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极光激酶调节剂和使用方法

阅读：459发布：2020-05-16

专利汇可以提供极光激酶调节剂和使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及具有通式I的化学化合物，其中A1、A2、C1、C2、D、L1、L2、Z和R1-8按本文定义，以及合成中间体，所述化合物能够调节各种蛋白激酶受体酶并由此影响与这些激酶活性相关的各种疾病状态和病症。例如，所述化合物能够调节极光激酶，因此影响细胞循环和细胞增殖过程，用以治疗癌症和与癌症相关的疾病。本发明还包括所述化合物的药用组合物以及治疗与蛋白激酶的活性相关的疾病状态的方法。，下面是极光激酶调节剂和使用方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种式I化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中A1和A2各自独立是N或CR9，前提是A1和A2至少一个是N；
C1是N或CR10；
C2是N或CH；
D是
1 11
其中D 是N或CR ；
2 12
D 是N或CR ；
3 2
D 是N或CR ；
4
D 是NH；
5
D 是N；
1
R 选自H、NH2、C1-10烷基-NH、哌啶基-C1-10烷基-NH、C1-10烷基-哌嗪基-C1-10烷基-NH、哌嗪基-C1-10烷基-NH以及吗啉基-C1-10烷基-NH，其中吗啉基任选被C1-10烷基取代，或者
1 11
R 与R 以及其连接的碳原子一起形成稠合的被氧代基取代的吡咯、稠合的哌啶或稠合的吡咯，
2
R 是H、卤素、NO2、CN、C1-10烷基或C1-10烷氧基；
1 3
L 是NR、O、CH2或S；
2
L 是NH、O或S；
3 4
R 是H，R 为H、卤素、卤素C1-10烷基、CN、NO2、NH2、OH、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基；
1 2
Z是苯基或吡啶基，其中L 和L 一起在Z环上互为对位方向，其中环Z任选被1-5个
15
R 取代基取代，
6
R 是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、酞嗪基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻吩并-吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、唑基、二唑基、苯并唑基、苯并二唑基、异唑基、异噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、2，3-二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并-吡啶基、嘌呤基、苯并三唑基、唑啉基、异唑啉基、噻唑啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊基、环己基、环庚基或吡喃基，其各自独立任选被1-5个R15取代基取代；
R7和R8各自独立是H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤素烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤素烷氧基、苯基、COOH；
或者，R7和R8任一与它们连接的碳原子一起形成选自以下的环：苯基、吡啶基、吡嗪基、环己基、噻吩基、环戊基、吡咯基、呋喃基，所述环任选独立被1-4个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤素烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤素烷氧基；
R9、R10和R11各自为H；
R12是H或卤素；和
R15是H、卤素、卤素C1-10烷基、卤素C1-10烷氧基、氧代、CN、OH、SH、NO2、NH2、乙酰基、C1-10-烷基、C2-10-链烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷基、C4-10-环烯基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨基-、C1-10-烷氧基、C1-10-硫代烷氧基或者饱和或部分或完全不饱和的5-8元单环、
6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：
如果是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中C1-10-烷基、C2-10-链烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷基、C4-10-环烯基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨基-、C1-10-烷氧基、C1-10-硫代烷氧基以及该环系的环各自任选独立地被选自下列的1-5个取代基取代：卤素、卤素C1-10烷基、CN、NO2、NH2、OH、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；
前提是D1，D2和D3之中不超过一个是N。
2.权利要求1的化合物，其中D是
其中D1是N，D2是CR12，以及D3是CH。
7 8
3.权利要求1的化合物，其中R 和R 任一与它们连接的碳原子一起形成选自以下的环：苯基、吡啶基、吡嗪基、环己基、噻吩基、环戊基、吡咯基、呋喃基，所述环任选独立被1-4个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤素烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤素烷氧基。
4.权利要求1的化合物，其中
1 2
A 和A 各自独立是N。
5.具有式II的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
1 2
A 和A 各自独立是N；
1 2 3 4 5 1 2 3 4
B、B、B 和B 各自独立是N或CR，前提是B、B、B 和B 中不超过两个是N；
1 10
C 是N或CR ；
1 11
D 是N或CR ；
2 12
D 是N或CR ；
1 3 3 3
L 是NR、O、S或CRR ；
2 3
L 是NR、O或S；
1
R 选自H、NH2、C1-10烷基-NH、哌啶基-C1-10烷基-NH、C1-10烷基-哌嗪基-C1-10烷基-NH、哌嗪基-C1-10烷基-NH以及吗啉基-C1-10烷基-NH，其中吗啉基任选被C1-10烷基取代，或者
1 11
R 与R 以及其连接的碳原子一起形成稠合的被氧代基取代的吡咯、稠合的哌啶或稠合的吡咯；
2
R 是H、卤素、NO2、CN、C1-10烷基或C1-10烷氧基；
3 4
R 是H，R 为H、卤素、卤素C1-10烷基、CN、NO2、NH2、OH、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基；
5 14 14 15 15 14 15 15 15 14 15 15 15
R 各自独立是SR 、OR 、SR 、OR 、NR R 、NR R 、C(O)R 、C(O)R 、COOR 、OC(O)R 、
15 14 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15 15
C(O)C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)
15 15 15 15 15 15 15 15 14 15 14 15
NR R 、NR C(O)C(O)R 、NR (COOR )、OC(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、
15 15 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15 15
S(O)2NR R 、NR S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2NR R 、NR C(O)C(O)
14 15 15 15 15 15
NR R 、NR C(O)C(O)NR R 或R ；
6
R 是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、酞嗪基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻吩并-吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、唑基、二唑基、苯并唑基、苯并二唑基、异唑基、异噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、2，3-二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并-吡啶基、嘌呤基、苯并三唑基、唑啉基、异唑啉基、噻唑啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊基、环己基、环庚基或吡喃基，其各自独立
15
任选被1-5个R 取代基取代；
7 8
R 和R 各自独立是H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤素烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤素烷氧基、苯基、COOH；
7 8
或者，R 和R 任一与它们连接的碳原子一起形成选自以下的环：苯基、吡啶基、吡嗪基、环己基、噻吩基、环戊基、吡咯基、呋喃基，所述环任选独立被1-4个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤素烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤素烷氧基；
10 11
R 和R 各自为H；
12
R 是H或卤素；
14
R 是部分或完全饱和或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：如果是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原子选自
15
O、N或S，其中各环的0、1、2或3个原子任选独立地被1-5个R 取代基取代；
15
R 是H、卤素、卤素C1-10烷基、卤素C1-10烷氧基、氧代、CN、OH、SH、NO2、NH2、乙酰基、C1-10-烷基、C2-10-链烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷基、C4-10-环烯基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨基-、C1-10-烷氧基、C1-10-硫代烷氧基或者饱和或部分或完全不饱和的5-8元单环、
6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：
如果是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中C1-10-烷基、C2-10-链烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷基、C4-10-环烯基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨基-、C1-10-烷氧基、C1-10-硫代烷氧基以及该环系的环各自任选独立地被选自下列的1-5个取代基取代：卤素、卤素C1-10烷基、CN、NO2、NH2、OH、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；和
n是0、1、2、3或4；
1 2
前提是D 和D 之中不超过一个是N。
6.权利要求5的化合物，其中
1 2
A 和A 各自独立是N；
1 2 3 4 5 1 2 3 4
B、B、B 和B 各自独立是N或CR，前提是B、B、B 和B 中不超过一个是N；
1 10
C 是CR ；
1 11
D 是N或CR ；
2 12
D 是N或CR ；
1
L 是NH、O或S；
2 1 2
L 是NH、O或S；前提是L 和L 两者不都是O或S；
2
R 是H、卤素、NO2、CN、C1-10-烷基或C1-10-烷氧基；
4
R 为H；
5 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15
R 各自独立是SR 、OR 、NR R 、C(O)R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、
15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 14 15 15
NR (COOR )、S(O)2R 、S(O)2NR R 、NR S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR C(O)C(O)NR R 或R 。
7.权利要求5的化合物，其中
2
R 是H、卤素、CN、NO2、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
4
R 为H、卤素、卤素C1-10烷基、CN、NO2、NH2、OH、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基；
5
R 各自独立为H、卤素、卤素C1-10烷基、CN、NO2、NH2、OH、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基或二异丙氨基。
8.权利要求5的化合物，其中
1 2
A 和A 各自独立是N；和
7 8
R 和R 任一与它们连接的碳原子一起形成选自以下的环：苯基、吡啶基、吡嗪基、环己基、噻吩基、环戊基、吡咯基、呋喃基，所述环任选独立被1-4个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤素烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤素烷氧基。
9.权利要求5的化合物，其中
1
C 是CH；
1
D 是N；
2 12 12
D 是CR ，其中R 是H或卤素；
1
L 是NH、O或S；
2
L 是NH；
2
R 为H、卤素、C1-10-烷基或C1-10-烷氧基；
4
R 为H、卤素、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和
7 8
R 和R 任一与它们连接的碳原子一起形成选自以下的环：苯基、吡啶基、吡嗪基、环己基、噻吩基、环戊基、吡咯基、呋喃基，所述环任选独立被1-4个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤素烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤素烷氧基。
10.式III化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或磷酸酯，其中
1 2 9 1 2
A 和A 各自独立是N或CR，前提是A 和A 的至少一个是N；
1 2 3 4 5 1 2 3 4
B、B、B 和B 各自独立是N或CR，前提是B、B、B 和B 中不超过两个是N；
1 10
C 是N或CR ；
1 3 3
L 是O、S或CRR ；
2 3
L 是NR、O或S；
1
R 选自H、NH2、C1-10烷基-NH、哌啶基-C1-10烷基-NH、C1-10烷基-哌嗪基-C1-10烷基-NH、哌嗪基-C1-10烷基-NH以及吗啉基-C1-10烷基-NH，其中吗啉基任选被C1-10烷基取代，或者
1 11
R 与R 以及其连接的碳原子一起形成稠合的被氧代基取代的吡咯、稠合的哌啶或稠合的吡咯；
2 14 14 15 15 14 15 15 15 14 15 15 15
R 是 SR 、OR 、SR 、OR 、NR R 、NR R 、C(O)R 、C(O)R 、COOR 、OC(O)R 、C(O)
15 14 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15 15 15 15
C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)NR R 、
15 15 15 15 15 15 14 15 14 15 15 15
NR C(O)C(O)R 、NR (COOR )、OC(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、S(O)2NR R 、
15 14 15 15 15 15 15 14 15 15 15
NR S(O)2NR R 、NR S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2R 或R ；
3 4 14 14 15 15 14 15 15 15 14 15 15
R 是H，R 为SR 、OR 、SR 、OR 、NR R 、NR R 、C(O)R 、C(O)R 或R ；
4 10
或者，R 与R 和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选
13 14 15
自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R 、R 或R的取代基取代；
5 14 14 15 15 14 15 15 15 14 15 15 15
R 各自独立是SR 、OR 、SR 、OR 、NR R 、NR R 、C(O)R 、C(O)R 、COOR 、OC(O)R 、
15 14 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15 15
C(O)C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)
15 15 15 15 15 15 15 15 14 15 14 15
NR R 、NR C(O)C(O)R 、NR (COOR )、OC(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、
15 15 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15 15
S(O)2NR R 、NR S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2NR R 、NR C(O)C(O)
14 15 15 15 15 15
NR R 、NR C(O)C(O)NR R 或R ；
6
R 是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、酞嗪基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻吩并-吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、唑基、二唑基、苯并唑基、苯并二唑基、异唑基、异噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、2，3-二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并-吡啶基、嘌呤基、苯并三唑基、唑啉基、异唑啉基、噻唑啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊基、环己基、环庚基或吡喃基，其各自独立任选被1-5个R15取代基取代；
R7和R8各自独立是H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤素烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤素烷氧基、苯基、COOH；
或者，R7和R8任一与它们连接的碳原子一起形成选自以下的环：苯基、吡啶基、吡嗪基、环己基、噻吩基、环戊基、吡咯基、呋喃基，所述环任选独立被1-4个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤素烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤素烷氧基；
R9、R10和R11各自为H；
R12是H或卤素；
R13 是 SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、OC(O)R14、OC(O)R15、COOR14、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、C(O)C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、NR15C(O)C(O)NR14R15、
15 15 15 14 15 14 15 15 15 15 14 15 15
NR C(O)C(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2R 、
15 14 15 15 15 15
NR S(O)2NR R 或NR S(O)2NR R ；
14
R 是部分或完全饱和或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：如果是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原子选自
15
O、N或S，其中各环的0、1、2或3个原子任选独立地被1-3个R 取代基取代；
15
R 是H、卤素、卤素C1-10烷基、卤素C1-10烷氧基、氧代、CN、OH、SH、NO2、NH2、乙酰基、C1-10-烷基、C2-10-链烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷基、C4-10-环烯基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨基-、C1-10-烷氧基、C1-10-硫代烷氧基或者饱和或部分或完全不饱和的5-8元单环、
6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：
如果是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中C1-10-烷基、C2-10-链烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷基、C4-10-环烯基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨基-、C1-10-烷氧基、C1-10-硫代烷氧基以及该环系的环各自任选独立地被选自下列的1-5个取代基取代：卤素、卤素C1-10烷基、CN、NO2、NH2、OH、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基。
11.一种化合物，和其药学上可接受的盐，选自：
12.一种药物，其包括有效剂量的根据权利要求1-11中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
13.根据权利要求1-11中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患者的癌症。
14.根据权利要求1-11中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于患者中减少实体瘤的体积或治疗血癌。
15.根据权利要求1-11中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于患者中治疗细胞增殖性疾病。
16.根据权利要求1-11中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗以下的一或多种疾病：(a)选自以下的实体瘤或血液衍生的肿瘤：膀胱癌、乳房癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，(b)选自下列的淋巴谱系的造血性肿瘤：急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤，(c)选自下列的骨髓谱系的造血性肿瘤：急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病，(d)选自下列的间质源的肿瘤：纤维肉瘤和横纹肌肉瘤，(e)选自下列的中枢和周围神经系统肿瘤：星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤，或者(f)黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮病、甲状腺滤泡癌或卡波济氏肉瘤。
17.根据权利要求1-11中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗白血病。
18.一种制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括使式A化合物：
与式B化合物反应的步骤
1 2 1 3-4 1 2 6-8
其中式A化合物的C、C、D、L、Z和R 以及式B化合物的A、A 和R 如权利要求1
中定义，且X是卤素，制备式I化合物。
19.一种化合物，选自：
或其药学上可接受的盐。
20.一种化合物，选自：
或其药学上可接受的盐。
21.一种化合物，选自：
或其药学上可接受的盐。
22.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是
23.权利要求22的化合物的药学上可接受的盐形式。
24.权利要求22的化合物的磺酸盐形式。
25.一种药物组合物，其包括权利要求22-24中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
26.一种药物组合物，其包括权利要求11和19-21中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
27.根据权利要求20-22中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自以下的一或多种肿瘤：膀胱癌、乳房癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
29.根据权利要求1-11和19-21中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗以下的一或多种疾病：(a)选自以下的实体瘤或血液衍生的肿瘤：膀胱癌、乳房癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，(b)选自下列的淋巴谱系的造血性肿瘤：白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤，(c)选自下列的骨髓谱系的造血性肿瘤：急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病，(d)选自下列的间质源的肿瘤：纤维肉瘤和横纹肌肉瘤，(e)选自下列的中枢和周围神经系统肿瘤：星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤，或者(f)黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮病、甲状腺滤泡癌或卡波济氏肉瘤。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述白血病选自急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病。
31.制备以下化合物的方法：
所述方法包括步骤：将化合物
与化合物
反应，其中X为卤素。
32.权利要求31的方法，其中所述卤素为氯。
33.权利要求31或32中任一项的方法，其进一步在酸存在下进行。
34.制备以下化合物的方法：
所述方法包括步骤：将化合物
其中X为卤素，与化合物
反应，其中LG为选自H和硼酸的离去基团。
35.权利要求34的方法，其中所述卤素为氯。
36.权利要求34和35中任一项的方法，其中LG为硼酸。
37.化合物
或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自下列的淋巴谱系的造血性肿瘤：白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤或选自下列的骨髓谱系的造血性肿瘤：急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病或其组合。
38.权利要求37的用途，其中淋巴谱系的造血性肿瘤选自白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤或其组合。
39.权利要求37或38的用途，其中所述白血病选自急性淋巴细胞白血病或急性成淋巴细胞白血病。
40.权利要求37的用途，其中骨髓谱系的造血性肿瘤选自急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病或其组合。
41.权利要求37的用途，其中造血性肿瘤选自急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)和骨髓增生异常综合征(MDS)。
42.权利要求37的用途，其中造血性肿瘤选自急性骨髓性白血病(AML)和慢性骨髓性白血病(CML)。
43.权利要求37的用途，其中造血性肿瘤是急性骨髓性白血病(AML)。
44.权利要求37的用途，其中造血性肿瘤是慢性骨髓性白血病(CML)。
45.包含以下化合物：
或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自下列的淋巴谱系的造血性肿瘤：白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤，和选自下列的骨髓谱系的造血性肿瘤：急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病或其组合。
46.权利要求45的用途，其中所述白血病选自急性淋巴细胞白血病或急性成淋巴细胞白血病。
47.根据权利要求37和45任一项的用途，其中所述淋巴谱系的造血性肿瘤选自白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤或其组合。
48.权利要求47的用途，其中所述白血病选自急性淋巴细胞白血病或急性成淋巴细胞白血病。
49.根据权利要求37和45任一项的用途，其中所述骨髓谱系的造血性肿瘤选自急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病或其组合。
50.根据权利要求37和45任一项的用途，其中造血性肿瘤选自急性骨髓性白血病
(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)和骨髓增生异常综合征(MDS)。
51.根据权利要求37和45任一项的用途，其中造血性肿瘤选自急性骨髓性白血病
(AMI)和慢性骨髓性白血病(CML)。
52.根据权利要求37和45任一项的用途，其中造血性肿瘤是急性骨髓性白血病
(AML)。
53.根据权利要求37和45任一项的用途，其中造血性肿瘤是慢性骨髓性白血病
(CML)。

