用作激酶抑制剂的氨基嘧啶
阅读：830发布：2021-07-14
专利汇可以提供用作激酶抑制剂的氨基嘧啶专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种用作蛋白激酶 抑制剂 的化合物。本发明还提供了含有这类化合物的药物可接受性组合物，以及利用这类化合物和组合物 治疗 各种 疾病 、症状和障碍的方法。本发明还提供了制备本发明所述化合物的方法。，下面是用作激酶抑制剂的氨基嘧啶专利的具体信息内容。
1.式I所示的化合物：
或其药物可接受性盐，其中：
2 2
Ht是噻唑或者吡唑，其中每个环任选的并且可以独立的被R 以及R’所取代；
Q是-O-，-NR’-，硫原子，或者-C(R’)2-；
X
R 是氢，C1-6脂肪族，NO2，CN，卤素，NH2，N(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，O(C1-4脂肪族)，羟基，或者-N(C＝O)(C1-4脂肪族)；其中所述的脂肪族任选的被1-3个氟所取代；
Y 2 10 10
R 是T-R 或者L-Z-R ；
1 3
R 是T-(环D)；
环D是具有5-7个原子的单环芳基或者杂芳基环，其中所述的杂芳基具有1-4个选自氧原子、氮原子以及硫原子的环杂原子；环D可以任选的与环D’融合；
环D’是一个具有5-8个芳香族的、部分饱和的、或者完全不饱和的环，其含有0-4个选自氮原子、氧原子或者硫原子的环杂原子；
4 5 5
环D与环D’上的每一个可取代的环碳原子可以分别被氧代，T-R，或者V-Z-R 所取代；
4
环D与环D’上的每一个可取代的环氮原子可分别被-R 所取代；
3 4
每个T、T 以及T 分别是C1-4亚烷基链或者缺失；
Z是C1-4亚烷基链或者缺失；
6 6 6 6
L 是 -O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R)SO2-，-SO2N(R)-，-N(R)-，-CO-，-CO2-，-N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
CO-，-N(R)C(O)O-，-N(R)CON(R)-，-N(R)SO2N(R)-，-N(R)N(R)-，-C(O)N(R)-，-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-，-C(R)2O-，-C(R)2S-，-C(R)2SO-，-C(R)2SO2-，-C(R)2SO2N(R)-，-C(R)2N(R)-，-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-，-C(R)2N(R)C(O)O-，-C(R) ＝ NN(R)-，-C(R) ＝ N-O-，-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-，-C(R)2N(R)SO2N(R)-，或者-C(R)2N(R)CON(R)-；
2
T 分别是缺失或者是C1-10亚烷基链，其中，所述亚烷基链中的六个C单元可任选的
4 2 T
被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-，或者-N(R)-所取代；T 可以任选的被0-6个J基团所取代；
2 2 6 8 2 2
R 以及R’分别是-R，-T-W-R，或者R，或者R 以及R’通过它们的中间原子连接在一起，形成一种具有5-8个原子的、未饱和的或者部分未饱和的、含有0-3个环杂原子的稠环，
2 2
所述的环杂原子选自氮原子、氧原子或者硫原子，其中所述由R 以及R’形成的稠环上的每
7 6 2
个可取代的环碳原子可以分别被卤素、氧，-CN，-NO2，-R，或者-V-R 所取代，并且所述由R
2 4
以及R’形成的稠环上的每个可取代的环氮原子可以分别被R 所取代；
5
R 是-R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R
4 7 7 7 7 4
，-SR，-N(R)2，-CON(R)2，-SO2N(R)2，-OC(＝O)R，-N(R)COR，-N(R)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R)
4 4 7 7 7 7 4
N(R)2，-C＝NN(R)2，-C＝N-OR，-N(R)CON(R)2，-N(R)SO2N(R)2，-N(R)SO2R，或者-OC(＝
7
O)N(R)2；
每个R是氢，C1-10脂肪族基团，C6-10芳基环，具有5-10个环原子的杂芳基环，或者是具有4-10个环原子的杂环，所述的杂芳基环或者杂环具有1-4个选自氮原子、氧原子或者硫
9
原子的环杂原子，所述的脂肪族基团以及每个R任选的被0-6个R 所取代；
4 7 7 7 7
每个R 是-R，-COR，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)，-CON(R)2，或者是-SO2R ；
6 6 6
V 是 -O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R)SO2-，-SO2N(R)-，-N(R)-，-CO-，-CO2-，-N
6 6 6 6 6 6 6 6
(R)CO-，-N(R)C(O)O-，-N(R )CON(R )-，-N(R)SO2N(R )-，-N(R )N(R )-，-C(O)
6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-，-OC(O)N(R)-，-C(R)2O-，-C(R)2S-，-C(R)2SO-，-C(R)2SO2-，-C(R)2SO2N(R)-，
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)-，-C(R)2N(R )C(O)-，-C(R)2N(R)C(O)O-，C(R) ＝ NN(R )-，-C(R) ＝
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N-O-，-C(R)2N(R)N(R)-，-C(R)2N(R)SO2N(R)-，或者是-C(R)2N(R)CON(R)-；
6 6 6 6 6 6 6 6
W是-C(R)2O-，-C(R)2S-，-C(R)2SO-，-C(R)2SO2-，-C(R)2SO2N(R)-，-C(R)2N(R)-，-CO
6 6 6 6 6 6 6 6
-，-CO2-，-C(R)2OC(O)-，-C(R)2OC(O)N(R)-，-C(R)2N(R)CO-，-C(R)2N(R)C(O)O-，-C(R)＝
6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
NN(R)-，-C(R)＝N-O-，-C(R)2N(R)N(R)-，-C(R)2N(R)SO2N(R)-，-C(R)2N(R)CON(R)-，
6
或者是-CON(R)-；
6 6
每个R 分别是氢或者是任选的被0-3个J 所取代的C1-6脂肪族基团，或者，在同一个
6
氮原子上的两个R 基团被所述的氮原子连接在一起，形成一种具有4-8个原子的杂环或者
6
杂芳基环；其中所述的杂环或者杂芳基环任选的被0-4个J 所取代；
7
每个R 分别是氢；C1-6脂肪族基团；含有0-4个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原
7 7
子的、具有5个原子的杂芳基；每个R 任选的被0-3个J 所取代；或者，在同一个氮原子上
7
的两个R 基团被所述的氮原子连接在一起，形成一种任选取代的具有4-8个原子的杂环或
7
者杂芳基环；其中所述的杂环或者杂芳基环任选的被0-4个J 所取代；
8
每个R 是卤素、-CN或者是-NO2；
9
每个R 是-R’，-卤素，-OR’，-C(＝O)R’，-CO2R’，-COCOR’，COCH2COR’，-NO2，-CN，-S(O)R’，-S(O)2R’，-SR’，-N(R’)2，-CON(R’)2，-SO2N(R’)2，-OC(＝O)R’，-N(R’)COR’，-N(R’)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R’)N(R’)2，-C ＝NN(R’)2，-C＝N-OR，-N(R’)CON(R)2，-N(R’)SO2N(R)2，-N(R’)SO2R，-OC(＝O)N(R’)2，＝NN(R’)2，＝N-OR，＝NR’，或者＝O；
10 11
每个R 是一种具有4个原子的杂环，所述杂环含有1个选自氧原子、NR 原子以及硫
10
原子的杂原子；每个R 任选的被0-6个重复的J所取代；
T
每个J和J 分别是R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)
4 7 7 7 7
R，-S(O)2R，-SR，-N(R)2，-CON(R)2，-SO2N(R)2，-OC(＝O)R，-N(R)COR，-N(R)CO2(C1-6脂肪
4 4 4 7 7 7 7 4
族)，-N(R)N(R)2，＝NN(R)2，＝N-OR，＝NR’，＝O，-N(R)CON(R)2，-N(R)SO2N(R)2，-N(R)
7
SO2R，-OC(＝O)N(R)2，或者-OP(＝O)(OR”)2；或者
6 7
每个J 和J 分别是NH2，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，卤素，C1-4脂肪族，羟基，O(C1-4脂肪族)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂肪族)，O(卤素C1-4脂肪族)，或者卤素C1-4脂肪族；
T T
位于相同原子或者不同原子上的两个J基团以及J 基团，同每组J原子或者J 原子所连接的原子一起，形成了一种具有3-8个原子的、饱和的、部分饱和的、或者不饱和的环，所T
述的环具有0-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；其中，在由2个J基团或者J基团形成的环中，有1-4个氢原子任选的被卤素、C1-3烷基、或者-O(C1-3烷基)所取代；其中所述的C1-3烷基可以任选的被1-3个氟所取代；或者
T
在由2个J基团或者J 基团形成的环中，同一个原子上的两个氢原子任选的被氧所取代；
11 7 7 7 7
每个R 是-R，-COR，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)，-CON(R)2，或者是-SO2R ；
每个R’分别是氢或者是被0-4个重复的NH2所任选取代的C1-6脂肪族基团，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，卤素，C1-4脂肪族，羟基，O(C1-4脂肪族)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂肪族)，CONH2，CONH(C1-4脂肪族)，CON(C1-4脂肪族)2，O(卤素C1-4脂肪族)，或者卤素C1-4脂肪族；或者，两个R’同它们所连接的原子一起形成了＝O、任选取代的具有3-6个原子的碳环或者杂环；
每个R”分别是氢或者是C1-2烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ht是 或者 其中每个环都
2 2
任选的并且分别被R 以及R’所取代。
3.根据权利要求1或者2所述的化合物，其中Q是-S-。
4.根据权利要求1或者2所述的化合物，其中Q是-O-。
2
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中R 是氢，或者是任选取代的C1-6脂肪族。
X
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中R 是氢，卤素，-NO2，或者是-CN。
X
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R 是氢或者是氟。
X
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R 是氢。
Y 2 10
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中R 是T-R 。
2
10.根据权利要求9所述的化合物，其中T 是缺失。
Y 10
11.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中R 是L-Z-R 。
6
12.根据权利要求11所述的化合物，其中L是氧原子，-N(R)-，或者是硫。
13.根据权利要求11或者12所述的化合物，其中Z是缺失。
10
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R 是任选取代的吖丁啶。
Y
15.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中R 是下述式i表示的化合物：
Y
16.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中R 是下述式ii-a表示的化合
物：
17.由下述式Ia表示的权利要求1-16中任意一项所述的化合物：
18.由下述式Ib表示的权利要求1-16中任意一项所述的化合物：
2
19.根据权利要求17或者18所述的化合物，其中R’是氢，或者是任选取代的C1-3脂肪族。
2
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R’是氢。
2
21.根据权利要求17-20中任意一项所述的化合物，其中R 是氢，或者是任选取代的C1-3脂肪族。
22.根据权利要求1-21中任意一项所述的化合物，其中环D是具有5-6个原子的单环芳基或者杂芳基环；并且环D与环D’发生稠合。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中环D-D’是萘基，苯并咪唑，喹啉，或者异喹啉。
24.根据权利要求1-21中任意一项所述的化合物，其中环D是具有5-6个原子的单环芳基或者杂芳基环；并且环D不与环D’发生稠合。
25.根据权利要求22所述的化合物，其中环D是苯基。
4 5 5
26.根据权利要求25所述的化合物，其中环D在其位置4处被T-R 或者V-Z-R 进行
单取代。
5
27.根据权利要求26所述的化合物，其中环D任选的在其位置4处被V-Z-R 进行取代。
6 6 6
28.根据权利要求27所述的化合物，其中V是-N(R)CO-，-C(O)N(R)-，-O-，-N(R)-，
6
或者-N(R)SO2-。
6 6
29.根据权利要求27所述的，其中V是-N(R)CO-或者-C(O)N(R)-。
30.根据权利要求26-29中任意一项所述的化合物，其中Z是C1-4亚烷基链。
31.根据权利要求26-29中任意一项所述的化合物，其中Z是空位。
32.由下述式II-a表示的权利要求1所述的化合物：
其中
R2，R2’，RX，以及Q如权利要求1中所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述的杂芳基具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
R5是任选被R9所取代的C6-10芳基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中环D是苯基。
34.根据权利要求32或者33所述的化合物，其中R5是任选被R9所取代的苯基。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中所述的苯基在其邻位被R9所取代。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中R9是卤素，CF3，C1-3烷基，-S-(C1-3烷基)，或者是OCF3。
37.由下述式II-b表示的权利要求1所述的化合物：
其中
2 2 X
R，R’，R，Q，以及J如权利要求1中所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述的杂芳基具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
5 9
R 是任选被R 所取代的C6-10芳基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中环D是苯基。
5 9
39.根据权利要求37或者38所述的化合物，其中R 是任选被R 所取代的苯基。
9
40.根据权利要求39所述的化合物，其中所述的苯基在其邻位被R 所取代。
9
41.根据权利要求40所述的化合物，其中R 是卤素，CF3，C1-3烷基，-S-(C1-3烷基)，或者是OCF3。
42.根据权利要求39或者40所述的化合物，其中J是C1-4烷基，C3-6烷基O(C1-34烷基)，羟基，CN，或者是氟。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中J是CH3，OCH3，O(CH2CH3)，OCH(CH3)2，OC(CH3)3，羟基，CN，或者是氟。
44.由下述式II-c表示的权利要求1所述的化合物：
其中
2 2
R，R’，RX，以及Q如权利要求1中所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述的杂芳基具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
5 9
R 是任选被R 所取代的C1-6烷基或者是C3-6环脂肪族。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中环D是苯基。
5
46.根据权利要求44或者45所述的化合物，其中R 是任选被1-6个卤素原子所取代
的C1-6烷基。
5
47.根据权利要求46所述的化合物，其中R 是任选被1-3个卤素原子所取代的C1-6烷基。
48.根据权利要求46或者47所述的化合物，其中所述的卤素原子是氟。
49.由下述式II-d表示的权利要求1所述的化合物：
其中
2 2 X
R，R’，R，Q，以及J如权利要求1中所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述的杂芳基具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
5
R 是C1-6烷基或者是C3-6环脂肪族，其中所述的C1-6烷基或者C3-6环脂肪族任选的被
9
0-6个R 所取代。
5
50.根据权利要求49所述的化合物，其中R 任选的被1-6个卤素原子或者一个CF3基团所取代。
51.根据权利要求49或者50所述的化合物，其中式II-d中的吖丁啶被1-2个J基团
所取代，其中J选自C1-6脂肪族，C3-6环脂肪族，卤素，羟基，OR，NH2，NH(C1-6)，N(C1-6)2，CN，或者是具有4-7个原子的杂环，所述的杂环具有1-2个选自氧原子、氮原子以及硫原子的杂原子。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中式II-d中的吖丁啶被2个J基团所取代，其中J选自C1-6脂肪族，C3-6环脂肪族，或者卤素。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中J是C3环脂肪族。
54.根据权利要求50-52中任意一项所述的化合物，其中J基团中的卤素原子是氟。
55.由下述式II-e表示的权利要求1所述的化合物：
其中
2 2 X
R，R’，R，Q，J，以及环D’如权利要求1中所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述的杂芳基具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
5
R 是C1-6烷基，C3-6环脂肪族，或者是卤素，其中所述的C1-6烷基或者C3-6环脂肪族任选的被卤素所取代。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中环D’是苯基，具有5-6个原子的杂芳基，或者是具有5-6个原子的杂环；其中所述的杂芳基或者杂环具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子。
57.根据权利要求55或者56所述的化合物，其中式II-e中的吖丁啶被1-2个J基团
所取代，其中J选自C1-6脂肪族，C3-6环脂肪族，卤素，羟基，OR，NH2，NH(C1-6)，N(C1-6)2，CN，或者是具有4-7个原子的杂环，所述的杂环具有1-2个选自氧原子、氮原子以及硫原子的杂原子。
58.根据权利要求55-57中任意一项所述的化合物，其中D-D’是苯并咪唑，异喹啉，喹啉，或者异吲哚啉酮。
59.由下述式II-f表示的权利要求1所述的化合物：
其中
2 2 X
R，R’，R，Q，以及J如权利要求1中所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述的杂芳基具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
5
R 是C6-10芳基环，具有5-10个环原子的杂芳基环，或者是具有4-10个环原子的杂环，所述的杂芳基环或者杂环具有1-4个选自氮原子、氧原子、或者硫原子的环杂原子。
60.由下述式II-g表示的权利要求1所述的化合物：
其中
2 2 X 4
R，R’，R，Q，J，以及R 如权利要求1中所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述的杂芳基具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
5 9
R 是任选被R 所取代的C1-6烷基。
61.根据权利要求32-60中任意一项所述的化合物，其中Q是氧原子，-NR’-，或者是硫原子。
62.根据权利要求61所述的化合物，其中Q是氧原子或者硫原子。
63.根据权利要求62所述的化合物，其中Q是硫原子。
64.由下述化合物表示的权利要求1所述的化合物：
65.由下述化合物表示的权利要求1所述的化合物：
66.一种组合物，其包括权利要求1-65中任意一项所述的化合物，以及药物可接受性载体，佐剂，或者溶媒。
67.抑制生物样本中的极光蛋白激酶活性的方法，包括将所述的生物样本与权利要求
1-65中任意一项所述的化合物进行接触的步骤。
68.一种治疗患者的增殖障碍的方法，包括向所述患者施用权利要求1-65中任意一项所述的化合物的步骤。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述的增殖障碍选自患者体内的黑素瘤，骨髓瘤，白血病，淋巴瘤，成神经细胞瘤，或者是肿瘤，所述肿瘤选自结肠，乳房，胃，卵巢，子宫颈，肺，中枢神经系统(CNS)，肾，前列腺，膀胱，胰腺，脑(神经胶质瘤)，头和颈，肾，肝，黑素瘤，肉瘤，或者甲状腺癌，其中所述的方法包括向所述患者施用权利要求1-65中任意一项所述的化合物的步骤。
70.一种治疗宿主的肿瘤的方法，包括按顺序施用或者同时施用权利要求1-65中任意一项所述的化合物或其药物可接受性盐，以及其他的治疗剂。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述的治疗剂选自紫杉醇类、bcr-abl抑制剂、EGFR抑制剂、DNA损伤剂、以及抗代谢物。
72.根据权利要求70所述的方法，其中所述的治疗剂选自紫杉醇，格列卫，达沙替尼，尼洛替尼，它塞瓦，易瑞沙，顺铂，奥沙利铂，卡铂，蒽环类，AraC以及5-FU。
73.根据权利要求70所述的方法，其中所述的治疗剂选自喜树碱，多柔比星，伊达比星，顺铂，紫杉醇，泰索帝，长春新碱，它塞瓦，MEK抑制剂，U0126，KSP抑制剂，伏立诺他，格列卫，达沙替尼，以及尼洛替尼。
用作激酶抑制剂的氨基嘧啶
技术领域
背景技术
[0004] 蛋白激酶是一类结构相关的大家族的酶，这类酶负责控制细胞内的许多信号转导过程。由于蛋白激酶具有保守的结构及其催化功能，因而被认为是从一个共同的祖先基因
中发展进化而来的。几乎所有的激酶都含有类似的250-300个氨基酸催化结构域。根据被
蛋白激酶所磷酸化的底物(例如，蛋白-酪氨酸，蛋白-丝氨酸/苏氨酸，油脂，等等)，把上述激酶划分为不同的家族。通常依据每个激酶家族来测定其基序。
中发展进化而来的。几乎所有的激酶都含有类似的250-300个氨基酸催化结构域。根据被
蛋白激酶所磷酸化的底物(例如，蛋白-酪氨酸，蛋白-丝氨酸/苏氨酸，油脂，等等)，把上述激酶划分为不同的家族。通常依据每个激酶家族来测定其基序。
[0006] 上述的磷酸化反应最终被激发，用来应答各种胞外刺激以及其他刺激。这类刺激的范例包括环境胁迫信号以及化学胁迫信号(例如，渗压冲击，热冲击，紫外线辐射，
细菌内毒素，以及过氧化氢)，细胞因子(例如，白细胞介素-1(IL-1)以及肿瘤坏死因子
a(TNF-a))，以及生长因子(例如，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，以及纤维母
细胞生长因子(FGF))。胞外刺激能够影响一种或者一种以上细胞应答，这类细胞应答与细
胞生长、迁移、分化、荷尔蒙的分泌、转录因子的活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白合成的控制、以及细胞周期的调节有关。
细菌内毒素，以及过氧化氢)，细胞因子(例如，白细胞介素-1(IL-1)以及肿瘤坏死因子
a(TNF-a))，以及生长因子(例如，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，以及纤维母
细胞生长因子(FGF))。胞外刺激能够影响一种或者一种以上细胞应答，这类细胞应答与细
胞生长、迁移、分化、荷尔蒙的分泌、转录因子的活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白合成的控制、以及细胞周期的调节有关。
[0007] 许多疾病都与由蛋白激酶介导的反应所触发的不正常细胞应答有关。这类疾病包括自身免疫性疾病，炎性疾病，骨疾病，代谢疾病，神经学疾病和神经变性疾病，肿瘤，心血管疾病，过敏症以及哮喘，阿尔茨海默氏症(老人痴呆症)，以及与激素相关的疾病。因
此，药物化学领域已经做过充分的努力，目的在于寻找能够作为有效治疗剂的蛋白激酶抑
制剂。然而，考虑到目前针对这些与蛋白激酶相关的病症中的大部分病症都缺乏当前可利
用的治疗选项，因而仍然强烈的需要能够抑制这类蛋白目标物的新的治疗剂。
此，药物化学领域已经做过充分的努力，目的在于寻找能够作为有效治疗剂的蛋白激酶抑
制剂。然而，考虑到目前针对这些与蛋白激酶相关的病症中的大部分病症都缺乏当前可利
用的治疗选项，因而仍然强烈的需要能够抑制这类蛋白目标物的新的治疗剂。
[0008] 极光蛋白质是丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的三个相关成员(被称为极光-A，极光-B，以及极光-C)，对于细胞周期的有丝分裂步骤的进行起到重要的作用。具体的说，极光-A在中心体的成熟和分裂、有丝分裂纺锤体的形成、以及染色体的忠实分裂过程中起到
至关重要的作用。极光-B是一种染色体伴随蛋白，对于染色体在中期赤道板上的排列、纺
锤体组装检查点以及胞质分裂的正确完成起到主要的调控作用。
至关重要的作用。极光-B是一种染色体伴随蛋白，对于染色体在中期赤道板上的排列、纺
锤体组装检查点以及胞质分裂的正确完成起到主要的调控作用。
[0009] 在很多人类肿瘤中观察到极光-A、极光-B或者极光-C的过表达，这些肿瘤包括直肠腺癌，卵巢腺癌，胃腺癌以及浸润性导管腺癌。
[0010] 许多研究已经证明，通过siRNA对人类肿瘤细胞系中的极光-A或者极光-B进行删除或者抑制，使显性负性抗体或者中和抗体破坏了有丝分裂的进行，发生了4N DNA的聚
集，在某些情况下，之后还伴随着核内复制以及细胞死亡。
集，在某些情况下，之后还伴随着核内复制以及细胞死亡。
[0011] 蛋白激酶是有吸引力的并且被认为是新治疗剂的靶点，用来治疗一系列的人类疾病，激酶抑制剂的范例包括 (格列卫)以及 (它塞瓦)。由于极光
激酶与很多人类肿瘤相关，以及它们在这类肿瘤细胞的增殖过程中起到的作用，因而被认
为是特别有吸引力的研究目标。因此，需要提供一类能够抑制蛋白激酶的化合物。
激酶与很多人类肿瘤相关，以及它们在这类肿瘤细胞的增殖过程中起到的作用，因而被认
为是特别有吸引力的研究目标。因此，需要提供一类能够抑制蛋白激酶的化合物。
发明内容
[0012] 本发明提供了用作蛋白激酶抑制剂的化合物及其药物可接受性组合物。所述化合物为式I表示的化合物：
[0013]
[0014] 或者是该化合物的药物可接受性盐，其中R1，RX，RY，Q以及Ht如本发明中所定义。
[0015] 上述化合物及其药物可接受性组合物能够有效的在体外、在活体内、以及在体内抑制激酶活性。其用途包括治疗或者预防许多种疾病、障碍或者病症，包括，但不局限于，自身免疫性疾病，炎性疾病，骨疾病，代谢疾病，神经学疾病和神经变性疾病，肿瘤，心血管疾病，过敏症以及哮喘，阿尔茨海默氏症(老人痴呆症)，以及与激素相关的疾病。其他的用途包括用于对激酶进行生物学现象和病理学现象的研究；用于对由所述激酶介导的胞内信号
转导途径的研究；以及对新的激酶抑制剂的比较评价。
转导途径的研究；以及对新的激酶抑制剂的比较评价。
具体实施方式
[0016] 本发明提供式I所示的化合物：
[0017]
[0018] 或者其药物可接受性盐，其中：
[0019] Ht是噻唑或者吡唑，其中每个Ht任选的并且可以独立的被R2以及R2’所取代；
[0020] Q是氧原子，-NR’-，硫原子，或者-C(R’)2-；
[0021] RX是T1-R3或者L-Z-R3；
[0022] RY是T2-R10或者L-Z-R10；
[0023] R1是T3-(环D)；
[0024] 环D是具有5-7个原子的单环或者是具有8-10个原子的双环，所述的环选自芳基环或者杂芳基环，所述的杂芳基环具有1-4个环杂原子，这些原子选自氮原子、氧原子或者
4 5 5
硫原子，其中环D上的每个可取代的环碳原子可分别被氧，T-R，或者V-Z-R 所取代，并且
4
环D上的每个可取代的环氮原子可分别被-R 所取代；
4 5 5
硫原子，其中环D上的每个可取代的环碳原子可分别被氧，T-R，或者V-Z-R 所取代，并且
4
环D上的每个可取代的环氮原子可分别被-R 所取代；
[0025] 每个T、T1、T2、T3以及T4分别是C1-4亚烷基链或者是缺失；
[0026] Z是C1-4亚烷基链或者是缺失；
[0027] L 是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)6 6 6 6 6 6 6 6
CO-，-N(R)C(O)O-，-N(R)CON(R)-，-N(R)SO2N(R)-，-N(R)N(R)-，-C(O)N(R)-，-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-，-C(R)2O-，-C(R)2S-，-C(R)2SO-，-C(R)2SO2-，-C(R)2SO2N(R)-，-C(R)2N(R)-，-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-，-C(R)2N(R)C(O)O-，-C(R) ＝ NN(R)-，-C(R) ＝ N-O-，-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-，-C(R)2N(R)SO2N(R)-，或者-C(R)2N(R)CON(R)-；
CO-，-N(R)C(O)O-，-N(R)CON(R)-，-N(R)SO2N(R)-，-N(R)N(R)-，-C(O)N(R)-，-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-，-C(R)2O-，-C(R)2S-，-C(R)2SO-，-C(R)2SO2-，-C(R)2SO2N(R)-，-C(R)2N(R)-，-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-，-C(R)2N(R)C(O)O-，-C(R) ＝ NN(R)-，-C(R) ＝ N-O-，-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-，-C(R)2N(R)SO2N(R)-，或者-C(R)2N(R)CON(R)-；
[0028] R2以及R2’分别是-R，-T-W-R6，或者R8，或者R2以及R2’通过它们的中间原子(intervening atoms)连接在一起，形成一个具有5-8个原子的、未饱和的或者部分未饱和
的、含有0-3个环杂原子的稠环，所述的环杂原子选自氮原子、氧原子或者硫原子，其中所
2 2 7
述由R 以及R’形成的稠环上的每个可取代的环碳原子可以分别被卤素、氧，-CN，-NO2，-R，
6 2 2
或者-V-R 所取代，并且所述由R 以及R’形成的稠环上的每个可取代的环氮原子可以分
4
别被R 所取代；
的、含有0-3个环杂原子的稠环，所述的环杂原子选自氮原子、氧原子或者硫原子，其中所
2 2 7
述由R 以及R’形成的稠环上的每个可取代的环碳原子可以分别被卤素、氧，-CN，-NO2，-R，
6 2 2
或者-V-R 所取代，并且所述由R 以及R’形成的稠环上的每个可取代的环氮原子可以分
4
别被R 所取代；
[0029] 每 个 R3 和 R5 分 别 是 -R，- 卤 素，-OR，-C( ＝ O)R，-CO2R，-COCOR，4 7 7
COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R)2，-CON(R)2，-SO2N(R)2，-OC( ＝ O)
7 7 4 4 4 7
R，-N(R)COR，-N(R)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R)N(R)2，-C＝NN(R)2，-C＝N-OR，-N(R)
7 7 7 4 7
CON(R)2，-N(R)SO2N(R)2，-N(R)SO2R，或者-OC(＝O)N(R)2；
COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R)2，-CON(R)2，-SO2N(R)2，-OC( ＝ O)
7 7 4 4 4 7
R，-N(R)COR，-N(R)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R)N(R)2，-C＝NN(R)2，-C＝N-OR，-N(R)
7 7 7 4 7
CON(R)2，-N(R)SO2N(R)2，-N(R)SO2R，或者-OC(＝O)N(R)2；
[0030] 每个R是氢，C1-6脂肪族基团，C1-6芳基环，具有5-10个环原子的杂芳基环，或者是具有4-10个环原子的杂环，所述的杂芳基环或者杂环具有1-4个选自氮原子、氧原子或者9
硫原子的环杂原子，所述的脂肪族基团以及每个R环任选的被R 所取代；
硫原子的环杂原子，所述的脂肪族基团以及每个R环任选的被R 所取代；
[0031] 每个R4是-R7，-COR7，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)，-CON(R7)2，或者是-SO2R7；
[0032] V 是 -O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R6)-，-CO-，-CO2-，6 6 6 6 6 6 6 6
-N(R )CO-，-N(R)C(O)O-，-N(R)CON(R )-，-N(R )SO2N(R)-，-N(R)N(R)-，-C(O)
6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-，-OC(O)N(R)-，-C(R)2O-，-C(R)2S-，-C(R)2SO-，-C(R)2SO2-，-C(R)2SO2N(R)-，
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)-，-C(R)2N(R )C(O)-，-C(R)2N(R)C(O)O-，C(R) ＝ NN(R )-，-C(R) ＝
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N-O-，-C(R)2N(R)N(R)-，-C(R)2N(R)SO2N(R)-，或者是-C(R)2N(R)CON(R)-；
-N(R )CO-，-N(R)C(O)O-，-N(R)CON(R )-，-N(R )SO2N(R)-，-N(R)N(R)-，-C(O)
6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-，-OC(O)N(R)-，-C(R)2O-，-C(R)2S-，-C(R)2SO-，-C(R)2SO2-，-C(R)2SO2N(R)-，
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)-，-C(R)2N(R )C(O)-，-C(R)2N(R)C(O)O-，C(R) ＝ NN(R )-，-C(R) ＝
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N-O-，-C(R)2N(R)N(R)-，-C(R)2N(R)SO2N(R)-，或者是-C(R)2N(R)CON(R)-；
[0033] W 是 -C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N6 6 6 6 6 6 6 6
(R)-，-CO-，-CO2-，-C(R)2OC(O)-，-C(R)2OC(O)N(R)-，-C(R)2N(R)CO-，-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-，-C(R ) ＝ NN(R)-，-C(R ) ＝ N-O-，-C(R )2N(R )N(R )-，-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-，-C(R)2N(R)CON(R)-，或者是-CON(R)-；
(R)-，-CO-，-CO2-，-C(R)2OC(O)-，-C(R)2OC(O)N(R)-，-C(R)2N(R)CO-，-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-，-C(R ) ＝ NN(R)-，-C(R ) ＝ N-O-，-C(R )2N(R )N(R )-，-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-，-C(R)2N(R)CON(R)-，或者是-CON(R)-；
[0034] 每个R6分别是氢或者是任选取代的C1-6脂肪族基团，或者，在同一个氮原子上的两6
个R 基团被所述的氮原子连接在一起，形成一个任选取代的具有4-6个原子的杂环或者杂
芳基环；并且
个R 基团被所述的氮原子连接在一起，形成一个任选取代的具有4-6个原子的杂环或者杂
芳基环；并且
[0035] 每个R7分别是氢或者是任选取代的C1-6脂肪族基团，或者，在同一个氮原子上的两7
个R 基团被所述的氮原子连接在一起，形成一个任选取代的具有5-8个原子的杂环或者杂
芳基环；
个R 基团被所述的氮原子连接在一起，形成一个任选取代的具有5-8个原子的杂环或者杂
芳基环；
[0036] 每个R8是卤素、-CN或者是-NO2；
[0037] 每 个 R9 是 -R’，- 卤 素，-OR’，-C( ＝ O)R’，-CO2R’，-COCOR’，COCH2COR’，-NO2，-CN，-S(O)R’，-S(O)2R’，-SR’，-N(R’)2，-CON(R’)2，-SO2N(R’)2，-OC(＝O)R’，-N(R’)COR’，-N(R’)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R’)N(R’)2，-C＝NN(R’)2，-C＝N-OR’，-N(R’)CON(R’)2，-N(R’)SO2N(R’)2，-N(R’)SO2R’，或者是-OC(＝O)N(R’)2；
[0038] 每个R10是一个具有4个原子的杂环，所述杂环含有1-2个选自氧原子、NR11原子10
以及硫原子的杂原子；每个R 任选的被0-3个重复的J所取代；
以及硫原子的杂原子；每个R 任选的被0-3个重复的J所取代；
[0039] 每 个 J 分 别 是 - 卤 素，氧，C1-6 脂 肪 族，-C( ＝ O)R，-CO2R，-COCOR，4 7 7
COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R)2，-CON(R)2，-SO2N(R)2，-OC( ＝
7 7 4 4 4 7
O)R，-N(R)COR，-N(R)CO2(C1-6 脂 肪 族 )，-N(R)N(R)2，＝ NN(R)2，＝ N-OR，-N(R)
7 7 7 4 7
CON(R)2，-N(R)SO2N(R)2，-N(R)SO2R，或者是-OC(＝O)N(R)2；
COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R)2，-CON(R)2，-SO2N(R)2，-OC( ＝
7 7 4 4 4 7
O)R，-N(R)COR，-N(R)CO2(C1-6 脂 肪 族 )，-N(R)N(R)2，＝ NN(R)2，＝ N-OR，-N(R)
7 7 7 4 7
CON(R)2，-N(R)SO2N(R)2，-N(R)SO2R，或者是-OC(＝O)N(R)2；
[0040] 位于相同原子或者不同原子上的两个J基团同它们所连接的原子一起形成了一个具有3-8个原子的、饱和的、部分饱和的、或者不饱和的环，所述的环具有0-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；
[0041] 每个R11是-R7，-COR7，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)，-CON(R7)2，或者是-SO2R7；
[0042] 每个R’分别是氢或者是被0-4个重复的NH2所任选取代的C1-6脂肪族基团，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，卤素，C1-4脂肪族，羟基，O(C1-4脂肪族)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂肪族)，O(卤素C1-4脂肪族)，或者卤素C1-4脂肪族；或者，两个R’同它们所连接的原子一起形成了一个任选取代的具有3-6个原子的碳环或者杂环。
[0043] 在某些实施方式中，本发明提供了式I所示的化合物：
[0044]
[0045] 或者其药物可接受性盐，其中：
[0046] Ht是噻唑或者吡唑，其中每个环任选的并且可以独立的被R2以及R2’所取代；
[0047] Q是氧原子，-NR’-，硫原子，或者-C(R’)2-；
[0048] RX是氢，C1-6脂肪族，NO2，CN，卤素，NH2，N(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，O(C1-4脂肪族)，羟基，或者-N(C＝O)(C1-4脂肪族)；其中所述的脂肪族任选的被1-3个氟所取代；
[0049] RY是T2-R10或者L-Z-R10；
[0050] R1是T3-(环D)；
[0051] 环D是具有5-7个原子的单环芳基或者杂芳基环，其中所述的杂芳基具有1-4个选自氧原子、氮原子或者硫原子的环杂原子；环D可以任选的与环D’进行融合；
