对皮肤上的病毒增加控制的方法
阅读：244发布：2021-09-26
专利汇可以提供对皮肤上的病毒增加控制的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了对有生命体表面赋予快速抗病毒效果和持久抗病毒效果的方法。该方法包括：首先用预调理组合物来处理有生命体表面，而后用抗病毒组合物处理有生命体表面。，下面是对皮肤上的病毒增加控制的方法专利的具体信息内容。
1.降低有生命体表面上病毒群落的方法，包括：(a)使表面与预调 理组合物接触，然后(b)使表面与抗病毒组合物接触，所述抗病毒组合物 能够在接触30秒钟之后获得针对无包膜病毒至少4的对数减少。
2.权利要求1的方法，其中预调理组合物是包含阴离子表面活性 剂、非离子型表面活性剂、两性表面活性剂或其混合物的皮肤清洁组合 物。
3.权利要求1的方法，其中预调理组合物具有大约5至大约7的 pH值。
4.权利要求2的方法，其中预调理组合物进一步包含抗细菌剂和含 羟基溶剂与水溶增溶剂中的至少一种。
5.权利要求4的方法，其中预调理组合物包含大约0.01％至大约 2％重量的抗细菌剂。
6.权利要求4的方法，其中抗细菌剂包括选自下列的酚类抗细菌 剂：
(a)具有下列结构的2-羟基联苯化合物
其中Y是氯或溴，Z是SO3H、NO2或C1-C4烷基，r是0至3，o 是0至3，p是0或1，m是0或1，n是0或1；
(b)具有下列结构的酚衍生物：
其中R1是氢、羟基、C1-C4烷基、氯、硝基、苯基或苄基，R2是氢、 羟基、C1-C6烷基或卤素，R3是氢、C1-C6烷基、羟基、氯、硝基或碱金 属盐或铵盐形式的硫，R4是氢或甲基，R5是氢或硝基；
(c)具有下列结构的联苯化合物：
其中X是硫或亚甲基，R6和R′6是羟基，R7、R′7、R8、R′8、R9、 R′9、R10和R′10彼此独立地是氢或卤素；和
(d)其混合物。
7.权利要求1的方法，其中在施用抗病毒组合物之前，从皮肤上冲 洗掉预调理组合物。
8.权利要求1的方法，其中预调理组合物保留在皮肤上。
9.权利要求1的方法，其中预调理组合物降低了皮肤pH值。
10.权利要求1的方法，其中有生命体表面是哺乳动物的皮肤。
11.权利要求1的方法，其中无包膜病毒是酸不稳定的病毒。
12.权利要求11的方法，其中酸不稳定的病毒包括鼻病毒血清型。
13.权利要求1的方法，其中抗病毒组合物将有生命体表面的pH 值降低至小于4。
14.权利要求1的方法，其中从皮肤上冲洗抗病毒组合物。
15.权利要求1的方法，其中使抗病毒组合物保留在表面上并干燥。
16.权利要求1的方法，其中有生命体表面具有持久的抗病毒活性。
17.权利要求1的方法，其中抗病毒组合物包含：
(a)大约25％至大约75％重量的消毒醇；
(b)杀病毒有效量的有机酸；和
(c)0％至大约5％重量的胶凝剂，并且具有大约2至大约5的pH值。
18.权利要求1的方法，其中抗病毒组合物在有生命体表面上形成 包含有机酸的阻挡层。
19.权利要求1的方法，其中在有生命体表面上形成包含有机酸的 基本连续的层。
20.权利要求17的方法，其中消毒醇是C1-6醇或其混合物。
21.权利要求20的方法，其中消毒醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正 丁醇、正丙醇和其混合物。
22.权利要求17的方法，其中组合物包含大约0.05％至大约15％重 量的有机酸。
23.权利要求17的方法，其中组合物中的有机酸具有小于1的log P。
24.权利要求17的方法，其中组合物中的有机酸具有1或更大的log P。
25.权利要求17的方法，其中有机酸包含具有小于1的log P的第 一有机酸和具有1或更大log P的第二有机酸。
26.权利要求17的方法，其中在25℃，有机酸具有至少大约0.05％ 重量的水溶性。
27.权利要求17的方法，其中胶凝剂以大约0.1％至大约3％重量的 量存在于抗病毒组合物中。
28.权利要求17的方法，其中胶凝剂包含天然胶、合成聚合物、粘 土、油、蜡和其混合物。
29.权利要求17的方法，其中胶凝剂选自纤维素、纤维素衍生物、 瓜耳胶、瓜耳胶衍生物、褐藻胶、褐藻胶衍生物、不溶于水的C8-C20醇、 角叉菜胶、蒙脱石粘土、聚季铵盐化合物和其混合物。
30.权利要求1的方法，其中抗病毒组合物不含表面活性剂。
31.权利要求17的方法，其中抗病毒组合物进一步包含水溶增溶 剂，其用量为大约0.1％至大约30％重量。
32.权利要求17的方法，其中抗病毒组合物进一步包含大约0.1％ 至大约30％的多羟溶剂，多羟溶剂选自二醇、三醇和其混合物。
33.权利要求18的方法，其中用水冲洗十次之后，杀病毒有效量的 有机酸保留在有生命体表面上的阻挡层中。
34.权利要求18的方法，其中用水冲洗三次之后，抗病毒组合物的 至少50％重量的不挥发组分存在于有生命体表面上。
35.权利要求17的方法，其中有机酸包括一或多种一元羧酸，多元 羧酸，具有多个羧酸、磷酸酯、磺酸酯和/或硫酸酯部分的聚合酸，其酸 酐，或其混合物。
36.权利要求35的方法，其中有机酸包含具有结构RCO2H的一元 羧酸，其中R是C1-3烷基、羟基C1-3烷基、卤素C1-3烷基、苯基或取代 的苯基。
37.权利要求35的方法，其中一元羧酸选自乙酸，丙酸，羟基乙酸， 乳酸，苯甲酸，苯乙酸，苯氧基乙酸，zimanic acid，2-、3-或4-羟基苯 甲酸，氨基苯磺酸，邻、间或对氯苯基乙酸，邻、间或对氯苯氧基乙酸， 和其混合物。
38.权利要求17的方法，其中有机酸包括含有两个至四个羧基的多 元羧酸，任选包含一个或多个羟基、氨基或两者。
39.权利要求38的方法，其中多元羧酸选自丙二酸，琥珀酸，戊二 酸，己二酸，庚二酸，辛二酸，壬二酸，癸二酸，富马酸，马来酸，酒 石酸，苹果酸，马来酸，枸橼酸，乌头酸，和其混合物。
40.权利要求17的方法，其中有机酸包括具有大约500至大约 10,000,000g/mol分子量的聚合酸。
41.权利要求40的方法，其中聚合酸是溶于水的或水可分散的。
42.权利要求40的方法，其中聚合酸选自聚合羧酸、聚合磺酸、硫 酸化聚合物、聚合磷酸和其混合物。
43.权利要求40的方法，其中聚合酸包括丙烯酸的均聚物或共聚 物。
44.权利要求17的方法，其中有机酸包括多元羧酸和聚合羧酸。
45.权利要求44的方法，其中聚合酸包括丙烯酸的均聚物或共聚 物。
46.权利要求44的方法，其中多元羧酸包括枸橼酸、苹果酸、酒石 酸和其混合物，聚合羧酸包括丙烯酸或甲基丙烯酸的均聚物或共聚物。
47.权利要求17的方法，其中抗病毒组合物具有大约2至大约4 的pH值。
48.权利要求1的方法，其中与抗病毒组合物接触之后四个小时， 有生命体表面具有小于4的pH值。
49.权利要求1的方法，其中与抗病毒剂接触之后至少大约四个小 时，针对无包膜病毒获得至少3的对数减少。
50.权利要求1的方法，其中与抗病毒剂接触之后大约6小时，针 对无包膜病毒获得至少2的对数减少。
51.权利要求1的方法，其中病毒是流感病毒、轮状病毒或诺罗病 毒。
52.权利要求1的方法，其中组合物进一步降低有生命体表面上的 真菌群落。
53.权利要求52的方法，其中真菌包括霉菌、酵母菌或两者。
54.权利要求53的方法，其中真菌包括酵母菌。
55.权利要求54的方法，其中酵母菌包括白色念珠菌。
56.权利要求52的方法，其中接触组合物15秒钟之后，组合物针 对有生命体表面上的白色念珠菌赋予至少4的对数减少。
57.使有生命体表面上的病毒失活的方法，包括：(a)使表面与预调 理组合物接触，然后(b)使表面与抗病毒组合物接触，所述抗病毒组合物 能够在接触30秒钟之后获得针对无包膜病毒至少4的对数减少。
58.权利要求57的方法，其中赋予表面持久的抗病毒效果。
59.权利要求57的方法，其中使无包膜病毒失活。
60.权利要求57的方法，其中使流感病毒和轮状病毒失活。
61.权利要求57的方法，其中使鼻病毒、小核糖核酸病毒、腺病毒、 疱疹病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、肠道病毒和相似的病原性病毒 失活。
62.权利要求57的方法，其中使酸不稳定的病毒失活。
63.权利要求57的方法，其中使小核糖核酸病毒失活。
64.权利要求57的方法，其中使鼻病毒失活。
65.保护个体抵御病毒感染的方法，包括：(a)使个体的皮肤与预调 理组合物接触，然后(b)使皮肤与抗病毒组合物接触，所述抗病毒组合物 能够在接触30秒钟之后获得针对无包膜病毒至少4的对数减少。
66.权利要求65的方法，其中在个体接触病毒之前施用预调理组合 物和抗病毒组合物。
67.权利要求65的方法，其中在二十四小时之内多次施用预调理组 合物和抗病毒组合物。
68.能够对有生命体表面上的病毒提供持久控制的试剂盒，所述试 剂盒包括：
(a)第一包装，包含施用至有生命体表面上的预调理组合物；
(b)第二包装，包含施用至有生命体表面上的抗病毒组合物；和
(c)标签，包含如何在抗病毒组合物之前给有生命体表面施用预调 理组合物的说明书。
69.权利要求68的试剂盒，其中标签进一步包括如何在施用之后使 抗病毒组合物保留在有生命体表面上的说明书。
70.权利要求68的试剂盒，其中标签进一步包括如何在施用抗病毒 组合物之前从有生命体表面上冲洗预调理组合物的说明书。
71.权利要求68的试剂盒，进一步包括用于预调理组合物的第一分 配器和用于抗病毒组合物的第二分配器。
72.权利要求71的试剂盒，其中第一分配器分配预调理组合物的计 量有效剂量，第二分配器分配抗病毒组合物的计量有效剂量。
发明领域
[0002]本发明涉及对有生命体表面赋予快速和持久的病毒控制的 方法。更尤其是，本发明涉及用预调理(preconditioning)清洁组合物 例如抗细菌或中性至中酸性(mildly acidic)的清洁组合物来处理皮肤、 而后用包含有机酸的抗病毒组合物处理皮肤的方法。两步处理法首先通 过除去污垢和皮脂并使皮肤pH值标准化(优选略微酸性)来预调理皮 肤，而后使用抗病毒组合物，使病毒例如鼻病毒失活或将其消灭。使用 预调理组合物和抗病毒组合物可以在与抗病毒组合物接触一分钟之内 使病毒群落大幅度减少，并给皮肤赋予持久的抗病毒活性。在一些实施 方案中，抗病毒组合物在所处理的皮肤上提供有机酸的阻挡层或膜，给 皮肤赋予持久的抗病毒活性。
发明背景
[0003]人体健康受每天遇到的各种微生物影响。尤其是，与环境中 的各种微生物接触可以在哺乳动物中导致可能很严重的疾病。例如，微 生物污染可以导致各种疾病，包括但不限于：食物中毒，链球菌感染， 炭疽(皮肤)，脚癣，唇疱疹，结膜炎(“红眼”)，柯萨奇病毒(手-足-口病)， 哮吼，白喉(皮肤)，埃博拉出血热和脓疱病。
[0004]已知洗涤身体部位(例如洗手)和硬表面(例如台面和水槽)可 以显著地降低微生物群落，包括病原体。因此，清洁皮肤及其它有生命 体和无生命体表面来降低微生物群落是从这些表面上除去这种病原体 的第一道保护，并由此使传染的危险减到最小。
[0005]病毒是主要涉及的病原体类型。病毒感染是人类发病的最重 要原因，据估计，在发达国家，60％或更多的人类疾病的急性发作是病 毒感染的结果。此外，病毒实质上感染自然界每种生物体，在所有的哺 乳动物包括人、宠物、家畜和动物园动物之中发生的病毒感染率很高。
[0006]病毒在结构和生命周期方面显示出广泛的差异性。病毒家 族、它们的结构、生命周期和病毒感染模式的详细说明在下列中进行了 讨论：Fundamental Virology，4th Ed.，Eds.Knipe & Howley，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，PA，2001。
[0007]简单地说，病毒颗粒是固有的专性寄生物，并且发生演变以 在细胞之间传递遗传物质，并编码足够的信息以确保它们的繁殖。在最 基本的形式中，病毒由装在简单蛋白质壳体中的小的核苷酸片段组成。 病毒之间的最主要区别是包膜和无包膜病毒，即分别含有或不含有脂质 双层膜的那些病毒。
[0008]病毒仅仅在活细胞内繁殖。病毒遇到的主要障碍是获得进入 细胞内的入口通道，细胞受厚度可与病毒大小匹敌的细胞膜的保护。为 了渗入细胞，病毒首先必须附着于细胞表面。病毒对于某些类型细胞的 特异性大都在于其具有附着于特定细胞表面的能力。为感染宿主细胞， 持久接触对于病毒是重要的，而病毒和细胞表面相互作用的能力是病毒 和宿主细胞两者的属性。病毒与宿主细胞膜的融合使完好的病毒颗粒、 或在某些情况下仅仅它的感染性核酸进入细胞。因此，为了控制病毒感 染，重要的是快速杀死接触皮肤的病毒，并且理想地在皮肤或硬表面上 提供持久的抗病毒活性，以便控制病毒感染。
[0009]例如，已经知道鼻病毒、流感病毒和腺病毒可以引起呼吸道 感染。已经知道鼻病毒可以引起呼吸道感染。鼻病毒是小核糖核酸病毒 家族的成员，其是缺乏外膜的“裸病毒”的家族。如此称谓人类鼻病毒是 由于它们特别适应于鼻咽区，并且是成人和儿童中普通感冒的最重要的 病原体。据官方声明地，有102种鼻病毒血清型。从人类呼吸系统中分 离的大部分小核糖核酸病毒是酸不稳定的，并且这种不稳定性已经变成 鼻病毒的定义特征。
[0010]鼻病毒感染通过与病毒污染的呼吸分泌物直接接触而在人 与人之间传播。典型地，这种接触是以与污染表面的直接接触形式，而 不是通过吸入空气传播的病毒颗粒。
[0011]初始污染之后，鼻病毒可以在环境表面上成活许多小时，如 果用刚污染的手指擦眼睛或接触鼻粘膜，感染容易通过手指与手指接触 和通过污染环境表面与手指接触来传播。因此，应该将病毒污染的皮肤 和环境表面减到最小，从而降低将感染传播给普通人群的危险。
[0012]一些肠胃传染也是由病毒引起的，尤其是轮状病毒。例如， 诺沃克病毒导致恶心、呕吐(时常伴有腹泻)和胃痉挛。这种感染典型地 通过直接接触而在人与人之间传播。急性甲型肝炎病毒感染可以类似地 通过一个感染者和未免疫个体之间的手到手、手到嘴或雾滴传递方式的 直接接触而传播，或当未感染的个体接触甲型肝炎病毒污染的固体物体 时，通过间接接触传播。诺罗病毒(norovirus)导致恶心、呕吐(时常伴 有腹泻)和胃痉挛。这种感染典型地通过直接接触而在人与人之间传播。 许多其它病毒感染也是类似地传播。通过使病毒失活或从手及其它环境 表面上除去病毒，可以显著地降低传播这种病毒感染的危险。
[0013]常用的家庭酚/醇消毒剂对于给污染的环境表面消毒是有效 的，但缺乏持久的杀病毒活性。洗手可高效地给污染的手指消毒，但也 缺乏持久的活性。这些缺点说明，需要改进杀病毒的方法，使其针对病 毒例如鼻病毒和轮状病毒具有持久的活性。
[0014]抗细菌的个人护理组合物在本领域是已知的。尤其是，抗细 菌的清洁组合物，其典型地用于清洁皮肤和消灭皮肤上存在的细菌，尤 其是使用者的手、臂和面部，是众所周知的商业产品。抗细菌组合物由 个人消费者在例如护理行业、食品服务行业、肉类加工业和私营部门中 使用。抗细菌组合物的广泛应用表明了消费者将控制皮肤上细菌群落置 于重要地位。
[0015]范例的抗细菌组合物将提供细菌群落实质上的和广谱性的 快速降低，并且没有与毒性和皮肤刺激性有关的不良副作用。这种抗细 菌组合物公开在美国专利US 6,107,261和6,136,771中，每个通过引用 引入本文。
[0017]手用卫生消毒凝胶剂含有高比例的醇，例如乙醇。在存在于 凝胶中的高百分比的醇中，醇本身充当消毒剂。此外，醇快速蒸发，可 以避免擦拭或冲洗用卫生消毒凝胶处理的皮肤。含有高比例醇，即组合 物重量的大约40％或更大，的手用卫生消毒凝胶剂不能提供持久的微生 物控制，并且具有使皮肤干燥和刺激皮肤的倾向。
[0018]使用者可以通过下列方式使用手用卫生消毒剂凝胶有效地 给手消毒，即不用肥皂和水洗涤，或在用皂和水洗涤之后，在手表面上 擦手用卫生消毒凝胶。现行商品化的手用卫生消毒凝胶剂为了消毒和蒸 发依赖于高含量的醇，并由此具有缺陷。具体地说，由于乙醇的挥发性， 使用之后，主要抗细菌剂不能保留在皮肤上，由此不能提供持久的抗细 菌作用。
[0019]在醇浓度低于60％的条件下，不认为乙醇可以作为杀菌剂。 由此，在含有低于60％醇的组合物中，存在额外的抗细菌化合物，以提 供抗细菌活性。然而，先前的公开没有致力于解决在这样的抗细菌组合 物中哪种组合物成分提供微生物控制的问题。因此，对于含有降低的醇 浓度的制剂，对于既可提供快速抗细菌效果又具有持久抗细菌益处的抗 细菌剂的选择是困难的。
[0020]抗细菌的清洁组合物典型地包含水和/或醇载体中含有活性 抗细菌剂、表面活性剂和各种其它组分，例如染料、香料、pH值调节 剂、增稠剂、皮肤调理剂等等。一些不同类别的抗细菌剂已经用于抗细 菌的清洁组合物。抗细菌剂的例子包括二胍(例如氯己定二葡糖酸酯)、 二苯基化合物、苄基醇、三卤代二苯脲、季铵化合物、乙氧基化酚和酚 类化合物，例如卤素-取代的酚类化合物，例如PCMX(即对氯-间-二甲苯 酚)和三氯生(即2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚)。
[0021]基于这种抗细菌剂的抗细菌组合物显示出从低至高的宽范 围的抗细菌活性，这取决于所控制的微生物和具体的抗细菌组合物。大 部分商品化的抗细菌组合物通常提供低至中等的抗细菌活性，并且没有 报道抗病毒活性。
[0022]抗细菌活性是针对广谱微生物包括革兰氏阳性和格兰氏阴 性微生物两者评定的，以由抗细菌组合物提供的微生物群落的对数减少 或者百分比减少的形式评定。1-3的对数减少是优选的，3-5的对数减少 是最优选的，而小于1的对数减少是最不优选的，对于具体接触时间， 通常从15秒钟至5分钟。由此，高度优选的抗细菌组合物在短的接触 时间内对广谱微生物显示出了3-5的对数减少。
[0023]病毒控制比细菌控制更难。通过充分降低细菌群落，细菌感 染的危险可以降低至可接受的程度。因此，快速抗细菌灭活是所需的。 然而，就病毒而论，不但快速灭活是所需的，而且也需要持久的抗病毒 活性。这种差异是因为仅仅降低病毒数目不足以减少感染。理论上，单 个病毒可以引起感染。因此，对于有效的抗病毒清洁组合物，需要或至 少期望实质上完全和持久的抗病毒活性。
[0024]美国专利US6,110,908公开了一种局部杀菌剂，其含有C2-3 醇、游离脂肪酸吡啶硫酮锌。美国专利US5,776,430公开了一种局部抗 细菌清洁剂，其含有氯己定和醇。该组合物含有大约50％至60％重量的 变性醇和大约0.65％至0.85％重量的氯己定。将该组合物施用于皮肤、 擦入皮肤内，然后从皮肤上冲洗掉。
[0025]欧洲专利申请0 604 848公开了一种凝胶型手用消毒剂，其 含有抗细菌剂、40％至90％重量的醇和总重量不超过3％重量的聚合物 和增稠剂。凝胶摩擦进入手中，并蒸发，以给手消毒。该公开的组合物 常常不能立即提供卫生处理，并且不能提供持久的抗细菌效果。
[0026]美国专利US 6,107,261和6,136,771公开了含有苯酚抗细菌 剂的高效抗细菌组合物。这些专利公开了解决控制皮肤和硬表面上细菌 问题的组合物，但是没有提到如何控制病毒。
[0027]美国专利US5,968,539、6,106,851和6,113,933公开了具有 大约3至大约6的pH值的抗细菌组合物。该组合物含有抗细菌剂、阴 离子表面活性剂和质子供体。
[0028]还已知的是，公开的抗病毒组合物可使病原性病毒失活或将 其消灭，包括鼻病毒、轮状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞 病毒和诺沃克病毒。例如，美国专利US 4,767,788公开了使用戊二酸来 使病毒失活或将其消灭，包括鼻病毒。美国专利US4,975,217公开了含 有有机酸和阴离子表面活性剂的组合物，作为皂或洗剂的制剂，用于控 制病毒。美国专利出版物2002/0098159公开了使用质子提供药剂和表面 活性剂，包括抗细菌表面活性剂，来实现抗病毒和抗细菌性能。
[0029]美国专利US 6,034,133公开了一种杀病毒的润手洗液，其含 有苹果酸、枸橼酸和C1-6醇。美国专利US6,294,186公开了苯甲酸类似 物例如水杨酸和所选择的金属盐的联用可有效抵御病毒，包括鼻病毒。 美国专利US6,436,885公开了在2至5.5的pH值条件下已知的抗细菌剂 与2-吡咯烷酮-5-羧酸的联用以提供抗细菌和抗病毒性能。
[0030]还公开了个人洗涤组合物中的有机酸。例如，WO 97/46218 和WO 96/06152公开了在抗细菌清洁组合物的表面活性剂基料中使用 有机酸或盐、水溶增溶剂、三氯生和含羟基溶剂。这些出版物没有记载 抗病毒性能。
[0031]Hayden等人的Antibacterial Agents and Chemotherapy， 26：928-929(1984)公开了通过使用含有残余杀病毒活性的润手洗液来阻 断鼻病毒感冒的手对手传播。在使某些类型鼻病毒失活方面，含有2％ 戊二酸的润手洗液比安慰剂更有效。然而，该出版物公开了含戊二酸的 洗剂不能有效抵御广谱的鼻病毒血清型。
[0032]为感染了普通感冒的人使用而设计的杀病毒织物是已知的， 并且包含枸橼酸、苹果酸和十二烷基硫酸钠。然而，Hayden等人(Journal of Infectious Diseases，752：493-497(1985))报道，用杀病毒物质处理或 未处理的纸巾可以阻断病毒的手对手传播。因此，在预防鼻病毒感冒传 播方面没有独特的益处可能是归因于结合进杀病毒织物中的组合物。
[0033]美国专利US6,805,874公开了一种方法，在该方法中，用一 种可将皮肤pH值调节至略酸性和在皮肤上形成保护性脂肪再生层的组 合物预先处理皮肤。然后针对具体皮肤病学病症例如牛皮癣来处理皮 肤，并且预调理的脂肪再生层可以降低皮肤刺激性。
[0034]一直难以获得对病毒具有持久活性的组合物，因为抗病毒组 合物中的活性抗病毒试剂必须保留在皮肤上。此外，皮肤可能是脏的或 油性的，其妨碍活性抗病毒试剂与皮肤粘附，并且促使活性抗病毒试剂 从皮肤上除去。
[0035]相应地，需要一种处理皮肤的方法，其(a)短时间内对病毒 是高度有效的，和(b)能够给皮肤赋予持久的和广谱性的抗病毒活性。通 过本发明的方法提供了一种在有生命体表面上提供增高和延长水平的 病毒降低的方法。发明概述
[0036]本发明涉及对有生命体表面尤其是人皮肤赋予快速和持久 的病毒控制的方法。更尤其是，本发明涉及赋予皮肤有效和持久的病毒 控制的两步方法。第一步包括：用预调理组合物处理皮肤，以清洁皮肤 和/或使皮肤pH值标准化，并且优选略微降低皮肤pH值。第二步包括： 用抗病毒组合物处理经过预调理的皮肤，其中抗病毒组合物具有大约5 或更低的pH值。
[0037]本方法提供了快速和持久的病毒控制方法，尤其是无包膜病 毒。在一个实施方案中，预调理组合物是抗细菌组合物。在另一个实施 方案中，预调理组合物是清洁组合物，优选中性至中酸性的清洁组合物。 将预调理组合物施用于皮肤，然后典型地从皮肤上冲洗掉，以除去污垢 和皮脂，任选地控制细菌，使皮肤pH值标准化，优选，使皮肤略微呈 酸性。
[0038]用预调理组合物处理之后，用抗病毒组合物处理皮肤，以使 对人体健康有害的病毒失活或将其消灭，尤其是无包膜病毒，例如酸不 稳定的病毒，尤其是鼻病毒、其它酸不稳定的小核糖核酸病毒和轮状病 毒。优选，抗病毒组合物是“保留型”(leave-on)组合物，即不从皮肤上 被冲洗掉。
[0039]因此，本发明的一个方面是给处理的皮肤提供了赋予实质上 的、广谱性的和持久性的病毒控制方法。
[0040]在本发明的又一个方面，抗病毒组合物包含：(a)大约25％至75％重量的消毒醇，例如C1-6醇；
(b)杀病毒有效量的一或多种有机酸；和
(c)任选的胶凝剂；
(d)水，其中组合物具有大约5或更低的pH值。
抗病毒组合物典型地包含一或多种有机酸。本抗病毒组合物不含故 意加入的清洁表面活性剂，例如阴离子型、阳离子型和两性表面活性剂。 在优选实施方案中，组合物包含胶凝剂。抗病毒组合物还可以含有任选 的活性抗细菌剂，例如苯酚或季铵抗细菌剂。
(b)杀病毒有效量的一或多种有机酸；和
(c)任选的胶凝剂；
(d)水，其中组合物具有大约5或更低的pH值。
抗病毒组合物典型地包含一或多种有机酸。本抗病毒组合物不含故 意加入的清洁表面活性剂，例如阴离子型、阳离子型和两性表面活性剂。 在优选实施方案中，组合物包含胶凝剂。抗病毒组合物还可以含有任选 的活性抗细菌剂，例如苯酚或季铵抗细菌剂。
[0041]本发明的另一个方面提供了液体抗病毒组合物，其在被处理 的皮肤上提供了有机酸的基本上连续的层或膜，以给被处理的皮肤赋予 持久的抗病毒活性。
[0042]除了快速的、广谱性的细菌灭活之外，本抗病毒组合物提供 了对于无包膜病毒的快速和持久的控制。该组合物还提供了对流感病毒 和诺罗病毒的持久控制。在一个实施方案中，有机酸具有小于一的水- 辛醇分配系数，表示为log P，组合物针对无包膜病毒显示出协同活性。 在另一个实施方案中，有机酸具有1或更大的log P，组合物针对细菌显 示出协同活性。在又一个实施方案中，有机酸包含具有log P小于一的 第一有机酸、和具有log P是一或更大的第二有机酸，组合物针对无包 膜病毒和细菌都显示出协同活性。
[0043]相应地，本发明的一个方面提供了抗病毒组合物，其对于广 谱细菌的灭活是卓有成效的，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，例如 金黄色酿脓葡萄球菌(S.aureus)、猪霍乱沙门氏杆菌(S.choleraesuis)、 大肠杆菌(E.coli)和克雷伯氏菌(K.pneumoniae)，同时使对人体健康有害 的病毒失活或将其消灭，尤其是无包膜病毒，例如酸不稳定的病毒，尤 其是鼻病毒，及其它酸不稳定的小核糖核酸病毒。还可以控制流感病毒 和诺罗病毒。
