支化的紧凑型聚乙二醇衍生物
阅读：828发布：2020-05-13
专利汇可以提供支化的紧凑型聚乙二醇衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及由一个分子和一个基团组成的支化聚乙二醇(PEG)衍 生物 ，所述分子具有与三条PEG链连接的季 碳 ，其中全部三条PEG链具有相等的长度并且每条链包含1-30个-OCH2CH2-单元，并且所述一个基团具有至少一个碳 原子 ，其中所述至少一个碳原子与该季碳连接。另外，披露了含有此类衍生物的组合物和此类衍生物的用途。，下面是支化的紧凑型聚乙二醇衍生物专利的具体信息内容。
1.一种支化聚乙二醇(PEG)衍生物，具有通式I或II
其中：
1
R 选自下组，该组由以下各项组成：-OH、-OSO2CH3、-OSO2PhCH3、-OCH2CH＝CH2、-O-苄
2 2 2
基、-卤素、-NH2、-NHCO2R、-NHCONHR、-NHCON(R)2、-NCO、-NHCO(CH2)4 CH(SH)CH2CH2SH、-N
2
HCOCH2SH、-SH、-SR、-SO3H、-O(CH2)3SH、-OCH2CH(SH)CH2SH、-OCO(CH2)4CH(SH)CH2CH2SH、-PO3
2 4 2 2 2
H2、-PO3(R)2、-OCH2COOH、-OCH2COR、-O(CH2)2NH2、-O(CH2)2NHR、-O(CH2)2N(R)2、-O(CH2)2NHCO2R
2 2 3
、-O(CH2)2NHCONHR、-O(CH2)2NHCON(R)2、-O(CH2)2NCO、-O(CH2)3Si(R)3、-O(CH2)2NHCO(CH2)4和-CH(SH)CH2CH2SH；
A、B和C独立地选自由-C1-C8烃组成的组；
2
R 选自由-C1-C8烃类组成的组；
3
R 选自下组，该组由以下各项组成：C1-8烷氧基、芳氧基、卤素、二-C1-8-烷基氨基、含氮杂环或酰氧基；
4 2 2 2
R 选自下组，该组由以下各项组成：-H、-OH、-OR、-NHR、-N(R)2、卤素、N-羟琥珀酰亚胺基(NHS酯)和全氟酚盐；并且
m选自1-30。
2.根据权利要求1所述的支化PEG衍生物，其中m是3-20。
3.根据权利要求1所述的支化PEG衍生物，其中m是3-10。
4.根据权利要求1所述的支化PEG衍生物，其中m是3-5。
5.根据权利要求1所述的支化PEG衍生物，其中A、B和C都是相同的。
6.根据权利要求1所述的支化PEG衍生物，其中A、B和C都是-CH3。
7.根据权利要求4所述的支化PEG衍生物，其中A、B和C都是-CH3。
1
8.根据权利要求1所述的支化PEG衍生物，其中所述化合物具有式I并且其中R
3 3
是-O(CH2)3Si(R)3，其中R 选自由C1-8烷氧基、酰氧基、二烷基氨基和芳氧基组成的组。
1
9.根据权利要求7所述的支化PEG衍生物，其中所述化合物具有式I并且其中R
3 3
是-O(CH2)3Si(R)3，其中R 选自由C1-8烷氧基、酰氧基、二烷基氨基和芳氧基组成的组。
1
10.根据权利要求1所述的支化PEG衍生物，其中所述化合物具有式I并且其中R
是-CH2NH2或-OCH2COOH。
1
11.根据权利要求7所述的支化PEG衍生物，其中所述化合物具有式I并且其中R
是-CH2NH2或-OCH2COOH。
12.一种支化聚乙二醇(PEG)衍生物，具有以下两个通式之一：
其中：
“生物分子”指肽或抗体片段或核糖核酸或糖；
X是具有用于偶联的功能性的残基；
Y是键或具有结构-(OCH2CH2)nO-的间隔基团，其中n是1-50；
m是2-30；
A、B和C独立地选自由-C1-C8烃组成的组。
13.一种支化聚乙二醇(PEG)衍生物，具有以下两个通式之一：
其中：
“药物”指分子量小于1000g/mol的药学活性药物；
X是具有用于偶联的功能性的残基；
Y是键或具有结构-(OCH2CH2)nO-的间隔基团，其中n是1-50，
m是2-30；并且
A、B和C独立地选自由-C1-C8烃组成的组。
14.根据权利要求1所述的支化PEG衍生物，其中该中心的季碳源自3-卤-2,2-双(卤代甲基)丙醇。
15.根据权利要求7所述的支化PEG衍生物，其中该中心的季碳源自3-卤-2,2-双(卤代甲基)丙醇。
16.根据权利要求9所述的支化PEG衍生物，其中该中心的季碳源自3-卤-2,2-双(卤代甲基)丙醇。
17.根据权利要求11所述的支化PEG衍生物，其中该中心的季碳源自3-卤-2,2-双
(卤代甲基)丙醇。
18.根据权利要求14所述的支化PEG衍生物，其中3-卤-2,2-双(卤代甲基)丙醇是
3-溴-2,2-双(溴甲基)丙醇。
19.根据权利要求15所述的支化PEG衍生物，其中3-卤-2,2-双(卤代甲基)丙醇是
3-溴-2,2-双(溴甲基)丙醇。
20.根据权利要求16所述的支化PEG衍生物，其中3-卤-2,2-双(卤代甲基)丙醇是
3-溴-2,2-双(溴甲基)丙醇。
21.根据权利要求17所述的支化PEG衍生物，其中3-卤-2,2-双(卤代甲基)丙醇是
3-溴-2,2-双(溴甲基)丙醇。
22.一种组合物，其包含根据权利要求1-21中任一项所述的支化PEG衍生物。
23.一种组合物，其包含具有表面涂料的纳米粒子，所述表面涂料包含根据权利要求
1-21中任一项所述的支化PEG衍生物。
24.根据权利要求22所述的组合物，其中该组合物的主要部分由根据权利要求1-18中任一项所述的支化PEG衍生物组成。
25.根据权利要求23所述的组合物，其中该组合物的主要部分由根据权利要求1-21中任一项所述的支化PEG衍生物组成。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的组合物，其中该支化PEG衍生物具有限定的分子量或是单分散体，使得产物的纯度大于50％。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中该纯度大于80％。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中该纯度大于90％。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中该纯度大于95％。
30.根据权利要求29所述的组合物，其中该纯度大于99％。
31.一种用于产生根据权利要求1-21中任一项所述的支化PEG衍生物的方法，其
-
中(3-卤-2,2-双(卤代甲基)丙醇)在疏质子溶剂中的溶液与A-(OCH2CH2)nO ；或碱和A-(OCH2CH2)nOH接触，其中A选自-C1-8烃、苄基、N3CH2-、-(CH2)2NH2或-CH2COOR，其中R是-C1-8烃，并且其中所述溶液在30℃-150℃的温度加热30分钟至30小时的持续时间。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述溶液在70℃-120℃的温度加热30分钟至
30小时的持续时间。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述溶液在90℃-110℃的温度加热30分钟至
30小时的持续时间。
34.根据权利要求1-21中任一项所述的支化PEG衍生物或根据权利要求22-30中任一项所述的组合物，用于生物分子的结构修饰的用途，所述生物分子选自下组，该组由以下各项组成：蛋白质、肽、抗体、抗体片段、糖和核酸或小分子药物。
35.根据权利要求1-21中任一项所述的支化PEG衍生物或根据权利要求22-30中任一项所述的组合物在纳米粒子中的用途。
36.根据权利要求1-21中任一项所述的支化PEG衍生物或根据权利要求22-30中任一项所述的组合物在均相催化剂中的用途。
