至约14天的时间段施用治疗有效量的治疗剂，而长期是指历经任何超过约14天的时间段递送治疗有效量。在关于治疗剂在可植入医疗器械上的存在或治疗剂在本发明的方法中的使用方面，对治疗剂的任何提及均可以被理解为是指治疗有效量的该治疗剂。

[0071] 如本文所用，“药学上可接受的”是指已被适当的机构批准用于动物物种(再次地，特别是人类)的物质。这当然包括药物，但也包括其它物质，所述物质虽然自身不是药物，但在动物物种中具有用于其它目的的效用。这包括在动物物种中被用于安全性测试并被发现是“一般认为安全”(GRAS)的物质。

[0072] 如本文所用，“药学上可接受的抗氧化稳定剂”是指一种化学物质，其至少在足够低的剂量下不会不利地影响已施用其的患者的生理幸福并且能够防止由于该稳定剂与氧气或通过氧气与其它实体反应释放的自由基的反应而对治疗剂造成的损害。出于本发明的目的，药学上可接受的抗氧化剂包括但不限于丁基化苯酚、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA))、叔丁基氢醌、醌、没食子酸烷基酯、没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯、白藜芦醇、半胱氨酸、n-乙酰基半胱氨酸、布西拉明、谷胱甘肽、7-羟乙基芦丁、卡维地洛、维生素C、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、生育酚、α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、生育三烯酚、维生素E、番茄红素、类黄酮、类胡萝卜素和胡萝卜素。

[0073] 目前优选的用于本文的器械和方法中的药学上可接受的抗氧化稳定剂是丁基化羟基甲苯(BHT)。

[0074] 如前所述，本文用于稳定药物的抗氧化剂类型对于患者不是特别有益的。显然，这在理论上不是一个很大的问题。一旦可植入医疗器械已被制造出并被放置在保护性包装中或者一旦其被植入患者体内，似乎不再需要抗氧化稳定剂。例如，对其中药物储藏层包含依维莫司作为大环三烯内酯药物和BHT作为抗氧化稳定剂并且被包装在氩气气氛下的不透光包装中的Xience 支架(Abbott Cardiovascular Systems Inc.)的保质期研究表明，BHT对于长期(25℃，60％相对湿度)或中等(30℃，65％相对湿度)储存条件下的产品稳定性不是必要的。已发现经过涂覆的器械的关键属性如总含量、药物释放和降解产物不因器械上不存在BHT而受到影响。前述内容表明，使成品的(即完全制成的)可植入医疗器械上的抗氧化稳定剂的量最小化对于患者是有益的并且不会不利于修饰后的雷帕霉素药物。

[0075] 因此，在共同未决的专利申请序列号13/788,584(该申请在与本申请同一日期提交，并且通过引用并入本文，如同在本文中充分阐述一样)中，教导了药学上可接受的抗氧化稳定剂可以作为一种组分以共计占器械上存在的大环三烯内酯(其包括本发明的雷帕霉素衍生物)的总重量的约0.0001重量％至约0.01重量％的量被包含在涂覆在可植入医疗器械上的一个或多个层中。申请13/788,584还教导了当药学上可接受的抗氧化稳定剂是BHT(目前优选的一种抗氧化稳定剂)，雷帕霉素衍生物是依维莫司并且可植入医疗器械是支架时，为了实现具有期望量的残留BHT(即基于支架上的依维莫司的重量为约0.0001％至约0.01％)的成品导管/支架产品，BHT在初始涂层组合物中的量基于依维莫司应为约0.166％w/w BHT或更少。然而，目前在商业上供应的依维莫司具有0.2％BHT(w/w)，该量预期主要用于在将其掺入到涂层组合物中之前保护纯依维莫司为分离的固体。本发明消除了这种要求，因为纯依维莫司从未被分离为干固体，允许BHT的初始量在制造包含依维莫司的DES的各个阶段被大幅减少，这预期应得到残留BHT含量在专利申请13/788,584所阐述的范围内或甚至更低、甚至达到不可检测的程度的成品，例如安装在导管递送载体上的经过灭菌的支架。从合成到涂覆和最终包装的过程的另一个益处是，雷帕霉素衍生物未被分离为干固体，并且通常不暴露于任何可能导致纯度损失或生物活性损失的苛刻处理方式。