说明书全文

极光激酶调节剂和使用方法

[0001] 本申请要求2006年1月23日提交的美国临时申请No.60/761,675的权益，该申请全文结合到本发明中作为参考。
发明领域

[0002] 本发明涉及药物领域，更具体地讲，涉及用于调节极光(Aurora)激酶的化合物和组合物以及控制细胞增殖和治疗癌症的的用途和方法。

[0003] 发明背景

[0004] 癌症是影响人类最广泛的疾病之一并且是世界范围内人类死亡的一个主要原因。在努力寻找有效治疗或治愈很多不同类型中的一或多种癌症的方法中，在最近的二十年
中，众多团体投入了大量的时间、努力和财政资源。但是，迄今为止，在现有的癌症治疗和疗
法中，仅有很少的能够提供任何值得考虑的程度的成功。

[0005] 癌症的一般特征在于细胞增殖的失调。对负责一或多种细胞途径的基因的破坏(所述基因通过细胞周期控制增殖过程)一般引起细胞增殖正常调节的丧失。这些基因将
参与级联事件(包括蛋白磷酸化)的各种的蛋白质编码，导致细胞周期进行和细胞增殖。已
鉴定出各种激酶蛋白，其在细胞周期级联中发挥作用，尤其是在蛋白磷酸化中发挥作用。