37.根据权利要求1-21中任一项所述的支化PEG衍生物或根据权利要求22-30中任一项所述的组合物在医疗器械中的用途。
38.具有一种表面涂料的医疗器械、或假体装置、或螺钉、或体液经其循环并返回身体的装置、或植入物或电极植入物，所述表面涂料包含根据权利要求1-21中任一项所述的支化PEG衍生物或根据权利要求22-30中任一项所述的组合物。
支化的紧凑型聚乙二醇衍生物
技术领域
背景技术
[0002] 已经发现了生物惰性的极性聚合物并且尤其是聚乙二醇(HO(CH2CH2O)H，PEG，也称作聚氧化乙烯；PEO)的广泛技术用途，特别是在药物和医疗器械领域中。最近，PEG共价接枝已经用来修饰蛋白质、肽、寡核苷酸、抗体片段、小分子药物、催化剂、表面和粒子。这些修饰后的轭合物经常获得优越性能，如降低的免疫原性或抗原性、改进的药物代谢动力学和药效性能、水介质中增强的溶解度、增加的稳定性和从身体中减少的清除率。
[0004] 有机催化剂也已经用PEG-衍生物共价地修饰以允许在水中反应(Hong和Grubbs，J.Am.Chem.Soc.2006，128，3508)。
[0005] 传统上，多分散线型PEG-衍生物已经用于PEG接枝，但是最近，单分散PEG衍生物或具有限定质量的PEG衍生物已经用来获得均质产物，简化PEG-衍生物的表征，因而促进调节过程。
[0006] 已经开发了以连接至共同中心的两条或更多条PEG链为特征的支化PEG作为更常见的线型PEG衍生物的替代物。Monfardini等人(Bioconj.Chem.1995，6，62-69)报道，使用支化PEG衍生物对蛋白质的表面修饰导致增加的生物相容性和更好的稳定性。这些PEG允许更好地掩蔽和保护所连接的表面/分子。此外，使用支化PEG衍生物对蛋白质的修饰提供了可用于化学连接的氨基酸/氨基酸侧链的一种更高效用途，因而每次修饰的更多的PEG聚合物。对蛋白质的较少化学修饰增加了保留生物分子天然结构并且因而保留生物学活性的可能性。
[0007] 用于分别将PEG连接至大分子和有机小分子的策略，就可以进行连接的PEG分子的大小和数目而言，有所不同。庞大的大分子通常使用分子量范围从5kDa至90kDa的PEG聚合物修饰，以获得从血液中减少的清除率、更好的特异性，同时保留生物学活性。然而，庞大PEG分子不适于有机小分子的修饰。在大多数情况下，药物活性小分子和庞大PEG聚合物的轭合物因空间位阻而防止这种轭合物与受体或结合袋相互作用或甚至改变分子穿膜扩散以抵达它们靶的能力。带有庞大PEG部分的轭合物具有低扩散速率，正如同任何大分子那样。因此，分子量小于2kDa的PEG衍生物总体上用于有机小分子的修饰。(Ouchi，T.引自Poly(ethylene glycol)：Chemistry and biological applications(聚(乙二醇)：化学和生物学应用)，Harris和Zalipsky(编著)第19章)。通常，使用更小PEG时，大分子耐受PEG与几个位置的连接，虽然通常有益的是具有尽可能少的PEG。另一方面，有机小化合物具有少数用于连接PEG的点，并且获得保留未修饰分子的生物活性性能的轭合物困难得多。
[0008] 在WO 95/025763中披露了支化PEG样结构(作为一个较大结构的部分)，这些结构与本发明具有表面相似性，但是缺少针对此处所披露应用为独立(discrete)和有用的实质特征。
[0009] 在WO 2007/025763中披露了具有限定特征的支化PEG衍生物。然而，它们的结构按以下的非有益(non-beneficial)方式与本发明不同；它们利用2，2，2-三(羟甲基)甲基胺作为核结构，而详细的结构更复杂并且因而生产更昂贵。这种核基于酰胺并且因而对水解更敏感，并且各种支化PEG衍生物含有硫醚(一种已知对氧化作用极度(notoriously)敏感的官能性)，这可能是产物异质性的进一步来源。核结构不是紧凑的并且因而不用于此处披露的某些应用。
[0010] 术语的定义
[0011] 术语“纳米粒子”用来描述具有1-100nm的最长量度的任何形状的粒子。
[0012] “生物惰性”指具有生物相容性，即对活生物体无害并且同时对活体内降解稳定的材料。
[0013] “单层”指单个分子厚的层。
[0015] “活化的硅烷”指以下类型RnSi(X)4-n的硅烷，其中X是烷氧基、芳氧基、卤素、二烷氨基基团、含氮杂环或酰氧基并且R是有机基团。
[0016] “氧基硅烷(Oxysilane)”指具有与硅原子连接的一个或多个氧原子的任何有机化合物。其非限制性实例是：
[0017]
[0019] “有机残基”指与分子实体共价结合的有机化合物。
[0020] “有机-氧基硅烷(Organo-oxysilane)”指有机化合物，它们含有一个或多个碳原子和与硅原子连接的一个或多个氧原子。其非限制性实例是：
[0021]
[0022] “烃”或“烃链”是由氢和碳组成的有机残基。如本发明中所用，在指示时，烃可以包含选自O、S和N的杂原子。这意指一个或多个碳原子已经由选自O、S和N的杂原子替换。这种烃可以是完全饱和的，或它可以包含一个或多个不饱和度。除非另外说明，烃可以含有1和50之间任何数目的碳原子。这些化合物的烃基则可以命名为“C1-8烃”或相似名称。常见的烃基包括，但是无论如何不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、苯基、苄基。
[0023] “烷基”指直链或分支的烃链，完全饱和(无双键或三键)的烃基。烷基可以具有1至8个碳原子。这些化合物的烷基可以命名为“C1-8烷基”或相似名称。常见的烷基包括，但是无论如何不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
[0024] 当在本文中出现时，数字范围如“1至8”或“1-8”指给定范围中的每个整数；例如，“1至8个碳原子”意指这种烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，直至并且包括8个碳原子。
[0025] 如本文所用，“烷氧基”指式-OR，其中R是C1-8烷基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基等。烷氧基可以任选地是取代的。
[0026] 如本文所用，“芳氧基”指其中R是芳基的RO-，其中“芳基”指具有完全离域π-电子体系的碳(全碳)环或两个或更多个稠合环(共用两个相邻碳原子的环)。芳基的实例包括，但不限于苯、萘和薁。芳基可以任选地是取代的，例如，苯氧基、萘氧基、薁氧基、蒽氧基、萘硫基、苯硫基等。芳氧基可以任选地是取代的。
[0027] 如本文所用，“酰基”指羰基，即-C(＝O)-。
[0028] 如本文所用，“酰氧基”指经羰基即-C(＝O)-O-连接的氧原子。
[0029] 如本文所用，“杂环”指稳定的3元至18元环，它由碳原子和选自由氮、氧和硫组成的组的1至5个杂原子组成。杂环可以是单环状、双环状或三环状。
[0030] 在本上下文中，“强碱”指强于氢氧化物并且不与水性环境相容的碱。
[0031] “轭合物”指一种分子实体，它是荧光标记、染料、自旋标记物、放射性标记、生物学受体的配体、螯合物、酶抑制剂、酶底物、抗体或抗体相关结构物。关于主题的背景，见例如“Bioconjugate Techniques(生物轭合工艺)”，Greg T.Hermanson第2版，Elsevier 2008，ISBN 978-0-12-370501-3。
[0032] “轭合柄”或“附接点”指一种双官能分子，它可以与硅烷涂料结合或掺入其中，但是留有可以与如上文定义的轭合物连接的一个反应性基团。一个典型但不排他的实例将是(EtO)3SiCH2CH2CH2NH2。
[0033] “m-PEG”指结构CH3-(OCH2CH2)n-OH，其中n取决于环境。