[0076] 对于本发明的主要方法存在一种可行的替代方法，该方法更类似于目前的过程，但仍避免分离干的雷帕霉素衍生物，因此相对于现有技术仍然是新颖的。在此过程中，雷帕霉素衍生物从适当的溶剂中重结晶，在依维莫司的情况下从乙醇中重结晶。然后将仍为溶剂润湿的纯雷帕霉素衍生物用少量的冷的重结晶溶剂洗涤以除去任何杂质痕迹。然后将重结晶溶剂润湿的纯雷帕霉素衍生物立即溶解在适当的涂层组合物溶剂中，并添加抗氧化剂，再次地，在依维莫司的情况下该抗氧化剂为BHT。从此刻起，这种可替代方法的剩余步骤对应于本发明的过程，如图2所示。

[0077] 如本文所用，雷帕霉素衍生物是指在分子的一个或多个位置已进行化学修饰的雷帕霉素。制备这种雷帕霉素衍生物通常被称为“合成”该化合物。目前，修饰的一个优选位置是在40-O-位置，如本领域技术人员已知和所理解的那样。目前优选的40-O-雷帕霉素衍生物包括依维莫司、替西罗莫司、deforolimus(地磷莫司)、merilimus和比欧莫司(乌米莫司)，然而可以理解包括其它40-O-取代在内的其它修饰的雷帕霉素可以用于本发明的方法并且在本发明的范围之内。雷帕霉素的衍生化的另一个优选的位置是16-O-位置，其包括雷帕霉素衍生物novolimus。另一个可用的雷帕霉素衍生物是佐他莫司(AB-578)。最后，存在可用的具有与雷帕霉素相似的生物活性的治疗剂，其实例包括myolimus和16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢雷帕霉素。

[0078] 雷帕霉素衍生物的合成过程中的一个重要部分是纯化最终产物。这是必要的，因为监管机构对于明确了解给患者施用的具体药物是什么及其确切的量具有严格的要求。因此，雷帕霉素衍生物的任何合成都将包括一个或多个纯化步骤。本发明的一个方面是，无论选择何种纯化方法用于雷帕霉素衍生物的合成，都不应该需要或导致雷帕霉素衍生物作为干固体分离。纯化方法诸如但不限于洗脱(柱)色谱法、高效液相色谱法、高效反流色谱法、平面色谱法、超临界流体色谱法、液液萃取和液固萃取等，所有这些均在本发明的范围之内，得到溶解于溶剂中的纯化的化合物。

[0079] 选择的用于纯化的溶剂除了适合于纯化过程本身之外，还应当适合作为用于在可植入医疗器械(诸如但不限于DES)上涂覆药物储藏层的溶剂。

[0080] “涂层组合物”简单地是指包含所选择的溶剂、雷帕霉素衍生物、抗氧化稳定剂和在药物储藏层中可能是期望的任何其它添加剂、赋形剂或佐剂的制剂，其中每一种均可以溶解于或悬浮于所选择的溶剂中。特别地，将作为雷帕霉素衍生物药物的基质的聚合物可以被包括在涂层组合物中。

[0081] 如本文所用，“基质聚合物”是指已被包括在涂层组合物中并且一旦除去了所选择的溶剂则作为涂层组合物组分的载体的聚合物。具体选择基质聚合物以便具有期望的药物释放性质。

[0082] 关于所选择的溶剂，在本文中提及的“适合”用于纯化过程一般是指雷帕霉素衍生物最初应可溶于所选择的溶剂中。为了适合作为用于涂层组合物的溶剂，溶剂应具有适当的挥发性，以使其一旦被沉积在器械上可以容易地从药物储藏层除去，或者如果不是特别易挥发的(如但不限于DMSO)，使其独立地是药学上可接受的，以使药物储藏层中的残留溶剂没有药理学意义。特别是对于这最后一种可能性，目前优选的是选择用于纯化/涂层组合物的溶剂还满足ICH Tripartite Guidelines对安全性的规定。显示出上述特性并因此可以适合用于本方法中的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、环戊酮、环己酮、二乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲亚砜。