[0052] 环D’是一个具有5-8个芳香族的、部分饱和的、或者完全不饱和的环，其含有0-4个选自氮原子、氧原子或者硫原子的环杂原子；
[0053] 环D与环D’上的每一个可取代的环碳原子可以分别被氧，T4-R5，或者V-Z-R5所取代；
[0054] 环D与环D’上的每一个可取代的环氮原子可分别被-R4所取代；
[0055] 每个T、T3以及T4分别是C1-4亚烷基链或者是缺失；
[0056] Z是C1-4亚烷基链或者是缺失；
[0057] L是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)6 6 6 6 6 6 6 6
CO-，-N(R)C(O)O-，-N(R)CON(R)-，-N(R)SO2N(R)-，-N(R)N(R)-，-C(O)N(R)-，-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-，-C(R)2O-，-C(R)2S-，-C(R)2SO-，-C(R)2SO2-，-C(R)2SO2N(R)-，-C(R)2N(R)-，-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-，-C(R)2N(R)C(O)O-，-C(R) ＝ NN(R)-，-C(R) ＝ N-O-，-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-，-C(R)2N(R)SO2N(R)-，或者-C(R)2N(R)CON(R)-；
CO-，-N(R)C(O)O-，-N(R)CON(R)-，-N(R)SO2N(R)-，-N(R)N(R)-，-C(O)N(R)-，-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-，-C(R)2O-，-C(R)2S-，-C(R)2SO-，-C(R)2SO2-，-C(R)2SO2N(R)-，-C(R)2N(R)-，-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-，-C(R)2N(R)C(O)O-，-C(R) ＝ NN(R)-，-C(R) ＝ N-O-，-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-，-C(R)2N(R)SO2N(R)-，或者-C(R)2N(R)CON(R)-；
[0058] T2分别是缺失或者是C1-10亚烷基链，其中，所述亚烷基链中的六个C单元可任选的4 2 T
被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-，或者-N(R)-所取代；T 可以任选的被0-6个J
基团所取代；
被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-，或者-N(R)-所取代；T 可以任选的被0-6个J
基团所取代；
[0059] R2以及R2’分别是-R，-T-W-R6，或者R8，或者R2以及R2’通过它们的中间原子(intervening atoms)连接在一起，形成一个具有5-8个原子的、未饱和的或者部分未饱和
的、含有0-3个环杂原子的稠环，所述的环杂原子选自氮原子、氧原子或者硫原子，其中所
2 2 7
述由R 以及R’形成的稠环上的每个可取代的环碳原子可以分别被卤素、氧，-CN，-NO2，-R，
6 2 2
或者-V-R 所取代，并且所述由R 以及R’形成的稠环上的每个可取代的环氮原子可以分
4
别被R 所取代；
的、含有0-3个环杂原子的稠环，所述的环杂原子选自氮原子、氧原子或者硫原子，其中所
2 2 7
述由R 以及R’形成的稠环上的每个可取代的环碳原子可以分别被卤素、氧，-CN，-NO2，-R，
6 2 2
或者-V-R 所取代，并且所述由R 以及R’形成的稠环上的每个可取代的环氮原子可以分
4
别被R 所取代；
[0060] R5是-R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)4 7 7 7 7 4
2R，-SR，-N(R)2，-CON(R)2，-SO2N(R)2，-OC(＝O)R，-N(R)COR，-N(R)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R)
4 4 7 7 7 7 4
N(R)2，-C＝NN(R)2，-C＝N-OR，-N(R)CON(R)2，-N(R)SO2N(R)2，-N(R)SO2R，或者-OC(＝
7
O)N(R)2；
2R，-SR，-N(R)2，-CON(R)2，-SO2N(R)2，-OC(＝O)R，-N(R)COR，-N(R)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R)
4 4 7 7 7 7 4
N(R)2，-C＝NN(R)2，-C＝N-OR，-N(R)CON(R)2，-N(R)SO2N(R)2，-N(R)SO2R，或者-OC(＝
7
O)N(R)2；
[0061] 每个R是氢，C1-10脂肪族基团，C6-10芳基环，具有5-10个环原子的杂芳基环，或者是具有4-10个环原子的杂环，所述的杂芳基环或者杂环具有1-4个选自氮原子、氧原子或9
者硫原子的环杂原子，所述的脂肪族基团以及每个R任选的被0-6个R 所取代；
者硫原子的环杂原子，所述的脂肪族基团以及每个R任选的被0-6个R 所取代；
[0062] 每个R4是-R7，-COR7，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)，-CON(R7)2，或者是-SO2R7；
[0063] V 是 -O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R6)-，-CO-，-CO2-，6 6 6 6 6 6 6 6
-N(R )CO-，-N(R)C(O)O-，-N(R)CON(R )-，-N(R )SO2N(R)-，-N(R)N(R)-，-C(O)
6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-，-OC(O)N(R)-，-C(R)2O-，-C(R)2S-，-C(R)2SO-，-C(R)2SO2-，-C(R)2SO2N(R)-，
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)-，-C(R)2N(R )C(O)-，-C(R)2N(R)C(O)O-，C(R) ＝ NN(R )-，-C(R) ＝
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N-O-，-C(R)2N(R)N(R)-，-C(R)2N(R)SO2N(R)-，或者是-C(R)2N(R)CON(R)-；
-N(R )CO-，-N(R)C(O)O-，-N(R)CON(R )-，-N(R )SO2N(R)-，-N(R)N(R)-，-C(O)
6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-，-OC(O)N(R)-，-C(R)2O-，-C(R)2S-，-C(R)2SO-，-C(R)2SO2-，-C(R)2SO2N(R)-，
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)-，-C(R)2N(R )C(O)-，-C(R)2N(R)C(O)O-，C(R) ＝ NN(R )-，-C(R) ＝
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N-O-，-C(R)2N(R)N(R)-，-C(R)2N(R)SO2N(R)-，或者是-C(R)2N(R)CON(R)-；
[0064] W 是 -C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N6 6 6 6 6 6 6 6
(R)-，-CO-，-CO2-，-C(R)2OC(O)-，-C(R)2OC(O)N(R)-，-C(R)2N(R)CO-，-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-，-C(R ) ＝ NN(R)-，-C(R ) ＝ N-O-，-C(R )2N(R )N(R )-，-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-，-C(R)2N(R)CON(R)-，或者是-CON(R)-；
(R)-，-CO-，-CO2-，-C(R)2OC(O)-，-C(R)2OC(O)N(R)-，-C(R)2N(R)CO-，-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-，-C(R ) ＝ NN(R)-，-C(R ) ＝ N-O-，-C(R )2N(R )N(R )-，-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-，-C(R)2N(R)CON(R)-，或者是-CON(R)-；
[0065] 每个R6分别是氢或者是任选的被0-3个J6所取代的C1-6脂肪族基团，或者，在同6
一个氮原子上的两个R 基团被所述的氮原子连接在一起，形成一个具有4-8个原子的杂环
6
或者杂芳基环；其中所述的杂环或者杂芳基环任选的被0-4个J 所取代；
一个氮原子上的两个R 基团被所述的氮原子连接在一起，形成一个具有4-8个原子的杂环
6
或者杂芳基环；其中所述的杂环或者杂芳基环任选的被0-4个J 所取代；
[0066] 每个R7分别是氢；C1-6脂肪族基团；含有0-4个选自氧原子、氮原子或者硫原子的7 7
杂原子的、具有5个原子的杂芳基；每个R 任选的被0-3个J 所取代；或者，在同一个氮原
7
子上的两个R 基团被所述的氮原子连接在一起，形成一个任选取代的具有4-8个原子的杂
7
环或者杂芳基环；其中所述的杂环或者杂芳基环任选的被0-4个J 所取代；
杂原子的、具有5个原子的杂芳基；每个R 任选的被0-3个J 所取代；或者，在同一个氮原
7
子上的两个R 基团被所述的氮原子连接在一起，形成一个任选取代的具有4-8个原子的杂
7
环或者杂芳基环；其中所述的杂环或者杂芳基环任选的被0-4个J 所取代；
[0067] 每个R8是卤素、-CN或者是-NO2；
[0068] 每 个 R9 是 -R’- 卤 素，-OR’，-C( ＝ O)R’，-CO2R’，-COCOR’，COCH2COR’，-NO2，-CN，-S(O)R’，-S(O)2R’，-SR’，-N(R’)2，-CON(R’)2，-SO2N(R’)2，-OC(＝O)R’，-N(R’)COR’，-N(R’)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R’)N(R’)2，-C＝NN(R’)2，-C＝N-OR’，-N(R’)CON(R’)2，-N(R’)SO2N(R)2，-N(R’)SO2R’，-OC(＝O)N(R’)2，＝NN(R)2，＝N-OR’，＝NR’，或者＝O；
[0069] 每个R10是具有4个原子的杂环，所述杂环含有1个选自氧原子、NR11原子以及硫10
原子的杂原子；每个R 任选的被0-6个重复的J所取代；
原子的杂原子；每个R 任选的被0-6个重复的J所取代；
[0070] 每 个 J 和 JT 分 别 是 R，- 卤 素，-OR，-C( ＝ O)R，-CO2R，-COCOR，4 7 7
COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R)2，-CON(R)2，-SO2N(R)2，-OC( ＝ O)
7 7 4 4 4 7
R，-N(R)COR，-N(R)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R)N(R)2，＝NN(R)2，＝N-OR，＝NR’，＝O，-N(R)
7 7 7 4 7
CON(R)2，-N(R)SO2N(R)2，-N(R)SO2R，-OC(＝O)N(R)2，或者-OP(＝O)(OR”)2；
COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R)2，-CON(R)2，-SO2N(R)2，-OC( ＝ O)
7 7 4 4 4 7
R，-N(R)COR，-N(R)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R)N(R)2，＝NN(R)2，＝N-OR，＝NR’，＝O，-N(R)
7 7 7 4 7
CON(R)2，-N(R)SO2N(R)2，-N(R)SO2R，-OC(＝O)N(R)2，或者-OP(＝O)(OR”)2；
[0071] 每个J6和J7分别是NH2，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，卤素，C1-4脂肪族，羟基，O(C1-4脂肪族)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂肪族)，O(卤素C1-4脂肪族)，或者卤素C1-4脂肪族；
[0072] 位于相同原子或者不同原子上的两个J基团以及JT基团，同每组J原子或者JT原子所连接的原子一起，形成了一个具有3-8个原子的、饱和的、部分饱和的、或者不饱和的环，所述的环具有0-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；其中，在由2个J基团
T
或者J 基团形成的环中，有1-4个氢原子任选的被卤素、C1-3烷基、或者-O(C1-3烷基)所取代；其中所述的C1-3烷基可以任选的被1-3个氟所取代；或者
T
或者J 基团形成的环中，有1-4个氢原子任选的被卤素、C1-3烷基、或者-O(C1-3烷基)所取代；其中所述的C1-3烷基可以任选的被1-3个氟所取代；或者
[0073] 在由2个J基团或者JT基团形成的环中，同一个原子上的两个氢原子任选的被氧所取代；
[0074] 每个R11是-R7，-COR7，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)，-CON(R7)2，或者是-SO2R7；
[0075] 每个R’分别是氢或者是被0-4个重复的NH2所任选取代的C1-6脂肪族基团，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，卤素，C1-4脂肪族，羟基，O(C1-4脂肪族)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂肪族)，CONH2，CONH(C1-4脂肪族)，CON(C1-4脂肪族)2，O(卤素C1-4脂肪族)，或者卤素C1-4脂肪族；或者，两个R’同它们所连接的原子一起形成了＝O、任选取代的具有3-6个原子的碳环或者杂环；
[0076] 每种R”分别是氢或者是C1-2烷基。在某些实施方式中，Ht是 或者是其中每个环都任选的并且是分别的被R2以及R2’所取代。
[0077] 在某些实施方式中，Q是选自氧原子、-NR’-、或者硫原子的杂原子。在某些实施方式中，Q是-NR’-或者是硫原子。在某些实施方式中，Q是-NR’-或者是氧原子。在某些实施方式中，Q是硫原子。在其他的实施方式中，Q是氧原子。在另外一些实施方式中，Q是-NR’-。
[0078] 在某些实施方式中，R1是T3-(环D)；
[0079] 在某些实施方式中，环D是任选被取代的具有5-7个原子的芳基或者杂芳基。在其他的实施方式中，环D是任选被取代的具有8-10个原子的芳基或者杂芳基。在某些实施
方式中，环D是任选被取代的具有5-10个原子的芳基环。在其他的实施方式中，环D是任
选被取代的具有5-10个原子的杂芳基环。在某些实施方式中，环D是具有5-6个原子的单
环芳基或者杂芳基环。在某些实施方式中，环D’与环D发生稠合。在某些实施方式中，环
D是苯基。在某些实施方式中，环D’是苯基或者咪唑。在某些实施方式中，由环D和环D’
发生稠合而形成的双环(环D-D’)是萘基，苯并咪唑，喹啉，或者异喹啉。在其他的实施方式中，环D-D’是苯并咪唑，异喹啉，喹啉，或者异吲哚啉酮。
方式中，环D是任选被取代的具有5-10个原子的芳基环。在其他的实施方式中，环D是任
选被取代的具有5-10个原子的杂芳基环。在某些实施方式中，环D是具有5-6个原子的单
环芳基或者杂芳基环。在某些实施方式中，环D’与环D发生稠合。在某些实施方式中，环
D是苯基。在某些实施方式中，环D’是苯基或者咪唑。在某些实施方式中，由环D和环D’
发生稠合而形成的双环(环D-D’)是萘基，苯并咪唑，喹啉，或者异喹啉。在其他的实施方式中，环D-D’是苯并咪唑，异喹啉，喹啉，或者异吲哚啉酮。
[0080] 本领域普通技术人员能够理解，当两个环发生稠合时，它们共享两个相邻的原子以及连接两个相邻原子的键。例如，苯基与嘧啶发生稠合会生成喹啉唑。 与 发生
稠合会生成
稠合会生成
[0081] 苯基与吡咯烷稠和形成二氢吲哚。 与 稠和形成
[0082] 稠环可以在任何化学稳定的方位上进行旋转。例如，苯基与咪唑发生稠合，可能生成下列三种可能的化合物中的一种：
[0083] 或者4 5 5
[0085] 在某些实施方式中，V是-N(R)CO-，-C(O)N(R)-，-O-，-N(R)-，或者-N(R)SO2-。6 6
在其他的实施方式中，V是-N(R)CO-或者-C(O)N(R)-。
3
在其他的实施方式中，V是-N(R)CO-或者-C(O)N(R)-。
3
[0086] 在某些实施方式中，T 是缺失。3
[0087] 在其他的实施方式中，T 是一种C1-4亚烷基链。2
[0088] 在其他的实施方式中，T 是一种C1-10亚烷基链，其中，所述亚烷基链中的六个C单4
元可任选的被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-，或者-N(R)-所取代。
元可任选的被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-，或者-N(R)-所取代。
[0089] 在某些实施方式中，Z是一种C1-4亚烷基链。在其他的实施方式中，Z是缺失。6 7 9
[0090] 在某些实施方式中，R 以及R 中的取代基分别选自R。6
[0091] 在另外一种实施方式中，R 中的任选取代的脂肪族基团是C1-4脂肪族基团。2
[0092] 在另外一种实施方式中，R 是氢或者是C1-6脂肪族(在某些实施方式中，它是未被取代的)。2
[0093] 在另外一种实施方式中，R 是氢或者是C1-3脂肪族(在某些实施方式中，它是未被取代的)。2
[0094] 在另外一种实施方式中，R’是氢或者是C1-3脂肪族(在某些实施方式中，它是未被取代的)。
2 2
2 2
[0095] 在某些实施方式中，R 是C1-6脂肪族，而R’是氢。X
[0096] 在一种实施方式中，R 是-R、卤素、-NO2、-CN、-CO2R、-OR、或者-SR。X
[0097] 在另外一种实施方式中，R 是氢、卤素、-NO2、或者-CN。X X
[0098] 在另外一种实施方式中，R 是氢或者氟。在某些实施方式中，R 是氢。Y 2 10 2
[0099] 在一种实施方式中，R 是T-R 。在某些实施方式中，T 是缺失。在其他的实施方10 10
式中，R 是任选取代的、具有4个原子的、含有1个杂原子的杂环。在某些实施方式中，R
Y
是任选取代的吖丁啶。在某些实施方式中，R 表示式i所示化合物：
式中，R 是任选取代的、具有4个原子的、含有1个杂原子的杂环。在某些实施方式中，R
Y
是任选取代的吖丁啶。在某些实施方式中，R 表示式i所示化合物：
[0100]
[0101] 在另外一种实施方式中，RY是L-Z-R10。在某些实施方式中，L是-O-，-N(R6)-，或者-S-。在某些实施方式中，Z是C1-4亚烷基链。在其他的实施方式中，Z是空位。在某些Y
实施方式中，R 表示式ii-a所示化合物：
实施方式中，R 表示式ii-a所示化合物：
[0102]Y
[0103] 在其他的实施方式中，R 表示式ii-b所示化合物：
[0104]
[0105] 在某些实施方式中，R11是氢。在其他的实施方式中，R11是任选取代的C1-6脂肪族11 7 7
基团。在另一些其他的实施方式中，R 是-COR，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)，-CON(R)2，
7
或者-SO2R。
基团。在另一些其他的实施方式中，R 是-COR，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)，-CON(R)2，
7
或者-SO2R。
[0106] 在一种实施方式中，本发明所述的化合物由式Ia所示的化合物表示：
[0107]
[0108] 其中所示的变量如本发明所定义。
[0109] 在一种实施方式中，本发明所述的化合物由式Ib所示的化合物表示：
[0110]
[0111] 其中所示的变量如本发明所定义。
[0112] 在一种实施方式中，式Ib中的R2’是氢。
[0113] 在一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-a所示的化合物表示：
[0114]
[0115] 其中：
[0116] R2，R2’，RX，以及Q如本发明所定义；
[0117] 环D是具有6个原子的芳基或者杂芳基；并且
[0118] R5是一种任选被R9所取代的C6-10芳基。
[0119] 在某些实施方式中，环D是苯基。
[0120] 在其他的实施方式中，R5是一种任选被R9所取代的苯基。在某些实施方式中，所9 9
述的苯基在其邻位被R 所取代。在某些实施方式中，R 是卤素，CF3，C1-3烷基，-S-(C1-3烷基)，或者OCF3。
述的苯基在其邻位被R 所取代。在某些实施方式中，R 是卤素，CF3，C1-3烷基，-S-(C1-3烷基)，或者OCF3。
[0121] 在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-b所示的化合物表示：
[0122]
[0123] 其中：2 2 X
[0124] R，R’，R，Q以及J如本发明所定义；
[0125] 环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述杂芳基含有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
5 9
5 9
[0126] R 是一个任选被R 所取代的C6-10芳基。
[0127] 在某些实施方式中，环D是苯基。5 9
[0128] 在其他的实施方式中，R 是一个任选被R 所取代的苯基。在某些实施方式中，所9 9
述的苯基在其邻位被R 所取代。在某些实施方式中，R 是卤素，CF3，C1-3烷基，-S-(C1-3烷基)，或者OCF3。在其他的实施方式中，J是C1-4烷基，C3-6烷基，O(C1-34烷基)，羟基，CN，或者氟。在另外一些实施方式中，J是CH3，OCH3，O(CH2CH3)，OCH(CH3)2，OC(CH3)3，羟基，CN，或者氟。
述的苯基在其邻位被R 所取代。在某些实施方式中，R 是卤素，CF3，C1-3烷基，-S-(C1-3烷基)，或者OCF3。在其他的实施方式中，J是C1-4烷基，C3-6烷基，O(C1-34烷基)，羟基，CN，或者氟。在另外一些实施方式中，J是CH3，OCH3，O(CH2CH3)，OCH(CH3)2，OC(CH3)3，羟基，CN，或者氟。
[0129] 在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-c所示的化合物表示：
[0130]
[0131] 其中：
[0132] R2，R2’，RX，以及Q如本发明所定义；
[0133] 环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述杂芳基含有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
[0134] R5是任选被R9所取代的C1-6烷基。
[0135] 在某些实施方式中，R5任选的被1-6个卤素基团所取代。在某些实施方式中，被1-3个卤素基团所取代。在某些实施方式中，所述的卤素是氟。
[0136] 在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-d所示的化合物表示：
[0137]
[0138] 其中：
[0139] R2，R2’，RX，Q以及J如本发明所定义；
[0140] 环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述杂芳基含有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
[0141] R5是C1-6烷基，或者是C3-6环脂肪族，其中所述的C1-6烷基或者C3-6环脂肪族任选的被0-6个R9所取代。
[0142] 在某些实施方式中，环D是苯基。
[0143] 在某些实施方式中，R5被1-6个R9所取代。在某些实施方式中，R9是卤素。在其9 5
他的实施方式中，R 是CF3。在某些实施方式中，R 被一种CF3基团所取代。
他的实施方式中，R 是CF3。在某些实施方式中，R 被一种CF3基团所取代。
[0144] 在某些实施方式中，式II-d所示化合物中的吖丁啶被1-2个J基团所取代，其中，J选自C1-6脂肪族，C3-6环脂肪族，卤素，羟基，OR，NH2，NH(C1-6)，N(C1-6)2，CN，或者是具有4-7个原子的杂环，所述杂环具有1-2个选自氧原子、氮原子以及硫原子的杂原子。
[0145] 在某些实施方式中，所述的杂环基团是具有3-6个原子的杂环，该杂环具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子。在某些实施方式中，所述杂环是吖丁啶，吗啉，哌啶，哌嗪，或者吡咯烷。
[0146] 在某些实施方式中，式II-d所示化合物中的吖丁啶被具有4-7个原子的杂环进行了单取代，其中所述的杂环含有1-2个选自氧原子、氮原子以及硫原子的杂原子。
[0147] 在其他的实施方式中，式II-d所示化合物中的吖丁啶被2个J基团所取代。在某些实施方式中，J选自C1-6脂肪族，C3-6环脂肪族，或者卤素。在某些实施方式中，J是C3环脂肪族。
[0148] 在其他的实施方式中，式II-d所示化合物中的吖丁啶被下述基团所取代：2个J基团；一个具有4-7个原子的杂环，该杂环具有1-2个选自氧原子、氮原子以及硫原子的杂
原子；以及一个C1-3烷基。在某些实施方式中，所述的C1-3烷基是甲基。
原子；以及一个C1-3烷基。在某些实施方式中，所述的C1-3烷基是甲基。
[0149] 在某些实施方式中，所述的具有4-7个原子的杂环通过一个氮原子与所述的吖丁啶相连接。在某些实施方式中，所述的具有4-7个原子的杂环连接在吖丁啶的位置3处。在
某些实施方式中，所述的杂环是吖丁啶，吗啉，哌啶，哌嗪，或者吡咯烷。
某些实施方式中，所述的杂环是吖丁啶，吗啉，哌啶，哌嗪，或者吡咯烷。
[0150] 在某些实施方式中，J基团中的卤素是氟。
[0151] 在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-e所示的化合物表示：
[0152]
[0153] 其中：
[0154] R2，R2’，RX，Q，J以及环D’如本发明所定义；
[0155] 环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述杂芳基含有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
[0156] R5是C1-6脂肪族，C3-6环脂肪族，或者是卤素，其中所述的C1-6脂肪族或者C3-6环脂9 9
肪族任选的被R 所取代。在某些实施方式中，R 是卤素。在其他的实施方式中，环D’是苯基，具有5-6个原子的杂芳基，或者是具有5-6个原子的杂环；其中所述的杂芳基或者杂环
具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子。在另外一些实施方式中，式II-e所
示化合物中的吖丁啶被1-2个J基团所取代，其中，J选自C1-6脂肪族，C3-6环脂肪族，卤素，羟基，OR，NH2，NH(C1-6)，N(C1-6)2，CN，或者是具有4-7个原子的杂环，所述杂环具有1-2个选自氧原子、氮原子以及硫原子的杂原子。在某些实施方式中，D-D’是苯并咪唑，异喹啉，喹啉，或者异吲哚啉酮。
肪族任选的被R 所取代。在某些实施方式中，R 是卤素。在其他的实施方式中，环D’是苯基，具有5-6个原子的杂芳基，或者是具有5-6个原子的杂环；其中所述的杂芳基或者杂环
具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子。在另外一些实施方式中，式II-e所
示化合物中的吖丁啶被1-2个J基团所取代，其中，J选自C1-6脂肪族，C3-6环脂肪族，卤素，羟基，OR，NH2，NH(C1-6)，N(C1-6)2，CN，或者是具有4-7个原子的杂环，所述杂环具有1-2个选自氧原子、氮原子以及硫原子的杂原子。在某些实施方式中，D-D’是苯并咪唑，异喹啉，喹啉，或者异吲哚啉酮。
[0157] 在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-f所示的化合物表示：
[0158]
[0159] 其中：
[0160] R2，R2’，RX，Q，J以及环D如本发明所定义；
[0161] 环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述杂芳基含有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
[0162] R5是C6-10芳基环，具有5-10个环原子的杂芳基环，或者是具有4-10个环原子的杂环，所述的杂芳基环或者杂环具有1-4个选自氮原子、氧原子或者硫原子的环杂原子。
[0163] 在一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-g所示的化合物表示：
[0164]
[0165] 其中：
[0166] R2，R2’，RX，Q，J，R4，以及环D如本发明所定义；
[0167] 环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述杂芳基含有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
[0168] R5是任选被R9所取代的C1-6烷基。
[0169] 在某些实施方式中，Q是氧、-NR’-，或者硫。
[0170] 在某些实施方式中，Q是氧或者硫；在某些实施方式中，Q是硫。
[0171] 在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-h所示的化合物表示：
[0172]
[0173] 在某些实施方式中，上述变量如表1或者表2中所列出的化合物中所描述。
[0174] 在一种实施方式中，本发明包括选自表1中的化合物(或者该化合物的药物可接受性盐)：
[0175] 表1
[0176]
[0177]
[0178]
[0179] I-46.
[0180] 在另外一种实施方式中，本发明包括选自表2中的化合物(或者该化合物的药物可接受性盐)：
[0181] 表2
[0182]
[0183]
[0184]
[0185]
[0186]
[0187]
[0188]
[0189]
[0190]
[0191]
[0192]
[0193]
[0194]
[0195]
[0196]
[0197] 为了达到本发明的目的，依照元素周期表CAS版本，化学和物理手册第75版来确定上述化学元素。此外，有机化学的普遍原则在本领域普通技术人员已知的文章中有所描
述，包括，例如，“有机化学”，Thomas Sorrell，University Science Books(大学科学手册)，Sausalito：1999，以及“March’s Advanced Organic Chemistry”(March’s高级有机化学)，第5版，由Smith，M.B.和March，J.，John Wiley&Sons编著，纽约：2001，上述文章的全部内容在此通过引证全部并入本文。
述，包括，例如，“有机化学”，Thomas Sorrell，University Science Books(大学科学手册)，Sausalito：1999，以及“March’s Advanced Organic Chemistry”(March’s高级有机化学)，第5版，由Smith，M.B.和March，J.，John Wiley&Sons编著，纽约：2001，上述文章的全部内容在此通过引证全部并入本文。
[0199] 如本发明所述，本发明的化合物可以任选的被一个或者一个以上取代基所取代，例如前文大致描述的取代基，或者本发明列举的特定的类、子类和种类的取代基。应该理解的是，术语“任选的被取代”可以与术语“取代或者未取代”相互替换。一般来说，无论在术语“取代”之前是否具有术语“任选的”，都是指使用特定的取代自由基来替代给定结构中的氢自由基。除非特别指明，任选被取代的基团可以在该基团的每个取代位置处具有取代基，而当任何给定结构中具有多个可以取代的位置、且被选自特定基团的多个取代基进行取代
时，每个位置上的取代基可以是相同的或者是不同的。本发明预想的取代基的组合优选的
是那些能形成稳定的或者化学可行性化合物的取代基。
时，每个位置上的取代基可以是相同的或者是不同的。本发明预想的取代基的组合优选的
是那些能形成稳定的或者化学可行性化合物的取代基。
[0200] 这里使用的术语“稳定的”指的是下述一类化合物：当将该化合物置于允许其发生生产反应、检测反应、以及优选的还原反应、纯化反应的条件下时，以及将其应用于本发明公开的一种或者一种以上用途时，该化合物不会发生本质上的改变。在某些实施方式中，稳定的化合物或者具有化学可行性的化合物具有下述特点：当不存在水分或者其他化学活性条件时，在40℃或者更低的温度下保存至少一周后不会发生本质上的改变。
[0201] 这里使用的术语“脂肪族”或者“脂肪族基团”以及类似表述形式指的是未分支的或者分支的、直链的或者是环状的、被取代的或者是未被取代的烃，所述烃是完全饱和的，或者具有一个或者一个以上不饱和单元，这些单元与所属分子的其他部分是单点连接的。除非特别限定，脂肪族基团含有1-20个脂肪族碳原子。在某些实施方式中，脂肪族基团含
有1-10个脂肪族碳原子。在其他的实施方式中，脂肪族基团含有1-8个脂肪族碳原子。在
另外一些实施方式中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子，并且在其他一些实施方式中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。适当的脂肪族基团包括，但不局限于，线型的或者分支的、被取代的或者未被取代的烷基，烯基，或者炔基。具体的例子包括，但不局限于，甲基，乙基，异丙基，正丙基，仲丁基，乙烯，正丁烯，乙炔，以及叔丁基。
有1-10个脂肪族碳原子。在其他的实施方式中，脂肪族基团含有1-8个脂肪族碳原子。在
另外一些实施方式中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子，并且在其他一些实施方式中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。适当的脂肪族基团包括，但不局限于，线型的或者分支的、被取代的或者未被取代的烷基，烯基，或者炔基。具体的例子包括，但不局限于，甲基，乙基，异丙基，正丙基，仲丁基，乙烯，正丁烯，乙炔，以及叔丁基。
[0202] 术语“环脂肪族”(或者“碳环”或者“环烷基”以及类似的表述形式)指的是C3-C8单环烃或者C8-C12双环烃，它们是完全饱和的或者含有一个或者一个以上不饱和单元，其中所述的一个或者一个以上不饱和单元不包括芳香族，并且其与所述分子的其他部分是单点连接的，在所述的双环系统中，每个单独的环具有3-7个原子。适当的环脂肪族基团包括，但不局限于，环烷基以及环烯基。具体的例子包括，但不局限于，环己基，环丙烯基，以及环丁基。
[0203] 在本发明所述的化合物中，所述的环包括线性融合环、桥接(bridged)环、或者螺环。桥接的环脂肪族基团的例子包括，但不局限于，双环[3.3.2]癸烷，双环[3.3.1]庚烷，以及双环[3.2.2]壬烷。
[0204] 这里使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族”或“杂环的”以及类似的表述形式指的是非芳香族环、单环、双环、或者三环体系，其中的一个或者一个以上环组分是分别选择的杂原子。在某些实施方式中，“杂环”或者“杂环基”、“杂环脂肪族”或“杂环的”基团具有3至14个环组分，其中的一个或者一个以上环组分分别是一个选自氧原子、硫原子、氮原子、或者磷原子的杂原子，并且在该体系内的每个环都具有3-7个环组分。桥接杂环的例子包括，但不局限于，7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷以及，3-氮杂-双环[3.2.2]壬烷。
[0205] 适当的杂环包括，但不局限于，3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮，2-四氢呋喃基，3-四氢呋喃基，2-四氢苯硫基，3-四氢苯硫基，2-吗啉，3-吗啉，
4-吗啉，2-硫吗啉，3-硫吗啉，4-硫吗啉，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-四氢哌嗪，2-四氢哌嗪，3-四氢哌嗪，1-哌啶啉，2-哌啶啉，3-哌啶啉，1-吡唑啉，3-吡唑啉，4-吡唑啉，5-吡唑啉，1-哌啶啉，2-哌啶啉，3-哌啶啉，4-哌啶啉，2-噻唑啉，3-噻唑啉，4-噻唑啉，1-咪唑烷基，2-咪唑烷基，4-咪唑烷基，5-咪唑烷基，吲哚烷基，四氢喹啉，四氢异喹啉，苯并四氢噻吩，苯并二噻烷，以及1，3-二氢-咪唑-2-酮。
4-吗啉，2-硫吗啉，3-硫吗啉，4-硫吗啉，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-四氢哌嗪，2-四氢哌嗪，3-四氢哌嗪，1-哌啶啉，2-哌啶啉，3-哌啶啉，1-吡唑啉，3-吡唑啉，4-吡唑啉，5-吡唑啉，1-哌啶啉，2-哌啶啉，3-哌啶啉，4-哌啶啉，2-噻唑啉，3-噻唑啉，4-噻唑啉，1-咪唑烷基，2-咪唑烷基，4-咪唑烷基，5-咪唑烷基，吲哚烷基，四氢喹啉，四氢异喹啉，苯并四氢噻吩，苯并二噻烷，以及1，3-二氢-咪唑-2-酮。
[0206] 这里使用的术语“Ht”可以与“Het”以及 相互替换。
[0207] 术语“杂原子”是指氧原子、硫原子、氮原子、磷原子、或者硅原子中的一种或者一种以上(包括，氮原子、硫原子、磷原子、或者硅原子的任何氧化形式；任何碱性氮原子的季铵化形式；或者杂环上的可取代的氮原子，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯中)，NH(如在+
吡咯烷基中)，或者NR(如在N-取代的吡咯烷基中))。
吡咯烷基中)，或者NR(如在N-取代的吡咯烷基中))。
[0208] 这里使用的术语“不饱和的”指的是含有一个或者一个以上不饱和单元的半族。
[0209] 这里使用的术语“烷氧基”或者“硫烷基”指的是通过一个氧原子(“烷氧基”或者通过一个硫原子(“硫烷基”)与主碳链相连接的如前述所定义的烷基。
[0210] 术语“卤素烷基”、“卤素烯基”以及“卤素炔基”指的是在不同情况下被一个或者一个以上卤素原子所取代的烷基、烯基或者炔基。术语“卤素”指的是氟、氯、溴、或者碘。
[0211] 术语“芳基”，无论是单独使用的还是作为组成更大的半族的一部分来使用的，例如“芳基烷基”、“芳基炔基”或者“芳氧烷基”，都是指具有共计5-14个环组分的单环系统、双环系统、以及三环系统，其中，在所述系统中有至少一个环是芳香族，并且在该系统中的每个环上都具有3-7个环原子。术语“芳基”可以与术语“芳基环”相互替换。术语“芳基”也可以指如下所定义的杂芳基环系统。
[0212] 术语“杂芳基”，无论是单独使用的还是作为组成更大的半族的一部分来使用的，例如“杂芳基烷基”或者“杂芳氧烷基”，都是指具有共计5-14个环组分的单环系统、双环系统、以及三环系统，其中，在所述系统中有至少一个环是芳香族，有至少一个环具有一个或者一个以上杂原子，并且在该系统中的每个环上都具有3-7个环原子。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或者术语“杂芳香族”相互替换。适当的杂芳基环包括，但不局限于，2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，苯并咪唑基，3-异恶唑基，4-异恶唑基，5-异恶唑基，2-恶唑，4-恶唑，5-恶唑，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，
2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(例如，3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(例如，5-四唑基)，三唑基(例如，2-三唑
基以及5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，苯并呋喃基，苯并苯硫基，吲哚基(例如，2-吲哚基)，吡唑基(例如，2-吡唑基)，异噻唑基，1，2，3-恶二唑基，1，2，5-恶二唑基，1，2，4-恶二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，嘌呤基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，以及异喹啉基(例如，
1-异喹啉基，3-异喹啉基，或者4-异喹啉基)。
2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(例如，3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(例如，5-四唑基)，三唑基(例如，2-三唑
基以及5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，苯并呋喃基，苯并苯硫基，吲哚基(例如，2-吲哚基)，吡唑基(例如，2-吡唑基)，异噻唑基，1，2，3-恶二唑基，1，2，5-恶二唑基，1，2，4-恶二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，嘌呤基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，以及异喹啉基(例如，
1-异喹啉基，3-异喹啉基，或者4-异喹啉基)。
[0213] 芳基基团(包括芳基烷基，芳基烷氧基，芳氧基烷基以及其他类似的表述形式)或者杂芳基基团(包括杂芳基烷基和杂芳基烷氧基以及其他类似的表述形式)可以含有一个
或者一个以上取代基，因而可以是“任选被取代的”。除非在此及以上内容中特别定义，在芳o o o
基基团或者杂芳基基团的不饱和碳原子上的适当的取代基通常选自卤素；-R ；-OR ；-SR ；
o o o
任选被R 所取代的苯基(Ph)；任选被R 所取代的-O(Ph)；任选被R 所取代
o o
的-(CH2)1-2(Ph)；任选被R 所取代的-CH＝CH(Ph)；任选被R 所取代的具有4-6个原子的
o o o o o o o o
杂芳基环或者杂环；-NO2；-CN；-N(R)2；-NRC(O)R ；-NRC(S)R ；-NRC(O)N(R)2；-NRC(S)o o o o o o o o o o o o o o