[0044]本发明的另一个方面提供了具有抗细菌和抗病毒活性的抗 病毒组合物，包含：(a)消毒醇，和(b)有机酸，其可以独立存在于皮肤上， 和/或其不能渗入皮肤，和/或其耐自皮肤上被冲洗掉，和/或其在皮肤上 形成基本上连续的阻挡层，例如疏水性的单羧酸、多元羧酸、具有多个 羧酸、磷酸酯、磺酸酯和/或硫酸酯部分的聚合酸，或其混合物，和(c) 水，其中组合物具有大约5或更低的pH值。这类有机酸典型地具有小 于1的log P，并且该组合物针对广谱细菌是有效的，针对无包膜病毒和 诺罗病毒显示出协同活性。该组合物还有效抵御流感病毒。持久的抗病 毒活性部分地由于所处理表面上的有机酸的残留层或膜，其可以在经过 几次冲洗之后而不会从皮肤上除去，并且在正常的日常工作期间保持几 个小时的一段时间。
[0045]本发明的另一个方面提供了抗病毒组合物，包含：(a)消毒 醇，和(b)有机酸，其选自单羧酸、多元羧酸、具有多个的羧酸、磷酸酯、 磺酸酯和/或硫酸酯部分的聚合酸，或其混合物，和(c)水，其中组合物 具有大约5或更低的pH值，并且有机酸具有1或更大的log P。优选的 组合物包含一或多种多元羧酸、聚合酸和胶凝剂。这些组合物对于无包 膜病毒提供了有效和持久的控制，并且显示出针对革兰氏阳性和革兰氏 阴性细菌的协同活性。
[0046]本发明的另一个方面提供了抗病毒组合物，接触30秒之后， 其针对无包膜病毒显示出至少4的对数减少，例如酸不稳定的病毒包括 鼻病毒血清型，例如鼻病毒1a、鼻病毒2、鼻病毒14和鼻病毒4，和轮 状病毒血清型，例如轮状病毒Wa。施用30秒接触时间之后，该抗病毒 组合物针对无包膜病毒还提供了至少大约5小时的大约3的对数减少和 大约6小时的至少2的对数减少。在一些实施方案中，该抗病毒组合物 针对无包膜病毒提供了至高达大约八小时的2的对数减少。
[0047]本发明的又一个方面提供了阻断病毒从有生命体和无生命 体表面向有生命体表面(尤其是人皮肤)传播的方法。尤其提供的是控 制无包膜病毒传播的方法，尤其是鼻病毒，通过向皮肤施用组合物之后， 有效地控制人皮肤上存在的病毒并连续控制病毒大约四或更多小时，并 且最高达大约八小时。
[0048]在优选实施方案中，该组合物在处理表面上提供了有机酸的 基本上连续的层或膜，以便给处理表面赋予持久的抗病毒活性。在其它 优选实施方案中，该组合物不含故意加入的表面活性剂。
[0049]本方法优选使用包含一或多种多元羧酸、聚合酸和胶凝剂的 抗病毒组合物。这些组合物对病毒提供了有效和持久的控制，并且显示 出针对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的协同活性。
[0050]本发明的另一个方面提供了使用抗病毒组合物的方法，该抗 病毒组合物针对诺罗病毒显示出实质上的和优选持久的控制，并且具有 大约2至大约5的pH值。
[0051]本发明的又一个方面提供了一种方法，接触30秒之后，该 方法针对革兰氏阳性细菌(即金黄色酿脓葡萄球菌)显示出至少2的对 数减少。
[0052]本发明的还一个方面提供了一种方法，接触30秒之后，该 方法针对革兰氏阴性细菌(即大肠杆菌)显示出至少2.5的对数减少。
[0053]本发明的另一个方面提供了一种方法，在该方法中，将抗病 毒组合物施用于皮肤，并且能够耐得住自皮肤上被冲洗掉，例如三次水 冲洗之后，至少50％、至少60％和优选至少70％的所施加组合物的不挥 发组分保留在所处理的皮肤上，十次水冲洗之后，有效的抗病毒数量的 组合物保留在皮肤上。
[0054]本发明的另一个方面提供了基于本发明方法的消费产品，例 如，在为独立分配组合物而设计的独立包装中包含预调理组合物和抗病 毒组合物的双重分配系统。为了获得本发明的全部益处，该双重分配系 统测量预调理和抗病毒组合物的有效剂量，即足以清洁皮肤和使皮肤pH 值标准化的剂量的预调理组合物，和足以给所处理的皮肤赋予持久抗病 毒效果的剂量的抗病毒组合物。
[0055]预调理组合物和抗病毒组合物分别可以是可冲洗掉的产品 或保留型产品。优选，预调理组合物从皮肤上被冲洗掉，抗病毒组合物 保留在皮肤上，以使组合物的挥发性组分蒸发，不挥发的抗病毒药保留 在皮肤上。
[0056]本发明的进一步方面提供了快速控制动物组织，包括人类组 织，上的广谱病毒的方法，该方法包括：使组织例如真皮首先与预调理组 合物接触，然后与抗病毒组合物接触，每次接触足够的时间，例如大约 15秒至5分钟或更长，例如大约一小时，以便将病毒群落降低至所需水 平。本发明的进一步方面提供了对动物组织上的病毒给予持久控制的方 法。
[0057]本发明的另一个方面提供了降低或预防病毒介导的疾病和 病症传播的方法，该疾病和病症是由鼻病毒、小核糖核酸病毒、腺病毒、 疱疹病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、冠状病毒、肠道病毒及其它无包膜 病毒所引起的。本方法还可以预防轮状病毒、诺罗病毒和流感病毒所介 导疾病的传播。
[0058]本发明的又一个方面提供了阻断病毒从有生命体和无生命 体表面向有生命体表面，尤其是人皮肤，传播的方法。尤其提供的是控 制无包膜病毒传播的方法，尤其是鼻病毒，其通过向皮肤施用抗病毒组 合物之后，有效地控制人皮肤上存在的病毒并连续控制病毒大约四或更 多小时，并且至高达大约八小时。
[0060]图1a和1b是反射显微照片，显示了通过给表面施用抗病毒 组合物在表面上所提供的不挥发组分的阻挡层，和
[0061]图1c和1d是反射显微照片，显示了给表面施用对照组合物 之后表面上不存在阻挡层。优选实施方案的详细说明
[0062]引入活性抗细菌剂的个人护理产品已经已知许多年。由于抗 细菌个人护理产品的引入，已对这种产品提供抗细菌性能作出了许多权 利要求。最有效的是，抗细菌组合物应该在尽可能短的接触时间内针对 广谱生物体提供高的对数减少。理论上，组合物还应该使病毒失活。
[0063]目前配制的、最商品化的液体抗细菌皂组合物提供了差的边 际时间灭活效果，即杀死细菌的速度。这些组合物不能有效地控制病毒。
[0064]抗细菌的手用卫生消毒组合物典型地不含有表面活性剂，并 且依靠高浓度的醇来控制细菌。醇蒸发，并因此不能提供持久的细菌控 制。醇还可能使皮肤干燥和刺激皮肤。
[0065]大部分现行产品尤其缺乏针对革兰氏阴性细菌的效果，例如 大肠杆菌，其与人体健康特别相关。然而，确实存在特别高广谱抗细菌 效果的组合物，这通过细菌的快速灭活(即时限灭活(time kill))来 测定，其不同于持久的灭活。这些产品还缺乏足够的抗病毒活性。
[0066]与先前的引入高百分数的醇，即40％或更大的重量，的方法 和组合物相比，本方法提供了出色的广谱抗病毒效果，并且显著地提高 了抗病毒效果。这种提高效果的基础是发现了皮肤的双重处理，首先用 预调理组合物处理，然后用抗病毒组合物处理，实质上提高了抗病毒效 果。
[0067]本发明的重要方面是长时间保持低的皮肤pH值，以提供持 久的抗病毒活性。在优选实施方案中，这是通过在皮肤上形成不挥发抗 病毒组合物组分的基本上连续的膜来获得的，其提供了有机酸的储存， 以保持低皮肤pH值。
[0068]术语“基本上连续的膜”是指阻挡层形式的组合物的不挥发 组分的残余物，存在于所处理的表面积区域的至少50％、至少60％、至 少70％或至少80％，优选至少85％或至少90％、且更优选至少95％。在 附图的反射显微照片中显示了“基本上连续的”膜，下文将对其进行讨 论。本文使用的术语“基本上连续的膜”与术语“基本上连续的层”、“阻挡 层”和“阻挡膜”同义。
[0069]预调理组合物是从皮肤上除去皮脂和污垢的任何清洁组合 物。优选，预调理组合物是从皮肤上除去污垢和皮脂的中性至中酸性的 清洁或抗细菌组合物，并且优选略微低于皮肤pH值。与预调理组合物 的特性无关，皮肤pH值被标准化，这提高了抗病毒组合物的效果。
[0070]抗病毒组合物包含消毒醇和有机酸，优选具有小于大约1 的log P的有机酸，以使施用抗病毒组合物之后的皮肤pH值充分地降低， 从而提供持久的抗病毒活性。
[0071]消毒醇和具有小于1的log P的有机酸协同起作用，从而控 制无包膜病毒。消毒醇和具有1或更大的log P的有机酸协同起作用， 从而实质上提高抗细菌效果。具有小于1的log P的第一有机酸和具有1 或更大的log P的第二有机酸与消毒醇联用，在控制无包膜病毒和革兰 氏阳性和革兰氏阴性细菌方面，提供了协同性的提高。
[0072]虽然含有抗细菌剂例如三氯生的组合物针对革兰氏阳性和 革兰氏阴性细菌显示了快速和有效的抗细菌活性，但病毒的控制不充 分。在控制许多疾病的传播方面，皮肤和无生命体表面上的病毒控制是 非常重要的。
[0073]例如，鼻病毒是与称为“普通感冒”的急性呼吸道疾病有关的 最重要的微生物。还已经知道，其它病毒例如副流感病毒、呼吸道合胞 病毒(RSV)、肠道病毒和冠状病毒可引起“普通感冒”的症状，但鼻病毒 理论上可引起最大数目的普通感冒。鼻病毒还是最难控制的引起感冒的 病毒，并且在干硬表面上具有成活四天以上的能力。此外，一旦接触70％ 乙醇溶液，大部分病毒失活。然而，鼻病毒接触乙醇却仍然能存活。
[0074]因为鼻病毒是普通感冒的主要已知原因，所以重要的是具有 抗病毒活性的组合物对于鼻病毒的有活性的。虽然现在了解了鼻病毒的 分子生物学，但没有成功地发现预防鼻病毒所引起的感冒和预防病毒传 播给未感染患者的有效方法。
[0075]已知碘是一种有效的抗病毒剂，并且可在皮肤上提供持久的 抗鼻病毒活性。在试验性诱导的感冒和自然感冒的传播研究中，使用碘 产品的受试者明显比安慰剂使用者更少患感冒。这表明，碘可以有效的 延长阻断鼻病毒感染传播的周期。由此，开发可提供快速和持久抗病毒 活性的产品在降低感冒发生率方面是有效的。同样，局部施用显示出抗 病毒活性的组合物可有效预防和/或治疗由其它无包膜病毒，包括酸不稳 定的病毒，所引起的疾病。
[0076]轮状病毒也是在环境中稳定的双壳病毒。轮状病毒感染是消 化道的感染，并且是儿童中严重腹泻的最普通原因，每年仅在美国就导 致50,000例的住院治疗。轮状病毒感染在密闭社区尤其成问题，例如儿 童保育机构、老人医学机构、家庭住宅、儿童医院。
[0078]已知用皂和/或其它清洁剂洗手和洗硬表面不能杀死轮状病 毒，但有助于预防它的传播。在美国，已经批准口服轮状病毒疫苗用于 儿童，但是不建议使用它，这是由于严重的不良副作用。因为现行没有 消除轮状病毒或其传播的别的有效方法，在密闭社区、尤其迎合儿童的 那些社区中的工作人员必须坚持严格的卫生实践，以帮助消减轮状病毒 的传播。在使轮状病毒失活方面，具有增加的抗病毒效果，包括持久的 抗病毒效果，的改进方法将进一步消减轮状病毒感染的传播。
[0079]杀病毒的方法能够使病毒失活或将其消灭。本文使用的术语 “持久的抗病毒效果”或“持久的抗病毒活性”是指：施用之后，在有生命 体表面(例如皮肤)或无生命体表面上保留残余物或赋予一定条件，其提 供延长时间的显著的抗病毒活性。在一些实施方案中，“持久的抗病毒 效果”或“持久的抗病毒活性”是指：施用之后，在有生命体(例如皮肤)或 无生命体表面上保留阻挡残余物或抗病毒试剂，包括有机酸，膜，其提 供延长时间的显著的抗病毒活性。阻挡残余物或膜可以是连续或基本上 连续的，并且在水冲洗期间能够抵制从所处理表面的去除。
[0080]在与组合物接触30秒钟之内，本发明组合物针对无包膜病 毒，包括酸不稳定的病毒，例如鼻病毒血清型，提供了持久的抗病毒效 果，即优选至少3的对数减少，且更优选至少log 4的对数减少。与组 合物接触之后，抗病毒活性可保持至少大约0.5小时，优选至少大约一 小时，且更优选至少大约两个小时，至少大约三个小时，或至少大约四 个小时。在一些优选实施方案中，与组合物接触之后，抗病毒活性可保 持大约六至大约八小时。持久的抗病毒活性至少部分地是由于存在于所 处理皮肤上的组合物的阻挡层或膜中的有机酸的储存。阻挡残余物或膜 可以是连续的，并且在水冲洗期间能够抵制从所处理表面的去除。下面 将讨论测定持久抗病毒效果所使用的方法。
[0081]本发明的方法在提供快速和持久的病毒，尤其是无包膜病 毒，控制方面是卓有成效的。卓有成效的抗病毒组合物包含消毒醇、杀 病毒有效量的有机酸、任选的活性抗细菌剂和任选的胶凝剂。优选实施 方案包含聚合酸与胶凝剂中的至少一种。其它优选实施方案含有聚合酸 和胶凝剂。预调理组合物和方法步骤进一步增强了抗病毒组合物的效 果。由此，公众可获得可解决病毒控制问题的使用柔和与有效组合物的 方法。
[0082]本方法提供了有效和持久的无包膜病毒的失活。本方法也提 供了持久的抗病毒效果。无包膜病毒包括但不局限于：腺病毒，花椰菜 花叶病毒，乳多空病毒，藻DNA病毒(phycodna viruses)，圆环病毒， 细小病毒，双RNA病毒，rotoviruses(包括轮状病毒胃肠炎)，星状病毒， 萼状病毒(包括诺沃克病毒)，马铃薯Y病毒(Potyviruses)，和小核糖核酸 病毒(包括鼻病毒、骨髓灰质炎病毒和甲型肝炎病毒)。本方法也提供了 流感病毒和诺罗病毒的有效失活。
[0083]正如下面详细说明的那样，本发明涉及赋予所处理皮肤持久 的抗病毒活性的方法。该方法包括：首先使皮肤与预调理组合物接触， 而后使皮肤与抗病毒组合物接触。该组合物可以是保留型或可冲洗掉型 组合物。预调理组合物优选是可冲洗掉型组合物，抗病毒组合物优选是 保留型组合物。
[0084]下列是本发明优选实施方案的非限制性详细说明。预调理步骤
[0085]本方法的第一步是在施用抗病毒组合物之前预调理皮肤，所 述预调理是通过用清洁皮肤，任选降低皮肤上的细菌群落，并使皮肤pH 值标准化和/或略微降低皮肤pH的预调理组合物来接触或处理皮肤。优 选，预调理组合物从皮肤上除去污垢和皮脂，这使得对皮肤更有效地施 用抗病毒组合物，并增加病毒控制的持久性。在优选实施方案中，预调 理组合物是中性至中酸性的组合物，并且可以略微地降低皮肤pH值。 相应地，将皮肤表面进行预调理和标准化，以使存在有机酸的抗病毒组 合物更适宜使病毒失活和杀死病毒。
[0086]正如下面所讨论的那样，对预调理组合物的特性不加以限 制，只要在预调理步骤之后的皮肤pH值小于大约6.5即可。即使预调 理步骤提高了皮肤pH值，具有低于大约6.5的标准化pH值的清洁皮肤 提高了随后施加的抗病毒组合物的效果。
[0087]将预调理组合物施用于皮肤，其数量足以充分和完全地接触 皮肤，常常是手，的所需区域。如果如此设计，预调理组合物被允许保 留在皮肤上，即为不能从皮肤上冲洗掉的保留型组合物。否则，足够的 接触时间之后，例如大约15秒钟至大约两分钟，将预调理组合物从皮 肤上冲洗掉。在进行预调理之后立即或预调理之后不久，用抗病毒组合 物处理皮肤。预调理步骤以后不久，将抗病毒组合物充分地施用于皮肤， 以使皮肤不会重新污染至明显的程度。
[0088]预调理组合物可以是清洁皮肤的任何组合物。相应地，商品 化的液体和块皂可以用作预调理组合物。对于工业和机构施用，也可以 使用特别配制的手用清洁剂，用于具体的最终用途。这些商品化的组合 物常常基于阴离子表面活性剂，其可有效地清洁皮肤，但具有比较高的 pH值，并且如果在一天期间重复使用，可能会刺激皮肤。优选，避免 使用在手上留下膜的组合物例如无水手用清洁剂，或必须从手上彻底地 冲洗掉。
[0089]预调理组合物优选是柔和的、和优选中酸性的清洁组合物， 并且可以是抗细菌组合物。抗细菌组合物在本领域是已知的。优选的抗 细菌组合物公开在例如美国专利US 6,107,261和6,136,771中，每个以 引用方式引入本文。有用的商品化中性至中酸性的清洁组合物的例子是 Dial Complete，得自于The Dial Corporation，Scottsdale，AZ。
[0090]抗细菌组合物典型地在含水和/或醇载体中含有活性抗细菌 剂、表面活性剂和各种其它组分，例如染料、香料、pH值调节剂、增 稠剂、皮肤调理剂等等。一些不同类别的抗细菌剂已经用于抗细菌的清 洁组合物。抗细菌剂的例子包括二胍(例如氯己定二葡糖酸酯)、二苯基 化合物、苄基醇、三卤代二苯脲、季铵化合物、乙氧基化酚和酚类化合 物，例如卤素取代的酚类化合物，例如PCMX(即对氯-间-二甲苯酚)和三 氯生(即2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚)。
[0091]尤其是，抗细菌剂可以存在于预调理抗细菌组合物中，用量 是组合物的0.1％至大约5％重量，优选大约0.1％至大约2％，且更优选 大约0.3％至大约1％。
[0092]用于本发明中的抗细菌剂是通过单独使用或组合使用的下 列类别的化合物来举例说明的：(1)酚类抗细菌剂
(a)2-羟基联苯化合物
其中Y是氯或溴，Z是SO3H、NO2或C1-C4烷基，r是0至3，o 是0至3，p是0或1，m是0或1，n是0或1。
(a)2-羟基联苯化合物
其中Y是氯或溴，Z是SO3H、NO2或C1-C4烷基，r是0至3，o 是0至3，p是0或1，m是0或1，n是0或1。
[0093]在优选实施方案中，Y是氯或溴，m是0，n是0或1，o是 1或2，r是1或2，p是0。
[0094]在特别优选实施方案中，Y是氯，m是0，n是0，o是1， r是2，p是0。
[0095]尤其有用的2-羟基联苯化合物具有下列结构：
具有公认的名称三氯生，可以商品名称IRGASAN DP300商购，得自于 Ciba Specialty Chemicals Corp.，Greensboro，NC。另一种有用的2-羟基 联苯化合物是2，2′-二羟基-5，5′-二溴-二苯醚。
(b)苯酚衍生物
其中R1是氢，羟基，C1-C4烷基，氯，硝基，苯基或苄基；R2是氢， 羟基，C1-C6烷基或卤素；R3是氢，C1-C6烷基，羟基，氯，硝基，或碱 金属盐或铵盐形式的硫；R4是氢或甲基；R5是氢或硝基。卤素是溴，或 优选氯。
具有公认的名称三氯生，可以商品名称IRGASAN DP300商购，得自于 Ciba Specialty Chemicals Corp.，Greensboro，NC。另一种有用的2-羟基 联苯化合物是2，2′-二羟基-5，5′-二溴-二苯醚。
(b)苯酚衍生物
其中R1是氢，羟基，C1-C4烷基，氯，硝基，苯基或苄基；R2是氢， 羟基，C1-C6烷基或卤素；R3是氢，C1-C6烷基，羟基，氯，硝基，或碱 金属盐或铵盐形式的硫；R4是氢或甲基；R5是氢或硝基。卤素是溴，或 优选氯。
[0096]苯酚衍生物的具体例子包括但不局限于：氯酚类(邻、间、 对)，2，4-二氯苯酚，对硝基苯酚，苦味酸，二甲苯酚，对氯-间-二甲 苯酚，甲酚(邻、间、对)，对-氯-间甲酚，邻苯二酚，间苯二酚，4-正 己基间苯二酚，焦梧酚，间苯三酚，香芹酚，麝香草酚，对氯麝酚，邻 苯基苯酚，邻苄基苯酚，对氯邻苄基苯酚，酚，4-乙基酚和4-羟苯磺酸。 其它苯酚衍生物列于美国专利US 6,436,885中，通过引用引入本文。(c)联苯化合物
其中X是硫或亚甲基，R6和R′6是羟基，R7、R′7、R8、R′8、R9、 R′9、R10和R′10彼此独立地是氢或卤素。联苯化合物的具体非限制性例 子是六氯酚，四氯酚，双氯酚，2，3-二羟基-5，5′-二氯二苯硫醚，2，2′-二 羟基-3，3′，5，5′-四氯二苯硫醚，2，2′-二羟基-3，5′，5，5′，6，6′-六氯二苯硫醚，和 3，3′-二溴-5，5′-二氯-2，2′-二羟基二苯胺。其它联苯化合物列于美国专利US 6,436,885中，以引用方式引入本文。
(2)季铵抗细菌剂
其中X是硫或亚甲基，R6和R′6是羟基，R7、R′7、R8、R′8、R9、 R′9、R10和R′10彼此独立地是氢或卤素。联苯化合物的具体非限制性例 子是六氯酚，四氯酚，双氯酚，2，3-二羟基-5，5′-二氯二苯硫醚，2，2′-二 羟基-3，3′，5，5′-四氯二苯硫醚，2，2′-二羟基-3，5′，5，5′，6，6′-六氯二苯硫醚，和 3，3′-二溴-5，5′-二氯-2，2′-二羟基二苯胺。其它联苯化合物列于美国专利US 6,436,885中，以引用方式引入本文。
(2)季铵抗细菌剂
[0097]有效的季铵抗细菌剂具有下列结构通式：
其中R11、R12、R13和R14中的至少一个是含有6至26个碳原子的 烷基、芳基或烷芳基取代基。或者，任何两个R取代基可以与氮原子结 合在一起，形成5或6元脂肪族或芳香环。优选，抗细菌剂的全部铵阳 离子部分具有至少165的分子量。
其中R11、R12、R13和R14中的至少一个是含有6至26个碳原子的 烷基、芳基或烷芳基取代基。或者，任何两个R取代基可以与氮原子结 合在一起，形成5或6元脂肪族或芳香环。优选，抗细菌剂的全部铵阳 离子部分具有至少165的分子量。
[0098]取代基R11、R12、R13和R14可以是直链或可以是支链的， 但优选是直链的，并且可以包含一个或多个酰胺、醚或酯键。尤其是， 至少一个取代基是C6-C26烷基、C6-C26烷氧基芳基、C6-C26烷芳基、卤 素取代的C6-C26烷芳基、C6-C26烷基苯氧基烷基，等等。季氮原子上以 上取代基之外其余的取代基典型地含有不超过12个碳原子。此外，季 铵抗细菌剂的氮原子可以存在于环系中，既可以是脂肪族例如哌啶基、 也可以是芳烃例如吡啶基。阴离子X可以是能够使季铵化合物溶于水的 任何形成盐的阴离子。阴离子包括但不局限于卤素，例如，氯根、溴根 或碘根，甲基硫酸根和乙基硫酸根。
[0099]优选的季铵抗细菌剂具有下列结构式：
其中R12和R13独立地是C8-C12烷基，或R12是C12-C16烷基、C8-C18 烷基乙氧基或C8-C18烷基苯基乙氧基，R13是苄基，X是卤素、甲基硫 酸根、乙基硫酸根或对甲苯磺酸根。烷基R12和R13可以是直链或支链 的，优选是直链的。
[00100]本组合物中的季铵抗细菌剂可以是单一季铵化合物或两个 或多个季铵化合物的混合物。尤其有效的季铵抗细菌剂包括二烷基 (C8-C10)二甲氯化铵(例如，二辛基二甲氯化铵)，烷基二甲基苄基氯化铵 (例如，苯扎氯铵和十四烷基二甲苄基氯化铵)，烷基甲基十二烷基苄基 氯化铵，甲基十二烷基二甲苯-二-三甲基氯化铵，苯索氯铵，二烷基甲 基苄基氯化铵，烷基二甲基乙基溴化铵，和烷基叔胺。在本发明中，也 可以使用基于这些单体结构的聚合的季铵化合物。聚合的季铵化合物的 一个例子是例如，2-丁烯基二甲氯化铵聚合物。上述季 铵化合物可以在商业上以下列商品名称得到： 和得自于供应商，例如Lonza， Inc.，Fairlawn，NJ和Stepan Co.，Northfield，IL。
[00101]季铵抗细菌剂的其它例子包括但不局限于：烷基卤化铵， 例如十六烷基三甲基溴化铵；烷基芳基卤化铵，例如十八烷基二甲基苄 基溴化铵；N-烷基卤化吡啶鎓，例如N-鲸蜡基溴化吡啶鎓；等等。其它 合适季铵抗细菌剂具有酰胺、醚或酯部分，例如辛基苯氧基乙氧基乙基 二甲基苄基氯化铵，N-(月桂基椰油基氨基甲酰基甲基)氯化吡啶鎓，等 等。其它类别的季铵抗细菌剂包括含有取代芳基核的那些，例如，月桂 基氧基苯基三甲基氯化铵，鲸蜡基氨基苯基三甲基甲基硫酸铵，十二烷 基苯基三甲基甲基硫酸铵，十二烷基苄基三甲基氯化铵，氯化十二烷基 苄基三甲基氯化铵，等等。
[00102]具体季铵抗细菌剂包括但不局限于：山萮基苄基二甲基氯 化铵，十六烷基二甲基苄基氯化铵，十六烷基芳基二甲基苄基溴化铵 (cetarylalkonium bromide)，十六烷基三甲基甲苯磺酸铵，十六烷基氯 化吡啶鎓，月桂基二甲基苄基溴化铵，月桂烷基二甲基苄基氯化铵，拉 匹氯铵(lapyrium chloride)，十二烷基氯化吡啶鎓，肉豆蔻基苄基二甲 基氯化铵，油基苄基二甲基氯化铵，和异硬脂基乙基二甲基氯化铵。优 选的季铵抗细菌剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、鲸蜡基溴化吡啶鎓和甲基 苄索氯铵。
(3)苯胺和双胍抗细菌剂
[00103]有效的苯胺和双胍抗细菌剂包括但不局限于：三氯二苯脲， 对称二苯脲，N-水杨酰替苯胺，三溴沙仑(tribromosalan)，四氯代水 杨酰替苯胺，氟沙仑(fluorosalan)，氯己定葡糖酸盐，氯己定盐酸盐， 和其混合物。
[00104]预调理步骤不需要使用抗细菌成分。预调理步骤也可以使 用中性至中酸性的清洁成分。优选，在预调理成分中以充分清洁皮肤的 数量存在表面活性剂，但其数量不能不利地影响抗细菌剂抑制细菌的能 力、提供苛性的(harsh)成分或提高皮肤pH值。可使污染和皮脂被高 水平除去的优选表面活性剂是阴离子表面活性剂：例如C8-C18烷基硫酸 盐，C8-C18脂肪酸盐，具有一或两个摩尔乙氧基化的C8-C18烷基醚硫酸 盐，C8-C18氨基醇氧化物，C8-C18烷基肌氨酸盐，C8-C18磺基乙酸盐， C8-C18磺基丁二酸盐，C8-C18烷基二苯醚二磺酸盐，C8-C18烷基碳酸盐， C8-C18 α-烯烃磺酸盐，磺酸甲基酯，和其混合物。表面活性剂也可以是 增加成分柔和性的非离子或两性表面活性剂。也可以在预调理成分中使 用阴离子、非离子和两性表面活性剂的任何组合。
[00105]包含抗细菌成分的预调理组合物优选具有大约5至大约7 的pH值，且更优选大约5至大约6.5。不必要限制预调理组合物的组分， 并且可以是存在于抗细菌组合物中上述所讨论相同的组分，不存在抗细 菌剂。清洁组合物典型地含有表面活性剂，包括离子表面活性剂，优选 柔和的非离子和两性表面活性剂。
[00106]因此，预调理组合物也可以是基于表面活性剂的清洁组合 物。表面活性剂以组合物重量的0.1％至大约15％的量包含在预调理组 合物中，典型地0.1％至大约10％重量。更典型地，预调理组合物含有 0.1％至大约7％重量的表面活性剂。表面活性剂在组合物的pH值下是稳 定的，并且与存在于组合物中的其它组分兼容。
[00107]表面活性剂可以是阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、 非离子型表面活性剂或相容的表面活性剂的混合物。表面活性剂也可以 是两性的或依赖于组合物的PH值具有阴离子或阳离子性能的两性表面 活性剂。