[0034] “无质子溶剂”指没有可以在水性环境中移去或快速交换的质子的溶剂。此类溶剂的典型地但非限制性的实例是四氢呋喃(THF)、二乙醚、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
[0035] DCM是二氯甲烷的首字母缩略词。
具体实施方式
[0036] 本发明的第一方面是一种支化聚乙二醇(PEG)衍生物，它包含与一个共同的季碳原子连接的三条PEG链。可以优选全部三条PEG链具有相等的长度并且每条链包含1-30个-OCH2CH2-单元。与所述季碳原子连接的第四基团可以是大量不同有机基团的任一个。1
这种第四基团应当含有与季碳原子连接的碳原子。在下文描述基团R 的名单中给出与季碳原子连接的第四基团的非限制性实例名单。
这种第四基团应当含有与季碳原子连接的碳原子。在下文描述基团R 的名单中给出与季碳原子连接的第四基团的非限制性实例名单。
[0037] 本发明的支化聚乙二醇(PEG)衍生物可以具有式I或式II：
[0038]
[0039] 其中：
[0040] m选自1-30；
[0041] R1选自下表1中给出的名单；
[0042] A、B和C独立地选自-C1-C8烃、-(CH2)2N3、-(CH2)2NR52、CH2COOR4；
[0043] R2选自C1-C8烃；
[0044] R3选自C1-8烷氧基、芳氧基、卤素、二-C1-8-烷基氨基、含氮杂环或酰氧基；
[0045] R4选自H、OH、OR2、NHR2、N(R2)2、卤素、N-羟琥珀酰亚胺基(NHS酯)和全氟酚盐，2
其中R 如上；
其中R 如上；
[0046] R5独立地选自-H、-C1-C8烃、-(C＝O)NH2、-(C＝O)-OCH3、-OCH2CH3。
[0047] 表1：R1的不同选项
[0048]式I的变体 R1
Ia -OH
Ib -OSO2CH3
Ic -OSO2PhCH3
Id -OCH2CH＝CH2
Ie -O苄基
If -卤素
Ig -NH2
2
Ih -NHR
Ii -N(R2)2
Ij -NHCO2R2
Ik -NHCONHR2
Il -NHCON(R2)2
Im -NCO
In -NCS
Io -NHCO(CH2)4CH(SH)CH2CH2SH
Ip -NHCOCH2SH
Iq -SH
Ir -SR2
Is -SO3H
It -SO2Cl
Iu -S＝OR2
Iv -SO2R2
Ix -SONHR2
Iy -O(CH2)3SH
Iz -OCH2CH(SH)CH2SH
Iaa -OCO(CH2)4CH(SH)CH2CH2SH
Iab -PO3H2
2
Iac -PO3(R)2
Iad -OCH2COOH
Iae -OCH2COR4
Iaf -O(CH2)2NH2
Iag -O(CH2)2NHR2
Iah -O(CH2)2N(R2)2
Iai -O(CH2)2NHCO2R2
Iaj -O(CH2)2NHCONHR2
Iak -O(CH2)2NHCON(R2)2
Ial -O(CH2)2NCO
Iam -O(CH2)3Si(R3)3
Ian -O(CH2)2NHCO(CH2)4CH(SH)CH2CH2SH
Ia -OH
Ib -OSO2CH3
Ic -OSO2PhCH3
Id -OCH2CH＝CH2
Ie -O苄基
If -卤素
Ig -NH2
2
Ih -NHR
Ii -N(R2)2
Ij -NHCO2R2
Ik -NHCONHR2
Il -NHCON(R2)2
Im -NCO
In -NCS
Io -NHCO(CH2)4CH(SH)CH2CH2SH
Ip -NHCOCH2SH
Iq -SH
Ir -SR2
Is -SO3H
It -SO2Cl
Iu -S＝OR2
Iv -SO2R2
Ix -SONHR2
Iy -O(CH2)3SH
Iz -OCH2CH(SH)CH2SH
Iaa -OCO(CH2)4CH(SH)CH2CH2SH
Iab -PO3H2
2
Iac -PO3(R)2
Iad -OCH2COOH
Iae -OCH2COR4
Iaf -O(CH2)2NH2
Iag -O(CH2)2NHR2
Iah -O(CH2)2N(R2)2
Iai -O(CH2)2NHCO2R2
Iaj -O(CH2)2NHCONHR2
Iak -O(CH2)2NHCON(R2)2
Ial -O(CH2)2NCO
Iam -O(CH2)3Si(R3)3
Ian -O(CH2)2NHCO(CH2)4CH(SH)CH2CH2SH
[0049] 在一些实施方案中，式I中的R1是O(CH2)3Si(R3)3，并且R3则可以选自C1-8烷氧基、酰氧基、二烷基氨基和芳氧基。
[0050] 在一些实施方案中，式I中的R1是CH2NH2或OCH2COOH。
[0051] 在一些实施方案中，m是3-20。
[0052] 在一些实施方案中，m是3-10。
[0053] 在一些实施方案中，m是3-5。
[0054] 在一些实施方案中，A、B和C均是相等的。
[0055] 在一些实施方案中，A、B和C均是-CH3。
[0056] 可选地，本发明的支化聚乙二醇(PEG)衍生物可以具有式：
[0057]
[0058] 其中“生物分子”指肽或抗体片段或核糖核酸或糖，并且X是具有用于偶联的功能性的残基，并且Y是是具有结构-(OCH2CH2)nO-的间隔基团，其中n选自1-50并且m选自1-30；并且A、B和C独立地选自-C1-C8烃、-(CH2)2N3、-(CH2)2NR52、和-CH2COOR4；并且R2选自C1-C8烃；并且R3选自C1-8烷氧基、芳氧基、卤素、二-C1-8-烷基氨基、含氮杂环或酰氧基；
并且，R4选自H、OH、OR2、NHR2、N(R2)2、卤素、N-羟琥珀酰亚胺基(NHS酯)和全氟酚盐；并且R5独立地选自-H、-C1-C8烃、-(C＝O)NH2、-(C＝O)-OCH3或-OCH2CH3。
并且，R4选自H、OH、OR2、NHR2、N(R2)2、卤素、N-羟琥珀酰亚胺基(NHS酯)和全氟酚盐；并且R5独立地选自-H、-C1-C8烃、-(C＝O)NH2、-(C＝O)-OCH3或-OCH2CH3。
[0059] 可选地，本发明的化合物可以具有以下两个化学式之一：
[0060]
[0061] 其中“药物”是指分子量小于1000g/mol的药物活性药物，并且X是具有用于偶联的功能性的残基，并且Y是是具有结构-(OCH2CH2)nO-的间隔基团，其中n选自1-50并且m选自2-30；并且A、B和C独立地选自-C1-C8烃、-(CH2)2N3、-(CH2)2NR52、和-CH2COOR4；并且R2选自C1-C8烃；并且R3选自C1-8烷氧基、芳氧基、卤素、二-C1-8-烷基氨基、含氮杂环或酰氧4 2 2 2
基；并且，R 选自H、OH、OR、NHR、N(R)2、卤素、N-羟琥珀酰亚胺基(NHS酯)和全氟酚盐；
5
并且R 独立地选自-H、-C1-C8烃、-(C＝O)NH2或-(C＝O)-OCH3。
基；并且，R 选自H、OH、OR、NHR、N(R)2、卤素、N-羟琥珀酰亚胺基(NHS酯)和全氟酚盐；
5
并且R 独立地选自-H、-C1-C8烃、-(C＝O)NH2或-(C＝O)-OCH3。
[0062] 可选地，本发明的化合物可以具有式Va
[0063]
[0064] 其中m＝1-30并且A、B和C独立地选自H和甲基。
[0065] 可选地，本发明的化合物可以具有式IXa：
[0066]
[0067] 其中：
[0068] R6和R7独立地选自C8-C25烃；
[0069] m选自2-30；
[0070] A、B和C独立地选自-C1-C8烃、-(CH2)2N3、-(CH2)2NR52和-CH2COOR4；
[0071] R2选自C1-C8烃；
[0072] R3选自C1-8烷氧基、芳氧基、卤素、二-C1-8-烷基氨基、含氮杂环或酰氧基；