N(R )2；-NRCO2R ；-NR NR-；-NR NRC(O)R ；-NRNR C(O)N(R)2；-NR NR CO2R ；-C(O)
o o o o o o o
C(O)R ；-C(O)CH2C(O)R ；-CO2R ；-C(O)R ；-C(S)R ；-C(O)N(R)2；-C(S)N(R)2；-OC(O)o o o o o o o o o o o
N(R)2；-OC(O)R ；-C(O)N(OR)R ；-C(NOR)R ；-S(O)2R ；-S(O)3R ；-SO2N(R)2；-S(O)R ；-NRo o o o o o o o o
SO2N(R)2；-NRSO2R ；-N(OR)R ；-C(＝NH)-N(R)2；-C(＝NH)-OR ；-P(O)2R ；-PO(R)2；-OPOo o o
(R)2；或者-(CH2)0-2NHC(O)R ；其中，分别出现的R 选自氢，任选取代的C1-6脂肪族，未发生取代的具有4-6个原子的杂芳基环或者杂环，苯基，-O(Ph)，或者-CH2(Ph)，或者尽管如上所o o
定义，在同样的取代基或者不同的取代基上分别出现的两个R 与连接每个R 基团的原子一
同形成了一个任选被取代的、具有3-12个原子的饱和的、部分未饱和的、或者完全未饱和
的单环或者双环，所述的单环或者双环具有0-4个分别选自氮原子、氧原子、或者硫原子的杂原子。
或者一个以上取代基，因而可以是“任选被取代的”。除非在此及以上内容中特别定义，在芳o o o
基基团或者杂芳基基团的不饱和碳原子上的适当的取代基通常选自卤素；-R ；-OR ；-SR ；
o o o
任选被R 所取代的苯基(Ph)；任选被R 所取代的-O(Ph)；任选被R 所取代
o o
的-(CH2)1-2(Ph)；任选被R 所取代的-CH＝CH(Ph)；任选被R 所取代的具有4-6个原子的
o o o o o o o o
杂芳基环或者杂环；-NO2；-CN；-N(R)2；-NRC(O)R ；-NRC(S)R ；-NRC(O)N(R)2；-NRC(S)o o o o o o o o o o o o o o
N(R )2；-NRCO2R ；-NR NR-；-NR NRC(O)R ；-NRNR C(O)N(R)2；-NR NR CO2R ；-C(O)
o o o o o o o
C(O)R ；-C(O)CH2C(O)R ；-CO2R ；-C(O)R ；-C(S)R ；-C(O)N(R)2；-C(S)N(R)2；-OC(O)o o o o o o o o o o o
N(R)2；-OC(O)R ；-C(O)N(OR)R ；-C(NOR)R ；-S(O)2R ；-S(O)3R ；-SO2N(R)2；-S(O)R ；-NRo o o o o o o o o
SO2N(R)2；-NRSO2R ；-N(OR)R ；-C(＝NH)-N(R)2；-C(＝NH)-OR ；-P(O)2R ；-PO(R)2；-OPOo o o
(R)2；或者-(CH2)0-2NHC(O)R ；其中，分别出现的R 选自氢，任选取代的C1-6脂肪族，未发生取代的具有4-6个原子的杂芳基环或者杂环，苯基，-O(Ph)，或者-CH2(Ph)，或者尽管如上所o o
定义，在同样的取代基或者不同的取代基上分别出现的两个R 与连接每个R 基团的原子一
同形成了一个任选被取代的、具有3-12个原子的饱和的、部分未饱和的、或者完全未饱和
的单环或者双环，所述的单环或者双环具有0-4个分别选自氮原子、氧原子、或者硫原子的杂原子。
[0214] 在Ro上的脂肪族基团中的任选取代基选自NH2，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，卤素，C1-4脂肪族，羟基，O(C1-4脂肪族)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂肪族)，O(卤素C1-4脂肪o族)，或者卤素C1-4脂肪族，其中，在R 上每个前述的C1-4脂肪族基团都是未被取代的。
[0215] 脂肪族基团或者非芳香族杂环可以含有一个或者一个以上取代基，因此可以是“任选被取代的”。除非在此及以上内容中特别定义，脂肪族基团或者杂脂肪族基团或者
非芳香族杂环中的饱和碳原子上的适当的取代基选自前面所述的芳基基团或者杂芳基基
*
团中的不饱和碳原子上的取代基以及额外的包括下述的取代基：＝O，＝S，＝NNHR，＝
* * *
NN(R)2，＝NNHC(O)R，＝NNHCO2(烷基)，＝NNHSO2(烷基)，＝N-OH，＝N-(OR*)或者＝NR，其中，每个R*分别选自氢原子或者是任选取代的C1-6脂肪族基团。
非芳香族杂环中的饱和碳原子上的适当的取代基选自前面所述的芳基基团或者杂芳基基
*
团中的不饱和碳原子上的取代基以及额外的包括下述的取代基：＝O，＝S，＝NNHR，＝
* * *
NN(R)2，＝NNHC(O)R，＝NNHCO2(烷基)，＝NNHSO2(烷基)，＝N-OH，＝N-(OR*)或者＝NR，其中，每个R*分别选自氢原子或者是任选取代的C1-6脂肪族基团。
[0216] 除非在此及以上内容中特别定义，非芳香族杂环中的氮原子上的任选+ + + + +
的 取 代 基 通 常 选 自 -R，-N(R)2，-C(O)R，-CO2R，-C(O)C(O)R，-C(O)CH2C(O)
+ + + +1 + + + +
R，-SO2R，-SO2N(R)2，-C(＝S)N(R )2，-C(＝NH)-N(R)2，或者-NRSO2R ；其中，R 是氢原子，任选取代的C1-6脂肪族，任选取代的苯基，任选取代的-O(Ph)，任选取代的-CH2(Ph)，任选取代的-(CH2)1-2(Ph)；任选取代的-CH＝CH(Ph)；或者是未被取代的具有4-6个原子的
杂芳基环或者杂环，所述的杂芳基环或者杂环具有1-4个分别选自氧原子、氮原子、或者硫原子的杂原子，或者，尽管如上所定义，在同样的取代基或者不同的取代基上分别出现的两+ +
个R 与连接每个R 基团的原子一同形成了一个任选被取代的、具有3-12个原子的饱和的、
部分未饱和的、或者完全未饱和的单环或者双环，所述的单环或者双环具有0-4个分别选
自氮原子、氧原子、或者硫原子的杂原子。
的 取 代 基 通 常 选 自 -R，-N(R)2，-C(O)R，-CO2R，-C(O)C(O)R，-C(O)CH2C(O)
+ + + +1 + + + +
R，-SO2R，-SO2N(R)2，-C(＝S)N(R )2，-C(＝NH)-N(R)2，或者-NRSO2R ；其中，R 是氢原子，任选取代的C1-6脂肪族，任选取代的苯基，任选取代的-O(Ph)，任选取代的-CH2(Ph)，任选取代的-(CH2)1-2(Ph)；任选取代的-CH＝CH(Ph)；或者是未被取代的具有4-6个原子的
杂芳基环或者杂环，所述的杂芳基环或者杂环具有1-4个分别选自氧原子、氮原子、或者硫原子的杂原子，或者，尽管如上所定义，在同样的取代基或者不同的取代基上分别出现的两+ +
个R 与连接每个R 基团的原子一同形成了一个任选被取代的、具有3-12个原子的饱和的、
部分未饱和的、或者完全未饱和的单环或者双环，所述的单环或者双环具有0-4个分别选
自氮原子、氧原子、或者硫原子的杂原子。
[0217] R+中的脂肪族基团或者苯环上的任选的取代基选自-NH2，-NH(C1-4脂肪族)，-N(C1-4脂肪族)2，卤素，C1-4脂肪族，羟基，-O(C1-4脂肪族)，-NO2，-CN，-CO2H，-CO2(C1-4+
脂肪族)，-O(卤素C1-4脂肪族)，或者卤素C1-4脂肪族，其中，在R 上每个前述的C1-4脂肪族基团都是未被取代的。
脂肪族)，-O(卤素C1-4脂肪族)，或者卤素C1-4脂肪族，其中，在R 上每个前述的C1-4脂肪族基团都是未被取代的。
[0218] 术语“亚烷基链”指的是完全饱和的或者具有一个或者一个以上不饱和单元的直链碳链或者支链碳链，其与所属分子的其他部分具有两个连接点。亚烷基链的例子包括，
但不局限于，-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-C-≡-，-C≡C-C(CH3)2-，以及＝CH-CH2-CH(CH2-CH3)-。
但不局限于，-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-C-≡-，-C≡C-C(CH3)2-，以及＝CH-CH2-CH(CH2-CH3)-。
[0219] 这里使用的术语“保护基团”指的是用来临时封锁多官能团化合物上一个或者一个以上需要封锁的活性位点的试剂。在某些实施方式中，保护基团具有下述性质中的一种
或者一种以上，优选具有下述性质中的全部：a)高效率的发生选择性反应，使得当一个或
者一个以上其他活性位点发生反应的时候，被保护的物质是稳定的；以及b)能够高效率的
被试剂选择性的去除，而不会破坏再生的官能团。范例性的保护基团在下述文献中有详细
描述：Greene，T.W.，Wuts，P.G，“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基团)，第3版，John Wiley&Sons，纽约：1999，以及该手册的其他版本，上述文献的全部内容在此通过引证并入本文。这里使用的术语“氮保护基团”指的是用来临时封锁多官能团化合物上一个或者一个以上需要封锁的氮活性位点的试剂。优选的氮保护基团同样
具有上述列举的性质，某些范例性的氮保护基团同样在下述文献中有详细描述：Gr eene，T.W.，Wuts，P.G，“Protective Groups in Organic Synthes is”(有机合成中的保护基团)，第3版，第7章，John Wiley&Sons，纽约：1999，上述文献的全部内容在此通过引证并入本文。
或者一种以上，优选具有下述性质中的全部：a)高效率的发生选择性反应，使得当一个或
者一个以上其他活性位点发生反应的时候，被保护的物质是稳定的；以及b)能够高效率的
被试剂选择性的去除，而不会破坏再生的官能团。范例性的保护基团在下述文献中有详细
描述：Greene，T.W.，Wuts，P.G，“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基团)，第3版，John Wiley&Sons，纽约：1999，以及该手册的其他版本，上述文献的全部内容在此通过引证并入本文。这里使用的术语“氮保护基团”指的是用来临时封锁多官能团化合物上一个或者一个以上需要封锁的氮活性位点的试剂。优选的氮保护基团同样
具有上述列举的性质，某些范例性的氮保护基团同样在下述文献中有详细描述：Gr eene，T.W.，Wuts，P.G，“Protective Groups in Organic Synthes is”(有机合成中的保护基团)，第3版，第7章，John Wiley&Sons，纽约：1999，上述文献的全部内容在此通过引证并入本文。
[0220] 在某些实施方式中，两个独立存在的基团与它们所附着的原子连接在一起，形成了一个环。所述的环是一种可任选取代的具有3-12个原子的饱和的、部分未饱和的、或者
完全未饱和的单环或者双环，所述的单环或者双环具有0-4个分别选自氮原子、氧原子、或者硫原子的杂原子。
完全未饱和的单环或者双环，所述的单环或者双环具有0-4个分别选自氮原子、氧原子、或者硫原子的杂原子。
[0221] 这类环的例子包括，但不局限于下述基团：哌啶-1-基，哌嗪-1-基，或者吗啉-4-基基团。
[0222] 在某些实施方式中，烷基链、亚烷基链、或者脂肪族链中的碳单元(或者C单元)可以任选的被另外一种原子或者基团所取代。这类原子或者基团的例子包括，但不局限于，-NR-，-O-，-S-，-CO2-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(O)NR-，-C(＝N-CN)，-NRCO-，-NRC(O)O-，-SO2NR-，-NRSO2-，-NRC(O)NR-，-OC(O)NR-，-NRSO2NR-，-SO-，或者-SO2-，其中R如本发明所定义。C单元的例子包括-CH2-以及＝CH-。除非特别指明，上述可任选的取代反应生
成一种具有化学稳定性的化合物。任选的取代反应可以发生在链内，也可以发生在链的任
意一端，即，都发生在连接点和/或端点。两个任选的取代反应也可以发生在链内两个相邻的位置处，只要生成具有化学稳定性的化合物即可。除非特别指明，如果所述的取代反应
发生在端点，取代的原子与端点处的氢原子相连接。例如，如果一个-CH2CH2CH3单元任选的被-O-所取代，则得到的化合物可以是-OCH2CH3，-CH2OCH3，或者-CH2CH2OH。
成一种具有化学稳定性的化合物。任选的取代反应可以发生在链内，也可以发生在链的任
意一端，即，都发生在连接点和/或端点。两个任选的取代反应也可以发生在链内两个相邻的位置处，只要生成具有化学稳定性的化合物即可。除非特别指明，如果所述的取代反应
发生在端点，取代的原子与端点处的氢原子相连接。例如，如果一个-CH2CH2CH3单元任选的被-O-所取代，则得到的化合物可以是-OCH2CH3，-CH2OCH3，或者-CH2CH2OH。
[0223] 除非特别指明，本发明描述的结构也意在包括该结构的所有同质异构体形式(例如，对映异构体，非对映异构体，以及几何异构体(或者构象))；例如，每个不对称中心的R构型和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明所述化
合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体、和几何异构体(或者构象)混
合物都在本发明的范围之内。
合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体、和几何异构体(或者构象)混
合物都在本发明的范围之内。
[0224] 除非特别指明，本发明所述化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。本领域普通技术人员能够理解，吡唑基团可以有许多种表示方法。除非特别指明，本发明
所述化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。本领域的技术从业者能够理解，
一个吡唑基团可以有许多种表示方法。例如， 的结构也可以表示其他可能的互
变异构体，例如 同样的， 的结构也可以表示其他可能的互变异构体，例如
除非特别指明，取代基可以围绕任意可旋转的键进行自由旋转。例如，
的取代基也可以表示 同样的， 的取代基也可以表示
所述化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。本领域的技术从业者能够理解，
一个吡唑基团可以有许多种表示方法。例如， 的结构也可以表示其他可能的互
变异构体，例如 同样的， 的结构也可以表示其他可能的互变异构体，例如
除非特别指明，取代基可以围绕任意可旋转的键进行自由旋转。例如，
的取代基也可以表示 同样的， 的取代基也可以表示
[0225] 此外，除非特别指明，本发明描述的结构同样意在包括那些区别仅在于具有一个或者一个以上富含同位素原子的化合物。例如，具有本发明所描述的结构、区别仅在于由氘
13 14
或者氚代替氢，或者由 C-或者 C-富集的碳代替碳得到的化合物在本发明的范围之内。
这类化合物可以在例如生物检测中用作分析工具或者探针。
13 14
或者氚代替氢，或者由 C-或者 C-富集的碳代替碳得到的化合物在本发明的范围之内。
这类化合物可以在例如生物检测中用作分析工具或者探针。
[0226] 本发明所述的化合物可以依照说明书的描述并且通过本领域普通技术人员已知的常用步骤进行制备。这类化合物可以通过已知的方法进行分析，包括但不局限于
LCMS(液相色谱柱法)以及NMR(核磁共振)。可以理解，下文所示的具体条件仅仅是范例，
并不是意在用来限制制备本发明所述化合物的反应条件的范围。相反，本发明也包括下述
反应条件：依照用于制备本发明所述化合物的具体说明，本领域技术人员显而易见的反应
条件。除非特别指明，下述图解中的所有变量都如下所定义。
LCMS(液相色谱柱法)以及NMR(核磁共振)。可以理解，下文所示的具体条件仅仅是范例，
并不是意在用来限制制备本发明所述化合物的反应条件的范围。相反，本发明也包括下述
反应条件：依照用于制备本发明所述化合物的具体说明，本领域技术人员显而易见的反应
条件。除非特别指明，下述图解中的所有变量都如下所定义。
[0227] 本发明使用了下述缩写：
[0228] BOC是叔丁氧基羰基
[0229] DIPEA是二异丙基乙胺
[0230] DMF是二甲基甲酰胺
[0231] i-PrOH是异丙醇
[0232] n-BuOH是正丁醇
[0233] t-BuOH是叔丁醇
[0234] EtOH是乙醇
[0235] MeOH是甲醇
[0236] EtOAc是乙酸乙酯
[0237] TFA是三氟乙酸
[0238] DMSO是二甲基亚砜
[0239] Rt是保留时间
[0240] Ph是苯基
[0241] DCM是二氯甲烷
[0242] MeCN是乙腈
[0243] THF是四氢呋喃
[0244] TBTU是2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸
[0245] HPLC是高效液相色谱法
[0246] LCMS是液相色谱质谱联用法
[0247] 1H NMR是核磁共振
[0248] 概括图解
[0249]
[0250] 上述概括图解表述的是制备本发明所述化合物的一些方法，其中吖丁啶通过氮原子进行了直接的连接。
[0251] 图解I
[0252]X 1 2
[0253] 上述图解I描述了制备式3(见图解I)所示化合物的常规路径，其中R、R、R 以及J如本发明所定义，而Q是-O-，-NR’-，或者-S-。在某些实施方式中，在适当的碱(例
如：碘化钠/二异丙基乙胺)以及适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)的存在下，将式1所
示的二氯嘧啶与任选取代的氨基噻唑一同加热，生成式2所示的化合物。在其他的实施方
式中，在适当的催化剂(参见图解I)、适当的溶剂(例如，二恶烷)、以及任选取代的氨基噻唑的存在下，在本领域技术人员已知的耦联反应条件下，对式1所示的二氯嘧啶进行加热，从而生成式2所示的化合物。之后，在适当的碱(例如，二异丙基乙胺/碘化钠)以及适当
的溶剂(例如，正丁醇)的存在下，将式2所示的化合物与吖丁啶衍生物一同加热，从而生
成式3所示的化合物。
如：碘化钠/二异丙基乙胺)以及适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)的存在下，将式1所
示的二氯嘧啶与任选取代的氨基噻唑一同加热，生成式2所示的化合物。在其他的实施方
式中，在适当的催化剂(参见图解I)、适当的溶剂(例如，二恶烷)、以及任选取代的氨基噻唑的存在下，在本领域技术人员已知的耦联反应条件下，对式1所示的二氯嘧啶进行加热，从而生成式2所示的化合物。之后，在适当的碱(例如，二异丙基乙胺/碘化钠)以及适当
的溶剂(例如，正丁醇)的存在下，将式2所示的化合物与吖丁啶衍生物一同加热，从而生
成式3所示的化合物。
[0254] 图解II
[0255]X 1 2
[0256] 上述图解II描述了制备式7(见图解II)所示化合物的常规路径，其中R、R、R、2 1
R’以及J如本发明所定义，而Q是-O-，-NR’-，或者-S-。将式4所示的二氯嘧啶与HQ-R
混合反应，从而生成式5所示的化合物。在某些实施方式中，在适当溶剂(例如，叔丁醇)
的存在下，将两种化合物加热16小时。在其他的实施方式中，在乙腈以及三乙胺存在的条
件下，在0℃下将两种化合物混合1小时。之后，在适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)以及
适当的碱(例如，二异丙基乙胺/碘化钠)的存在下，将式5所示的化合物与任选取代的氨
基吡唑一同加热，从而生成式6所示的化合物，之后，在适当的溶剂(例如，正丁醇)以及吖丁啶衍生物的存在下，加热式6所示的化合物，从而生成式7所示的化合物。
R’以及J如本发明所定义，而Q是-O-，-NR’-，或者-S-。将式4所示的二氯嘧啶与HQ-R
混合反应，从而生成式5所示的化合物。在某些实施方式中，在适当溶剂(例如，叔丁醇)
的存在下，将两种化合物加热16小时。在其他的实施方式中，在乙腈以及三乙胺存在的条
件下，在0℃下将两种化合物混合1小时。之后，在适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)以及
适当的碱(例如，二异丙基乙胺/碘化钠)的存在下，将式5所示的化合物与任选取代的氨
基吡唑一同加热，从而生成式6所示的化合物，之后，在适当的溶剂(例如，正丁醇)以及吖丁啶衍生物的存在下，加热式6所示的化合物，从而生成式7所示的化合物。
[0257] 图解III
[0258]
[0259] 上述图解III描述了制备式12(见图解III)所示化合物的常规路径，其中RX、R1、10
R 以及Ht如本发明所定义，而Q是-O-，-NR’-，或者-S-。在尿素、适当的溶剂(例如，甲
醇，乙醇)以及适当的碱(例如，甲氧基钠)的存在下，使式8所示的酮酯发生环化反应，从
而生成式9所示的二羟基嘧啶。之后，在适宜发生氯化反应的条件下，例如在POCl3以及二
异丙基乙胺的存在下进行加热，使式9所示的化合物进行氯化反应，从而生成式10所示的
二氯嘧啶。随后，在本领域技术人员已知的适宜条件下(例如可参见图解III)，将得到的
二氯嘧啶与合适的氨基杂芳基进行加热，从而生成式11所示的化合物，随后在适当的溶剂
1
(例如，叔丁醇)的存在下，将式11所示的化合物与HQ-R 一同加热，从而生成式12所示的
化合物。
R 以及Ht如本发明所定义，而Q是-O-，-NR’-，或者-S-。在尿素、适当的溶剂(例如，甲
醇，乙醇)以及适当的碱(例如，甲氧基钠)的存在下，使式8所示的酮酯发生环化反应，从
而生成式9所示的二羟基嘧啶。之后，在适宜发生氯化反应的条件下，例如在POCl3以及二
异丙基乙胺的存在下进行加热，使式9所示的化合物进行氯化反应，从而生成式10所示的
二氯嘧啶。随后，在本领域技术人员已知的适宜条件下(例如可参见图解III)，将得到的
二氯嘧啶与合适的氨基杂芳基进行加热，从而生成式11所示的化合物，随后在适当的溶剂
1
(例如，叔丁醇)的存在下，将式11所示的化合物与HQ-R 一同加热，从而生成式12所示的
化合物。
[0260]
[0261] 上述图解IV描述了制备式16(见图解IV)所示化合物的常规路径，其中L是适当的亲核试剂(例如氮、氧、或者硫)，Q是-O-，-NR’-，或者-S-，并且Z、R1、R10、RX以及Ht如本发明所定义。在HQ-R1存在的条件下对式4所示的二氯嘧啶进行加热，从而生成式5所
示的被取代的二氯嘧啶。之后，在本领域技术人员已知的适宜条件下(例如可参见上述图
解IV)，将式5所示的化合物与合适的氨基杂芳基一同进行加热，从而生成式15所示的化合
物。随后，将生成的式15所示化合物与R10-Z-L一同加热，从而生成式16所示的化合物，其中，L是适当的亲核试剂(例如氮、氧、或者硫)，而Z以及R10如本发明所定义。
示的被取代的二氯嘧啶。之后，在本领域技术人员已知的适宜条件下(例如可参见上述图
解IV)，将式5所示的化合物与合适的氨基杂芳基一同进行加热，从而生成式15所示的化合
物。随后，将生成的式15所示化合物与R10-Z-L一同加热，从而生成式16所示的化合物，其中，L是适当的亲核试剂(例如氮、氧、或者硫)，而Z以及R10如本发明所定义。
[0262]
[0263] 上述图解V描述了制备式20(见图解V)所示化合物的常规路径，其中R1、RX、RY、R’以及Ht如本发明所定义。式17所示的酮酯与一个被取代的脒发生环化反应，从而生成
式18所示的羟基嘧啶。之后，在本领域技术人员已知的适宜发生氯化反应的条件下(例
如，POCl3/二异丙基乙胺)，使式18所示化合物进行氯化反应，从而生成式19所示的氯嘧
啶。随后，在本领域技术人员已知的适宜条件下(例如可参见上述的图解V)，将得到的氯嘧啶与适当的氨基杂芳基一同加热，从而生成式20所示的化合物。
式18所示的羟基嘧啶。之后，在本领域技术人员已知的适宜发生氯化反应的条件下(例
如，POCl3/二异丙基乙胺)，使式18所示化合物进行氯化反应，从而生成式19所示的氯嘧
啶。随后，在本领域技术人员已知的适宜条件下(例如可参见上述的图解V)，将得到的氯嘧啶与适当的氨基杂芳基一同加热，从而生成式20所示的化合物。
[0264]
[0265] 上述图解VI描述了制备式23(见图解VI)所示化合物的常规路径，其中RX、R2、2 5 6
R’、R、R、Z、J以及Ht如本发明所定义。在适当的溶剂(例如，四氢呋喃/甲醇)的存
在下，使用适当的碱(例如，氢氧化钠)对式21所示的保护性酸进行去保护反应，从而生
成式22所示的酸。之后，当存在本领域技术人员已知的耦联试剂(例如，2-(1H-苯并三
唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸)、适当的碱(例如，二异丙基乙胺)、以及适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)的情况下，将式22所示的酸与适当的胺进行混合，从而生成式
23所示的化合物。
R’、R、R、Z、J以及Ht如本发明所定义。在适当的溶剂(例如，四氢呋喃/甲醇)的存
在下，使用适当的碱(例如，氢氧化钠)对式21所示的保护性酸进行去保护反应，从而生
成式22所示的酸。之后，当存在本领域技术人员已知的耦联试剂(例如，2-(1H-苯并三
唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸)、适当的碱(例如，二异丙基乙胺)、以及适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)的情况下，将式22所示的酸与适当的胺进行混合，从而生成式
23所示的化合物。
[0266]X 2
[0267] 上述图解VII描述了制备式25(见图解VII)所示化合物的常规路径，其中R、R、2 6 6 5 5 5 5 6
R’、R、以及J如本发明所定义，且ZZ是-N(R)-ZR，-O-ZR，或者-ZR，其中R、R 以及Z
如本发明所定义。在嘧啶的存在下，将式24所示的化合物与适当的酰基氯(其中的X”是
氯)进行混合，从而生成一种中间体化合物，将其与甲醇钠以及甲烷进行混合，从而生成式
25所示的化合物。在某些实施方式中，X”可以是羟基，在这种情况下，需要使用适当的酸耦联试剂将酸与胺进行耦联。适当的酸耦联试剂的例子包括，但不局限于，EDC(二氯乙烷)，DCI(二异丙基碳二亚胺)，以及HOBT(1-羟基苯并三唑)。用于这类耦联反应的适当的溶剂
包括，但不局限于，四氢呋喃，二氯甲烷，以及二恶烷。
R’、R、以及J如本发明所定义，且ZZ是-N(R)-ZR，-O-ZR，或者-ZR，其中R、R 以及Z
如本发明所定义。在嘧啶的存在下，将式24所示的化合物与适当的酰基氯(其中的X”是
氯)进行混合，从而生成一种中间体化合物，将其与甲醇钠以及甲烷进行混合，从而生成式
25所示的化合物。在某些实施方式中，X”可以是羟基，在这种情况下，需要使用适当的酸耦联试剂将酸与胺进行耦联。适当的酸耦联试剂的例子包括，但不局限于，EDC(二氯乙烷)，DCI(二异丙基碳二亚胺)，以及HOBT(1-羟基苯并三唑)。用于这类耦联反应的适当的溶剂
包括，但不局限于，四氢呋喃，二氯甲烷，以及二恶烷。
[0268]
[0269] 上述图解VIII描述了制备式30(见图解VIII)所示化合物的常规路径，其中Z是-C≡C-CH2-。在碘化钠以及氢碘酸的存在下，式26所示的二氯嘧啶被转化为式27所
示的二碘化嘧啶。将式27所示的化合物与氨基杂芳基进行混合，从而生成式28所示化合
物。之后，在碱性置换条件下，将式29所示化合物与吖丁啶进行混合，从而生成任选被取代的丙炔-吖丁啶，随后，在钯耦联条件下将得到的丙炔-吖丁啶与式28所示化合物进行混
合，从而生成式30所示的化合物。
示的二碘化嘧啶。将式27所示的化合物与氨基杂芳基进行混合，从而生成式28所示化合
物。之后，在碱性置换条件下，将式29所示化合物与吖丁啶进行混合，从而生成任选被取代的丙炔-吖丁啶，随后，在钯耦联条件下将得到的丙炔-吖丁啶与式28所示化合物进行混
合，从而生成式30所示的化合物。
[0270]
[0271] 上述图解IX描述了制备式36(见图解IX)所示化合物的常规路径，其中R2、R2’、1
R 以及J如本发明所定义，而Q是-O-，-NR’-，或者-S-。在适当的溶剂(例如，甲苯)以
及适当的碱(例如，三丙胺)的存在下，使用POCl3处理式31所示化合物，将其转化为式32
所示的二氯嘧啶。之后，在适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)以及适当的碱(二异丙基乙
胺/碘化钠)的存在下，将式32所示化合物与任选取代的氨基吡唑一同加热，从而生成式
1
33所示的化合物。将式33所述的氯化嘧啶与HQ-R 进行混合，从而生成式34所示的化合
物，之后，在适当的溶剂(例如，叔丁醇)的存在下，将两种化合物进行加热。其中的酯被还原，使用三溴化磷处理还原得到的乙醇，从而生成式35所示的溴衍生物。随后，在适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)的存在下，在室温条件下使用各种吖丁啶类处理式35所示的溴
衍生物，从而生成式36所示的最终化合物。
R 以及J如本发明所定义，而Q是-O-，-NR’-，或者-S-。在适当的溶剂(例如，甲苯)以
及适当的碱(例如，三丙胺)的存在下，使用POCl3处理式31所示化合物，将其转化为式32
所示的二氯嘧啶。之后，在适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)以及适当的碱(二异丙基乙
胺/碘化钠)的存在下，将式32所示化合物与任选取代的氨基吡唑一同加热，从而生成式
1
33所示的化合物。将式33所述的氯化嘧啶与HQ-R 进行混合，从而生成式34所示的化合
物，之后，在适当的溶剂(例如，叔丁醇)的存在下，将两种化合物进行加热。其中的酯被还原，使用三溴化磷处理还原得到的乙醇，从而生成式35所示的溴衍生物。随后，在适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)的存在下，在室温条件下使用各种吖丁啶类处理式35所示的溴
衍生物，从而生成式36所示的最终化合物。
[0272] 下述图解描述了合成各种类型的吖丁啶的方法。依据本发明描述的方法，这些吖丁啶可以被用来制备本发明所述的化合物。
[0273]
[0274] 上述图解A描述了制备N-取代的吖丁啶的常规路径，其中至少一个J基团是通过一个氮原子与吖丁啶相连接的。在适宜的条件下，式31所示的保护性吖丁啶被适当的离去
A B
基团进行活化，从而生成式32所示的吖丁啶，随后，在碱性条件下，使用NHRR 对得到的吖丁啶进行处理，从而生成式34所述的氨基取代的吖丁啶。之后，在适当的氮去保护条件下，式34所示的吖丁啶发生去保护反应，从而生成式35所示的化合物。
A B
基团进行活化，从而生成式32所示的吖丁啶，随后，在碱性条件下，使用NHRR 对得到的吖丁啶进行处理，从而生成式34所述的氨基取代的吖丁啶。之后，在适当的氮去保护条件下，式34所示的吖丁啶发生去保护反应，从而生成式35所示的化合物。
[0275]
[0276] 上述图解B描述了制备O-取代的吖丁啶的常规路径，其中至少一个J基团是OR，其中R是氢或者C1-6烷基。
[0277]
[0278] 上述图解C描述了制备被取代的吖丁啶的常规路径，其中J基团是CN以及C1-6烷基。
[0279]
[0280] 图解D描述了制备环丙基-氟-取代的吖丁啶的常规路径。在适当的条件下，式42所示的化合物被氧化，生成式43所示的化合物，之后，在适当的格林尼亚(Grignard)反
应条件下，将式43所示的化合物与环丙基-溴化镁进行混合，从而生成式44所示的环丙
基-取代的吖丁啶。随后，在适当的氟化条件下，式44所示的化合物发生氟化，从而生成式
45所示的化合物，在钯/碳条件下，式45所示的化合物发生氢化反应，从而生成式46所示
的去保护的游离形式的吖丁啶。
应条件下，将式43所示的化合物与环丙基-溴化镁进行混合，从而生成式44所示的环丙
基-取代的吖丁啶。随后，在适当的氟化条件下，式44所示的化合物发生氟化，从而生成式
45所示的化合物，在钯/碳条件下，式45所示的化合物发生氢化反应，从而生成式46所示
的去保护的游离形式的吖丁啶。
[0281]
[0282] 图解E描述了制备具有4个原子的螺环吖丁啶的常规路径。将式47所示的被保护的吖丁啶酮与α溴代异丁酸乙酯进行混合，从而生成式48所示的化合物。之后，使用二
异丁基氢化铝对式48所示的化合物进行去保护反应，从而生成式49所示的化合物。随后，
在适宜的条件下，使式49所示的化合物发生环化反应，从而生成式50所示的螺环吖丁啶。
在标准条件下，使式50所示的化合物进行去保护反应，从而生成式51所示的化合物。
异丁基氢化铝对式48所示的化合物进行去保护反应，从而生成式49所示的化合物。随后，
在适宜的条件下，使式49所示的化合物发生环化反应，从而生成式50所示的螺环吖丁啶。
在标准条件下，使式50所示的化合物进行去保护反应，从而生成式51所示的化合物。
[0283]
[0284] 上述图解E以及图解F描述了制备具有4个原子以及5个原子的螺环吖丁啶的常规路径。在上述图解中，PG代表本领域技术人员已知的氮保护基团。R是C1-6烷基。将式
52所示的被保护的吖丁啶酮与炔基酯进行混合，从而生成式53所示的化合物。之后，式53
所示的化合物的炔基基团被还原，随后其中的酯被还原从而生成式54所示的化合物，在适
宜的条件下(例如，对甲苯磺酰氯，KotBu)，式54所示的化合物发生环化反应，从而生成式
55所示的螺环。炔和酯的还原反应是本领域技术人员已知的。
52所示的被保护的吖丁啶酮与炔基酯进行混合，从而生成式53所示的化合物。之后，式53
所示的化合物的炔基基团被还原，随后其中的酯被还原从而生成式54所示的化合物，在适
宜的条件下(例如，对甲苯磺酰氯，KotBu)，式54所示的化合物发生环化反应，从而生成式
55所示的螺环。炔和酯的还原反应是本领域技术人员已知的。
[0285] 因此，本发明涉及制备本发明所述化合物的方法。
[0286] 本发明的一个方面涉及治疗患者的疾病症状的方法，所述的症状在使用蛋白激酶抑制剂处理之后得到了缓解，该方法包括向所述患者施用治疗有效剂量的式I所示化合物
(此处包括Ia，Ib，II-a，II-b，II-c，II-d，II-e，II-f，以及II-g)。上述方法对于治疗下述疾病症状格外有效：当使用激酶抑制剂进行处理时，能够得到缓解的疾病症状，其中所述的激酶是例如极光激酶(极光A，极光B，极光C)，FLT-3，JAK-2，JAK-3，ITK，Abl，Abl(T315I)，Arg，FGFR1，MELK，MLK1，MuSK，Ret，PLK3，Tie-2，以及TrkA。
(此处包括Ia，Ib，II-a，II-b，II-c，II-d，II-e，II-f，以及II-g)。上述方法对于治疗下述疾病症状格外有效：当使用激酶抑制剂进行处理时，能够得到缓解的疾病症状，其中所述的激酶是例如极光激酶(极光A，极光B，极光C)，FLT-3，JAK-2，JAK-3，ITK，Abl，Abl(T315I)，Arg，FGFR1，MELK，MLK1，MuSK，Ret，PLK3，Tie-2，以及TrkA。
[0287] 可以在体外、在活体内或者在细胞系内对本发明所述化合物的蛋白激酶抑制剂活性进行检测。活体内检测包括那些用来确定被活化的激酶的激酶活性或者ATP酶活性的抑
制的检测。其他的活体内检测定量分析抑制剂对于蛋白激酶的结合能力，这可以通过在二
者结合之前对抑制剂进行放射性标记，之后分离抑制剂/激酶复合体，并且检测放射性标
记结合的量来定量分析，或者通过进行竞争试验来定量分析，其中，使用结合了已知放射性配体的激酶对新的抑制剂进行培养。
制的检测。其他的活体内检测定量分析抑制剂对于蛋白激酶的结合能力，这可以通过在二
者结合之前对抑制剂进行放射性标记，之后分离抑制剂/激酶复合体，并且检测放射性标
记结合的量来定量分析，或者通过进行竞争试验来定量分析，其中，使用结合了已知放射性配体的激酶对新的抑制剂进行培养。
[0288] 本发明的另外一个方面涉及为患者治疗肿瘤的方法，该方法包括按照次序施用或者一并施用本发明所述的化合物或其药物可接受性盐及其他的治疗剂。在某些实施方式
中，所述的其他治疗剂选自抗肿瘤剂，抗增殖剂，或者化疗剂。
中，所述的其他治疗剂选自抗肿瘤剂，抗增殖剂，或者化疗剂。
[0289] 在某些实施方式中，所述的其他治疗剂选自喜树碱，MEK(甲基乙基酮)抑制剂：U0126，KSP(动力蛋白纺织体蛋白)抑制剂，多柔比星，干扰素，以及铂衍生物，例如顺铂。
[0290] 在另外的实施方式中，所述的其他治疗剂选自紫杉醇类；bcr-abl抑制剂(例如格列卫，达沙替尼，以及尼洛替尼)；EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂(例如它塞瓦以及易瑞
沙)；DNA损伤剂(例如顺铂，奥沙利铂，卡铂，拓扑异构酶抑制剂，以及蒽环类)；以及抗代谢物(例如AraC以及5-FU)。
沙)；DNA损伤剂(例如顺铂，奥沙利铂，卡铂，拓扑异构酶抑制剂，以及蒽环类)；以及抗代谢物(例如AraC以及5-FU)。
[0291] 在另外的实施方式中，所述的其他治疗剂选自喜树碱，多柔比星，伊达比星，顺铂，紫杉醇，泰索帝，长春新碱，它塞瓦，MEK(甲基乙基酮)抑制剂，U0126，KSP(动力蛋白纺织体蛋白)抑制剂，伏立诺他，格列卫，达沙替尼，以及尼洛替尼。
[0292] 在另外一种实施方式中，所述的其他治疗剂选自HER-2抑制剂(例如赫塞汀)；HDAC(组氨酸去乙酰化酶)抑制剂(例如伏立诺他)，VEGFR(血管内皮生长因子受体)抑
制剂(例如阿瓦斯汀)，c-KIT以及FLT-3抑制剂(例如舒尼替尼)，BRAF抑制剂(例如
Bayer’s BAY 43-9006)，MEK(甲基乙基酮)抑制剂(例如Pfizer’s PD0325901)；以及纺
锤体毒素(例如埃坡西龙)和紫杉醇蛋白结合颗粒(例如 )。
制剂(例如阿瓦斯汀)，c-KIT以及FLT-3抑制剂(例如舒尼替尼)，BRAF抑制剂(例如
Bayer’s BAY 43-9006)，MEK(甲基乙基酮)抑制剂(例如Pfizer’s PD0325901)；以及纺
锤体毒素(例如埃坡西龙)和紫杉醇蛋白结合颗粒(例如 )。
[0293] 能够与本发明所述的试剂联合施用的其他治疗剂或者抗肿瘤剂包括外科手术，放射性治疗(在几个实施例中介绍了几个，γ-射线，中子束放射性治疗，电子束放射性治疗，质子治疗，短距离放射性治疗，以及系统性放射性同位素)，内分泌治疗，生物反应修饰物(干扰素，白细胞介素，以及肿瘤坏死因子(TNF))，超高温治疗和冷冻治疗，削弱任何副作用的试剂(例如，止吐药)，以及其他被认可的化疗药物，其包括，但不局限于，烷基化药物(二氯甲基二乙胺，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，美法仑，异环磷酰胺)，抗代谢物(甲氨蝶呤)，嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤，5-氟尿嘧啶，Cytarabile，吉西他宾)，纺锤体病
毒(长春碱，长春新碱，长春瑞宾，紫杉醇)，足叶草毒素(依托泊甙，依立替康，拓扑替康)，抗生素(多柔比星，博来霉素，丝裂霉素)，亚硝基脲(卡氯芥，氮芥)，无机离子(顺铂，卡铂)，酶(天冬酰胺酶)，以及荷尔蒙(它莫西芬，亮丙瑞林，氟他胺，以及甲地孕酮)，格列卫TM
，阿霉素，地塞米松，以及环磷酰胺。
毒(长春碱，长春新碱，长春瑞宾，紫杉醇)，足叶草毒素(依托泊甙，依立替康，拓扑替康)，抗生素(多柔比星，博来霉素，丝裂霉素)，亚硝基脲(卡氯芥，氮芥)，无机离子(顺铂，卡铂)，酶(天冬酰胺酶)，以及荷尔蒙(它莫西芬，亮丙瑞林，氟他胺，以及甲地孕酮)，格列卫TM
，阿霉素，地塞米松，以及环磷酰胺。
[0294] 本发明所述的化合物也可以与下述治疗剂联合治疗肿瘤：阿巴瑞克(普来纳西 )；阿地白介素 阿地白介素 阿来组
单抗 阿利维A酸 别嘌呤醇 六
甲蜜胺 氨磷汀 阿那曲唑 三氧化
二砷 天冬酰胺酶 阿扎胞苷 贝伐单抗
视黄醇胶囊 视黄醇凝胶 博来霉
素 硼替佐米 静脉内白消安 口
服白消安 卡鲁睾酮 卡培他宾 卡
铂 卡氯芥 卡氯芥 带
有聚苯胂酸20植入剂的卡氯芥 塞来昔布
西妥昔单抗 苯丁酸氮芥 顺铂
克 拉 曲 滨 氯 法 拉 滨 环 磷 酰 胺
环 磷 酰 胺 (Cytoxan 环 磷 酰
胺 阿 糖 胞 苷 阿 糖 胞 苷 脂
质体 达 卡 巴 嗪 更 生霉 素，放 射 霉 素
D 达依泊汀α 道诺霉素脂质体
道 诺 霉 素 道 诺 霉 素 地 尼 白 介
素 佑 雷佐 生 泰 索帝 多 柔比 星
多 柔 比 星 多 柔 比 星
多柔比星脂质体 屈他雄酮
丙酸酯 屈他雄酮丙酸酯
Elliott′s B溶液 表柔比星 阿法依
泊汀 埃罗替尼 雌莫司汀 磷酸依托泊
甙 依托泊甙，VP-16 依西美坦
非格司亭 氟脲苷(intraarterial) 氟阿糖腺苷
氟尿嘧啶，5-FU 氟维司群 吉非
替尼 吉西他宾 吉妥珠单抗奥唑米星
醋酸戈舍瑞林(Zoladex )；醋酸戈舍瑞林 醋酸组氨瑞
林(Histrelin )；羟基 脲 替 伊莫单 抗
伊 达 比 星 异 环 磷 酰 胺 甲 磺 酸 伊 马 替 尼
干 扰 素α2a 干 扰 素 α2b 依
立替康 来那度胺 来曲唑 甲
酰四氢叶酸 醋酸亮丙瑞林
左咪唑 洛莫司汀，CCNU 二氯甲基二乙胺氮芥
醋酸甲地孕酮 美法仑，L-PAM
巯 基 嘌 呤，6-MP 巯 乙 磺 酸 钠 巯 乙 磺 酸 钠
(Mesnex )；甲氨蝶呤 甲氧补骨脂素 丝裂
霉素C 米托坦 米托蒽醌
苯丙酸诺龙 奈拉宾 诺非单抗
奥普瑞白介素 奥克赛铂 紫杉醇 紫杉
醇 紫杉醇蛋白结合颗粒 帕利夫明
帕 米 磷 酸 培 拉 嗪 (Adagen(Pegademase Bovine) )；培 门 冬 酶
非格司亭 培美曲塞二钠 喷司他丁
哌泊溴烷 普卡霉素，光神霉素 卟非
尔钠 甲基苄肼 奎钠克林 拉布
立酶 利妥昔单抗 沙格司亭 沙格司
亭 索拉非尼 链佐星 马来酸舒尼替
尼 滑石 它莫西芬 替莫唑胺
替尼泊甙，VM-26 睾内酯酮 硫鸟
嘌呤，6-TG 噻替派 拓扑替康
托瑞米芬 托西莫单抗 托西莫单抗/I-131托西莫单抗
群司珠单抗 维A酸，ATRA 尿嘧啶氮芥
(Uracil Mustard )；戊柔比星 长春碱 长春新
碱 长春瑞宾 唑来磷酸 以及伏立诺他
单抗 阿利维A酸 别嘌呤醇 六
甲蜜胺 氨磷汀 阿那曲唑 三氧化
二砷 天冬酰胺酶 阿扎胞苷 贝伐单抗
视黄醇胶囊 视黄醇凝胶 博来霉
素 硼替佐米 静脉内白消安 口
服白消安 卡鲁睾酮 卡培他宾 卡
铂 卡氯芥 卡氯芥 带
有聚苯胂酸20植入剂的卡氯芥 塞来昔布
西妥昔单抗 苯丁酸氮芥 顺铂
克 拉 曲 滨 氯 法 拉 滨 环 磷 酰 胺
环 磷 酰 胺 (Cytoxan 环 磷 酰
胺 阿 糖 胞 苷 阿 糖 胞 苷 脂
质体 达 卡 巴 嗪 更 生霉 素，放 射 霉 素
D 达依泊汀α 道诺霉素脂质体
道 诺 霉 素 道 诺 霉 素 地 尼 白 介
素 佑 雷佐 生 泰 索帝 多 柔比 星
多 柔 比 星 多 柔 比 星
多柔比星脂质体 屈他雄酮
丙酸酯 屈他雄酮丙酸酯
Elliott′s B溶液 表柔比星 阿法依
泊汀 埃罗替尼 雌莫司汀 磷酸依托泊
甙 依托泊甙，VP-16 依西美坦
非格司亭 氟脲苷(intraarterial) 氟阿糖腺苷
氟尿嘧啶，5-FU 氟维司群 吉非
替尼 吉西他宾 吉妥珠单抗奥唑米星
醋酸戈舍瑞林(Zoladex )；醋酸戈舍瑞林 醋酸组氨瑞
林(Histrelin )；羟基 脲 替 伊莫单 抗
伊 达 比 星 异 环 磷 酰 胺 甲 磺 酸 伊 马 替 尼
干 扰 素α2a 干 扰 素 α2b 依
立替康 来那度胺 来曲唑 甲
酰四氢叶酸 醋酸亮丙瑞林
左咪唑 洛莫司汀，CCNU 二氯甲基二乙胺氮芥
醋酸甲地孕酮 美法仑，L-PAM
巯 基 嘌 呤，6-MP 巯 乙 磺 酸 钠 巯 乙 磺 酸 钠