[00108]因此，组合物可以含有带有疏水性部分，例如包括大约8 至大约30个碳原子的碳链，尤其是大约12至大约20个碳原子，的阴 离子表面活性剂，并且进一步具有亲水性的部分，例如硫酸盐、磺酸盐、 碳酸盐、磷酸盐或羧酸盐。疏水性的碳链常常是醚化的，例如用氧化乙 烯或氧化丙烯醚化，以赋予阴离子表面活性剂特定物理性质，例如增加 的水溶性或降低的表面张力。
[00109]合适的阴离子表面活性剂包括但不局限于被称为下列的化 合物类别：烷基硫酸盐，烷基醚硫酸盐/烷基醚磺酸盐，烷基苯氧基聚氧 乙烯乙醇的硫酸酯，α-烯烃磺酸盐，β-烷氧基链烷基磺酸盐，烷基芳基 磺酸盐，烷基甘油单酯硫酸盐，烷基甘油单酯磺酸盐，烷基碳酸盐，烷 基醚羧酸盐，脂肪酸，磺基丁二酸酯，肌氨酸盐，辛苯聚醇(octoxynol) 或壬苯醇醚磷酸盐，牛磺酸盐，脂族的氨基乙磺酸盐，脂肪酸酰胺聚氧 乙烯硫酸盐，羟乙基磺酸盐，酰基谷氨酸盐，烷基磺基乙酸盐，酰化的 肽，酰基乳酰酸盐，阴离子型氟代表面活性剂，和其混合物。其它的阴 离子表面活性剂列于下列中：McCutcheon′s Emulsifiers and Detergents， 1993 Annuals，(下文McCutcheon′s)，McCutcheon Division，MC Publishing Co.，Glen Rock，NJ，pp.263-266，以引用方式引入本文。许多其它阴离子 表面活性剂和阴离子表面活性剂的类别公开在美国专利US 3,929,678和 美国专利出版物号2002/0098159中，每个以引用方式引入本文。
[00110]在本发明中有效的阴离子表面活性剂的具体而非限制性类 别包括但不局限于：C8-C18烷基磺酸盐，C8-C18烷基硫酸盐，C8-C18脂 肪酸盐，具有一或两摩尔乙氧基化的C8-C18烷基醚硫酸盐，C8-C18氨基 醇氧化物，C8-C18烷酰基肌氨酸盐，C8-C18磺基乙酸盐，C8-C18磺基丁 二酸盐，C8-C18烷基二苯醚二磺酸盐，C8-C18烷基碳酸盐，C8-C18α-烯烃 磺酸盐，甲基酯磺酸盐，和其混合物。C8-C18烷基含有八个至十八个碳 原子，并且可以是直链(例如月桂基)或支链的(例如2-乙基己基)。阴离 子表面活性剂的阳离子可以是碱金属(优选钠或钾)、铵、C1-C4烷基铵 (单、二-、三-)或C1-C3链烷醇铵(单、二-、三-)。可以使用锂和碱土阳离 子(例如镁)，但不是优选的。
[00111]具体表面活性剂包括但不局限于：月桂基硫酸盐，辛基硫 酸盐，2-乙基己基硫酸盐，癸基硫酸盐，十三烷基硫酸盐，可可脂，月 桂酰肌氨酸盐，月桂基磺基丁二酸酯，直链C10二苯醚二磺酸盐，月桂 基磺基丁二酸酯，月桂基醚硫酸盐(1和2摩尔氧化乙烯)，十四烷基硫 酸盐，油酸盐，硬脂酸盐，树脂酸盐，蓖麻油酸盐，鲸蜡基硫酸盐和类 似的表面活性剂。表面活性剂的其它例子可以在下列中找到：CTFA Cosmetic Ingredient Handbook，J.M.Nikitakis，ed.，The Cosmetic，Toiletry and Fragrance Association，Inc.，Washington，D.C.(1988)(下文的CTFA Handbook)，10-13、42-46和87-94页，以引用方式引入本文。
[00112]组合物也可以含有非离子型表面活性剂。典型地，非离子 型表面活性剂具有疏水基，例如长链烷基或烷基化的芳基，和包含足够 数量(即1至大约30)的乙氧基和/或丙氧基部分的亲水链。非离子型表面 活性剂的例子包括乙氧基化烷基酚，乙氧基化和丙氧基化的脂肪醇，甲 基葡糖的聚乙二醇醚，山梨糖醇的聚乙二醇醚，氧化乙烯-氧化丙烯嵌段 共聚物，脂族(C8-C18)酸的乙氧基酯，氧化乙烯与长链胺或酰胺的缩合产 物，和其混合物。
[00113]示范性的非离子型表面活性剂包括但不局限于：甲基葡萄 糖苷醚(gluceth)-10，PEG-20甲基葡糖双硬脂酸酯，PEG-20甲基葡糖 倍半硬脂酸酯，C11-15链烷醇聚醚-20，鲸蜡醇聚醚-8，鲸蜡醇聚醚-12， 十二烷基苯酚聚醚-12，月桂醇聚醚-15，PEG-20蓖麻油，聚山梨酸酯20， 硬脂醇聚醚-20，聚氧乙烯-10鲸蜡基醚，聚氧乙烯-10硬脂酰醚，聚氧 乙烯-20鲸蜡基醚，聚氧乙烯-10油酰醚，聚氧乙烯-20油酰醚，乙氧基 化壬基酚、乙氧基化辛基酚、乙氧基化十二烷基酚或乙氧基化脂族 (C6-C22)醇(包含3至20个氧化乙烯部分)，聚氧乙烯-20异十六烷基 醚，聚氧乙烯-23丙三醇月桂酸酯，聚氧乙烯-20甘油基硬脂酸酯，PPG-10 甲基葡萄糖醚，PPG-20甲基葡萄糖醚，聚氧乙烯-20脱水山梨醇单酯， 聚氧乙烯-80蓖麻油，聚氧乙烯-15十三烷基醚，聚氧乙烯-6十三烷基醚， 月桂醇聚醚-2，月桂醇聚醚-3，月桂醇聚醚-4，PEG-3蓖麻油，PEG 600 二油酸酯，PEG-400二油酸酯，和其混合物。
[00114]许多其它非离子型表面活性剂公开在下列中： McCutcheon′s，1-246和266-272页；the CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary，Fourth Ed.，Cosmetic，Toiletry and Fragrance Association，Washington，D.C.(1991)(下文CTFA Dictionary)，1-651页； 和the CTFA Handbook，86-94页，每个以引用方式引入本文。
[00115]除了阴离子型和非离子型表面活性剂之外，在组合物中还 可以使用阳离子、两性和两性表面活性剂。有效的阳离子表面活性剂包 括具有下列结构式的那些：
[00116]其中R15是具有大约12至大约30个碳原子的烷基，或具 有大约12至大约30个碳原子的芳香、芳基或烷芳基基团；R16、R17和 R18独立地选自氢，具有1至大约22个碳原子的烷基或具有大约12至 大约22个碳原子的芳香、芳基或烷芳基基团；X是相容的阴离子，优 选选自氯根、溴根、碘根、醋酸根、磷酸根、硝酸根、硫酸根、甲基硫 酸根、乙基硫酸根、甲苯磺酸根、乳酸根、柠檬酸根、甘醇酸根和其混 合物。另外，R15、R16、R17和R18的烷基也可以含有酯和/或醚键、或羟 基或氨基取代基(例如，烷基可以含有聚乙二醇和聚丙二醇部分)。
[00117]优选，R15是具有大约12至大约22个碳原子的烷基；R16 是H或具有1至大约22个碳原子的烷基；R17和R18独立地是H或具有 1至大约3个碳原子的烷基。更优选，R15是具有大约12至大约22个碳 原子的烷基，R16、R17和R18是H或具有1至大约3个碳原子的烷基。
[00118]其它有效的阳离子表面活性剂包括氨基-酰胺，其中在上述 结构中，R10也可以是R19CONH-(CH2)n，其中R19是具有大约12至大约 22个碳原子的烷基，n是2至6的整数，更优选2至4，最优选2至3。 这些阳离子表面活性剂的非限制性例子包括：硬脂酰胺基丙基PG-二甲 基氯化磷酸铵，山嵛酰胺丙基PG二甲基氯化铵，硬脂酰胺基丙基乙基 二甲基乙基硫酸铵，硬脂酰胺基丙基二甲基(十四烷基醋酸根)氯化铵， 硬脂酰胺基丙基二甲基鲸蜡硬脂醇甲苯磺酸铵，硬脂酰胺基丙基二甲氯 化铵，硬脂酰胺基丙基二甲基乳酸铵，和其混合物。
[00119]季铵盐阳离子表面活性剂的非限制性例子包括选自下列的 那些：鲸蜡基氯化铵，鲸蜡基溴化铵，月桂基氯化铵，月桂基溴化铵， 硬脂酰氯化铵，硬脂酰溴化铵，鲸蜡基二甲氯化铵，鲸蜡基二甲基溴化 铵，月桂基二甲氯化铵，月桂基二甲基溴化铵，硬脂酰二甲氯化铵，硬 脂酰二甲基溴化铵，十六烷基三甲基氯化铵，十六浣基三甲基溴化铵， 月桂基三甲基氯化铵，月桂基三甲基溴化铵，硬脂酰三甲基氯化铵，硬 脂酰三甲基溴化铵，月桂基二甲氯化铵，硬脂酰二甲基鲸蜡基二牛油基 二甲氯化铵，联十六烷基氯化铵，联十六烷基溴化铵，二月桂基氯化铵， 二月桂基溴化铵，二硬脂酰氯化铵，二硬脂酰溴化铵，联十六烷基甲基 氯化铵，联十六烷基甲基溴化铵，二月桂基甲基氯化铵，二月桂基甲基 溴化铵，二硬脂酰甲基氯化铵，二硬脂酰甲基溴化铵，和其混合物。
[00120]其它的季铵盐包括其中C12-C30烷基碳链源自于牛油脂肪 酸或源于椰油脂肪酸的那些。术语“牛油”是指衍生自牛油脂肪酸(通常是 氢化的牛油脂肪酸)的烷基，其通常具有C16至C18范围的烷基链的混合 物。术语“椰油”是指衍生自椰油脂肪酸的烷基，其通常具有C12至C14 范围的烷基链的混合物。衍生自这些牛油和椰油源的季铵盐例子包括二 牛油基二甲氯化铵，二牛油基二甲基甲基硫酸铵，二(氢化牛油)二甲氯 化铵，二(氢化牛油)二甲基乙酸铵，二牛油基二丙基磷酸铵，二牛油基 二甲基硝酸铵，二(椰油烷基(coconutalkyl))二甲氯化铵，二(椰油烷基) 二甲基溴化铵，牛油氯化铵，椰油氯化铵，和其混合物。具有烷基与酯 键的季铵化合物的例子是二牛油酰基乙氧基二甲氯化铵。
[00121]可以将两性表面活性剂(即两性和两性离子表面活性剂) 广泛地描述成具有直链或支链脂烃基的仲和叔胺的衍生物，其中一个脂 肪族取代基含有大约8至大约18个碳原子，至少一个脂肪族取代基含 有阴离子型水增溶基，例如羧基、磺酸根或硫酸根。
[00122]更尤其是，两性表面活性剂的一个类别包括具有下列常规 结构式的肌氨酸盐和牛磺酸盐：
其中R20是C11-C21烷基，R21是氢或C1-C2烷基，Y是CO2M或SO3M， M是碱金属，n是1至的数字。
[00123]两性表面活性剂的另一个类别是具有下列结构式的酰胺磺 基丁二酸盐：
[00124]还可以使用下列类别的两性表面活性剂：
烷氧基化两性甘氨酸盐(alkoamphoglycinates)
烷氧基化两性羧基甘氨酸盐(alkoamphocarboxyglycinates)
烷氧基化两性丙酸盐(alkoamphopropionates)
烷氧基化两性羧基丙酸盐(alkoamphocarboxypropionates)
烷氧基化两性丙基磺酸盐(alkoamphopropylsulfonates)
烷酰胺基丙基甜菜碱
烷酰胺基丙基羟基磺酸甜菜碱
烷基氨基丙酸盐
烷基亚胺基丙酸盐。
两性表面活性剂的其它类别包括磷酸甜菜碱和亚磷酸甜菜碱 (phosphitaines)。
[00125]用于本发明中的两性表面活性剂的具体而非限制性例子是 椰油N-甲基牛磺酸钠，油酰N-甲基牛磺酸钠，高油酸N-甲基牛磺酸钠， 棕榈酰N-甲基牛磺酸钠，可可基二甲基羧基甲基甜菜碱，月桂基二甲基 羧基甲基甜菜碱，月桂基二甲基羧基乙基甜菜碱，鲸蜡基二甲基羧基甲 基甜菜碱，月桂基-二-(2-羟基乙基)羧基甲基甜菜碱，油酰二甲基γ羧基 丙基甜菜碱，月桂基-二-(2-羟基丙基)-羧基乙基甜菜碱，可可基酰胺基 二甲基丙基磺酸甜菜碱，硬脂酰酰胺基二甲基丙基磺酸甜菜碱，月桂基 酰胺基二-(2-羟基乙基)丙基磺酸甜菜碱，油酰胺PEG-2磺基丁二酸二钠， TEA油酰胺PEG-2磺基丁二酸酯，油酰胺MEA磺基丁二酸二钠，油酰 胺MIPA磺基丁二酸二钠，蓖麻油酰胺MEA磺基丁二酸二钠，十一碳 烯酰胺MEA磺基丁二酸二钠，麦胚油酰胺MEA磺基丁二酸二钠，麦胚 油酰胺PEG-2磺基丁二酸二钠，异硬脂酰胺基MEA磺基丁二酸二钠， 可可基两性甘氨酸盐，可可基两性羧基甘氨酸盐，月桂基两性甘氨酸盐， 月桂基两性羧基甘氨酸盐，辛酰基(caprylo)两性羧基甘氨酸盐，可可基 两性丙酸盐，可可基两性羧基丙酸盐，月桂基两性羧基丙酸盐，辛酰基 (caprylo)两性羧基丙酸盐，二羟基乙基牛油甘氨酸盐，椰油酰胺基二钠 3-羟基丙基磷酸甜菜碱，月桂酸豆蔻酸酰胺基二钠3-羟基丙基磷酸甜菜 碱，月桂酸豆蔻酸酰胺基甘油基磷酸甜菜碱，月桂酸豆蔻酸酰胺基羧基 二钠3-羟基丙基磷酸甜菜碱，可可基酰胺基丙基单钠亚磷酸甜菜碱 (phosphitaine)，月桂酸豆蔻酸酰胺基丙基单钠亚磷酸甜菜碱 (phosphitaine)，和其混合物。
[00126]有效的两性表面活性剂还包括氧化胺。氧化胺具有常规结 构式，其中亲水部分含有与带有半极性键的氧原子结合的氮原子。
[00127]R22、R23和R24可以是具有1至大约24个碳原子的饱和或 不饱和的支链或直链烷基或烯基。优选的氧化胺含有至少一个R基团， 其是8至22个碳原子的烷基链。氧化胺的非限制性例子包括烷基二甲 基氧化胺例如癸基氧化胺，椰油氧化胺，肉豆蔻基氧化铵和棕榈氧化胺。 还有效的是烷基氨基丙胺氧化物，例如椰油酰胺丙胺氧化物 (coamidopropylamine oxide)和硬脂酰胺基丙胺氧化物。
[00128]预调理组合物中使用的优选的表面活性剂的非限制性例子包 括选自下列的那些：烷基硫酸盐；烷基醚硫酸盐；烷基苯磺酸盐；α-烯烃 磺酸盐；伯或仲烷基磺酸盐；烷基磷酸盐；酰基牛磺酸盐；烷基磺基丁二 酸盐；烷基磺基乙酸盐；磺化的脂肪酸；烷基三甲基氯化铵和溴化胺；二 烷基二甲氯化铵和溴化胺；烷基二甲氧化胺；烷基酰胺基丙胺氧化物；烷 基甜菜碱；烷基酰胺基丙基甜菜碱；和其混合物。更优选的表面活性剂包 括选自下列的那些：烷基硫酸盐；烷基醚硫酸盐；烷基苯磺酸盐；α-烯烃 磺酸盐；伯或仲烷基磺酸盐；烷基二甲氧化胺；烷基甜菜碱；和其混合物。
[00129]其它的清洁组合物和表面活性剂公开在美国专利US 6,271,187和6,900,167中，每个以引用方式引入本文。
[00130]预调理组合物还可以含有本领域技术人员熟知的任选组 分。例如，组合物可以含有含羟基的溶剂和/或水溶增溶剂。组合物还可 以含有其它任选的组分，例如染料和香料，其以足以完成其预期功能、 并且不会不利地影响预调理组合物的抗细菌效果的数量存在。
[00131]任选的组分包括但不局限于：染料，香料，pH值调节剂， 增稠剂，粘度调节剂，缓冲剂，泡沫稳定剂，抗氧化剂，泡沫增强剂， 螯合剂，遮光剂，和相似类别的本领域技术人员已知的任选组分。
[00132]任选组分的具体类别包括作为发泡剂和稳定剂的烷醇酰 胺；作为增稠剂的树胶和聚合物；作为缓冲剂的无机磷酸盐、硫酸盐和 碳酸盐；作为螯合剂的EDTA和磷酸盐；和作为pH值调节剂的酸和碱。
[00133]在预调理步骤中使用的优选抗细菌组合物可提供快速和广 谱性的细菌控制，并且具有酸性至中性pH值。例如，接触30秒钟之后 针对革兰氏阳性细菌(即金黄色酿脓葡萄球菌)显示出至少2的对数减 少、接触30秒钟之后针对革兰氏阴性细菌(即大肠杆菌)显示出至少2.5 的对数减少的抗细菌组合物，具有大约5至大约8的pH值。
[00134]给皮肤施用预调理组合物之后，典型地从皮肤上冲洗掉预 调理组合物，而后给皮肤施用抗病毒组合物。
[00135]下列是可以按照本发明使用的预调理组合物的常规例子。 浓缩的预调理组合物公开在美国专利US 6,271,187中，以引用方式引入 本文。有效的抗细菌组合物公开在美国专利US 6,107,261中，以引用方 式引入本文。
重量％ α-烯烃磺酸盐 20％ 两性表面活性剂 5％ 烷醇酰胺 2％ 香料，染料，防腐剂 0.5％ 枸橼酸 q.s至6.5至7 氯化钠 q.s至3000cps 水 q.s
重量％ 乙氧基化醇硫酸盐 10％ 醇硫酸盐 10％ 脂肪酸单乙醇酰胺 5％ 可可基酰胺基丙基甜菜碱 1.5％ 氯化钠 1.5％ EDTA盐 0.2-0.5％ 丙三醇 1％ 水 至100％ 染料、香料、防腐剂和遮光剂，依照要求 用枸橼酸调节pH值至≈7 粘度，73℉，cps 7000
重量％ 乙氧基化醇硫酸盐 10％ 醇硫酸盐 10％ 脂肪酸单乙醇酰胺 2％ 氯化钠 2％ EDTA盐 0.2-0.5％ 丙三醇 1％ 水 至100％ 染料、香料、防腐剂和遮光剂，依照要求 用枸橼酸调节pH值至≈7 粘度，73℉，cps 2200
重量％ 乙氧基化醇硫酸盐 15％ 可可基酰胺基丙基甜菜碱 5％ 脂肪酸单乙醇酰胺 5％ PEG(6000)双硬脂酸酯 0.5％ 氯化钠 3％ EDTA盐 0.2-0.5％ 丙三醇 1.0％ 水 至100％ 染料、香料、防腐剂和遮光剂，依照要求 用枸橼酸调节pH值至≈7 粘度，75℉，cps 5400
重量％ 乙氧基化醇硫酸盐 15％ 脂肪酸单乙醇酰胺 5％ PEG(6000)双硬脂酸酯 0.5％ 氯化钠 3％ EDTA盐 0.2-0.5％ 丙三醇 1％ 水 至100％ 染料、香料、防腐剂和遮光剂，依照要求 用枸橼酸调节pH值至≈7 粘度，73℉，cps 4700
重量％ 乙氧基化醇硫酸盐 5％ α-烯烃磺酸盐 12.5％ 脂肪酸单乙醇酰胺 2％ 可可基酰胺基丙基甜菜碱 5％ 氯化钠 5.5％ EDTA盐 0.2-0.5 丙三醇 1.0 水 至100％ 染料、香料、防腐剂和遮光剂，依照要求 用枸橼酸调节pH值至≈7 粘度，73℉，cps 4700
病毒控制步骤
[00136]预调理步骤之后，将抗病毒组合物施用于皮肤，以赋予皮 肤持久性病毒控制。使抗病毒组合物接触皮肤足够的时间，以获得皮肤 pH值的降低。预调理步骤可除去污垢和皮脂，从而增强皮肤pH值降低 的效果、和抗病毒组合物的抗病毒效果。预调理步骤还可使皮肤pH值 标准化，从而促进通过抗病毒组合物的皮肤pH值的降低。如果如此设 计，大约30秒钟至5分钟的接触时间之后，可以从皮肤上冲洗掉抗病 毒组合物。优选，不将抗病毒组合物从皮肤上冲洗掉，而是保留在皮肤 上。在预调理步骤以后和在出现皮肤的明显重新污染之前，将抗病毒组 合物施用于皮肤。优选，预调理步骤之后立即、或之后不久，将抗病毒 组合物施用于皮肤。
[00137]正如下面非限制性实施方案所说明的那样，用于本方法的 优选的抗病毒组合物包含：(a)大约25％至大约75％重量的消毒醇；(b) 杀病毒有效量的有机酸；和(c)水。抗病毒组合物具有小于大约5的pH 值，以有效地降低皮肤pH值。在一些实施方案中，抗病毒组合物含有 任选的胶凝剂和/或任选的活性抗细菌剂。
[00138]抗病毒组合物典型地能够在所处理皮肤上形成不挥发组合 物组分的基本上连续的膜或层。施用之后几个小时，膜或层经受得住从 所处理皮肤上的去除。尤其是，十次冲洗之后，有效量的不挥发抗病毒 组合物组分保留在所处理皮肤上，并且三次冲洗之后，至少50％、优选 至少60％、且更优选至少70％的不挥发组分保留在所处理的皮肤上。本 文使用的“冲洗”是指在具有大约30℃至大约40℃的温度的缓慢流动自 来水的条件下平缓地摩擦所处理皮肤30秒钟，然后风干皮肤。
[00139]抗病毒组合物提供了无包膜病毒的有效和持久的失活。无 包膜病毒包括但不局限于：腺病毒，乳多空病毒，细小病毒，双RNA 病毒，星状病毒，轮状病毒，萼状病毒(包括诺沃克病毒)，和小核糖核 酸病毒(包括鼻病毒，骨髓灰质炎病毒，和甲型肝炎病毒)。该组合物还 可有效地控制流感病毒和诺罗病毒并使其失活。
[00140]接触30秒钟之后，抗病毒组合物针对无包膜病毒，包括酸 不稳定的病毒，例如鼻病毒血清型，显示出了大约5的对数减少，接触 之后大约5小时，针对这些酸不稳定的病毒显示出至少3的对数减少， 和接触之后大约6至大约8小时，显示出至少大约2的对数减少。接触 30秒钟之后，抗病毒组合物针对诺罗病毒及其它萼状病毒显示出了大约 3的对数减少，优选，接触之后大约5小时，针对这些病毒显示出至少 2.5的对数减少，和接触之后大约6至大约8小时，显示出至少大约2 的对数减少。接触30秒钟之后，抗病毒组合物针对革兰氏阳性细菌还 典型地显示出大约2的对数减少。接触30秒钟之后，抗病毒组合物针 对革兰氏阴性细菌进一步显示出大约2.5的对数减少。抗病毒组合物是 柔和的，不必从皮肤上冲洗或擦拭组合物。
[00141]抗病毒组合物可以进一步包含下文公开的其它任选组分， 例如水溶增溶剂、多羟溶剂、胶凝剂、pH值调节剂、维生素、染料、 皮肤调理剂和香料。抗病毒组合物不含故意加入的清洁表面活性剂，例 如离子表面活性剂。
[00142]更尤其是，本方法使用的抗病毒组合物含有大约25％至大 约75％重量的消毒醇。本发明的优选实施方案含有大约30％至大约75％ 重量的消毒醇。本发明的最优选实施方案含有大约30％至大约70％重量 的消毒醇。本文使用的术语“消毒醇”是含有1至6个碳原子的水溶性醇， 即C1-C6醇。消毒醇包括但不局限于甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。
[00143]抗病毒组合物还含有有机酸，其数量足以控制抗病毒组合 物所接触表面上的病毒和细菌并使其失活。有机酸与消毒醇协同地起作 用，从而快速控制无包膜病毒和/或细菌，并提供持久的病毒控制。
[00144]有机酸存在于抗病毒组合物中，其数量足以使组合物所接 触的有生命体表面的pH值降低至可获得持久病毒控制的程度。不管是 否从接触面上冲洗掉组合物、或保留在接触面上，都可获得这种持久的 病毒控制。有机酸在组合物中至少部分地保持未离解，并且在施用和任 选的冲洗期间也可如此保持。
[00145]一旦施用至表面，例如人类皮肤，表面的pH值充分地降 低，以获得持久的病毒控制。在优选实施方案中，有机酸的剩余量保持 在皮肤上，甚至在任选的冲洗步骤之后，以便赋予持久的病毒控制。在 优选实施方案中，有机酸以基本上连续的阻挡膜或层的形式保留在所处 理皮肤上。然而，即使将有机酸基本上完全地从表面冲洗掉，表面pH 值已经充分地降低，可以控制病毒至少0.5小时。
[00146]典型地，有机酸包括在抗病毒组合物中，其数量大约是组 合物的0.05％至大约15％重量，优选大约0.1％至大约10％，且更优选大 约0.15％至大约6％。有机酸的总量与所使用的有机酸类别有关，并且 与具体酸或所使用酸的特性有关。
[00147]优选，包含在抗病毒组合物中的有机酸不渗入其所施加的 表面，例如，与渗入皮肤相反，其保留在皮肤表面上，在皮肤上与其它 不挥发组合物组分例如任选的胶凝剂一起形成层或膜。因此，优选有机 酸是疏水性的有机酸。
[00148]在一个实施方案中，有机酸具有小于1的log P，优选小于 0.75，小于0.5。在该实施方案中，消毒醇和有机酸协同地起作用，以提 供有效和持久的病毒控制。
[00149]在另一个实施方案中，有机酸具有1或更大的log P，例如 1至大约100。在该实施方案中，消毒醇和有机酸可有效地控制无包膜 病毒，并且协同地起作用，以控制广谱细菌。
[00150]可以预见的是，通过将具有小于1的log P的第一有机酸 和具有1或更大log P的第二有机酸引入到本组合物中，第一和第二有 机酸可与消毒醇协同地起作用，从而提供无包膜病毒的持久控制和广谱 性细菌的控制。
[00151]将本文使用的术语“log P”定义为：在平衡和25℃时，水- 辛醇分配系数的log，即，比例Pw/Po的log，其中Pw是有机酸在水中的 浓度，Po是有机酸在辛醇中的浓度。水-辛醇系数可以利用下列测定： U.S.Environmental Protection Agency Procedure，＂OPPTS 830.7560 Partition Coefficient(n-Octanol/Water)，Generator Column Method＂(1996)。
[00152]具有小于1的log P的有机酸典型地是不溶于水的，例如在 25℃具有小于大约0.5wt％的水溶性。认为具有1或更大log P的有机酸 典型地是溶于水的，例如在25℃具有至少0.5wt％的水溶性。
[00153]有机酸可以包含一元羧酸、多元羧酸、具有多个羧酸、磷 酸酯、磺酸酯和/或硫酸酯部分的聚合酸，或其混合物。除了酸部分之外， 有机酸还可以含有其它部分，例如羟基和/或氨基。此外，可以在本发明 组合物中使用有机酸酐作为有机酸。
[00154]在一个实施方案中，有机酸包含具有结构RCO2H的一元羧 酸，其中R是C1-6烷基、羟基C1-C6烷基、卤素C1-C6烷基、苯基或取 代的苯基。烷基可以被苯基和/或苯氧基取代，苯基和苯氧基可以是取代 或未取代的。
[00155]在本发明中使用的单羧酸的非限制性例子是乙酸，丙酸， 羟基乙酸，乳酸，苯甲酸，苯乙酸，苯氧基乙酸，zimanic acid，2-、3- 或4-羟基苯甲酸，氨基苯磺酸(anilic acid)，邻、间或对氯苯基乙酸， 邻、间或对氯苯氧基乙酸，和其混合物。其它取代的苯甲酸公开在美国 专利US 6,294,186中，以引用方式引入本文。取代的苯甲酸的例子包括 但不局限于：水杨酸，2-硝基苯甲酸，硫代水杨酸，2，6-二羟基苯甲酸， 5-硝基水杨酸，5-溴水杨酸，5-碘水杨酸，5-氟代水杨酸，3-氯水杨酸， 4-氯水杨酸，和5-氯水杨酸。
[00156]在另一个实施方案中，有机酸包含多元羧酸。多元羧酸含 有至少两个和多至四个羧基。除了取代和未取代的苯基之外，多元羧酸 还可以含有羟基或氨基。
[00157]在本发明中使用的多元羧酸的非限制性例子包括丙二酸， 琥珀酸，戊二酸，己二酸，对苯二甲酸，苯二甲酸，庚二酸，辛二酸， 壬二酸，癸二酸，富马酸，马来酸，酒石酸，苹果酸，枸橼酸，马来酸， 乌头酸，和其混合物。
[00158]多羧酸和单羧酸的酸酐也是本组合物中使用的有机酸。优 选的酸酐是多元羧酸的酸酐，例如邻苯二甲酸酐。由于组合物的pH值， 至少一部分酸酐水解为羧酸。可以预见的是，酸酐可以在组合物接触的 表面上慢慢地水解，由此帮助提供持久的抗病毒活性。
[00159]在第三个实施方案中，有机酸包含聚合羧酸、聚合磺酸、 硫酸化聚合物、聚合磷酸或其混合物。聚合酸具有大约500g/mol至 10,000,000g/mol的分子量，并且包括均聚物、共聚物和其混合物。优选， 聚合酸能够在表面上形成实质性的膜，并且具有小于25℃的玻璃态转化 温度Tg，优选小于20℃，且更优选小于大约15℃。玻璃态转化温度是 非晶形物质例如聚合物由脆性的玻璃状态变化为塑性状态的温度。本领 域技术人员使用标准技术可以容易地测定聚合物的Tg。
[00160]聚合酸是未交联的或仅仅非常低限度地交联。聚合酸典型 地是由具有至少一个亲水部分例如羧基、羧酸酐、磺酸和硫酸酯的乙烯 化不饱和单体来制备的。聚合酸可以含有共聚单体，例如苯乙烯或烯烃， 以提高聚合酸的疏水性。