[0006] 发现在细胞周期并由此在细胞增殖中扮演角色的一类蛋白质是蛋白质的极光激酶家族。极光激酶是蛋白质的丝氨酸/苏氨酸激酶家族的酶，其在细胞周期的有丝分裂期
间在蛋白磷酸化中发挥重要作用。在极光激酶家族中有三个已知的成员，极光A、极光B和
极光C，一般也分别称作极光2、极光1和极光3。

[0007] 对哺乳动物细胞周期中各极光激酶成员的特殊功能已进行了研究。极光-A局限于分裂期间的中心体，并对中间体成熟以及在纺锤体集合过程中保持分离十分重要。极
光-B局限于细胞周期的G2期直至中期的着丝点中，并在分裂后期再定位于中间体上。原认
为极光-C仅在减数分裂中发挥作用，但最近已发现其更接近于极光-B，表明有某些重叠作
用并且在有丝分裂中有类似的定位方式。各极光激酶显示共享一种共同的结构，包括一种
高度保守的催化域和一非常短的在尺寸上能变化的N-末端域(参见R.Giet和C.Prigent，
J.Cell.Sci.，112：3591-3601(1999))。

[0008] 极光激酶对癌症的治疗呈现出有活力的靶标。极光激酶过度表达在多种类型的癌症中，包括结肠、乳房、肺、胰腺、前列腺、头、颈、宫颈和卵巢癌。极光-A基因是发现在乳房、
结肠、卵巢、肝、胃和胰腺肿瘤的亚群中的一种扩增子的部分。也已发现极光-B过度表达在
大多数主要的肿瘤类型中。啮齿目动物成纤维细胞中极光-B的过度表达诱发转化，表明极
光-B具有致瘤作用。最近发现极光-B mRNA表达与人乳腺癌中染色体的不稳定表达关联
(Y.Miyoshi et al.，Int.J.Cancer，92：370-373(2001))。

[0009] 另外，已表明经数种方法抑制一或多种极光激酶能在多种肿瘤细胞系中抑制细胞增殖和触发细胞凋亡。特别是已发现极光的抑制能阻止细胞循环并通过细胞凋亡促进编程
性细胞死亡。因此，目前对发现极光激酶蛋白质的抑制剂存在强烈兴趣。

[0010] 因此，抑制极光激酶已被视作为研制新的抗癌药的一种有前景的途径。例如WO04/039774描述通过抑制极光激酶治疗癌症的氮杂-喹唑啉酮，WO04/037814描述通过抑
制极光-2激酶治疗癌症的吲唑酮，WO04/016612描述通过抑制极光激酶治疗癌症的2，6，
9-取代的嘌呤衍生物，WO04/000833描述用于治疗极光-介导的疾病的三-和四-取代的
嘧啶化合物，WO04/092607描述用于筛选、设计和评估作为极光激酶激动剂或拮抗剂的化合
物的晶体，以及美国专利No.6，919，338和WO03/055491各自描述作为极光-2激酶抑制剂
的取代的喹唑啉衍生物。

[0011] 发明概述

[0012] 本发明提供用于调节一或多种极光激酶酶并治疗极光激酶-介导的病症和/或疾病(包括癌症)的一类新的化合物。在本发明的一实施方案中，所述化合物，包括其药学上
可接受的盐，一般通过式I定义

[0013]1 2 1 2 1 2 3-8

[0014] 其中A、A、C、C、D、L、L、Z和R 按本文定义。

[0015] 在另一实施方案中，本发明提供结构与以上式I类似的式II和III化合物。

[0016] 本发明还提供制备式I-III化合物的方法以及用于此类方法中的中间体。

[0017] 本发明提供的化合物具有激酶调节活性，尤其是抑制活性，包括但不限于极光激酶抑制活性。

[0018] 最后，本发明还提供这些化合物及其药学上可接受的盐在制备和制造用于治疗、预防、急性和慢性治疗癌症的药物中的用途。因此，这些化合物可用于制造抗癌药物。更具
体地讲，这些化合物用于制造通过抑制极光激酶活性而减弱或预防病症的药物。例如，在一
实施方案中，本发明提供一种药用组合物(在此也称为药物)，其包含治疗有效量的式I、II
或III化合物以及至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或稀释剂。

[0019] 发明详述

[0020] 在本发明的一实施方案中，用于治疗极光激酶及其相关的疾病(包括癌症和炎症)的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、衍生物或前药
通过式I定义：

[0021]

[0022] 其中A1和A2各自独立是N或CR9，前提是A1和A2至少一个是N；

[0023] C1是N或CR10；

[0024] C2是N或CH；

[0025] D是

[0026] 或

[0027] 其中D1是N或CR11；

[0028] D2是N或CR12；

[0029] D3是N或CR2；

[0030] D4是NR1a、O、S或CR12；

[0031] D5是N或CR2；

[0032] R1是H、OR14、SR14、OR15、SR15、NR14R15、NR15R15、(CHR15)nR14、(CHR15)nR15或R15；

[0033] R1a是H、CN或C1-10烷基；

[0034] 或者，R1与R11和R1a之一以及与它们连接的碳或氮原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立
15 14 14 15 15 15 15 15
地被1-3个以下取代基取代：氧代、R 、SR 、OR 、SR 、OR 、OC(O)R 、COOR 、C(O)R 、C(O)
15 15 14 15 15 15
NR R 、NR R 或NR R ；和

[0035] R2是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)15 14 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15 15 15 15
C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)NR R 、
15 15 15 15 15 15 14 15 14 15 15 15
NR C(O)C(O)R 、NR (COOR )、OC(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、S(O)2NR R 、
15 14 15 15 15 15 15 14 15 15 15
NR S(O)2NR R 、NR S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2R 或R ；

[0036] L1是NR3、O、S、C(O)、S(O)、SO2或CR3R3；

[0037] L2是NR3、O、S、C(O)、S(O)、SO2或CR3R3；

[0038] Z是完全不饱和的5-6元第一个单环，由碳原子形成的所述第一个环(1)任选包括1-3选自O、N或S的杂原子，(2)任选与部分或完全饱和或完全不饱和的5-6元、由碳原子
形成的第二个单环稠合，该环任选包括1-3选自O、N或S的杂原子，和(3)其中所述第一个
5
和第二个环的各自的0、1、2或3原子任选独立地被1-3个R 的取代基取代；

[0039] R3和 R4各自为 SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、15 15 14 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15
OC(O)R 、C(O)C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、
15 15 15 15 15 15 15 15 15 14 15 14 15
NR C(O)NR R 、NR C(O)C(O)R 、NR (COOR )、OC(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、
15 15 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15 15
S(O)2NR R 、NR S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2NR R 、NR C(O)C(O)
14 15 15 15 15 15
NR R 、NR C(O)C(O)NR R 或R ；

[0040] 或者，R3或R4之一独立与R10和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3
13 14 15
个R 、R 或R 取代基取代；

[0041] R5各自独立是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、15 15 14 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15
OC(O)R 、C(O)C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、
15 15 15 15 15 15 15 15 15 14 15 14 15
NR C(O)NR R 、NR C(O)C(O)R 、NR (COOR )、OC(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、
15 15 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15 15
S(o)2NR R 、NR S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2NR R 、NR C(O)C(O)
14 15 15 15 15 15
NR R 、NR C(O)C(O)NR R 或R ；

[0042] R6、R7和R8各自独立是R13、R14或R15；

[0043] 或者，R6或R8之一独立与R7和它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任
13 14 15
选独立地被1-4个R 、R 或R 取代基取代；

[0044] R9、R10、R11和R12各自独立是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、15 15 15 14 15 15 15 15 14 15 15 15
COOR 、OC(O)R 、C(O)C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)R 、NR C(O)
14 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 14 15
NR R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)C(O)R 、NR (COOR )、OC(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2R 、
14 15 15 15 15 15 15 15 14 15 15 14 15
S(O)2NR R 、S(O)2NR R 、NR S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2R 、NR15S(O)2NR R 、
15 14 15 15 15 15 15
NR C(O)C(O)NR R 、NR C(O)C(O)NR R 或R ；

[0045] R13是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、OC(O)R14、OC(O)R15、14 15 14 15 15 15 15 14 15 15 15 15
COOR 、COOR 、C(O)NR R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)R 、C(O)C(O)R 、NR C(O)
14 15 15 15 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15
NR R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)C(O)R 、NR (COOR )、NR (COOR )、NR C(O)C(O)NR R 、
15 15 15 14 15 14 15 15 15 15 14 15 15
NR C(O)C(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2R 、
15 14 15 15 15 15
NR S(O)2NR R 或NR S(O)2NR R ；

[0046] R14是部分或完全饱和或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：如果是单环，则包含1-3个杂
原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原
15
子选自O、N或S，其中各环的0、1、2或3个原子任选独立地被1-5个R 取代基取代；

[0047] R15是H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、CN、OH、SH、NO2、NH2、乙酰基、C1-10-烷基、C2-10-链烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷基、C4-10-环烯基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨
基-、C1-10-烷氧基、C1-10-硫代烷氧基或者饱和或部分或完全不饱和的5-8元单环、6-12元
双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：如果是
单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9
个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中C1-10-烷基、C2-10-链烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷
基、C4-10-环烯基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨基-、C1-10-烷氧基、C1-10-硫代烷氧基以
及该环系的环各自任选独立地被选自下列的1-5个取代基取代：卤代、卤代烷基、CN、NO2、
NH2、OH、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔
丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基
或苯基；和