(Mesnex )；甲氨蝶呤 甲氧补骨脂素 丝裂
霉素C 米托坦 米托蒽醌
苯丙酸诺龙 奈拉宾 诺非单抗
奥普瑞白介素 奥克赛铂 紫杉醇 紫杉
醇 紫杉醇蛋白结合颗粒 帕利夫明
帕 米 磷 酸 培 拉 嗪 (Adagen(Pegademase Bovine) )；培 门 冬 酶
非格司亭 培美曲塞二钠 喷司他丁
哌泊溴烷 普卡霉素，光神霉素 卟非
尔钠 甲基苄肼 奎钠克林 拉布
立酶 利妥昔单抗 沙格司亭 沙格司
亭 索拉非尼 链佐星 马来酸舒尼替
尼 滑石 它莫西芬 替莫唑胺
替尼泊甙，VM-26 睾内酯酮 硫鸟
嘌呤，6-TG 噻替派 拓扑替康
托瑞米芬 托西莫单抗 托西莫单抗/I-131托西莫单抗
群司珠单抗 维A酸，ATRA 尿嘧啶氮芥
(Uracil Mustard )；戊柔比星 长春碱 长春新
碱 长春瑞宾 唑来磷酸 以及伏立诺他
[0295] 为了全面的探讨当今的肿瘤治疗技术，可以参见http://www.nci.nih.gov/，在http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm以及The Merck Manual，第十七
版，1999中列有经FDA(食品药物管理局)认可的肿瘤学药物，上述网页及文献的全部内容
在此引入作为参考。
版，1999中列有经FDA(食品药物管理局)认可的肿瘤学药物，上述网页及文献的全部内容
在此引入作为参考。
[0296] 可以将蛋白激酶抑制剂或其药物可接受性盐制成药物组合物的形式，施用于动物或者人类。这类药物组合物属于本发明的另外一种实施方式，其包括能够有效治疗或者预
防由激酶介导的病症的剂量的蛋白抑制剂，以及药物可接受性载体。
防由激酶介导的病症的剂量的蛋白抑制剂，以及药物可接受性载体。
[0297] 这里使用的术语“由蛋白激酶介导的病症”指的是已知的由蛋白激酶起到主要作用的疾病或者其他有害的病症。这类病症包括，但不局限于，自身免疫性疾病，炎性疾病，神经学疾病和神经变性疾病，肿瘤，心血管疾病，过敏症以及哮喘。术语“肿瘤”包括，但不局限于，下述肿瘤：乳房肿瘤；卵巢肿瘤；子宫颈肿瘤；前列腺肿瘤；睾丸肿瘤；泌尿生殖道肿瘤；食道肿瘤；喉肿瘤；胶质母细胞瘤；神经母细胞瘤；胃部肿瘤；皮肤肿瘤；角化棘皮瘤；
肺部肿瘤，表皮样癌，大细胞癌，小细胞癌，肺部腺癌，非小细胞肺癌；骨癌；直肠癌，腺瘤；
胰腺，腺癌；甲状腺滤泡状癌，未分化癌，乳突状癌；精原细胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌以及胆道癌；肾癌；骨髓异常；淋巴异常；霍奇金氏疾病，多毛细胞；口腔癌及咽癌(口内)，唇癌，舌癌，嘴癌，咽癌；小肠癌；直肠结肠癌，大肠癌，结肠癌；脑部肿瘤以及中枢神经系统肿瘤；以及白血病。
肺部肿瘤，表皮样癌，大细胞癌，小细胞癌，肺部腺癌，非小细胞肺癌；骨癌；直肠癌，腺瘤；
胰腺，腺癌；甲状腺滤泡状癌，未分化癌，乳突状癌；精原细胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌以及胆道癌；肾癌；骨髓异常；淋巴异常；霍奇金氏疾病，多毛细胞；口腔癌及咽癌(口内)，唇癌，舌癌，嘴癌，咽癌；小肠癌；直肠结肠癌，大肠癌，结肠癌；脑部肿瘤以及中枢神经系统肿瘤；以及白血病。
[0298] 术语“肿瘤”还包括，但不局限于，下述肿瘤：表皮样瘤；口内：口腔，嘴唇，舌头，嘴巴，咽；心脏的：肉瘤(血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肪肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤以及畸胎瘤；肺部：支气管肺癌(扁平细胞或者表皮样瘤，未分化的小细胞，未分化的大细胞，非小细胞，腺癌)，齿槽(支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨型错构瘤，间皮瘤；胃肠内的：食道(扁平细胞癌，喉，腺癌，平滑肌肉瘤，淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰腺(胰腺导管腺癌，胰岛瘤，胰高糖素瘤，促胃液素瘤，良性肿瘤，血管活性肠肽癌)，小肠(腺癌，淋巴瘤，良性肿瘤，卡波西氏肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，纤维神经瘤，纤维瘤)，大肠(腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤，平滑肌瘤)，结肠，结直肠，结肠直肠，直肠，泌尿生殖道：肾(腺癌，威尔姆氏肿瘤【肾母细胞瘤】，淋巴瘤，白血病)，膀胱和尿道(扁平细胞癌，移行细胞癌，腺癌)，前列腺(腺癌，肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎性癌，畸胎癌，绒毛膜癌，肉瘤，间质性细胞癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺癌样瘤，脂肪瘤)；肝部：肝细胞瘤(肝细胞癌)，胆管细胞癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，细胞腺瘤，血管瘤，胆道；
骨头：骨源性肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维性组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤文氏肉瘤，恶性淋巴瘤(网状组织细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨外生性骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液样纤维瘤，骨样骨瘤以及巨细胞肿瘤；神经系统：头骨(骨瘤，血管瘤，肉芽瘤，黄瘤，变形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤，脑膜肉瘤，神经胶质瘤病)，脑(星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室鼓膜瘤，胚组织瘤【松果体瘤】，多形性脑胶质母细胞瘤，少突神经胶质瘤，神经鞘瘤，成视网膜细胞瘤，先天性肿瘤)，骨髓纤维神经瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；妇产科的：子宫(子宫内膜癌)，子宫颈(子宫
颈癌，肿瘤倾向性子宫颈发育异常)，卵巢(卵巢癌【浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类癌】，粒层细胞膜细胞瘤，支持-间质细胞瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，外阴(扁平细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑素瘤)，阴道(透明细胞癌，扁平细胞癌，葡萄形肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)，输卵管(癌)，乳房；血液类的：血液(骨髓性白血病【急性和慢性】，急性淋巴母细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，骨髓及外骨髓增殖疾病，多发性骨髓瘤，骨髓异常增殖综合症)，霍奇金氏疾病，非霍奇金氏淋巴瘤【恶性淋巴瘤】多毛细胞；淋巴障碍；皮肤：
恶性黑素瘤，基细胞癌，扁平细胞癌，卡波西氏肉瘤，角化棘皮瘤，结构不良痣，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤，牛皮癣，甲状腺：乳突状甲状腺癌，滤泡状甲状腺癌；骨髓样甲状腺癌，未分化的甲状腺癌；多发性2A型内分泌肿瘤，多发性2B型内分泌肿瘤，家族性骨髓样甲状腺癌，嗜铬细胞瘤，副神经节瘤；以及肾上腺：成神经细胞瘤。因此，本发明使用的术语“肿瘤细胞”包括受上述列出的病症中的任意病症所侵害的细胞。在某些实施方式中，所述的肿瘤选自结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、或者乳房肿瘤。这里使用的术语“由极光介导的病症”或者“由极光介导的疾病”指的是已知的由极光(极光A，极光B，以及极光C)起到主要作用的任何疾病或者其他有害的病症。这类病症包括，但不局限于，肿瘤，例如结肠直肠肿瘤，甲状腺肿瘤，以及乳房肿瘤；和骨髓及外骨髓增殖障碍，例如真性红细胞增多症，血小板增多症，伴有骨髓纤维变性的骨髓化生，慢性骨髓性白血病(CML)，慢性骨髓单核球性白血病，高嗜酸粒细胞综合症，青少年骨髓单核球性白血病，以及系统性肥大细胞疾病。
骨头：骨源性肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维性组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤文氏肉瘤，恶性淋巴瘤(网状组织细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨外生性骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液样纤维瘤，骨样骨瘤以及巨细胞肿瘤；神经系统：头骨(骨瘤，血管瘤，肉芽瘤，黄瘤，变形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤，脑膜肉瘤，神经胶质瘤病)，脑(星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室鼓膜瘤，胚组织瘤【松果体瘤】，多形性脑胶质母细胞瘤，少突神经胶质瘤，神经鞘瘤，成视网膜细胞瘤，先天性肿瘤)，骨髓纤维神经瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；妇产科的：子宫(子宫内膜癌)，子宫颈(子宫
颈癌，肿瘤倾向性子宫颈发育异常)，卵巢(卵巢癌【浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类癌】，粒层细胞膜细胞瘤，支持-间质细胞瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，外阴(扁平细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑素瘤)，阴道(透明细胞癌，扁平细胞癌，葡萄形肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)，输卵管(癌)，乳房；血液类的：血液(骨髓性白血病【急性和慢性】，急性淋巴母细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，骨髓及外骨髓增殖疾病，多发性骨髓瘤，骨髓异常增殖综合症)，霍奇金氏疾病，非霍奇金氏淋巴瘤【恶性淋巴瘤】多毛细胞；淋巴障碍；皮肤：
恶性黑素瘤，基细胞癌，扁平细胞癌，卡波西氏肉瘤，角化棘皮瘤，结构不良痣，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤，牛皮癣，甲状腺：乳突状甲状腺癌，滤泡状甲状腺癌；骨髓样甲状腺癌，未分化的甲状腺癌；多发性2A型内分泌肿瘤，多发性2B型内分泌肿瘤，家族性骨髓样甲状腺癌，嗜铬细胞瘤，副神经节瘤；以及肾上腺：成神经细胞瘤。因此，本发明使用的术语“肿瘤细胞”包括受上述列出的病症中的任意病症所侵害的细胞。在某些实施方式中，所述的肿瘤选自结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、或者乳房肿瘤。这里使用的术语“由极光介导的病症”或者“由极光介导的疾病”指的是已知的由极光(极光A，极光B，以及极光C)起到主要作用的任何疾病或者其他有害的病症。这类病症包括，但不局限于，肿瘤，例如结肠直肠肿瘤，甲状腺肿瘤，以及乳房肿瘤；和骨髓及外骨髓增殖障碍，例如真性红细胞增多症，血小板增多症，伴有骨髓纤维变性的骨髓化生，慢性骨髓性白血病(CML)，慢性骨髓单核球性白血病，高嗜酸粒细胞综合症，青少年骨髓单核球性白血病，以及系统性肥大细胞疾病。
[0299] 在某些实施方式中，本发明所述的化合物能够有效的治疗肿瘤，例如结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、乳房肿瘤以及非小细胞肺部肿瘤；该化合物也能够有效的治疗骨髓及外骨髓增殖障碍，例如真性红细胞增多症，血小板增多症，伴有骨髓纤维变性的骨髓化生，慢性骨髓性白血病，慢性骨髓单核球性白血病，高嗜酸粒细胞综合症，青少年骨髓单核球性白血病，以及系统性肥大细胞疾病。
[0300] 在某些实施方式中，本发明所述的化合物可以有效的治疗造血功能障碍，尤其是，急性骨髓性白血病(AML)，慢性骨髓性白血病(CML)，急性早幼粒细胞白血病(APL)，以及急性淋巴细胞白血病(ALL)。
[0301] 除了本发明所述的组合物之外，该组合物的药物可接受性衍生物或者药物前体也可以用来制备治疗或者预防上述列出的病症的组合物。
[0302] “药物可接受性衍生物或者药物前体”是指本发明所述化合物的任何药物可接受性盐、酯、该酯的盐或者其他衍生物，在为接受者施用之后，上述衍生物或者前体能够直接的或者间接的为其提供本发明所述的化合物，或者提供本发明所述化合物的抑制性活性代
谢物或残基。这类衍生物或者药物前体包括下述物质：当为患者施用本发明所述的化合物
时，那些能够增加所述化合物的生物可利用率的物质(例如，使口服给药的化合物更容易
溶入血液当中)，或者是那些对母体化合物运送至与其相关的生物区室(例如，大脑或者淋
巴系统)有促进、增强作用的物质。
谢物或残基。这类衍生物或者药物前体包括下述物质：当为患者施用本发明所述的化合物
时，那些能够增加所述化合物的生物可利用率的物质(例如，使口服给药的化合物更容易
溶入血液当中)，或者是那些对母体化合物运送至与其相关的生物区室(例如，大脑或者淋
巴系统)有促进、增强作用的物质。
[0303] 本发明所述化合物的药物可接受性药物前体的范例包括，但不局限于，酯，氨基酸酯，磷酸酯，金属盐以及磺酸酯。
[0304] 本发明所述的化合物可以以游离的形式用于治疗中，或者当需要时，可以以药物可接受性盐的形式施用。
[0305] 这里所使用的术语“药物可接受性盐”指的是化合物的盐，这类盐经过了充分的医学判定，适合用于接触人类和低等动物的组织，不存在不适当的毒性、刺激性、变态反应以及类似性质，具有相称的合理效益/风险比。
[0306] 本发明所述化合物的药物可接受性盐包括那些来自于适当的无机酸碱和有机酸碱的盐。可以在本发明所述化合物被最后分离和纯化的过程中原位制备这样的盐。酸加成
盐可以通过下述步骤来制备：1)将纯化过的化合物以自由基的形式与适当的有机酸或者
无机酸进行反应，以及2)分离因此而生成的盐。
盐可以通过下述步骤来制备：1)将纯化过的化合物以自由基的形式与适当的有机酸或者
无机酸进行反应，以及2)分离因此而生成的盐。
[0307] 适当的酸式盐的范例包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，安息香酸盐，苯基磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，甲酸盐，延胡索酸盐，葡糖庚酸盐，甘油磷酸盐，乙醇酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，2-羟基乙烷磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲烷磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，pectinate，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，三甲基乙酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐以及十一酸盐。其他的酸，例如酢浆草酸，由于本身不是药物可接受性的，因而可以在制备盐的过程中作为中间体物质，来获得本发明所述化合物及其药物可接受性酸加成盐。
[0308] 碱加成盐可以通过下述步骤来制备：1)将纯化过的化合物以酸的形式与适当的有机碱或者无机碱进行反应，以及2)分离因此而生成的盐。
[0309] 由适当的碱生成的盐包括碱金属(例如，钠和钾)盐，碱土金属(例如，镁)盐，胺+
盐以及N(C1-4烷基)4盐。本发明也包括所述化合物的任何碱性含氮基团的季铵化作用得
到的盐。通过这种季铵化作用可以得到水溶性的或者油溶性的或者分散性的产物。
盐以及N(C1-4烷基)4盐。本发明也包括所述化合物的任何碱性含氮基团的季铵化作用得
到的盐。通过这种季铵化作用可以得到水溶性的或者油溶性的或者分散性的产物。
[0310] 碱加成盐也包括碱金属盐和碱土金属盐。代表性的碱金属盐或者碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，以及类似金属。如果需要，其他的药物可接受性盐包括：无毒铵，季铵，以及由相反电荷的离子形成的阳离子铵，例如卤化物，氢氧化物，羧酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，低级烷基磺酸盐以及芳基磺酸盐。其他的酸和碱由于本身不是药物可接受性的，因而可以在制备盐的过程中作为中间体物质，来获得本发明所述化合物及其药物可接受性酸加
成盐。
成盐。
[0311] 可以用在本发明所述药物组合物中的药物可接受性载体包括，但不局限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质例如磷酸盐，氨基乙酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐类或者电解液，例如硫酸精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，硅胶，三硅酸，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇以及羊毛脂。
[0312] 本发明所述的组合物可以口服给药，肠道外给药，吸入喷雾给药，局部给药，直肠给药，鼻内给药，口腔内给药，阴道内给药或者通过植入式灌输给药。这里使用的术语“肠道外”包括皮下，静脉内，肌肉内，关节内，滑膜内，胸骨内，鞘内，腹膜内，肝内，病灶内以及颅骨内注射或者输液。
[0313] 本发明所述组合物的无菌注射剂形式可以是水相悬浮液或者油质悬浮液。可以依照本领域已知的技术，使用适当的分散剂或者润湿剂以及悬浮剂制备这类悬浮液。上述
无菌注射剂形式也可以是存在于无毒的肠道外可接受性稀释剂或者溶剂中的无菌注射溶
液或者悬浮液，例如存在于1，3-丁二醇中的溶液。在这些可接受性溶媒和溶剂当中，可以使用的是水，林格氏溶液(Ringer’s solution)以及等压氯化钠溶液。除此之外，无菌的
不挥发性油是通常使用的溶剂或者悬浮介质。为了达到上述目的，可以使用温和的不挥发
性油包括合成的单甘油酯或者甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可以用来制
备注射剂，作为天然的药物可接受性油，例如橄榄油或者蓖麻油，特别的使用其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或者悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或者分散剂，例如羧甲基纤维素或
者类似的分散剂，这些试剂普遍被用来制备包括乳化剂以及悬浮剂在内的药物可接受性剂
型。其他的通常使用的表面活性剂，例如吐温、司盘，以及通常被用来制备药物可接受性固体、液体或者其他剂型的其他乳化剂或者生物可利用率增效剂也可以用来达到本发明的制
备目的。
无菌注射剂形式也可以是存在于无毒的肠道外可接受性稀释剂或者溶剂中的无菌注射溶
液或者悬浮液，例如存在于1，3-丁二醇中的溶液。在这些可接受性溶媒和溶剂当中，可以使用的是水，林格氏溶液(Ringer’s solution)以及等压氯化钠溶液。除此之外，无菌的
不挥发性油是通常使用的溶剂或者悬浮介质。为了达到上述目的，可以使用温和的不挥发
性油包括合成的单甘油酯或者甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可以用来制
备注射剂，作为天然的药物可接受性油，例如橄榄油或者蓖麻油，特别的使用其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或者悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或者分散剂，例如羧甲基纤维素或
者类似的分散剂，这些试剂普遍被用来制备包括乳化剂以及悬浮剂在内的药物可接受性剂
型。其他的通常使用的表面活性剂，例如吐温、司盘，以及通常被用来制备药物可接受性固体、液体或者其他剂型的其他乳化剂或者生物可利用率增效剂也可以用来达到本发明的制
备目的。
[0314] 本发明所述的药物组合物可以以任何的口服可接受性剂型的形式进行口服给药，这些剂型包括，但不局限于，胶囊，片剂，水相悬浮液或者溶液。对于口服使用的片剂来说，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，例如硬脂酸镁，也可以被加入。对于口服使用的胶囊形式来说，有效的稀释剂可以包括乳糖和干玉米淀粉。当需要使用水相悬浮液进
行口服时，可以将其中的活性成分与乳化剂以及悬浮剂进行混合。如果需要，也可以加入某些甜味剂，风味剂或者着色剂。
行口服时，可以将其中的活性成分与乳化剂以及悬浮剂进行混合。如果需要，也可以加入某些甜味剂，风味剂或者着色剂。
[0315] 或者，本发明所述的药物组合物可以以栓剂的形式用于直肠给药。可以将试剂与适当的无刺激性赋形剂进行混合，来制备上述组合物，所述的赋形剂在室温下呈固态，但是在直肠温度下呈液态，因此能够在直肠中溶化以释放药物。这类材料可以包括可可油，蜂
蜡，以及聚乙二醇。
蜡，以及聚乙二醇。
[0316] 本发明所述的药物组合物也可以进行局部施用，特别是当治疗目标包括那些局部给药容易接触的区域或者器官，包括眼部疾病，皮肤疾病，或者下肠道疾病。可以针对这些区域或者器官中的每一个来制备适当的局部给药组合物。
[0317] 可以使用直肠栓剂组合物(参见上文)或者使用适当的灌肠剂组合物来实现下肠道的局部给药。也可以使用局部透皮贴剂。
[0318] 对于局部给药而言，所使用的药物组合物可以被制成适当的药膏，在所述药膏中，活性成分被悬浮于或者溶解于一种或者一种以上载体中。用于进行局部给药的本发明所述化合物的载体可以包括，但不局限于，矿物油，液体石油冻，白石油冻，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡以及水。或者，所使用的药物组合物可以被制成适当的洗液或者
乳液，其中的活性成分被悬浮于或者溶解于一种或者一种以上药物可接受性载体中。适当
的载体可以包括，但不局限于，矿物油，单硬脂酸酸脱水山梨糖酯，聚山梨醇酯60，十六醇酯蜡，鲸蜡硬脂醇，2-辛基十二醇，苯甲醇以及水。
乳液，其中的活性成分被悬浮于或者溶解于一种或者一种以上药物可接受性载体中。适当
的载体可以包括，但不局限于，矿物油，单硬脂酸酸脱水山梨糖酯，聚山梨醇酯60，十六醇酯蜡，鲸蜡硬脂醇，2-辛基十二醇，苯甲醇以及水。
[0319] 对于眼用给药形式而言，所使用的药物组合物可以被制成微粉化悬浮液的形式，悬浮于等压的、调节了PH的无菌生理盐水中，或者被制成溶液形式，溶解于等压的、调节了PH的无菌生理盐水中，添加或者不添加例如benzylalkonium chloride的防腐剂。或者，对于眼药形式而言，所使用的药物组合物可以被制成以药膏存在的形式，例如石油冻。
[0320] 本发明所述的药物组合物也可以以鼻内气雾剂或者吸入剂的形式施用。这类组合物可以被制成生理盐水溶液的形式，使用苯甲醇或者其他适当的防腐剂，能够提高组合物
的生物可利用率的吸收促进剂，碳氟化合物，和/或其他传统的增溶剂或者分散剂。
的生物可利用率的吸收促进剂，碳氟化合物，和/或其他传统的增溶剂或者分散剂。
[0321] 在制备单一剂型的组合物时，与载体材料进行混合的激酶抑制剂的量根据接受治疗的宿主、给药的特定形式、以及适应症的不同而改变。在一种实施方式中，将所述组合物配制成如下剂量：使施用该组合物的患者接受到的抑制剂的量为0.01-100毫克/千克体重
/天。
/天。
[0322] 同样可以理解的是，对于任意一个特定的患者而言，具体的给药剂量以及治疗方案取决于很多因素，包括使用到的具体化合物的活性，患者的年龄，体重，常规健康状况，性别，饮食，给药时间，排泄速率，药物间的组合，以及主治医师的诊断和被治疗的特定疾病的严重程度。抑制剂的量也取决于存在于药物组合物中的特定化合物的种类。
[0323] 根据另外一种实施方式，本发明提供了治疗或者预防由激酶介导的病症的方法，该方法包括向患者施用本发明所述的化合物或其药物组合物中的一种的步骤。这里使用的
术语“患者”指的是动物，包括人类。
术语“患者”指的是动物，包括人类。
[0324] 在某些实施方式中，所述的由激酶介导的病症是一种增殖障碍或者是肿瘤。在某些实施方式中，所述的由激酶介导的病症选自造血障碍，具体的，是急性骨髓性白血病
(AML)，急性早幼粒细胞白血病(APL)，慢性骨髓性白血病(CML)，以及急性淋巴细胞白血病(ALL)。
(AML)，急性早幼粒细胞白血病(APL)，慢性骨髓性白血病(CML)，以及急性淋巴细胞白血病(ALL)。
[0325] 优选的，本发明所述的方法被用来治疗或者预防选自下述中的病症：肿瘤，例如乳房肿瘤，结肠肿瘤，前列腺肿瘤，皮肤肿瘤，胰腺肿瘤，脑肿瘤，泌尿生殖道肿瘤，淋巴系统肿瘤，胃部肿瘤，喉部肿瘤以及肺部肿瘤，包括肺部腺癌，小细胞肺癌，以及非小细胞肺癌；中风，糖尿病，骨髓瘤，肝肿大，心脏肿大，阿尔茨海默氏病，囊肿性纤维化，以及病毒病，或者是如上所述的任意一种具体的疾病或者障碍。
[0326] 根据另外一种实施方式，本发明提供了用于治疗或者预防肿瘤、增殖障碍、或者骨髓及外骨髓增殖障碍的方法，该方法包括向患者施用本发明所述的化合物或其药物组合物中的一种的步骤。
[0327] 在某些实施方式中，上述方法被用来治疗或者预防造血障碍，例如急性骨髓性白血病(AML)，急性早幼粒细胞白血病(APL)，慢性骨髓性白血病(CML)，或者急性淋巴细胞白血病(ALL)。
[0328] 在另外一些实施方式中，上述方法被用来治疗或者预防骨髓及外骨髓增殖障碍，例如真性红细胞增多症，血小板增多症，伴有骨髓纤维变性的骨髓化生，慢性骨髓性白血病(CML)，慢性骨髓单核球性白血病，高嗜酸粒细胞综合症，青少年骨髓单核球性白血病，以及系统性肥大细胞疾病。
[0329] 在其他的实施方式中，上述方法被用来治疗或者预防肿瘤，例如乳房肿瘤，结肠肿瘤，前列腺肿瘤，皮肤肿瘤，胰腺肿瘤，脑肿瘤，泌尿生殖道肿瘤，淋巴系统肿瘤，胃部肿瘤，喉部肿瘤以及肺部肿瘤，包括肺部腺癌，小细胞肺癌，以及非小细胞肺癌。
[0330] 本发明的另一种实施方式提供了治疗或者预防由激酶介导的病症的方法，该方法包括向患者施用式I所示的化合物或者包含该化合物的组合物的步骤。在某些实施方式
中，所述的激酶是极光激酶。
中，所述的激酶是极光激酶。
[0331] 本发明的另外一个方面涉及抑制患者体内的激酶活性的方法，该方法包括向所述患者施用式I所示的化合物或者包含该化合物的组合物的步骤。在某些实施方式中，所述
的激酶是极光激酶(极光A，极光B，极光C)，FLT-3，JAK-2，JAK-3，ITK，Abl，Abl(T315I)，Arg，FGFR1，MELK，MLK1，MuSK，Ret，PLK3，Tie-2，以及TrkA。
的激酶是极光激酶(极光A，极光B，极光C)，FLT-3，JAK-2，JAK-3，ITK，Abl，Abl(T315I)，Arg，FGFR1，MELK，MLK1，MuSK，Ret，PLK3，Tie-2，以及TrkA。
[0332] 本发明的另外一个方面涉及在生物样本中抑制激酶活性的方法，该方法包括将所述的生物样本与式I所示化合物或者包含该化合物的组合物相接触的步骤。这里使用的
术语“生物样本”指的是体外样本或者活体外样本，包括，但不局限于，细胞培养物或其提取物；从哺乳动物中获得的活体组织或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或者其他体液或者它们的提取物。
术语“生物样本”指的是体外样本或者活体外样本，包括，但不局限于，细胞培养物或其提取物；从哺乳动物中获得的活体组织或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或者其他体液或者它们的提取物。
[0333] 抑制生物样本中的激酶活性能够有效的达到很多目的，这些目的是本领域技术人员已知的。这类目的的范例包括，但不局限于，输血，器官移植，生物样本的保存，以及生物检测。
[0334] 根据治疗或者预防所针对的特定病症，可以使用其他的药物与本发明所述的化合物一同施用。这些其他的药物通常是被用来治疗或者预防同样的病症的。例如，可以将化
疗剂或者其他抗增殖剂与本发明所述的化合物联合施用，用以治疗增殖性疾病。
疗剂或者其他抗增殖剂与本发明所述的化合物联合施用，用以治疗增殖性疾病。
[0335] 已知的化疗剂的例子包括，但不局限于， 阿霉素，地塞米松，长春新碱，环磷酰胺，氟尿嘧啶，拓扑替康，紫杉醇，干扰素，以及铂衍生物。
[0336] 可以与本发明所述化合物一同使用的试剂的其他例子包括，但不局限于：用于治疗阿尔茨海默氏病的试剂例如 以及 用于治疗帕金森氏疾病的
试剂例如左旋多巴/卡比多巴，恩他卡朋，罗吡尼洛，普拉克索，溴麦角隐亭，硫丙麦角林，trihexephendyl，以及金刚烷胺；用于治疗多发性硬化症(MS)的试剂例如β干扰素(例
如， 以及 )， 以及米妥蒽醌；用于治疗哮喘的试剂例如沙
丁胺醇以及 用于治疗精神分裂症的试剂例如再普乐，维思通，思瑞康，以及卤
比醇；抗炎症试剂例如皮质甾类，肿瘤坏死因子(TNF)阻滞剂，IL-1RA(白细胞介素-1受体
拮抗剂)，硫唑嘌呤，环磷酰胺，以及磺胺偶氮吡啶；免疫调节剂以及免疫抑制剂例如环孢素，大环哌喃，雷帕霉素，吗替麦考酚酯，干扰素，皮质甾类，环磷酰胺，硫唑嘌呤，以及磺胺偶氮吡啶；神经营养因子例如乙酰胆碱酯酶抑制剂，单胺氧化酶(MAO)抑制剂，干扰素，抗痉挛剂，离子通道阻滞剂，力普唑，以及抗帕金森氏疾病试剂；用于治疗心血管疾病的试剂例如β-阻滞剂，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，利尿剂，硝酸盐，钙通道阻滞剂，以及抑制素；用于治疗肝部疾病的试剂例如皮质甾类，胆苯烯胺，干扰素，以及抗病毒试剂；用于治疗血液疾病的试剂例如皮质甾类，抗白血病试剂，以及生长因子；以及用于治疗免疫缺陷型疾病的试剂例如γ球蛋白。另外一种实施方式提供了同时施用、分别施用或者按顺序施
用混合试剂的方法。
试剂例如左旋多巴/卡比多巴，恩他卡朋，罗吡尼洛，普拉克索，溴麦角隐亭，硫丙麦角林，trihexephendyl，以及金刚烷胺；用于治疗多发性硬化症(MS)的试剂例如β干扰素(例
如， 以及 )， 以及米妥蒽醌；用于治疗哮喘的试剂例如沙
丁胺醇以及 用于治疗精神分裂症的试剂例如再普乐，维思通，思瑞康，以及卤
比醇；抗炎症试剂例如皮质甾类，肿瘤坏死因子(TNF)阻滞剂，IL-1RA(白细胞介素-1受体
拮抗剂)，硫唑嘌呤，环磷酰胺，以及磺胺偶氮吡啶；免疫调节剂以及免疫抑制剂例如环孢素，大环哌喃，雷帕霉素，吗替麦考酚酯，干扰素，皮质甾类，环磷酰胺，硫唑嘌呤，以及磺胺偶氮吡啶；神经营养因子例如乙酰胆碱酯酶抑制剂，单胺氧化酶(MAO)抑制剂，干扰素，抗痉挛剂，离子通道阻滞剂，力普唑，以及抗帕金森氏疾病试剂；用于治疗心血管疾病的试剂例如β-阻滞剂，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，利尿剂，硝酸盐，钙通道阻滞剂，以及抑制素；用于治疗肝部疾病的试剂例如皮质甾类，胆苯烯胺，干扰素，以及抗病毒试剂；用于治疗血液疾病的试剂例如皮质甾类，抗白血病试剂，以及生长因子；以及用于治疗免疫缺陷型疾病的试剂例如γ球蛋白。另外一种实施方式提供了同时施用、分别施用或者按顺序施
用混合试剂的方法。
[0337] 上述其他的试剂可以与含有激酶抑制剂的化合物或者组合物分开施用，作为多样化的给药方案中的一部分。或者，上述试剂可以作为单一剂型中的一部分，与激酶抑制剂进行混合，制成单一的组合物。
[0338] 用以评价本发明所述化合物的活性的方法(例如，激酶检测法)是本领域已知的，也在下面的实施例中有所描述。
[0339] 为了使本发明更好的被理解，在此列出了下述制备实施例以及检验实施例。这些实施例的目的仅仅在于阐述发明，并不以任何形式被解释为限制本发明的范围。本发明引
用的所有文件的内容在此通过引证并入本文。
用的所有文件的内容在此通过引证并入本文。
[0340] 实施例
[0341] 这里使用的术语“Rt(min)”指的是与化合物相关的HPLC(高效液相色谱检测)保留时间，以分钟为单位。除非特别指明，测定所述的保留时间所使用的HPLC(高效液相色谱检测)方法使用的参数如下：
[0342] 色谱柱：ACE C8柱，4.6×150毫米
[0343] 梯度剂：0-100％乙腈+甲醇60∶40(20毫摩Tris磷酸)
[0344] 流速：1.5毫升/分钟
[0345] 检测波长：225纳米。
[0346] 使用MicroMass Quattro Micro质谱仪对质谱样品进行分析，利用带有电喷射离子化的单一质谱。使用色谱柱将样品导入质谱仪中。所有的质谱分析所使用的流动相由10
毫摩PH为7的醋酸铵和1∶1的乙腈-甲烷混合液组成，柱洗脱的条件是使用5％-100％
的乙腈-甲烷溶液梯度洗脱3.5分钟，在ACE C83.0×75毫米的柱中反应5分钟。流速为
1.2毫升/分钟。
毫摩PH为7的醋酸铵和1∶1的乙腈-甲烷混合液组成，柱洗脱的条件是使用5％-100％
的乙腈-甲烷溶液梯度洗脱3.5分钟，在ACE C83.0×75毫米的柱中反应5分钟。流速为
1.2毫升/分钟。
[0347] 利用Bruker DPX 400仪器在400兆赫兹(MHz)处记录1H-NMR光谱。下述式I所示的化合物采用如下方法进行制备和检测。
[0348] 实施例1
[0349]
[0350] N-(4-(4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-6-氯嘧啶-2-基硫)苯基)环丙酰胺：
[0351] 将悬浮于二恶烷(120毫升)中的N-(4-(4，6-二氯嘧啶-2-基硫)苯基)环丙烷-酰胺(5.0克，14.7毫摩)、氨基-5-甲基噻唑(1.85克，16.2毫摩)、三(二亚苄基丙
酮)二钯(0.673克，0.74毫摩)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基-氧杂蒽(0.636克，
1.10毫摩)以及碳酸钠(2.18克，20.58毫摩)悬浮液在100℃下加热2小时。随后，将反
应混合液冷却至室温，通过过滤收集棕褐色的沉淀，使用乙酸乙酯(50毫升)、水(3×30毫
升)以及二乙醚(50毫升)对其进行洗涤，干燥，从而得到棕褐色固体形式的前述标题所
1
述化合物(4.32克，70％)。H NMR(二甲基亚砜)0.81(4H，d)，1.83(1H，m)，2.09(3H，s)，
6.35(1H，br s)，6.88(1H，s)，7.53(2H，d)，7.74(2H，d)，10.48(1H，s)。MS(ES+)：418。
酮)二钯(0.673克，0.74毫摩)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基-氧杂蒽(0.636克，
1.10毫摩)以及碳酸钠(2.18克，20.58毫摩)悬浮液在100℃下加热2小时。随后，将反
应混合液冷却至室温，通过过滤收集棕褐色的沉淀，使用乙酸乙酯(50毫升)、水(3×30毫
升)以及二乙醚(50毫升)对其进行洗涤，干燥，从而得到棕褐色固体形式的前述标题所
1
述化合物(4.32克，70％)。H NMR(二甲基亚砜)0.81(4H，d)，1.83(1H，m)，2.09(3H，s)，
6.35(1H，br s)，6.88(1H，s)，7.53(2H，d)，7.74(2H，d)，10.48(1H，s)。MS(ES+)：418。
[0352] 实施例2
[0353]
[0354] N-(4-(4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-6-(3-(二甲基氨基)吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)环丙酰胺：
[0355] 将悬浮于正丁醇(10毫升)中的N-(4-(4-(5-甲基噻唑)-2-基氨基)-6-氯嘧啶-2-基硫)苯基)环丙酰胺(138毫克，0.33毫摩)、3-二甲基氨基吖丁啶二盐酸(178毫
克，1.0毫摩)、N，N-二异丙基乙胺(0.34毫升，1.98毫摩)悬浮液在90℃下加热17小时。
随后，将反应混合液冷却至室温，并进行真空浓缩。使用HPLC(高效液相色谱)对得到的粗
1
产物进行纯化，从而得到白色固体形式的前述题目所述化合物(106毫克，58％)。H NMR(二甲基亚砜)0.82-0.81(4H，m)，1.87-1.81(1H，m)，2.07(3H，s)，2.78-2.77(6H，m)，4.20(5H，s)，5.56(1H，s)，6.94(1H，s)，7.52(2H，d)，7.76(2H，d)，10.55(1H，s)。MS(ES+)：482。
克，1.0毫摩)、N，N-二异丙基乙胺(0.34毫升，1.98毫摩)悬浮液在90℃下加热17小时。
随后，将反应混合液冷却至室温，并进行真空浓缩。使用HPLC(高效液相色谱)对得到的粗
1
产物进行纯化，从而得到白色固体形式的前述题目所述化合物(106毫克，58％)。H NMR(二甲基亚砜)0.82-0.81(4H，m)，1.87-1.81(1H，m)，2.07(3H，s)，2.78-2.77(6H，m)，4.20(5H，s)，5.56(1H，s)，6.94(1H，s)，7.52(2H，d)，7.76(2H，d)，10.55(1H，s)。MS(ES+)：482。
[0356] 下面的表3列出了根据图解I和实施例1-2描述的方法制备的某些范例性化合物的数据。化合物的编号与表1中描述的化合物相对应。
[0357] 表3
[0358]
[0359] 实施例3
[0360] 2，6-二氟-N-[4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯甲酰胺：
[0361] 在氮气环境下，向装配了冷凝器的250毫升的圆底烧瓶中装入4，6-二氯-2-甲烷磺酰基嘧啶(4.2克，18.8毫摩)、2，6-二氟-N-(4-巯基-苯基)-苯甲酰胺(4.98克，18.8
毫摩)以及叔丁醇(75毫升)。将反应混合液充分脱气，随后在90℃下加热2小时。将反
应混合液冷却至室温，并且进行真空浓缩。使用乙酸乙酯(50毫升)吸收得到的固体残留
物，并且使用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水对其进行洗涤。使用硫酸镁对上述有机物进行干
燥，过滤并且浓缩，直至产物开始沉淀。随后，将混合液冷却并且老化12小时。过滤收集产物，使用冷的乙酸乙酯对其进行洗涤并且干燥。通过上述方法得到白色固体形式的前述标
1
题所述化合物(2.7克，35％)。H NMR(二甲基亚砜)7.32(2H，m)，7.61(3H，m)，7.79(1H，s)，7.82(2H，d)，10.9(1H，s)。MS(ES+)：412.19。
毫摩)以及叔丁醇(75毫升)。将反应混合液充分脱气，随后在90℃下加热2小时。将反
应混合液冷却至室温，并且进行真空浓缩。使用乙酸乙酯(50毫升)吸收得到的固体残留
物，并且使用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水对其进行洗涤。使用硫酸镁对上述有机物进行干
燥，过滤并且浓缩，直至产物开始沉淀。随后，将混合液冷却并且老化12小时。过滤收集产物，使用冷的乙酸乙酯对其进行洗涤并且干燥。通过上述方法得到白色固体形式的前述标
1
题所述化合物(2.7克，35％)。H NMR(二甲基亚砜)7.32(2H，m)，7.61(3H，m)，7.79(1H，s)，7.82(2H，d)，10.9(1H，s)。MS(ES+)：412.19。
[0362] 实施例4
[0363]
[0364] 2，6-二氟-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺：
[0365] 在氮气环境下，在50毫升的圆底烧瓶中装入2，6-二氟-N-[4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯甲酰胺(1.0克，2.3毫摩)、5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基(250
毫克，2.58毫摩)、碘化钠(351毫克，2.34毫摩)、二异丙基乙胺(333毫克，2.58毫摩)以
及二甲基甲酰胺(5毫升)。在90℃下搅拌反应混合液18小时，随后将其冷却至室温。使用
乙酸乙酯(25毫升)对反应混合物进行稀释，并且使用饱和的碳酸氢钠溶液以及盐水进行
洗涤。利用硫酸镁对得到的有机相进行干燥，过滤并且真空浓缩。使用快速色谱(75-80％
乙酸乙酯/汽油)对得到的化合物进行纯化，从而得到前述标题所述的化合物(1.08克，
1
98％)。H NMR(二甲基亚砜)2.00(3H，s)，5.25(1H，brs)，6.48(1H，brs)，7.30-7.97(7H，m)，10.28(1H，s)，10.89(1H，s)，11.90(1H，s)；MS(ES+)：473.4。
毫克，2.58毫摩)、碘化钠(351毫克，2.34毫摩)、二异丙基乙胺(333毫克，2.58毫摩)以
及二甲基甲酰胺(5毫升)。在90℃下搅拌反应混合液18小时，随后将其冷却至室温。使用
乙酸乙酯(25毫升)对反应混合物进行稀释，并且使用饱和的碳酸氢钠溶液以及盐水进行
洗涤。利用硫酸镁对得到的有机相进行干燥，过滤并且真空浓缩。使用快速色谱(75-80％
乙酸乙酯/汽油)对得到的化合物进行纯化，从而得到前述标题所述的化合物(1.08克，
1
98％)。H NMR(二甲基亚砜)2.00(3H，s)，5.25(1H，brs)，6.48(1H，brs)，7.30-7.97(7H，m)，10.28(1H，s)，10.89(1H，s)，11.90(1H，s)；MS(ES+)：473.4。
[0366] 实施例5
[0367]
[0368] N-{4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-2，6-二氟-苯甲酰胺：
[0369] 在10毫升的圆底烧瓶中装入2，6-二氟-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺(150毫克，0.31毫摩)、吖丁啶(35毫克，
0.62毫摩)、二异丙基乙胺(80毫克，0.62毫摩)以及正丁醇(1.5毫升)。在80℃下搅拌
反应混合液4小时，随后冷却并且进行真空浓缩。利用制备型HPLC(高效液相色谱)(乙
腈/水+0.05％的三氟乙酸10/90至100/0，10分钟)对得到的化合物进行纯化，从而得
1
到以三氟乙酸盐形式存在的前述标题所述的化合物(54毫克，29％)。H NMR(二甲基亚
砜)2.05(3H，s)，2.25-2.36(2H，m)，3.70-3.98(4H，m，masked)，5.31(1H，s)，5.52(1H，brs)，
7.39(2H，m)，7.46-7.67(3H、m)，7.79(2H，d)，9.35(1H，brs)，11.04(1H，s)，11.80(1H，brs)；
MS(ES+)：494.5。
0.62毫摩)、二异丙基乙胺(80毫克，0.62毫摩)以及正丁醇(1.5毫升)。在80℃下搅拌
反应混合液4小时，随后冷却并且进行真空浓缩。利用制备型HPLC(高效液相色谱)(乙