[0073] R4选自H、OH、OR2、NHR2、N(R2)2、卤素、N-羟琥珀酰亚胺基(NHS酯)和全氟酚盐；
[0074] R5独立地选自-H、-C1-C8烃、-(C＝O)NH2、-(C＝O)-OCH3或-OCH2CH3；
[0075] X是具有独立地选自C、O、N、P和S以根据正常价规则形成化学化合物的0-10个线性原子的键、链或环结构；并且
[0076] 对于本发明的一些实施方案而言重要的是，组合物基本上没有其中任何链长度m的值与所需链长度不同的分子，即，这种产物具有限定的分子量或同义地是单分散体；从而产物的纯度大于50％。合适的纯度例如是大于80％、大于90％、大于95％、大于99％。在本发明的一个实施方案中，纯度是在95％以上。
[0077] 使用方案3中概述的简洁合成策略，这种类型的PEG衍生物容易从廉价原料中产生。根据式I的化合物也具有经济上可行的优点。m＝3或4的I的原料是特别有利的。以下计算显示本发明的经济优点：如果结构I中的R1是-OH并且m＝4，则产物的分子量是
707g/mol。当以小规模购买时，这种原料的成本是20$/g产物。具有相似分子量的市售线型m-PEG使用昂贵和费时的色谱法从PEG混合物分离。一个典型实例是具有11个重复乙二醇单元的m-PEG，它以成本$240/g可获得(Polypure，Norway)。基于单分散PEG类似物的支化酰胺以$1300/g从Quanta Biodesign可获得。
707g/mol。当以小规模购买时，这种原料的成本是20$/g产物。具有相似分子量的市售线型m-PEG使用昂贵和费时的色谱法从PEG混合物分离。一个典型实例是具有11个重复乙二醇单元的m-PEG，它以成本$240/g可获得(Polypure，Norway)。基于单分散PEG类似物的支化酰胺以$1300/g从Quanta Biodesign可获得。
[0078] 本发明因而能够基于低成本原料来形成PEG衍生物。
[0079] 直至长度约30个单体单元的、具有限定分子量的PEG醇类是市售的，从而本发明涉及属类结构(generic structure)I，其中m是1-30，或例如2-20、3-12；3-6和3-4。在一个实施方案中，m是3-4。
[0080] 根据在本发明支化PEG衍生物的合成中所用的PEG醇的来源，终产物将具有一系列的少量杂质。这些杂质的一些可以不使得通用结构I或II中的m相等，并且因而不是想要的物质，而是视为杂质。通常，可建议使用纯原料。原料的合适纯度高于70％或高于90％或高于95％或高于99％。也可能存在来自中间体不完全反应的残留物，这些残留物可以根据情况通过优化反应时间、反应温度、溶剂量、溶剂的种类或碱的种类来最小化。
[0081] 本发明的第二方面涉及产生根据第一方面的分子的方法。通过本领域技术人员显而易见的几条途径产生产物I或II是可能的，但是此处作为本发明第二方面描述的方法具有如方案3中概述的、使用便宜的市售三卤代醇作为关键中间体和季碳来源的优点。
[0082] 这种方法包括以下步骤：
[0083] a.任选地在对反应条件的惰性溶剂中，在强碱(例如氢化钠)存在下，使关键原料3-卤-2，2-双(卤代甲基)丙醇，优选地处于3-溴-2，2-双(卤代甲基)丙醇形式，与烯丙基化试剂如烯丙基氯、甲磺酸烯丙酯或甲苯磺酸烯丙酯或优选地烯丙基溴接触。这种中间体可以随后通过在有机化学教材(Advanced practical organic chemistry(高级实用有机化学)，Leonard，Lygo和Procter 1998，第2版，Stanley Thornes Publishers，Cheltenham)中描述的任何标准技术分离。也可考虑继续进行下一个步骤而不分离中间体3-(3-溴-2，2-双(溴甲基)丙氧基)丙-1-烯。
[0084] b.任选地在对反应条件惰性的溶剂中，在强碱(如氢化钠)存在下，使中间体产物与具有限定分子量的具有结构A-(OCH2CH2)mO-；或碱和A-(OCH2CH2)mOH的PEG-低聚物5 4 2
接触；其中A选自-C1-C8烃、-(CH2)2N3，-(CH2)2NR2；和-CH2COOR ；并且R 选自C1-C8烃；并
3 4
且R 选自C1-8烷氧基、芳氧基、卤素、二-C1-8-烷基氨基、含氮杂环或酰氧基；并且，R 选自
2 2 2 5
H、OH、OR、NHR、N(R)2、卤素、N-羟琥珀酰亚胺基(NHS酯)和全氟酚盐；并且R 独立地选自-H、-C1-C8烃、-(C＝O)NH2、-(C＝O)-OCH3或-OCH2CH3，并且m选自1-30。这个步骤中的温度可以有利地高于室温，如在30℃和150℃之间或在70℃和120℃之间或优选地在
90℃和110℃之间。任选地，所得到的支化PEG中间体可以通过在有机化学教材(Advanced practical organic chemistry (高级实用有机化学)，Leonard，Lygo和Procter 1998，第
2版，Stanley Thornes Publishers，Cheltenham)中描述的任何标准技术分离。
接触；其中A选自-C1-C8烃、-(CH2)2N3，-(CH2)2NR2；和-CH2COOR ；并且R 选自C1-C8烃；并
3 4
且R 选自C1-8烷氧基、芳氧基、卤素、二-C1-8-烷基氨基、含氮杂环或酰氧基；并且，R 选自
2 2 2 5
H、OH、OR、NHR、N(R)2、卤素、N-羟琥珀酰亚胺基(NHS酯)和全氟酚盐；并且R 独立地选自-H、-C1-C8烃、-(C＝O)NH2、-(C＝O)-OCH3或-OCH2CH3，并且m选自1-30。这个步骤中的温度可以有利地高于室温，如在30℃和150℃之间或在70℃和120℃之间或优选地在
90℃和110℃之间。任选地，所得到的支化PEG中间体可以通过在有机化学教材(Advanced practical organic chemistry (高级实用有机化学)，Leonard，Lygo和Procter 1998，第
2版，Stanley Thornes Publishers，Cheltenham)中描述的任何标准技术分离。
[0086] 在一个实施方案中，发现将提取工序或真空蒸馏用在a)中是有利的。
[0087] 在一个实施方案中，发现将提取工序和随后的简单色谱法用在b)中是有利的。
[0088] 如果通过一个标准保护基操作(例如DMSO/KOt-Bu(叔丁氧基钾)，随后HCl(氢氯酸)(实施例4))除去Id的烯丙基，接着获得的醇Ia可以合成为几种其他官能团。这里给出一些非限制性实例：用例如氯铬酸吡啶鎓或Dess-Martin高碘烷温和氧化Ia的羟基产生4 4
醛II(R ＝H)，而更强烈的氧化条件如发烟硝酸或高锰酸钾产生相应的羧酸II(R ＝OH)。
羧酸可以转而按照多种方式活化和衍生化。如果醛经历还原性胺化条件，即NaCNBH3/NH3，则获得胺Ig。如果醇相反用卤化试剂如SOCl2或PBr3处理，则获得卤素化合物Iu。这可以转而用来产生硫醇Iq，例如通过与硫脲反应随后在NaOH/EtOH中水解。硫醇可以转而烷基化成Ir或氧化成磺酸Is。它随后可以氧化成亚砜Iu或砜Iv。可选地，Iu可以通过与亚磷酸二甲酯或二乙酯反应转化成膦酸酯Iac。这可以通过用三甲基溴甲硅烷处理而水解成相应的膦酸Iab。
醛II(R ＝H)，而更强烈的氧化条件如发烟硝酸或高锰酸钾产生相应的羧酸II(R ＝OH)。
羧酸可以转而按照多种方式活化和衍生化。如果醛经历还原性胺化条件，即NaCNBH3/NH3，则获得胺Ig。如果醇相反用卤化试剂如SOCl2或PBr3处理，则获得卤素化合物Iu。这可以转而用来产生硫醇Iq，例如通过与硫脲反应随后在NaOH/EtOH中水解。硫醇可以转而烷基化成Ir或氧化成磺酸Is。它随后可以氧化成亚砜Iu或砜Iv。可选地，Iu可以通过与亚磷酸二甲酯或二乙酯反应转化成膦酸酯Iac。这可以通过用三甲基溴甲硅烷处理而水解成相应的膦酸Iab。