[0083] 在涂覆后的药物储藏层中，本发明的雷帕霉素衍生物可以为基本上结晶的，基本上无定形的或介于两者之间的任何形式。“基本上结晶的”或“基本上无定形的”是指虽然雷帕霉素衍生物样品的大部分显示出结晶性或无定形特性，在样品中仍然可以检测到少量的其它粒子形式。目前优选的是在检测涂层中的结晶药物的适当方法(例如但不限于差示扫描量热法)的检测限内，雷帕霉素衍生物是至少基本上为无定形的，更优选完全为无定形的。

[0084] 如前面提到的，雷帕霉素衍生物由于存在共轭三烯(即通过第一和第二双键之间的单键和第二和第三双键之间的单键连接在一起的三个双键)是氧敏感性的。因为期望(如果不是必要的话)准确地了解不管是以何种施用方式施用于患者的活性剂的组成和量，因此，高度期望在活性剂施用之前尽可能地控制可能不利地影响该活性剂的任何可能的机制。化合物的氧化往往对活性剂具有这样的不利影响，并需要加以控制。关于使用可植入医疗器械如支架递送本发明的大环三烯内酯活性剂，解决这个问题的方案在于，在制造器械期间将药学上可接受的抗氧化剂化合物包括在药物储藏层中。如前面提到的，如本文所用的“药学上可接受的”表示可用于本发明的抗氧化剂已被食品和药物管理局(FDA，美国；在其各自的国家负责这种批准的等同的外国政府机构)发现用于人是可接受的。当然，在将来可以被FDA发现可接受用于人类使用的抗氧化剂显然在本发明的范围之内。抗氧化剂通过几种熟知的机制如自由基清除以及与促氧化(pro-oxidation)金属物质络合来遏制大环三烯内酯的氧化。BHT，一种目前优选的用于本发明的可植入医疗器械的抗氧化剂，属于前一类型，也就是说，其作为自由基清除剂起作用。

[0085] 需要时，在本发明的可植入医疗器械上与雷帕霉素衍生物一起包括另一种或另一些治疗剂是完全可能的而且实际上是本发明的一个方面。如果已知其它治疗剂不是氧敏感性的，则无需改变本文公开的抗氧化剂的使用量。另一方面，如果已知任何另外的治疗剂是氧敏感性的，则可以如上所述确定所用的抗氧化剂的总量，不同之处在于在实施用于确定制造步骤对于制造各个阶段期间所消耗的抗氧化稳定剂的量的影响的实验中使用大环三烯内酯加上任何其它氧敏感性治疗剂的量的总量。