腈/水+0.05％的三氟乙酸10/90至100/0，10分钟)对得到的化合物进行纯化，从而得
1
到以三氟乙酸盐形式存在的前述标题所述的化合物(54毫克，29％)。H NMR(二甲基亚
砜)2.05(3H，s)，2.25-2.36(2H，m)，3.70-3.98(4H，m，masked)，5.31(1H，s)，5.52(1H，brs)，
7.39(2H，m)，7.46-7.67(3H、m)，7.79(2H，d)，9.35(1H，brs)，11.04(1H，s)，11.80(1H，brs)；
MS(ES+)：494.5。
[0370] 下面的表4列出了根据图解II和实施例3-5描述的方法制备的某些范例性化合物的数据。化合物的编号与表1中描述的化合物相对应。
[0371] 表4
[0372]
[0373]
[0374] 实施例6
[0375]
[0376] 2-氯-N-[4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯甲酰胺：
[0377] 在氮气环境下，在250毫升的圆底烧瓶中装入4，6-二氯-2-甲烷磺酰基嘧啶(7.00克，26.6毫摩)、2-氯-N-(4-巯基-苯基)-苯甲酰胺(6.33克，27.9毫摩)以及乙
腈(100毫升)。一旦固体物质溶解，将反应混合液冷却至0℃，并且向其中逐滴加入三乙胺
(3.7毫升，26.6毫摩)。在0℃下对上述溶液搅拌10分钟，随后将其升温至室温，并且再搅
拌1小时。在此之后，向其中加入水(50毫升)，得到白色固体沉淀，再对反应混合液搅拌4
小时。在此之后，过滤所述的反应混合液，并且使用乙腈(2×10毫升)对得到的固体进行
1
洗涤，从而得到白色固体形式的前述标题所述化合物(8.03克，74％)。H NMR(二甲基亚
砜)7.4-7.6(5H，m)，7.7(1H，s)，7.80-7.85(2H，d)，10.9(1H，s)。MS(ES+)：412。
腈(100毫升)。一旦固体物质溶解，将反应混合液冷却至0℃，并且向其中逐滴加入三乙胺
(3.7毫升，26.6毫摩)。在0℃下对上述溶液搅拌10分钟，随后将其升温至室温，并且再搅
拌1小时。在此之后，向其中加入水(50毫升)，得到白色固体沉淀，再对反应混合液搅拌4
小时。在此之后，过滤所述的反应混合液，并且使用乙腈(2×10毫升)对得到的固体进行
1
洗涤，从而得到白色固体形式的前述标题所述化合物(8.03克，74％)。H NMR(二甲基亚
砜)7.4-7.6(5H，m)，7.7(1H，s)，7.80-7.85(2H，d)，10.9(1H，s)。MS(ES+)：412。
[0378] 实施例7
[0379]
[0380] 2-氯-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺：
[0381] 在氮气环境下，在250毫升的圆底烧瓶中装入2-氯N-[4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯甲酰胺(12.5克，30.4毫摩)、5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基(3.55克，
36.5毫摩)、碘化钠(4.56克，30.4毫摩)、N，N-二异丙基乙胺(6.9毫升，40.0毫摩)以及
N，N-二甲基甲酰胺(125毫升)。在90℃下对反应混合液搅拌5小时，随后，将其冷却至室
温。向其中加入水(600毫升)，在室温下对得到的悬浮液搅拌2小时，过滤收集固体，并且
将其干燥。将得到的白色固体与热的乙酸乙酯(50毫升)一同进行粉碎，过滤并且使用乙酸
乙酯(1×20毫升)进行洗涤，从而得到白色固体形式的前述标题所述的化合物(11.76克，
1
82％)。HNMR(二甲基亚砜)：2.16(3H，s)，5.30(1H，s)，6.48(1H，s)，7.49-7.62(6H，m)，
7.89(2H，m)，10.28(1H，s)，10.84(1H，s)，11.93(1H，s)；MS(ES+)：471。
36.5毫摩)、碘化钠(4.56克，30.4毫摩)、N，N-二异丙基乙胺(6.9毫升，40.0毫摩)以及
N，N-二甲基甲酰胺(125毫升)。在90℃下对反应混合液搅拌5小时，随后，将其冷却至室
温。向其中加入水(600毫升)，在室温下对得到的悬浮液搅拌2小时，过滤收集固体，并且
将其干燥。将得到的白色固体与热的乙酸乙酯(50毫升)一同进行粉碎，过滤并且使用乙酸
乙酯(1×20毫升)进行洗涤，从而得到白色固体形式的前述标题所述的化合物(11.76克，
1
82％)。HNMR(二甲基亚砜)：2.16(3H，s)，5.30(1H，s)，6.48(1H，s)，7.49-7.62(6H，m)，
7.89(2H，m)，10.28(1H，s)，10.84(1H，s)，11.93(1H，s)；MS(ES+)：471。
[0382] 实施例8
[0383]
[0384] N-{4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-2-氯-苯甲酰胺：
[0385] 在500毫升的圆底烧瓶中装入2-氯-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺(16.0克，34.0毫摩)、吖丁啶(3.87克，68.0
毫摩)、N，N-二异丙基乙胺(13.0毫升，74.7毫摩)以及正丁醇(250毫升)。在90℃下对
反应混合液搅拌5小时，随后，将其冷却并进行真空浓缩。向其中加入二乙醚(200毫升)，
生成了淡褐色的固体沉淀。对溶液进行过滤，将得到的固体从乙醇中重结晶，从而得到白色固体形式的纯的产物(9.42克，52％)。1H NMR(二甲基亚砜)：2.04(3H，s)，2.32(2H，m)，
3.87(4H，m)，5.39(1H，s)，5.66(1H，br s)，7.48-7.59(6H，m)，7.82(2H，m)，9.87(1H，s)，
10.74(1H，s)，11.68(1H，s)；MS(ES+)：492。
毫摩)、N，N-二异丙基乙胺(13.0毫升，74.7毫摩)以及正丁醇(250毫升)。在90℃下对
反应混合液搅拌5小时，随后，将其冷却并进行真空浓缩。向其中加入二乙醚(200毫升)，
生成了淡褐色的固体沉淀。对溶液进行过滤，将得到的固体从乙醇中重结晶，从而得到白色固体形式的纯的产物(9.42克，52％)。1H NMR(二甲基亚砜)：2.04(3H，s)，2.32(2H，m)，
3.87(4H，m)，5.39(1H，s)，5.66(1H，br s)，7.48-7.59(6H，m)，7.82(2H，m)，9.87(1H，s)，
10.74(1H，s)，11.68(1H，s)；MS(ES+)：492。
[0386] 下面描述了制备实施例8化合物的另外一种方法：
[0387] 向悬浮于2-丙醇(1.3升)中的2-氯-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺(169克，0.36摩)的悬浮液中分部分的加
入吖丁啶(100克，1.76摩)。将得到的反应混合液加热至80-82℃。24小时之后，向其中
加入二异丙基乙胺(73.4克，0.57摩)。利用HPLC(高效液相色谱)对反应过程进行监控。
在减压状态下将反应混合液浓缩至干燥，与甲烷共沸三次(3×650毫升)，并在40℃下在甲
烷中(1升)搅拌2小时，随后冷却至10℃。过滤反应得到的白色固体。在回流乙腈中对分
离出的物质进行3小时的匀浆处理，冷却至20-25℃，过滤并且在真空炉中干燥过夜。再次
在回流乙腈中对上述物质进行3小时的匀浆处理，冷却至20-25℃，然后过滤。使上述物质
进行干燥，直至其保持恒重。通过分离得到白色固体形式的目标产物(154克，86％)。
入吖丁啶(100克，1.76摩)。将得到的反应混合液加热至80-82℃。24小时之后，向其中
加入二异丙基乙胺(73.4克，0.57摩)。利用HPLC(高效液相色谱)对反应过程进行监控。
在减压状态下将反应混合液浓缩至干燥，与甲烷共沸三次(3×650毫升)，并在40℃下在甲
烷中(1升)搅拌2小时，随后冷却至10℃。过滤反应得到的白色固体。在回流乙腈中对分
离出的物质进行3小时的匀浆处理，冷却至20-25℃，过滤并且在真空炉中干燥过夜。再次
在回流乙腈中对上述物质进行3小时的匀浆处理，冷却至20-25℃，然后过滤。使上述物质
进行干燥，直至其保持恒重。通过分离得到白色固体形式的目标产物(154克，86％)。
[0388] 下面的表5列出了根据图解III和实施例6-8描述的方法制备的某些范例性化合物的数据。化合物的编号与表1中描述的化合物相对应。
[0389] 表5
[0390]
[0391]
[0392]
[0393] 实施例9
[0394]
[0395] 4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯甲酸：
[0396] 向装配了冷凝器的50毫升的圆底烧瓶中装入4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯甲酸甲酯(800毫克，2.0毫摩)、2M氢
氧化钠水溶液(5毫升)、四氢呋喃(30毫升)以及甲烷(5毫升)。使反应混合液加热回
流1小时。随后，将其冷却至室温并真空浓缩。使用甲烷(30毫升)和浓盐酸(1毫升)对
得到的固体残留物进行吸收。之后，在减压状态下除去溶剂，从而得到以单盐酸盐形式存
1
在的前述标题所述的化合物(0.84克，100％)。H NMR(二甲基亚砜)2.05-2.10(3H，s)，
2.20-2.30(2H，m)，3.80-3.85(2H，t)，4.05-4.10(2H，s)，7.40-7.45(2H，d)，7.85-7.90(2H，d)。MS(ES+)：383。
氧化钠水溶液(5毫升)、四氢呋喃(30毫升)以及甲烷(5毫升)。使反应混合液加热回
流1小时。随后，将其冷却至室温并真空浓缩。使用甲烷(30毫升)和浓盐酸(1毫升)对
得到的固体残留物进行吸收。之后，在减压状态下除去溶剂，从而得到以单盐酸盐形式存
1
在的前述标题所述的化合物(0.84克，100％)。H NMR(二甲基亚砜)2.05-2.10(3H，s)，
2.20-2.30(2H，m)，3.80-3.85(2H，t)，4.05-4.10(2H，s)，7.40-7.45(2H，d)，7.85-7.90(2H，d)。MS(ES+)：383。
[0397] 实施例10
[0398]
[0399] 4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-N-环戊基-苯甲酰胺：
[0400] 在氮气环境下，在25毫升的圆底烧瓶中装入4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯甲酸(200毫克，0.48毫摩)、环戊胺(85
毫克，1毫摩)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸(321毫克，1毫摩)、二异丙基乙胺(0.34毫升，2毫摩)、二甲基甲酰胺(5毫升)。在室温下对反应混合液进行18
个小时的搅拌，随后，使用乙酸乙酯(40毫升)对其进行稀释，并使用饱和的碳酸氢钠水溶
液(40毫升)和盐水(40毫升)进行洗涤。使用硫酸镁对有机相进行干燥，过滤并且真空浓
缩。将得到的残留物与二氯甲烷一同粉碎，从而得到前述标题所述的化合物。1H NMR(二甲基亚砜-d6)：1.60-1.65(4H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.95-2.10(5H，m)，2.20-2.30(2H，m)，
3.90-4.00(4H，s)，4.30-4.35(1H，m)，5.35-5.40(1H，s)，7.70-7.75(2H，d)，8.00-8.05(2H，d)，8.45-8.50(1H，d)，9.3(1H，s)。MS(ES+)：450。
毫克，1毫摩)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸(321毫克，1毫摩)、二异丙基乙胺(0.34毫升，2毫摩)、二甲基甲酰胺(5毫升)。在室温下对反应混合液进行18
个小时的搅拌，随后，使用乙酸乙酯(40毫升)对其进行稀释，并使用饱和的碳酸氢钠水溶
液(40毫升)和盐水(40毫升)进行洗涤。使用硫酸镁对有机相进行干燥，过滤并且真空浓
缩。将得到的残留物与二氯甲烷一同粉碎，从而得到前述标题所述的化合物。1H NMR(二甲基亚砜-d6)：1.60-1.65(4H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.95-2.10(5H，m)，2.20-2.30(2H，m)，
3.90-4.00(4H，s)，4.30-4.35(1H，m)，5.35-5.40(1H，s)，7.70-7.75(2H，d)，8.00-8.05(2H，d)，8.45-8.50(1H，d)，9.3(1H，s)。MS(ES+)：450。
[0401] 下面的表6列出了根据图解VI和实施例9-10描述的方法制备的某些范例性化合物的数据。化合物的编号与表1中描述的化合物相对应。
[0402] 表6
[0403]
[0404] 实施例11
[0405]
[0406] 2-(4-氨基苯基硫)-6-(吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺：
[0407] 将化合物I-26(2.53克，5.6毫摩)溶解于1∶1的三氟乙酸-二氯甲烷(20毫升)中，得到的溶液在室温下放置过夜。将溶液进行真空干燥。使用乙酸乙酯对得到的残
留物进行吸收，并且先使用饱和的碳酸氢钠水溶液(×2)再使用盐水对其进行洗涤，之后，
使用硫酸钠进行干燥。反应得到的棕褐色固体(1.8克，91％)[MS(ES+)354]在使用时可以
不经过进一步的纯化或者后续步骤中的品质鉴定。
留物进行吸收，并且先使用饱和的碳酸氢钠水溶液(×2)再使用盐水对其进行洗涤，之后，
使用硫酸钠进行干燥。反应得到的棕褐色固体(1.8克，91％)[MS(ES+)354]在使用时可以
不经过进一步的纯化或者后续步骤中的品质鉴定。
[0408] 实施例12
[0409]
[0410] N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)-4-甲基苯甲酰胺：
[0411] 在室温条件下，向被嘧啶(2毫升)吸收的2-(4-氨基苯基硫)-6-(吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(200毫克，0.57毫摩)中逐滴加入
间苯酰氯(0.187毫升，1.42毫摩)。15分钟后，将得到的反应混合液进行真空浓缩，并且使用甲烷(3毫升)吸收浓缩得到的残余物。向其中加入甲醇钠(25％w/w的甲醇钠/甲醇溶
液，1毫升)，得到混浊的溶液，在室温下对该溶液搅拌15分钟。使用色谱柱(硅，5-100％乙酸乙酯-汽油梯度洗脱)直接对反应混合液进行纯化，从而得到白色固体形式的前述标题
所述的化合物(91毫克，34％)。1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜)：1.99(3H，brs)，2.33(2H，qn)，2.40(3H，s)，3.88(4H，t)，5.38(1H，brs)，5.59(1H，vbrs)，7.36(2H，d)，7.53(2H，d)，
7.87(2H，d)，7.91(2H，d)，9.20(1H，brs)，10.36(1H，s)，11.66(1H，brs)；ME(ES+)472。
间苯酰氯(0.187毫升，1.42毫摩)。15分钟后，将得到的反应混合液进行真空浓缩，并且使用甲烷(3毫升)吸收浓缩得到的残余物。向其中加入甲醇钠(25％w/w的甲醇钠/甲醇溶
液，1毫升)，得到混浊的溶液，在室温下对该溶液搅拌15分钟。使用色谱柱(硅，5-100％乙酸乙酯-汽油梯度洗脱)直接对反应混合液进行纯化，从而得到白色固体形式的前述标题
所述的化合物(91毫克，34％)。1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜)：1.99(3H，brs)，2.33(2H，qn)，2.40(3H，s)，3.88(4H，t)，5.38(1H，brs)，5.59(1H，vbrs)，7.36(2H，d)，7.53(2H，d)，
7.87(2H，d)，7.91(2H，d)，9.20(1H，brs)，10.36(1H，s)，11.66(1H，brs)；ME(ES+)472。
[0412] 下面的表7列出了根据图解VII和实施例11-12描述的方法制备的某些范例性化合物的数据。化合物的编号与表1中描述的化合物相对应。
[0413] 表7
[0414]
[0415]
[0416] 实施例13
[0417]
[0418] N-(4-(4，6-二碘嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺：
[0419] 向存在于60％氢碘酸(50毫升)的N-(4-(4，6-二氯嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺(5克，15毫摩)溶液中加入碘化钠(13.5克，90毫摩)。在70℃下对反应混合液进行10
小时的搅拌。过滤得到的悬浮液。使用饱和的碳酸氢钠水溶液(大约200毫升)对重新得
到的固体进行吸收。使用乙酸乙酯(3×100毫升)进行萃取。使用饱和的碳酸氢钠溶液和
盐水对有机相进行洗涤。将得到的固体与最少量的二氯甲烷一同粉碎，从而得到白色固体
形式的前述标题所述的化合物(6克，78％)。ES+512。
小时的搅拌。过滤得到的悬浮液。使用饱和的碳酸氢钠水溶液(大约200毫升)对重新得
到的固体进行吸收。使用乙酸乙酯(3×100毫升)进行萃取。使用饱和的碳酸氢钠溶液和
盐水对有机相进行洗涤。将得到的固体与最少量的二氯甲烷一同粉碎，从而得到白色固体
形式的前述标题所述的化合物(6克，78％)。ES+512。
[0420]
[0421] N-(4-(4-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)6-碘嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺：
[0422] 向存在于二甲基甲酰胺(40毫升)中的N-4-(4，6-二碘嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺(3克，5.9毫摩)和二异丙基乙胺(1.4毫升，8.3毫摩)的搅拌混合液中加入5-甲
基-1H-吡唑-3-胺(580毫克，6毫摩)。在90℃下对反应混合液进行6小时的搅拌。使用
乙酸乙酯(200毫升)对反应混合液进行稀释，并且使用饱和的碳酸氢钠溶液(大约100毫
升)和盐水对其进行洗涤，利用硫酸镁对其进行干燥，随后，进行真空浓缩。通过快速色谱(40克二氧化硅，戊烷/乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，从而得到前述标题所述的化
合物(1.8克，64％)。
基-1H-吡唑-3-胺(580毫克，6毫摩)。在90℃下对反应混合液进行6小时的搅拌。使用
乙酸乙酯(200毫升)对反应混合液进行稀释，并且使用饱和的碳酸氢钠溶液(大约100毫
升)和盐水对其进行洗涤，利用硫酸镁对其进行干燥，随后，进行真空浓缩。通过快速色谱(40克二氧化硅，戊烷/乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，从而得到前述标题所述的化
合物(1.8克，64％)。
[0423]
[0424] N-(4-(4-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(3-吖丁啶-1-基)-3-甲基-1-炔基)嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺
[0425] 在氮气环境下，向溶解于二甲基甲酰胺(5毫升)中的3-氯-3-甲基-1-炔(102.5毫克，1毫摩)、三乙胺(202毫克，2毫摩)以及氯化铜(I)(7.5毫克，催化剂)的搅拌溶液
中加入吖丁啶(57毫克，1毫摩)。在室温下对反应混合液进行2小时的搅拌。随后，向反
应混合液中加入N-(4-(4-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-碘嘧啶-2-基硫)苯
基)丙酰胺(150毫克，0.3毫摩)和二氯-二-(三苯基膦)-钯(50毫克，催化剂)，并且
再进行18小时的搅拌。对溶液进行真空浓缩。使用硅胶对残留物进行纯化，并且使用乙
酸乙酯/汽油/三乙胺(0-100-0至98-0-2)进行洗提。获得的产物为白色固体(130毫
1
克，90％)；H NMR氘代甲醇δ1.20-1.25(3H，t)，1.30-1.35(6H，s)，2.00-2.05(3H，s)，
2.1(2H，s)，2.35-2.40(2H，qd)，3.60-3.75(6H，br s)，5.35-5.45(1H，s)，6.50-6.60(1H，s)，7.50-7.55(2H，d)，7.75-7.80(2H，d)；ES+476。
中加入吖丁啶(57毫克，1毫摩)。在室温下对反应混合液进行2小时的搅拌。随后，向反
应混合液中加入N-(4-(4-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-碘嘧啶-2-基硫)苯
基)丙酰胺(150毫克，0.3毫摩)和二氯-二-(三苯基膦)-钯(50毫克，催化剂)，并且
再进行18小时的搅拌。对溶液进行真空浓缩。使用硅胶对残留物进行纯化，并且使用乙
酸乙酯/汽油/三乙胺(0-100-0至98-0-2)进行洗提。获得的产物为白色固体(130毫
1
克，90％)；H NMR氘代甲醇δ1.20-1.25(3H，t)，1.30-1.35(6H，s)，2.00-2.05(3H，s)，
2.1(2H，s)，2.35-2.40(2H，qd)，3.60-3.75(6H，br s)，5.35-5.45(1H，s)，6.50-6.60(1H，s)，7.50-7.55(2H，d)，7.75-7.80(2H，d)；ES+476。
[0426] 实施例14
[0427]
[0428] 2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺
[0429]
[0430] 6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺
[0431] 向溶解于二甲基甲酰胺(100毫升)中的4，6-二氯-2-(甲基硫)嘧啶(25克，0.128摩)的搅拌溶液中加入二异丙基胺(19.8克，0.154摩)，十分钟之后，再分部分的加
入3-氨基-5-甲基吡唑(13.7克，0.154摩)。将溶液加热至50℃并保持16小时，在此之
后，溶液中的所有初始反应物均发生了反应(通过液相色谱质谱联用仪进行分析)。将混合
液冷却至环境温度，并倒入水中(250毫升)。过滤收集沉淀，将得到的潮湿固体在二乙醚
(300毫升)中进行匀浆处理。再次对固体进行过滤，并再次在甲烷(100毫升)中进行匀浆
处理。将过滤后的产物在烧结物上进行空气干燥，之后再进行真空干燥，从而得到白色固体形式的前述标题所述的化合物(22.1克，产率66％)。1H NMR(d6-二甲基亚砜)δ2.22(3H，
s，CH3)，3.31(3H，s，CH3)，6.00-7.50(2H，br，CH)，10.17(1H，s，NH)，12.10(1H，s，NH)；MS ES+256.08，ES-254.25。
入3-氨基-5-甲基吡唑(13.7克，0.154摩)。将溶液加热至50℃并保持16小时，在此之
后，溶液中的所有初始反应物均发生了反应(通过液相色谱质谱联用仪进行分析)。将混合
液冷却至环境温度，并倒入水中(250毫升)。过滤收集沉淀，将得到的潮湿固体在二乙醚
(300毫升)中进行匀浆处理。再次对固体进行过滤，并再次在甲烷(100毫升)中进行匀浆
处理。将过滤后的产物在烧结物上进行空气干燥，之后再进行真空干燥，从而得到白色固体形式的前述标题所述的化合物(22.1克，产率66％)。1H NMR(d6-二甲基亚砜)δ2.22(3H，
s，CH3)，3.31(3H，s，CH3)，6.00-7.50(2H，br，CH)，10.17(1H，s，NH)，12.10(1H，s，NH)；MS ES+256.08，ES-254.25。
[0432]
[0433] 6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺
[0434] 在0℃下，在10分钟之内向悬浮于甲烷(200毫升)中的6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺(8克，31.2毫摩)搅拌悬浮液中分部分加入悬
浮于水(100毫升)中的过硫酸氢钾(44克，71.7毫摩)悬浮液。在0℃下对混合液进行
30分钟的搅拌，随后将其升温至环境温度，并且再次搅拌2小时。对反应混合液进行过滤，将过滤得到的固体在液态碳酸氢钠中进行匀浆处理。对混合液进行过滤，先使用水、随后
使用二乙醚对得到的固体进行洗涤。将得到的固体在乙酸乙酯中进行匀浆处理，过滤并且
干燥，从而得到白色固体形式的前述标题所述的化合物(7.9克，88％)；1H NMR(d6-二甲
基亚砜)δ2.24(3H，s)，3.35(3H，s)，5.85(0.5H，brs)，6.50(0.5H，brs)，6.95(0.5H，brs)，
8.00(0.5H，brs)，10.95(1H，s)，12.28(1H，s)；MS ES+288.07，ES-286.25。
浮于水(100毫升)中的过硫酸氢钾(44克，71.7毫摩)悬浮液。在0℃下对混合液进行
30分钟的搅拌，随后将其升温至环境温度，并且再次搅拌2小时。对反应混合液进行过滤，将过滤得到的固体在液态碳酸氢钠中进行匀浆处理。对混合液进行过滤，先使用水、随后
使用二乙醚对得到的固体进行洗涤。将得到的固体在乙酸乙酯中进行匀浆处理，过滤并且
干燥，从而得到白色固体形式的前述标题所述的化合物(7.9克，88％)；1H NMR(d6-二甲
基亚砜)δ2.24(3H，s)，3.35(3H，s)，5.85(0.5H，brs)，6.50(0.5H，brs)，6.95(0.5H，brs)，
8.00(0.5H，brs)，10.95(1H，s)，12.28(1H，s)；MS ES+288.07，ES-286.25。
[0435]
[0436] 2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺
[0437]
[0438] 2-甲基-6-(2-(2-甲基喹啉-6-基)二磺酰基)喹啉
[0439] 在90分钟内，向溶解于6M回流盐酸(65毫升)中的4-氨基苯二硫(5.0克，0.02摩)搅拌浆液中逐滴加入巴豆醛(4.2克，0.06摩)。将得到的反应混合液再次回流2小时，
随后将其冷却至环境温度。向其中加入浓氨水，将PH调至中性，随后使用乙酸乙酯对混合
液进行萃取。用水对混合的萃取物进行洗涤，之后用饱和盐水进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩。使用硅胶对粗产物进行纯化，使用50-100％的乙酸乙酯/汽油进行洗提。得
到以油的形式存在的产物(2.57克，37％)；MS ES+34917。
随后将其冷却至环境温度。向其中加入浓氨水，将PH调至中性，随后使用乙酸乙酯对混合
液进行萃取。用水对混合的萃取物进行洗涤，之后用饱和盐水进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩。使用硅胶对粗产物进行纯化，使用50-100％的乙酸乙酯/汽油进行洗提。得
到以油的形式存在的产物(2.57克，37％)；MS ES+34917。
[0440]
[0441] 2-甲基喹啉-6-硫
[0442] 向溶解于二甲基甲酰胺(12毫升)/水(0.5毫升)中的二硫化物(886毫克，2.55毫摩)溶液中加入三乙胺(284毫克)，随后再加入三-(2-甲酰乙基)膦盐酸(1.52克，
5.32毫摩)。对混合液进行30分钟的搅拌，随后使用乙酸乙酯/水对其进行稀释。分离有
机相，使用乙酸乙酯对水相进行萃取。使用盐水对混合的有机萃取物进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩。得到的粗硫(870毫克)不需要进一步的纯化步骤即可进行使用；MS
ES+176.02，ES-174.13。
5.32毫摩)。对混合液进行30分钟的搅拌，随后使用乙酸乙酯/水对其进行稀释。分离有
机相，使用乙酸乙酯对水相进行萃取。使用盐水对混合的有机萃取物进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩。得到的粗硫(870毫克)不需要进一步的纯化步骤即可进行使用；MS
ES+176.02，ES-174.13。
[0443]
[0444] 2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺
[0445] 向悬浮于叔丁醇(20毫升)中的6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺(2.02克，7.03毫摩)搅拌悬浮液中加入2-甲基喹啉-6-硫(1.23克，
7.03毫摩)。将混合液加热至70℃并保持4小时，随后将其冷却至环境温度，并且使用乙酸
乙酯/饱和的碳酸钾水溶液对其进行稀释。过滤混合液，以除去未反应的初始反应物，并且从滤液中除去有机层。使用乙酸乙酯对水层进行萃取，使用盐水对得到的混合有机萃取物
进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩。使用硅胶对粗产物进行纯化，并且使用90-100％的乙酸乙酯/汽油进行洗提。通过与二氯甲烷一同研磨的方法对前述标题所述的化合
物进行进一步的纯化，从而得到白色固体形式的产物(514毫克，19％)；MS ES+383.25，
ES-381.36。
7.03毫摩)。将混合液加热至70℃并保持4小时，随后将其冷却至环境温度，并且使用乙酸
乙酯/饱和的碳酸钾水溶液对其进行稀释。过滤混合液，以除去未反应的初始反应物，并且从滤液中除去有机层。使用乙酸乙酯对水层进行萃取，使用盐水对得到的混合有机萃取物
进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩。使用硅胶对粗产物进行纯化，并且使用90-100％的乙酸乙酯/汽油进行洗提。通过与二氯甲烷一同研磨的方法对前述标题所述的化合
物进行进一步的纯化，从而得到白色固体形式的产物(514毫克，19％)；MS ES+383.25，
ES-381.36。
[0446]
[0447] 2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-(3-环戊基-3-氟吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺
[0448] 在正丁醇(1毫升)中对2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(50毫克，0.13毫摩)进行匀浆处理。向其中加入二异丙基胺(151
毫克，1.17毫摩)，随后加入4-(1-吡咯烷基)-哌啶(58毫克，0.46毫摩)。将混合液加热至
85℃并保持14小时，随后将其冷却至环境温度。使用柱层析法(5％甲醇/95％二氯甲烷)
1
对反应混合液进行纯化，从而得到白色的固体(25毫克，21％)；H NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜)δ0.42-0.46(2H，m)，0.59-0.63(2H，m)，1.36-1.38(1H，m)，1.60(3H，brs)，2.69(3H，s)，3.80-3.94(4H，m)，5.10(1H，brs)，5.76(1H，s)，7.48(1H，d)，7.82(1H，dd)，7.95(1H，d)，
8.22(1H，d)，8.30(1H，d)，9.33(1H，s)，11.62(1H，s)；MSES+462，ES-460。
毫克，1.17毫摩)，随后加入4-(1-吡咯烷基)-哌啶(58毫克，0.46毫摩)。将混合液加热至
85℃并保持14小时，随后将其冷却至环境温度。使用柱层析法(5％甲醇/95％二氯甲烷)
1
对反应混合液进行纯化，从而得到白色的固体(25毫克，21％)；H NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜)δ0.42-0.46(2H，m)，0.59-0.63(2H，m)，1.36-1.38(1H，m)，1.60(3H，brs)，2.69(3H，s)，3.80-3.94(4H，m)，5.10(1H，brs)，5.76(1H，s)，7.48(1H，d)，7.82(1H，dd)，7.95(1H，d)，
8.22(1H，d)，8.30(1H，d)，9.33(1H，s)，11.62(1H，s)；MSES+462，ES-460。
[0449] 实施例15
[0450]
[0451] 1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶-3-基甲烷磺酸
[0452] 向存在于二氯甲烷(80毫升)中的1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶-3-醇盐酸(10.00克，34.54毫摩)浆液中加入三乙胺(8.00克，79.20毫摩)，将混合液冷却至0℃。向其中
逐滴加入甲烷磺酰氯(5.20克，45.41毫摩)，并将反应混合液升温至室温，并进行4小时的
搅拌。使用水以及二氯甲烷对反应液进行稀释，进一步使用水、盐水对有机层进行洗涤，随后干燥(硫酸镁)并且浓缩，从而得到暗粉色的固体。使用硅胶对上述固体进行纯化，并
且使用20％的乙酸乙酯/汽油进行洗提，从而得到白色固体形式的前述标题所述的化合物
1
(1.69克，64％)。H NMR(三氯甲烷)1.92(3H，s)，3.05(3H，s)，3.33(4H，s)，4.42(1H，s)，
7.18-7.20(2H，m)，7.23-7.30(4H，m)，7.39-7.52(4H，m)。
逐滴加入甲烷磺酰氯(5.20克，45.41毫摩)，并将反应混合液升温至室温，并进行4小时的
搅拌。使用水以及二氯甲烷对反应液进行稀释，进一步使用水、盐水对有机层进行洗涤，随后干燥(硫酸镁)并且浓缩，从而得到暗粉色的固体。使用硅胶对上述固体进行纯化，并
且使用20％的乙酸乙酯/汽油进行洗提，从而得到白色固体形式的前述标题所述的化合物
1
(1.69克，64％)。H NMR(三氯甲烷)1.92(3H，s)，3.05(3H，s)，3.33(4H，s)，4.42(1H，s)，
7.18-7.20(2H，m)，7.23-7.30(4H，m)，7.39-7.52(4H，m)。
[0453] N-叔丁基-1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶-3-胺盐酸
[0454] 向溶解于异丙醇(10毫升)中的1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶-3-基甲烷磺酸(2.00克，6.23毫摩)溶液中加入叔丁胺(1.36克，18.63毫摩)。将混合液加热至80℃
并保持3小时。随后将反应混合液冷却至室温，并且进行浓缩。使用乙酸乙酯对得到的残
留物进行匀浆处理，并且过滤，进一步使用乙酸乙酯对其进行洗涤，并且浓缩，从而得到一种固体。将上述固体在乙醚中进行匀浆处理，并且向其中加入盐酸(20毫升，2M存在于乙
醚中)，并且搅拌10分钟，过滤，从而得到棕褐色固体形式的前述标题所述的化合物(1.69
1
克，74％)。H NMR(二甲基亚砜)1.40(9H，s)，1.99(3H，s)，3.85(2H，brs)，4.11(2H，brs)，
4.71(1H，brs)，7.35-7.50(6H，m)，7.70-7.81(4H，m)，10.23(1H，s)。
并保持3小时。随后将反应混合液冷却至室温，并且进行浓缩。使用乙酸乙酯对得到的残
留物进行匀浆处理，并且过滤，进一步使用乙酸乙酯对其进行洗涤，并且浓缩，从而得到一种固体。将上述固体在乙醚中进行匀浆处理，并且向其中加入盐酸(20毫升，2M存在于乙
醚中)，并且搅拌10分钟，过滤，从而得到棕褐色固体形式的前述标题所述的化合物(1.69
1
克，74％)。H NMR(二甲基亚砜)1.40(9H，s)，1.99(3H，s)，3.85(2H，brs)，4.11(2H，brs)，
4.71(1H，brs)，7.35-7.50(6H，m)，7.70-7.81(4H，m)，10.23(1H，s)。
[0455] N-叔丁基-3-甲基吖丁啶-3-胺盐酸
[0456] 向存在于乙醇(30毫升)中的N-叔丁基-1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶-3-胺盐酸(1.69克，4.91毫摩)浆液中加入吸附于碳(160毫克)上的10％氢氧化钯，使用氮气对混合
液进行三次脱气，随后使用氢气对混合液进行三次脱气。随后，在氢气环境下，在40℃(温水浴)下对混合液进行3小时的搅拌，随后在室温下继续搅拌12小时。使用氮气对反应液
进行脱气，并经过硅藻土过滤以及浓缩。该化合物在随后的化学工业中以粗产物的形式进
1
行使用。H NMR(甲醇)1.50(9H，s)，1.99(3H，s)，4.19(2H，d)，4.91(2H，d)。
液进行三次脱气，随后使用氢气对混合液进行三次脱气。随后，在氢气环境下，在40℃(温水浴)下对混合液进行3小时的搅拌，随后在室温下继续搅拌12小时。使用氮气对反应液
进行脱气，并经过硅藻土过滤以及浓缩。该化合物在随后的化学工业中以粗产物的形式进
1
行使用。H NMR(甲醇)1.50(9H，s)，1.99(3H，s)，4.19(2H，d)，4.91(2H，d)。
[0457] 实施例16
[0458]
[0459] 1-二苯甲基-3-异丙氧基-3-甲基吖丁啶盐酸
[0460] 将存在于异丙醇(150毫升)中的1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶-3-基甲烷磺酸(2.75克，8.56毫摩)浆液加热至60℃。向其中加入新鲜研磨的氢氧化钾(1.40克，25.0
毫摩)，并且在60℃下持续搅拌过夜。将反应混合液冷却至室温，并且使用乙酸乙酯和水对其进行稀释。使用盐水对有机相进行洗涤，干燥(硫酸镁)以及浓缩。使用硅胶对得到的
残留物进行纯化，并且使用5-8％的乙酸乙酯/汽油进行洗提，从而得到一种无色的油。将
上述的油溶解在乙醚中，向其中加入盐酸(5毫升，2M存在于乙醚中)，并且在室温下搅拌
10分钟。过滤得到的沉淀，并且使用乙醚进行洗涤，从而得到白色固体形式的前述标题所
述的化合物(1.23克，43％)。1H NMR(三氯甲烷).1.12(6H，d)，1.62(3H，s)，2.95(2H，d)，
3.15(2H，d)，3.75(1H，m)，4.41(1H，s)，7.15-7.30(6H，m)，7.41-7.50(4H，m)。ES+296。
毫摩)，并且在60℃下持续搅拌过夜。将反应混合液冷却至室温，并且使用乙酸乙酯和水对其进行稀释。使用盐水对有机相进行洗涤，干燥(硫酸镁)以及浓缩。使用硅胶对得到的
残留物进行纯化，并且使用5-8％的乙酸乙酯/汽油进行洗提，从而得到一种无色的油。将
上述的油溶解在乙醚中，向其中加入盐酸(5毫升，2M存在于乙醚中)，并且在室温下搅拌
10分钟。过滤得到的沉淀，并且使用乙醚进行洗涤，从而得到白色固体形式的前述标题所
述的化合物(1.23克，43％)。1H NMR(三氯甲烷).1.12(6H，d)，1.62(3H，s)，2.95(2H，d)，
3.15(2H，d)，3.75(1H，m)，4.41(1H，s)，7.15-7.30(6H，m)，7.41-7.50(4H，m)。ES+296。
[0461] 3-异丙氧基-3-甲基吖丁啶盐酸
[0462] 向存在于乙醇(30毫升)中的1-二苯甲基-3-异丙氧基-3-甲基吖丁啶盐酸(1.23克，3.71毫摩)浆液中加入吸附于碳(200毫克)上的10％氢氧化钯，使用氮气对混
合液进行三次脱气，随后使用氢气对混合液进行三次脱气。随后，在氢气环境下，在室温下对混合液进行12小时的搅拌。使用氮气对反应液进行脱气，并经过硅藻土过滤以及浓缩。
该化合物在随后的化学工业中以粗产物的形式进行使用。
合液进行三次脱气，随后使用氢气对混合液进行三次脱气。随后，在氢气环境下，在室温下对混合液进行12小时的搅拌。使用氮气对反应液进行脱气，并经过硅藻土过滤以及浓缩。
该化合物在随后的化学工业中以粗产物的形式进行使用。
[0463] 实施例17
[0464] N-(4-((4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-氰基-3-甲基吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基)磺酰基)苯基)丙酰胺
[0465]
[0466] 3-氰基-3-甲基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
[0467] 在氮气环境下，将溶解于四氢呋喃(10毫升)中的3-氰基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(0.55克，3.04毫摩)溶液冷却至-78℃。向该溶液中逐滴加入六甲基二硅烷重氮锂(3.34
毫升，1M四氢呋喃)，并将溶液在-78℃下搅拌1小时。逐滴加入甲基碘，并且再次进行2个
小时的持续搅拌。将反应液在水中淬火，并且使用乙酸乙酯进行稀释。使用盐水对有机层
进行洗涤，干燥(硫酸钠)并且浓缩。使用硅胶对上述固体进行纯化，并且使用20％的乙
酸乙酯/汽油进行洗提，从而得到以淡黄色油形式存在的前述标题所述的化合物(0.46克，
1
77％)。H NMR(三氯甲烷)1.48(9H，s)，1.71(3H，s)，3.82(2H，d)，4.31(2H，d)。
毫升，1M四氢呋喃)，并将溶液在-78℃下搅拌1小时。逐滴加入甲基碘，并且再次进行2个
小时的持续搅拌。将反应液在水中淬火，并且使用乙酸乙酯进行稀释。使用盐水对有机层
进行洗涤，干燥(硫酸钠)并且浓缩。使用硅胶对上述固体进行纯化，并且使用20％的乙
酸乙酯/汽油进行洗提，从而得到以淡黄色油形式存在的前述标题所述的化合物(0.46克，
1
77％)。H NMR(三氯甲烷)1.48(9H，s)，1.71(3H，s)，3.82(2H，d)，4.31(2H，d)。
[0468] 3-甲基吖丁啶-3-腈三氟乙酸
[0469] 向溶解于二氯甲烷(5毫升)中的3-氰基-3-甲基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(30.0毫克，0.15毫摩)溶液中加入三氟乙酸(2毫升)，并且在室温下对该溶液进行1小时的搅
拌。浓缩反应液，并且进行真空干燥，从而得到一种粘性油，所述的粘性油在随后的化学工业中以粗产物的形式进行使用。
拌。浓缩反应液，并且进行真空干燥，从而得到一种粘性油，所述的粘性油在随后的化学工业中以粗产物的形式进行使用。
[0470]
[0471] N-(4-((4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-氰基-3-甲基吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基)磺酰基)苯基)丙酰胺
[0472] 向存在于正丁醇(4毫升)中的N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-氯嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺(150毫克，0.387毫摩)悬浮液中加入二异丙基胺(500毫克，