[00161]用于制备聚合有机酸的单体的例子包括但不局限于：
[00162](a)含有羧基的单体，例如单乙烯化的不饱和单或多元羧酸， 例如丙烯酸，甲基丙烯酸，马来酸，富马酸，巴豆酸，山梨酸，衣康酸， 乙基丙烯酸，α-氯丙烯酸，α-氰基丙烯酸，β-甲基丙烯酸(巴豆酸)，α-苯 基丙烯酸，β-丙烯酰基氧基丙酸，山梨酸，α-氯山梨酸，当归酸，肉桂 酸，对氯肉桂酸，β-硬脂酰丙烯酸，柠康酸，中康酸，戊烯二酸，乌头 酸，三羧基乙烯，和肉桂酸；
[00163](b)含有羧酸酐基团的单体，例如单乙烯化的不饱和多元羧 酸酐，例如马来酸酐；和
[00164](c)含有磺酸基的单体，例如，脂肪族或芳香的乙烯基磺酸， 例如乙烯磺酸，烯丙基磺酸，乙烯基甲苯磺酸，苯乙烯磺酸，磺乙基(甲 基)丙烯酸酯，2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸，磺丙基(甲基)丙烯酸酯， 和2-羟基-3-(甲基)丙烯酰基氧基丙基磺酸。
[00165]聚合酸可以含有其它可共聚的单元，即本领域熟知的其它 单乙烯化不饱和共聚单体，只要聚合物实质上是包含酸基的单体单元即 可，即至少10％、优选至少25％。为了获得本发明的全部益处，聚合酸 包含至少50％、且更优选至少75％和多至100％的包含酸基的单体单元。 其它共聚合单元例如可以是苯乙烯、烯烃、烷基丙烯酸酯或甲基丙烯酸 烷基酯。也可以将聚合酸部分地中和，这可以促进聚合酸分散到组合物 中。然而，需要保留足够数量的未中和的酸基，以降低皮肤pH值，并 赋予持久的抗病毒活性。
[00166]聚合酸可以帮助在皮肤上形成残留有机酸的膜或层，并且 进一步促进在皮肤上形成残留有机酸的更连续的层。聚合酸典型地与一 元羧酸和/或多元羧酸结合使用。
[00167]一种优选的聚合酸是聚丙烯酸，既可以是均聚物也可以是 共聚物，例如丙烯酸和烷基丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸烷基酯的共聚物。 另一种优选的聚合酸是甲基丙烯酸的均聚物或共聚物。
[00168]在本发明中使用的示范性的聚合酸包括但不局限于：
卡波姆 (CARBOPOL 910，934P，940， 941，ETD2050；ULTREZ10，21) (CARBOPOL ETD 2050) 丙烯酸酯/C20-30烷基丙烯酸酯交联共聚物 (UL TREZ 20) 丙烯酸酯/山嵛醇聚醚25甲基丙烯酸酯共聚物 (ACUL YN 28) 丙烯酸酯/硬脂醇聚醚20甲基丙烯酸酯共聚物 (ACUL YN 22) 丙烯酸酯/硬脂醇聚醚20甲基丙烯酸酯交联聚合物 (ACUL YN 88) 丙烯酸酯共聚物 (CAPIGEL 98) 丙烯酸酯共聚物 (AVALURE AC) 丙烯酸酯/棕榈油醇聚醚25丙烯酸酯共聚物 (SYNTHALEN 2000)
丙烯酸铵共聚物 丙烯酸钠/乙烯醇共聚物 聚甲基丙烯酸钠 丙烯酰胺丙基三甲基氯化铵/丙烯酸酯共聚物 丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物 丙烯酸酯/甲基丙烯酸铵共聚物 丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联共聚物 丙烯酸酯/双丙酮丙烯酰胺共聚物 丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物 丙烯酸酯/VA共聚物 丙烯酸/丙烯酰氮共聚物
[00169]在抗病毒组合物的优选实施方案中，有机酸包含一或多种 多元羧酸，例如枸橼酸、苹果酸、酒石酸或任何两个或所有三个这些酸 的混合物，和包含多种羧基的聚合酸，例如丙烯酸或甲基丙烯酸的均聚 物和共聚物。
[00170]抗病毒组合物也可含有作为载体的水和本领域技术人员熟 知的任选组分。任选组分的存在数量应该足以完成它们的预期功能，并 且不会不利地影响组合物的抗细菌效果，尤其是不会不利地影响消毒醇 和有机酸所提供的协同效应。任选组分典型地分别或共同存在组合物的 0％至大约50％重量。
[00171]任选的组分包括但不局限于：水溶增溶剂，多羟溶剂，抗 细菌剂，胶凝剂，染料，香料，pH值调节剂，增稠剂，粘度调节剂， 螯合剂，皮肤调理剂，软化剂，防腐剂，缓冲剂，抗氧化剂，螯合剂， 遮光剂，和相似类别的本领域技术人员已知的任选组分。
[00172]如果存在水溶增溶剂，其存在数量为组合物的大约0.1％至 大约30％重量，优选大约1％至大约20％重量。水溶增溶剂是具有增强 其它化合物水溶性能力的化合物。在本发明中使用的水溶增溶剂缺乏表 面活性剂性能，并且典型地是短链烷基芳基磺酸盐。水溶增溶剂的具体 例子包括但不局限于：枯烯磺酸钠，枯烯磺酸铵，二甲苯磺酸铵，甲苯 磺酸钾，甲苯磺酸钠，二甲苯磺酸钠，甲苯磺酸和二甲苯磺酸。其它有 用的水溶增溶剂包括聚萘磺酸钠，聚苯乙烯磺酸钠，甲基萘磺酸钠，樟 脑磺酸钠和琥珀酸二钠。
[00173]如果存在多羟溶剂，其存在数量为组合物的大约0.1％至大 约30％重量，优选大约5％至大约30％重量。与消毒醇相反，多羟溶剂 对于本组合物的抗细菌效果的贡献非常低，即使有的话。本文使用的术 语“多羟溶剂”是含有2至6个、并且典型地两个或三个羟基的水溶性的 有机化合物。术语“水溶性的”是指在25℃、多羟溶剂具有每100克水至 少0.1克多羟溶剂的水溶性。多羟溶剂的水溶性没有上限，例如，多羟 溶剂和水可以按各种比例溶解。
[00174]因此，术语多羟溶剂包括水溶性的二醇、三醇和多元醇。 含羟基溶剂的具体例子包括但不局限于：乙二醇，丙二醇，丙三醇，二 乙二醇，双丙甘醇，三丙烯乙二醇，己二醇，丁二醇，1，2，6-己三醇，山 梨糖醇，PEG-4，和相似的多羟基化合物。
[00175]抗病毒组合物可以含有活性抗细菌剂。存在于抗病毒组合 物中的抗细菌剂与上面公开的、用于预调理组合物的抗细菌剂相同。上 面与预调理组合物结合讨论了有用的抗细菌剂。含有苯酚抗细菌剂的抗 病毒组合物也可有效控制诺罗病毒并使其失活。
[00176]如果有的话，抗病毒组合物也可以含有大约0.01％至大约 5％重量的任选胶凝剂，优选0.10％至大约3％重量，且更优选大约0.25％ 至大约2.5％重量。这里和下文使用的术语“胶凝剂”是指能够提高水基组 合物粘度的化合物，或能够将水基组合物转化为凝胶或半固体的化合 物。胶凝剂性质上可以是有机物，例如，天然胶或合成聚合物，或性质 上可以是无机物。抗病毒组合物典型地含有足够数量的胶凝剂，以使组 合物是容易施加到皮肤或其它表面上和在其上面摩擦的粘性液体、凝胶 或半固体。本领域技术人员了解包含在组合物中的胶凝剂的类型和数 量，从而提供目标组合物粘度或黏稠度。
[00177]如上所述，本组合物优选不含表面活性剂。典型地不将表 面活性剂故意加入到本抗细菌组合物中，但可以存在0％至大约0.5％重 量的量，因为表面活性剂可以存在于胶凝剂的商品形式中，以帮助在水 中分散胶凝剂。表面活性剂也可以以添加剂或副产物的形式存在于其它 组合物组分中。
[00178]下列是可以在本发明中使用的胶凝剂的非限制性例子。尤 其是，下列化合物，有机和无机两者，主要通过使组合物的含水部分增 稠或胶凝来起作用：
阿拉伯胶，琼脂，褐藻胶，海藻酸，藻酸铵，氯化铵，硫酸铵，支 链淀粉，绿坡缕石，膨润土，C9-15醇，乙酸钙，海藻酸钙，钙化角叉菜 胶，氯化钙，辛醇，羧甲基羟乙基纤维素，羧甲基羟丙基瓜耳胶，角叉 菜胶，纤维素，纤维素胶，鲸蜡硬脂醇，鲸蜡醇，玉米淀粉，硬树胶， 糊精，二苯基亚甲基山梨糖醇，乙烯二氢化牛油酰胺，乙烯二油酰，乙 烯双硬脂酰胺，果品果胶，凝胶，瓜耳胶，瓜耳羟丙基三甲基氯化铵， 锂蒙脱石，透明质酸，水合氧化硅，羟基丁基甲基纤维素，羟乙基纤维 素，羟乙基乙基纤维素，羟乙基硬脂酰胺-MIPA，羟丙基纤维素，羟丙 基瓜耳胶，羟丙基甲基纤维素，异鲸蜡醇，异十八烷醇，梧桐胶，海草 灰，月桂醇，刺槐豆胶，硅酸镁铝，硅酸镁，三硅酸镁，甲氧基PEG-22 /十二烷基乙二醇共聚物，甲基纤维素，微晶纤维素，蒙脱土，十四烷醇， 燕麦粉，油醇，棕仁醇，果胶，PEG-2M，PEG-5M，聚乙烯醇，藻酸钾， 角叉菜胶的钾盐，氯化钾，硫酸钾，马铃薯淀粉，藻酸丙二醇酯，钠羧 甲基葡聚糖，角叉菜胶的钠盐，纤维素硫酸钠，氯化钠，铝硅酸钠，硫 酸钠，司拉氯铵膨润土(stearalkonium bentonite)，司拉氯铵膨润土 (stearalkonium hectorite)，十八醇，牛油醇，TEA-盐酸盐，黄蓍胶， 十三醇，氨基丁三醇硅酸镁铝，小麦粉，麦淀粉，黄原胶，聚乙烯吡咯 烷酮和它们的衍生物，乙烯醚衍生物(乙烯甲醚，乙基乙烯基醚，丁基乙 烯醚，异丁基乙烯醚，聚甲基乙烯醚/马来酸)，基于季铵化的乙烯基吡 硌烷酮/季铵化的二甲基氨基乙基吡咯烷酮的聚合物和甲基丙烯酸酯共 聚物，乙烯己内酰胺/乙烯基吡硌烷酮二甲基氨基乙基甲基丙烯酸聚合 物，乙烯基吡硌烷酮/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸共聚物，瓜耳胶的酸稳 定和天然存在的衍生物和改性瓜尔胶，修饰或取代的黄原胶，羧丙基纤 维素，和其混合物。
[00179]下列胶凝剂的其它非限制性例子主要通过使组合物的非水 部分增稠来起作用：
[00180]松香醇，丙稀亚油酸，山萮酸铝，辛酸铝，二聚亚油酸铝， 双硬脂酸铝，异硬脂酸/月桂酸/棕榈酸或硬脂酸铝，异硬脂酸/豆蔻酸铝， 异硬脂酸/棕榈酸铝，异硬脂酸/硬脂酸铝，羊毛酸铝，豆蔻酸/棕榈酸铝， 硬脂酸铝，硬脂酸铝，三硬酯酸铝，蜂蜡，山俞酸酰胺，山俞醇，丁二 烯/丙烯腈共聚物，C29-70酸，山萮酸钙，硬脂酸钙，小烛树蜡，巴西棕 榈蜡，地蜡，胆固醇，胆甾烯基羟基硬脂酸酯，椰油醇，柯巴脂，双甘 油基硬脂酸酯苹果酸酯，二氢枞醇(dihydroabietyl alcohol)，二甲基月 桂酰胺油酸盐，十二烷二酸/鲸蜡硬脂醇/乙二醇共聚物，芥酰胺，乙基 纤维素，甘油基三乙酰羟基硬脂酸酯，甘油基三乙酰蓖麻油酸盐，乙二 醇二山萮酸酯，乙二醇二辛酸酯，乙二醇二硬脂酸酯，己二醇双硬脂酸 酯，氢化C6-14烯烃聚合物，氢化蓖麻油，氢化棉子油，加氢猪油，氢化 鲱油，氢化棕仁甘油酯，氢化棕仁油，氢化棕榈油，氢化聚异丁烯，氢 化大豆油，氢化油脂胺，氢化牛油甘油酯，氢化植物甘油酯，氢化植物 甘油酯，氢化植物甘油酯，氢化植物油，羟丙基纤维素，异丁烯/异戊二 烯共聚物，异十六烷基硬脂酰基硬脂酸酯，日本蜡，霍霍巴木蜡，羊毛 脂醇，月桂酰胺，脱氢枞酸甲酯，甲基氢化松脂酸酯，甲基松脂酸酯， 甲基苯乙烯/乙烯基甲苯共聚物，微晶蜡，褐煤酸石蜡，褐煤蜡，十四烷 基二十烷醇，十四烷基十八烷醇，十八碳烯/马来酸酐共聚物，辛基十二 烷基硬脂酰基硬脂酸酯，油酰胺，油硬脂，小冠巴西棕蜡，氧化聚乙烯， 地蜡，棕仁醇，石蜡烃，季戊四醇氢化松脂酸酯，季戊四醇松脂酸酯， 季戊四醇四枞酸酯，季戊四醇四山萮酸酯，季戊四醇四辛酸酯，季戊四 醇四油酸酯，季戊四醇四硬脂酸酯，邻苯二酸酐/丙三醇/缩水甘油基癸 酸酯共聚物，邻苯二甲酸/偏苯三酸/乙二醇共聚物，聚丁烯，聚对苯二 甲酸丁二酯，聚二戊烯，聚乙烯，聚异丁烯，聚异戊二烯，聚乙烯醇缩 丁醛，聚乙烯月桂酸酯，丙二醇二辛酸酯，丙二醇二椰油酸酯，丙二醇 二异壬酸酯，丙二醇二月桂酸酯，丙二醇二壬酸酯，丙二醇双硬脂酸酯， 丙二醇双十一烷酸酯，PVP/二十碳烯共聚物，PVP/十六碳烯共聚物，米 糠蜡，司拉氯铵膨润土(stearalkonium bentonite)，司拉氯铵膨润土 (stearalkonium hectorite)，硬脂酰胺，硬脂酰胺DEA-双硬脂酸酯，硬 脂酰胺DIBA-硬脂酸酯，硬脂酰胺MEA-硬脂酸酯，硬脂酮，十八醇， 硬脂酰芥酰胺，硬脂酰硬脂酸酯，硬脂酰硬脂酰基硬脂酸酯，合成蜂蜡， 合成石蜡，三羟硬脂精，三异壬精，三异硬脂精，三异硬脂醇三聚亚油 酸酯，三月桂精，三聚亚油酸，三亚油精，三肉豆蔻酸甘油酯，三油精， 三棕榈酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，月桂酸锌，豆蔻酸锌，新癸酸锌， 松脂酸锌，硬脂酸锌，和其混合物。
[00181]存在于抗病毒组合物中的示范性的胶凝剂包括但不局限 于：
聚乙二醇&丙二醇&水 (ACULYN 44) 丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP共聚物 (ARISTOFLEX AVC) 甘油基硬脂酸酯& PEG 100硬脂酸酯 (ARLACEL 165) 聚乙烯(2)硬脂酰醚 (BRIJ 72) 聚氧乙烯(21)硬脂酰醚 (BRIJ 721) 硅石 (CAB-O-SIL) 聚季铵盐10 (CELQUAT CS230M) 鲸蜡醇 鲸蜡硬脂醇&鲸蜡硬脂醇聚醚20 (COSMOW AX P) 鲸蜡硬脂醇&联十六烷基磷酸盐&鲸蜡醇聚醚-10磷酸盐 (CRODAFOS CES) 鲸蜡醇聚醚-20磷酸盐&鲸蜡硬脂醇&联十六烷基磷酸盐 (CRODAFOS CS-20酸) 鲸蜡硬脂醇&鲸蜡硬脂醇聚醚20 (EMULGADE NI 1000) 硅酸钠镁 (LAPONITE XLG) 鲸蜡醇&十八醇&十八烷基二甲基苄基氯化铵 (Stearalkonium Chloride)&二甲基硬脂胺&乳酸 (MACKADET CBC) 鲸蜡硬脂醇&硬脂酰胺丙基二甲基胺&硬脂酰胺基丙基 二甲基苄基氯化铵(propyl alkonium chloride) (MACKERNIUM必要的) 十八烷基二甲基苄基氯化铵(Stearalkonium chloride) (MACKERNIUM SDC-85) 鲸蜡硬脂醇&硬脂酰胺丙基二甲基胺&硬脂酰胺基丙基 二甲基苄基氯化铵(propylalkonium chloride)&硅氧烷季 铵盐16 (MACKERNIUM Ultra) 鲸蜡硬脂醇&鲸蜡硬脂醇葡糖苷 (MONTANOV 68EC) 羟乙基纤维素 (NATROSOL 250HHR CS) 聚季铵盐-37&矿物油&十三烷醇聚醚-6 (SALCARE SC 95) 聚季铵盐-32&矿物油&十三烷醇聚醚-6 (SALCARE SC 96) 硬脂酸 鲸蜡基羟乙基纤维素 (NATROSOL Plus 330 CS) 聚乙烯醇，PVP-K30，丙二醇 硬脂酸，山俞醇，甘油基硬脂酸酯，卵磷脂，C12-16醇， 棕榈酸 (PROLIPLD 141)
蜂蜡 (皂化蜂蜡) 蜂蜡 (合成蜂蜡) 水，蜂蜡，芝麻油，卵磷脂，对羟基苯甲酸甲酯 (蜂王浆) 聚季铵盐10 (CELQUAT SC240C) 丙烯酸钠/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物&异十六烷&聚 山梨酸酯80 (SIMULGEL EG) 聚季铵盐44 (LUVIQUAT Care)
[00182]任选组分的其它具体类别包括作为缓冲剂的无机磷酸盐、 硫酸盐和碳酸盐；作为螯合剂的EDTA和磷酸盐；和作为pH值调节剂 的酸和碱。
[00183]任选的碱性pH值调节剂的优选类别的例子是氨；单、二- 和三-烷基胺；单、二-和三-烷醇胺；碱金属和碱土金属氢氧化物；和其 混合物。碱性pH值调节剂的具体而非限制性例子是氨；氢氧化钠、氢 氧化钾和氢氧化锂；单乙醇胺；三乙胺；异丙醇胺；二乙醇胺；和三乙 醇胺。任选的酸性pH值调节剂的优选类别的例子是无机酸。无机酸的 非限制性例子是盐酸、硝酸、磷酸和硫酸。
[00184]组合物也可以含有共溶剂或澄清剂，例如具有多至大约 4000分子量的聚乙二醇，甲基丙二醇，乙烯、丙烯或丁烯的氧化溶剂， 或其混合物。可以按照需要包含共溶剂或澄清剂，以便给组合物赋予稳 定性和/或清澈性，并且可以存在于所处理表面上的组合物的残留膜或层 中。
[00185]在25℃，抗病毒组合物的pH值大约为5或更小，优选小 于大约4.5。为了获得全部益处，pH值小于大约4。典型地，抗病毒组 合物的pH值大约为2至小于大约5，优选大约2.5至大约4.5。
[00186]抗病毒组合物的pH值应该充分地低，以使至少一部分有 机酸是质子化形式。然后，有机酸具有降低皮肤pH值的能力，从而提 供有效的病毒控制，不会使皮肤不适。有机酸也在皮肤上沉积，可以在 皮肤上形成基本上连续的阻挡层，并且耐得住冲洗除去，从而提供持久 的抗病毒效果。
[00187]下列是抗病毒组合物的例子，其能够降低皮肤pH值，并 且给所处理皮肤提供持久的抗病毒活性。
1)丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联共聚物；
2)防腐剂，含有丙二醇、重氮咪唑烷基脲、对羟基苯甲酸甲酯和对羟苯 甲酸丙酯。
组合物的pH值是3.1。
[00188]为了显示本发明方法提供的新的和意想不到的结果，进行 下列试验，测定控制鼻病毒的方法的能力。列于每一下列实施例中的重 量百分数代表存在于组合物中组分的真实或实际重量。按照本领域技术 人员所了解的和如下所述，通过将组分混合来制备组合物。
[00189]在实施例的制备和试验中使用下列方法：
[00190]抗病毒残留效果试验
[00191]参考文献：S.A.Sattar，Standard Test Method for Determining the Virus-Eliminating Effectiveness of Liquid Hygienic Handwash Agents Using the Fingerpads of Adult Volunteers，Annual Book of ASTM Standards.Designation E1838-96，本文将其全部引入作为参考， 并表示为＂Sattar I＂；和S.A.Sattar等人，Chemical Disinfection to Interrupt Transfer of Rhinovirus Type 14 from Environmental Surfaces to Hands，Applied and Environmental Microbiology，Vol.59，No.5，May， 1993，pp.1579-1585，本文将其全部引入作为参考，并表示为＂Sattar II＂。
[00192]用于测定本发明抗病毒指标的方法是描述在Sattar I，一种 用于液体手用洗涤物(冲洗掉产品)的杀病毒活性的试验，中的改进方法。 在这种情况下，将该方法进行修饰，以便提供保留型产品的可靠数据。
[00193]Sattar I的改进方法包括直接给皮肤提供如下所述的产品、 按照如下所述进行手指垫的病毒接种和使用十次循环洗涤回收病毒。然 后通过用70％水中的乙醇的稀释物来处理该区域，使接种皮肤位点彻底 净化。
[00194]方法：
[00195]十分钟试验：
[00196]起始用非药皂洗涤受试者(每个试验产品5个)的手，冲洗 手，使手干燥。
[00197]然后用70％乙醇和干燥的空气处理手。
[00198]将试验产品(1.0ml)施用于手，除大拇指以外，使手干燥。
[00199]施用产品后大约10分钟(±30秒钟)，使用微量吸液管，将 10μl鼻病毒14悬浮液(ATCC VR-284，大约1 x 106PFU(噬菌斑形成单 位)/ml)局部施加到手上被称为手指垫的指定皮肤表面内的多个位点。此 时，按类似的方式，将鼻病毒溶液也施用于未处理的大拇指。
[00200]干燥7-10分钟之后，用1ml洗液(Earle′s平衡盐液(EBSS)， 含有25％胎儿牛血清(FBS)+1％pen-strep-谷氨酸盐)将病毒从每个皮肤 位点上洗脱下来，每个位点洗涤10次。
[00201]然后通过用70％乙醇来冲洗，使接种皮肤位点完全净化。 使用标准技术，即噬菌斑法或TCID50(组织培养感染剂量)，测定病毒滴 度。
[00202]一小时试验：
[00203]在1小时和3小时时点之间，使受试者恢复正常行为(除了 洗涤它们的手之外)。一小时之后，将鼻病毒悬浮液施用于手指垫上指定 的位点，并从其上洗脱下来，完全如上面10分钟试验所述。
实施例1
[00204]通过给皮肤施加Dial Complete，一种抗细菌清洁剂，显示 了皮肤pH值的标准化(是预调理步骤的结果)。在一个实验中，将商 品Dial Complete(pH值5.8)施用于试验对象(试验对象1)的指尖。在第二 个实验中，将调节至pH值3.8的Dial Complete施用于第二试验对象(试 验对象2)的指尖。在每次试验中，测定基准皮肤pH值。在皮肤上施加 抗细菌清洁剂并干燥之后，再次测定皮肤pH值。结果概括在下面。
基准皮肤pH值 预调理步骤之后的皮肤pH值 试验对象1 4.82 5.60 试验对象2 5.08 5.32
皮肤pH值数据表明，对于两种预调理组合物，即pH值3.8和pH 值5.8的预调理组合物，可以将皮肤pH值标准化为5.3至5.6。此外， 可以洗净皮肤的污垢和皮脂。虽然预调理步骤之后皮肤pH值提高，但 皮肤pH值保持小于6.5的pH值单位，因此，可以调理皮肤，以便有效 施用抗病毒组合物。
实施例2
[00205]首先制备下列抗病毒组合物。
组分 组合物A1) 组合物B 乙醇 62％ 62％ L-苹果酸 2％ 2％ 枸橼酸 2％ 2％ ULTREZ 202) 1％ -- 纤维素羟乙基醚(NATROSOL)250 HHX3) -- 1％ 水 q.s. q.s. pH 3.5 3.5
1)百分比重量，活性组分；
2)丙烯酸酯C20-30烷基丙烯酸酯交联共聚物；和
3)羟乙基纤维素。
[00206]在该实施例中，施用三毫升抗病毒组合物A或B，以便覆 盖试验对象的手。在一个组中，使用预调理组合物来预调理手。在第二 组中，将抗病毒组合物施用于“未调理的”手。预调理步骤中使用的组合 物是可商业购买的柔和的小儿皂，其含有椰油酰胺丙基甜菜碱，PEG-80 去水山梨糖醇月桂酸酯，十二烷基硫酸钠，PEG-150双硬脂酸酯，EDTA 四钠，氯化钠，聚季铵盐-10，季铵盐-15，枸橼酸，香料和水，具有6 和7之间的pH值。施用抗病毒组合物之后，使试验对象以正常方式使 用它们的手，三小时之后，用鼻病毒39型攻击手指。下表表明，当在 施用抗病毒组合物之前进行预调理步骤时，可以提高两种组合物A和B 的效果。尤其是，预调理步骤之后，对于组合物B，发现带有鼻病毒的 阳性的手百分比从100％降低至75％，对于组合物A，从33％降低至12％。 对于两种组合物A和B，log10病毒的回收也降低了，表明抗病毒组合物 的组分较好地保留在预调理的手上，并且可以针对预调理手上的病毒起 作用。
实施例3
[00207]下列表说明，用实施例2的中性预调理组合物进行预调理 步骤之后，使用组合物A和B可以降低手的初始皮肤pH值。皮肤pH 值降低显示针对鼻病毒的抗病毒效果提高。将两唧筒(pumps)或大约 1至大约2液体盎司的预调理组合物从容器中分配到试验对象的湿掌心 中。用正常洗手动作将手在一起摩擦15秒钟，然后在温水中将手冲洗 30秒钟。然后将抗病毒组合物以可测量的剂量(大约一盎司)分配到手上， 并摩擦到手上。
实施例4
[00208]制备能够降低皮肤pH值的下列抗病毒组合物，并施加到 人类志愿者的手指垫上：
1)丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联共聚物；
2)防腐剂，含有丙二醇、重氮咪唑烷基脲、对羟基苯甲酸甲酯和对羟苯 甲酸丙酯。
样品4的pH值是3.1。
[00209]在该试验中，将样品4施用于八个志愿者的所有手指的手 指垫，大拇指除外。大拇指是对照位点。将志愿者分成四个组，每组两 个志愿者。然后在预定时间用鼻病毒滴定到每个手的所有手指垫上来攻 击I-IV组，从而测定试验组合物的时间依赖效果。当每个组合适的时候， 也测定手指垫的皮肤pH值，从而测定皮肤pH值对于试验组合物响应的 时间过程。对于I-IV组，鼻病毒攻击和皮肤pH值测定的预定测试时间 分别是5分钟、1小时、2小时和4小时。下列表概括了研究中通过小 组编制的、得自于志愿者的试验手指垫的平均log(接种的鼻病毒的滴 度)、平均皮肤pH值和平均log(回收的鼻病毒的滴度)。
小组 施用之后的 初始皮肤pH值 (平均值) 测试时间的 皮肤pH值 (平均值) Log[接种物滴度] (平均值) Log[回收滴度] (平均值) I 3.0 3.0 3.9 0.23 II 2.8 3.4 40 0.23 III 3.0 3.8 3.8 0.23 IV 3.0 3.8 4.3 0.23
[00210]每个小组(即不同的时点)的数据表明，平均回收的鼻病毒 滴度小于1个病毒颗粒，或低于试验的检测限。该数据说明了4小时之 后的本方法的效果，并且进一步显示，在完全消除病毒攻击方面，皮肤 pH值小于大约4是有效的。枸橼酸、苹果酸和聚合酸的联用(即 20)可以在手指垫上提供残留的有机酸阻挡层，这可增强组合物的持久抗 病毒活性。
实施例5
[00211]用下列组合物处理试验对象的清洁手指垫。在用组合物处 理之前，由手指垫测定基准皮肤pH值示数。组合物在手指垫上干燥之 后，立即测定皮肤pH值，四个小时之后，再次测定。
样品 组合物(wt％) 平均皮肤 pH值 (T＝0) 平均皮肤 pH值 (T＝4hr) 病毒Log10 减少 带有病毒 的手的％ A 2％枸橼酸，2％苹果酸， 62％ETOH，1.25％羟乙基纤维素 2.81 3.23 >3log10 0 B 2％枸橼酸，2％酒石酸，62％ ETOH，1.25％羟乙基纤维素 2.64 3.03 >3log10 0 C 2％苹果酸，2％酒石酸，62％ ETOH，1.25％羟乙基纤维素 2.66 2.94 >3log10 0 D 62％ETOH，1.25％羟乙基纤维素 5.53 5.13 <0.5log10 100 E 2％枸橼酸，2％苹果酸， 70％ETOH，1％聚丙烯酸 2.90 3.72 >3log10 0 F 70％ETOH，1％聚丙烯酸 4.80 5.16 2.0log10 100 G 70％ETOH，1.25％羟乙基纤维素 5.3 5.25 <0.5log10 100
1)ETOH是乙醇