[0089] 为了从中间体Id获得Z＝(R3)3Si(CH2)3O-的Iam，其中R3如表1所中定义，优选氢化硅烷化方法。这包括在催化剂存在下添加跨双键的三烷氧基硅烷。优选铂基催化剂，并尤其已经发现Karstedt′s催化剂是有效的。
[0090] 借助两种替代性方法从Id直接可获得醛Iae(R4＝H)。在小规模时，可以考虑臭氧化随后进行还原性整理(work up)。在较大规模时，优选与四氧化锇反应以产生邻二醇，随后用过碘酸切割。
[0091] 以上方法的进一步优点是它短暂并且支化的PEG-衍生物不含易变键。市售的支化PEG衍生物基于酰胺并且因而对水解更敏感，这可能是产物异质性的进一步来源并且因此在临床用途的开发期间导致管理顺服性(regulatory complication)。
[0092] 在本发明的第三方面，考虑了一种组合物，其包含与纳米大小的材料(如纳米粒子)共价连接的总体结构I或II以就溶解度、粘度、稳定性、生物学相容性或药物代谢动力学或药效学而言增强其性能。为了衍生化设计用于肾清除的纳米粒子，必不可少的是使用涂料，这些涂料在一方面最好保护及稳定化核和另一方面最小尺寸之间产生最佳折中，否则这种材料将不穿过肾被过滤，并且本发明中描述的支化PEG是特别适合这个目的。尤其，在纳米粒子含有对身体为外来的材料如过渡金属、重金属或镧系元素的情况下，这将是重要的。作为诊断剂或治疗药或前述两者的组合，这些材料是有意义的。尤其有意义的是使用掺入纳米粒子中的重元素如金、钽或钨作为用于CT(计算机断层成像)的造影剂，并且它们将从用具有总体结构I或II的单层材料包覆中获益。这些材料的功效与纳米粒子中重元素的体积份数紧密相关并且具有单层I或II的涂料将给予材料很好的性能，因为保护层将很薄，同时仍实现稳定作用。
[0093] 带有末端烷基硅氧烷基(alkylsilanoxy)的线型PEG衍生物适于带有金属氧化物芯的纳米粒子的表面修饰。这些硅氧烷与表面上存在的羟基连接，同时PEG尾部定向进入周围溶液。虽然，溶解度和稳定性性能改善，但是在使核金属氧化物暴露的PEG涂料中因粒子表面的曲率和PEG尾部折叠而仍存在间隙。因此，一种理想的涂料分子应当含有一个表面反应性基团(例如硅氧烷)和两个或更多个尾部(例如产生锥形结构的PEG)。这种类型的支化PEG-硅氧烷将产生使金属氧化物核更少暴露的致密PEG层。与这种原因相符，虽然不直接处理纳米粒子，但是Monfardini等人，(Bioconj.Chem.1995，6，62-69)已经显示，使用支化PEG衍生物对蛋白质的表面修饰导致增加的生物相容性和更好的稳定性。
[0094] 特别地，以下将有利于此类粒子的稳定：R1＝(R3)3Si(CH2)3O-的其中R3如表1所1 2 1 1
定义的Iam、R ＝HOCCH2O-的Iae(R4＝OH)、R ＝HO3S(CH2)3O-的Is、R ＝(HO)2PO(CH2)3O-的
1 1 1
Iab、R ＝HS(CH2)3O-的Iq、R ＝HSCH2(HS)CHCH2O-的Iz或R ＝-O(CH2)2NHCO(CH2)4CH(SH)CH2CH2SH的Ian。就我们所知，支化PEG-硅氧烷不是可商业获得的并且未曾在文献中描述过。
定义的Iam、R ＝HOCCH2O-的Iae(R4＝OH)、R ＝HO3S(CH2)3O-的Is、R ＝(HO)2PO(CH2)3O-的
1 1 1
Iab、R ＝HS(CH2)3O-的Iq、R ＝HSCH2(HS)CHCH2O-的Iz或R ＝-O(CH2)2NHCO(CH2)4CH(SH)CH2CH2SH的Ian。就我们所知，支化PEG-硅氧烷不是可商业获得的并且未曾在文献中描述过。
[0095] 基于多种半导体材料如CdS、ZnS或InS的发光纳米粒子(经常称作纳米点)也需要经肾从身体中消除并且从用单层I或II包覆中获益。特别地，以下的I或II将有利于此1
类粒子的稳定：其中Z选自HS(CH2)3O-、HSCH(HS)(CH2)2O-或R ＝-O(CH2)2NHCO(CH2)4CH(SH)CH2CH2SH。
类粒子的稳定：其中Z选自HS(CH2)3O-、HSCH(HS)(CH2)2O-或R ＝-O(CH2)2NHCO(CH2)4CH(SH)CH2CH2SH。
[0096] 在本发明的第四方面，具有总体结构I或II的分子连接至生物分子如蛋白质、肽、核糖核酸或糖，从而形成结构III或IV，其中X是用于偶联的基团的残基并且Y是键或接头如-NH(C＝O)CH2(OCH2CH2)n-，其中n选自1-50并且m选自1-30，并且A、B和C独立地选自-C1-C8烃、-(CH2)2N3、-(CH2)2NH2及其衍生物，如但不限于酰胺、氨基甲酸酯和脲类、CH2COOH及其衍生物，如但不限于酯、酐、酰氯、酰胺、氨基甲酸酯。
[0097] 生物分子的这种衍生化的目的是就溶解度、冻干后重构能力、粘度、加工稳定性、制剂中稳定性、活体内稳定性、生物学相容性、免疫原性、抗原性或药物代谢动力学或药效学而言增强其性能。粘度方面对注射用产品是十分重要的，并且这些更紧凑的PEG衍生物产生比相应线型衍生物更低的粘度。在下文方案1中显示了在一个或多个位置内衍生化生物分子的一些方法。
[0098]
[0099]
[0100] 方案1
[0101] 在本发明的第五方面，考属类结构I或II与药物活性小分子连接以就溶解度、粘度、制剂中稳定性、活体内稳定性、生物学相容性或药物代谢动力学或药效学而言增强其性能。特别重要的是使药物留在CNS外面的作用，因为PEG衍生物降低了药物通过血脑屏障的能力。较大的分子尺寸也可以产生较慢的血流清除率并且因而随时间推移产生更均匀的药物浓度。
[0102] 一个非限制性实例，其中这个概念已经随多分散材料使用并且其中使用本发明支化PEG衍生物将是有益的，可以在WO2008112288中找到，其中阿片样物质导向外周器官但是不导向中枢神经系统。
[0103] 对于小分子，通常仅存在一个可用的修饰位点，从而本发明的支化结构因导入三条而非一条PEG链而产生优点。较短的链长度也降低对药物的生物学效应的不必要干扰作用的可能性。
[0104]
[0105] 其中X是如为方案1中衍生化所概述的、用于偶联的基团的残基，并且Y是键或接头如-NH(C＝O)CH2(OCH2CH2)n-，其中n选自1-50。一个非限制性实例是结构Va，其中m＝1-30并且A、B和C是H或甲基。在一个方面，m＝1-10并且A、B和C是甲基。在一个方面，m＝1-5并且A、B和C是甲基。
[0106]
[0107] 可以设想青蒿素部分和PEG之间连接的众多细微变型。例如，可以插入间隔基团和/或这种连接可以含有酯、酰胺或磺酰胺。也可以用硫、碳或氮原子取代半缩醛氧。
[0108] 在本发明的第六方面，通式I或II的分子连接至催化活性分子以形成化合物VII或VIII，其中X是如为方案1中衍生化所概述的用于偶联的基团的残基，并且Y是键或接头如-NH(C＝O)CH2(OCH2CH2)n-，其中n选自1-50。催化剂通常是均相催化剂，目的是增强其在多种溶剂中尤其在水中的溶解度、改善固体形式下或在溶液中的稳定性、修饰溶解性能以促进从产物中移出、或增强催化剂的活性。尤其在烯烃复分解催化剂、催化性氢化催化剂和交联催化剂的情况下，这是有意义的。
[0109]
[0110] 在Hong和Grubbs，J.Am.Chem.Soc.2006，128，3508中描述了一种催化剂，其中通过用多分散线型m-PEG衍生化经几个合成步骤使这种催化剂变得水溶，并且这种材料将是更易处理并且因而用单分散PEG(如通式I或II的PEG)产生是更便宜的。
[0111] 大部分均相催化剂以膦作为结构的集成部分，并且经常便利的是借助膦掺入增溶基团I。对于这种情况存在许多可能性，但是如果需要芳族膦，可以经醚氧连接I或II。如果需要脂族膦，经常可能的是使用I或II作为通过烷基化导入的、与磷原子直接连接的基团。