3.87毫摩)，随后再向其中加入3-甲基吖丁啶-3-腈盐酸(255毫克，1.94毫摩)。在85℃
下对混合液进行18小时的搅拌，随后进行浓缩，并且使用质谱高效液相色谱联用仪(mass
directed HPLC)对得到的残留物进行纯化，从而得到以三氟乙酸盐形式存在的前述标题所
1
述的化合物(72毫克，41％)；H NMR(二甲基亚砜)1.05(3H，t)，1.65(3H，s)，2.03(3H，s)，
2.37(2H，q)，3.88(2H，d)，4.18(2H，d)，5.37(1H，s)，5.60(1H，brs)，7.50(2H，d)，7.71(2H，d)，9.50(1H，brs)，10.11(1H，brs)；MS ES+449.4，ES-447.6。
3.87毫摩)，随后再向其中加入3-甲基吖丁啶-3-腈盐酸(255毫克，1.94毫摩)。在85℃
下对混合液进行18小时的搅拌，随后进行浓缩，并且使用质谱高效液相色谱联用仪(mass
directed HPLC)对得到的残留物进行纯化，从而得到以三氟乙酸盐形式存在的前述标题所
1
述的化合物(72毫克，41％)；H NMR(二甲基亚砜)1.05(3H，t)，1.65(3H，s)，2.03(3H，s)，
2.37(2H，q)，3.88(2H，d)，4.18(2H，d)，5.37(1H，s)，5.60(1H，brs)，7.50(2H，d)，7.71(2H，d)，9.50(1H，brs)，10.11(1H，brs)；MS ES+449.4，ES-447.6。
[0473] 实施例18
[0474]
[0475] N-二苯甲基吖丁啶-3-酮
[0476] 在30分钟之内，向存在于三乙胺(63克，0.628摩)中的1-(二苯甲基)-3-羟基吖丁啶(30克，0.126摩)搅拌浆液中逐滴加入溶解于无水二甲基亚砜(300毫升)中的三
氧化硫嘧啶复合体(60克，0.376摩)溶液。将上述得到的混合液加热至50℃并保持30分
钟。随后，将反应混合液冷却至环境温度，并倒入水(1升)与乙酸乙酯(800毫升)的混合
液中。分离有机相，使用乙酸乙酯(3×200毫升)对水相进行萃取。随后，先使用水(3×200
毫升)、再使用饱和盐水(200毫升)对混合的有机溶液进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并
且浓缩。使用硅胶对得到的残留物进行纯化，并且使用5-10％的乙酸乙酯/汽油进行洗提，
1
从而得到白色固体形式的产物(26.2克，86％)；H NMR三氯甲烷δ4.07(4H，s)，4.62(1H，s)，7.20-7.39(6H，m)，7.53(4H，d)。
氧化硫嘧啶复合体(60克，0.376摩)溶液。将上述得到的混合液加热至50℃并保持30分
钟。随后，将反应混合液冷却至环境温度，并倒入水(1升)与乙酸乙酯(800毫升)的混合
液中。分离有机相，使用乙酸乙酯(3×200毫升)对水相进行萃取。随后，先使用水(3×200
毫升)、再使用饱和盐水(200毫升)对混合的有机溶液进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并
且浓缩。使用硅胶对得到的残留物进行纯化，并且使用5-10％的乙酸乙酯/汽油进行洗提，
1
从而得到白色固体形式的产物(26.2克，86％)；H NMR三氯甲烷δ4.07(4H，s)，4.62(1H，s)，7.20-7.39(6H，m)，7.53(4H，d)。
[0477]
[0478] 1-二苯甲基-3-环丙基吖丁啶-3-醇盐酸
[0479] 在氮气环境下，将溶解于四氢呋喃(0.5M，600毫升，0.5摩)中的环丙基溴化镁溶液冷却至-78℃。在该温度下，开始发生沉淀。在30分钟之内，逐滴加入溶解于无水四氢呋喃(130毫升)中的N-二苯甲基吖丁啶-3-酮(24.2克，0.102摩)溶液。在-78℃下对得到
的混合液再进行90分钟的搅拌，此后向其中缓慢加入饱和的碳酸氢钠溶液(400毫升)以
及水(100毫升)。之后，使用乙酸乙酯(1升)对混合液进行稀释，并将其升温至环境温度。
分离有机相(水层是镁盐的乳化液，容易与有机层进行分离)并且使用乙酸乙酯(3×300
毫升)对水相进行萃取。随后，使用饱和盐水(300毫升)对得到的混合有机溶液进行洗涤，
干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩，从而得到一种淡黄色的油。使用硅胶对得到的粗产物进行
纯化，并且使用20-30％的乙酸乙酯/汽油进行洗提。将得到的醇(28.3克)溶解于乙醚
(350毫升)中，并且将得到的溶液冷却至0℃。随后，在15分钟内，向该溶液中逐滴加入溶
解于乙醚(2M，130毫升)中的盐酸溶液。得到的盐酸盐从溶液中沉淀出来。在0℃下对得
到的浆液搅拌10分钟，随后过滤。使用乙醚(2×100毫升)对过滤饼进行洗涤，对得到的固
1
体进行真空干燥。上述方法得到了白色固体形式的产物(28.2克，88％)；H NMR d6-二甲
基亚砜δ0.31-0.50(4H，m)，1.35(0.3H，m)，0.51(0.7H，m)，3.41-4.10(5H，m)，5.88(0.3H，d)，6.05(0.7H，d)，6.35(1H，brs)，7.30-7.50(6H，m)，7.61-7.82(4H，m)；ES+280.71。
的混合液再进行90分钟的搅拌，此后向其中缓慢加入饱和的碳酸氢钠溶液(400毫升)以
及水(100毫升)。之后，使用乙酸乙酯(1升)对混合液进行稀释，并将其升温至环境温度。
分离有机相(水层是镁盐的乳化液，容易与有机层进行分离)并且使用乙酸乙酯(3×300
毫升)对水相进行萃取。随后，使用饱和盐水(300毫升)对得到的混合有机溶液进行洗涤，
干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩，从而得到一种淡黄色的油。使用硅胶对得到的粗产物进行
纯化，并且使用20-30％的乙酸乙酯/汽油进行洗提。将得到的醇(28.3克)溶解于乙醚
(350毫升)中，并且将得到的溶液冷却至0℃。随后，在15分钟内，向该溶液中逐滴加入溶
解于乙醚(2M，130毫升)中的盐酸溶液。得到的盐酸盐从溶液中沉淀出来。在0℃下对得
到的浆液搅拌10分钟，随后过滤。使用乙醚(2×100毫升)对过滤饼进行洗涤，对得到的固
1
体进行真空干燥。上述方法得到了白色固体形式的产物(28.2克，88％)；H NMR d6-二甲
基亚砜δ0.31-0.50(4H，m)，1.35(0.3H，m)，0.51(0.7H，m)，3.41-4.10(5H，m)，5.88(0.3H，d)，6.05(0.7H，d)，6.35(1H，brs)，7.30-7.50(6H，m)，7.61-7.82(4H，m)；ES+280.71。
[0480]
[0481] 1-二苯甲基-3-环丙基-3-氟吖丁啶盐酸
[0482] 向悬浮于乙酸乙酯(100毫升)中的1-二苯甲基-3-环丙基吖丁啶-3-醇盐酸(7.78克，24.50毫摩)悬浮液中加入饱和的碳酸氢钠(100毫升)。将混合液转移至分液漏
斗中，强烈振荡，直至固体全部溶解。分离有机层，进一步使用乙酸乙酯(50毫升)对水层
进行萃取。对混合的有机提取物进行干燥(硫酸钠)，并且浓缩至油状。将得到的油溶解
于二氯甲烷(100毫升)中，并且冷却至-78℃。向其中逐滴加入[双(2-甲氧基乙基)氨
基]三氟化硫(5.98克，27.05毫摩，5.0毫升)，并且在-78℃下对上述溶液进行30分钟的
搅拌，随后，升温至0℃，继续搅拌1小时。将溶液冷浸在饱和的碳酸氢钠(50毫升)和盐
水(50毫升)中，并且使用二氯甲烷(50毫升)对水层进行萃取。对混合的有机萃取物进
行干燥(硫酸钠)并且浓缩，得到一种黄色的油。使用硅胶对得到的粗产物进行纯化，并且
使用5％的乙酸乙酯/汽油进行洗提。将得到的醇溶解于乙醚(100毫升)中，并且将得到
的溶液冷却至0℃。随后，在5分钟内，向该溶液中逐滴加入溶解于乙醚(2M，25毫升)中
的盐酸溶液。得到的盐酸盐从溶液中沉淀出来。在0℃下对得到的浆液搅拌10分钟，随后
过滤。使用乙醚(20毫升)对过滤饼进行洗涤，对得到的固体进行真空干燥。上述方法得
1
到了白色固体形式的产物(4.71克，61％)；H NMRd4-甲醇δ0.30-0.52(4H，m)，1.22(1H，brs)，4.01-4.23(4H，m)，5.50-5.60(1H，brs)，7.13-7.46(10H，m)；ES+282。
斗中，强烈振荡，直至固体全部溶解。分离有机层，进一步使用乙酸乙酯(50毫升)对水层
进行萃取。对混合的有机提取物进行干燥(硫酸钠)，并且浓缩至油状。将得到的油溶解
于二氯甲烷(100毫升)中，并且冷却至-78℃。向其中逐滴加入[双(2-甲氧基乙基)氨
基]三氟化硫(5.98克，27.05毫摩，5.0毫升)，并且在-78℃下对上述溶液进行30分钟的
搅拌，随后，升温至0℃，继续搅拌1小时。将溶液冷浸在饱和的碳酸氢钠(50毫升)和盐
水(50毫升)中，并且使用二氯甲烷(50毫升)对水层进行萃取。对混合的有机萃取物进
行干燥(硫酸钠)并且浓缩，得到一种黄色的油。使用硅胶对得到的粗产物进行纯化，并且
使用5％的乙酸乙酯/汽油进行洗提。将得到的醇溶解于乙醚(100毫升)中，并且将得到
的溶液冷却至0℃。随后，在5分钟内，向该溶液中逐滴加入溶解于乙醚(2M，25毫升)中
的盐酸溶液。得到的盐酸盐从溶液中沉淀出来。在0℃下对得到的浆液搅拌10分钟，随后
过滤。使用乙醚(20毫升)对过滤饼进行洗涤，对得到的固体进行真空干燥。上述方法得
1
到了白色固体形式的产物(4.71克，61％)；H NMRd4-甲醇δ0.30-0.52(4H，m)，1.22(1H，brs)，4.01-4.23(4H，m)，5.50-5.60(1H，brs)，7.13-7.46(10H，m)；ES+282。
[0483]
[0484] 3-环丙基-3-氟吖丁啶盐酸
[0485] 在氮气环境下，向吸附于碳上的湿润的10％钯(Degussa催化剂)中加入乙醇(100毫升)。向上述催化剂中加入溶解于乙醇(50毫升)中的1-二苯甲基-3-环丙基-3-氟
吖丁啶盐酸(6.74克，21.23毫摩)溶液，并且将混合液在60psi的条件下在Parr振荡氢
化设备中氢化5小时。将反应液通过硅藻土进行过滤，并且浓缩至油状。向其中加入乙醚
(50毫升)，将混合液冷却至0℃并且进行搅拌，直至形成沉淀。对悬浮液进行过滤，使用乙醚(20毫升)对过滤饼进行洗涤，并对固体进行真空干燥。上述方法得到了白色固体形式
1
的产物(3.00克，93％)；H NMR d6-二甲基亚砜δ0.52-0.56(2H，m)，0.59-0.64(2H，m)，
1.35-1.40(1H，m)，3.91-4.10(4H，m)，4.01-4.23(4H，m)，9.50(1H，brs)，9.63(1H，brs)。
吖丁啶盐酸(6.74克，21.23毫摩)溶液，并且将混合液在60psi的条件下在Parr振荡氢
化设备中氢化5小时。将反应液通过硅藻土进行过滤，并且浓缩至油状。向其中加入乙醚
(50毫升)，将混合液冷却至0℃并且进行搅拌，直至形成沉淀。对悬浮液进行过滤，使用乙醚(20毫升)对过滤饼进行洗涤，并对固体进行真空干燥。上述方法得到了白色固体形式
1
的产物(3.00克，93％)；H NMR d6-二甲基亚砜δ0.52-0.56(2H，m)，0.59-0.64(2H，m)，
1.35-1.40(1H，m)，3.91-4.10(4H，m)，4.01-4.23(4H，m)，9.50(1H，brs)，9.63(1H，brs)。
[0486] 实施例19
[0487]
[0488] (2-(乙氧羰基)丙基-2-基)-3-羟基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
[0489] 向溶解于无水二甲基甲酰胺(5毫升)中的α-溴异丁酸乙酯(1.71克，8.76毫摩)和3-氧代吖丁啶-1-羧酸叔丁酯溶液中加入铟粉末。将得到的悬浮液加热至60℃并保
持2分钟，之后除去热源(在除去热源之后，其中心温度在一段时间内能够维持在60℃)。
在室温下对上述反应液进行90分钟的搅拌，随后使用冰进行冷浸。使用乙酸乙酯(2×50
毫升)对水相进行萃取，干燥(硫酸钠)并且浓缩，得到一种油。使用快速色谱柱对油进行
纯化，并且使用30％的乙酸乙酯/正己烷进行洗提，从而得到白色固体形式的前述标题所
1
述的化合物1.40克，84％。H NMR(三氯甲烷，400兆赫兹)1.29-1.33(9H，m)，1.48(9H，s)，
3.55(1H，s)，3.79(2H，d)，4.03(2H，d)，4.18(2H，q)。
持2分钟，之后除去热源(在除去热源之后，其中心温度在一段时间内能够维持在60℃)。
在室温下对上述反应液进行90分钟的搅拌，随后使用冰进行冷浸。使用乙酸乙酯(2×50
毫升)对水相进行萃取，干燥(硫酸钠)并且浓缩，得到一种油。使用快速色谱柱对油进行
纯化，并且使用30％的乙酸乙酯/正己烷进行洗提，从而得到白色固体形式的前述标题所
1
述的化合物1.40克，84％。H NMR(三氯甲烷，400兆赫兹)1.29-1.33(9H，m)，1.48(9H，s)，
3.55(1H，s)，3.79(2H，d)，4.03(2H，d)，4.18(2H，q)。
[0490]
[0491] 3-羟基-3-(1-羟基-2-甲基丙基-2-基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
[0492] 将溶解于二氯甲烷(5毫升)中的3-(2-(乙氧羰基)丙基-2-基)-3-羟基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(0.50克，1.74毫摩)溶液冷却至-78℃。向其中逐滴加入溶解于二氯
甲烷中的二异丁基氢化铝溶液(5.23毫摩，5.23毫升，1M)，并且将溶液升温至0℃，并搅拌
4小时。向其中加入饱和的氯化胺(20毫升)以及乙酸乙酯(40毫升)。使用盐水(30毫
升)对有机层进行洗涤，干燥(硫酸钠)并且浓缩，从而得到一种油。使用快速色谱柱对
上述得到的油进行纯化，并且使用30-70％的乙酸乙酯/正己烷进行洗提，从而得到无色油
形式的前述标题所述的化合物0.20克，47％。1HNMR(三氯甲烷，400兆赫兹)1.01(6H，s)，
1.43(9H，s)，3.58(2H，s)，3.75(2H，d)，4.03(2H，d)。
甲烷中的二异丁基氢化铝溶液(5.23毫摩，5.23毫升，1M)，并且将溶液升温至0℃，并搅拌
4小时。向其中加入饱和的氯化胺(20毫升)以及乙酸乙酯(40毫升)。使用盐水(30毫
升)对有机层进行洗涤，干燥(硫酸钠)并且浓缩，从而得到一种油。使用快速色谱柱对
上述得到的油进行纯化，并且使用30-70％的乙酸乙酯/正己烷进行洗提，从而得到无色油
形式的前述标题所述的化合物0.20克，47％。1HNMR(三氯甲烷，400兆赫兹)1.01(6H，s)，
1.43(9H，s)，3.58(2H，s)，3.75(2H，d)，4.03(2H，d)。
[0493]
[0494] 3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]己烷-6-羧酸叔丁酯
[0495] 向溶解于四氢呋喃(4毫升)中的3-羟基-3-(1-羟基-2-甲基丙基-2-基)吖t
丁啶-1-羧酸叔丁酯(0.20克，0.82毫摩)溶液中快速、连续的加入KOBu(0.19克，1.72毫
摩)以及对甲苯磺酰氯(0.16克，0.82毫摩)，并且在室温下对该溶液搅拌90分钟。向其中
加入水(10毫升)，并且使用乙酸乙酯进行萃取。对有机层进行干燥(硫酸钠)，并且浓缩，
得到一种油。使用快速色谱柱对上述得到的油进行纯化，并且使用30-70％的乙酸乙酯/正
1
己烷进行洗提，从而得到无色油形式的前述标题所述的化合物0.13克，70％。H NMR(三氯
甲烷，400兆赫兹)1.25(6H，s)，1.45(9H，s)，3.89(2H，d)，4.12(2H，d)，4.20(2H，s)。
丁啶-1-羧酸叔丁酯(0.20克，0.82毫摩)溶液中快速、连续的加入KOBu(0.19克，1.72毫
摩)以及对甲苯磺酰氯(0.16克，0.82毫摩)，并且在室温下对该溶液搅拌90分钟。向其中
加入水(10毫升)，并且使用乙酸乙酯进行萃取。对有机层进行干燥(硫酸钠)，并且浓缩，
得到一种油。使用快速色谱柱对上述得到的油进行纯化，并且使用30-70％的乙酸乙酯/正
1
己烷进行洗提，从而得到无色油形式的前述标题所述的化合物0.13克，70％。H NMR(三氯
甲烷，400兆赫兹)1.25(6H，s)，1.45(9H，s)，3.89(2H，d)，4.12(2H，d)，4.20(2H，s)。
[0496]
[0497] N-{4-[4-(3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]己烷-6-基)-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-丙酰胺
[0498] 在0℃下，向溶解于二氯甲烷(3毫升)中的3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]己烷-6-羧酸叔丁酯(60毫克，0.27毫摩)溶液中加入三氟乙酸，并且将反应液在室
温下搅拌1小时。将反应液进行浓缩，得到一种油，上述的油以粗产物的形式用于后续的步骤中。将油性残留物溶解于正丁醇(3毫升)和二异丙基乙胺(171毫克，1.35毫摩，0.24毫
升)中，并且向其中加入N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺
酰基]-苯基}-丙酰胺(93毫克，0.24毫摩)。将混合液加热至100℃，并且搅拌18小时。
随后，将反应液冷却至室温，使用盐水(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)对其进行稀释。对
有机层进行干燥(硫酸钠)，并且浓缩，得到一种油。使用快速色谱柱对上述得到的油进行
纯化，并且使用2.5％的甲醇乙酸乙酯溶液进行洗提，从而得到淡橙色固体形式的前述标题
1
所述的化合物25毫克，20％。H NMR(d6-二甲基亚砜，400兆赫兹)1.08(3H，m)，1.20(6H，s)，1.98(3H，s)，2.34(2H，q)，3.78(2H，d)，4.14-4.15(4H，m)，5.35(1H，s)，5.61(1H，brs)，
7.47(2H，d)，7.70(2H，d)，9.24(1H，s)，10.07(1H，s)，11.43(1H，s)。ES+480。
温下搅拌1小时。将反应液进行浓缩，得到一种油，上述的油以粗产物的形式用于后续的步骤中。将油性残留物溶解于正丁醇(3毫升)和二异丙基乙胺(171毫克，1.35毫摩，0.24毫
升)中，并且向其中加入N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺
酰基]-苯基}-丙酰胺(93毫克，0.24毫摩)。将混合液加热至100℃，并且搅拌18小时。
随后，将反应液冷却至室温，使用盐水(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)对其进行稀释。对
有机层进行干燥(硫酸钠)，并且浓缩，得到一种油。使用快速色谱柱对上述得到的油进行
纯化，并且使用2.5％的甲醇乙酸乙酯溶液进行洗提，从而得到淡橙色固体形式的前述标题
1
所述的化合物25毫克，20％。H NMR(d6-二甲基亚砜，400兆赫兹)1.08(3H，m)，1.20(6H，s)，1.98(3H，s)，2.34(2H，q)，3.78(2H，d)，4.14-4.15(4H，m)，5.35(1H，s)，5.61(1H，brs)，
7.47(2H，d)，7.70(2H，d)，9.24(1H，s)，10.07(1H，s)，11.43(1H，s)。ES+480。
[0499] 实施例20
[0500]
[0501] 3-(2-(乙氧羰基)乙炔基)-3-羟基吖丁啶-1-羧基叔丁酯
[0502] 在-78℃下，向溶解于四氢呋喃(8毫升)中的二异丙基胺(130毫克，1.29毫摩，0.18毫升)溶液中逐滴加入正丁基锂(1.17毫摩，0.47毫升，2.5M)。将溶液升温至0℃，搅
拌15分钟，随后再次冷却至-78℃。向其中逐滴加入丙酸乙酯(126毫克，1.29毫摩，0.13
毫升)，并且在-78℃下对得到的溶液进行1小时的搅拌。向其中逐滴加入溶解于四氢呋喃
(2毫升)中的3-氧代吖丁啶-1-羧基叔丁酯(200毫克，1.17毫摩)溶液，持续搅拌30分
钟，随后将溶液升温至0℃，并且再次搅拌15分钟。将反应液冷浸于饱和的氯化铵(20毫
升)中，并且使用乙酸乙酯(20毫升)进行萃取，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到一种褐色的油。
使用快速色谱柱对上述得到的油进行纯化，并且使用30％的乙酸乙酯/正己烷进行洗提，
1
从而得到无色油形式的前述标题所述的化合物0.20克，64％。H NMR(三氯甲烷，400兆赫
兹)1.33(3H，t)，1.48(9H，s)，2.92(1H，s)，4.04(2H，d)，4.22-4.31(4H，m)。
拌15分钟，随后再次冷却至-78℃。向其中逐滴加入丙酸乙酯(126毫克，1.29毫摩，0.13
毫升)，并且在-78℃下对得到的溶液进行1小时的搅拌。向其中逐滴加入溶解于四氢呋喃
(2毫升)中的3-氧代吖丁啶-1-羧基叔丁酯(200毫克，1.17毫摩)溶液，持续搅拌30分
钟，随后将溶液升温至0℃，并且再次搅拌15分钟。将反应液冷浸于饱和的氯化铵(20毫
升)中，并且使用乙酸乙酯(20毫升)进行萃取，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到一种褐色的油。
使用快速色谱柱对上述得到的油进行纯化，并且使用30％的乙酸乙酯/正己烷进行洗提，
1
从而得到无色油形式的前述标题所述的化合物0.20克，64％。H NMR(三氯甲烷，400兆赫
兹)1.33(3H，t)，1.48(9H，s)，2.92(1H，s)，4.04(2H，d)，4.22-4.31(4H，m)。
[0503]
[0504] 3-(2-(乙氧羰基)乙基)-3-羟基吖丁啶-1-羧基叔丁酯
[0505] 在氮气环境下，向吸附于碳上的钯(10％，75毫克)中加入溶解于乙醇(10毫升)中的3-(2-(乙氧羰基)乙炔基)-3-羟基吖丁啶-1-羧基叔丁酯(0.20克，0.74毫摩)溶
液。在45Psi条件下，将上述得到的悬浮液进行3小时的氢化反应(Parr氢化设备)。过
滤反应液，并且进行浓缩，得到一种油。使用快速色谱柱对上述得到的油进行纯化，并且
使用30-50％的乙酸乙酯/正己烷进行洗提，从而得到无色油形式的前述标题所述的化合
1
物0.11克，50％。H NMR(三氯甲烷，400兆赫兹)1.28(3H，t)，1.43(9H，s)，2.15(2H，t)，
2.50(2H，t)，3.32(1H，s)，3.83(4H，dd)，4.18(2H，q)。
液。在45Psi条件下，将上述得到的悬浮液进行3小时的氢化反应(Parr氢化设备)。过
滤反应液，并且进行浓缩，得到一种油。使用快速色谱柱对上述得到的油进行纯化，并且
使用30-50％的乙酸乙酯/正己烷进行洗提，从而得到无色油形式的前述标题所述的化合
1
物0.11克，50％。H NMR(三氯甲烷，400兆赫兹)1.28(3H，t)，1.43(9H，s)，2.15(2H，t)，
2.50(2H，t)，3.32(1H，s)，3.83(4H，dd)，4.18(2H，q)。
[0506]
[0507] 3-羟基-3-(3-羟基丙基)吖丁啶-1-羧基叔丁酯
[0508] 在-78℃下，向溶解于二氯甲烷(3毫升)中的3-(2-(乙氧羰基)乙基)-3-羟基吖丁啶-1-羧基叔丁酯(0.10克，0.37毫摩)溶液中逐滴加入二异丁基氢化铝(1.48毫摩，
1.48毫升，1M二氯甲烷)。将溶液升温至0℃，并且进一步搅拌5小时。将反应液冷浸于饱
和的氯化铵(10毫升)中，并且使用乙酸乙酯(10毫升)进行萃取，干燥(硫酸钠)，浓缩，
得到一种油。使用快速色谱柱对上述得到的油进行纯化，并且使用60％的乙酸乙酯/正己
1
烷进行洗提，从而得到无色油形式的前述标题所述的化合物27毫克，32％。H NMR(三氯甲
烷，400兆赫兹)1.48(9H，s)，1.69-1.75(2H，m)，1.93(2H，t)，3.76(2H，t)，3.82(4H，s)。
1.48毫升，1M二氯甲烷)。将溶液升温至0℃，并且进一步搅拌5小时。将反应液冷浸于饱
和的氯化铵(10毫升)中，并且使用乙酸乙酯(10毫升)进行萃取，干燥(硫酸钠)，浓缩，
得到一种油。使用快速色谱柱对上述得到的油进行纯化，并且使用60％的乙酸乙酯/正己
1
烷进行洗提，从而得到无色油形式的前述标题所述的化合物27毫克，32％。H NMR(三氯甲
烷，400兆赫兹)1.48(9H，s)，1.69-1.75(2H，m)，1.93(2H，t)，3.76(2H，t)，3.82(4H，s)。
[0509]
[0510] 1-氧杂-7-氮杂-螺[4.3]辛烷-7-羧酸叔丁酯
[0511] 向溶解于四氢呋喃(2毫升)中的3-羟基-3-(3-羟基丙基)吖丁啶-1-羧基叔t
丁酯(27毫克，0.13毫摩)溶液中快速、连续的加入KOBu(31毫克，0.27毫摩)以及对甲苯
磺酰氯(25毫克，0.13毫摩)，并且在室温下对该溶液搅拌90分钟。向其中加入水(10毫
升)，并且使用乙酸乙酯进行萃取。对有机层进行干燥(硫酸钠)，并且浓缩，得到一种油。
上述得到的油可以以粗产物的形式用于后续的步骤中。
丁酯(27毫克，0.13毫摩)溶液中快速、连续的加入KOBu(31毫克，0.27毫摩)以及对甲苯
磺酰氯(25毫克，0.13毫摩)，并且在室温下对该溶液搅拌90分钟。向其中加入水(10毫
升)，并且使用乙酸乙酯进行萃取。对有机层进行干燥(硫酸钠)，并且浓缩，得到一种油。
上述得到的油可以以粗产物的形式用于后续的步骤中。
[0512] 实施例21
[0513]
[0514] N-(4-(4-(3-甲 基-1H- 吡 唑 -5- 基 氨 基 )-6-(3- 环 丙 基-3- 氟 吖 丁啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺
[0515]
[0516] 6-氯-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺
[0517] 向溶解于四氢呋喃(25毫升)中的4，6-二氯-5-氟-2-(甲基磺酰基)嘧啶溶液中加入二异丙基胺(1.32克，10.20毫摩，1.82毫升)以及3-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.04
克，10.71毫摩)，并且在室温下对得到的混合液搅拌30分钟。使用乙酸乙酯(100毫升)以
及水(100毫升)对反应液进行稀释，使用盐水(50毫升)对有机层进行洗涤，干燥(硫酸
钠)，并且进行部分浓缩，直至固体物质开始沉淀。将得到的悬浮液在冰浴中冷却1小时，随后过滤，得到淡黄色固体形式的前述标题所述的化合物。将过滤液放置过夜，从而再次获得
1
产物(共计1.55克，50％)。H NMR(二甲基亚砜，400兆赫兹)2.26(3H，s)，3.32(3H，s)，
6.48(1H，s)，11.03(1H，s)，12.35(1H，s)ES+306。
克，10.71毫摩)，并且在室温下对得到的混合液搅拌30分钟。使用乙酸乙酯(100毫升)以
及水(100毫升)对反应液进行稀释，使用盐水(50毫升)对有机层进行洗涤，干燥(硫酸
钠)，并且进行部分浓缩，直至固体物质开始沉淀。将得到的悬浮液在冰浴中冷却1小时，随后过滤，得到淡黄色固体形式的前述标题所述的化合物。将过滤液放置过夜，从而再次获得
1
产物(共计1.55克，50％)。H NMR(二甲基亚砜，400兆赫兹)2.26(3H，s)，3.32(3H，s)，
6.48(1H，s)，11.03(1H，s)，12.35(1H，s)ES+306。
[0518]
[0519] 6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺
[0520] 将溶解于乙腈(5毫升)中的6-氯-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺(100毫克，0.33毫摩)以及3-环丙基-3-氟吖丁啶(50毫克，0.33
毫摩)悬浮液加热至50℃，并搅拌1小时。将混合液进行冷却，并且使用乙酸乙酯(20毫
升)以及水(20毫升)对其进行稀释。对有机层进行干燥(硫酸钠)并且浓缩，得到一
种固体。使用快速色谱柱进行纯化，并且使用40％的乙酸乙酯/正己烷进行洗提，从而得
1
到白色固体形式的前述标题所述的化合物(64毫克，51％)。H NMR(二甲基亚砜，400兆
赫兹)0.51-0.52(2H，m)，0.68-0.76(2H，m)，1.42-1.59(1H，m)，2.29(3H，s)，3.31(3H，s)，
4.20-4.36(4H，m)，6.41(1H，s)，9.98(1H，s)，12.13(1H，s)。ES+385。
毫摩)悬浮液加热至50℃，并搅拌1小时。将混合液进行冷却，并且使用乙酸乙酯(20毫
升)以及水(20毫升)对其进行稀释。对有机层进行干燥(硫酸钠)并且浓缩，得到一
种固体。使用快速色谱柱进行纯化，并且使用40％的乙酸乙酯/正己烷进行洗提，从而得
1
到白色固体形式的前述标题所述的化合物(64毫克，51％)。H NMR(二甲基亚砜，400兆
赫兹)0.51-0.52(2H，m)，0.68-0.76(2H，m)，1.42-1.59(1H，m)，2.29(3H，s)，3.31(3H，s)，
4.20-4.36(4H，m)，6.41(1H，s)，9.98(1H，s)，12.13(1H，s)。ES+385。
[0521]
[0522] N-(4-(4-(3-甲 基-1H- 吡 唑 -5- 基 氨 基 )-6-(3- 环 丙 基-3- 氟 吖 丁啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺
[0523] 将 溶 解 于 二 甲 基 甲 酰 胺(3毫 升 )中 的6-(3- 环 丙 基-3-氟 吖 丁啶-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺(64毫克，
0.17毫摩)以及3，3，3-三氟-N-(4-巯基苯基)丙酰胺(47毫克，0.20毫摩)溶液加热
至80℃，并搅拌6小时。使用乙酸乙酯(20毫升)以及饱和的碳酸氢钠(20毫升)对反应
液进行稀释，使用盐水(20毫升)对有机层进行洗涤，干燥(硫酸钠)并且浓缩，得到一种
油。使用质谱联用的制备型HPLC(高效液相色谱)对上述化合物进行纯化，并且使用乙腈
/水/三氟乙酸进行洗提，从而得到白色固体形式的前述标题所述的化合物(三氟乙酸盐，
41.2毫克，37％)。1H NMR(二甲基亚砜，400兆赫兹)0.46-0.50(2H，m)，0.61-0.64(2H，m)，
1.38-1.45(1H，m)，1.93(3H，s)，3.55(2H，q)，4.00-4.18(4H，m)，5.27(1H，s)，7.54(2H，d)，
7.71(2H，d)，9.39(1H，s)，10.57(1H，s)。ES+540。
0.17毫摩)以及3，3，3-三氟-N-(4-巯基苯基)丙酰胺(47毫克，0.20毫摩)溶液加热
至80℃，并搅拌6小时。使用乙酸乙酯(20毫升)以及饱和的碳酸氢钠(20毫升)对反应
液进行稀释，使用盐水(20毫升)对有机层进行洗涤，干燥(硫酸钠)并且浓缩，得到一种
油。使用质谱联用的制备型HPLC(高效液相色谱)对上述化合物进行纯化，并且使用乙腈
/水/三氟乙酸进行洗提，从而得到白色固体形式的前述标题所述的化合物(三氟乙酸盐，
41.2毫克，37％)。1H NMR(二甲基亚砜，400兆赫兹)0.46-0.50(2H，m)，0.61-0.64(2H，m)，
1.38-1.45(1H，m)，1.93(3H，s)，3.55(2H，q)，4.00-4.18(4H，m)，5.27(1H，s)，7.54(2H，d)，
7.71(2H，d)，9.39(1H，s)，10.57(1H，s)。ES+540。
[0524] 实施例22
[0525]
[0526] N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(3-氟-3-甲基吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺(I-168)
[0527] 在氮气环境下，将醇N-(4-((4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基)磺酰基)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺(24毫克，0.05毫摩)
溶解于无水二氯甲烷)3毫升)中。将混合液进行超声波降解10分钟，将得到的淡粉色混浊
状悬浮液在冰浴中冷却。向其中逐滴加入deoxofluor(11微升，0.06毫摩)。10分钟之后，
对得到的澄清溶液进行的液相色谱-质谱联用分析表明，已经完全彻底的转化成为前述标
题所述的化合物。使用二氯甲烷对反应混合液进行稀释，使用饱和的碳酸氢钠溶液对其进
行洗涤，随后再使用盐水进行洗涤。将有机相通过硫酸钠进行干燥，并且真空浓缩。使用乙酸乙酯对得到的残留物进行吸收，并且使用色谱柱(硅，0-100％乙酸乙酯-石油醚40-60
梯度洗脱)对其进行纯化，在冷冻干燥之后，得到白色固体形式的产物(14毫克，60％)。
溶解于无水二氯甲烷)3毫升)中。将混合液进行超声波降解10分钟，将得到的淡粉色混浊
状悬浮液在冰浴中冷却。向其中逐滴加入deoxofluor(11微升，0.06毫摩)。10分钟之后，
对得到的澄清溶液进行的液相色谱-质谱联用分析表明，已经完全彻底的转化成为前述标
题所述的化合物。使用二氯甲烷对反应混合液进行稀释，使用饱和的碳酸氢钠溶液对其进
行洗涤，随后再使用盐水进行洗涤。将有机相通过硫酸钠进行干燥，并且真空浓缩。使用乙酸乙酯对得到的残留物进行吸收，并且使用色谱柱(硅，0-100％乙酸乙酯-石油醚40-60
梯度洗脱)对其进行纯化，在冷冻干燥之后，得到白色固体形式的产物(14毫克，60％)。
[0528] 实施例23
[0529]
[0530] N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-(吖丁啶-1-基)乙醚)嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺
[0531]
[0532] 2-(2，6-二氯嘧啶-4-基)乙酸乙酯
[0533] 向溶解于甲苯(150毫升)以及POCl3(14.1毫升，151.5毫摩)中的2-(1，2，3，6-四氢-2，6-二氧嘧啶-4-基)乙酸乙酯(10克，50.5毫摩)溶液中逐滴加入三丙胺(9毫升)(放热反应发生)。完全加完之后，在回流状态下将反应混合液加热3小时。随后，将反应
混合液冷却至室温，之后倒入碎冰和水中，并且进行快速搅拌。对混合液进行30分钟的搅
拌，随后使用碳酸钠进行碱化，并且使用乙酸乙酯(3×150毫升)进行萃取。合并有机相，
用水、盐水进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且真空蒸发，从而生成暗红色的油。使用快速色谱法(120克二氧化硅，0-35％的乙酸乙酯/汽油)对粗产物进行纯化，从而得到红色油
形式的前述标题所述的化合物(8.95克，75％)。1H NMR(三氯甲烷)1.31(3H，t)，3.83(2H，s)，4.24(2H，q)，7.41(1H，s)；ES+235。
混合液冷却至室温，之后倒入碎冰和水中，并且进行快速搅拌。对混合液进行30分钟的搅
拌，随后使用碳酸钠进行碱化，并且使用乙酸乙酯(3×150毫升)进行萃取。合并有机相，
用水、盐水进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且真空蒸发，从而生成暗红色的油。使用快速色谱法(120克二氧化硅，0-35％的乙酸乙酯/汽油)对粗产物进行纯化，从而得到红色油
形式的前述标题所述的化合物(8.95克，75％)。1H NMR(三氯甲烷)1.31(3H，t)，3.83(2H，s)，4.24(2H，q)，7.41(1H，s)；ES+235。
[0534]
[0535] 2-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氯嘧啶-4-基)乙酸乙酯
[0536] 将2-(2，6-二氯嘧啶-4-基)乙酸乙酯(1.0克，4.25毫摩)、碘化钠(0.637克，4.25毫摩)、3-氨基-5-甲基吡唑(0.413克，4.25毫摩)、以及N，N-二异丙基乙胺(0.96
毫升，5.53毫摩)组成的溶液加热至90℃，直至反应完成(大约3小时)。随后，将反应混合
液冷却至室温，使用乙酸乙酯(100毫升)对其进行稀释，使用饱和的碳酸氢钠溶液(1×30
毫升)、水(3×30毫升)、盐水(30毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且真空蒸
发，从而得到一种橙色的油。使用快速色谱法(二氧化硅，60-100％的乙酸乙酯/汽油)对
粗产物进行纯化，从而得到红色的粘性油形式的前述标题所述的化合物(0.520克，41％)。
1
H NMR(三氯甲烷)1.29(3H，t)，2.41(3H，s)，3.52(2H，s)，4.23(2H，q)，5.20-4.60(2H，非常宽的信号)；ES+296。
毫升，5.53毫摩)组成的溶液加热至90℃，直至反应完成(大约3小时)。随后，将反应混合
液冷却至室温，使用乙酸乙酯(100毫升)对其进行稀释，使用饱和的碳酸氢钠溶液(1×30
毫升)、水(3×30毫升)、盐水(30毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且真空蒸
发，从而得到一种橙色的油。使用快速色谱法(二氧化硅，60-100％的乙酸乙酯/汽油)对
粗产物进行纯化，从而得到红色的粘性油形式的前述标题所述的化合物(0.520克，41％)。
1
H NMR(三氯甲烷)1.29(3H，t)，2.41(3H，s)，3.52(2H，s)，4.23(2H，q)，5.20-4.60(2H，非常宽的信号)；ES+296。
[0537]
[0538] 2-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-((4-(丙氨基)苯基)磺酰基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯：
[0539] 在回流过夜状态下，对悬浮于叔丁醇(10毫升)中的2-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氯嘧啶-4-基)乙酸乙酯(0.676克，2.29毫摩)以及N-(4-巯基苯基)
丙酰胺(0.415克，2.29毫摩)的悬浮液进行加热过夜。随后，将反应混合液冷却至室温，
向其中加入乙酸乙酯(20毫升)以造成产物的沉淀。过滤收集固体，使用饱和的碳酸氢钠
溶液、水、二乙醚对其进行洗涤，随后进行抽吸干燥，从而得到黄色固体形式的前述标题所
1
述的化合物(0.425克，43％)。H NMR(二甲基亚砜)1.12(3H，t)，1.20(3H，t)，2.00(3H，s)，2.40(2H，q)，3.66(2H，s)，4.11(2H，q)，5.05(1H，br s)，5.30(1H，br s)，7.53(2H，d)，
7.79(2H，d)，10.20(1H，s)；ES+441。
丙酰胺(0.415克，2.29毫摩)的悬浮液进行加热过夜。随后，将反应混合液冷却至室温，
向其中加入乙酸乙酯(20毫升)以造成产物的沉淀。过滤收集固体，使用饱和的碳酸氢钠
溶液、水、二乙醚对其进行洗涤，随后进行抽吸干燥，从而得到黄色固体形式的前述标题所
1
述的化合物(0.425克，43％)。H NMR(二甲基亚砜)1.12(3H，t)，1.20(3H，t)，2.00(3H，s)，2.40(2H，q)，3.66(2H，s)，4.11(2H，q)，5.05(1H，br s)，5.30(1H，br s)，7.53(2H，d)，
7.79(2H，d)，10.20(1H，s)；ES+441。
[0540]
[0541] N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-溴乙基)嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺
[0542] 在氮气环境下，向悬浮于四氢呋喃(10毫升)中的2-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-((4-(丙氨基)苯基)磺酰基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(1克，2.3毫摩)悬浮液
中加入溶解于四氢呋喃中(3.5毫升，6.8毫摩)的2M的硼氢化锂溶液。将得到的悬浮液
在70℃下进行1小时的搅拌。使用碳酸氢钠的饱和溶液(15毫升)对反应混合液进行水
解。使用乙酸乙酯(3×25毫升)对其进行萃取。使用盐水对有机相进行反冲洗，随后通过
硫酸镁进行干燥。使用乙腈(25毫升)对得到的残留物进行吸收。向反应混合液中加入三
溴化钾(1.3毫升)，随后将该混合液在70℃下搅拌1小时。使用碳酸氢钠的饱和溶液(15
毫升)对反应混合液进行水解。使用乙酸乙酯(3×25毫升)对其进行萃取。使用盐水对
有机相进行反冲洗，随后通过硫酸镁进行干燥，不需要进行任何的进一步纯化步骤，即可得到前述标题所述的化合物(300毫克，30％)。ES+462。
中加入溶解于四氢呋喃中(3.5毫升，6.8毫摩)的2M的硼氢化锂溶液。将得到的悬浮液
在70℃下进行1小时的搅拌。使用碳酸氢钠的饱和溶液(15毫升)对反应混合液进行水
解。使用乙酸乙酯(3×25毫升)对其进行萃取。使用盐水对有机相进行反冲洗，随后通过
硫酸镁进行干燥。使用乙腈(25毫升)对得到的残留物进行吸收。向反应混合液中加入三
溴化钾(1.3毫升)，随后将该混合液在70℃下搅拌1小时。使用碳酸氢钠的饱和溶液(15
毫升)对反应混合液进行水解。使用乙酸乙酯(3×25毫升)对其进行萃取。使用盐水对
有机相进行反冲洗，随后通过硫酸镁进行干燥，不需要进行任何的进一步纯化步骤，即可得到前述标题所述的化合物(300毫克，30％)。ES+462。
[0543]
[0544] N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-(吖丁啶-1-基)乙醚)嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺
[0545] 在氮气环境下，在室温下对溶解于二甲基甲酰胺(2毫升)中的N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-溴乙基)嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺(100毫克，0.21
毫摩)和吖丁啶(36毫克，0.63毫摩)的混合液进行24小时的搅拌。使用乙酸乙酯(40
毫升)对反应混合液进行稀释。使用碳酸氢钠的饱和溶液(10毫升)以及盐水(10毫
升)对有机层进行洗涤，之后通过硫酸镁进行干燥。使用Gilson高效液相色谱对得到的
残留物进行纯化，从而得到以双三氟乙酸盐形式存在的前述标题所述的化合物(0.5毫
1
克，1％)。H NMR(氘代甲醇)：1.30-1.37(3H，m)，2.15-2.20(3H，s)，2.40-2.50(4H，m)，
2.80-2.90(2H，t)，3.50-3.55(2H，t)，4.00-4.15(4H，s)，6.50-6.55(1H，s)，7.55-7.65(2H，m)，7.75-7.80(2H，m)。ES+438。
毫摩)和吖丁啶(36毫克，0.63毫摩)的混合液进行24小时的搅拌。使用乙酸乙酯(40
毫升)对反应混合液进行稀释。使用碳酸氢钠的饱和溶液(10毫升)以及盐水(10毫