[0086] 在可以适合用于本发明的其它治疗剂中，抗炎化合物是目前特别优选的。可以与本文的大环三烯内酯联合使用的合适抗炎剂包括但不限于，地塞米松(dexamethasone)、醋酸地塞米松(dexamethasone acetate)、氯倍他索(clobetasol)、阿氯芬酸(alclofenac)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、阿孕奈德(algestone acetonide)、α-淀粉酶、安西法尔(amcinafal)、安西非特(amcinafide)、氨芬酸钠(amfenac sodium)、盐酸氨普立糖(amiprilose hydrochloride)、阿那白滞素(anakinra)、阿尼罗酸(anirolac)、阿尼扎芬(anitrazafen)、阿扎丙宗(apazone)、巴柳氮二钠(balsalazide disodium)、苄达酸(bendazac)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、盐酸苄达明(benzydamine hydrochloride)、菠萝蛋白酶(bromelains)、溴哌莫(broperamole)、布地奈德(budesonide)、卡洛芬(carprofen)、环洛芬(cicloprofen)、辛喷他宗(cintazone)、克利洛芬(cliprofen)、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)、氯吡酸(clopirac)、丙酸氯硫卡松(cloticasone propionate)、醋酸可米松(cormethasone acetate)、可托多松(cortodoxone)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、二丙酸地塞米松(dexamethasone dipropionate)、双氯芬酸钾(diclofenac potassium)、双氯芬酸钠(diclofenac sodium)、二醋酸二氟拉松
(diflorasone diacetate)、二氟米酮钠(diflumidone sodium)、二氟尼柳(diflunisal)、二氟泼尼酯(difluprednate)、地弗他酮(diftalone)、二甲亚砜、羟西奈德(drocinonide)、甲地松(endrysone)、恩莫单抗(enlimomab)、依诺利康钠(enolicam sodium)、依匹唑(epirizole)、依托度酸(etodolac)、依托芬那酯(etofenamate)、联苯乙酸(felbinac)、非那莫(fenamole)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、苯克洛酸(fenclorac)、芬度柳(fendosal)、芬匹帕隆(fenpipalone)、芬替酸(fentiazac)、夫拉扎酮(flazalone)、氟扎可特(fluazacort)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟咪唑(flumizole)、醋酸氟尼缩松(flunisolide acetate)、氟尼辛(flunixin)、氟尼辛葡甲胺(flunixin meglumine)、氟考丁酯(fluocortin butyl)、醋酸氟米龙(fluorometholone acetate)、氟喹宗
(fluquazone)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氟瑞托芬(fluretofen)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、呋喃洛芬(furaprofen)、呋罗布芬(furobufen)、氯氟舒松(halcinonide)、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、醋酸卤泼尼松(halopredone acetate)、异丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、布洛芬铝(ibuprofen aluminum)、布洛芬吡啶甲醇(ibuprofen piconol)、伊洛达普(ilonidap)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚美辛钠(indomethacin sodium)、吲哚洛芬(indoprofen)、吲哚克索(indoxole)、吲四唑(intrazole)、醋酸异氟泼尼松(isoflupredone acetate)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、盐酸洛非咪唑(lofemizole hydrochloride)、氯诺昔康(lomoxicam)、氯替泼诺依碳酯(loteprednol etabonate)、甲氯芬那酸钠(meclofenamate sodium)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、二丁酸甲氯松(meclorisone dibutyrate)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美沙拉秦(mesalamine)、美西拉宗(meseclazone)、磺庚甲泼尼龙(methylprednisolone suleptanate)、吗尼氟酯(momiflumate)、萘丁美酮
(nabumetone)、萘普生(naproxen)、萘普生钠(naproxen sodium)、萘普索(naproxol)、尼马宗(nimazone)、奥沙拉秦钠(olsalazine sodium)、奥古蛋白(orgotein)、奥帕诺辛(orpanoxin)、奥沙普秦(oxaprozin)、羟布宗(oxyphenbutazone)、盐酸瑞尼托林(paranyline hydrochloride)、戊聚糖多硫酸钠(pentosan polysulfate sodium)、甘油保泰松钠(phenbutazone sodium glycerate)、吡非尼酮(pirfenidone)、吡罗昔康
(piroxicam)、肉桂酸吡罗昔康(piroxicam cinnamate)、吡罗昔康乙醇胺(piroxicam olamine)、吡洛芬(pirprofen)、泼那扎特(prednazate)、普立非酮(prifelone)、普罗度酸(prodolic acid)、普罗喹宗(proquazone)、普罗沙唑(proxazole)、柠檬酸普罗沙唑(proxazole citrate)、利美索龙(rimexolone)、氯马扎利(romazarit)、柳胆来司(salcolex)、沙那西定(salnacedin)、双水杨酯(salsalate)、血根氯铵(sanguinarium chloride)、司克拉宗(seclazone)、丝美辛(sermetacin)、舒多昔康(sudoxicam)、舒林酸(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、他美辛(talmetacin)、他尼氟酯(talniflumate)、他洛柳酯(talosalate)、特丁非隆(tebufelone)、替尼达普(tenidap)、替尼达普钠(tenidap sodium)、替诺昔康(tenoxicam)、替昔康(tesicam)、苄叉异喹酮(tesimide)、四氢甲吲胺(tetrydamine)、硫平酸(tiopinac)、新戊酸替可的松(tixocortol pivalate)、托美丁(tolmetin)、托美丁钠(tolmetin sodium)、三氯奈德(triclonide)、三氟米酯
(triflumidate)、齐多美辛(zidometacin)、佐美酸钠(zomepirac sodium)、阿司匹林(aspirin)(乙酰水杨酸)、水杨酸、皮质类固醇(corticosteroids)、糖皮质激素
(glucocorticoids)、他克莫司(tacrolimus)、匹美克莫司(pimecorlimus)，以及其前体药物、共药物(co-drug)和组合。