[0113] 在本发明的第七方面，总体结构I或II连接至一种装置的表面。有意义的是医学用途的装置，并且尤其在这种装置是与体液接触时，如假体装置或螺钉，或体液经其循环并返回身体的装置，或植入物或电极植入物。此类装置的表面可以从用I或II包覆中获益，以便减少身体蛋白质与装置的相互作用。尤其，这种可以减少装置周围疤痕组织的形成、减少装置上生物膜的形成、降低装置周围感染的风险、降低装置周围炎症的风险、降低装置腐蚀的风险或降低针对装置的免疫反应的风险。
[0114] 支化PEG衍生物的连接取决于装置的材料并且本领域存在众多的标准方法。一种方法是在氨水存在下使用氧基硅烷如Iam以使PEG衍生物连接至表面。另一种方法是使用膦酸酯如Iab，其中这种膦酸酯对表面具有高亲和力。
[0115] 在本发明的第八方面，将属类结构I或II移植至一种聚合物结构(大分子框架)，优选地具有限定的分子量或低的多分散性的聚合物结构。这具有以下优点：产生高但是充分限定的分子量的材料，当衍生化蛋白质时，如上文提到的在相对少的附接点可用的情况下，这可以是特别有益的。在方案2中显示根据这种个方面的一些代表性结构。
[0116] 在一个方面，将第四方面和第八方面合并。
[0117] 在一个方面，将第七方面和第八方面合并。
[0118]
[0119] 方案2.接枝至大分子框架的支化PEG的实例。
[0120] 在本发明的第九方面，总体结构I和II与一个非极性部分组合以产生两性分子。在使用脂质体作为载体用于药物递送并且抑制针对此类产物的免疫反应方面存在意义，这些产物经常在表面上用PEG衍生化。本发明的一个方面是使用与脂质连接的通式I或II的分子作为脂质体的部分。这具有以下优点：产生更均一的产物并且因而简化监管批准过
6 7
程。具有选自1-30、例如2-20、或3-12、或3-6、或3-4的m的结构IX。R 和R 独立地选自C8-25烃。A、B和C是如先前定义。也可以考虑除脂质体之外的其他薄层结构。非限制性实例是胶束、反胶束、小泡和液晶。
6 7
程。具有选自1-30、例如2-20、或3-12、或3-6、或3-4的m的结构IX。R 和R 独立地选自C8-25烃。A、B和C是如先前定义。也可以考虑除脂质体之外的其他薄层结构。非限制性实例是胶束、反胶束、小泡和液晶。
[0121] 在本发明的一个方面，m是3-4。
[0122] 结构IXa是适于形成本发明脂质体的化合物的属类结构。结构IXb和10是适于掺入脂质体或其他薄层结构中的非限制性实例。
[0123]
[0124] 结构IXa，X是具有独立选自C、O、N、P和S以根据正常价规则形成化学化合物的0-10个线性原子的键、链或环结构。
[0125]
[0126] 结构IXb，m、A、B和C如化合物I和II那样定义。
[0127]
[0128] 方案3
[0129]
[0130] 方案4
[0131]
[0132] 方案5
[0134] 在以下实施例中参考附图，在这张附图上图1显示来自实施例11的材料的DLS分析。
[0135] 实施例
[0136] 实施例1：3-(3-溴-2，2-双(溴甲基)丙氧基)丙-1-烯(1)。将氢化钠(1.68g，42mmol)在氮气下在0℃逐份添加至(借助真空)干燥和脱气的DMF(40ml， MS，24小时)中的3-溴-2，2-双(卤代甲基)丙醇(9.75g，30mmol)和烯丙基溴(12.9ml，150mmol)。随后增加温度至室温(22℃)并且将反应混合物搅拌另外3小时。随后将反应混合物小心地添加至饱和NH4Cl水溶液(50ml)。H2O相随后用二乙醚(2x50mL)萃取，并且合并的有机相用H2O(5x50ml)和盐水(50mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，随后过滤。在降低的压力下除去挥发性物质以产生一种浅黄色油(9.7g)。柱层析(庚烷∶EtOAc 9∶1)产生了6.6g(62％)作为清澈的油的1。这种产物也可以在降低的压力使用蒸馏进行分离，在0.05mbar时沸点
1
85℃-87℃。H-NMR(CDCl3)；5.93(m，1H)，5.28(m，2H)，4.05(d，2H)，3.58(s，6H)，3.52(s，
2H)。
1
85℃-87℃。H-NMR(CDCl3)；5.93(m，1H)，5.28(m，2H)，4.05(d，2H)，3.58(s，6H)，3.52(s，
2H)。
[0137] 实施例2：16-(烯丙氧甲基)-16-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基-2，5，8，11，14，18，21，24，27，30-十氧杂三十一碳烷(2)。在氮气下在0℃使用注射器，将溶解于干燥和脱气的DMF(3.5ml，干燥24小时， MS)中的四乙二醇单甲醚(1.91ml，9mmol)小心地添加到干燥和脱气的DMF(15ml，干燥24小时， MS)中的氢化钠(365mg，9mmol)。随后将温度升至室温并且将反应混合物搅拌另外30分钟。随后添加三溴化物1(730mg、2.0mmol)并且将温度升至100℃。在14小时后，反应完成(HPLC-ELSD-C18，在25分钟内，95∶5至5∶95H2O/ACN，Rt产物＝19.5分钟)，将温度降至室温并将反应混合物小心地添加至H2O(150ml)，并且H2O相用二乙醚(2x 50ml)洗涤。随后添加氯化钠至H2O-相直至饱和。
H2O相用EtOAc(4x50ml)萃取，并且合并的有机相用盐水(2x30ml)洗涤。将硫酸钠和活性炭添加至有机相。过滤澄清的有机相并且在降低的压力下除去挥发性物质(8mmHg，40℃随后0.1mmHg(油泵)和40℃以除去残余的DMF)。柱层析(EtOAc∶MeOH 9∶1)产生
1
1.05g(70％)的2。H-NMR(CDCl3)；5.90(m，1H)，5.20(m，2H)，3.94(dt，2H)，3.70-3.55(m，
48H)，3.45(s，6H)，3.43(s，2H)，3.40(s，9H)。
H2O相用EtOAc(4x50ml)萃取，并且合并的有机相用盐水(2x30ml)洗涤。将硫酸钠和活性炭添加至有机相。过滤澄清的有机相并且在降低的压力下除去挥发性物质(8mmHg，40℃随后0.1mmHg(油泵)和40℃以除去残余的DMF)。柱层析(EtOAc∶MeOH 9∶1)产生
1
1.05g(70％)的2。H-NMR(CDCl3)；5.90(m，1H)，5.20(m，2H)，3.94(dt，2H)，3.70-3.55(m，
48H)，3.45(s，6H)，3.43(s，2H)，3.40(s，9H)。
[0138] 实施例3：3，3-二甲氧基-9，9-二-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基-2，7，11，14，17，20，23-七氧杂-3-硅二十四烷(3)。将铂(0)-1，3-二乙烯基-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(20μl，二甲苯中2％)在氮气下在室温添加至干燥甲苯(6ml)中的2(0.75g，1.0mmol)和三甲氧基硅烷(255μl，2.0mmol)中。反应混合物在室温振荡24小时。随后添加活性炭并且在2分钟后过滤反应混合物。在降低的压力下除去挥发性物质，这产生830mg(96％)标题产物，它含有35％的16-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基-16-((丙-1-烯氧基)甲基)-2，
5，8，11，14，18，21，24，27，30-十氧杂三十一碳烷(HPLC-ELSD-C18，在25分钟内，95∶5至