[00212]用样品A-G处理手指垫之后四个小时将鼻病毒39以 1.3x103pfu(噬菌斑形成单位)的滴度施用于手指垫。将病毒在手指垫上干 燥10分钟，然后用含有75％EBSS和25％FBS与1X抗生素的病毒回收 液体培养基冲洗手指垫。将样品在病毒回收液体培养基中连续稀释，并 涂覆到H1-HeLa细胞上。按照噬菌斑法试验滴度。使用含有枸橼酸、苹 果酸和酒石酸中的两个的混合物的含酸的组合物获得鼻病毒39的完全 失活，即大于3的对数减少。羟乙基纤维素或聚丙烯酸的存在可以帮助 在所处理手指垫上形成有机酸的更连续的膜或层，其随后又可以增强组 合物的持久抗病毒活性。
实施例6
[00213]用下列组合物处理试验对象的清洁手指垫。在用组合物处 理之前，由手指垫测定基准皮肤pH值示数。组合物在手指垫上干燥之 后，立即测定皮肤pH值。
[00214]用组合物处理手指垫之后立即将鼻病毒14以1.4 x 104 pfu(噬菌斑形成单位)的滴度施用于手指垫上。将病毒在手指垫上干燥10 分钟，然后用含有75％EBSS和25％FBS与1X抗生素的病毒回收液体 培养基冲洗手指垫。在病毒回收液体培养基中连续稀释样品，并涂覆到 H1-HeLa细胞上。按照噬菌斑法试验滴度。用含酸组合物获得鼻病毒14 的完全失活，导致4的对数减少。
样品 组合物(wt％) 溶液 pH值 30秒钟病 毒Log10 减少 带有病毒 的手的％ A 2％枸橼酸，2％苹果酸， 70％ETOH，1％聚丙烯酸 3.10 4log 0
实施例7
[00215]制备下列组合物，试验有机酸和有机酸混合物对于皮肤pH 值和抗病毒效果的效果。
样品 组合物(wt％) 平均皮肤pH值 (T＝0) 平均皮肤pH值 (T＝2hr) 病毒Log10 减少 A 4％枸橼酸，在70％乙醇/水中 2.97 3.64 >3log10 B 4％苹果酸，在70％乙醇/水中 2.91 3.94 >3log10 C 2％枸橼酸和2％苹果酸，在 70％乙醇/水中 2.99 3.38 >3log10 D 4％酒石酸，在70％乙醇/水中 2.56 3.0 >3log10
[00216]用样品A-D处理试验对象的清洁手指垫。在用组合物处理 之前，由手指垫测定基准皮肤pH值示数。组合物在手指垫上干燥之后， 立即测定皮肤pH值，两个小时之后，再次测定。
[00217]所有样品A-D抑制皮肤pH值至低于4，保持两个小时。 枸橼酸和苹果酸的联用(样品C)在两个小时内保持了比单独使用相同酸 (样品A和B)低的pH值。4％酒石酸组合物(样品D)显示了皮肤pH值的 最大抑制。
[00218]用溶液处理手指垫之后两个小时，将鼻病毒39以4 x 104 pfu的滴度施用于手指垫上。将病毒在手指垫上干燥10分钟，然后用含 有75％EBSS和25％FBS与1X抗生素的病毒回收液体培养基冲洗手指 垫。在病毒回收液体培养基中连续稀释样品，并涂覆到H1-HeLa细胞上。 按照噬菌斑法试验滴度。获得鼻病毒39的完全失活，导致大于3的对 数减少。
[00219]下列实施例说明，在醇的存在下，聚合酸、特别是丙烯酸 均聚物或共聚物可赋予抗病毒效果。聚合酸具有低pH值和与皮肤的良 好直接性，随着时间的推移，其可有效地保持低皮肤pH值，并且帮助 提供持久的抗病毒效果。聚合酸也帮助在所处理表面上提供基本上连续 的有机酸的层或膜，随后增强组合物的持久抗病毒活性。
[00220]在醇的存在下，使用丙烯酸基聚合物，可表明对于降低皮 肤pH值的协同效应。然而，在没有醇的情况下，随着时间的推移，丙 烯酸基聚合物不能保持降低的皮肤pH值达到相同的程度。重要的是， 当与醇结合使用聚合酸时，皮肤pH值降低不太取决于组合物pH值。
[00221]当与多元羧酸结合使用丙烯酸基聚合物时，也表明了对于 快速和持久抗病毒活性的协同效应。已经发现，与多元羧酸例如枸橼酸、 苹果酸、酒石酸和其混合物一起使用低数量的聚合酸(例如大约0.1％至 大约2％重量)，可以增强多元羧酸的抗病毒活性。这种协同效应允许降 低抗病毒组合物中的多元羧酸浓度，而不会发生抗病毒效果的降低。多 元羧酸浓度的这种降低，可以通过降低组合物的潜在刺激性而提高组合 物的柔和性。理论上，而不是依据本文，聚合酸帮助在所处理表面上形 成有机酸的残留阻挡膜或层，这可以增强组合物的持久抗病毒活性。
实施例8
[00222]在70％乙醇和水的水溶液中，制备含有聚丙烯酸(1％wt)， 即ULTREZ 20，得自于Noveon Europe的组合物。将每个组合物(1.8ml) 施用于试验对象的大拇指、食指和中指。在处理之前测定皮肤pH值示 数(基准)，干燥手指之后立即测定，两个小时之后，再次测定。平均皮 肤pH值示数概括在下面。
[00223]开始，聚丙烯酸抑制皮肤pH值至大约4.5，两个小时之后， 皮肤pH值保持在5以下。含有乙醇的组合物(4.4)比不含乙醇的组合物 (4.5)所抑制的皮肤pH值略微地低一些。这种结果表示，当聚丙烯酸与 乙醇一起施用时，对降低皮肤pH值具有协同效应。
[00224]用上述组合物处理手指垫之后两个小时，将鼻病毒39以 9.8 x 102pfu的滴度施用于已经处理的手指垫上。将病毒在手指垫上干 燥10分钟，然后用病毒回收液体培养基冲洗手指垫。在病毒回收液体 培养基中连续稀释液体培养基，并涂覆到H1-HeLa细胞上。按照噬菌斑 法测定滴度。两种组合物都可降低病毒滴度。然而，与不含有乙醇的组 合物(降低滴度1.5log)比较，含有乙醇的组合物(降低滴度1.8log) 针对鼻病毒显示出略微更大的效果。
[00225]这种数据说明，聚丙烯酸可抑制皮肤pH值，导致抗病毒 效果。该数据还说明，聚丙烯酸和乙醇可协同地降低皮肤pH值，由此 导致针对鼻病毒的更大的效果。
[00226]为了说明这种效果，制备下列八种组合物，其中将含有聚 丙烯酸的溶液(有和没有乙醇)缓冲至大约4.5、5.0、5.5或6.0的pH 值。
样品 组合物(wt％) 溶液pH值 2小时的平均 皮肤pH值 病毒Log10减少 A 1％ULTREZ 20/70％乙醇 4.54 4.52 >2log10 B 1％ULTREZ 20/70％乙醇 5.10 4.87 >2log10 C 1％ULTREZ 20/70％乙醇 5.54 441 >2log10 D 1％ULTREZ 20/70％乙醇 6.17 4.32 >2log10 E 1％ULTREZ 20 4.57 4.93 <1log10 F 1％ULTREZ 20 5.12 5.46 <1log10 G 1％ULTREZ 20 5.55 5.33 <1log10 H 1％ULTREZ 20 6.32 5.70 <1log10
[00227]试验八种组合物对皮肤pH值和病毒功效的效果。将每种 组合物(1.8ml)施用于试验对象的大拇指、食指和中指。在处理之前测定 皮肤pH值示数(基准)，产品干燥之后立即测定，两个小时之后，再次测 定。
[00228]皮肤pH值数据表明，聚丙烯酸和乙醇可协同地抑制皮肤 pH值，因为在包含与聚丙烯酸结合的乙醇的的每种组合物比不含乙醇 的组合物可抑制皮肤pH值至更低的值。含有乙醇和聚丙烯酸的组合物 可降低皮肤pH值至pH值4和5之间，与溶液pH值无关。相反，不含 乙醇的组合物仅仅抑制皮肤pH值至pH值5-6之间，最终的皮肤pH值 与溶液pH值相似。
[00229]为了试验上述组合物的病毒功效，两个小时之后，将鼻病 毒39以1.7 x 103pfu的滴度施用于手指垫上。将病毒干燥10分钟，洗 脱并在病毒回收液体培养基中连续稀释。将样品涂覆在H1-HeLa细胞 上，并按照噬菌斑法试验病毒滴度。含有与聚丙烯酸结合的乙醇的组合 物，病毒滴度具有大于2的对数减少，而不含乙醇的组合物显示出病毒 滴度小于1的对数减少。因此，在降低皮肤pH值方面，聚丙烯酸和乙 醇之间存在协同效应，这可针对鼻病毒提供更大的抗病毒功效。理论上， 而不是依据本文，乙醇帮助在皮肤上提供有机酸的更加连续的膜或层， 例如，通过降低组合物表面张力，帮助组合物更均衡和均匀地施用到表 面，尤其是皮肤上。
实施例9
[00230]制备下列组合物，以进一步说明聚丙烯酸所提供的抗病毒 效果。
样品 组合物(wt％)增稠剂 溶液pH值 2小时的平均 皮肤pH值 带有病毒的 手的％ A 1％聚丙烯酸 4.21 4.7 63％ B 5.5％CRODAFOS酸1) 5.41 5.0 100％ C 1.25％NATROSOL 250 HHR CS2) 6.32 5.3 100％
1)CRODAFOS CS20酸是鲸蜡醇聚醚-20 & 鲸腊醇(Cetaryl Alcohol)& 联十六烷基磷酸盐；和
2)NATROSOL 250 HHR CS是羟乙基纤维素。
[00231]将样品A-C(1.8ml)施用于清洁手的大拇指、食指和中指。 在处理之前获取皮肤pH值示数(基准)，干燥手指之后立即获取，对于样 品A和B，两个小时之后，再次获取，对于样品C，四个小时之后再次 获取。皮肤pH值的平均值提供于上述表中。
[00232]含有聚丙烯酸的样品A可以降低皮肤pH值至最大的程度， 两个小时之后的最终皮肤pH值是pH4.7。样品B和样品C都不能将皮 肤pH值降低至pH5.0以下。这种数据表明，聚丙烯酸具有抑制皮肤pH 值并保持低皮肤pH值至少两个小时的能力。
[00233]还试验样品A-C针对鼻病毒39的病毒效果。将大约103pfu 的病毒载荷涂布在每个所处理手的大拇指、食指和中指上，并干燥10 分钟。然后用病毒回收液体培养基冲洗手指，并连续稀释样品，涂覆到 H1-HeLa细胞上。使用噬菌斑法测定病毒滴度。对于样品B和C，手的 100％是鼻病毒阳性的，这表明这些组合物针对鼻病毒的效果很小。相反， 样品A显示了病毒效果，因为发现仅仅手的63％是鼻病毒阳性的。
实施例10
[00234]实施例8显示，聚丙烯酸和乙醇之间存在协同效应，这导 致了皮肤pH值的抑制和抗病毒效果。制备下列组合物，检验多元羧酸 混合物和单一多元羧酸组合物对抗病毒效果的有效性，每种组合物与聚 丙烯酸和乙醇组合。优选的抗病毒组合物含有最小数量的、要求显示持 久抗病毒效果的有机酸。
[00235]将组合物施用于清洁手的手指垫上。所示时间之后，将大 约103至104pfu的鼻病毒39施用于手上，干燥10分钟。通过用病毒回 收液体培养基冲洗手来回收病毒。然后在病毒回收液体培养基中连续稀 释样品，并涂覆到H1-HeLa细胞上。使用噬菌斑法测定病毒滴度。鼻病 毒阳性的手的百分比概括在下面。
组合物(wt％) 时间 鼻病毒阳性的手的％ 70％乙醇 15min 100％ 1％枸橼酸/1％苹果酸/10％乙醇/水 1hr 100％ 1％聚丙烯酸/4％枸橼酸/70％乙醇/水 4hrs 91％ 1％聚丙烯酸/1％枸橼酸/1％苹果酸 /70％乙醇/水 4hrs 0％
[00236]单独含有70％乙醇的组合物不能有效的作为抗病毒组合 物。一小时之后，枸橼酸(1％)和苹果酸(1％)针对鼻病毒失去了效果，因 为发现手的100％是鼻病毒阳性的。相反，当含有1％柠檬酸和1％苹果 酸的组合物与聚丙烯酸和70％乙醇结合施用于手上时，四个小时之后， 在手上没有检测到病毒。与聚丙烯酸和乙醇结合的单一酸(4％枸橼酸)针 对鼻病毒的效果更小，因为四个小时之后，发现手的91％是鼻病毒阳性 的。
[00237]这种数据显示，使用聚丙烯酸和乙醇允许使用低浓度的多 元羧酸，从而获得目标抗病毒效果。这种提高至少部分地由于在皮肤上 形成有机酸的残留膜或层。
实施例11
[00238]在组合物中使用聚丙烯酸和乙醇可将皮肤pH值抑制到低 于溶液pH值，如实施例8所显示。为了试验是否可以将含有枸橼酸、 苹果酸、聚丙烯酸和乙醇的抗病毒组合物缓冲至较高的溶液pH值、并 且还提供等于或低于pH4的皮肤pH值，从而得到持久的抗病毒活性， 制备了下列组合物。
样品 组合物(wt％) 溶液pH值 初始皮肤 pH值 4小时的皮 肤pH值 病毒减少 A 1％ULTREZ 20/2％枸橼 酸/2％苹果酸/70％乙醇 3.2 2.9 3.7 >3log10 B 1％ULTREZ 20/2％枸橼 酸/2％苹果酸/70％乙醇 4.34 3.4 3.7 >3log10 C 1％ULTREZ 20/2％枸橼 酸/2％苹果酸/70％乙醇 4.65 3.6 3.8 >3log10
[00239]将组合物(1.8ml)施用于清洁手的大拇指、食指和中指。在 处理之前测定皮肤pH值示数(基准)，干燥手指之后立即测定，四个小时 之后，再次测定。将皮肤pH值的平均值标在上面。
[00240]样品A-C所处理皮肤的初始皮肤pH值被抑制在pH2.9和 3.6之间，其中溶液pH值越低、初始皮肤pH值越低。然而，四个小时 之后，对于所有三种组合物，皮肤pH值大约为pH3.7。与先前的实施例 一致，溶液pH值不预示随后的皮肤pH值。
[00241]同样，试验样品A-C针对鼻病毒39的病毒效果。将大约 103pfu的病毒载荷涂布在每个所处理手的大拇指、食指和中指上，并干 燥10分钟。然后用病毒回收液体培养基冲洗手指，并连续稀释样品， 涂覆到H1-HeLa细胞上。使用噬菌斑法测定病毒滴度。从任何手上没有 回收到病毒，表明所有的三个样品A-C具有抗病毒效果。
[00242]这种数据表明，当在组合物中与聚丙烯酸和乙醇结合使用 枸橼酸和苹果酸时，可以将溶液的pH值缓冲至较高，例如，施用给皮 肤的更柔和和更安全的pH值，同时还保留抑制皮肤pH值和显示抗病毒 活性的能力。这种结果也至少部分地由于挥发性组合物组分蒸发之后保 持在皮肤上的有机酸的残留层或膜。
[00243]下列试验表明，抗病毒组合物可以在所处理表面上提供基 本上连续的有机酸的阻挡层。尤其是，下列试验表明，抗病毒组合物耐 得住对所处理表面的冲洗，例如三次冲洗之后，根据NMR和IR谱测定， 至少50％的不挥发组合物组分(包括有机酸)保持在所处理表面上。此外， 10次冲洗之后，不挥发组合物组分的有效抗病毒数量保持在所处理表面 上，也使用NMR和IR谱测定。
[00244]在下面试验中，将含有(重量)2％苹果酸、2％枸橼酸、 1％聚丙烯酸、62％乙醇和0.5％羟乙基纤维素作为胶凝剂的含水组合物 (组合物A)与含有2％苹果酸、2％枸橼酸和62％乙醇的含水组合物(组合 物B)进行比较。将组合物施用于玻璃表面，提供膜。由每次冲洗之后所 获取膜的红外(IR)和核磁共振(NMR)谱可知，用水冲洗一次之后，组合 物B可从表面上被完全冲洗掉。组合物B因此没能显示出抗水性，并且 没能在表面上提供不挥发组合物组分的膜或层。
[00245]相反，IR和NMR谱表明，组合物A在所处理表面上提供 了组合物组分的耐冲洗的膜或层。经过最初三次冲洗，在所处理表面上 保持的组合物组分的量降低，然后在随后的冲洗中，可以经受住从所处 理表面上的进一步去除。IR和NMR谱表明，10次水冲洗之后，可检测 和有效量的不挥发组合物组分保持在所处理表面上。
[00246]进行另一个试验，测定表面上水的接触角。“接触角”是测 量表面上水的润湿能力的尺度。在该试验中，将组合物A和B施用于玻 璃表面上，干燥。然后，测定用组合物A和B处理的玻璃的接触角，未 冲洗和使用去离子水冲洗两者。也测定裸露，即未处理，玻璃的接触角， 作为对照。下列表概括了接触角试验的结果。
组合物A 未冲洗 组合物A 冲洗 组合物B 未冲洗 组合物B 冲洗 裸露的玻璃 平均读数(度) 45.96 72.66 6.69 41.51 38.47 度的变化 26.7 34.8 ％变化 58.1 520.2
接触角数据表明，组合物A可以修饰玻璃表面，并且在玻璃表面上 提供持久的阻挡膜或层。该数据还表明，组合物B从表面上被冲洗掉， 因为冲洗组合物B之后的接触角基本上与裸露玻璃的接触角相同。
[00247]进行另一个试验，以证明组合物A的残留膜对金属离子的 吸收。在该试验中，在玻璃上形成组合物A的膜，至少干燥4小时，然 后暴露于具有0.5M金属离子浓度的溶液中。然后通过SEM扫描分析 样品。下面表中的数据表明，由组合物A产生的膜有效地结合了几种类 型金属离子。理论上，而不是依据本文，这是一种表面现象，因为将金 属离子输送到膜中的机理是未知的。
[00248]还获取了显示组合物A和B的表面覆盖度的反射显微照片 (图1)。附上的显微照片表明，组合物A提供了基本上完全的表面覆 盖，即组合物A在所处理表面上具有更均衡的覆盖范围，这就可以在表 面上提供不挥发组合物组分的基本上连续的层或膜。附上的显微照片是 反射值的数字转换，其提供了与表面覆盖度的直接相关性。显微照片表 明，与组合物B(图1c和1d)相比，组合物A(图1a和1b)可提供具有高 粘附性、分散性和晶体形成的膜。
实施例12
[00249]对其它细菌和真菌进行时间灭活试验，以证明本发明组合 物的广谱效果。在该试验中，试验下列抗细菌组合物。
组分 重量百分数 鲸蜡醇 1.00 丙三醇 1.00 棕榈酸异丙酯 1.00 二甲硅油100 CST 1.02 乙醇SDA-40B 3.09 纤维素羟乙基醚250 HHX 0.26 去离子水 10.94 去离子水 17.65 ULTREZ 10聚合物 1.01 乙醇SDA-40B 58.82 枸橼酸 2.00 苹果酸 2.00 氢氧化钠50％ 0.22
[00250]在下列条件下，测试上述组合物控制下列微生物的能力：
测试系统： 金黄色葡萄球菌ATCC 6538 大肠杆菌ATCC 11229 单核细胞增生利斯特氏菌ATCC 7644 阴沟肠杆菌ATCC 13047 白色念珠菌ATCC 10231 试验温度： 环境(20-25℃) 接触时间： 15和30秒钟 中和剂 99mL D/E液体培养基 作为试验的一部分，进行中和剂筛选，证实中和剂 可充分地中和产品，不会给试验生物体造成不利。 继代培养介质： D/E琼脂 培养： 35±2℃，48±4小时(对于金黄色酿脓葡萄球菌、大肠 杆菌、单核细胞增生性李斯特菌) 35±2℃，48±4小时(对于阴沟肠杆菌) 26±2℃，72±4小时(对于白色念珠菌)
[00251]试验数据概括如下：
接种物数量(CFU/mL)
测试系统 A B 平均值 金黄色葡萄球菌ATCC 6538 30 x 106 29 x 106 3.0 x 107 大肠杆菌ATCC 11229 18 x 106 18 x 106 1.8 x 107 单核细胞增生利斯特氏菌ATCC 13047 26 x 106 29 x 106 2.8 x 107 阴沟肠杆菌ATCC 13047 31 x 106 35 x 106 3.3 X 107 白色念珠菌ATCC 10231 24 x 106 26 x 106 2.5 xX 106
金黄色葡萄球菌ATCC 15442
接触时间(秒) 存活物 (CFU/mL) 平均存活物 (CFU/mL) 对数减少 百分比减少 15 <100，<100 <100 >5.48 >99.999 30 <100，<100 <100 >5.48 >99.999
大肠杆菌ATCC 11229
接触时间(秒) 存活物 (CFU/mL) 平均存活物 (CFU/mL) 对数减少 百分比减少 15 2 x 102，<100 <1.5 x 102 >5.08 >99.999 30 <100，<100 <100 >5.26 >99.999
单核细胞增生利斯特氏菌ATCC 7644
接触时间(秒) 存活物 (CFU/mL) 平均存活物 (CFU/mL) 对数减少 百分比减少 15 <100，3 x 102 <2.0 x 102 >5.15 >99.999 30 <100，<100 <100 >5.45 >99.999
阴沟肠杆菌ATCC 13027
接触时间(秒) 存活物 (CFU/mL) 平均存活物 (CFU/mL) 对数减少 百分比减少 15 <100，污染 <100 >5.52 >99.999 30 5 x 102，6 x 102 5.5 x 102 4.78 >99.998
白色念珠菌ATCC 10231
接触时间(秒) 存活物 (CFU/mL) 平均存活物 (CFU/mL) 对数减少 百分比减少 15 <100，<100 <100 >4.40 >99.996 30 <100，<100 <100 >4.40 >99.996
[00252]该数据表明，在15和30秒的接触时间，本发明组合物针 对金黄色葡萄球菌ATCC 6538、大肠杆菌ATCC 11229、单核细胞增生 利斯特氏菌ATCC 7644、阴沟肠杆菌ATCC 13047和白色念珠菌ATCC 10231显示出大约4至5的对数减少。
[00253]上面数据表明，本抗细菌组合物还可有效控制真菌，包括 酵母菌和霉菌。真菌控制是重要的，因为真菌可以导致许多植物和动物 疾病。例如，在人类中，真菌可导致癣、脚癣和一些其它的严重疾病。 因为真菌比其它生物体在化学和遗传方面与动物更相似，所以真菌病是 很难治疗的。相应地，预防真菌病是所需要的。使用酵母白色念珠菌来 检验针对真菌的标准活性。然而，念珠菌属包括许多物种，试验白色念 珠菌是因为其可频繁的导致念珠菌病。白色念珠菌可以在消化道、口腔 和阴道中发现，并且可以导致疾病，包括口腔念珠菌病，还称为鹅口疮、 阴道炎、消化道念珠菌病和皮肤和全身性念珠菌病。尤其是，本发明在 控制酵母菌方面是有效的，例如控制白色念珠菌，与本抗细菌组合物接 触15秒钟之后，显示了至少4的对数减少。
[00254]本方法使用的抗病毒组合物可以独立地是液体、凝胶剂、 半固体、乳液、洗剂、乳膏、糊剂、油膏，等等。液体产物可以是溶液、 分散体、乳液或相似的产品形式。凝胶和半固体产品形式可以是透明或 不透明的，例如，为通过粘性分配器或通过手指施用而设计。预调理组 合物典型地是液体或乳液，但可以是块皂。组合物的其它类型包括泡沫 状组合物，例如乳膏、摩丝等等，并且还可以使用包含有机和无机填料 物质的组合物。可以将预调理和抗病毒组合物制备为稀释备用的组合 物，或制备为在使用之前稀释的浓缩液。
[00255]还可以将预调理和抗病毒组合物独立地引入到织物或拭子 (swab)中，以提供擦拭物品。擦拭物品可以在有生命体表面上顺序使 用，按照本方法进行擦拭。
[00256]在本发明的一个实施方案中，患有病毒感染的个体、或可 能与患有病毒感染的其它个体接触的个体，例如鼻病毒或轮状病毒感 染，可以将预调理组合物施加到他或她的皮肤上，然后施加抗病毒组合 物。这种施用方式提高了存在于皮肤上的鼻病毒及其它无包膜病毒颗粒 的失活。该方法还可以使流感病毒、诺罗病毒和轮状病毒失活。本方法 中施用的组合物，不论冲洗掉还是保留在皮肤上，都可以提供持久的抗 病毒活性。因此，无包膜病毒例如鼻病毒或流感病毒不会通过手对手传 播方式传播给未感染个体。施用频率和使用期将根据所需要的消毒水平 而改变，例如微生物污染和/或皮肤污染的程度。
[00257]在短接触时间内，本方法给处理的有生命体表面提供了持 久抗病毒活性和广谱病毒控制的益处。在短接触时间内造成病毒实质上 对数减少是重要的，这是由于消毒皮肤所使用的时间范围典型地是15 到60秒钟。抗病毒组合物在短接触时间内是有效的，因为(a)预调理步 骤可除去阻止抗病毒组合物与皮肤的接触的污染和皮脂，以及使皮肤pH 值标准化，优选降低皮肤pH值，(b)组合物的降低的pH值，(c)消毒醇 和有机酸的联用所提供的协同效应，和(d)增加持久活性，这是由于组合 物的挥发性组分蒸发之后可以保留在皮肤上的抗病毒组合物组分的残 留阻挡层或膜。
[00258]显然，在不背离本发明的精神和范围的条件下，可以对上 文列出的本发明进行许多改进和变化，因此，仅仅应该施加如附加的权 利要求所表明的这种限制。
相关申请的交叉引用
其中R12和R13独立地是C8-C12烷基，或R12是C12-C16烷基、C8-C18 烷基乙氧基或C8-C18烷基苯基乙氧基，R13是苄基，X是卤素、甲基硫 酸根、乙基硫酸根或对甲苯磺酸根。烷基R12和R13可以是直链或支链 的，优选是直链的。
[00100]本组合物中的季铵抗细菌剂可以是单一季铵化合物或两个 或多个季铵化合物的混合物。尤其有效的季铵抗细菌剂包括二烷基 (C8-C10)二甲氯化铵(例如，二辛基二甲氯化铵)，烷基二甲基苄基氯化铵 (例如，苯扎氯铵和十四烷基二甲苄基氯化铵)，烷基甲基十二烷基苄基 氯化铵，甲基十二烷基二甲苯-二-三甲基氯化铵，苯索氯铵，二烷基甲 基苄基氯化铵，烷基二甲基乙基溴化铵，和烷基叔胺。在本发明中，也 可以使用基于这些单体结构的聚合的季铵化合物。聚合的季铵化合物的 一个例子是例如，2-丁烯基二甲氯化铵聚合物。上述季 铵化合物可以在商业上以下列商品名称得到： 和得自于供应商，例如Lonza， Inc.，Fairlawn，NJ和Stepan Co.，Northfield，IL。
[00101]季铵抗细菌剂的其它例子包括但不局限于：烷基卤化铵， 例如十六烷基三甲基溴化铵；烷基芳基卤化铵，例如十八烷基二甲基苄 基溴化铵；N-烷基卤化吡啶鎓，例如N-鲸蜡基溴化吡啶鎓；等等。其它 合适季铵抗细菌剂具有酰胺、醚或酯部分，例如辛基苯氧基乙氧基乙基 二甲基苄基氯化铵，N-(月桂基椰油基氨基甲酰基甲基)氯化吡啶鎓，等 等。其它类别的季铵抗细菌剂包括含有取代芳基核的那些，例如，月桂 基氧基苯基三甲基氯化铵，鲸蜡基氨基苯基三甲基甲基硫酸铵，十二烷 基苯基三甲基甲基硫酸铵，十二烷基苄基三甲基氯化铵，氯化十二烷基 苄基三甲基氯化铵，等等。
[00102]具体季铵抗细菌剂包括但不局限于：山萮基苄基二甲基氯 化铵，十六烷基二甲基苄基氯化铵，十六烷基芳基二甲基苄基溴化铵 (cetarylalkonium bromide)，十六烷基三甲基甲苯磺酸铵，十六烷基氯 化吡啶鎓，月桂基二甲基苄基溴化铵，月桂烷基二甲基苄基氯化铵，拉 匹氯铵(lapyrium chloride)，十二烷基氯化吡啶鎓，肉豆蔻基苄基二甲 基氯化铵，油基苄基二甲基氯化铵，和异硬脂基乙基二甲基氯化铵。优 选的季铵抗细菌剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、鲸蜡基溴化吡啶鎓和甲基 苄索氯铵。
(3)苯胺和双胍抗细菌剂