[0048] n是0、1、2、3或4；

[0049] 前提是(1)D1和D2之中不超过一个是N，以及(2)L1和L2各自独立与Z的第一个环键合。

[0050] 因此，本发明的以上实施方案包括吡啶和嘧啶D环化合物，但不包含三嗪D-环化1 2
合物(其中D 和D 分别都是N)。三嗪D-环化合物(式III)在以下另一实施方案中描述。
1 2
或者，以上实施方案包括其中L 和L 连接基团都与Z的第一个环连接的化合物，并且不是
1 2 1 2
L 和L 其中一个取代在第一环上而L 和L 另外一个取代在Z的第二环上(例如其中Z是
稠和环系统)。

[0051] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中A1和A2各自9 1 2
独立是N或CR 的化合物，前提是A 和A 至少一个是N。

[0052] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中A1是N的化合物。

[0053] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中A1是CR9的化合物。

[0054] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中A2是N的化合物。

[0055] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中A1和A2各自独立是N的化合物。

[0056] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中A2是CR9的化合物。

[0057] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中D为

[0058]

[0059] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中D为

[0060] 或1 2

[0061] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中D 是N，且D12
是CR 的化合物。
2 1

[0062] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中D 是N，且D11
是CR 的化合物。

[0063] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中D1是CR11，且2 12
D 是CR 的化合物。

[0064] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中D是

[0065]

[0066] 其中D1是N，D2是CR12和D3是CH。

[0067] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中D是

[0068]

[0069] 其中D1是CR11，D2是N和D3是CH。

[0070] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中C1是N或10
CR 的化合物。

[0071] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中C1是CR10的化合物。

[0072] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中C2是N或CH的化合物。

[0073] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中C2是N的化合物。

[0074] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，1 10 2 2
其中C 是CR ，C 是N，以及R 是H、卤素、NO2、CN、C1-10烷基或C1-10烷氧基。

[0075] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，1 10 10
其中C 是CR ，和R 是H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、CN、OH、SH、NO2、NH2、乙酰基、C1-10-烷
2 2
基或C1-10-烷氧基，C 是N，和R 是H、卤代、NO2、CN、C1-10烷基或C1-10-烷氧基。

[0076] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，1 3 3 3
其中L 是NR、O、S、C(O)、S(O)、SO2或CRR。

[0077] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L1是O或S的化合物。

[0078] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L1是NR3的化合物。

[0079] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L1是NR15的化合物。

[0080] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L1是NH的化合物。

[0081] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L1是C(O)、S(O)或SO2的化合物。

[0082] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L1是CR3R3的化合物。

[0083] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L2是NR3、O、3 3
S、C(O)、S(O)、SO2或CRR 的化合物。

[0084] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L2是O或S的化合物。

[0085] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L2是NR3的化合物。

[0086] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L2是NR15的化合物。

[0087] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L2是NH的化合物。

[0088] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L2是C(O)、S(O)或SO2的化合物。

[0089] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L2是CR3R3的化合物。

[0090] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，1 13 13 2
其中L 是NR 、O、CHR 、S、C(O)、S(O)或SO2和R 是H、卤代、NO2、CN、C1-10烷基或C1-10烷氧
基。

[0091] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中Z的第一个单环是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡
咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基或异
噻唑基。

[0092] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，1
其中Z的第一个单环是完全不饱和的6-元环，且L 和L2在Z的第一个单环上互为对位方
向。

[0093] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，2 15 3 4 9 1 10
其中L 是NR 、O或S；R、R 和R 独立是H；C 是CR ；和Z是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪
基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻吩并-吡唑基、咪唑基、三唑基、四
1 2
唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基或异噻唑基，其中L 和L 一起在Z环
15
上互为对位方向，其中环Z任选被1-5个R 取代基取代。

[0094] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，1 2 15 15 2
其中L 和L 各自独立是CHR 、NR 、O、S或C(O)，R 是H、卤代、NO2、CN、C1-10烷基或C1-10烷
3 4 9 1 10
氧基，R、R 和R 独立是H，以及C 是CR 。

[0095] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，1 14 14 15 15 14 15 15 15 15 14 15 15 15
其中R 是H、OR 、SR 、OR 、SR 、NR R 、NR R 、(CHR )nR 、(CHR )nR 或R 。

[0096] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R1是H的化合物。

[0097] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R1是OR14、14 15 15
SR 、OR 或SR 的化合物。

[0098] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R1是NR14R1515 15
或NR R 的化合物。

[0099] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R1是R15的化合物。

[0100] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，1
其中R 是C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基-氨基-、芳基-氨基-、芳基、杂芳基、杂环基、
杂芳基-氨基-、芳基-烷基-氨基-、杂环基-烷基-氨基或杂芳基-烷基-氨基。

[0101] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，1 11
其中R 与R 一起与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选
自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个以下取代基取
15 14 14 15 15 15 15 15 15 15 14 15 15 15
代：R 、SR 、OR 、SR 、OR 、OC(O)R 、COOR 、C(O)R 、C(O)NR R 、NR R 或NR R 。

[0102] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，2 14 14 15 15 14 15 15 15 14 15 15 15
其中 R 是 SR 、OR 、SR 、OR 、NR R 、NR R 、C(O)R 、C(O)R 、COOR 、OC(O)R 、C(O)
15 14 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15 15 15 15
C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)NR R 、
15 15 15 15 15 15 14 15 14 15 15 15
NR C(O)C(O)R 、NR (COOR )、OC(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、S(O)2NR R 、
15 14 15 15 15 15 15 14 15 15 15
NR S(O)2NR R 、NR S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2R 或R ；

[0103] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R2是H的化合物。

[0104] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R2是OR14、14 15 15 14 15
SR 、OR 、SR 、C(O)R 或C(O)R 的化合物。

[0105] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R2是NR14R1515 15
或NR R 的化合物。

[0106] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，2
其中R 是C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基-氨基-、芳基-氨基-、芳基、杂芳基、杂环基、
杂芳基-氨基-、芳基-烷基-氨基-、杂环基-烷基-氨基或杂芳基-烷基-氨基。

[0107] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，3 4 14 14 15 15 14 15 15 15 14 15 15
其中R 和R 各自为SR 、OR 、SR 、OR 、NR R 、NR R 、C(O)R 、C(O)R 、COOR 、OC(O)
15 15 14 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15 15
R 、C(O)C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)
15 15 15 15 15 15 15 15 14 15 14 15
NR R 、NR C(O)C(O)R 、NR (COOR )、OC(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、
15 15 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15 15
S(O)2NR R 、NR S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2NR R 、NR C(O)C(O)
14 15 15 15 15 15
NR R 、NR C(O)C(O)NR R 或R 。

[0108] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R3和R4各自独立为H的化合物。

[0109] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R3和R4各自15
独立为R 的化合物。

[0110] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，3 4
其中R 和R 各自独立为C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基-氨基-、芳基-氨基-、芳基、杂
芳基、杂环基、杂芳基-氨基-、芳基-烷基-氨基-、杂环基-烷基-氨基-或杂芳基-烷
基-氨基-。

[0111] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，3 4 10
其中R 和R 之一独立与R 和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括
13
1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R 、
14 15
R 或R 取代基取代。

[0112] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，5 14 14 15 15 14 15 15 15 14 15 15 15
其中R 各自独立是SR 、OR 、SR 、OR 、NR R 、NR R 、C(O)R 、C(O)R 、COOR 、OC(O)R 、
15 14 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15 15
C(O)C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)
15 15 15 15 15 15 15 15 14 15 14 15
NR R 、NR C(O)C(O)R 、NR (COOR )、OC(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、
15 15 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15 15
S(O)2NR R 、NR S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2NR R 、NR C(O)C(O)
14 15 15 15 15 15
NR R 、NR C(O)C(O)NR R 或R ；

[0113] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，5
其中R 各自独立为H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、CN、OH、SH、NO2、NH2、乙酰基、
C1-10-烷基、C2-10-链烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷基、C4-10-环烯基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二
烷基氨基-、C1-10-烷氧基或C1-10-硫代烷氧基。

[0114] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，5
其中R 各自独立为H、卤代、卤代烷基、CN、OH、SH、NO2、NH2、乙酰基、C1-10-烷基、C3-10-环烷
基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨基-、C1-10-烷氧基或C1-10-硫代烷氧基。

[0115] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，5
其中R 各自独立为H、Cl、Br、F、I、CF3、CF2CF3、NO2、CN、乙酰基、氧代、卤代烷基、卤代烷氧
基、CN、OH、SH、NO2、NH2、乙酰基、C1-10-烷基氨基-、苄基或苯基。

[0116] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R6是R13的化合物。

[0117] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R6是R14的化合物。

[0118] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，6
其中R 是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹
啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、酞嗪基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃
基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、噁唑基、噁二
唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、2，3-二氢吲哚
基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并-吡啶基、嘌呤基、苯
并三唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、
吡喃基、二噁嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、环丙基、环丁
15
基、氮杂环丁烷基、环戊基、环己基、环庚基或吡喃基，其各自独立任选被1-5个R 取代基取
代。

[0119] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R6是R15的化合物。

[0120] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R7是R13的化合物。

[0121] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R7是R14的化合物。

[0122] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R7是R15的化合物。

[0123] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，7
其中R 是H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、CN、OH、NO2、NH2、SH、乙酰基、C1-10-烷基、C2-10-链
烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷基、C4-10-环烯基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨基-、C1-10-烷
氧基或C1-10-硫代烷氧基。

[0124] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，7
其中R 是H、卤代、卤代烷基、C1-10-烷基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨基-或C1-10-烷
氧基。