5∶95H2O/ACN)。
5，8，11，14，18，21，24，27，30-十氧杂三十一碳烷(HPLC-ELSD-C18，在25分钟内，95∶5至
5∶95H2O/ACN)。
[0139] 实施例4：16，16-二-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基-2，5，8，11，14-五氧杂十七烷-17-醇(4)。将叔丁氧钾(74mg，0.66mmol)添加至DMSO(3ml)中的2(500mg，0.66mmol)。反应混合物在100℃振荡15分钟。HPLC分析(HPLC，在25分钟内，95∶5至5∶95H2O/ACN)显示完全转化成产物。在室温添加盐水(20ml)并且水相用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。
合并的有机相用盐水(3x20ml)洗涤并且用硫酸钠干燥。过滤并在降低的压力下除去挥发性物质，产生了作为澄清的油的16-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基-16-((丙-1-烯氧基)甲基)-2，5，8，11，14，18，21，24，27，30-十氧杂三十一碳烷。随后添加HCl(0.1M)至溶解于丙酮(4ml)中的油并且将混合物在55℃振摇30分钟。随后在降低的压力下除去挥发性物
1
质，这产生作为澄清的油的、420mg(89％)的4。H-NMR(CDCl3)；3.66-3.52(m，48H)，3.47(s，
6H)，3.37(s，9H)。
合并的有机相用盐水(3x20ml)洗涤并且用硫酸钠干燥。过滤并在降低的压力下除去挥发性物质，产生了作为澄清的油的16-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基-16-((丙-1-烯氧基)甲基)-2，5，8，11，14，18，21，24，27，30-十氧杂三十一碳烷。随后添加HCl(0.1M)至溶解于丙酮(4ml)中的油并且将混合物在55℃振摇30分钟。随后在降低的压力下除去挥发性物
1
质，这产生作为澄清的油的、420mg(89％)的4。H-NMR(CDCl3)；3.66-3.52(m，48H)，3.47(s，
6H)，3.37(s，9H)。
[0140] 实施例5：16，16-二-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基-2，5，8，11，14，18-六氧杂二十烷-20-羧酸叔丁酯(5)将叔丁氧钾(32mg，0.28mmol)添加至无水THF(3ml)中的4(100mg，0.14mmol)和乙酸2-溴叔丁酯(105mg，0.54mmol)。将反应混合物振摇30分钟。
添加二乙醚(10ml)和盐水(5ml)并且用乙酸乙酯(3x20ml)萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤并且随后硫酸钠干燥。在降低的压力下除去挥发性物质并且通过柱层析(乙酸
1
乙酯/甲醇9∶1)纯化粗产物，这产生60mg(52％)的5。H-NMR(CDCl3)；3.91(s，2H)，
3.66-3.52(m，48H)，3.51(s，2H)，3.45(s，6H)，3.37(s，9H)，1.46(s，9H)。
添加二乙醚(10ml)和盐水(5ml)并且用乙酸乙酯(3x20ml)萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤并且随后硫酸钠干燥。在降低的压力下除去挥发性物质并且通过柱层析(乙酸
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乙酯/甲醇9∶1)纯化粗产物，这产生60mg(52％)的5。H-NMR(CDCl3)；3.91(s，2H)，
3.66-3.52(m，48H)，3.51(s，2H)，3.45(s，6H)，3.37(s，9H)，1.46(s，9H)。
[0141] 实施例6a：16，16-二-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基-2，5，8，11，14，18-六氧杂二十烷-20-羧酸(6)。将三氟乙酸(TFA，0.5ml)和二氯甲烷(DCM，0.5ml)添加至20mg的5。将混合物在室温振摇1小时并且随后在降低的压力下除去挥发性物质以产生作为黄色油的18mg的6。
[0142] 实施例6b：6，16-二-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基-2，5，8，11，14，18-六氧杂二十烷-20-羧酸(6)的替代性合成方案。将溶解于H2O(9.5ml)中的过氧化氢(145mg，4.26mmol)添加至磷酸二氢钠(588mg，3.87mmol)。这种混合物随后转移至溶解于乙腈(7ml)中的PEG醛8(实施例8，2.20g，2.94mmol)。将反应混合物冷却至0℃并且添加在H2O(9ml)中的亚氯酸钠(898mg，7.94mmol)。将反应混合物在室温搅拌4.5小时。添加冰冷却的焦亚硫酸钠水溶液(1M，12ml)并且将混合物搅另外25分钟。反应混合物随后用氯化钠饱和并且通过添加氢氧化钠(1M)将pH升至7。混合物用EtOAc萃取两次并且随后将水相的pH用HCl(6M)调节至2。混合物用DCM(4x25ml)萃取并且合并的有机相用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。过滤，随后在降低的压力下除去溶剂，产生了1.30g作为油的产物。HPLC分析(HPLC-ELSD-C18，在20分钟内，90∶10至10∶90H2O/ACN)显示在10.2分钟处的一个单峰。
[0143] 实施例7：16-(2-过氧化丙氧甲基)-16-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基-2，5，8，11，14，18，21，24，27，30-十氧杂三十一碳烷(7)。在室温，向3-氯过氧苯酸(247mg，
1.0mmol)添加溶解于DCM(10ml)中的6-(烯丙氧甲基)-16-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基-2，5，8，11，14，18，21，24，27，30-十氧杂三十一碳烷(实施例2)(374mg，0.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌72小时并随后以采用氯化钠饱和的亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液并且最后以盐水洗涤，并且随后过滤，在降低的压力下除去溶剂并且将甲苯添加至残留物。过滤这种混合物并且在降低的压力下从滤液中除去溶剂以产生320mg产物。
HPLC分析(HPLC-ELSD-C18，在20分钟内，90∶10至10∶90H2O/ACN)显示在15分钟处的一个单峰。
1.0mmol)添加溶解于DCM(10ml)中的6-(烯丙氧甲基)-16-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基-2，5，8，11，14，18，21，24，27，30-十氧杂三十一碳烷(实施例2)(374mg，0.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌72小时并随后以采用氯化钠饱和的亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液并且最后以盐水洗涤，并且随后过滤，在降低的压力下除去溶剂并且将甲苯添加至残留物。过滤这种混合物并且在降低的压力下从滤液中除去溶剂以产生320mg产物。