[0087] 可以适合用于本文的方法中的其它治疗剂包括抗肿瘤剂、抗有丝分裂剂、抗血小板剂、抗纤维蛋白剂(antifebrin)、抗凝血酶剂、细胞生长抑制剂和抗增殖剂。

[0088] 抗肿瘤剂或抗有丝分裂剂包括但不限于，紫杉醇、多西他赛、protaxel、甲氨蝶呤(methotrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、盐酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride)和丝裂霉素(mitomycin)。

[0089] 抗血小板剂、抗凝剂、抗纤维蛋白剂和抗凝血酶剂包括但不限于肝素钠、低分子量肝素、类肝素(heparinoids)、水蛭素(hirudin)、阿加曲班(argatroban)、福司柯林(forskolin)、伐哌前列素(vapiprost)、前列环素(prostacyclin)、前列环素葡聚糖(prostacyclin dextran)、D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲基酮(D-phe-pro-arg-chloromethylketone)、双嘧达莫(dipyridamole)、糖蛋白IIb/IIIa血小板膜受体拮抗剂抗体、重组水蛭素和凝血酶、凝血酶抑制剂如钙通道阻滞剂如硝苯地平(nifedipine)、秋水仙碱(colchicine)、鱼油(ω-3 脂肪酸)、组胺拮抗剂、洛伐他汀(lovastatin)、单克隆抗体(如对于血小板源性生长因子(PDGF)受体具有特异性的那些)、硝普盐(nitroprusside)、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素抑制剂、苏拉明(suramin)、血清素阻断剂、类固醇、硫代蛋白酶抑制剂、三唑并嘧啶(PDGF拮抗剂)、氧化氮或氧化氮供体、超氧化物歧化酶、超氧化物歧化酶模拟物、4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(4-氨基-TEMPO)和雌二醇。

[0090] 细胞生长抑制剂或抗增殖剂包括但不限于血管肽素(angiopeptin)；血管紧张素转换酶抑制剂，如卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)或赖诺普利(lisinopril)；钙通道阻滞剂如硝苯地平；秋水仙碱；成纤维细胞生长因子(FGF)拮抗剂；鱼油(ω-3脂肪酸)；组胺拮抗剂；洛伐他汀；单克隆抗体，如但不限于，对于血小板源性生长因子(PDGF)受体具有特异性的那些；硝普盐；磷酸二酯酶抑制剂；前列腺素抑制剂；苏拉明；血清素阻断剂；类固醇；硫代蛋白酶抑制剂；三唑并嘧啶(PDGF拮抗剂)和氧化氮。

[0091] 其它潜在可用的治疗剂包括但不限于α-干扰素；遗传工程上皮细胞；DNA和RNA核酸序列；反义分子；和核酶；抗体；受体配体；酶；粘附肽；凝血因子；抑制剂或凝块溶解剂如链激酶和组织纤溶酶原激活剂；用于免疫的抗原；激素和生长因子；寡核苷酸；逆转录病毒载体；抗病毒剂；镇痛剂；减食欲药；驱虫剂(antihelmintics)；抗关节炎药；抗哮喘药；抗惊厥药；抗抑郁药；抗利尿剂；止泻药；抗组胺药；抗偏头疼(antimigrain)制剂；止恶心药；抗帕金森病药物；止痒剂；抗精神病药；解热药；解痉药；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂包括钙通道阻滞剂；β-阻滞剂如吲哚洛尔(pindolol)；抗心律失常药；抗高血压药；利尿剂；血管扩张剂包括全身冠脉血管扩张剂、外周血管扩张剂和脑血管扩张剂；中枢神经系统刺激剂；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；催眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；抗副交感神经药；精神刺激剂；镇静剂；安神药；天然或基因工程脂蛋白；和再狭窄减少剂。