[00103]有效的苯胺和双胍抗细菌剂包括但不局限于：三氯二苯脲， 对称二苯脲，N-水杨酰替苯胺，三溴沙仑(tribromosalan)，四氯代水 杨酰替苯胺，氟沙仑(fluorosalan)，氯己定葡糖酸盐，氯己定盐酸盐， 和其混合物。
[00104]预调理步骤不需要使用抗细菌成分。预调理步骤也可以使 用中性至中酸性的清洁成分。优选，在预调理成分中以充分清洁皮肤的 数量存在表面活性剂，但其数量不能不利地影响抗细菌剂抑制细菌的能 力、提供苛性的(harsh)成分或提高皮肤pH值。可使污染和皮脂被高 水平除去的优选表面活性剂是阴离子表面活性剂：例如C8-C18烷基硫酸 盐，C8-C18脂肪酸盐，具有一或两个摩尔乙氧基化的C8-C18烷基醚硫酸 盐，C8-C18氨基醇氧化物，C8-C18烷基肌氨酸盐，C8-C18磺基乙酸盐， C8-C18磺基丁二酸盐，C8-C18烷基二苯醚二磺酸盐，C8-C18烷基碳酸盐， C8-C18 α-烯烃磺酸盐，磺酸甲基酯，和其混合物。表面活性剂也可以是 增加成分柔和性的非离子或两性表面活性剂。也可以在预调理成分中使 用阴离子、非离子和两性表面活性剂的任何组合。
[00105]包含抗细菌成分的预调理组合物优选具有大约5至大约7 的pH值，且更优选大约5至大约6.5。不必要限制预调理组合物的组分， 并且可以是存在于抗细菌组合物中上述所讨论相同的组分，不存在抗细 菌剂。清洁组合物典型地含有表面活性剂，包括离子表面活性剂，优选 柔和的非离子和两性表面活性剂。
[00106]因此，预调理组合物也可以是基于表面活性剂的清洁组合 物。表面活性剂以组合物重量的0.1％至大约15％的量包含在预调理组 合物中，典型地0.1％至大约10％重量。更典型地，预调理组合物含有 0.1％至大约7％重量的表面活性剂。表面活性剂在组合物的pH值下是稳 定的，并且与存在于组合物中的其它组分兼容。
[00107]表面活性剂可以是阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、 非离子型表面活性剂或相容的表面活性剂的混合物。表面活性剂也可以 是两性的或依赖于组合物的PH值具有阴离子或阳离子性能的两性表面 活性剂。
[00108]因此，组合物可以含有带有疏水性部分，例如包括大约8 至大约30个碳原子的碳链，尤其是大约12至大约20个碳原子，的阴 离子表面活性剂，并且进一步具有亲水性的部分，例如硫酸盐、磺酸盐、 碳酸盐、磷酸盐或羧酸盐。疏水性的碳链常常是醚化的，例如用氧化乙 烯或氧化丙烯醚化，以赋予阴离子表面活性剂特定物理性质，例如增加 的水溶性或降低的表面张力。
[00109]合适的阴离子表面活性剂包括但不局限于被称为下列的化 合物类别：烷基硫酸盐，烷基醚硫酸盐/烷基醚磺酸盐，烷基苯氧基聚氧 乙烯乙醇的硫酸酯，α-烯烃磺酸盐，β-烷氧基链烷基磺酸盐，烷基芳基 磺酸盐，烷基甘油单酯硫酸盐，烷基甘油单酯磺酸盐，烷基碳酸盐，烷 基醚羧酸盐，脂肪酸，磺基丁二酸酯，肌氨酸盐，辛苯聚醇(octoxynol) 或壬苯醇醚磷酸盐，牛磺酸盐，脂族的氨基乙磺酸盐，脂肪酸酰胺聚氧 乙烯硫酸盐，羟乙基磺酸盐，酰基谷氨酸盐，烷基磺基乙酸盐，酰化的 肽，酰基乳酰酸盐，阴离子型氟代表面活性剂，和其混合物。其它的阴 离子表面活性剂列于下列中：McCutcheon′s Emulsifiers and Detergents， 1993 Annuals，(下文McCutcheon′s)，McCutcheon Division，MC Publishing Co.，Glen Rock，NJ，pp.263-266，以引用方式引入本文。许多其它阴离子 表面活性剂和阴离子表面活性剂的类别公开在美国专利US 3,929,678和 美国专利出版物号2002/0098159中，每个以引用方式引入本文。
[00110]在本发明中有效的阴离子表面活性剂的具体而非限制性类 别包括但不局限于：C8-C18烷基磺酸盐，C8-C18烷基硫酸盐，C8-C18脂 肪酸盐，具有一或两摩尔乙氧基化的C8-C18烷基醚硫酸盐，C8-C18氨基 醇氧化物，C8-C18烷酰基肌氨酸盐，C8-C18磺基乙酸盐，C8-C18磺基丁 二酸盐，C8-C18烷基二苯醚二磺酸盐，C8-C18烷基碳酸盐，C8-C18α-烯烃 磺酸盐，甲基酯磺酸盐，和其混合物。C8-C18烷基含有八个至十八个碳 原子，并且可以是直链(例如月桂基)或支链的(例如2-乙基己基)。阴离 子表面活性剂的阳离子可以是碱金属(优选钠或钾)、铵、C1-C4烷基铵 (单、二-、三-)或C1-C3链烷醇铵(单、二-、三-)。可以使用锂和碱土阳离 子(例如镁)，但不是优选的。
[00111]具体表面活性剂包括但不局限于：月桂基硫酸盐，辛基硫 酸盐，2-乙基己基硫酸盐，癸基硫酸盐，十三烷基硫酸盐，可可脂，月 桂酰肌氨酸盐，月桂基磺基丁二酸酯，直链C10二苯醚二磺酸盐，月桂 基磺基丁二酸酯，月桂基醚硫酸盐(1和2摩尔氧化乙烯)，十四烷基硫 酸盐，油酸盐，硬脂酸盐，树脂酸盐，蓖麻油酸盐，鲸蜡基硫酸盐和类 似的表面活性剂。表面活性剂的其它例子可以在下列中找到：CTFA Cosmetic Ingredient Handbook，J.M.Nikitakis，ed.，The Cosmetic，Toiletry and Fragrance Association，Inc.，Washington，D.C.(1988)(下文的CTFA Handbook)，10-13、42-46和87-94页，以引用方式引入本文。
[00112]组合物也可以含有非离子型表面活性剂。典型地，非离子 型表面活性剂具有疏水基，例如长链烷基或烷基化的芳基，和包含足够 数量(即1至大约30)的乙氧基和/或丙氧基部分的亲水链。非离子型表面 活性剂的例子包括乙氧基化烷基酚，乙氧基化和丙氧基化的脂肪醇，甲 基葡糖的聚乙二醇醚，山梨糖醇的聚乙二醇醚，氧化乙烯-氧化丙烯嵌段 共聚物，脂族(C8-C18)酸的乙氧基酯，氧化乙烯与长链胺或酰胺的缩合产 物，和其混合物。
[00113]示范性的非离子型表面活性剂包括但不局限于：甲基葡萄 糖苷醚(gluceth)-10，PEG-20甲基葡糖双硬脂酸酯，PEG-20甲基葡糖 倍半硬脂酸酯，C11-15链烷醇聚醚-20，鲸蜡醇聚醚-8，鲸蜡醇聚醚-12， 十二烷基苯酚聚醚-12，月桂醇聚醚-15，PEG-20蓖麻油，聚山梨酸酯20， 硬脂醇聚醚-20，聚氧乙烯-10鲸蜡基醚，聚氧乙烯-10硬脂酰醚，聚氧 乙烯-20鲸蜡基醚，聚氧乙烯-10油酰醚，聚氧乙烯-20油酰醚，乙氧基 化壬基酚、乙氧基化辛基酚、乙氧基化十二烷基酚或乙氧基化脂族 (C6-C22)醇(包含3至20个氧化乙烯部分)，聚氧乙烯-20异十六烷基 醚，聚氧乙烯-23丙三醇月桂酸酯，聚氧乙烯-20甘油基硬脂酸酯，PPG-10 甲基葡萄糖醚，PPG-20甲基葡萄糖醚，聚氧乙烯-20脱水山梨醇单酯， 聚氧乙烯-80蓖麻油，聚氧乙烯-15十三烷基醚，聚氧乙烯-6十三烷基醚， 月桂醇聚醚-2，月桂醇聚醚-3，月桂醇聚醚-4，PEG-3蓖麻油，PEG 600 二油酸酯，PEG-400二油酸酯，和其混合物。
[00114]许多其它非离子型表面活性剂公开在下列中： McCutcheon′s，1-246和266-272页；the CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary，Fourth Ed.，Cosmetic，Toiletry and Fragrance Association，Washington，D.C.(1991)(下文CTFA Dictionary)，1-651页； 和the CTFA Handbook，86-94页，每个以引用方式引入本文。
[00115]除了阴离子型和非离子型表面活性剂之外，在组合物中还 可以使用阳离子、两性和两性表面活性剂。有效的阳离子表面活性剂包 括具有下列结构式的那些：
[00116]其中R15是具有大约12至大约30个碳原子的烷基，或具 有大约12至大约30个碳原子的芳香、芳基或烷芳基基团；R16、R17和 R18独立地选自氢，具有1至大约22个碳原子的烷基或具有大约12至 大约22个碳原子的芳香、芳基或烷芳基基团；X是相容的阴离子，优 选选自氯根、溴根、碘根、醋酸根、磷酸根、硝酸根、硫酸根、甲基硫 酸根、乙基硫酸根、甲苯磺酸根、乳酸根、柠檬酸根、甘醇酸根和其混 合物。另外，R15、R16、R17和R18的烷基也可以含有酯和/或醚键、或羟 基或氨基取代基(例如，烷基可以含有聚乙二醇和聚丙二醇部分)。
[00117]优选，R15是具有大约12至大约22个碳原子的烷基；R16 是H或具有1至大约22个碳原子的烷基；R17和R18独立地是H或具有 1至大约3个碳原子的烷基。更优选，R15是具有大约12至大约22个碳 原子的烷基，R16、R17和R18是H或具有1至大约3个碳原子的烷基。
[00118]其它有效的阳离子表面活性剂包括氨基-酰胺，其中在上述 结构中，R10也可以是R19CONH-(CH2)n，其中R19是具有大约12至大约 22个碳原子的烷基，n是2至6的整数，更优选2至4，最优选2至3。 这些阳离子表面活性剂的非限制性例子包括：硬脂酰胺基丙基PG-二甲 基氯化磷酸铵，山嵛酰胺丙基PG二甲基氯化铵，硬脂酰胺基丙基乙基 二甲基乙基硫酸铵，硬脂酰胺基丙基二甲基(十四烷基醋酸根)氯化铵， 硬脂酰胺基丙基二甲基鲸蜡硬脂醇甲苯磺酸铵，硬脂酰胺基丙基二甲氯 化铵，硬脂酰胺基丙基二甲基乳酸铵，和其混合物。
[00119]季铵盐阳离子表面活性剂的非限制性例子包括选自下列的 那些：鲸蜡基氯化铵，鲸蜡基溴化铵，月桂基氯化铵，月桂基溴化铵， 硬脂酰氯化铵，硬脂酰溴化铵，鲸蜡基二甲氯化铵，鲸蜡基二甲基溴化 铵，月桂基二甲氯化铵，月桂基二甲基溴化铵，硬脂酰二甲氯化铵，硬 脂酰二甲基溴化铵，十六烷基三甲基氯化铵，十六浣基三甲基溴化铵， 月桂基三甲基氯化铵，月桂基三甲基溴化铵，硬脂酰三甲基氯化铵，硬 脂酰三甲基溴化铵，月桂基二甲氯化铵，硬脂酰二甲基鲸蜡基二牛油基 二甲氯化铵，联十六烷基氯化铵，联十六烷基溴化铵，二月桂基氯化铵， 二月桂基溴化铵，二硬脂酰氯化铵，二硬脂酰溴化铵，联十六烷基甲基 氯化铵，联十六烷基甲基溴化铵，二月桂基甲基氯化铵，二月桂基甲基 溴化铵，二硬脂酰甲基氯化铵，二硬脂酰甲基溴化铵，和其混合物。
[00120]其它的季铵盐包括其中C12-C30烷基碳链源自于牛油脂肪 酸或源于椰油脂肪酸的那些。术语“牛油”是指衍生自牛油脂肪酸(通常是 氢化的牛油脂肪酸)的烷基，其通常具有C16至C18范围的烷基链的混合 物。术语“椰油”是指衍生自椰油脂肪酸的烷基，其通常具有C12至C14 范围的烷基链的混合物。衍生自这些牛油和椰油源的季铵盐例子包括二 牛油基二甲氯化铵，二牛油基二甲基甲基硫酸铵，二(氢化牛油)二甲氯 化铵，二(氢化牛油)二甲基乙酸铵，二牛油基二丙基磷酸铵，二牛油基 二甲基硝酸铵，二(椰油烷基(coconutalkyl))二甲氯化铵，二(椰油烷基) 二甲基溴化铵，牛油氯化铵，椰油氯化铵，和其混合物。具有烷基与酯 键的季铵化合物的例子是二牛油酰基乙氧基二甲氯化铵。
[00121]可以将两性表面活性剂(即两性和两性离子表面活性剂) 广泛地描述成具有直链或支链脂烃基的仲和叔胺的衍生物，其中一个脂 肪族取代基含有大约8至大约18个碳原子，至少一个脂肪族取代基含 有阴离子型水增溶基，例如羧基、磺酸根或硫酸根。
[00122]更尤其是，两性表面活性剂的一个类别包括具有下列常规 结构式的肌氨酸盐和牛磺酸盐：
其中R20是C11-C21烷基，R21是氢或C1-C2烷基，Y是CO2M或SO3M， M是碱金属，n是1至的数字。
[00123]两性表面活性剂的另一个类别是具有下列结构式的酰胺磺 基丁二酸盐：
[00124]还可以使用下列类别的两性表面活性剂：
烷氧基化两性甘氨酸盐(alkoamphoglycinates)
烷氧基化两性羧基甘氨酸盐(alkoamphocarboxyglycinates)
烷氧基化两性丙酸盐(alkoamphopropionates)
烷氧基化两性羧基丙酸盐(alkoamphocarboxypropionates)
烷氧基化两性丙基磺酸盐(alkoamphopropylsulfonates)
烷酰胺基丙基甜菜碱
烷酰胺基丙基羟基磺酸甜菜碱
烷基氨基丙酸盐
烷基亚胺基丙酸盐。
两性表面活性剂的其它类别包括磷酸甜菜碱和亚磷酸甜菜碱 (phosphitaines)。
[00125]用于本发明中的两性表面活性剂的具体而非限制性例子是 椰油N-甲基牛磺酸钠，油酰N-甲基牛磺酸钠，高油酸N-甲基牛磺酸钠， 棕榈酰N-甲基牛磺酸钠，可可基二甲基羧基甲基甜菜碱，月桂基二甲基 羧基甲基甜菜碱，月桂基二甲基羧基乙基甜菜碱，鲸蜡基二甲基羧基甲 基甜菜碱，月桂基-二-(2-羟基乙基)羧基甲基甜菜碱，油酰二甲基γ羧基 丙基甜菜碱，月桂基-二-(2-羟基丙基)-羧基乙基甜菜碱，可可基酰胺基 二甲基丙基磺酸甜菜碱，硬脂酰酰胺基二甲基丙基磺酸甜菜碱，月桂基 酰胺基二-(2-羟基乙基)丙基磺酸甜菜碱，油酰胺PEG-2磺基丁二酸二钠， TEA油酰胺PEG-2磺基丁二酸酯，油酰胺MEA磺基丁二酸二钠，油酰 胺MIPA磺基丁二酸二钠，蓖麻油酰胺MEA磺基丁二酸二钠，十一碳 烯酰胺MEA磺基丁二酸二钠，麦胚油酰胺MEA磺基丁二酸二钠，麦胚 油酰胺PEG-2磺基丁二酸二钠，异硬脂酰胺基MEA磺基丁二酸二钠， 可可基两性甘氨酸盐，可可基两性羧基甘氨酸盐，月桂基两性甘氨酸盐， 月桂基两性羧基甘氨酸盐，辛酰基(caprylo)两性羧基甘氨酸盐，可可基 两性丙酸盐，可可基两性羧基丙酸盐，月桂基两性羧基丙酸盐，辛酰基 (caprylo)两性羧基丙酸盐，二羟基乙基牛油甘氨酸盐，椰油酰胺基二钠 3-羟基丙基磷酸甜菜碱，月桂酸豆蔻酸酰胺基二钠3-羟基丙基磷酸甜菜 碱，月桂酸豆蔻酸酰胺基甘油基磷酸甜菜碱，月桂酸豆蔻酸酰胺基羧基 二钠3-羟基丙基磷酸甜菜碱，可可基酰胺基丙基单钠亚磷酸甜菜碱 (phosphitaine)，月桂酸豆蔻酸酰胺基丙基单钠亚磷酸甜菜碱 (phosphitaine)，和其混合物。
[00126]有效的两性表面活性剂还包括氧化胺。氧化胺具有常规结 构式，其中亲水部分含有与带有半极性键的氧原子结合的氮原子。
[00127]R22、R23和R24可以是具有1至大约24个碳原子的饱和或 不饱和的支链或直链烷基或烯基。优选的氧化胺含有至少一个R基团， 其是8至22个碳原子的烷基链。氧化胺的非限制性例子包括烷基二甲 基氧化胺例如癸基氧化胺，椰油氧化胺，肉豆蔻基氧化铵和棕榈氧化胺。 还有效的是烷基氨基丙胺氧化物，例如椰油酰胺丙胺氧化物 (coamidopropylamine oxide)和硬脂酰胺基丙胺氧化物。
[00128]预调理组合物中使用的优选的表面活性剂的非限制性例子包 括选自下列的那些：烷基硫酸盐；烷基醚硫酸盐；烷基苯磺酸盐；α-烯烃 磺酸盐；伯或仲烷基磺酸盐；烷基磷酸盐；酰基牛磺酸盐；烷基磺基丁二 酸盐；烷基磺基乙酸盐；磺化的脂肪酸；烷基三甲基氯化铵和溴化胺；二 烷基二甲氯化铵和溴化胺；烷基二甲氧化胺；烷基酰胺基丙胺氧化物；烷 基甜菜碱；烷基酰胺基丙基甜菜碱；和其混合物。更优选的表面活性剂包 括选自下列的那些：烷基硫酸盐；烷基醚硫酸盐；烷基苯磺酸盐；α-烯烃 磺酸盐；伯或仲烷基磺酸盐；烷基二甲氧化胺；烷基甜菜碱；和其混合物。
[00129]其它的清洁组合物和表面活性剂公开在美国专利US 6,271,187和6,900,167中，每个以引用方式引入本文。
[00130]预调理组合物还可以含有本领域技术人员熟知的任选组 分。例如，组合物可以含有含羟基的溶剂和/或水溶增溶剂。组合物还可 以含有其它任选的组分，例如染料和香料，其以足以完成其预期功能、 并且不会不利地影响预调理组合物的抗细菌效果的数量存在。
[00131]任选的组分包括但不局限于：染料，香料，pH值调节剂， 增稠剂，粘度调节剂，缓冲剂，泡沫稳定剂，抗氧化剂，泡沫增强剂， 螯合剂，遮光剂，和相似类别的本领域技术人员已知的任选组分。
[00132]任选组分的具体类别包括作为发泡剂和稳定剂的烷醇酰 胺；作为增稠剂的树胶和聚合物；作为缓冲剂的无机磷酸盐、硫酸盐和 碳酸盐；作为螯合剂的EDTA和磷酸盐；和作为pH值调节剂的酸和碱。
[00133]在预调理步骤中使用的优选抗细菌组合物可提供快速和广 谱性的细菌控制，并且具有酸性至中性pH值。例如，接触30秒钟之后 针对革兰氏阳性细菌(即金黄色酿脓葡萄球菌)显示出至少2的对数减 少、接触30秒钟之后针对革兰氏阴性细菌(即大肠杆菌)显示出至少2.5 的对数减少的抗细菌组合物，具有大约5至大约8的pH值。
[00134]给皮肤施用预调理组合物之后，典型地从皮肤上冲洗掉预 调理组合物，而后给皮肤施用抗病毒组合物。
[00135]下列是可以按照本发明使用的预调理组合物的常规例子。 浓缩的预调理组合物公开在美国专利US 6,271,187中，以引用方式引入 本文。有效的抗细菌组合物公开在美国专利US 6,107,261中，以引用方 式引入本文。
重量％ α-烯烃磺酸盐 20％ 两性表面活性剂 5％ 烷醇酰胺 2％ 香料，染料，防腐剂 0.5％ 枸橼酸 q.s至6.5至7 氯化钠 q.s至3000cps 水 q.s
重量％ 乙氧基化醇硫酸盐 10％ 醇硫酸盐 10％ 脂肪酸单乙醇酰胺 5％ 可可基酰胺基丙基甜菜碱 1.5％ 氯化钠 1.5％ EDTA盐 0.2-0.5％ 丙三醇 1％ 水 至100％ 染料、香料、防腐剂和遮光剂，依照要求 用枸橼酸调节pH值至≈7 粘度，73℉，cps 7000
重量％ 乙氧基化醇硫酸盐 10％ 醇硫酸盐 10％ 脂肪酸单乙醇酰胺 2％ 氯化钠 2％ EDTA盐 0.2-0.5％ 丙三醇 1％ 水 至100％ 染料、香料、防腐剂和遮光剂，依照要求 用枸橼酸调节pH值至≈7 粘度，73℉，cps 2200
重量％ 乙氧基化醇硫酸盐 15％ 可可基酰胺基丙基甜菜碱 5％ 脂肪酸单乙醇酰胺 5％ PEG(6000)双硬脂酸酯 0.5％ 氯化钠 3％ EDTA盐 0.2-0.5％ 丙三醇 1.0％ 水 至100％ 染料、香料、防腐剂和遮光剂，依照要求 用枸橼酸调节pH值至≈7 粘度，75℉，cps 5400
重量％ 乙氧基化醇硫酸盐 15％ 脂肪酸单乙醇酰胺 5％ PEG(6000)双硬脂酸酯 0.5％ 氯化钠 3％ EDTA盐 0.2-0.5％ 丙三醇 1％ 水 至100％ 染料、香料、防腐剂和遮光剂，依照要求 用枸橼酸调节pH值至≈7 粘度，73℉，cps 4700
重量％ 乙氧基化醇硫酸盐 5％ α-烯烃磺酸盐 12.5％ 脂肪酸单乙醇酰胺 2％ 可可基酰胺基丙基甜菜碱 5％ 氯化钠 5.5％ EDTA盐 0.2-0.5 丙三醇 1.0 水 至100％ 染料、香料、防腐剂和遮光剂，依照要求 用枸橼酸调节pH值至≈7 粘度，73℉，cps 4700
病毒控制步骤
[00136]预调理步骤之后，将抗病毒组合物施用于皮肤，以赋予皮 肤持久性病毒控制。使抗病毒组合物接触皮肤足够的时间，以获得皮肤 pH值的降低。预调理步骤可除去污垢和皮脂，从而增强皮肤pH值降低 的效果、和抗病毒组合物的抗病毒效果。预调理步骤还可使皮肤pH值 标准化，从而促进通过抗病毒组合物的皮肤pH值的降低。如果如此设 计，大约30秒钟至5分钟的接触时间之后，可以从皮肤上冲洗掉抗病 毒组合物。优选，不将抗病毒组合物从皮肤上冲洗掉，而是保留在皮肤 上。在预调理步骤以后和在出现皮肤的明显重新污染之前，将抗病毒组 合物施用于皮肤。优选，预调理步骤之后立即、或之后不久，将抗病毒 组合物施用于皮肤。
[00137]正如下面非限制性实施方案所说明的那样，用于本方法的 优选的抗病毒组合物包含：(a)大约25％至大约75％重量的消毒醇；(b) 杀病毒有效量的有机酸；和(c)水。抗病毒组合物具有小于大约5的pH 值，以有效地降低皮肤pH值。在一些实施方案中，抗病毒组合物含有 任选的胶凝剂和/或任选的活性抗细菌剂。
[00138]抗病毒组合物典型地能够在所处理皮肤上形成不挥发组合 物组分的基本上连续的膜或层。施用之后几个小时，膜或层经受得住从 所处理皮肤上的去除。尤其是，十次冲洗之后，有效量的不挥发抗病毒 组合物组分保留在所处理皮肤上，并且三次冲洗之后，至少50％、优选 至少60％、且更优选至少70％的不挥发组分保留在所处理的皮肤上。本 文使用的“冲洗”是指在具有大约30℃至大约40℃的温度的缓慢流动自 来水的条件下平缓地摩擦所处理皮肤30秒钟，然后风干皮肤。
[00139]抗病毒组合物提供了无包膜病毒的有效和持久的失活。无 包膜病毒包括但不局限于：腺病毒，乳多空病毒，细小病毒，双RNA 病毒，星状病毒，轮状病毒，萼状病毒(包括诺沃克病毒)，和小核糖核 酸病毒(包括鼻病毒，骨髓灰质炎病毒，和甲型肝炎病毒)。该组合物还 可有效地控制流感病毒和诺罗病毒并使其失活。
[00140]接触30秒钟之后，抗病毒组合物针对无包膜病毒，包括酸 不稳定的病毒，例如鼻病毒血清型，显示出了大约5的对数减少，接触 之后大约5小时，针对这些酸不稳定的病毒显示出至少3的对数减少， 和接触之后大约6至大约8小时，显示出至少大约2的对数减少。接触 30秒钟之后，抗病毒组合物针对诺罗病毒及其它萼状病毒显示出了大约 3的对数减少，优选，接触之后大约5小时，针对这些病毒显示出至少 2.5的对数减少，和接触之后大约6至大约8小时，显示出至少大约2 的对数减少。接触30秒钟之后，抗病毒组合物针对革兰氏阳性细菌还 典型地显示出大约2的对数减少。接触30秒钟之后，抗病毒组合物针 对革兰氏阴性细菌进一步显示出大约2.5的对数减少。抗病毒组合物是 柔和的，不必从皮肤上冲洗或擦拭组合物。
[00141]抗病毒组合物可以进一步包含下文公开的其它任选组分， 例如水溶增溶剂、多羟溶剂、胶凝剂、pH值调节剂、维生素、染料、 皮肤调理剂和香料。抗病毒组合物不含故意加入的清洁表面活性剂，例 如离子表面活性剂。
[00142]更尤其是，本方法使用的抗病毒组合物含有大约25％至大 约75％重量的消毒醇。本发明的优选实施方案含有大约30％至大约75％ 重量的消毒醇。本发明的最优选实施方案含有大约30％至大约70％重量 的消毒醇。本文使用的术语“消毒醇”是含有1至6个碳原子的水溶性醇， 即C1-C6醇。消毒醇包括但不局限于甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。
[00143]抗病毒组合物还含有有机酸，其数量足以控制抗病毒组合 物所接触表面上的病毒和细菌并使其失活。有机酸与消毒醇协同地起作 用，从而快速控制无包膜病毒和/或细菌，并提供持久的病毒控制。
[00144]有机酸存在于抗病毒组合物中，其数量足以使组合物所接 触的有生命体表面的pH值降低至可获得持久病毒控制的程度。不管是 否从接触面上冲洗掉组合物、或保留在接触面上，都可获得这种持久的 病毒控制。有机酸在组合物中至少部分地保持未离解，并且在施用和任 选的冲洗期间也可如此保持。
[00145]一旦施用至表面，例如人类皮肤，表面的pH值充分地降 低，以获得持久的病毒控制。在优选实施方案中，有机酸的剩余量保持 在皮肤上，甚至在任选的冲洗步骤之后，以便赋予持久的病毒控制。在 优选实施方案中，有机酸以基本上连续的阻挡膜或层的形式保留在所处 理皮肤上。然而，即使将有机酸基本上完全地从表面冲洗掉，表面pH 值已经充分地降低，可以控制病毒至少0.5小时。
[00146]典型地，有机酸包括在抗病毒组合物中，其数量大约是组 合物的0.05％至大约15％重量，优选大约0.1％至大约10％，且更优选大 约0.15％至大约6％。有机酸的总量与所使用的有机酸类别有关，并且 与具体酸或所使用酸的特性有关。
[00147]优选，包含在抗病毒组合物中的有机酸不渗入其所施加的 表面，例如，与渗入皮肤相反，其保留在皮肤表面上，在皮肤上与其它 不挥发组合物组分例如任选的胶凝剂一起形成层或膜。因此，优选有机 酸是疏水性的有机酸。
[00148]在一个实施方案中，有机酸具有小于1的log P，优选小于 0.75，小于0.5。在该实施方案中，消毒醇和有机酸协同地起作用，以提 供有效和持久的病毒控制。
[00149]在另一个实施方案中，有机酸具有1或更大的log P，例如 1至大约100。在该实施方案中，消毒醇和有机酸可有效地控制无包膜 病毒，并且协同地起作用，以控制广谱细菌。
[00150]可以预见的是，通过将具有小于1的log P的第一有机酸 和具有1或更大log P的第二有机酸引入到本组合物中，第一和第二有 机酸可与消毒醇协同地起作用，从而提供无包膜病毒的持久控制和广谱 性细菌的控制。
[00151]将本文使用的术语“log P”定义为：在平衡和25℃时，水- 辛醇分配系数的log，即，比例Pw/Po的log，其中Pw是有机酸在水中的 浓度，Po是有机酸在辛醇中的浓度。水-辛醇系数可以利用下列测定： U.S.Environmental Protection Agency Procedure，＂OPPTS 830.7560 Partition Coefficient(n-Octanol/Water)，Generator Column Method＂(1996)。
[00152]具有小于1的log P的有机酸典型地是不溶于水的，例如在 25℃具有小于大约0.5wt％的水溶性。认为具有1或更大log P的有机酸 典型地是溶于水的，例如在25℃具有至少0.5wt％的水溶性。
[00153]有机酸可以包含一元羧酸、多元羧酸、具有多个羧酸、磷 酸酯、磺酸酯和/或硫酸酯部分的聚合酸，或其混合物。除了酸部分之外， 有机酸还可以含有其它部分，例如羟基和/或氨基。此外，可以在本发明 组合物中使用有机酸酐作为有机酸。
[00154]在一个实施方案中，有机酸包含具有结构RCO2H的一元羧 酸，其中R是C1-6烷基、羟基C1-C6烷基、卤素C1-C6烷基、苯基或取 代的苯基。烷基可以被苯基和/或苯氧基取代，苯基和苯氧基可以是取代 或未取代的。