HPLC分析(HPLC-ELSD-C18，在20分钟内，90∶10至10∶90H2O/ACN)显示在15分钟处的一个单峰。
[0144] 实施例8：16，16-二-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基-2，5，8，11，14，18-六氧杂二十碳-20-醛(8)：在室温将2，6-二甲基吡啶(1.15g，10.7mmol)、四氧化锇(1.36ml的2％水溶液，0.11mmol)和高碘酸钠(4.58g，21.4mmol)连续地添加至溶解于二噁烷/H2O(3∶1.65ml)中的16-(烯丙氧甲基)-16-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基-2，5，8，11，14，18，21，24，27，30-十氧杂三十一碳烷(2)(4.0g，5.35mmol)。将反应混合物搅拌4.5小时并且在降低的压力下除去挥发性物质。添加盐水(20ml)至残余物并且水相用DCM(5x25ml)萃取。合并的有机相用盐水(20ml)洗涤2次并且随后用硫酸钠干燥。过滤和在降低的压力下除去溶剂，随后进行粗产物的柱层析(DCM/甲醇95∶5)，产生了2.65g终产物。HPLC分析(HPLC-ELSD-C18，在20分钟内，90∶10至10∶90H2O/ACN)显示在13.5分钟处的一
1
个单峰。H-NMR(CDCl3)；9.70(s，1H)，4.01(s，2H)，3.7-3.4(m，56H)，3.37(9H)。
1
个单峰。H-NMR(CDCl3)；9.70(s，1H)，4.01(s，2H)，3.7-3.4(m，56H)，3.37(9H)。
[0145] 实施例9：16-(2，3-二羟基丙氧甲基)-16-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基-2，5，8，11，14，18，21，24，27，30-十氧杂三十一碳烷(9)：将四氧化锇(127μl的2％水溶液，
0.01mmol)、随后4-甲基吗啉N-氧化物(176mg，1，5mmol)添加至t-BuOH/H2O 4∶1(5ml)中的6-(烯丙氧甲基)-16-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基-2，5，8，11，14，18，21，24，27，
30-十氧杂三十一碳烷(2)(747mg，1.0mmol)。反应在室温搅拌20小时。添加亚硫酸氢钠(100mg)并且将反应混合物搅拌另外10分钟。在降低的压力下除去挥发性物质并且通过柱层析(DCM 100％至DCM/MeOH 9∶1)纯化残余物，这产生作为澄清的油的600mg产物。
HPLC分析(HPLC-ELSD-C18，在20分钟内，90∶10至10∶90H2O/ACN)显示在12分钟处的
1
一个单峰。H-NMR(CDCl3)；3.66-3.52(m，48H)，3.47(s，6H)，3.37(s，9H)。
0.01mmol)、随后4-甲基吗啉N-氧化物(176mg，1，5mmol)添加至t-BuOH/H2O 4∶1(5ml)中的6-(烯丙氧甲基)-16-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基-2，5，8，11，14，18，21，24，27，
30-十氧杂三十一碳烷(2)(747mg，1.0mmol)。反应在室温搅拌20小时。添加亚硫酸氢钠(100mg)并且将反应混合物搅拌另外10分钟。在降低的压力下除去挥发性物质并且通过柱层析(DCM 100％至DCM/MeOH 9∶1)纯化残余物，这产生作为澄清的油的600mg产物。
HPLC分析(HPLC-ELSD-C18，在20分钟内，90∶10至10∶90H2O/ACN)显示在12分钟处的
1
一个单峰。H-NMR(CDCl3)；3.66-3.52(m，48H)，3.47(s，6H)，3.37(s，9H)。
[0146] 实施例10：16-(2，3-二油烯氧基丙氧甲基)-16-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基-2，5，8，11，14，18，21，24，27，30-十氧杂三十一碳烷(10)：将溶解于无水吡啶(0.5ml，以MS干燥)中的油酸酐(492mg，0.9mmol)在室温添加至溶解于无水吡啶(1ml)中的PEG二醇9(234mg，0.3mmol)。随后将N，N-二甲氨基吡啶(0.5mg)添加至反应混合物并且在室温继续搅拌4小时。随后添加更多的油酸酐(246mg，0.45mmol)并且将反应混合物搅拌另外20小时。在降低的压力下除去挥发物并且通过柱层析(DCM 100％至DCM/MeOH 95∶5)1
纯化残余物，这产生作为澄清的油的360mg产物。H-NMR(CDCl3)；5.36(m，4H)，5.20(m，
1H)，4.33(dd，1H，J＝12.0和3.2Hz)，4.14(dd，1H，J＝12和6.4Hz)，3.70-3.50(m，50H)，
3.44(s，2H)，3.42(6H)，3.40(9H)，2.31(m，4H)，2.03(m，8H)，1.62(m，4H)，1.30(m，44H)，
0.90(t，6H，J＝7.2Hz)。
纯化残余物，这产生作为澄清的油的360mg产物。H-NMR(CDCl3)；5.36(m，4H)，5.20(m，
1H)，4.33(dd，1H，J＝12.0和3.2Hz)，4.14(dd，1H，J＝12和6.4Hz)，3.70-3.50(m，50H)，
3.44(s，2H)，3.42(6H)，3.40(9H)，2.31(m，4H)，2.03(m，8H)，1.62(m，4H)，1.30(m，44H)，
0.90(t，6H，J＝7.2Hz)。
[0147] 实施例11：10的脂质体：将PEG-甘油二油酸酯10(20mg)溶解于H2O(1ml)中。将混合物在37℃振摇30分钟并且在室温振摇30分钟。过滤澄清的溶液(0.2μm注射器滤器)，并且通过DLS(Malvern Zetasizer)确定，所产生的纳米结构的尺寸具有常见的30nm(体积平均)的水动力直径。
[0148] 图1中显示来自实施例11的材料的DLS分析结果。
[0149] 实施例12：双氢青蒿素-PEG轭合物12：将醚合三氟化硼(104μl，1.0mmol)在室温添加至无水二乙醚(20ml)中的16-(羟甲基)-16-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基-2，5，8，11，14，18，21，24，27，30-十氧杂三十一碳烷(Ia，m＝4；A、B、C＝Me)(707mg，1.0mmol)和双氢青蒿素(426mg，1.5mmol)中。4小时后，添加更多的醚合三氟化硼(31μl，0.25mmol)并且将反应混合物搅拌另外20小时。添加稀碳酸氢钠水溶液(2％)并且将反应混合物搅拌另外30分钟。反应混合物用EtOAc(3x30ml)萃取，随后用DCM(2x25ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥。过滤并在降低的压力下除去溶剂，随后进行粗产物的柱层析(EtOAc/庚烷1∶1随后DCM/MeOH 9∶1)，产生了780mg产物。HPLC分析(HPLC-ELSD-C18，在20分钟内，90∶10至5∶95H2O/ACN，在5分钟内5∶95H2O/ACN)显示在23.5分钟处的一个产物峰。MS(ESP+)[M+Na 995.6。
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