[0092] 因此，本发明的方法可以包括以下步骤：使用本领域技术人员目前熟知的或可以独特地实现以完成所期望的合成的合成化学反应和过程来合成期望的雷帕霉素衍生物。然后如上所述使用某种方法纯化雷帕霉素衍生物，所述方法允许使用已被确定为适合用于纯化自身、用于制备涂层组合物以及用于施加涂层组合物至可植入医疗器械中的溶剂。这样的方法可以包括但不限于洗脱(柱)色谱法、高效液相色谱法、高效反流色谱法、平面色谱法、超临界流体色谱法、液液萃取和液固萃取。纯化的雷帕霉素衍生物留在用于纯化的溶剂中。通常按照涂层溶剂中雷帕霉素衍生物的重量百分比选择涂层组合物中期望的纯化的雷帕霉素衍生物的量。测定纯化溶剂中雷帕霉素衍生物的实际重量百分比，并且如果百分比不相同，向含有雷帕霉素衍生物的混合物中添加纯化溶剂或从含有雷帕霉素衍生物的混合物中除去溶剂。如果需要除去溶剂，优选在可能的最温和的条件下除去溶剂。在减压下蒸馏溶剂(即真空蒸馏)是除去溶剂的优选方法。该过程可能需要加热，但应小心地选择温度，以便不引起雷帕霉素衍生物的任何降解。当然，可以根据经验预先测定温度对于任何具体的雷帕霉素的影响。

[0093] 一旦调节雷帕霉素在纯化溶剂中的百分比，按照基于存在的雷帕霉素衍生物的量的重量百分比向混合物添加抗氧化稳定剂。结果得到准备用于设置在可植入医疗器械上的涂层组合物。然而，向涂层组合物添加聚合物是可能的，并且是本发明的一个方面。当除去溶剂时，聚合物将作为基质，雷帕霉素衍生物、抗氧化剂和其它赋形剂、佐剂等均悬浮在该基质内。选择聚合物以便具有期望的机械、生物性质，并且在生物可再吸收聚合物的情况下还具有期望的降解性质，以及使所选择的雷帕霉素衍生物具有期望的药物释放性质。再次地，这些性质是本领域的技术人员已知的或容易确定的，并且不需要在本文进行具体描述。任何这样的雷帕霉素衍生物/聚合物的组合在本发明的范围之内，如同添加其它赋形剂或其它药物或这两者一样。

[0094] 然后将溶解或分散的雷帕霉素衍生物药物通过喷雾涂覆施加至可植入医疗器械以形成药物储藏层。喷雾涂覆可以包括一次处理或多次以实现在可植入器械上的期望的涂层厚度和药物量。

[0095] 然后在升高的温度下干燥经过喷雾涂覆的可植入器械，选择如上所述的温度以使对雷帕霉素衍生物药物没有不利影响，即，通过实验过程凭经验确定是可以接受的温度。

[0096] 然后将包括至少药物储藏层的可植入医疗器械安装在递送载体上并且对所安装的器械/导管进行灭菌。递送载体可以是预期用于将可植入医疗器械运送至患者体内并且在适当的时间在患者体内的治疗部位释放可植入医疗器械的任何形式的器械。在DES的情况下，支架通常被安装在作为递送载体的导管上。