升)对有机层进行洗涤，之后通过硫酸镁进行干燥。使用Gilson高效液相色谱对得到的
残留物进行纯化，从而得到以双三氟乙酸盐形式存在的前述标题所述的化合物(0.5毫
1
克，1％)。H NMR(氘代甲醇)：1.30-1.37(3H，m)，2.15-2.20(3H，s)，2.40-2.50(4H，m)，
2.80-2.90(2H，t)，3.50-3.55(2H，t)，4.00-4.15(4H，s)，6.50-6.55(1H，s)，7.55-7.65(2H，m)，7.75-7.80(2H，m)。ES+438。
[0546] 实施例24
[0547]
[0548] N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺
[0549]
[0550] 6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺
[0551] 向6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺(150克，0.58摩)和3-环丙基-3-氟吖丁啶盐酸(132.2克，0.87摩)的混合液中加入二异丙基乙胺(208
克，1.61摩)以及异丙醇(1.125升)。将混合液加热至回流23小时。随后，将反应液冷却
至85℃(得到轻微模糊的溶液)并且过滤。将均质的溶液浓缩至最小体积。随后，向其中
加入乙酸乙酯(1升)，并将溶液浓缩至最小体积。之后，向其中加入乙酸乙酯(1升)以及
水(1升)，形成分层。在萃取的过程中，结晶的产物开始从有机层中结晶出来。进一步使用乙酸乙酯(500毫升)对水层进行萃取。将第一次萃取得到的有机层浓缩至干燥，得到一种
白色固体。向第二次萃取得到的有机萃取物中加入正己烷(750毫升)，并且在环境温度下
对形成的浆液进行搅拌，随后冷却至0℃并保持30分钟。对浆液进行过滤，并且使用充足的正己烷进行洗涤。将过滤饼进行真空干燥。将上述过滤饼以及从第一次萃取得到的白色固
1
体进行混合，从而得到155.1克目标产物(155.1克，77％)。H NMR(二甲基亚砜，400兆赫
兹)0.44(2H，m)，0.60(2H，m)，1.38-1.43(1H，m)，2.18(3H，s)，2.42(3H，s)，3.89-3.97(4H，m)，5.92(1H，br s)，6.04(1H，br s)，9.23(1H，s)，11.86(1H，s)。ES+335。
克，1.61摩)以及异丙醇(1.125升)。将混合液加热至回流23小时。随后，将反应液冷却
至85℃(得到轻微模糊的溶液)并且过滤。将均质的溶液浓缩至最小体积。随后，向其中
加入乙酸乙酯(1升)，并将溶液浓缩至最小体积。之后，向其中加入乙酸乙酯(1升)以及
水(1升)，形成分层。在萃取的过程中，结晶的产物开始从有机层中结晶出来。进一步使用乙酸乙酯(500毫升)对水层进行萃取。将第一次萃取得到的有机层浓缩至干燥，得到一种
白色固体。向第二次萃取得到的有机萃取物中加入正己烷(750毫升)，并且在环境温度下
对形成的浆液进行搅拌，随后冷却至0℃并保持30分钟。对浆液进行过滤，并且使用充足的正己烷进行洗涤。将过滤饼进行真空干燥。将上述过滤饼以及从第一次萃取得到的白色固
1
体进行混合，从而得到155.1克目标产物(155.1克，77％)。H NMR(二甲基亚砜，400兆赫
兹)0.44(2H，m)，0.60(2H，m)，1.38-1.43(1H，m)，2.18(3H，s)，2.42(3H，s)，3.89-3.97(4H，m)，5.92(1H，br s)，6.04(1H，br s)，9.23(1H，s)，11.86(1H，s)。ES+335。
[0552] (155.1克，77％)。1H NMR(二甲基亚砜，400兆赫兹)0.44(2H，m)，0.60(2H，m)，1.38-1.43(1H，m)，2.18(3H，s)，2.42(3H，s)，3.89-3.97(4H，m)，5.92(1H，br s)，6.04(1H，br s)，9.23(1H，s)，11.86(1H，s)。ES+335。
[0553]
[0554] 6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺
[0555] 将溶解于甲醇(5.2升)中的6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺(130克，389毫摩)溶液冷却至0℃。在保
持温度低于5℃的条件下，向上述浆液中缓慢加入溶解于水(5.2升)中的过硫酸氢钾(526
克，855毫摩)溶液。加完之后，将反应液升温至室温并保持过夜。随后，向其中加入10％
的亚硫酸氢钠溶液(325毫升)以及10％的碳酸钾溶液(2.6升)以中和反应混合液，对溶
液进行过滤，使用水(3.3升)对过滤饼进行洗涤。将得到的固体在水(2.6升)中进行匀
浆处理，对得到的溶液进行过滤，使用水(3.3升)对过滤饼进行洗涤。真空干燥得到的固
1
体(72.3克，51％)。H NMR(二甲基亚砜)：0.47(2H，m)，0.60(2H，m)，1.43-1.46(1H，m)，
2.20(3H，s)，3.25(3H，s)，3.97-4.11(4H，m)，5.93(1H，br s)，6.47(1H，brs)，9.88(1H，s)，
12.01(1H，br s)。ES+367。
持温度低于5℃的条件下，向上述浆液中缓慢加入溶解于水(5.2升)中的过硫酸氢钾(526
克，855毫摩)溶液。加完之后，将反应液升温至室温并保持过夜。随后，向其中加入10％
的亚硫酸氢钠溶液(325毫升)以及10％的碳酸钾溶液(2.6升)以中和反应混合液，对溶
液进行过滤，使用水(3.3升)对过滤饼进行洗涤。将得到的固体在水(2.6升)中进行匀
浆处理，对得到的溶液进行过滤，使用水(3.3升)对过滤饼进行洗涤。真空干燥得到的固
1
体(72.3克，51％)。H NMR(二甲基亚砜)：0.47(2H，m)，0.60(2H，m)，1.43-1.46(1H，m)，
2.20(3H，s)，3.25(3H，s)，3.97-4.11(4H，m)，5.93(1H，br s)，6.47(1H，brs)，9.88(1H，s)，
12.01(1H，br s)。ES+367。
[0556]
[0557] N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺(化合物I-13)
[0558] 将溶解于乙腈(1300毫升)中的6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺(61克，170毫摩)以及3，3，3-三
氟-N-(4-巯基苯基)丙酰胺(41克，175毫摩)浆液加热至回流1.5小时。在此过程当中，
上述浆液由稀的、微黄色的转变为浓的、亮白色的状态。随后，将混合液冷却至0℃，并且在此温度下搅拌15分钟。随后对混合液进行过滤，并且使用冷的乙腈(650毫升)进行洗涤。
在低真空条件下，在38℃下对得到的固体进行20小时的干燥。将得到的白色固体与乙酸
乙酯(1300毫升)以及碳酸氢钠(饱和的)(1300毫升)一同装入适当的反应器内。对混
合液进行搅拌，直至固体全部消失。随后，分离水层和有机层，使用乙酸乙酯(390毫升)对水层进行洗涤。使混合的有机层通过硫酸镁进行干燥，使用乙酸乙酯(130毫升)对其进
行洗涤，并且在rotavap装置中浓缩至最小体积。得到的混合液从乙酸乙酯和正己烷中重
1
结晶出来，从而得到白色固体形式的目标产物(56.2克，72％)。H NMR(氘代甲醇，400兆
赫兹)：0.40-0.45(2H，m)，0.60-0.65(2H，m)，1.3-1.4(1H，m)，2.05(2H，s)，3.25-3.40(2H，m)，3.85-3.40(4H，m)，5.40-5.50(2H，m)，7.50-7.55(2H，d)，7.65-7.70(2H，d)。ES+522。
氟-N-(4-巯基苯基)丙酰胺(41克，175毫摩)浆液加热至回流1.5小时。在此过程当中，
上述浆液由稀的、微黄色的转变为浓的、亮白色的状态。随后，将混合液冷却至0℃，并且在此温度下搅拌15分钟。随后对混合液进行过滤，并且使用冷的乙腈(650毫升)进行洗涤。
在低真空条件下，在38℃下对得到的固体进行20小时的干燥。将得到的白色固体与乙酸
乙酯(1300毫升)以及碳酸氢钠(饱和的)(1300毫升)一同装入适当的反应器内。对混
合液进行搅拌，直至固体全部消失。随后，分离水层和有机层，使用乙酸乙酯(390毫升)对水层进行洗涤。使混合的有机层通过硫酸镁进行干燥，使用乙酸乙酯(130毫升)对其进
行洗涤，并且在rotavap装置中浓缩至最小体积。得到的混合液从乙酸乙酯和正己烷中重
1
结晶出来，从而得到白色固体形式的目标产物(56.2克，72％)。H NMR(氘代甲醇，400兆
赫兹)：0.40-0.45(2H，m)，0.60-0.65(2H，m)，1.3-1.4(1H，m)，2.05(2H，s)，3.25-3.40(2H，m)，3.85-3.40(4H，m)，5.40-5.50(2H，m)，7.50-7.55(2H，d)，7.65-7.70(2H，d)。ES+522。
[0559] 实施例25
[0560]
[0561] 2-(6-氨基嘧啶-3-基硫)-6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺
[0562] 将溶 解 于 二甲 基 甲 酰胺 (10毫 升)中 的6-(3-环 丙 基-3-氟 吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺(880毫克，2.4
毫摩)以及6-氨基嘧啶-3-硫醇(300毫克，2.4毫摩)的溶液加热至80℃，并且搅拌2小
时。使用乙酸乙酯(150毫升)以及饱和的碳酸氢钠(50毫升)对反应液进行稀释，并且使
用盐水(50毫升)对有机层进行洗涤，干燥(硫酸镁)并且浓缩，从而得到一种油。使用快
速色谱柱对得到的残留物进行纯化，使用0-100％的戊烷/乙酸乙酯(5％甲醇)进行洗提。
在10∶1的二氯甲烷∶甲醇中对得到的化合物进行粉碎，从而得到白色固体形式的前述标
1
题所述的化合物(300毫克，30％)。HNMR(二甲基亚砜，400兆赫兹)：0.42-0.44(2H，m)，
0.55-0.60(2H，m)，1.35-1.45(1H，m)，2.11(3H，s)，3.81-3.90(4H，m)，5.55-5.80(2H，m)，
6.35(2H，s)，6.49-6.52(1H，d)，7.46-7.49(1H，d)，7.97(1H，s)，9.30-9.35(1H，s)。ES+413。
毫摩)以及6-氨基嘧啶-3-硫醇(300毫克，2.4毫摩)的溶液加热至80℃，并且搅拌2小
时。使用乙酸乙酯(150毫升)以及饱和的碳酸氢钠(50毫升)对反应液进行稀释，并且使
用盐水(50毫升)对有机层进行洗涤，干燥(硫酸镁)并且浓缩，从而得到一种油。使用快
速色谱柱对得到的残留物进行纯化，使用0-100％的戊烷/乙酸乙酯(5％甲醇)进行洗提。
在10∶1的二氯甲烷∶甲醇中对得到的化合物进行粉碎，从而得到白色固体形式的前述标
1
题所述的化合物(300毫克，30％)。HNMR(二甲基亚砜，400兆赫兹)：0.42-0.44(2H，m)，
0.55-0.60(2H，m)，1.35-1.45(1H，m)，2.11(3H，s)，3.81-3.90(4H，m)，5.55-5.80(2H，m)，
6.35(2H，s)，6.49-6.52(1H，d)，7.46-7.49(1H，d)，7.97(1H，s)，9.30-9.35(1H，s)。ES+413。
[0563] 实施例26
[0564]
[0565] 2-((4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基)磺酰基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-(吖丁啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
[0566] 向悬浮于乙醇中的2-((4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基)磺酰基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-4-羧酸甲酯(235毫克，0.46毫摩)的悬浮液中加入大量过量的吖
丁啶(0.5毫升，7.4毫摩)。随后，将试管密封，并且加热至90℃并保持16小时，之后冷却
至室温。在真空中除去易挥发性组分，使用质谱联用的制备型HPLC对残留物进行纯化，使
用乙腈/水/三氟乙酸进行洗提，在冷冻干燥之后，得到白色固体形式的产物(3.5毫克，
1 6
1.2％)。HNMR(二甲基亚砜-d)：2.16(5H，m)，3.24(2H，m)，3.98(2H，m)，4.18(1H，s)，
5.62(1H，br s)，6.94(1H，br s)，7.54(6H，m)，7.87(2H，d)，10.25(1H，s)，10.78(1H，s)，
11.92(1H，s)。ES+520。
丁啶(0.5毫升，7.4毫摩)。随后，将试管密封，并且加热至90℃并保持16小时，之后冷却
至室温。在真空中除去易挥发性组分，使用质谱联用的制备型HPLC对残留物进行纯化，使
用乙腈/水/三氟乙酸进行洗提，在冷冻干燥之后，得到白色固体形式的产物(3.5毫克，
1 6
1.2％)。HNMR(二甲基亚砜-d)：2.16(5H，m)，3.24(2H，m)，3.98(2H，m)，4.18(1H，s)，
5.62(1H，br s)，6.94(1H，br s)，7.54(6H，m)，7.87(2H，d)，10.25(1H，s)，10.78(1H，s)，
11.92(1H，s)。ES+520。
[0567] 实施例27
[0568]
[0569] N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(3-环丙基-3-甲氧基吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)环丙酰胺
[0570] 向溶解于甲烷(5毫升)中的N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氯嘧啶-2-基硫)苯基)环丙酰胺(96毫克，0.24毫摩)以及二异丙基乙胺(0.40毫升，2.32毫
摩)的溶液中加入3-环丙基吖丁啶-3-基磷酸二乙酯(103毫克，0.36毫摩)，将混合液加
热至65℃并保持16小时。在真空中除去易挥发性组分，使用质谱联用的制备型HPLC对残留
物进行纯化，使用乙腈/水/三氟乙酸进行洗提，在冷冻干燥之后，得到白色固体形式的产
6
物(6.3毫克，5.3％)。二甲基亚砜-d ：0.34(2H，m)，0.55(2H，m)，0.81(4H，d)，1.14(1H，m)，
1.81(1H，m)，1.99(3H，s)，3.26(3H，s)，3.79(4H，m)，5.37(1H，s)，5.71(1H，br s)，7.49(2H，d)，7.71(2H，d)，9.34(1H，s)，10.39(1H，s)。ES+492。
摩)的溶液中加入3-环丙基吖丁啶-3-基磷酸二乙酯(103毫克，0.36毫摩)，将混合液加
热至65℃并保持16小时。在真空中除去易挥发性组分，使用质谱联用的制备型HPLC对残留
物进行纯化，使用乙腈/水/三氟乙酸进行洗提，在冷冻干燥之后，得到白色固体形式的产
6
物(6.3毫克，5.3％)。二甲基亚砜-d ：0.34(2H，m)，0.55(2H，m)，0.81(4H，d)，1.14(1H，m)，
1.81(1H，m)，1.99(3H，s)，3.26(3H，s)，3.79(4H，m)，5.37(1H，s)，5.71(1H，br s)，7.49(2H，d)，7.71(2H，d)，9.34(1H，s)，10.39(1H，s)。ES+492。
[0571] 下面的试验描述了本发明实施例中用到的某些化合物的制备方法。
[0572] 化合物a
[0573]
[0574] 喹啉-6-硫醇
[0575] 向溶解于二甲基乙酰胺(3毫升)中的6-溴喹啉(700毫克)溶液中加入甲硫醇钠(1.9克，26.96毫摩)。将混合液加热至150℃并保持2小时，随后冷却至环境温度，并且
使用1M盐酸/乙酸乙酯进行稀释。除去有机层，进一步使用乙酸乙酯对水层进行萃取。先
使用水、再使用盐水对混合的萃取物进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩。得到的粗硫醇(500毫克)不需要进一步的纯化步骤即可进行使用；MS ES+，ES-174.13。
使用1M盐酸/乙酸乙酯进行稀释。除去有机层，进一步使用乙酸乙酯对水层进行萃取。先
使用水、再使用盐水对混合的萃取物进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩。得到的粗硫醇(500毫克)不需要进一步的纯化步骤即可进行使用；MS ES+，ES-174.13。
[0576] 化合物b
[0577]
[0578] 2-(2，2，2-三氟乙基)-5-巯基异吲哚啉-1-酮
[0579]
[0580] 4-溴-N-(2，2，2-三氟乙基)-2-(羟甲基)苯甲酰胺
[0581] 在氮气环境下，向冷却至5℃的悬浮于二氯乙烷(60毫升)中的三氯化铝(4.07克，30.5毫摩)搅拌悬浮液中加入三氟乙胺(5.84克，38.7毫摩)溶液，以保证反应混合液
的温度低于10℃的速度来加入。在全部加入之后，将反应混合液升温至室温，并且在此温度下搅拌4小时。在此之后，将溴苯酞粉末(5克，23.5毫摩)一次性全部加入到反应液中，随
后将反应混合液加热至80℃并保持18小时。根据薄层色谱(TLC)的显示，当起始原料已经
完全被转化成产物的时候，将反应液小心的冷浸在冰水(100毫升)之中，搅拌30分钟，直
至所有的冰都融化为止。向其中加入二氯甲烷，并使混合液通过硅垫进行过滤，之后使用充足剂量的二氯甲烷进行洗涤，以除去铝残留物。对滤液进行分离，使用二氯甲烷(2×100毫
升)对水层进行进一步的萃取。合并有机层，通过硫酸镁粉末进行干燥，过滤并且在减压条件下进行浓缩，从而生成白色粉末。粗产物3.37克(产率46％)。NMR(二甲基亚砜，400兆
赫兹)4.02-4.11(2H，m，alk)，4..60-4.61(2H，m，alk)，5.43-5.46(H，m，alk)，7.36-7.39(H，d，ar)，7.55-7.57(H，m，alk)，7.76(H，s，ar)以及9.09-9.12(H，m，NH)。F19NMR(二甲基亚砜，400兆赫兹)-70.59。ES+312。
的温度低于10℃的速度来加入。在全部加入之后，将反应混合液升温至室温，并且在此温度下搅拌4小时。在此之后，将溴苯酞粉末(5克，23.5毫摩)一次性全部加入到反应液中，随
后将反应混合液加热至80℃并保持18小时。根据薄层色谱(TLC)的显示，当起始原料已经
完全被转化成产物的时候，将反应液小心的冷浸在冰水(100毫升)之中，搅拌30分钟，直
至所有的冰都融化为止。向其中加入二氯甲烷，并使混合液通过硅垫进行过滤，之后使用充足剂量的二氯甲烷进行洗涤，以除去铝残留物。对滤液进行分离，使用二氯甲烷(2×100毫
升)对水层进行进一步的萃取。合并有机层，通过硫酸镁粉末进行干燥，过滤并且在减压条件下进行浓缩，从而生成白色粉末。粗产物3.37克(产率46％)。NMR(二甲基亚砜，400兆
赫兹)4.02-4.11(2H，m，alk)，4..60-4.61(2H，m，alk)，5.43-5.46(H，m，alk)，7.36-7.39(H，d，ar)，7.55-7.57(H，m，alk)，7.76(H，s，ar)以及9.09-9.12(H，m，NH)。F19NMR(二甲基亚砜，400兆赫兹)-70.59。ES+312。
[0582]
[0583] 5-溴-2-(2，2，2-三氟乙基)异吲哚啉-1-酮
[0584] 在氮气环境下，向冷却至5℃的溶解于无水四氢呋喃(50毫升)中的4-溴-2-羟甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺(3.37克，10.8毫摩)搅拌溶液、N-甲基-2-吡
咯啉酮(20毫升)中加入溶解于无水四氢呋喃(25毫升)中的2M异丙基氯化镁溶液，以保
证反应混合液的温度低于10℃的速度来加入。在全部加入之后，放置大概45分钟之后在
此时的温度下将反应液再搅拌60分钟，然后在室温下再次搅拌60分钟。在此之后，将反应
混合液重新冷却至5℃，并且向其中逐滴加入双(二甲基氨基)磷酰氯(1.85克，14.1毫
摩)溶液。当完成上述加入步骤后，没有观察到放热现象，将反应混合液加热至回流72小
时。此后，通过薄层层析(TLC)以及液相色谱-质谱联用仪(LCMS)都观察不到初始物质
的存在，将反应混合液小心的冷浸于水中，并且使用1M的盐酸溶液对其进行酸化。使用乙
酸乙酯(3×100毫升)对水层进行萃取，合并有机层，使其通过硫酸镁粉末进行干燥，过滤
并且在减压条件下进行浓缩。使用柱层析进行纯化，使用25％的乙酸乙酯75％的石油醚
进行洗提，从而得到白色粉末状的产物2.81克(产率88％)。NMR(二甲基亚砜，400兆赫
兹)4.36-4.43(2H，m，alk)，4.62(2H，s，alk)，7.68-7.74(2H，m，ar)以及7.93(H，s，ar)。
F19NMR(二甲基亚砜，400兆赫兹)-69.03。ES+296。
咯啉酮(20毫升)中加入溶解于无水四氢呋喃(25毫升)中的2M异丙基氯化镁溶液，以保
证反应混合液的温度低于10℃的速度来加入。在全部加入之后，放置大概45分钟之后在
此时的温度下将反应液再搅拌60分钟，然后在室温下再次搅拌60分钟。在此之后，将反应
混合液重新冷却至5℃，并且向其中逐滴加入双(二甲基氨基)磷酰氯(1.85克，14.1毫
摩)溶液。当完成上述加入步骤后，没有观察到放热现象，将反应混合液加热至回流72小
时。此后，通过薄层层析(TLC)以及液相色谱-质谱联用仪(LCMS)都观察不到初始物质
的存在，将反应混合液小心的冷浸于水中，并且使用1M的盐酸溶液对其进行酸化。使用乙
酸乙酯(3×100毫升)对水层进行萃取，合并有机层，使其通过硫酸镁粉末进行干燥，过滤
并且在减压条件下进行浓缩。使用柱层析进行纯化，使用25％的乙酸乙酯75％的石油醚
进行洗提，从而得到白色粉末状的产物2.81克(产率88％)。NMR(二甲基亚砜，400兆赫
兹)4.36-4.43(2H，m，alk)，4.62(2H，s，alk)，7.68-7.74(2H，m，ar)以及7.93(H，s，ar)。
F19NMR(二甲基亚砜，400兆赫兹)-69.03。ES+296。
[0585]
[0586] 2-(2，2，2-三氟乙基)-5-((三异丙基硅基)磺酰基)异吲哚啉-1-酮
[0587] 在氮气环境下，在10分钟的时间段内向冷却至5℃的、溶解于无水四氢呋喃(10毫升)中的三异丙基硅烷硫醇(648毫克，3.4毫摩)溶液中分部分的加入60％氢化钠粉末
(143毫克，3.57毫摩)。将得到的黄色溶液进行20分钟的搅拌，之后向其中加入溶解于无
水四氢呋喃(10毫升)中的5-溴-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(1
克，3.4毫摩)溶液以及四三苯基膦钯(393毫克，0.34毫摩)。使用氮气对反应混合液进行
脱气处理，并且在90℃下加热2小时。对混合液进行浓缩，使用柱层析对得到的残留物进
行纯化，使用30％的乙酸乙酯、70％的石油醚进行洗提，从而分离出被保护的硫醇(406毫
克，产率30％，基于FW而言)以及未被保护的硫醇(171毫克，产率20％，基于FW而言)。
ES+248.14。
(143毫克，3.57毫摩)。将得到的黄色溶液进行20分钟的搅拌，之后向其中加入溶解于无
水四氢呋喃(10毫升)中的5-溴-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(1
克，3.4毫摩)溶液以及四三苯基膦钯(393毫克，0.34毫摩)。使用氮气对反应混合液进行
脱气处理，并且在90℃下加热2小时。对混合液进行浓缩，使用柱层析对得到的残留物进
行纯化，使用30％的乙酸乙酯、70％的石油醚进行洗提，从而分离出被保护的硫醇(406毫
克，产率30％，基于FW而言)以及未被保护的硫醇(171毫克，产率20％，基于FW而言)。
ES+248.14。
[0588]
[0589] 2-(2，2，2-三氟乙基)-5-巯基异吲哚啉-1-酮
[0590] 将2-(2，2，2-三氟乙基)-5-((三异丙基硅基)磺酰基)异吲哚啉-1-酮溶解于盐酸的甲烷(2毫升)溶液以及四氢呋喃(2毫升)溶液中，并且在室温下搅拌2小时，或者搅
拌至初始反应物完全消失为止。将反应混合液进行浓缩，从而得到目标物质(定量产率)。
ES+248。
拌至初始反应物完全消失为止。将反应混合液进行浓缩，从而得到目标物质(定量产率)。
ES+248。
[0591] 化合物c
[0592]
[0593] 2-(2，2，2-三氟乙基)-7-巯基异喹啉-1(2H)-酮
[0594]
[0595] 7-溴-2-(2，2，2-三氟乙基)异喹啉-1(2H)-酮
[0596] 在5分钟的时间段内，向冷却至5℃的溶解于二甲基乙酰胺中的7-溴异喹啉-1(2H)-酮(5克，22.3毫摩)以及碘三氟乙烷(4.9克，23.4毫摩)的搅拌溶液中分部
分的加入60％重量的氢化钠(0.89克，22.3毫摩)。完全加完之后，将反应混合液升温至室
温并保持2小时时间，随后加热至50℃并保持24小时。对反应混合液进行蒸发，得到残留
物，使用乙酸乙酯(200毫升)以及水(200毫升)对上述残留物进行稀释。进一步使用乙
酸乙酯(2×50毫升)对水层进行萃取，合并有机层，使用饱和的碳酸氢盐溶液(200毫升)、
盐水(200毫升)对其进行洗涤，并且通过硫酸镁粉末进行干燥，过滤并且在减压条件下进
行浓缩，从而得到残留物，使用柱层析对上述得到的残留物进行纯化，并且使用50％的乙酸乙酯/石油醚进行洗提，从而得到黄色固体，通过液相色谱-质谱联用仪检测发现，上述黄
色固体仍然是不纯的(1.53克，产率22％)。
分的加入60％重量的氢化钠(0.89克，22.3毫摩)。完全加完之后，将反应混合液升温至室
温并保持2小时时间，随后加热至50℃并保持24小时。对反应混合液进行蒸发，得到残留
物，使用乙酸乙酯(200毫升)以及水(200毫升)对上述残留物进行稀释。进一步使用乙
酸乙酯(2×50毫升)对水层进行萃取，合并有机层，使用饱和的碳酸氢盐溶液(200毫升)、
盐水(200毫升)对其进行洗涤，并且通过硫酸镁粉末进行干燥，过滤并且在减压条件下进
行浓缩，从而得到残留物，使用柱层析对上述得到的残留物进行纯化，并且使用50％的乙酸乙酯/石油醚进行洗提，从而得到黄色固体，通过液相色谱-质谱联用仪检测发现，上述黄
色固体仍然是不纯的(1.53克，产率22％)。
[0597]
[0598] 2-(2，2，2-三氟乙基)-7-((三异丙基硅基)磺酰基)异喹啉-1(2H)-酮
[0599] 将溶解于无水甲苯中的7-溴-2-(2，2，2-三氟乙基)异喹啉-1(2H)-酮(0.5克，1.63毫摩)、碳酸铯(0.693克，2.1毫摩)、乙酸钯(0.018克，0.08毫摩)以及三苯基膦
(0.094克，0.36毫摩)置于微波容器中，并且使用氮气进行脱气，向容器中加入三异丙基硅烷硫醇(0.404克，0.36毫摩)，随后，在微波反应器中将上述容器加热至100℃并保持2小
时。使用石油醚对反应混合液进行稀释，通过过滤除去产生的固体沉淀物，蒸发滤液，使用柱层析对残留物进行纯化，并且使用乙酸乙酯/石油醚(3∶7)对其进行洗提，从而得到一
种油状产物(1.05克，产率50％)。
(0.094克，0.36毫摩)置于微波容器中，并且使用氮气进行脱气，向容器中加入三异丙基硅烷硫醇(0.404克，0.36毫摩)，随后，在微波反应器中将上述容器加热至100℃并保持2小
时。使用石油醚对反应混合液进行稀释，通过过滤除去产生的固体沉淀物，蒸发滤液，使用柱层析对残留物进行纯化，并且使用乙酸乙酯/石油醚(3∶7)对其进行洗提，从而得到一
种油状产物(1.05克，产率50％)。
[0600]
[0601] 2-(2，2，2-三氟乙基)-7-巯基异喹啉-1(2H)-酮
[0602] 将2-(2，2，2-三氟乙基)-7-((三异丙基硅基)磺酰基)异喹啉-1(2H)-酮溶解于盐酸的甲烷(2毫升)溶液以及四氢呋喃(2毫升)溶液中，并且在室温下搅拌2小时，或
者搅拌至初始反应物完全消失为止。将反应混合液进行浓缩，从而得到目标物质(定量产
率)。
者搅拌至初始反应物完全消失为止。将反应混合液进行浓缩，从而得到目标物质(定量产
率)。
[0603] 化合物d
[0604]
[0605] 2-氯-N-(4-巯基苯基)苯甲酰胺
[0606]
[0607] S-4-(2-氯苯甲酰氨)苯基2-氯化苯并硫代物
[0608] 向烧瓶中装入脱气的乙酸乙酯(3.2升)。在氮气环境下，将上述溶剂冷却至0℃。将溶化了的4-氨基苯硫(435克，3.48摩)直接加入烧瓶中。30分钟之后，向其中加入三
乙胺(773克，7.65摩)以形成沉淀。随后，在严格保持温度低于5℃的情况下，向其中加入
2-氯苯甲酰氯(1340克，7.65摩)。加完之后，将混合液加热至20℃并保持1小时。对浆
液进行过滤，使用乙酸乙酯(780毫升)对滤饼进行洗涤。在真空状态下，在50℃的条件下
使用氮气吹扫(sweep)对原料进行干燥，直至获得恒重为止，产物无需进行进一步的纯化
即可用于后续的反应中。
乙胺(773克，7.65摩)以形成沉淀。随后，在严格保持温度低于5℃的情况下，向其中加入
2-氯苯甲酰氯(1340克，7.65摩)。加完之后，将混合液加热至20℃并保持1小时。对浆
液进行过滤，使用乙酸乙酯(780毫升)对滤饼进行洗涤。在真空状态下，在50℃的条件下
使用氮气吹扫(sweep)对原料进行干燥，直至获得恒重为止，产物无需进行进一步的纯化
即可用于后续的反应中。
[0609]
[0610] 2-氯-N-(4-巯基苯基)苯甲酰胺
[0611] 向装配有回流冷凝器的烧瓶中加入S-4-(2-氯苯甲酰氨)苯基2-氯化苯并硫代物(305克，0.76摩)、乙酸乙酯(325毫升)、以及水(65毫升)。向其中加入氢氧化钠溶液
(3eq.，50％aq.)，并将混合液加热至70℃并保持30-40分钟。在100毫摩汞柱(Hg)条件
下蒸馏除去乙酸乙酯，并将混合液冷却至5℃。使用6N盐酸将混合液酸化至PH为2。真空
过滤收集固体，并且使用水(390毫升)对其进行洗涤。使用二氯甲烷(520毫升)对上述
固体进行吸收，并且使用饱和的碳酸氢钠溶液对其进行洗涤。将有机层通过硫酸钠进行干
燥，过滤并且浓缩，从而得到目标物质(174克，87％)。
(3eq.，50％aq.)，并将混合液加热至70℃并保持30-40分钟。在100毫摩汞柱(Hg)条件
下蒸馏除去乙酸乙酯，并将混合液冷却至5℃。使用6N盐酸将混合液酸化至PH为2。真空
过滤收集固体，并且使用水(390毫升)对其进行洗涤。使用二氯甲烷(520毫升)对上述
固体进行吸收，并且使用饱和的碳酸氢钠溶液对其进行洗涤。将有机层通过硫酸钠进行干
燥，过滤并且浓缩，从而得到目标物质(174克，87％)。
[0612] 化合物e
[0613]
[0614] 3，3，3-三氟-N-(4-巯基苯基)丙酰胺
[0615]
[0616] S-4-(3，3，3-三氟丙酰胺)3，3，3-三氟丙烷硫苯酯
[0617] 将溶化了的4-氨基硫酚装入烧瓶中，并向其中加入脱气的乙酸乙酯(1950毫升)。随后，向其中加入溶解于脱气水(1300vol)中的碳酸钾(92克，670毫摩)溶液。将得到的
溶液冷却至0℃，向其中缓慢加入3，3，3-三氟丙酰氯(55.2克，600毫摩)，加入的过程中保持温度低于10℃。随后，将反应液升温至室温。分离有机层，并且使用盐水(1300毫升)对
其进行洗涤。使用旋转蒸发器对有机层进行浓缩。将得到的固体在正己烷/乙酸乙酯(390
毫升/390毫升)中匀浆30分钟。随后，向其中加入正己烷(780毫升)，并将得到的浆液
冷却至0℃保持30分钟。过滤浆液，对滤饼进行真空干燥，从而得到目标化合物(51.3克，
87.2％)。
溶液冷却至0℃，向其中缓慢加入3，3，3-三氟丙酰氯(55.2克，600毫摩)，加入的过程中保持温度低于10℃。随后，将反应液升温至室温。分离有机层，并且使用盐水(1300毫升)对
其进行洗涤。使用旋转蒸发器对有机层进行浓缩。将得到的固体在正己烷/乙酸乙酯(390
毫升/390毫升)中匀浆30分钟。随后，向其中加入正己烷(780毫升)，并将得到的浆液
冷却至0℃保持30分钟。过滤浆液，对滤饼进行真空干燥，从而得到目标化合物(51.3克，
87.2％)。
[0618]
[0619] 3，3，3-三氟-N-(4-巯基苯基)丙酰胺
[0620] 向烧瓶中装入S-4-(3，3，3-三氟丙酰胺)3，3，3-三氟丙烷硫苯酯(44.8克，189毫摩)以及乙醇(70毫升)。向其中缓慢加入浓盐酸(22.5毫升)，加入的过程中保持温度
低于30℃。随后，将反应液加热至50℃并保持17.5小时。在50℃下进行真空蒸馏，将反
应混合液的体积减少至41毫升。将反应液冷却至室温，并向其中加入水(51毫升)。过滤
浆液，用水(3×35毫升)洗涤滤饼。对固体进行真空干燥，从而得到目标化合物(19.9克，
58％)。
低于30℃。随后，将反应液加热至50℃并保持17.5小时。在50℃下进行真空蒸馏，将反
应混合液的体积减少至41毫升。将反应液冷却至室温，并向其中加入水(51毫升)。过滤
浆液，用水(3×35毫升)洗涤滤饼。对固体进行真空干燥，从而得到目标化合物(19.9克，
58％)。
[0621] 表8列出了本发明其他一些范例性化合物的数据。
[0622] 化合物47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，63，64，65，66，67，69，71，75，76，78，80，81，82，84，85，86，88，89，90，91，93，94，95，97，98，99，101，102，103，104，
105，106，107，109，111，115，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，133，134，135，
136，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，153，155，156，157，159，160，169，174，
176，178，180，182，184，185，187，191，193，198，199，200，203，204以及208是根据图解II以及实施例6-8描述的方法而制成的。
105，106，107，109，111，115，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，133，134，135，
136，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，153，155，156，157，159，160，169，174，
176，178，180，182，184，185，187，191，193，198，199，200，203，204以及208是根据图解II以及实施例6-8描述的方法而制成的。
[0623] 化 合 物 68，70，96，100，110，112，113，119，141，170，172，173，175，177，186，194，195以及202是根据概括图解(方法B)以及实施例14描述的方法而制成的。
[0624] 化合物171，179，188，189，190，201，206以及210是根据概括图解(方法A)以及实施例24描述的方法而制成的。
[0625] 化合物72，73，74，83，87，108，114，116，117，120，121，137，138，139，140，152，158，161，162，163，164，165，166，167，207以及211是根据图解VII以及实施例11描述的方法而制成的。
[0626] 化合物181是根据图解I以及实施例1-2描述的方法而制成的。
[0627] 化合物132是根据图解IX以及实施例23描述的方法而制成的。
[0628] 化合物192是根据图解II以及实施例21描述的方法而制成的。
[0629] 化合物183，196是根据实施例22描述的方法而制成的。
[0630] 化合物205是根据实施例9-10描述的方法而制成的。
[0631] 表8
[0632]
[0633]
[0634]
[0635]
[0636]
[0637]
[0638]
[0639]
[0640]
[0641]
[0642]
[0643]
[0644]
[0645]
[0646]
[0647]
[0648] 实施例28：对极光-2的(极光A)抑制性的检测
[0649] 利用标准的酶耦联检测法(Fox等人于1998年在Protein Sci(蛋白质科学)7，2249中所著的文章)对化合物抑制极光-2的能力进行筛选。在100毫摩Hepes(羟乙基哌
嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化镁、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)、25毫摩氯化钠、2.5毫摩磷酸烯醇丙酮酸酯、300微摩NADH、30微克/毫升丙酮酸激酶以及10微克/毫升乳酸脱氢酶的
混合液中进行上述检测。在该检测中，最终的底物浓度为400微摩ATP(Sigma Chemicals)
和570微摩肽(Kemptide(肯普肽)，American Peptide(美国小肽)，Sunnyvale，CA)。检
测反应是在30℃以及40钠摩极光-2的存在下进行的。
嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化镁、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)、25毫摩氯化钠、2.5毫摩磷酸烯醇丙酮酸酯、300微摩NADH、30微克/毫升丙酮酸激酶以及10微克/毫升乳酸脱氢酶的
混合液中进行上述检测。在该检测中，最终的底物浓度为400微摩ATP(Sigma Chemicals)
和570微摩肽(Kemptide(肯普肽)，American Peptide(美国小肽)，Sunnyvale，CA)。检
测反应是在30℃以及40钠摩极光-2的存在下进行的。
[0650] 制备检测储备缓冲溶液，该溶液中含有上述列出的除极光-2和被检测化合物之外的所有试剂。在96孔培养板中加入55微升的上述储备溶液，之后向其中加入2微升的
DMSO(二甲基亚砜)储备液，该储备液中含有被检测化合物的连续稀释液(典型的，从最终
浓度为7.5微摩开始)。在30℃下对培养板进行预培养10分钟，之后，通过加入10微升的
极光-2来激活反应。以10分钟为时间周期，利用Molecular Devices SpectraMax Plus培
养板阅读器测定初始反应速率。利用Prism软件包(用于Macintosh的GraphPad Prism版
本3.0cx，GraphPad软件，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)采用非线性回归分析，计算出IC50和Ki值。
DMSO(二甲基亚砜)储备液，该储备液中含有被检测化合物的连续稀释液(典型的，从最终
浓度为7.5微摩开始)。在30℃下对培养板进行预培养10分钟，之后，通过加入10微升的
极光-2来激活反应。以10分钟为时间周期，利用Molecular Devices SpectraMax Plus培
养板阅读器测定初始反应速率。利用Prism软件包(用于Macintosh的GraphPad Prism版
本3.0cx，GraphPad软件，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)采用非线性回归分析，计算出IC50和Ki值。
[0651] 试验发现，化合物1-15，16-17，19，21-22，23-48，50-68，70-72，76-90，92-136，141-165，167-211在Ki值＜25纳摩时，具有极光A激酶活性。
[0652] 试验发现，化合物1，2，6，10，11，18-24，26，41，47，49，52，63，69，72-75，82，91，108，124，132，137-140，145，150，166，167，174-175，188，197，200-201以及209在Ki值为
0.005微摩至0.2微摩之间时，能够抑制极光A激酶。
0.005微摩至0.2微摩之间时，能够抑制极光A激酶。
[0653] 试验发现，化合物3，4，7-9，14-15，17，25，27-30，32-33，35，39，43-45，48，53-54，58-60，62，70-71，76-77，79-80，94-96，98-99，112，114，117，120-121，123，125，127-128，
130，134，141-142，147-149，158-159，165，176，182，189，190，192-193，195，198，202，207以及210在Ki值为0.001微摩至0.005微摩之间时，能够抑制极光A激酶。
130，134，141-142，147-149，158-159，165，176，182，189，190，192-193，195，198，202，207以及210在Ki值为0.001微摩至0.005微摩之间时，能够抑制极光A激酶。
[0654] 试验发现，化合物5，12-13，16，31，34，36-38，40，42，46，50-51，55-57，61，64-68，78，81，83-90，92-93，97，100-107，109-111，113，115-116，118-119，122，126，129，131，133，
135，136，143-144，146，151-157，160-164，168-173，177-181，183-187，191，194，196，199，
203-206，208以及211在Ki值≤0.001微摩时，能够抑制极光A激酶。
135，136，143-144，146，151-157，160-164，168-173，177-181，183-187，191，194，196，199，
203-206，208以及211在Ki值≤0.001微摩时，能够抑制极光A激酶。
[0655] 实施例29：对极光-1(极光B)的抑制性的检测(放射性测量)
[0656] 制备检测缓冲溶液，该溶液由25毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)(pH7.5)、10毫摩氯化镁、0.1％的BSA(牛血清白蛋白)以及10％的甘油组成。在检测缓冲器中制备22钠
摩极光-B溶液，该溶液中同样含有1.7毫摩DTT(二硫苏糖醇)和1.5毫摩Kemptide(肯普
肽)(LRRASLG)。向装有22微升极光-B溶液的96孔培养板中加入2微升存在于DMSO(二
甲基亚砜)中的化合物储备溶液，使得到的混合液在25℃下平衡10分钟。加入在检测缓冲
33
器中制备的16微升[γ- P]-ATP储备溶液(大约20nCi/微升)来激发酶反应，达到800
微摩的最终检测浓度。3小时之后，通过加入16微升500毫摩的磷酸来终止反应，并且使用
33
下述方法对导入到肽底物中的 P的水平进行测定。
摩极光-B溶液，该溶液中同样含有1.7毫摩DTT(二硫苏糖醇)和1.5毫摩Kemptide(肯普
肽)(LRRASLG)。向装有22微升极光-B溶液的96孔培养板中加入2微升存在于DMSO(二
甲基亚砜)中的化合物储备溶液，使得到的混合液在25℃下平衡10分钟。加入在检测缓冲
33
器中制备的16微升[γ- P]-ATP储备溶液(大约20nCi/微升)来激发酶反应，达到800
微摩的最终检测浓度。3小时之后，通过加入16微升500毫摩的磷酸来终止反应，并且使用
33
下述方法对导入到肽底物中的 P的水平进行测定。
[0657] 使用100微升的100毫摩磷酸对磷酸纤维素96孔培养板(Millipore，Catno.MAPHNOB50)进行预处理，之后向其中加入酶反应混合液(40微升)。停留30分钟，使所