[0125] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R8是R13的化合物。

[0126] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R8是R14的化合物。

[0127] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R8是R15的化合物。

[0128] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，8
其中R 是H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、CN、OH、NO2、NH2、SH、乙酰基、C1-10-烷基、C2-10-链
烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷基、C4-10-环烯基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨基-、C1-10-烷
氧基或C1-10-硫代烷氧基。

[0129] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，8
其中R 是H、卤代、卤代烷基、C1-10-烷基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨基-或C1-10-烷
氧基。

[0130] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，6 8 7
其中R 或R 之一独立与R 和它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱
和的、任选包括1-4个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地
13 14 15
被1-3个R 、R 或R 取代基取代。

[0131] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，7 8
其中R 和R 和它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括
13
1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R 、
14 15
R 或R 取代基取代。

[0132] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，7 8
其中R 和R 和它们连接的碳原子一起形成苯基、吡啶或嘧啶环，该环任选独立地被1-4个
13 14 15
R 、R 或R 取代基取代。

[0133] 在另一实施方案中，刚刚前述实施方案包括式I化合物，其中A1和A2各自独立是6
N；和R 是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹
啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、酞嗪基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃
基、吡咯基、吡唑基、噻吩并-吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑
基、噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚
基、2，3-二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并-吡
啶基、嘌呤基、苯并三唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吗啉基、
哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二噁嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊
烯基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊基、环己基、环庚基或吡喃基，其各自独立任选被
15
1-5个R 取代基取代。

[0134] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，9 10 11 12 14 14 15 15 14 15 15 15 14 15
其中R、R 、R 和R 各自独立是SR 、OR 、SR 、OR 、NR R 、NR R 、C(O)R 、C(O)R15、COOR 、
15 15 14 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15
OC(O)R 、C(O)C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、
15 15 15 15 15 15 15 15 15 14 15 14 15
NR C(O)NR R 、NR C(O)C(O)R 、NR (COOR )、OC(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、
15 15 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15 15
S(O)2NR R 、NR S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2NR R 、NR C(O)C(O)
14 15 15 15 15 15
NR R 、NR C(O)C(O)NR R 或R 。

[0135] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I这样的包括化合物，9 10 11 12
其中R、R 、R 和R 各自独立是H、卤代、卤代烷基、CN、OH、SH、NO2、NH2、乙酰基、C1-10-烷
基、C3-10-环烷基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨基-、C1-10-烷氧基或C1-10-硫代烷氧基。

[0136] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，9 10 11 12
其中R、R 、R 和R 各自独立是H。

[0137] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，14
其中R 是苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四
氢异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、
三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二
唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、2，3-二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并
呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并-吡啶基、嘌呤基、苯并三唑基、噁唑啉基、异噁唑
啉基、噻唑啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二噁嗪基、2，3-二
氢-1，4-苯并噁嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊
15
基、环己基、环庚基、吡喃基和萘基，其各自独立任选被1-3个R 取代基取代。

[0138] 在另一实施方案中，本发明提供一般由式II定义的化合物：

[0139]

[0140] 或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、衍生物或前药，其中1 2 9 1 2

[0141] A 和A 各自独立是N或CR，前提是A 和A 至少一个是N；1 2 3 4 5 1 2 3 4

[0142] B、B、B 和B 各自独立是N或CR，前提是B、B、B 和B 中不超过两个是N；1 10

[0143] C 是N或CR ；1 11

[0144] D 是N或CR ；2 12

[0145] D 是N或CR ；1 3 3 3

[0146] L 是NR、O、S或CRR ；2 3 3 3

[0147] L 是NR、O、S或CRR ；1 14 14 15 15 14 15 15 15 15 14 15 15 15 1

[0148] R 是OR 、SR 、OR 、SR 、NR R 、NR R 、(CHR )nR 、(CHR )nR 或R ；或者，R 与11
R 与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和S的杂
15 14
原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个以下取代基取代：氧代、R 、SR 、
14 15 15 15 15 15 15 15 14 15 15 15
OR 、SR 、OR 、OC(O)R 、COOR 、C(O)R 、C(O)NR R 、NR R 或NR R ；
2 14 14 15 15 14 15 15 15 14 15 15 15

[0149] R 是SR 、OR 、SR 、OR 、NR R 、NR R 、C(O)R 、C(O)R 、COOR 、OC(O)R 、C(O)15 14 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15 15 15 15
C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)NR R 、
15 15 15 15 15 15 14 15 14 15 15 15
NR C(O)C(O)R 、NR (COOR )、OC(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、S(O)2NR R 、
15 14 15 15 15 15 15 14 15 15 15
NR S(O)2NR R 、NR S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2R 或R ；
3 4 14 14 15 15 14 15 15 15 14 15 15

[0150] R 和R 各自为SR 、OR 、SR 、OR 、NR R 、NR R 、C(O)R 、C(O)R 或R ；3 4 10

[0151] 或者，R 或R 之一独立与R 和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3
13 14 15
个R 、R 或R 取代基取代；
5 14 14 15 15 14 15 15 15 14 15 15

[0152] R 各自独立是SR 、OR 、SR 、OR 、NR R 、NR R 、C(O)R 、C(O)R 、COOR 、15 15 14 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15
OC(O)R 、C(O)C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、
15 15 15 15 15 15 15 15 15 14 15 14 15
NR C(O)NR R 、NR C(O)C(O)R 、NR (COOR )、OC(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、
15 15 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15 15
S(O)2NR R 、NR S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2NR R 、NR C(O)C(O)
14 15 15 15 15 15
NR R 、NR C(O)C(O)NR R 或R ；
6 15 14

[0153] R 是R 或R ；7 8 13 14 15

[0154] R 和R 各自独立是R 、R 或R ；7 8

[0155] 或者，R 和R 之一与它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括1-4个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地
13 14 15
被1-3个R 、R 或R 取代基取代；

[0156] R9、R10、R11和R12各自独立是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R1515
或R ；

[0157] R13是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、OC(O)R14、OC(O)R15、14 15 14 15 15 15 15 14 15 15 15 15
COOR 、COOR 、C(O)NR R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)R 、C(O)C(O)R 、NR C(O)
14 15 15 15 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15
NR R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)C(O)R 、NR (COOR )、NR (COOR )、NR C(O)C(O)NR R 、
15 15 15 14 15 14 15 15 15 15 14 15 15
NR C(O)C(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2R 、
15 14 15 15 15 15
NR S(O)2NR R 或NR S(O)2NR R ；

[0158] R14是部分或完全饱和或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：如果是单环，则包含1-3个杂
原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原
15
子选自O、N或S，其中各环的0、1、2或3个原子任选独立地被1-5个R 取代基取代；

[0159] R15是H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、CN、OH、SH、NO2、NH2、乙酰基、C1-10-烷基、C2-10-链烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷基、C4-10-环烯基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨
基-、C1-10-烷氧基、C1-10-硫代烷氧基或者饱和的或部分或完全不饱和的5-8元单环、6-12
元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：如果
是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含
1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中C1-10-烷基、C2-10-链烯基、C2-10-炔基、C3-10-环
烷基、C4-10-环烯基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨基-、C1-10-烷氧基、C1-10-硫代烷氧基
以及该环系的环各自任选独立地被选自下列的1-5个取代基取代：卤代、卤代烷基、CN、NO2、
NH2、OH、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔
丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基
或苯基；和

[0160] n是0、1、2、3或4；

[0161] 前提是D1和D2之中不超过一个是N。

[0162] 在另一实施方案中，式II包括其中A1和A2各自独立是N的化合物；

[0163] B1、B2、B3和B4各自独立是N或CR5，前提是B1、B2、B3和B4中不超过一个是N；

[0164] C1是CR10；

[0165] D1是N或CR11；

[0166] D2是N或CR12；

[0167] L1是NH、O或S；

[0168] L2是NH、O或S；

[0169] R1是H、卤代、卤代烷基、NO2、NH2、乙酰基、C1-10-烷基、C2-10-链烯基、C2-10-炔基、14
C3-10-环烷基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨基-、C1-10-烷氧基、C1-10-硫代烷氧基、NHR 、
15 15 15 15
NHR 、OR 、SR 或CH2R ；

[0170] R2是H、卤代、NO2、CN、C1-10-烷基或C1-10-烷氧基；

[0171] R3和R4各自独立为SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15或R15；

[0172] R5各自独立是SR15、OR15、NR15R15、C(O)R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR15R15、15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 14 15
NR (COOR )、S(O)2R 、S(O)2NR R 、NR S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR C(O)C(O)NR R 或
15
R ；

[0173] R6是R14；

[0174] R7和R8各自独立是R15；

[0175] 或者，R7和R8之一与它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地
13 15
被1-4个R 或R 取代基取代；

[0176] R9、R10、R11和R12各自独立是R15。

[0177] 在另一实施方案中，式II包括这样的化合物，其中R1是NR14R15、NR15R15、(CHR15)nR14、15 15 15 1 11
(CHR )nR 或R ；或者，R 与R 与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选
包括1-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个
15
R 取代基取代；

[0178] R2是H、卤代、卤代烷基、CN、NO2、NH2、OH、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异
丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；

[0179] R3和R4各自独立为H、卤代、卤代烷基、CN、NO2、NH2、OH、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨
基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；

[0180] R5各自独立为H、卤代、卤代烷基、CN、NO2、NH2、OH、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙
氨基、异丙氨基、二丙氨基或二异丙氨基；

[0181] R6是R13或R14；

[0182] R7和R8各自独立是R15；

[0183] 或者，R7和R8之一与它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地
13 14 15
被1-4个R 、R 或R 取代基取代；和

[0184] R9、R10、R11和R12各自独立是H、卤代、卤代烷基、CN、NO2、NH2、OH、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二
乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基或二异丙氨基。

[0185] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式II包括这样的化合物，1 2
其中A 和A 各自独立是N；和