[0097] 可以通过环氧乙烷灭菌、电子束灭菌或伽玛灭菌对所安装的器械进行灭菌，所有这些都是本领域技术人员已知的，并且不需要在本文中进行详细描述。

[0098] 然后经过灭菌的器械/载体介质准备好进行使用或如上所述进行储存，即，储存在惰性气氛下的不透光包装中。

[0099] 通过比较图1(当前的从合成雷帕霉素衍生物到将包含雷帕霉素衍生物的药物储藏层涂覆在可植入医疗器械上的方法)，可以容易地看出本发明的新颖性。为了清楚和具体的目的，下面的描述具体针对于依维莫司作为雷帕霉素衍生物，BHT作为药学上可接受的抗氧化稳定剂以及血管支架作为可植入医疗器械。然而可以理解，预期相同或明显相似的步骤适合于几乎任何雷帕霉素衍生物。因此，图1中步骤1涉及依维莫司的实际合成。步骤2是通过从适当的溶剂体系重结晶来纯化依维莫司。对于依维莫司而言，当前优选的溶剂体系是酯(如但不限于乙酸乙酯)和烃(如但不限于庚烷)的混合物。该过程得到纯的结晶的依维莫司。然后将纯的结晶的依维莫司溶解于另一种溶剂(目前为醇，例如但不限于乙醇)中，并将期望量的BHT添加到该溶液中(图1，步骤3)。目前优选的BHT的量是基于溶液中依维莫司的量在0.01至0.5重量％的范围内；最优选地，如目前商业上提供的与依维莫司组合的BHT的量为约0.2％。然后将醇溶液在延长的时间周期内小心地添加到大量的水中，从乙醇/水中得到依维莫司/0.2％BHT的沉淀物，为无定形固体(图1，步骤3)。将无定形固体干燥，在惰性气氛下包装，并运到例如医疗器械的生产厂。在图1步骤4中，将依维莫司/BHT重新溶解在适合于制备涂层组合物且适合于作为药物储藏层涂覆在支架上的溶剂中。从此刻起，一旦除去溶剂，则可以向涂层组合物引入聚合物以用作用于悬浮涂层组合物的所有组分的基质。最后，在图1的步骤5中，将涂层组合物施加至支架以形成药物储藏层。最后的这个步骤可以包括其它子步骤，如施加顶涂层等，但是这些步骤出于该实例的目的可以被认为对于图1和图2来说都是相同的，是本领域技术人员熟知的，并且不需要在此详细讨论。

[0100] 与上面形成鲜明对比的是，图2(本发明的新方法)基本上由以下步骤组成：

[0101] 图2的步骤1与图1的步骤1相同：合成依维莫司。然而，在图1的步骤2中，这些过程出现了不同。图1的步骤2是重结晶步骤，其从本质上要求使结晶的依维莫司与重结晶溶剂中剩余的杂质分离，而图2的步骤2涉及得到溶解在纯化溶剂中的纯依维莫司的纯化过程。这样的纯化技术包括但不限于洗脱(柱)色谱法、高效液相色谱法、高效反流色谱法、平面色谱法、超临界流体色谱法、液液萃取和液固萃取。关键因素在于所选择的技术得到溶解在溶剂中的纯依维莫司。如前面提到的，该溶剂应当是适合用于涂层组合物中且将涂层实际施加到支架的一种溶剂。在任何情况下，在图2的步骤3中，测定依维莫司的量，按总的依维莫司/溶剂溶液的重量百分比计，并添加选择量的BHT。需要时，也可以在此步骤添加选择量的基质聚合物。然后通过向依维莫司/BHT/任选的聚合物的溶液添加溶剂或从依维莫司/BHT/任选的聚合物的溶液除去溶剂来实现涂层组合物中期望的依维莫司百分比。当然，也可以在此步骤添加计算量的其它溶剂、赋形剂、添加剂、活性剂等。在任何情况下，图2步骤2的结果是得到准备施加至支架的涂层组合物。在图2的步骤3中，将该涂层组合物施加到该步骤，然后与图1一样，进行其它步骤，如干燥所施加的涂层以形成药物储藏层，将支架安装在导管上，对整个装配件进行灭菌，以及最后将该装配件包装在惰性气氛下的不透光容器中，其中如上所讨论的，已表明依维莫司具有充分的储存稳定性。

[0102] 很容易看出，图2的本发明方法与图1中所阐述的当前方法相比需要更少的分离步骤，对雷帕霉素衍生物药物(特别是在干的状态下)的处理更少，并且对于依维莫司基本上更温和。

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