[00155]在本发明中使用的单羧酸的非限制性例子是乙酸，丙酸， 羟基乙酸，乳酸，苯甲酸，苯乙酸，苯氧基乙酸，zimanic acid，2-、3- 或4-羟基苯甲酸，氨基苯磺酸(anilic acid)，邻、间或对氯苯基乙酸， 邻、间或对氯苯氧基乙酸，和其混合物。其它取代的苯甲酸公开在美国 专利US 6,294,186中，以引用方式引入本文。取代的苯甲酸的例子包括 但不局限于：水杨酸，2-硝基苯甲酸，硫代水杨酸，2，6-二羟基苯甲酸， 5-硝基水杨酸，5-溴水杨酸，5-碘水杨酸，5-氟代水杨酸，3-氯水杨酸， 4-氯水杨酸，和5-氯水杨酸。
[00156]在另一个实施方案中，有机酸包含多元羧酸。多元羧酸含 有至少两个和多至四个羧基。除了取代和未取代的苯基之外，多元羧酸 还可以含有羟基或氨基。
[00157]在本发明中使用的多元羧酸的非限制性例子包括丙二酸， 琥珀酸，戊二酸，己二酸，对苯二甲酸，苯二甲酸，庚二酸，辛二酸， 壬二酸，癸二酸，富马酸，马来酸，酒石酸，苹果酸，枸橼酸，马来酸， 乌头酸，和其混合物。
[00158]多羧酸和单羧酸的酸酐也是本组合物中使用的有机酸。优 选的酸酐是多元羧酸的酸酐，例如邻苯二甲酸酐。由于组合物的pH值， 至少一部分酸酐水解为羧酸。可以预见的是，酸酐可以在组合物接触的 表面上慢慢地水解，由此帮助提供持久的抗病毒活性。
[00159]在第三个实施方案中，有机酸包含聚合羧酸、聚合磺酸、 硫酸化聚合物、聚合磷酸或其混合物。聚合酸具有大约500g/mol至 10,000,000g/mol的分子量，并且包括均聚物、共聚物和其混合物。优选， 聚合酸能够在表面上形成实质性的膜，并且具有小于25℃的玻璃态转化 温度Tg，优选小于20℃，且更优选小于大约15℃。玻璃态转化温度是 非晶形物质例如聚合物由脆性的玻璃状态变化为塑性状态的温度。本领 域技术人员使用标准技术可以容易地测定聚合物的Tg。
[00160]聚合酸是未交联的或仅仅非常低限度地交联。聚合酸典型 地是由具有至少一个亲水部分例如羧基、羧酸酐、磺酸和硫酸酯的乙烯 化不饱和单体来制备的。聚合酸可以含有共聚单体，例如苯乙烯或烯烃， 以提高聚合酸的疏水性。
[00161]用于制备聚合有机酸的单体的例子包括但不局限于：
[00162](a)含有羧基的单体，例如单乙烯化的不饱和单或多元羧酸， 例如丙烯酸，甲基丙烯酸，马来酸，富马酸，巴豆酸，山梨酸，衣康酸， 乙基丙烯酸，α-氯丙烯酸，α-氰基丙烯酸，β-甲基丙烯酸(巴豆酸)，α-苯 基丙烯酸，β-丙烯酰基氧基丙酸，山梨酸，α-氯山梨酸，当归酸，肉桂 酸，对氯肉桂酸，β-硬脂酰丙烯酸，柠康酸，中康酸，戊烯二酸，乌头 酸，三羧基乙烯，和肉桂酸；
[00163](b)含有羧酸酐基团的单体，例如单乙烯化的不饱和多元羧 酸酐，例如马来酸酐；和
[00164](c)含有磺酸基的单体，例如，脂肪族或芳香的乙烯基磺酸， 例如乙烯磺酸，烯丙基磺酸，乙烯基甲苯磺酸，苯乙烯磺酸，磺乙基(甲 基)丙烯酸酯，2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸，磺丙基(甲基)丙烯酸酯， 和2-羟基-3-(甲基)丙烯酰基氧基丙基磺酸。
[00165]聚合酸可以含有其它可共聚的单元，即本领域熟知的其它 单乙烯化不饱和共聚单体，只要聚合物实质上是包含酸基的单体单元即 可，即至少10％、优选至少25％。为了获得本发明的全部益处，聚合酸 包含至少50％、且更优选至少75％和多至100％的包含酸基的单体单元。 其它共聚合单元例如可以是苯乙烯、烯烃、烷基丙烯酸酯或甲基丙烯酸 烷基酯。也可以将聚合酸部分地中和，这可以促进聚合酸分散到组合物 中。然而，需要保留足够数量的未中和的酸基，以降低皮肤pH值，并 赋予持久的抗病毒活性。
[00166]聚合酸可以帮助在皮肤上形成残留有机酸的膜或层，并且 进一步促进在皮肤上形成残留有机酸的更连续的层。聚合酸典型地与一 元羧酸和/或多元羧酸结合使用。
[00167]一种优选的聚合酸是聚丙烯酸，既可以是均聚物也可以是 共聚物，例如丙烯酸和烷基丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸烷基酯的共聚物。 另一种优选的聚合酸是甲基丙烯酸的均聚物或共聚物。
[00168]在本发明中使用的示范性的聚合酸包括但不局限于：
卡波姆 (CARBOPOL 910，934P，940， 941，ETD2050；ULTREZ10，21) (CARBOPOL ETD 2050) 丙烯酸酯/C20-30烷基丙烯酸酯交联共聚物 (UL TREZ 20) 丙烯酸酯/山嵛醇聚醚25甲基丙烯酸酯共聚物 (ACUL YN 28) 丙烯酸酯/硬脂醇聚醚20甲基丙烯酸酯共聚物 (ACUL YN 22) 丙烯酸酯/硬脂醇聚醚20甲基丙烯酸酯交联聚合物 (ACUL YN 88) 丙烯酸酯共聚物 (CAPIGEL 98) 丙烯酸酯共聚物 (AVALURE AC) 丙烯酸酯/棕榈油醇聚醚25丙烯酸酯共聚物 (SYNTHALEN 2000)
丙烯酸铵共聚物 丙烯酸钠/乙烯醇共聚物 聚甲基丙烯酸钠 丙烯酰胺丙基三甲基氯化铵/丙烯酸酯共聚物 丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物 丙烯酸酯/甲基丙烯酸铵共聚物 丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联共聚物 丙烯酸酯/双丙酮丙烯酰胺共聚物 丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物 丙烯酸酯/VA共聚物 丙烯酸/丙烯酰氮共聚物
[00169]在抗病毒组合物的优选实施方案中，有机酸包含一或多种 多元羧酸，例如枸橼酸、苹果酸、酒石酸或任何两个或所有三个这些酸 的混合物，和包含多种羧基的聚合酸，例如丙烯酸或甲基丙烯酸的均聚 物和共聚物。
[00170]抗病毒组合物也可含有作为载体的水和本领域技术人员熟 知的任选组分。任选组分的存在数量应该足以完成它们的预期功能，并 且不会不利地影响组合物的抗细菌效果，尤其是不会不利地影响消毒醇 和有机酸所提供的协同效应。任选组分典型地分别或共同存在组合物的 0％至大约50％重量。
[00171]任选的组分包括但不局限于：水溶增溶剂，多羟溶剂，抗 细菌剂，胶凝剂，染料，香料，pH值调节剂，增稠剂，粘度调节剂， 螯合剂，皮肤调理剂，软化剂，防腐剂，缓冲剂，抗氧化剂，螯合剂， 遮光剂，和相似类别的本领域技术人员已知的任选组分。
[00172]如果存在水溶增溶剂，其存在数量为组合物的大约0.1％至 大约30％重量，优选大约1％至大约20％重量。水溶增溶剂是具有增强 其它化合物水溶性能力的化合物。在本发明中使用的水溶增溶剂缺乏表 面活性剂性能，并且典型地是短链烷基芳基磺酸盐。水溶增溶剂的具体 例子包括但不局限于：枯烯磺酸钠，枯烯磺酸铵，二甲苯磺酸铵，甲苯 磺酸钾，甲苯磺酸钠，二甲苯磺酸钠，甲苯磺酸和二甲苯磺酸。其它有 用的水溶增溶剂包括聚萘磺酸钠，聚苯乙烯磺酸钠，甲基萘磺酸钠，樟 脑磺酸钠和琥珀酸二钠。
[00173]如果存在多羟溶剂，其存在数量为组合物的大约0.1％至大 约30％重量，优选大约5％至大约30％重量。与消毒醇相反，多羟溶剂 对于本组合物的抗细菌效果的贡献非常低，即使有的话。本文使用的术 语“多羟溶剂”是含有2至6个、并且典型地两个或三个羟基的水溶性的 有机化合物。术语“水溶性的”是指在25℃、多羟溶剂具有每100克水至 少0.1克多羟溶剂的水溶性。多羟溶剂的水溶性没有上限，例如，多羟 溶剂和水可以按各种比例溶解。
[00174]因此，术语多羟溶剂包括水溶性的二醇、三醇和多元醇。 含羟基溶剂的具体例子包括但不局限于：乙二醇，丙二醇，丙三醇，二 乙二醇，双丙甘醇，三丙烯乙二醇，己二醇，丁二醇，1，2，6-己三醇，山 梨糖醇，PEG-4，和相似的多羟基化合物。
[00175]抗病毒组合物可以含有活性抗细菌剂。存在于抗病毒组合 物中的抗细菌剂与上面公开的、用于预调理组合物的抗细菌剂相同。上 面与预调理组合物结合讨论了有用的抗细菌剂。含有苯酚抗细菌剂的抗 病毒组合物也可有效控制诺罗病毒并使其失活。
[00176]如果有的话，抗病毒组合物也可以含有大约0.01％至大约 5％重量的任选胶凝剂，优选0.10％至大约3％重量，且更优选大约0.25％ 至大约2.5％重量。这里和下文使用的术语“胶凝剂”是指能够提高水基组 合物粘度的化合物，或能够将水基组合物转化为凝胶或半固体的化合 物。胶凝剂性质上可以是有机物，例如，天然胶或合成聚合物，或性质 上可以是无机物。抗病毒组合物典型地含有足够数量的胶凝剂，以使组 合物是容易施加到皮肤或其它表面上和在其上面摩擦的粘性液体、凝胶 或半固体。本领域技术人员了解包含在组合物中的胶凝剂的类型和数 量，从而提供目标组合物粘度或黏稠度。
[00177]如上所述，本组合物优选不含表面活性剂。典型地不将表 面活性剂故意加入到本抗细菌组合物中，但可以存在0％至大约0.5％重 量的量，因为表面活性剂可以存在于胶凝剂的商品形式中，以帮助在水 中分散胶凝剂。表面活性剂也可以以添加剂或副产物的形式存在于其它 组合物组分中。
[00178]下列是可以在本发明中使用的胶凝剂的非限制性例子。尤 其是，下列化合物，有机和无机两者，主要通过使组合物的含水部分增 稠或胶凝来起作用：
阿拉伯胶，琼脂，褐藻胶，海藻酸，藻酸铵，氯化铵，硫酸铵，支 链淀粉，绿坡缕石，膨润土，C9-15醇，乙酸钙，海藻酸钙，钙化角叉菜 胶，氯化钙，辛醇，羧甲基羟乙基纤维素，羧甲基羟丙基瓜耳胶，角叉 菜胶，纤维素，纤维素胶，鲸蜡硬脂醇，鲸蜡醇，玉米淀粉，硬树胶， 糊精，二苯基亚甲基山梨糖醇，乙烯二氢化牛油酰胺，乙烯二油酰，乙 烯双硬脂酰胺，果品果胶，凝胶，瓜耳胶，瓜耳羟丙基三甲基氯化铵， 锂蒙脱石，透明质酸，水合氧化硅，羟基丁基甲基纤维素，羟乙基纤维 素，羟乙基乙基纤维素，羟乙基硬脂酰胺-MIPA，羟丙基纤维素，羟丙 基瓜耳胶，羟丙基甲基纤维素，异鲸蜡醇，异十八烷醇，梧桐胶，海草 灰，月桂醇，刺槐豆胶，硅酸镁铝，硅酸镁，三硅酸镁，甲氧基PEG-22 /十二烷基乙二醇共聚物，甲基纤维素，微晶纤维素，蒙脱土，十四烷醇， 燕麦粉，油醇，棕仁醇，果胶，PEG-2M，PEG-5M，聚乙烯醇，藻酸钾， 角叉菜胶的钾盐，氯化钾，硫酸钾，马铃薯淀粉，藻酸丙二醇酯，钠羧 甲基葡聚糖，角叉菜胶的钠盐，纤维素硫酸钠，氯化钠，铝硅酸钠，硫 酸钠，司拉氯铵膨润土(stearalkonium bentonite)，司拉氯铵膨润土 (stearalkonium hectorite)，十八醇，牛油醇，TEA-盐酸盐，黄蓍胶， 十三醇，氨基丁三醇硅酸镁铝，小麦粉，麦淀粉，黄原胶，聚乙烯吡咯 烷酮和它们的衍生物，乙烯醚衍生物(乙烯甲醚，乙基乙烯基醚，丁基乙 烯醚，异丁基乙烯醚，聚甲基乙烯醚/马来酸)，基于季铵化的乙烯基吡 硌烷酮/季铵化的二甲基氨基乙基吡咯烷酮的聚合物和甲基丙烯酸酯共 聚物，乙烯己内酰胺/乙烯基吡硌烷酮二甲基氨基乙基甲基丙烯酸聚合 物，乙烯基吡硌烷酮/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸共聚物，瓜耳胶的酸稳 定和天然存在的衍生物和改性瓜尔胶，修饰或取代的黄原胶，羧丙基纤 维素，和其混合物。
[00179]下列胶凝剂的其它非限制性例子主要通过使组合物的非水 部分增稠来起作用：
[00180]松香醇，丙稀亚油酸，山萮酸铝，辛酸铝，二聚亚油酸铝， 双硬脂酸铝，异硬脂酸/月桂酸/棕榈酸或硬脂酸铝，异硬脂酸/豆蔻酸铝， 异硬脂酸/棕榈酸铝，异硬脂酸/硬脂酸铝，羊毛酸铝，豆蔻酸/棕榈酸铝， 硬脂酸铝，硬脂酸铝，三硬酯酸铝，蜂蜡，山俞酸酰胺，山俞醇，丁二 烯/丙烯腈共聚物，C29-70酸，山萮酸钙，硬脂酸钙，小烛树蜡，巴西棕 榈蜡，地蜡，胆固醇，胆甾烯基羟基硬脂酸酯，椰油醇，柯巴脂，双甘 油基硬脂酸酯苹果酸酯，二氢枞醇(dihydroabietyl alcohol)，二甲基月 桂酰胺油酸盐，十二烷二酸/鲸蜡硬脂醇/乙二醇共聚物，芥酰胺，乙基 纤维素，甘油基三乙酰羟基硬脂酸酯，甘油基三乙酰蓖麻油酸盐，乙二 醇二山萮酸酯，乙二醇二辛酸酯，乙二醇二硬脂酸酯，己二醇双硬脂酸 酯，氢化C6-14烯烃聚合物，氢化蓖麻油，氢化棉子油，加氢猪油，氢化 鲱油，氢化棕仁甘油酯，氢化棕仁油，氢化棕榈油，氢化聚异丁烯，氢 化大豆油，氢化油脂胺，氢化牛油甘油酯，氢化植物甘油酯，氢化植物 甘油酯，氢化植物甘油酯，氢化植物油，羟丙基纤维素，异丁烯/异戊二 烯共聚物，异十六烷基硬脂酰基硬脂酸酯，日本蜡，霍霍巴木蜡，羊毛 脂醇，月桂酰胺，脱氢枞酸甲酯，甲基氢化松脂酸酯，甲基松脂酸酯， 甲基苯乙烯/乙烯基甲苯共聚物，微晶蜡，褐煤酸石蜡，褐煤蜡，十四烷 基二十烷醇，十四烷基十八烷醇，十八碳烯/马来酸酐共聚物，辛基十二 烷基硬脂酰基硬脂酸酯，油酰胺，油硬脂，小冠巴西棕蜡，氧化聚乙烯， 地蜡，棕仁醇，石蜡烃，季戊四醇氢化松脂酸酯，季戊四醇松脂酸酯， 季戊四醇四枞酸酯，季戊四醇四山萮酸酯，季戊四醇四辛酸酯，季戊四 醇四油酸酯，季戊四醇四硬脂酸酯，邻苯二酸酐/丙三醇/缩水甘油基癸 酸酯共聚物，邻苯二甲酸/偏苯三酸/乙二醇共聚物，聚丁烯，聚对苯二 甲酸丁二酯，聚二戊烯，聚乙烯，聚异丁烯，聚异戊二烯，聚乙烯醇缩 丁醛，聚乙烯月桂酸酯，丙二醇二辛酸酯，丙二醇二椰油酸酯，丙二醇 二异壬酸酯，丙二醇二月桂酸酯，丙二醇二壬酸酯，丙二醇双硬脂酸酯， 丙二醇双十一烷酸酯，PVP/二十碳烯共聚物，PVP/十六碳烯共聚物，米 糠蜡，司拉氯铵膨润土(stearalkonium bentonite)，司拉氯铵膨润土 (stearalkonium hectorite)，硬脂酰胺，硬脂酰胺DEA-双硬脂酸酯，硬 脂酰胺DIBA-硬脂酸酯，硬脂酰胺MEA-硬脂酸酯，硬脂酮，十八醇， 硬脂酰芥酰胺，硬脂酰硬脂酸酯，硬脂酰硬脂酰基硬脂酸酯，合成蜂蜡， 合成石蜡，三羟硬脂精，三异壬精，三异硬脂精，三异硬脂醇三聚亚油 酸酯，三月桂精，三聚亚油酸，三亚油精，三肉豆蔻酸甘油酯，三油精， 三棕榈酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，月桂酸锌，豆蔻酸锌，新癸酸锌， 松脂酸锌，硬脂酸锌，和其混合物。
[00181]存在于抗病毒组合物中的示范性的胶凝剂包括但不局限 于：
聚乙二醇&丙二醇&水 (ACULYN 44) 丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP共聚物 (ARISTOFLEX AVC) 甘油基硬脂酸酯& PEG 100硬脂酸酯 (ARLACEL 165) 聚乙烯(2)硬脂酰醚 (BRIJ 72) 聚氧乙烯(21)硬脂酰醚 (BRIJ 721) 硅石 (CAB-O-SIL) 聚季铵盐10 (CELQUAT CS230M) 鲸蜡醇 鲸蜡硬脂醇&鲸蜡硬脂醇聚醚20 (COSMOW AX P) 鲸蜡硬脂醇&联十六烷基磷酸盐&鲸蜡醇聚醚-10磷酸盐 (CRODAFOS CES) 鲸蜡醇聚醚-20磷酸盐&鲸蜡硬脂醇&联十六烷基磷酸盐 (CRODAFOS CS-20酸) 鲸蜡硬脂醇&鲸蜡硬脂醇聚醚20 (EMULGADE NI 1000) 硅酸钠镁 (LAPONITE XLG) 鲸蜡醇&十八醇&十八烷基二甲基苄基氯化铵 (Stearalkonium Chloride)&二甲基硬脂胺&乳酸 (MACKADET CBC) 鲸蜡硬脂醇&硬脂酰胺丙基二甲基胺&硬脂酰胺基丙基 二甲基苄基氯化铵(propyl alkonium chloride) (MACKERNIUM必要的) 十八烷基二甲基苄基氯化铵(Stearalkonium chloride) (MACKERNIUM SDC-85) 鲸蜡硬脂醇&硬脂酰胺丙基二甲基胺&硬脂酰胺基丙基 二甲基苄基氯化铵(propylalkonium chloride)&硅氧烷季 铵盐16 (MACKERNIUM Ultra) 鲸蜡硬脂醇&鲸蜡硬脂醇葡糖苷 (MONTANOV 68EC) 羟乙基纤维素 (NATROSOL 250HHR CS) 聚季铵盐-37&矿物油&十三烷醇聚醚-6 (SALCARE SC 95) 聚季铵盐-32&矿物油&十三烷醇聚醚-6 (SALCARE SC 96) 硬脂酸 鲸蜡基羟乙基纤维素 (NATROSOL Plus 330 CS) 聚乙烯醇，PVP-K30，丙二醇 硬脂酸，山俞醇，甘油基硬脂酸酯，卵磷脂，C12-16醇， 棕榈酸 (PROLIPLD 141)
蜂蜡 (皂化蜂蜡) 蜂蜡 (合成蜂蜡) 水，蜂蜡，芝麻油，卵磷脂，对羟基苯甲酸甲酯 (蜂王浆) 聚季铵盐10 (CELQUAT SC240C) 丙烯酸钠/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物&异十六烷&聚 山梨酸酯80 (SIMULGEL EG) 聚季铵盐44 (LUVIQUAT Care)
[00182]任选组分的其它具体类别包括作为缓冲剂的无机磷酸盐、 硫酸盐和碳酸盐；作为螯合剂的EDTA和磷酸盐；和作为pH值调节剂 的酸和碱。
[00183]任选的碱性pH值调节剂的优选类别的例子是氨；单、二- 和三-烷基胺；单、二-和三-烷醇胺；碱金属和碱土金属氢氧化物；和其 混合物。碱性pH值调节剂的具体而非限制性例子是氨；氢氧化钠、氢 氧化钾和氢氧化锂；单乙醇胺；三乙胺；异丙醇胺；二乙醇胺；和三乙 醇胺。任选的酸性pH值调节剂的优选类别的例子是无机酸。无机酸的 非限制性例子是盐酸、硝酸、磷酸和硫酸。
[00184]组合物也可以含有共溶剂或澄清剂，例如具有多至大约 4000分子量的聚乙二醇，甲基丙二醇，乙烯、丙烯或丁烯的氧化溶剂， 或其混合物。可以按照需要包含共溶剂或澄清剂，以便给组合物赋予稳 定性和/或清澈性，并且可以存在于所处理表面上的组合物的残留膜或层 中。
[00185]在25℃，抗病毒组合物的pH值大约为5或更小，优选小 于大约4.5。为了获得全部益处，pH值小于大约4。典型地，抗病毒组 合物的pH值大约为2至小于大约5，优选大约2.5至大约4.5。
[00186]抗病毒组合物的pH值应该充分地低，以使至少一部分有 机酸是质子化形式。然后，有机酸具有降低皮肤pH值的能力，从而提 供有效的病毒控制，不会使皮肤不适。有机酸也在皮肤上沉积，可以在 皮肤上形成基本上连续的阻挡层，并且耐得住冲洗除去，从而提供持久 的抗病毒效果。
[00187]下列是抗病毒组合物的例子，其能够降低皮肤pH值，并 且给所处理皮肤提供持久的抗病毒活性。
1)丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联共聚物；
2)防腐剂，含有丙二醇、重氮咪唑烷基脲、对羟基苯甲酸甲酯和对羟苯 甲酸丙酯。
组合物的pH值是3.1。
[00188]为了显示本发明方法提供的新的和意想不到的结果，进行 下列试验，测定控制鼻病毒的方法的能力。列于每一下列实施例中的重 量百分数代表存在于组合物中组分的真实或实际重量。按照本领域技术 人员所了解的和如下所述，通过将组分混合来制备组合物。
[00189]在实施例的制备和试验中使用下列方法：
[00190]抗病毒残留效果试验
[00191]参考文献：S.A.Sattar，Standard Test Method for Determining the Virus-Eliminating Effectiveness of Liquid Hygienic Handwash Agents Using the Fingerpads of Adult Volunteers，Annual Book of ASTM Standards.Designation E1838-96，本文将其全部引入作为参考， 并表示为＂Sattar I＂；和S.A.Sattar等人，Chemical Disinfection to Interrupt Transfer of Rhinovirus Type 14 from Environmental Surfaces to Hands，Applied and Environmental Microbiology，Vol.59，No.5，May， 1993，pp.1579-1585，本文将其全部引入作为参考，并表示为＂Sattar II＂。
[00192]用于测定本发明抗病毒指标的方法是描述在Sattar I，一种 用于液体手用洗涤物(冲洗掉产品)的杀病毒活性的试验，中的改进方法。 在这种情况下，将该方法进行修饰，以便提供保留型产品的可靠数据。
[00193]Sattar I的改进方法包括直接给皮肤提供如下所述的产品、 按照如下所述进行手指垫的病毒接种和使用十次循环洗涤回收病毒。然 后通过用70％水中的乙醇的稀释物来处理该区域，使接种皮肤位点彻底 净化。
[00194]方法：
[00195]十分钟试验：
[00196]起始用非药皂洗涤受试者(每个试验产品5个)的手，冲洗 手，使手干燥。
[00197]然后用70％乙醇和干燥的空气处理手。
[00198]将试验产品(1.0ml)施用于手，除大拇指以外，使手干燥。
[00199]施用产品后大约10分钟(±30秒钟)，使用微量吸液管，将 10μl鼻病毒14悬浮液(ATCC VR-284，大约1 x 106PFU(噬菌斑形成单 位)/ml)局部施加到手上被称为手指垫的指定皮肤表面内的多个位点。此 时，按类似的方式，将鼻病毒溶液也施用于未处理的大拇指。
[00200]干燥7-10分钟之后，用1ml洗液(Earle′s平衡盐液(EBSS)， 含有25％胎儿牛血清(FBS)+1％pen-strep-谷氨酸盐)将病毒从每个皮肤 位点上洗脱下来，每个位点洗涤10次。
[00201]然后通过用70％乙醇来冲洗，使接种皮肤位点完全净化。 使用标准技术，即噬菌斑法或TCID50(组织培养感染剂量)，测定病毒滴 度。
[00202]一小时试验：
[00203]在1小时和3小时时点之间，使受试者恢复正常行为(除了 洗涤它们的手之外)。一小时之后，将鼻病毒悬浮液施用于手指垫上指定 的位点，并从其上洗脱下来，完全如上面10分钟试验所述。
实施例1
[00204]通过给皮肤施加Dial Complete，一种抗细菌清洁剂，显示 了皮肤pH值的标准化(是预调理步骤的结果)。在一个实验中，将商 品Dial Complete(pH值5.8)施用于试验对象(试验对象1)的指尖。在第二 个实验中，将调节至pH值3.8的Dial Complete施用于第二试验对象(试 验对象2)的指尖。在每次试验中，测定基准皮肤pH值。在皮肤上施加 抗细菌清洁剂并干燥之后，再次测定皮肤pH值。结果概括在下面。
基准皮肤pH值 预调理步骤之后的皮肤pH值 试验对象1 4.82 5.60 试验对象2 5.08 5.32
皮肤pH值数据表明，对于两种预调理组合物，即pH值3.8和pH 值5.8的预调理组合物，可以将皮肤pH值标准化为5.3至5.6。此外， 可以洗净皮肤的污垢和皮脂。虽然预调理步骤之后皮肤pH值提高，但 皮肤pH值保持小于6.5的pH值单位，因此，可以调理皮肤，以便有效 施用抗病毒组合物。
实施例2
[00205]首先制备下列抗病毒组合物。
组分 组合物A1) 组合物B 乙醇 62％ 62％ L-苹果酸 2％ 2％ 枸橼酸 2％ 2％ ULTREZ 202) 1％ -- 纤维素羟乙基醚(NATROSOL)250 HHX3) -- 1％ 水 q.s. q.s. pH 3.5 3.5
1)百分比重量，活性组分；
2)丙烯酸酯C20-30烷基丙烯酸酯交联共聚物；和
3)羟乙基纤维素。
[00206]在该实施例中，施用三毫升抗病毒组合物A或B，以便覆 盖试验对象的手。在一个组中，使用预调理组合物来预调理手。在第二 组中，将抗病毒组合物施用于“未调理的”手。预调理步骤中使用的组合 物是可商业购买的柔和的小儿皂，其含有椰油酰胺丙基甜菜碱，PEG-80 去水山梨糖醇月桂酸酯，十二烷基硫酸钠，PEG-150双硬脂酸酯，EDTA 四钠，氯化钠，聚季铵盐-10，季铵盐-15，枸橼酸，香料和水，具有6 和7之间的pH值。施用抗病毒组合物之后，使试验对象以正常方式使 用它们的手，三小时之后，用鼻病毒39型攻击手指。下表表明，当在 施用抗病毒组合物之前进行预调理步骤时，可以提高两种组合物A和B 的效果。尤其是，预调理步骤之后，对于组合物B，发现带有鼻病毒的 阳性的手百分比从100％降低至75％，对于组合物A，从33％降低至12％。 对于两种组合物A和B，log10病毒的回收也降低了，表明抗病毒组合物 的组分较好地保留在预调理的手上，并且可以针对预调理手上的病毒起 作用。
实施例3
[00207]下列表说明，用实施例2的中性预调理组合物进行预调理 步骤之后，使用组合物A和B可以降低手的初始皮肤pH值。皮肤pH 值降低显示针对鼻病毒的抗病毒效果提高。将两唧筒(pumps)或大约 1至大约2液体盎司的预调理组合物从容器中分配到试验对象的湿掌心 中。用正常洗手动作将手在一起摩擦15秒钟，然后在温水中将手冲洗 30秒钟。然后将抗病毒组合物以可测量的剂量(大约一盎司)分配到手上， 并摩擦到手上。
实施例4
[00208]制备能够降低皮肤pH值的下列抗病毒组合物，并施加到 人类志愿者的手指垫上：
1)丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联共聚物；
2)防腐剂，含有丙二醇、重氮咪唑烷基脲、对羟基苯甲酸甲酯和对羟苯 甲酸丙酯。
样品4的pH值是3.1。
[00209]在该试验中，将样品4施用于八个志愿者的所有手指的手 指垫，大拇指除外。大拇指是对照位点。将志愿者分成四个组，每组两 个志愿者。然后在预定时间用鼻病毒滴定到每个手的所有手指垫上来攻 击I-IV组，从而测定试验组合物的时间依赖效果。当每个组合适的时候， 也测定手指垫的皮肤pH值，从而测定皮肤pH值对于试验组合物响应的 时间过程。对于I-IV组，鼻病毒攻击和皮肤pH值测定的预定测试时间 分别是5分钟、1小时、2小时和4小时。下列表概括了研究中通过小 组编制的、得自于志愿者的试验手指垫的平均log(接种的鼻病毒的滴 度)、平均皮肤pH值和平均log(回收的鼻病毒的滴度)。