[0186] R7和R8与它们连接的碳原子一起形成完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和13 14 15
S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R 、R 或R 取代基取
代。

[0187] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式II包括这样的化合物，6
其中R 是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹
啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、酞嗪基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃
基、吡咯基、吡唑基、噻吩并-吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑
基、噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚
基、2，3-二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并-吡
啶基、嘌呤基、苯并三唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吗啉基、
哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二噁嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊
烯基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊基、环己基、环庚基或吡喃基，其各自独立任选被
15
1-5个R 取代基取代。

[0188] 在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式II包括这样的化合物，1
其中C 是CH；

[0189] D1是N；

[0190] D2是CR12，其中R12是H、卤代、NO2、CN、C1-10-烷基或C1-10-烷氧基；

[0191] L1是NH、O或S；

[0192] L2是NH；

[0193] R1是H、卤代、卤代烷基、乙酰基、C1-10-烷基或NHR15；

[0194] R2、R3和R4各自独立为H、卤代、C1-10-烷基或C1-10-烷氧基；

[0195] R6是R14；和

[0196] R7和R8与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自13 15
O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R 或R 取代基
取代。

[0197] 当适合时，本领域技术人员将清楚，以上所述的有关式I化合物的各单元的实施方案也可用于式II化合物。

[0198] 在另一实施方案中，本发明提供一般由式III定义的化合物

[0199]

[0200] 或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、衍生物或前药，其中

[0201] A1和A2各自独立是N或CR9，前提是A1和A2至少一个是N；

[0202] B1、B2、B3和B4各自独立是N或CR5，前提是B1、B2、B3和B4中不超过两个是N；

[0203] C1是N或CR10；

[0204] L1是O、S、C(O)、S(O)、SO2或CR3R3；

[0205] L2是NR3、O、S或CR3R3；

[0206] R1是OR14、SR14、OR15、SR15、NR14R15、NR15R15、(CHR15)nR14、(CHR15)nR15或R15；或者，R1与11
R 与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和S的杂
15 14 14
原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个以下取代基取代：R 、SR 、OR 、
15 15 15 15 15 15 15 14 15 15 15
SR 、OR 、OC(O)R 、COOR 、C(O)R 、C(O)NR R 、NR R 或NR R ；

[0207] R2是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)15 14 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15 15 15 15
C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)NR R 、
15 15 15 15 15 15 14 15 14 15 15 15
NR C(O)C(O)R 、NR (COOR )、OC(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、S(O)2NR R 、
15 14 15 15 15 15 15 14 15 15 15
NR S(O)2NR R 、NR S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2R 或R ；

[0208] R3和R4各自为SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15或R15；

[0209] 或者，R3或R4之一独立与R10和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3
13 14 15
个R 、R 或R 取代基取代；

[0210] R5各自独立是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、15 15 14 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15
OC(O)R 、C(O)C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、
15 15 15 15 15 15 15 15 15 14 15 14 15
NR C(O)NR R 、NR C(O)C(O)R 、NR (COOR )、OC(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、
15 15 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15 15
S(O)2NR R 、NR S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2NR R 、NR C(O)C(O)
14 15 15 15 15 15
NR R 、NR C(O)C(O)NR R 或R ；

[0211] R6是R13或R14；

[0212] R7和R8各自独立是R13、R14或R15；

[0213] 或者，R7和R8之一与它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地
13 14 15
被1-4个R 、R 或R 的取代基取代；

[0214] R9、R10、R11和R12各自独立是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R1515
或R ；

[0215] R13是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、OC(O)R14、OC(O)R15、14 15 14 15 15 15 15 14 15 15 15 15
COOR 、COOR 、C(O)NR R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)R 、C(O)C(O)R 、NR C(O)
14 15 15 15 15 15 15 15 14 15 15 15 14 15
NR R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)C(O)R 、NR (COOR )、NR (COOR )、NR C(O)C(O)NR R 、
15 15 15 14 15 14 15 15 15 15 14 15 15
NR C(O)C(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、S(O)2NR R 、NR S(O)2R 、NR S(O)2R 、
15 14 15 15 15 15
NR S(O)2NR R 或NR S(O)2NR R ；

[0216] R14是部分或完全饱和或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：如果是单环，则包含1-3个杂
原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原
15
子选自O、N或S，其中各环的0、1、2或3个原子任选独立地被1-5个R 取代基取代；

[0217] R15是H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、CN、OH、SH、NO2、NH2、乙酰基、C1-10-烷基、C2-10-链烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷基、C4-10-环烯基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨
基-、C1-10-烷氧基、C1-10-硫代烷氧基或者饱和或部分或完全不饱和的5-8元单环、6-12元
双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：如果是
单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9
个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中C1-10-烷基、C2-10-链烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷
基、C4-10-环烯基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨基-、C1-10-烷氧基、C1-10-硫代烷氧基以
及该环系的环各自任选独立地被选自下列的1-5个取代基取代：卤代、卤代烷基、CN、NO2、
NH2、OH、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔
丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基
或苯基；和

[0218] n是0、1、2、3或4。

[0219] 当适合时，本领域技术人员将清楚，以上所述的有关式I化合物的各要素的实施方案也可用于式III化合物。

[0220] 在另一实施方案中，式I、II和III包括所述各示例性化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和药学上可接受的盐形式、在本文实施例中描述的其相关的中间体。

[0221] 定义

[0222] 下列定义应该进一步有助于理解本文所述的本发明的范围。

[0223] 本文中所用的术语“癌症”和“癌性的”指或描述其典型特征为细胞生长失调的哺乳动物中的生理疾病。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、肉瘤、胚细胞瘤和白血球过多
症。这些癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌、乳腺
癌、结肠癌和头颈癌。虽然本文所用的术语“癌症”不限定于任何一种特定类型的疾病，但
相信本发明的方法对发现在哺乳动物中伴随极光激酶水平失调的癌症特别有效。

[0224] 本文中所用的术语“治疗”、“处理”和“医疗”指医疗，包括但不限于治愈性治疗、预防性治疗和防治性治疗。预防性治疗一般包括阻止疾病的发生或者延迟个体疾病临床前
明显阶段的发生。

[0225] 本文中所用的术语“哺乳动物”指作为哺乳类动物的任何哺乳动物，包括人、牛、马、狗和猫。在本发明一实施方案中，所述哺乳动物是人。

[0226] “药学上可接受的衍生物”指特征在于能够抑制极光激酶的本发明化合物的任何盐(也称为“药学上可接受的盐”)、任何前药，如本发明化合物的磷酸酯或酯、或者在给予
患者时能提供(直接或间接)本发明化合物或其代谢物或残基的任何其它化合物。

[0227] 短语“治疗有效的”指量化各药物的量，该量能在各药物本身治疗期间，在疾病的严重性和发病频率上达到改善的目标，同时避免一般与选择性疗法相关的有害副作用。

[0228] 术语“环”和“环系”指一或多个环，当超过一个环时，一般稠和在一起，其包括所描述的原子数，该原子是碳或者指明时是诸如氮、氧或硫的杂原子。该环本身及其其上的任
何取代基可连在能形成稳定化合物的任何原子之上。术语“非芳族”环或环系指至少一个，
但不必是全部，双环或三环系统内的各环不是完全不饱和的。

[0229] “离去基团”一般指被亲核基团置换的基团。这种离去基团在本领域是已知的。离去基团的实例包括但不限于卤化物(如I、Br、F、Cl)、磺酸酯(如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯)、
硫化物(如SCH3)、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑等。亲核试剂是能够进攻离去基
团连接点处的分子，引起置换离去基团的物质。亲核试剂是本领域已知的。亲核基团的实
例包括但不限于胺、硫醇、醇、格氏(Grignard)试剂、阴离子化合物(如醇盐、酰胺、碳负离
子)等。

[0230] 术语“H”指单个氢原子。该基团连接在例如氧原子上，形成羟基。

[0231] 当使用术语“烷基”时，无论单独使用或在其它术语，如“卤代烷基”和“烷基氨基”中，其包括优选具有α-β数目的碳原子的直或支链基团。例如C1-C10烷基是包含1-10个
碳原子的烷基。这些基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、
叔丁基、戊基、异戊基、己基等。应注意的是，当指明时，烷基可被各种取代基任选取代。

[0232] 术语“链烯基”单独或联合使用时，指具有至少一个碳-碳双键并且具有两或更多个碳原子的直或支链基团。链烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基和
4-甲基丁烯基。本领域普通技术人员了解，术语“链烯基”包括具有“顺”和“反”式取向，
或者“E”和“z”取向的基团。应注意的是，当指明时，链烯基可被各种取代基任选取代。

[0233] 术语“炔基”单独或联合使用时，指具有至少一个碳-碳三键并且具有两或更多个碳原子的直或支链基团。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基(炔丙基)、丁炔基等。
应注意的是，当指明时，炔基可被各种取代基任选取代。

[0234] 术语“卤素”单独或联合使用时，指卤素，如氟、氯、溴或碘原子。

[0235] 术语“卤代烷基”单独或联合使用时，包括其中任何一或多个烷基碳原子被以上定义的卤素取代的基团。例如，该术语包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基，如全氟烷
基。单卤代烷基例如可在该基团之中具有碘代、溴代、氯代或氟代原子。二卤代和多氟代烷
基可具有两或更多个相同的卤原子或不同的卤代基的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、
二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯
氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。此处所用的“全氟烷基”指所有氢原子
都被氟原子取代的烷基。实例包括三氟甲基和五氟乙基。

[0236] 术语“羟基烷基”单独或联合使用时，包括具有其中任何一或多个碳原子可被一或多个羟基取代的直或支链烷基基团。这些基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基
和羟己基。