述溶液渗透到磷酸纤维素膜中，随后，使用200微升的100毫摩磷酸把培养板清洗四次。向
干燥的培养板的每个孔中加入30微升的Optiphase“SuperMix”闪烁液，之后进行闪烁计
数(1450Microbeta闪烁计数器，Wallac)。向含有所有检测成分(这些成分能够使酶发生
改性)的对照孔中加入16微升的500毫摩磷酸，用来测定非酶催化的背景辐射的水平，之
33
后，向其中加入[γ- P]-ATP溶液。从在每个抑制剂浓度处测量得到的数值中减去平均背
33
景计数，就计算出酶催化的 P导入水平。在每个Ki值的测定中，一式两份的获得8个数值
点，典型的包括了浓度范围为0-10微摩的化合物(二甲基亚砜储备液是通过10毫摩的初
始化合物储备液与随后的1∶2.5连续稀释液来制备的)。使用Prism软件包(Prism3.0，
Graphpad软件，圣地亚哥，加利福尼亚)，对初始速率数据进行非线性回归分析，从而计算出Ki值。
述溶液渗透到磷酸纤维素膜中，随后，使用200微升的100毫摩磷酸把培养板清洗四次。向
干燥的培养板的每个孔中加入30微升的Optiphase“SuperMix”闪烁液，之后进行闪烁计
数(1450Microbeta闪烁计数器，Wallac)。向含有所有检测成分(这些成分能够使酶发生
改性)的对照孔中加入16微升的500毫摩磷酸，用来测定非酶催化的背景辐射的水平，之
33
后，向其中加入[γ- P]-ATP溶液。从在每个抑制剂浓度处测量得到的数值中减去平均背
33
景计数，就计算出酶催化的 P导入水平。在每个Ki值的测定中，一式两份的获得8个数值
点，典型的包括了浓度范围为0-10微摩的化合物(二甲基亚砜储备液是通过10毫摩的初
始化合物储备液与随后的1∶2.5连续稀释液来制备的)。使用Prism软件包(Prism3.0，
Graphpad软件，圣地亚哥，加利福尼亚)，对初始速率数据进行非线性回归分析，从而计算出Ki值。
[0658] 试验 发 现，化 合物 2，4，10-11，21-27，41，47，49，52，54，62，67-70，72-75，77，82，93，108，124-125，131，136-141，145，148，150-151，166-167，174-175，189，193，197，
200-201，203，209-210在Ki值为0.05微摩至2.0微摩之间时，能够抑制极光B激酶。
200-201，203，209-210在Ki值为0.05微摩至2.0微摩之间时，能够抑制极光B激酶。
[0659] 试验发现，化合物1，6，14-15，17-18，20，28-32，34-36，39，43-45，53，58，60，63，71，79-80，92，94-96，98-99，107，109，112，114，117，120-121，127-128，130，132-134，144，
147，149，154，156-157，162，170-171，173，176，178，180-182，184，188，190，192，194，198，
202以及205-207在Ki值为0.01微摩至0.05微摩之间时，能够抑制极光B激酶。
147，149，154，156-157，162，170-171，173，176，178，180-182，184，188，190，192，194，198，
202以及205-207在Ki值为0.01微摩至0.05微摩之间时，能够抑制极光B激酶。
[0660] 试验发现，化合物3，5，7-9，12-13，16，19，33，37-38，40，42，46，48，50-51，55-57，59，61，64-66，76，78，81，83-90，97，100-106，110-111，113，115-116，118-119，122-123，
126，129，135，142-143，146，152-153，155，158-161，163-165，168-169，172，177，179，183，
185-187，191，195-196，199，204，208以及211在Ki值≤0.01微摩时，能够抑制极光B激
酶。
126，129，135，142-143，146，152-153，155，158-161，163-165，168-169，172，177，179，183，
185-187，191，195-196，199，204，208以及211在Ki值≤0.01微摩时，能够抑制极光B激
酶。
[0661] 试验发现，化合物3，5-9，12-16，18-19，29，31，33-34，36-40，42，46，48，50-51，53，55-59，61，64-66，76，78-79，81，83-90，94-106，110-113，115-116，118-123，126-130，
133-135，142-144，146-147，152-165，168-173，176-177，179，182-187，191，194-196，
198-199，202，204-205，207-208以及211在Ki值＜0.025微摩时，能够抑制极光B激酶。
133-135，142-144，146-147，152-165，168-173，176-177，179，182-187，191，194-196，
198-199，202，204-205，207-208以及211在Ki值＜0.025微摩时，能够抑制极光B激酶。
[0662] 实施例30：对Itk的抑制性检测
[0663] 使用基于放射性的检测方法，来评价本发明所述化合物作为人类Itk激酶抑制剂的活性。同样可以使用分光光度检测或者α筛选检测对这类化合物进行评价。
[0664] 对Itk抑制性的检测：基于放射性的检测
[0665] 在20毫摩MOPS(3-吗啉丙磺酸)(PH7.0)、10毫摩氯化镁、0.1％的BSA(牛血清白蛋白)以及1毫摩DTT(二硫苏糖醇)的混合液中进行上述检测。在该检测中，最终底物浓
33 33
度为7.5微摩的[γ- P]-ATP(400μCi P ATP/微摩ATP，Amersham Pharmacia Biotech/
Sigma Chemicals)和3微摩的肽(SAM68蛋白Δ332-443)。在25℃以及50钠摩Itk存在
的条件下进行检测反应。制备检测储备缓冲溶液，该溶液中含有上述列出的除ATP以及被
检测化合物之外的其他所有试剂。在96孔培养板中装入50微升的储备溶液，随后，向其中
加入2微升的DMSO(二甲基亚砜)储备液，该储备液含有一式两份的被检测化合物的连续
稀释液(典型的，以经过了两倍连续稀释的最终浓度为50微摩开始)(最终二甲基亚砜浓
33
度为2％)。在25℃下对培养板进行预培养10分钟，通过加入50微升的[γ- P]-ATP(最
终浓度为7.5微摩)来激发反应。
33 33
度为7.5微摩的[γ- P]-ATP(400μCi P ATP/微摩ATP，Amersham Pharmacia Biotech/
Sigma Chemicals)和3微摩的肽(SAM68蛋白Δ332-443)。在25℃以及50钠摩Itk存在
的条件下进行检测反应。制备检测储备缓冲溶液，该溶液中含有上述列出的除ATP以及被
检测化合物之外的其他所有试剂。在96孔培养板中装入50微升的储备溶液，随后，向其中
加入2微升的DMSO(二甲基亚砜)储备液，该储备液含有一式两份的被检测化合物的连续
稀释液(典型的，以经过了两倍连续稀释的最终浓度为50微摩开始)(最终二甲基亚砜浓
33
度为2％)。在25℃下对培养板进行预培养10分钟，通过加入50微升的[γ- P]-ATP(最
终浓度为7.5微摩)来激发反应。
[0666] 10分钟之后，通过加入100微升的0.2M的磷酸+0.01％的吐温20来终止反应。利用100微升的0.2M的盐酸+0.01％的吐温20对微孔磷酸纤维素过滤器96孔培养板
(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)进行预处理，之后向其中加入170微升的终止检测混合
液。使用4×200微升的0.2M的磷酸+0.01％的吐温20对培养板进行清洗。在干燥之后，
向培养板的孔中加入30微升Optiphase“SuperMix”闪烁液(Perkin Elmer)，随后进行闪
烁计数(1450Microbeta闪烁计数器，Wallac)。
(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)进行预处理，之后向其中加入170微升的终止检测混合
液。使用4×200微升的0.2M的磷酸+0.01％的吐温20对培养板进行清洗。在干燥之后，
向培养板的孔中加入30微升Optiphase“SuperMix”闪烁液(Perkin Elmer)，随后进行闪
烁计数(1450Microbeta闪烁计数器，Wallac)。
[0667] 使用Prism软件包(用于Macintosh的GraphPad Prism版本3.0cx，GraphPad软件，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)对初始速率数值进行非线性回归分析，从而计算出
Ki(app)。
Ki(app)。
[0668] 试验发现，化合物7，12-13，16，37-39，46，50-51，60-61，64-65，76以及81的Ki值≤0.1微摩。
[0669] 试验发现，化合物1-6，8-9，14-15，17，20，28-35，40，44，52-59，66-68，71，77，79-80，82以及161-164的Ki值＞0.1微摩且≤1.0微摩。
[0670] 试验发现，化合物10，25-27，49，69，75，166以及167的Ki值＞1.0微摩且≤2.0微摩。
[0671] 实施例31：对Itk的抑制性检测：α筛选检测
[0672] 在20毫摩MOPS(3-吗啉丙磺酸)(PH7.0)、10毫摩氯化镁、0.1％的BSA(牛血清白蛋白)以及1毫摩DTT(二硫苏糖醇)的混合液中进行上述检测。在该检测中，最终底物浓
度为100微摩的ATP(Sigma Chemicals)和2微摩的肽(生物素化的SAM68Δ332-443)。在
25℃以及10钠摩Itk存在的条件下进行检测反应。制备检测储备缓冲溶液，该溶液中含有
上述列出的除ATP以及被检测化合物之外的其他所有试剂。在96孔培养板的每个孔中装入
25微升的储备溶液，随后，向其中加入1微升的DMSO(二甲基亚砜)储备液，该储备液含有
一式两份的被检测化合物的连续稀释液(典型的，以最终浓度为15微摩开始)(最终二甲
基亚砜浓度为2％)。在25℃下对培养板进行预培养10分钟，通过加入25微升的ATP(最
终浓度为100微摩)来激发反应。在使用ATP激发反应之前，向含有检测储备缓冲液以及
二甲基亚砜的对照孔中加入5微升500毫摩的EDTA(乙二胺四乙酸)，来测定背景计数。
度为100微摩的ATP(Sigma Chemicals)和2微摩的肽(生物素化的SAM68Δ332-443)。在
25℃以及10钠摩Itk存在的条件下进行检测反应。制备检测储备缓冲溶液，该溶液中含有
上述列出的除ATP以及被检测化合物之外的其他所有试剂。在96孔培养板的每个孔中装入
25微升的储备溶液，随后，向其中加入1微升的DMSO(二甲基亚砜)储备液，该储备液含有
一式两份的被检测化合物的连续稀释液(典型的，以最终浓度为15微摩开始)(最终二甲
基亚砜浓度为2％)。在25℃下对培养板进行预培养10分钟，通过加入25微升的ATP(最
终浓度为100微摩)来激发反应。在使用ATP激发反应之前，向含有检测储备缓冲液以及
二甲基亚砜的对照孔中加入5微升500毫摩的EDTA(乙二胺四乙酸)，来测定背景计数。
[0673] 30分钟之后，通过使用含有50毫摩EDTA(乙二胺四乙酸)的MOPS(3-吗啉丙磺酸)缓冲液(20毫摩MOPS(3-吗啉丙磺酸)(PH7.0)、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)、10毫摩氯
化镁、0.1％的BSA(牛血清白蛋白))将反应液稀释225倍来终止反应，使肽的最终浓度达
到9纳摩。
化镁、0.1％的BSA(牛血清白蛋白))将反应液稀释225倍来终止反应，使肽的最终浓度达
到9纳摩。
[0674] 依照制造商的说明书(AlphaScreenTM磷酸化酪氨酸(P-Tyr-100)检测试剂盒，TM
PerkinElmer分类号6760620C)制备AlphaScreen 试剂。在柔光下，向具有白色部分区域
TM
的96孔培养板(Corning Inc.-COSTAR 3693)上的每个孔中加入20微升AlphaScreen 试
剂，并且加入30微升停止的(stopped)稀释激酶反应液。将培养板在黑暗中培养60分钟，
之后使用Fusion Alpha培养板阅读器(PerkinElmer)进行读数。
PerkinElmer分类号6760620C)制备AlphaScreen 试剂。在柔光下，向具有白色部分区域
TM
的96孔培养板(Corning Inc.-COSTAR 3693)上的每个孔中加入20微升AlphaScreen 试
剂，并且加入30微升停止的(stopped)稀释激酶反应液。将培养板在黑暗中培养60分钟，
之后使用Fusion Alpha培养板阅读器(PerkinElmer)进行读数。
[0675] 从每个数值点中除去平均背景值之后，使用Prism软件包(用于Macintosh的GraphPad Prism版本3.0cx，GraphPad软件，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)进行非线性回
归分析，从而计算出Ki(app)数值。
归分析，从而计算出Ki(app)数值。
[0676] 实施例32：对Itk的抑制性检测：分光光度检测
[0677] 利用标准的酶耦联检测法(Fox等人于1998年在Protein Sci(蛋白质科学)7，2249中所著的文章)对化合物抑制Itk的能力进行筛选。
[0678] 在20毫摩MOPS(3-吗啉丙磺酸)(PH7.0)、10毫摩氯化镁、0.1％的BSA(牛血清白蛋白)、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)、2.5毫摩磷酸烯醇丙酮酸酯、300微摩NADH、30微克/毫升
丙酮酸激酶以及10微克/毫升乳酸脱氢酶的混合液中进行上述检测。在该检测中，最终的
底物浓度为100微摩ATP(Sigma Chemicals)和3微摩肽(生物素化的SAM68Δ332-443)。
检测反应是在25℃以及100钠摩Itk的存在下进行的。
丙酮酸激酶以及10微克/毫升乳酸脱氢酶的混合液中进行上述检测。在该检测中，最终的
底物浓度为100微摩ATP(Sigma Chemicals)和3微摩肽(生物素化的SAM68Δ332-443)。
检测反应是在25℃以及100钠摩Itk的存在下进行的。
[0679] 制备检测储备缓冲溶液，该溶液中含有上述列出的除ATP和被检测化合物之外的所有试剂。在96孔培养板中加入60微升的上述储备溶液，之后向其中加入2微升的
DMSO(二甲基亚砜)储备液，该储备液中含有被检测化合物的连续稀释液(典型的，从最终
浓度为15微摩开始)。在25℃下对培养板进行预培养10分钟，之后，通过加入5微升的ATP
来激活反应。以10分钟为时间周期，利用Molecular Devices SpectraMax Plus培养板阅
读器(plate reader)测定初始反应速率。利用Prism软件包(用于Macintosh的GraphPad
Prism版本3.0cx，GraphPad软件，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)采用非线性回归分析，计算出IC50和Ki值。
DMSO(二甲基亚砜)储备液，该储备液中含有被检测化合物的连续稀释液(典型的，从最终
浓度为15微摩开始)。在25℃下对培养板进行预培养10分钟，之后，通过加入5微升的ATP
来激活反应。以10分钟为时间周期，利用Molecular Devices SpectraMax Plus培养板阅
读器(plate reader)测定初始反应速率。利用Prism软件包(用于Macintosh的GraphPad
Prism版本3.0cx，GraphPad软件，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)采用非线性回归分析，计算出IC50和Ki值。
[0680] 实施例33：对JAK3的抑制性检测
[0681] 使用下面表述的检测方法对化合物抑制JAK的能力进行筛选。上述反应在激酶缓冲液中进行，所述的激酶缓冲液含有100毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.4)、1毫摩
DTT(二硫苏糖醇)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、以及0.01％的B SA(牛血清白蛋白)。
在该检测反应中，底物浓度为5微摩ATP(200uCi/微摩ATP)以及1微摩poly(Glu)4Tyr。反
应是在25℃以及1钠摩JAK3的存在条件下进行的。
DTT(二硫苏糖醇)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、以及0.01％的B SA(牛血清白蛋白)。
在该检测反应中，底物浓度为5微摩ATP(200uCi/微摩ATP)以及1微摩poly(Glu)4Tyr。反
应是在25℃以及1钠摩JAK3的存在条件下进行的。
[0682] 向96孔聚碳酸酯培养板上的每个孔中加入1.5微升的待测JAK3抑制剂，以及50微升的激酶缓冲液，所述的激酶缓冲液中含有2微摩的poly(Glu)4Tyr以及10微摩的ATP。
之后，将它们混合，然后加入含有2钠摩JAK3酶的50微升的激酶缓冲液，使反应开始进行。
在室温环境下(25℃)反应20分钟之后，向其中加入含有0.4毫摩的ATP的20％的三氯乙
酸(TCA)50微升，使反应停止。使用TomTek细胞收集器将每个孔内的全部反应物转移到96
孔玻璃纤维过滤器培养板中。在进行清洗之后，加入60微升的闪烁流体，并且使用Perkin
33
Elmer TopCount测定导入其中的 P。
之后，将它们混合，然后加入含有2钠摩JAK3酶的50微升的激酶缓冲液，使反应开始进行。
在室温环境下(25℃)反应20分钟之后，向其中加入含有0.4毫摩的ATP的20％的三氯乙
酸(TCA)50微升，使反应停止。使用TomTek细胞收集器将每个孔内的全部反应物转移到96
孔玻璃纤维过滤器培养板中。在进行清洗之后，加入60微升的闪烁流体，并且使用Perkin
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Elmer TopCount测定导入其中的 P。
[0683] 试验发现，化合物12-13，21，25，37，50，65，76，78，81，88，92，99，102，105，108，110，112-113，115，131，135，150-151，158-161，164，172-173，180-181，183，185，199，202，
206，209以及211的Ki值≤0.01微摩。
206，209以及211的Ki值≤0.01微摩。
[0684] 试验发现，化合物1，3，5，7-11，14-17，19-20，22，28-31，33，38-40，44，46，48-49，51-57，60-61，64，66-68，71，74，79，80，83，85，89-90，94-97，100，103-104，109，116-117，
119-121，126，128，134，144-146，148-149，155，162-163，166-170，175，177，179，182，184，
186，188-191，194-195，198，204-205以及207的Ki值＞0.01微摩且≤0.5微摩。
119-121，126，128，134，144-146，148-149，155，162-163，166-170，175，177，179，182，184，
186，188-191，194-195，198，204-205以及207的Ki值＞0.01微摩且≤0.5微摩。
[0685] 试验发现，化合物2，4，23-24，26-27，32，34-35，58，69，73，77，82，87，114，124，127，132，137-138，152，171，178，192以及203的Ki值＞0.5微摩且≤2.0微摩。
[0686] 实施例34：对JAK2的抑制性检测
[0687] 这种检测方法与实施例33描述的相一致，不同之处仅在于使用JAK-2酶，最终聚(Glu)4Tyr浓度为15微摩，最终ATP浓度为12微摩。
[0688] 实施例35：对FLT-3的抑制性检测
[0689] 使用放射性测量与过滤相结合的检测方法(radiometric filter-bindingassay)对化合物抑制FLT-3活性的能力进行筛选。这种检测方法对导入底物poly(Glu，
Tyr)4∶1(pE4Y)中的33P进行了监控。在含有100毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)
(PH7.5)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)、0.01％的BSA(牛血清
白蛋白)以及2.5％的DMSO(二甲基亚砜)的溶液中进行反应。在该检测方法中，最终的
底物浓度为90微摩ATP以及0.5毫克/毫升pE4Y(两种试剂均来源于Sigma Chemicals，
圣劳伦斯，MO)。本发明所述化合物的最终浓度一般在0.01微摩至5微摩的范围内。典型
的，使用12点滴定法制备起始浓度为10毫摩的存在于DMSO(二甲基亚砜)储备液中的待
测化合物的连续稀释液。反应在室温条件下进行。
Tyr)4∶1(pE4Y)中的33P进行了监控。在含有100毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)
(PH7.5)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)、0.01％的BSA(牛血清
白蛋白)以及2.5％的DMSO(二甲基亚砜)的溶液中进行反应。在该检测方法中，最终的
底物浓度为90微摩ATP以及0.5毫克/毫升pE4Y(两种试剂均来源于Sigma Chemicals，
圣劳伦斯，MO)。本发明所述化合物的最终浓度一般在0.01微摩至5微摩的范围内。典型
的，使用12点滴定法制备起始浓度为10毫摩的存在于DMSO(二甲基亚砜)储备液中的待
测化合物的连续稀释液。反应在室温条件下进行。
[0690] 制备两种检测溶液。溶液1含有100毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、1毫克/毫升pE4Y以及180毫摩ATP(在每个反应中含有
33
0.3mCi的[γ- P]ATP)。溶液2含有100毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫
摩氯化镁、25毫摩氯化钠、2毫摩DTT(二硫苏糖醇)、0.02％的BSA(牛血清白蛋白)以及3
钠摩FLT-3。通过将50微升的溶液1与2.5毫升的本发明所述化合物进行混合，使检测反
应开始在96孔培养板中进行。加入溶液2使反应开始。在室温条件下培养20分钟之后，
向其中加入含有0.4毫摩的ATP的20％的三氯乙酸(TCA)50微升，使反应停止。之后，使
用TOMTEC(Hamden，CT)公司的Harvester(收集器)9600将全部的反应物转移到过滤器培
养板中，并且使用5％的TCA(三氯乙酸)进行清洗。使用Packard Top Count Microplate
33
Scintillation Counter(微孔板闪烁计数器)(Meriden，CT)对导入到pE4Y中的 P的量
进行分析。使用Prism软件对得到的数据进行整理，得出IC50或者Ki值。
33
0.3mCi的[γ- P]ATP)。溶液2含有100毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫
摩氯化镁、25毫摩氯化钠、2毫摩DTT(二硫苏糖醇)、0.02％的BSA(牛血清白蛋白)以及3
钠摩FLT-3。通过将50微升的溶液1与2.5毫升的本发明所述化合物进行混合，使检测反
应开始在96孔培养板中进行。加入溶液2使反应开始。在室温条件下培养20分钟之后，
向其中加入含有0.4毫摩的ATP的20％的三氯乙酸(TCA)50微升，使反应停止。之后，使
用TOMTEC(Hamden，CT)公司的Harvester(收集器)9600将全部的反应物转移到过滤器培
养板中，并且使用5％的TCA(三氯乙酸)进行清洗。使用Packard Top Count Microplate
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Scintillation Counter(微孔板闪烁计数器)(Meriden，CT)对导入到pE4Y中的 P的量
进行分析。使用Prism软件对得到的数据进行整理，得出IC50或者Ki值。
[0691] 试 验 发 现，化 合 物 2，3，25，50，76，78-79，81，85，88-90，92，94，97，99-100，102-103，105，108-110，112-113，119，128，131，144，150-151，159-160，168-169，173，181，
183，199，202，206以及209的Ki值≤0.05微摩。
183，199，202，206以及209的Ki值≤0.05微摩。
[0692] 试验发现，化合物1，4-5，8，10，12，14-17，20，22，26-27，31-32，35，37，39-40，46，51，60，64-65，67，68，71，73-74，80，95-96，104，115，121，126，134-135，137，148，155，158，
171-172，182，184-186，188-189，194，198，204-205以及211的Ki值＞0.05微摩且≤0.15微摩。
171-172，182，184-186，188-189，194，198，204-205以及211的Ki值＞0.05微摩且≤0.15微摩。
[0693] 试验发现，化合物6-7，9，11，19，23-24，28-30，33-34，38，44，48-49，52-59，61，66，69，77，82-83，114，117，120，124，127，132，139，142，145-146，149，152，161-164，166-167，
170，175，177-178，190-191，193，195，203以及207的Ki值＞0.15微摩且≤1.0微摩。
170，175，177-178，190-191，193，195，203以及207的Ki值＞0.15微摩且≤1.0微摩。
[0694] 实施例36：微粒体稳定性检测
[0695] 通过各种不同物种(雄性CD-1小鼠，雄性斯普拉-道来(氏)大鼠，雄性比格狗，雄性食蟹猴以及性别混合的人类)的微粒体内产生的消耗时间曲线来监控微粒体的稳定
性。通过对存在于DMSO(二甲基亚砜)中的化合物储备溶液(典型的10毫摩)进行稀释，
从而得到存在于乙腈(0.5毫摩)中的溶液，来制备化合物示踪溶液。使用最终的反应混合
液(1000微升)对化合物(最终浓度为5微摩)进行培养，所述的最终反应混合液由肝脏
微粒体蛋白(1毫克/毫升)以及β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸组成，在0.1M PB(磷酸
缓冲液)(PH7.4)存在的条件下，使该化合物从(NADPH)-再生系统(RGS)中[由2毫摩的
β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、20.5毫摩的异柠檬酸、0.5U的异柠檬酸脱氢酶/
毫升、30毫摩的氯化镁、以及0.1M PH7.4的磷酸缓冲液(PB)组成]被还原。
性。通过对存在于DMSO(二甲基亚砜)中的化合物储备溶液(典型的10毫摩)进行稀释，
从而得到存在于乙腈(0.5毫摩)中的溶液，来制备化合物示踪溶液。使用最终的反应混合
液(1000微升)对化合物(最终浓度为5微摩)进行培养，所述的最终反应混合液由肝脏
微粒体蛋白(1毫克/毫升)以及β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸组成，在0.1M PB(磷酸
缓冲液)(PH7.4)存在的条件下，使该化合物从(NADPH)-再生系统(RGS)中[由2毫摩的
β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、20.5毫摩的异柠檬酸、0.5U的异柠檬酸脱氢酶/
毫升、30毫摩的氯化镁、以及0.1M PH7.4的磷酸缓冲液(PB)组成]被还原。
[0696] 通过向预培养过的微粒体/VRT/PB混合液中加入预培养过的RGS(250微升)来激发反应(两次预培养均是在37℃下培养10分钟)。将样品置于艾本德(Eppendorf)管
(1.5毫升)中，放置在加热振荡器(DPC Micromix 5(设置；form 20，振幅4)，通过在其操
作板上固定两个板式加热器并通过Packard手控加热器进行控制，将其加热至37℃)中进
行培养，所述加热振荡器连接了Multiprobe II HT Ex自动液体处理器。对所述的液体处理器进行编程(WinPREP软件)，使其在培养开始的0分钟、2分钟、10分钟、30分钟以及60分
钟后对微粒体培养混合液进行采样，并将其等份的(100微升)转移至含有100微升冷冻甲
烷的终止管(stop block)(96孔管)中。通过加入适当体积的水相/有机相(典型的，100
微升的50∶50的甲烷∶水)，使终止混合液中的有机相百分数达到分析最优化的状态。
(1.5毫升)中，放置在加热振荡器(DPC Micromix 5(设置；form 20，振幅4)，通过在其操
作板上固定两个板式加热器并通过Packard手控加热器进行控制，将其加热至37℃)中进
行培养，所述加热振荡器连接了Multiprobe II HT Ex自动液体处理器。对所述的液体处理器进行编程(WinPREP软件)，使其在培养开始的0分钟、2分钟、10分钟、30分钟以及60分
钟后对微粒体培养混合液进行采样，并将其等份的(100微升)转移至含有100微升冷冻甲
烷的终止管(stop block)(96孔管)中。通过加入适当体积的水相/有机相(典型的，100
微升的50∶50的甲烷∶水)，使终止混合液中的有机相百分数达到分析最优化的状态。
[0697] 在进行分析之前，将终止管置于振荡器(DPC Micromix 5；10分钟，form20，振幅5)之上，用于将蛋白质沉淀出来。之后，对终止管进行离心(Jouan GR412；2000rpm，15分钟，4℃)。将一份样品(200微升)转移到分析管中，在被送至分析之前，再一次对该管进
行离心(Jouan GR412；2000rpm，5分钟，4℃)。使用液相色谱-质谱联用仪(LC-MS/MS)
对VRT的消失进行监控，从而确定消耗曲线。将样品(20微升；使用装配有自动采样器的
Agilent 1100液相色谱系统)注入到分析柱中。流动相由水+0.05％(v/v)蚁酸(A)以及
甲烷+0.05％(v/v)蚁酸(B)组成。
行离心(Jouan GR412；2000rpm，5分钟，4℃)。使用液相色谱-质谱联用仪(LC-MS/MS)
对VRT的消失进行监控，从而确定消耗曲线。将样品(20微升；使用装配有自动采样器的
Agilent 1100液相色谱系统)注入到分析柱中。流动相由水+0.05％(v/v)蚁酸(A)以及
甲烷+0.05％(v/v)蚁酸(B)组成。
[0698] 针对被检测的化合物，使用优化了参数的梯度法将化合物从分析柱中洗脱出来。全部的反应时间为6分钟，流速为0.35毫升/分钟。将全部的柱洗脱流出物加入到
Micromass Quattro LC串联质谱的电喷射离子化源(阳性模式)中，运行0.5分钟至5.9
分钟。针对被检测的化合物将质谱的参数调节到最优状态。重复进行所有的培养过程，将
结果表示为相对于0分钟时的样品而言在30分钟或者60分钟时母体存留的百分数。
Micromass Quattro LC串联质谱的电喷射离子化源(阳性模式)中，运行0.5分钟至5.9
分钟。针对被检测的化合物将质谱的参数调节到最优状态。重复进行所有的培养过程，将
结果表示为相对于0分钟时的样品而言在30分钟或者60分钟时母体存留的百分数。
[0699] 试验发现，化合物5，7，9-17，20-22，25-35，37-40，44，48-50，52-61，64-66，68-69，71，75-76，78-80，82-83，85，87-99，94，97，99-100，102-105，108-110，112-117，120-121，
126-128，132，134-135，137-139，142，144-146，148-153，155，159-163，166-173，175，
177-178，180-181，183-184，186，188，190-192，194-195，199-200，202，205-206，209 以 及
211在30分钟之后具有＞50％的存留率的人类肝微粒体稳定性。
126-128，132，134-135，137-139，142，144-146，148-153，155，159-163，166-173，175，
177-178，180-181，183-184，186，188，190-192，194-195，199-200，202，205-206，209 以 及
211在30分钟之后具有＞50％的存留率的人类肝微粒体稳定性。
[0700] 试验发现，化合物5，7，9，12-14，16，18，31，33，36，37，39，40，42，46，50，52，55，56，59，61，63，64，68，71，76，79，80，84，85，94，98，102，103，105，109，112-117，120-122，
126-128，130，132，134-136，142-145，147，150-157，168-171，194以及202在60分钟之后具有＞50％存留率的人类肝微粒体稳定性。
126-128，130，132，134-136，142-145，147，150-157，168-171，194以及202在60分钟之后具有＞50％存留率的人类肝微粒体稳定性。
[0701] 实施例37：细胞增殖以及生存力的分析
[0702] 使用下面描述的方法、借助来自于ECACC的Colo205细胞对化合物抑制细胞增殖的能力及其对细胞生存力的影响能力进行筛选。
[0703] 将Colo205细胞接种于96孔培养板中，并且一式两份的向孔中加入连续稀释的化合物。对照组包括未经处理的细胞，化合物稀释液(只使用0.1％的二甲基亚砜)以及不含
细胞的培养基。之后，在37℃下，在5％的二氧化碳/湿度95％的大气环境下培养细胞72
小时或者96小时。
细胞的培养基。之后，在37℃下，在5％的二氧化碳/湿度95％的大气环境下培养细胞72
小时或者96小时。
[0704] 为了测定增殖情况，在试验结束的3个小时之前，向每个孔中加入0.5μCi的3H胸腺嘧啶。之后，收集细胞，并且使用Wallac微孔板β-计数器对导入其中的放射性进行计数。使用Promega CellTiter 96AQ进行非放射性细胞增殖(MTS)检测，用以评价细胞的生
存力。可以使用Prism3.0软件(GraphPad)或者SoftMaxPro 4.3.1LS(Molcular Devices)
软件来计算剂量应答曲线。
存力。可以使用Prism3.0软件(GraphPad)或者SoftMaxPro 4.3.1LS(Molcular Devices)
软件来计算剂量应答曲线。
[0705] 72小时的培养
[0706] 将下述化合物培养72小时，试验发现，这些化合物的IC50值≤0.03微摩：化合 物 50-51，81，85，89，97，113，118，133，135，143-144，146，157，159-160，170，172，176，
182-183，185，187，191，194，196，198-199，204-205以及211。
182-183，185，187，191，194，196，198-199，204-205以及211。
[0707] 将下述化合物培养72小时，试验发现，这些化合物的IC50值＞0.03微摩且≤0.20微摩：化合物5，16，40，56，83，87，103，115，119，121-123，126-128，130，134，142，
147，151-152，156，168-169，171，173，177-181，184，186，190，195，202-203以及208。
147，151-152，156，168-169，171，173，177-181，184，186，190，195，202-203以及208。
[0708] 将下述化合物培养72小时，试验发现，这些化合物的IC50值＞0.20微摩：化合物59，112，114，116-117，120，124-125，129，131-132，136，141，145，148-150，158，174-175，
188-189，192-193，197，200，206-207，209-210。
188-189，192-193，197，200，206-207，209-210。
[0709] 96小时的培养
[0710] 将下述化合物培养96小时，试验发现，这些化合物的IC50值≤0.05微摩：化合物7，12，38，50-51，56，70-71，78，80-81，84-85，88-90，92，95-96，99-105，107，110-111，128，
135，153，155，157以及164。
135，153，155，157以及164。
[0711] 将下述化合物培养96小时，试验发现，这些化合物的IC50值＞0.05微摩且≤1.0微摩：化合物1-2，4-6，8-9，11，13-18，20，28-37，39-46，48，52-55，57-61，64-68，76-77，
79，86，93-94，98，106，109，132，137-140，154，156，161-163，165以及201。
79，86，93-94，98，106，109，132，137-140，154，156，161-163，165以及201。
[0712] 将下述化合物培养96小时，试验发现，这些化合物的IC50值＞1.0微摩：化合物3，19，21-27，47，49，62-63，72-74，97，108，166以及167。
[0713] 实施例38：对Abl激酶活性抑制性的检测以及抑制性常数Ki的测定
[0714] 使用标准的酶耦联检测系统(Fox等人于1998年在Protein Sci.(蛋白质科学)7，pp.2249中发表的文章)对化合物抑制N-末端截断(Δ27)的Abl激酶活性的能力
进行筛选。反应是在含有100毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化镁、25
毫摩氯化钠、300微摩NADH、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)以及3％的DMSO(二甲基亚砜)的溶
液中进行的。在该检测反应中，最终的底物浓度为110微摩ATP(Sigma Chemicals，圣劳伦
斯，MO)以及70微摩的肽(EAIYAAPFAKKK，美国小肽，Sunnyvale，CA)。反应是在30℃以及
21钠摩Abl激酶的存在下进行的。酶耦联检测反应的各组分最终浓度为2.5毫摩的磷酸
烯醇丙酮酸，200微摩的NADH，60微克/毫升的丙酮酸激酶以及20微克/毫升的乳酸脱氢
酶。
进行筛选。反应是在含有100毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化镁、25
毫摩氯化钠、300微摩NADH、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)以及3％的DMSO(二甲基亚砜)的溶
液中进行的。在该检测反应中，最终的底物浓度为110微摩ATP(Sigma Chemicals，圣劳伦
斯，MO)以及70微摩的肽(EAIYAAPFAKKK，美国小肽，Sunnyvale，CA)。反应是在30℃以及
21钠摩Abl激酶的存在下进行的。酶耦联检测反应的各组分最终浓度为2.5毫摩的磷酸
烯醇丙酮酸，200微摩的NADH，60微克/毫升的丙酮酸激酶以及20微克/毫升的乳酸脱氢
酶。
[0715] 制备检测储备缓冲溶液，所述溶液中含有上述列出的除ATP以及被检测化合物之外的其他所有试剂。在96孔培养板中，使用最终浓度在0.002微摩至30微摩范围内的被
检测化合物2微升对检测储备缓冲溶液(60微升)进行培养，培养条件为30℃下培养10分
钟。典型的，在子培养板中对使用DMSO(二甲基亚砜)的被检测化合物的连续稀释液(从1
毫摩的化合物储备液开始)进行12点滴定。通过向其中加入5微升ATP(最终浓度为110
微摩)以激发反应。使用Molecular Devices Spectramax微孔板阅读器(Sunnyvale，CA)
在30℃下10分钟内测定反应速率。对残留速率的数值进行非线性回归分析(Prism 3.0，
Graphpad软件，圣地亚哥，加利福尼亚)，从而以抑制剂浓度函数的形式测得Ki的数值。
检测化合物2微升对检测储备缓冲溶液(60微升)进行培养，培养条件为30℃下培养10分
钟。典型的，在子培养板中对使用DMSO(二甲基亚砜)的被检测化合物的连续稀释液(从1
毫摩的化合物储备液开始)进行12点滴定。通过向其中加入5微升ATP(最终浓度为110
微摩)以激发反应。使用Molecular Devices Spectramax微孔板阅读器(Sunnyvale，CA)
在30℃下10分钟内测定反应速率。对残留速率的数值进行非线性回归分析(Prism 3.0，
Graphpad软件，圣地亚哥，加利福尼亚)，从而以抑制剂浓度函数的形式测得Ki的数值。
[0716] 实施例39：对变异的Abl激酶(T315I)活性的抑制性检测以及抑制性常数IC50的测定
[0717] 在Upstate细胞信号溶液(Dundee，英国)中，对化合物抑制人类Abl激酶的T315I变异形式的能力进行筛选。在最终的25微升反应容器中，使用8毫摩PH7.0的
MOPS(3-吗啉丙磺酸)、0.2毫摩EDTA(乙二胺四乙酸)、50微摩EAIYAAPFAKKK、10毫摩醋酸
33
镁、[γ- P-ATP](具体活性大约为500cpm/pmol，最终检测浓度为10毫摩)以及最终浓度
在0-40μnM范围内的被检测化合物对人类Abl的T315I变异形式(5-10mU)进行培养。通
过加入MgATP混合物来激发反应。在室温条件下培养40分钟之后，通过加入5微升3％的
磷酸溶液来终止反应。之后，将10微升的反应液点至(spot onto)P30干燥设备上，并且使
用75毫摩的磷酸进行3次5分钟的清洗，再使用甲烷清洗一次。之后，进行干燥和闪烁计
数。对残留的酶活性进行非线性回归分析，从而得到以抑制剂浓度函数形式存在的IC50抑
制性值(Prism 3.0，Graphpad软件，圣地亚哥，加利福尼亚)。
MOPS(3-吗啉丙磺酸)、0.2毫摩EDTA(乙二胺四乙酸)、50微摩EAIYAAPFAKKK、10毫摩醋酸
33
镁、[γ- P-ATP](具体活性大约为500cpm/pmol，最终检测浓度为10毫摩)以及最终浓度
在0-40μnM范围内的被检测化合物对人类Abl的T315I变异形式(5-10mU)进行培养。通
过加入MgATP混合物来激发反应。在室温条件下培养40分钟之后，通过加入5微升3％的
磷酸溶液来终止反应。之后，将10微升的反应液点至(spot onto)P30干燥设备上，并且使
用75毫摩的磷酸进行3次5分钟的清洗，再使用甲烷清洗一次。之后，进行干燥和闪烁计
数。对残留的酶活性进行非线性回归分析，从而得到以抑制剂浓度函数形式存在的IC50抑
制性值(Prism 3.0，Graphpad软件，圣地亚哥，加利福尼亚)。
[0718] 实施例40：对Plk40的抑制性的检测：
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