技术领域
[0001] 本
发明涉及一种氯法齐明晶型的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
[0002] 氯法齐明化学名称为10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯
氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪，其化学式I如下：
[0003]
[0004] 氯法齐明用于
治疗菌检阳性的各型麻
风患者，能控制反复发作的麻风反应。对瘤型麻风和其他类型的麻风有一定的疗效，对砜类耐药的麻风病亦有效，常与利福平、乙硫异烟胺或丙硫异烟胺合并应用。另对结核、结节性红斑、痤疮、脓疮性
皮肤病、类天疱疮、
坏死性皮肤病等也有疗效。皮肤病如盘状红斑狼疮、坏疽性脓皮症、掌跖脓疱病等。
现有技术中关于氯法齐明的晶型报道比较少，文献J.Am.Chem.Soc.1985,107,4768-4772中公开了Clofazimine的两种晶型：
[0005] 1)从丙
酮中重结晶得到单斜
晶体结构，晶胞参数β＝98.6grad,a＝7.79Angstroem,b＝22.96Angstroem,c＝13.36Angstroem,n＝4.Temperature:293K.[0006] 2)从1:2N-甲基甲酰胺/丙酮重结晶得到三斜晶体结构，晶胞参数α＝96grad,β＝
97.2grad,χ＝69.7grad,a＝10.51Angstroem,b＝12.85Angstroem,c＝9.6Angstroem,n＝
2.
[0007] 氯法齐明缩合物是制备氯法齐明粗品的关键中间体，氯法齐明缩合物与异丙胺进行亲核取代反应生成氯法齐明，通过该路线合成的产品中含有较多杂质，现有技术采用二氯甲烷与醇的混合
溶剂除杂，过滤烘干后得到粗品，为晶型A，其XRD图谱如
附图2所示。将上述产品直接用醇类溶剂重结晶能得到本
申请提到的适用于制剂的晶型。
发明内容
[0008] 本发明的目的是采用新的溶剂体系来制备氯法齐明晶型，减少新增溶剂使用，提高产品纯度，提高收率，同时简化操作，提高产能，减少三废产生。
[0009] 本发明提供的制备氯法齐明晶型结晶方法：所述方法包括将氯法齐明粗品在醇类溶剂中加热溶解，控温搅拌，降温析晶，过滤，烘干得到氯法齐明晶体。
[0010] 所述醇类溶剂为甲醇、
乙醇、异丙醇、丙醇；
[0011] 所述醇类溶剂与氯法齐明的体积
质量比为1～20ml/g；
[0013] 其中降温析晶过程中冷却温度为-10～10℃。
[0014] 本发明提供的制备方法得到的氯法齐明晶体在使用
辐射源为Cu-Kα的粉末
X射线衍射
光谱中，在衍射
角2θ＝6.94、7.64、7.92、10.31、13.38、14.37、20.83、22.20、23.87、27.86和28.93度处有衍射峰，2θ误差范围为±0.2度。其XRPD图谱如附图1所示。
[0015] 本发明相对于现有技术的结晶方法具有以下优点：
[0016] 1、得到氯法齐明晶型纯度高，收率高，易过滤。
[0017] 2、以制备氯法齐明粗品的反应体系中溶剂为结晶溶剂，减少新增溶剂使用，操作方便，降低生产成本。
附图说明
[0018] 附图1：根据实施2、3、4、5、6、7制备的晶体的XPRD图。
[0019] 附图2：晶型A的XPRD图。
具体实施方式
[0020] 使用下面的
实施例更详细地解释本发明。这些实施例说明根据本发明制备氯法齐明晶型的优选备选方案，它们专用于说明目的，不在任何方面限制本发明的范围。
[0021] 实施例1
[0022] 氯法齐明缩合物100g、异丙胺200g加入到1000mL二
氧六环中，投入
冰乙酸50g。搅拌升温至110℃，保温反应24h。蒸馏浓缩，加入600mL二氯甲烷和200mL甲醇的混合溶剂，搅拌升温至50℃，再降温至0℃，搅拌析晶，抽滤、烘干得10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪(氯法齐明粗品)76g，纯度(HPLC)99.5％。其晶型使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝9.30、12.30、13.55、16.12、18.27、19.89、21.89、23.59和26.46度处有衍射峰，2θ误差范围为±0.2度。其XRPD图谱如附图2所示。
[0023] 实施例2
[0024] 100mL三口烧瓶中加入30g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪，加入30ml甲醇，升温至40℃，搅拌8小时，反应结束后，冷却至-10℃，过滤，并用15ml甲醇淋洗，烘干后得到29.9g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪晶型(收率99.6％)，纯度(HPLC)99.5％，XPRD谱图如图1。
[0025] 实施例3
[0026] 500mL三口烧瓶中加入50g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪，加入250ml甲醇，升温至回流，回流搅拌1小时，反应结束后，冷却至-10℃，过滤，并用15ml甲醇淋洗，烘干后得到49.8g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪晶型(收率99.6％)，纯度(HPLC)99.5％，XPRD谱图如图1。
[0027] 实施例4
[0028] 在500mL三口烧瓶中加入30g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪，加入300ml甲醇，升温至回流，回流搅拌8小时，反应结束后，冷却至0℃，过滤，并用15ml甲醇淋洗，烘干后得到29.7g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪晶型(收率99.0％)，纯度(HPLC)99.7％，XPRD谱图如图1。
[0029] 实施例5
[0030] 500mL三口烧瓶中加入30g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪，加入600ml甲醇，升温至回流，回流搅拌4小时，反应结束后，冷却至10℃，过滤，并用15ml甲醇淋洗，烘干后得到29.2g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪晶型(收率97.3％)，纯度(HPLC)99.7％，XPRD谱图如图1。
[0031] 实施例6
[0032] 500mL三口烧瓶中加入30g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪，加入300ml乙醇，升温至回流，回流搅拌8小时，反应结束后，冷却至0℃，过滤，并用15ml乙醇淋洗，烘干后得到27.9g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪晶型(收率93％)，纯度(HPLC)99.8％，XPRD谱图如图1。
[0033] 实施例7
[0034] 500mL三口烧瓶中加入30g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪，加入300ml异丙醇，升温至85℃，回流搅拌8小时，反应结束后，冷却至0℃，过滤，并用15ml异丙醇淋洗，烘干后得到27.3g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪晶型(收率91％)，纯度(HPLC)99.8％，XPRD谱图如图1。