[0237] 术语“烷氧基”单独或联合使用时，包括各自具有α-β数目的碳原子的烷基部分的直或支链含氧基团。例如，C1-10烷氧基指排列为直或支链形式的、与氧原子连接的具有
1-10个碳原子的烷氧化物。这类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧
基。烷氧基可进一步被一或多个卤原子取代，如氟代、氯代或溴代，得到“卤代烷氧基”基团。
这类基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。

[0238] 此处所用术语“部分或完全饱和的”指基团，其本质为直链、支链或环状的，如本领域技术人员理解的那样，其不具有原子-原子双键或三键(全饱和)，或者具有一或多个原
子-原子双键或三键，所述双键或三键的排列使得当该结构部分为环状时，该环不是完全
不饱和(非芳族)的。

[0239] 此处所用术语“完全不饱和”指具有双键或三键的基团，其排列使得该结构在性质上是本领域技术人员所理解的芳族的。

[0240] 术语“芳基”单独或联合使用时，指含有一、二或者甚至三个环的碳环芳族基团，其中这些环可以以稠和方式连接在一起。因此，术语“芳基”包括芳族基团，如苯基、萘基、茚
基、四氢化萘基、蒽基和茚满基。该“芳基”可具有一或多个取代基，如低级烷基、羟基、卤代、
卤代烷基、硝基、氰基、烷氧基和低级烷基氨基等。被O-CH2-O取代的苯基形成芳基苯并间
二氧杂环戊烯即取代基。此处所用的芳基指完全不饱和的环。

[0241] 术语“杂环”或“杂环基”单独或联合使用时，包括饱和、部分饱和和部分不饱和的含杂原子的环基团，其中杂原子选自氮、硫和氧。该术语不包括含
有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分的环。所述“杂环基”可具有一或多个取代基，如羟基、Boc、
卤代、卤代烷基、氰基、低级烷基、低级芳烷基、氧代、低级烷氧基、氨基和低级烷基氨基。

[0242] 饱和杂环基的实例包括包含1-4个氮原子的饱和3-6元杂单环基团[例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；包含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6
元杂单环基团[例如吗啉基]；包含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基
团[例如，噻唑烷基]。部分饱和的(或部分不饱和的)杂环基的实例包括二氢噻吩基、二
氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。

[0243] 术语“杂芳基”单独或联合使用时，指完全不饱和的含杂原子的环基团，其中杂原子可选自氮、硫和氧。杂芳基的实例包括含有1-4个氮原子的不饱和的5-6元杂单环，例如
吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基
[例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基]；含有氧原子的不饱和的
5-6元杂单环基，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和的5-6元杂单
环基，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的5-6元
杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，
2，5-噁二唑基]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的5-6元杂单环基，例如噻唑
基、噻二唑基[例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基]。

[0244] 术语“杂环”和“杂芳基”还包括与芳基稠和/缩合的基团：含1-5个氮原子的不饱和稠合的杂环基或杂芳基，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹
啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[例如四唑并[1，5-b]哒嗪基]；含1-2个氧原子
和1-3个氮原子的不饱和稠合的杂环基[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基]；含1-2个硫原
子和1-3个氮原子的不饱和稠合的杂环基[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基]；和含有1-2
个氧或硫原子的饱和的、部分不饱和的和不饱和的稠合杂环基[例如苯并呋喃基、苯并噻
吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁嗪基和二氢苯并呋喃基]。杂环基的实例包括5-10元稠
和的或不稠和的基团。杂芳基的其它实例包括喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、
噻唑基、噁唑基、呋喃基和吡嗪基。杂芳基的其它实例是含有1或2个选自硫、氮和氧的杂
原子的5-或6-元杂芳基，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲唑基、吡唑基、噁唑基、三唑基、咪唑
基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哌啶基和吡嗪基。

[0245] 不含氮的杂芳基的实例包括但不限于吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。

[0246] 部分和全饱和杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，
4]二氧六环基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异色满基、
色满基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、2，3，4，4a，
9，9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、3，4-二
氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、苯并[1，4]二氧六环基、2，3-二氢-1H-1λ′-苯并[d]异噻
唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基等。

[0247] 术语“磺酰基”，无论单独使用或与其它术语连用，如烷基磺酰基，分别指二价-SO2-。

[0248] 术语“羰基”，无论单独使用或与其它术语连用，如“氨基羰基”，指-(C＝O)-。

[0249] 术语“烷硫基”包括包含连有二价硫原子的1-10个碳原子的直或支链烷基的基团。“烷硫基”的实例是甲硫基(CH3S-)。

[0250] 术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基分别独立被一个烷基和二个烷基取代。“烷基氨基”的实例包括具有连接于氮原子
的一或两个1-6个碳原子的烷基的“低级烷基氨基”。适合的烷基氨基可以是一或二烷基氨
基，如N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基等。

[0251] 术语“C1-10烷基-氨基-”指被一或二个烷基取代的氨基，如N-甲基氨基。所述烷基氨基可在该基团的烷基部分被进一步取代。

[0252] 术语“芳基-烷基-氨基-”或“芳烷氨基”指被一或二个芳基取代的-烷基取代的氨基，如苄基-氨基。所述芳烷基-氨基可在该基团的芳基或烷基部分被进一步取代。

[0253] 术语“杂环基-烷基-氨基-”指被一或二个杂环基取代的-烷基取代的氨基，如哌啶基-甲基-氨基。所述杂环基-烷基-氨基可在该基团的杂环或烷基部分被进一步取
代。

[0254] 术语“杂芳基-烷基-氨基-”或“杂芳烷基氨基”指被一或二个杂芳基取代的-烷基取代的氨基，如嘧啶基-氨基。所述杂芳烷基-氨基可在该基团的杂芳基或烷基部分被
进一步取代。

[0255] 术语“芳基氨基”指被一或二个芳基取代的氨基，如N-苯基氨基。所述芳基氨基可在该基团的芳基环部分被进一步取代。

[0256] 术语“杂芳基氨基”指被一或二个杂芳基取代的氨基，如N-噻吩基氨基。所述“杂芳基氨基”可在该基团的杂芳基环部分被进一步取代。

[0257] 术语“环烷基”包括饱和碳环基团。环烷基的实例包括C3-C6环，如包括环戊基、环丙基和环己基的化合物。

[0258] 术语“环烯基”包括具有一或多个碳-碳双键的碳环基团，包括“环烷基二烯基”化合物。环烯基的实例包括C3-C6环，如包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基和环庚
二烯基的化合物。

[0259] 术语“包括”指开放的两端，包括指定的成份，但不排除其它成份。

[0260] 术语“式I”、“式II”和“式III”包括任何亚式。

[0261] 本发明包括制备式I和II化合物的方法。

[0262] 式I-III化合物的家族中还包括其药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”包括常规用于形成游离酸或游离碱的碱金属盐和酸加成盐的盐。盐的性质并不关键，只要
是药学上可接受的即可。式I-III化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸
或有机酸制备。这样的无机酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸
和磷酸。有机酸的实例包括但不限于有机酸的脂肪族、环脂肪族、芳族、芳基脂肪族、杂环、
羧酸和磺酸类，其实例为甲酸、乙酸、脂肪酸、丁酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、
苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、藻酸、谷氨酸、苯甲
酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺
酸、乙二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、樟
脑酸、樟脑磺酸、二葡萄糖酸、环戊基丙酸、十二烷基磺酸、葡庚糖酸、甘油膦酸、庚酸、己酸、
2-羟基-乙磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酯酸、过硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、
新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、甲磺酸、十一烷酸、硬脂酸、藻酸、β-羟基丁酸、水杨
酸、粘酸和半乳糖醛酸。

[0263] 式I-III化合物的适合的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于金属盐，如由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的盐，或者由有机碱制成的盐，有机碱包括伯、仲、叔胺和取代
的胺，包括环胺，如咖啡因、精氨酸、二乙胺、N-乙基哌啶、aistidine、葡萄糖胺、异丙基胺、
赖氨酸、吗啉、N-乙基吗啉、哌嗪、哌啶、三乙胺、三甲胺。在此提及的所有的盐都可通过常
规的方法，由对应的化合物通过使例如适当的酸或碱与式I-III化合物反应来制备。当碱
性基团和酸性基团存在于同一分子中时，式I-III化合物也可形成内盐。

[0264] 通用合成步骤

[0265] 本发明的化合物可根据以下流程1-8的步骤制备，其中除另有进一步注释外，各取代基按以上式I-III中的定义。以下描述的合成方法仅为示例性的，并且如本领域普通
技术人员所理解的，本发明的所述化合物可通过其它可选择的路线合成。