小组 施用之后的 初始皮肤pH值 (平均值) 测试时间的 皮肤pH值 (平均值) Log[接种物滴度] (平均值) Log[回收滴度] (平均值) I 3.0 3.0 3.9 0.23 II 2.8 3.4 40 0.23 III 3.0 3.8 3.8 0.23 IV 3.0 3.8 4.3 0.23
[00210]每个小组(即不同的时点)的数据表明，平均回收的鼻病毒 滴度小于1个病毒颗粒，或低于试验的检测限。该数据说明了4小时之 后的本方法的效果，并且进一步显示，在完全消除病毒攻击方面，皮肤 pH值小于大约4是有效的。枸橼酸、苹果酸和聚合酸的联用(即 20)可以在手指垫上提供残留的有机酸阻挡层，这可增强组合物的持久抗 病毒活性。
实施例5
[00211]用下列组合物处理试验对象的清洁手指垫。在用组合物处 理之前，由手指垫测定基准皮肤pH值示数。组合物在手指垫上干燥之 后，立即测定皮肤pH值，四个小时之后，再次测定。
样品 组合物(wt％) 平均皮肤 pH值 (T＝0) 平均皮肤 pH值 (T＝4hr) 病毒Log10 减少 带有病毒 的手的％ A 2％枸橼酸，2％苹果酸， 62％ETOH，1.25％羟乙基纤维素 2.81 3.23 >3log10 0 B 2％枸橼酸，2％酒石酸，62％ ETOH，1.25％羟乙基纤维素 2.64 3.03 >3log10 0 C 2％苹果酸，2％酒石酸，62％ ETOH，1.25％羟乙基纤维素 2.66 2.94 >3log10 0 D 62％ETOH，1.25％羟乙基纤维素 5.53 5.13 <0.5log10 100 E 2％枸橼酸，2％苹果酸， 70％ETOH，1％聚丙烯酸 2.90 3.72 >3log10 0 F 70％ETOH，1％聚丙烯酸 4.80 5.16 2.0log10 100 G 70％ETOH，1.25％羟乙基纤维素 5.3 5.25 <0.5log10 100
1)ETOH是乙醇
[00212]用样品A-G处理手指垫之后四个小时将鼻病毒39以 1.3x103pfu(噬菌斑形成单位)的滴度施用于手指垫。将病毒在手指垫上干 燥10分钟，然后用含有75％EBSS和25％FBS与1X抗生素的病毒回收 液体培养基冲洗手指垫。将样品在病毒回收液体培养基中连续稀释，并 涂覆到H1-HeLa细胞上。按照噬菌斑法试验滴度。使用含有枸橼酸、苹 果酸和酒石酸中的两个的混合物的含酸的组合物获得鼻病毒39的完全 失活，即大于3的对数减少。羟乙基纤维素或聚丙烯酸的存在可以帮助 在所处理手指垫上形成有机酸的更连续的膜或层，其随后又可以增强组 合物的持久抗病毒活性。
实施例6
[00213]用下列组合物处理试验对象的清洁手指垫。在用组合物处 理之前，由手指垫测定基准皮肤pH值示数。组合物在手指垫上干燥之 后，立即测定皮肤pH值。
[00214]用组合物处理手指垫之后立即将鼻病毒14以1.4 x 104 pfu(噬菌斑形成单位)的滴度施用于手指垫上。将病毒在手指垫上干燥10 分钟，然后用含有75％EBSS和25％FBS与1X抗生素的病毒回收液体 培养基冲洗手指垫。在病毒回收液体培养基中连续稀释样品，并涂覆到 H1-HeLa细胞上。按照噬菌斑法试验滴度。用含酸组合物获得鼻病毒14 的完全失活，导致4的对数减少。
样品 组合物(wt％) 溶液 pH值 30秒钟病 毒Log10 减少 带有病毒 的手的％ A 2％枸橼酸，2％苹果酸， 70％ETOH，1％聚丙烯酸 3.10 4log 0
实施例7
[00215]制备下列组合物，试验有机酸和有机酸混合物对于皮肤pH 值和抗病毒效果的效果。
样品 组合物(wt％) 平均皮肤pH值 (T＝0) 平均皮肤pH值 (T＝2hr) 病毒Log10 减少 A 4％枸橼酸，在70％乙醇/水中 2.97 3.64 >3log10 B 4％苹果酸，在70％乙醇/水中 2.91 3.94 >3log10 C 2％枸橼酸和2％苹果酸，在 70％乙醇/水中 2.99 3.38 >3log10 D 4％酒石酸，在70％乙醇/水中 2.56 3.0 >3log10
[00216]用样品A-D处理试验对象的清洁手指垫。在用组合物处理 之前，由手指垫测定基准皮肤pH值示数。组合物在手指垫上干燥之后， 立即测定皮肤pH值，两个小时之后，再次测定。
[00217]所有样品A-D抑制皮肤pH值至低于4，保持两个小时。 枸橼酸和苹果酸的联用(样品C)在两个小时内保持了比单独使用相同酸 (样品A和B)低的pH值。4％酒石酸组合物(样品D)显示了皮肤pH值的 最大抑制。
[00218]用溶液处理手指垫之后两个小时，将鼻病毒39以4 x 104 pfu的滴度施用于手指垫上。将病毒在手指垫上干燥10分钟，然后用含 有75％EBSS和25％FBS与1X抗生素的病毒回收液体培养基冲洗手指 垫。在病毒回收液体培养基中连续稀释样品，并涂覆到H1-HeLa细胞上。 按照噬菌斑法试验滴度。获得鼻病毒39的完全失活，导致大于3的对 数减少。
[00219]下列实施例说明，在醇的存在下，聚合酸、特别是丙烯酸 均聚物或共聚物可赋予抗病毒效果。聚合酸具有低pH值和与皮肤的良 好直接性，随着时间的推移，其可有效地保持低皮肤pH值，并且帮助 提供持久的抗病毒效果。聚合酸也帮助在所处理表面上提供基本上连续 的有机酸的层或膜，随后增强组合物的持久抗病毒活性。
[00220]在醇的存在下，使用丙烯酸基聚合物，可表明对于降低皮 肤pH值的协同效应。然而，在没有醇的情况下，随着时间的推移，丙 烯酸基聚合物不能保持降低的皮肤pH值达到相同的程度。重要的是， 当与醇结合使用聚合酸时，皮肤pH值降低不太取决于组合物pH值。
[00221]当与多元羧酸结合使用丙烯酸基聚合物时，也表明了对于 快速和持久抗病毒活性的协同效应。已经发现，与多元羧酸例如枸橼酸、 苹果酸、酒石酸和其混合物一起使用低数量的聚合酸(例如大约0.1％至 大约2％重量)，可以增强多元羧酸的抗病毒活性。这种协同效应允许降 低抗病毒组合物中的多元羧酸浓度，而不会发生抗病毒效果的降低。多 元羧酸浓度的这种降低，可以通过降低组合物的潜在刺激性而提高组合 物的柔和性。理论上，而不是依据本文，聚合酸帮助在所处理表面上形 成有机酸的残留阻挡膜或层，这可以增强组合物的持久抗病毒活性。
实施例8
[00222]在70％乙醇和水的水溶液中，制备含有聚丙烯酸(1％wt)， 即ULTREZ 20，得自于Noveon Europe的组合物。将每个组合物(1.8ml) 施用于试验对象的大拇指、食指和中指。在处理之前测定皮肤pH值示 数(基准)，干燥手指之后立即测定，两个小时之后，再次测定。平均皮 肤pH值示数概括在下面。
[00223]开始，聚丙烯酸抑制皮肤pH值至大约4.5，两个小时之后， 皮肤pH值保持在5以下。含有乙醇的组合物(4.4)比不含乙醇的组合物 (4.5)所抑制的皮肤pH值略微地低一些。这种结果表示，当聚丙烯酸与 乙醇一起施用时，对降低皮肤pH值具有协同效应。
[00224]用上述组合物处理手指垫之后两个小时，将鼻病毒39以 9.8 x 102pfu的滴度施用于已经处理的手指垫上。将病毒在手指垫上干 燥10分钟，然后用病毒回收液体培养基冲洗手指垫。在病毒回收液体 培养基中连续稀释液体培养基，并涂覆到H1-HeLa细胞上。按照噬菌斑 法测定滴度。两种组合物都可降低病毒滴度。然而，与不含有乙醇的组 合物(降低滴度1.5log)比较，含有乙醇的组合物(降低滴度1.8log) 针对鼻病毒显示出略微更大的效果。
[00225]这种数据说明，聚丙烯酸可抑制皮肤pH值，导致抗病毒 效果。该数据还说明，聚丙烯酸和乙醇可协同地降低皮肤pH值，由此 导致针对鼻病毒的更大的效果。
[00226]为了说明这种效果，制备下列八种组合物，其中将含有聚 丙烯酸的溶液(有和没有乙醇)缓冲至大约4.5、5.0、5.5或6.0的pH 值。
样品 组合物(wt％) 溶液pH值 2小时的平均 皮肤pH值 病毒Log10减少 A 1％ULTREZ 20/70％乙醇 4.54 4.52 >2log10 B 1％ULTREZ 20/70％乙醇 5.10 4.87 >2log10 C 1％ULTREZ 20/70％乙醇 5.54 441 >2log10 D 1％ULTREZ 20/70％乙醇 6.17 4.32 >2log10 E 1％ULTREZ 20 4.57 4.93 <1log10 F 1％ULTREZ 20 5.12 5.46 <1log10 G 1％ULTREZ 20 5.55 5.33 <1log10 H 1％ULTREZ 20 6.32 5.70 <1log10
[00227]试验八种组合物对皮肤pH值和病毒功效的效果。将每种 组合物(1.8ml)施用于试验对象的大拇指、食指和中指。在处理之前测定 皮肤pH值示数(基准)，产品干燥之后立即测定，两个小时之后，再次测 定。
[00228]皮肤pH值数据表明，聚丙烯酸和乙醇可协同地抑制皮肤 pH值，因为在包含与聚丙烯酸结合的乙醇的的每种组合物比不含乙醇 的组合物可抑制皮肤pH值至更低的值。含有乙醇和聚丙烯酸的组合物 可降低皮肤pH值至pH值4和5之间，与溶液pH值无关。相反，不含 乙醇的组合物仅仅抑制皮肤pH值至pH值5-6之间，最终的皮肤pH值 与溶液pH值相似。
[00229]为了试验上述组合物的病毒功效，两个小时之后，将鼻病 毒39以1.7 x 103pfu的滴度施用于手指垫上。将病毒干燥10分钟，洗 脱并在病毒回收液体培养基中连续稀释。将样品涂覆在H1-HeLa细胞 上，并按照噬菌斑法试验病毒滴度。含有与聚丙烯酸结合的乙醇的组合 物，病毒滴度具有大于2的对数减少，而不含乙醇的组合物显示出病毒 滴度小于1的对数减少。因此，在降低皮肤pH值方面，聚丙烯酸和乙 醇之间存在协同效应，这可针对鼻病毒提供更大的抗病毒功效。理论上， 而不是依据本文，乙醇帮助在皮肤上提供有机酸的更加连续的膜或层， 例如，通过降低组合物表面张力，帮助组合物更均衡和均匀地施用到表 面，尤其是皮肤上。
实施例9
[00230]制备下列组合物，以进一步说明聚丙烯酸所提供的抗病毒 效果。
样品 组合物(wt％)增稠剂 溶液pH值 2小时的平均 皮肤pH值 带有病毒的 手的％ A 1％聚丙烯酸 4.21 4.7 63％ B 5.5％CRODAFOS酸1) 5.41 5.0 100％ C 1.25％NATROSOL 250 HHR CS2) 6.32 5.3 100％
1)CRODAFOS CS20酸是鲸蜡醇聚醚-20 & 鲸腊醇(Cetaryl Alcohol)& 联十六烷基磷酸盐；和
2)NATROSOL 250 HHR CS是羟乙基纤维素。
[00231]将样品A-C(1.8ml)施用于清洁手的大拇指、食指和中指。 在处理之前获取皮肤pH值示数(基准)，干燥手指之后立即获取，对于样 品A和B，两个小时之后，再次获取，对于样品C，四个小时之后再次 获取。皮肤pH值的平均值提供于上述表中。
[00232]含有聚丙烯酸的样品A可以降低皮肤pH值至最大的程度， 两个小时之后的最终皮肤pH值是pH4.7。样品B和样品C都不能将皮 肤pH值降低至pH5.0以下。这种数据表明，聚丙烯酸具有抑制皮肤pH 值并保持低皮肤pH值至少两个小时的能力。
[00233]还试验样品A-C针对鼻病毒39的病毒效果。将大约103pfu 的病毒载荷涂布在每个所处理手的大拇指、食指和中指上，并干燥10 分钟。然后用病毒回收液体培养基冲洗手指，并连续稀释样品，涂覆到 H1-HeLa细胞上。使用噬菌斑法测定病毒滴度。对于样品B和C，手的 100％是鼻病毒阳性的，这表明这些组合物针对鼻病毒的效果很小。相反， 样品A显示了病毒效果，因为发现仅仅手的63％是鼻病毒阳性的。
实施例10
[00234]实施例8显示，聚丙烯酸和乙醇之间存在协同效应，这导 致了皮肤pH值的抑制和抗病毒效果。制备下列组合物，检验多元羧酸 混合物和单一多元羧酸组合物对抗病毒效果的有效性，每种组合物与聚 丙烯酸和乙醇组合。优选的抗病毒组合物含有最小数量的、要求显示持 久抗病毒效果的有机酸。
[00235]将组合物施用于清洁手的手指垫上。所示时间之后，将大 约103至104pfu的鼻病毒39施用于手上，干燥10分钟。通过用病毒回 收液体培养基冲洗手来回收病毒。然后在病毒回收液体培养基中连续稀 释样品，并涂覆到H1-HeLa细胞上。使用噬菌斑法测定病毒滴度。鼻病 毒阳性的手的百分比概括在下面。
组合物(wt％) 时间 鼻病毒阳性的手的％ 70％乙醇 15min 100％ 1％枸橼酸/1％苹果酸/10％乙醇/水 1hr 100％ 1％聚丙烯酸/4％枸橼酸/70％乙醇/水 4hrs 91％ 1％聚丙烯酸/1％枸橼酸/1％苹果酸 /70％乙醇/水 4hrs 0％
[00236]单独含有70％乙醇的组合物不能有效的作为抗病毒组合 物。一小时之后，枸橼酸(1％)和苹果酸(1％)针对鼻病毒失去了效果，因 为发现手的100％是鼻病毒阳性的。相反，当含有1％柠檬酸和1％苹果 酸的组合物与聚丙烯酸和70％乙醇结合施用于手上时，四个小时之后， 在手上没有检测到病毒。与聚丙烯酸和乙醇结合的单一酸(4％枸橼酸)针 对鼻病毒的效果更小，因为四个小时之后，发现手的91％是鼻病毒阳性 的。
[00237]这种数据显示，使用聚丙烯酸和乙醇允许使用低浓度的多 元羧酸，从而获得目标抗病毒效果。这种提高至少部分地由于在皮肤上 形成有机酸的残留膜或层。
实施例11
[00238]在组合物中使用聚丙烯酸和乙醇可将皮肤pH值抑制到低 于溶液pH值，如实施例8所显示。为了试验是否可以将含有枸橼酸、 苹果酸、聚丙烯酸和乙醇的抗病毒组合物缓冲至较高的溶液pH值、并 且还提供等于或低于pH4的皮肤pH值，从而得到持久的抗病毒活性， 制备了下列组合物。
样品 组合物(wt％) 溶液pH值 初始皮肤 pH值 4小时的皮 肤pH值 病毒减少 A 1％ULTREZ 20/2％枸橼 酸/2％苹果酸/70％乙醇 3.2 2.9 3.7 >3log10 B 1％ULTREZ 20/2％枸橼 酸/2％苹果酸/70％乙醇 4.34 3.4 3.7 >3log10 C 1％ULTREZ 20/2％枸橼 酸/2％苹果酸/70％乙醇 4.65 3.6 3.8 >3log10
[00239]将组合物(1.8ml)施用于清洁手的大拇指、食指和中指。在 处理之前测定皮肤pH值示数(基准)，干燥手指之后立即测定，四个小时 之后，再次测定。将皮肤pH值的平均值标在上面。
[00240]样品A-C所处理皮肤的初始皮肤pH值被抑制在pH2.9和 3.6之间，其中溶液pH值越低、初始皮肤pH值越低。然而，四个小时 之后，对于所有三种组合物，皮肤pH值大约为pH3.7。与先前的实施例 一致，溶液pH值不预示随后的皮肤pH值。
[00241]同样，试验样品A-C针对鼻病毒39的病毒效果。将大约 103pfu的病毒载荷涂布在每个所处理手的大拇指、食指和中指上，并干 燥10分钟。然后用病毒回收液体培养基冲洗手指，并连续稀释样品， 涂覆到H1-HeLa细胞上。使用噬菌斑法测定病毒滴度。从任何手上没有 回收到病毒，表明所有的三个样品A-C具有抗病毒效果。
[00242]这种数据表明，当在组合物中与聚丙烯酸和乙醇结合使用 枸橼酸和苹果酸时，可以将溶液的pH值缓冲至较高，例如，施用给皮 肤的更柔和和更安全的pH值，同时还保留抑制皮肤pH值和显示抗病毒 活性的能力。这种结果也至少部分地由于挥发性组合物组分蒸发之后保 持在皮肤上的有机酸的残留层或膜。
[00243]下列试验表明，抗病毒组合物可以在所处理表面上提供基 本上连续的有机酸的阻挡层。尤其是，下列试验表明，抗病毒组合物耐 得住对所处理表面的冲洗，例如三次冲洗之后，根据NMR和IR谱测定， 至少50％的不挥发组合物组分(包括有机酸)保持在所处理表面上。此外， 10次冲洗之后，不挥发组合物组分的有效抗病毒数量保持在所处理表面 上，也使用NMR和IR谱测定。
[00244]在下面试验中，将含有(重量)2％苹果酸、2％枸橼酸、 1％聚丙烯酸、62％乙醇和0.5％羟乙基纤维素作为胶凝剂的含水组合物 (组合物A)与含有2％苹果酸、2％枸橼酸和62％乙醇的含水组合物(组合 物B)进行比较。将组合物施用于玻璃表面，提供膜。由每次冲洗之后所 获取膜的红外(IR)和核磁共振(NMR)谱可知，用水冲洗一次之后，组合 物B可从表面上被完全冲洗掉。组合物B因此没能显示出抗水性，并且 没能在表面上提供不挥发组合物组分的膜或层。
[00245]相反，IR和NMR谱表明，组合物A在所处理表面上提供 了组合物组分的耐冲洗的膜或层。经过最初三次冲洗，在所处理表面上 保持的组合物组分的量降低，然后在随后的冲洗中，可以经受住从所处 理表面上的进一步去除。IR和NMR谱表明，10次水冲洗之后，可检测 和有效量的不挥发组合物组分保持在所处理表面上。
[00246]进行另一个试验，测定表面上水的接触角。“接触角”是测 量表面上水的润湿能力的尺度。在该试验中，将组合物A和B施用于玻 璃表面上，干燥。然后，测定用组合物A和B处理的玻璃的接触角，未 冲洗和使用去离子水冲洗两者。也测定裸露，即未处理，玻璃的接触角， 作为对照。下列表概括了接触角试验的结果。
组合物A 未冲洗 组合物A 冲洗 组合物B 未冲洗 组合物B 冲洗 裸露的玻璃 平均读数(度) 45.96 72.66 6.69 41.51 38.47 度的变化 26.7 34.8 ％变化 58.1 520.2
接触角数据表明，组合物A可以修饰玻璃表面，并且在玻璃表面上 提供持久的阻挡膜或层。该数据还表明，组合物B从表面上被冲洗掉， 因为冲洗组合物B之后的接触角基本上与裸露玻璃的接触角相同。
[00247]进行另一个试验，以证明组合物A的残留膜对金属离子的 吸收。在该试验中，在玻璃上形成组合物A的膜，至少干燥4小时，然 后暴露于具有0.5M金属离子浓度的溶液中。然后通过SEM扫描分析 样品。下面表中的数据表明，由组合物A产生的膜有效地结合了几种类 型金属离子。理论上，而不是依据本文，这是一种表面现象，因为将金 属离子输送到膜中的机理是未知的。
[00248]还获取了显示组合物A和B的表面覆盖度的反射显微照片 (图1)。附上的显微照片表明，组合物A提供了基本上完全的表面覆 盖，即组合物A在所处理表面上具有更均衡的覆盖范围，这就可以在表 面上提供不挥发组合物组分的基本上连续的层或膜。附上的显微照片是 反射值的数字转换，其提供了与表面覆盖度的直接相关性。显微照片表 明，与组合物B(图1c和1d)相比，组合物A(图1a和1b)可提供具有高 粘附性、分散性和晶体形成的膜。
实施例12
[00249]对其它细菌和真菌进行时间灭活试验，以证明本发明组合 物的广谱效果。在该试验中，试验下列抗细菌组合物。
组分 重量百分数 鲸蜡醇 1.00 丙三醇 1.00 棕榈酸异丙酯 1.00 二甲硅油100 CST 1.02 乙醇SDA-40B 3.09 纤维素羟乙基醚250 HHX 0.26 去离子水 10.94 去离子水 17.65 ULTREZ 10聚合物 1.01 乙醇SDA-40B 58.82 枸橼酸 2.00 苹果酸 2.00 氢氧化钠50％ 0.22
[00250]在下列条件下，测试上述组合物控制下列微生物的能力：
测试系统： 金黄色葡萄球菌ATCC 6538 大肠杆菌ATCC 11229 单核细胞增生利斯特氏菌ATCC 7644 阴沟肠杆菌ATCC 13047 白色念珠菌ATCC 10231 试验温度： 环境(20-25℃) 接触时间： 15和30秒钟 中和剂 99mL D/E液体培养基 作为试验的一部分，进行中和剂筛选，证实中和剂 可充分地中和产品，不会给试验生物体造成不利。 继代培养介质： D/E琼脂 培养： 35±2℃，48±4小时(对于金黄色酿脓葡萄球菌、大肠 杆菌、单核细胞增生性李斯特菌) 35±2℃，48±4小时(对于阴沟肠杆菌) 26±2℃，72±4小时(对于白色念珠菌)
[00251]试验数据概括如下：
接种物数量(CFU/mL)
测试系统 A B 平均值 金黄色葡萄球菌ATCC 6538 30 x 106 29 x 106 3.0 x 107 大肠杆菌ATCC 11229 18 x 106 18 x 106 1.8 x 107 单核细胞增生利斯特氏菌ATCC 13047 26 x 106 29 x 106 2.8 x 107 阴沟肠杆菌ATCC 13047 31 x 106 35 x 106 3.3 X 107 白色念珠菌ATCC 10231 24 x 106 26 x 106 2.5 xX 106
金黄色葡萄球菌ATCC 15442
接触时间(秒) 存活物 (CFU/mL) 平均存活物 (CFU/mL) 对数减少 百分比减少 15 <100，<100 <100 >5.48 >99.999 30 <100，<100 <100 >5.48 >99.999
大肠杆菌ATCC 11229
接触时间(秒) 存活物 (CFU/mL) 平均存活物 (CFU/mL) 对数减少 百分比减少 15 2 x 102，<100 <1.5 x 102 >5.08 >99.999 30 <100，<100 <100 >5.26 >99.999
单核细胞增生利斯特氏菌ATCC 7644
接触时间(秒) 存活物 (CFU/mL) 平均存活物 (CFU/mL) 对数减少 百分比减少 15 <100，3 x 102 <2.0 x 102 >5.15 >99.999 30 <100，<100 <100 >5.45 >99.999
阴沟肠杆菌ATCC 13027
接触时间(秒) 存活物 (CFU/mL) 平均存活物 (CFU/mL) 对数减少 百分比减少 15 <100，污染 <100 >5.52 >99.999 30 5 x 102，6 x 102 5.5 x 102 4.78 >99.998
白色念珠菌ATCC 10231
接触时间(秒) 存活物 (CFU/mL) 平均存活物 (CFU/mL) 对数减少 百分比减少 15 <100，<100 <100 >4.40 >99.996 30 <100，<100 <100 >4.40 >99.996
[00252]该数据表明，在15和30秒的接触时间，本发明组合物针 对金黄色葡萄球菌ATCC 6538、大肠杆菌ATCC 11229、单核细胞增生 利斯特氏菌ATCC 7644、阴沟肠杆菌ATCC 13047和白色念珠菌ATCC 10231显示出大约4至5的对数减少。
[00253]上面数据表明，本抗细菌组合物还可有效控制真菌，包括 酵母菌和霉菌。真菌控制是重要的，因为真菌可以导致许多植物和动物 疾病。例如，在人类中，真菌可导致癣、脚癣和一些其它的严重疾病。 因为真菌比其它生物体在化学和遗传方面与动物更相似，所以真菌病是 很难治疗的。相应地，预防真菌病是所需要的。使用酵母白色念珠菌来 检验针对真菌的标准活性。然而，念珠菌属包括许多物种，试验白色念 珠菌是因为其可频繁的导致念珠菌病。白色念珠菌可以在消化道、口腔 和阴道中发现，并且可以导致疾病，包括口腔念珠菌病，还称为鹅口疮、 阴道炎、消化道念珠菌病和皮肤和全身性念珠菌病。尤其是，本发明在 控制酵母菌方面是有效的，例如控制白色念珠菌，与本抗细菌组合物接 触15秒钟之后，显示了至少4的对数减少。
[00254]本方法使用的抗病毒组合物可以独立地是液体、凝胶剂、 半固体、乳液、洗剂、乳膏、糊剂、油膏，等等。液体产物可以是溶液、 分散体、乳液或相似的产品形式。凝胶和半固体产品形式可以是透明或 不透明的，例如，为通过粘性分配器或通过手指施用而设计。预调理组 合物典型地是液体或乳液，但可以是块皂。组合物的其它类型包括泡沫 状组合物，例如乳膏、摩丝等等，并且还可以使用包含有机和无机填料 物质的组合物。可以将预调理和抗病毒组合物制备为稀释备用的组合 物，或制备为在使用之前稀释的浓缩液。
[00255]还可以将预调理和抗病毒组合物独立地引入到织物或拭子 (swab)中，以提供擦拭物品。擦拭物品可以在有生命体表面上顺序使 用，按照本方法进行擦拭。
[00256]在本发明的一个实施方案中，患有病毒感染的个体、或可 能与患有病毒感染的其它个体接触的个体，例如鼻病毒或轮状病毒感 染，可以将预调理组合物施加到他或她的皮肤上，然后施加抗病毒组合 物。这种施用方式提高了存在于皮肤上的鼻病毒及其它无包膜病毒颗粒 的失活。该方法还可以使流感病毒、诺罗病毒和轮状病毒失活。本方法 中施用的组合物，不论冲洗掉还是保留在皮肤上，都可以提供持久的抗 病毒活性。因此，无包膜病毒例如鼻病毒或流感病毒不会通过手对手传 播方式传播给未感染个体。施用频率和使用期将根据所需要的消毒水平 而改变，例如微生物污染和/或皮肤污染的程度。
[00257]在短接触时间内，本方法给处理的有生命体表面提供了持 久抗病毒活性和广谱病毒控制的益处。在短接触时间内造成病毒实质上 对数减少是重要的，这是由于消毒皮肤所使用的时间范围典型地是15 到60秒钟。抗病毒组合物在短接触时间内是有效的，因为(a)预调理步 骤可除去阻止抗病毒组合物与皮肤的接触的污染和皮脂，以及使皮肤pH 值标准化，优选降低皮肤pH值，(b)组合物的降低的pH值，(c)消毒醇 和有机酸的联用所提供的协同效应，和(d)增加持久活性，这是由于组合 物的挥发性组分蒸发之后可以保留在皮肤上的抗病毒组合物组分的残 留阻挡层或膜。
[00258]显然，在不背离本发明的精神和范围的条件下，可以对上 文列出的本发明进行许多改进和变化，因此，仅仅应该施加如附加的权 利要求所表明的这种限制。
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2006年5月25日申请的美国临时专利申请 US60/808,428的权益，和2006年6月6日申请的美国临时专利申请US 60/811,354的权益。
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