[0266] 以下给出本说明书中使用的下列缩写：

[0267] CAN、AcCN、MeCN - 乙腈

[0268] BSA - 牛血清白蛋白

[0269] Cs2CO3 - 碳酸铯

[0270] CHCl3 - 氯仿

[0271] CH2Cl2、DCM - 二氯甲烷

[0272] DIBAL - 二异丁基氢化铝

[0273] DIEA、(iPr2Net) - 二异丙基乙胺

[0274] DME - 二甲氧基乙烷

[0275] DMF - 二甲基甲酰胺

[0276] DMAP -4- 二甲氨基吡啶

[0277] DMSO - 二甲亚砜

[0278] dppa - 二苯基磷酰基叠氮化物

[0279] EDC -1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚

[0280] 胺盐酸盐

[0281] Et2O - 乙醚

[0282] EtOAc - 乙酸乙酯

[0283] FBS - 胎牛血清

[0284] g、gm - 克

[0285] h、hr - 小时

[0286] HBr - 氢溴酸

[0287] HCl - 盐酸

[0288] HOBt - 1-羟基苯并三唑水合物

[0289] H2 - 氢气

[0290] H2O2 - 过氧化氢

[0291] HATU - O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-

[0292] 四甲基脲鎓六氟磷酸盐

[0293] HPLC - 高效液相色谱

[0294] IPA、IpOH - 异丙醇

[0295] K2CO3 - 碳酸钾

[0296] MCPBA - 间氯过苯甲酸

[0297] MgSO4 - 硫酸镁

[0298] MeOH - 甲醇

[0299] N2 - 氮气

[0300] NaHCO3 - 碳酸氢钠

[0301] NaOH - 氢氧化钠

[0302] NaH - 氢化钠

[0303] Na2SO4 - 硫酸钠

[0304] NH4Cl - 氯化铵

[0305] NH4OH - 氢氧化铵

[0306] NMP - N-甲基吡咯烷酮

[0307] P(t-bu)3 - 三(叔丁基)膦

[0308] PBS - 磷酸盐缓冲液

[0309] Pd/C - 披钯碳

[0310] Pd(PPh3)4 - 四(三苯膦)钯

[0311] Pd(PhCN)2Cl2 - 二氰基苯基二氯化钯

[0312] Pd(OAc)2 - 醋酸钯

[0313] Pd2(dba)3 - 二(二亚苄基丙酮)钯

[0314] PyBop - 苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷子基-

[0315] 鏻六氟磷酸盐

[0316] RT、rt - 室温

[0317] RBF - 圆底烧瓶

[0318] rac-BINAP - 2，2’-二(二苯基膦)-1，1’-联萘

[0319] TBTU - O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基

[0320] 脲鎓四氟硼酸盐

[0321] TEA、Et3N - 三乙胺

[0322] TFA - 三乙酸

[0323] THF - 四氢呋喃

[0324] 流程1

[0325]

[0326] 联芳基环系统(3)，包括取代的或未取代的吡啶基-吡啶(其中环C和D都是吡啶)、吡啶基-嘧啶(其中环C和D之一是吡啶，另一个是嘧啶)、吡啶基三嗪(其中D是
三嗪)、嘧啶基-嘧啶和嘧啶基-三嗪(其中D是三嗪)和5-元D环-C环，在此一般指式
I-III化合物的C-D环部分，通常可根据流程1中所述方法制备。如图所示，可使用Suzuki
偶合法，利用芳基卤化物(1)，其中X是卤化物如碘化物、溴化物或氯化物，和芳基硼酸酯
(2)在诸如Pd(PPh3)4的钯和诸如Na2CO3、K2CO3或NaHCO3的弱碱存在下，在诸如DME的极性
溶剂中，合成化合物(3)。LG是已知的离去基团，如F、Br、I或Cl。类似地，其它已知的芳
基偶合方法，如使用锡烷、锌酸盐和铜偶合技术，也适用于制备化合物(3)。

[0327] 按类似的方式，式I-III化合物的苯基-吡啶、苯基-嘧啶和苯基-三嗪C-D环也可根据Suzuki或其它金属化学方法制备，其中芳基硼酸酯(2)适合被苯基硼酸酯代替，如
流程1中所述。

[0328] 或者，氨基取代的吡啶基嘧啶C-D环系统(8)可根据流程2中所示的方法制备。

[0329] 流程2

[0330]

[0331] 在适当的碱和MgCl存在下，可将氯-烟酰氯(4)用丙二酸二甲酯处理，形成中间体(5)。在适当的碱和醋酸甲脒存在下，将化合物(5)环合，形成羟基-取代的嘧啶基-吡
啶化合物。可只需通过将化合物(7)用具有理想取代的伯或仲胺在加热下，在比置换化合
1
物(6)的吡啶基氯所要求的更温和的条件下，将所要求的氨基-R 基团安装在4，6-嘧啶D
环的3-位上。或者，将化合物(6)用对甲苯磺酰氯或其它类似的活化试剂处理，致使嘧啶
羟基进入适当的离去基团(LG)，以用所要求的、足够活性的亲核试剂，包括胺、硫和氧亲核
试剂来置换。还可将化合物(6)用足够强的碱处理，以将羟基质子去质子化，而使羟基烷
基化，由此形成醚、烷氧基部分等。或者，利用本领域已知的反应和技术，可将化合物(6)转
1
化为对应的硫醇。然后将硫醇(未示出)转化为对应的硫代-连接的R 基团。或者，可将
化合物(7)用氨处理，得到氨基加成物，然后将其烷基化、酰基化，或者用所要求的基团取
代。这些方法对于本领域技术人员是已知的，并在全文结合到本发明中作为参考的第4版
的Jerry March’s Advanced Organic Chemistry(1992)中描述。

[0332] 还可采用以下流程3制备以上吡啶基-嘧啶的2，4-区域异构体。

[0333] 流程3

[0334]

[0335] 化合物(10)可通过处理化合物的酰氯(9a)(环C)，并将其转化为对应的甲基酮(9b)，接着用二甲基甲酰胺缩二甲醇处理，得到对应的烯胺酮(enaminone)(9c)来制备。然
后将取代的盐酸胍用适当的碱(如甲醇钠)处理一段时间，然后将该胍混合物暴露于烯胺
酮(9c)，形成吡啶基嘧啶(10)。该方法在闭环前允许安装所要求的R1基团。在该方法中，
如本领域普通技术人员了解的那样，小心限制R1基团，使其不干扰或在形成中间体9a-9c
中以及在闭环中反应，以形成化合物(10)。

[0336] 或者，在NaOH存在下，在异丙醇中，可将化合物(9c)用盐酸胍处理，得到相应的3-氨基-嘧啶D环(未示出，其中R1是NH2)。可使用与对应的醛的还原烷基化方法，酰基
化方法和其它基团，通过本领域普通技术人员了解的方法，将该中间体的R1位置修饰，将所
要求的基团安装在式I-III的化合物的D环上。或者，可使用叔丁基硝酸酯和HF-吡啶，将
3-氨基嘧啶转化为3-氟嘧啶，然后将氟用所要求的R1基团(例如NH2R、OR和SR)置换。还
可使用该后一技术将氨基-三嗪转化为对应的氟代-三嗪。

[0337] 类似地，可使用流程4中的方法制备吡啶基-三嗪C-D双芳基环系统。

[0338] 流程4

[0339]

[0340] 按流程2中所示和描述的类似方法，可通过将化合物(15)用具有理想取代的伯或1
仲胺在加热下，在低于置换化合物(15)的吡啶基氯所要求的条件下处理，将所需的氨基-R
基团安装在三嗪D环的3-位上。

[0341] 可通过一系列本领域已知的常规方法，如在March中公开的方法，将式I-III化合物的C-D环部分连接在化合物(17-见以下流程5)的B环上。适合的方法在以下流程5和
6中说明。

[0342] 流程5

[0343]

[0344] 如流程5中所示，包含联芳基醚和硫醇(其中L1分别为O和S)的化合物(18或18a)可通过使化合物(16)(其中LG是离去基团，如卤化物，如氯或溴)与足以置换化合物
(16)的C环中的氯的亲核性苯基化合物(17)反应制备，其中L1是适合的亲核试剂，如NHR
或NH2(流程6)、OH、SH或碳亲核试剂。例如，可在升高温度下，如约70℃至约130℃的温度
范围内，使用诸如TEA的弱碱或诸如Cs2CO3的无机碱，在DMSO中，使苯酚(L1＝O)和硫醇
(L1＝S)与活性芳基氯化物偶合，形成联芳基醚和硫醇(化合物18)。类似地，该转化还可
在微波中，在约200℃下，在NMP中进行。

[0345] 流程6

[0346]

[0347] 使用Pd催化剂或NEt3·TFA，在适当的条件下，可以或不必需要加热，可将苯胺(化合物17或17a)与活化的芳基氯化物(化合物16)偶合，形成联芳基苯胺(化合物18或
18a)。

[0348] 可选择性地，参考流程2，其中某些R1和/或R2基团妨碍或限制通过以上描述的亲核置换方法将环B与环C偶合的能力，B-C环偶合可按流程7所述，由流程2中的中间体
化合物(6)完成。

[0349] 流程7

[0350]

[0351] 如图所示，先使化合物(16)与所要求的B环亲核试剂反应，然后将D-环羟基转化15
为对应的氯化物，接着与胺或其它所要求的R 基团置换。

[0352] 其中D为CR12的本发明化合物(式I-III)可根据流程8中所示的通法制备。

[0353] 其中C1为CR10的本发明化合物(式I-III)可根据流程8中所示的通法制备。

[0354] 流程8

[0355]

[0356] 如图所示，可将市售提供的2-羟基烟酸碘化，然后根据Elworthy等在J.Med.Chem，40(17)：2674-2687(1997)中公开的方法(其公开内容结合到本发明中作为参考)与
亚硫酰氯反应。按以上流程2中所述，进行所述碘化的中间体(化合物22)向对应的嘧啶
(化合物23)的转化。用苯胺(化合物17)替代该吡啶基氯化物(化合物23)形成化合物
(24)之后，在甲苯中，在温和碱，如钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐存在下，与芳基硼酸酯进行
Pd(0)介导的偶合，得到化合物(25)，一种芳基吡啶基嘧啶。化合物(25)还可通过本领域
已知的方法，用对应的锡酸盐或锌酸盐制备。或者，可采用如本领域技术人员了解的常规方
10
法(未示出)，通过碘化，将所要求的R 基团安装在C-环上。

[0357] 或者，甚至可在构建式I-III化合物的D-C环片段之前，将所要求的芳基安装在C环上(化合物20)。例如，Church等在全文结合到本发明中作为参考的J.Org.Chem.，60：
3750-3758(1995)中描述了由苯乙酸合成5-芳基-2-氯吡啶的方法。

[0358] 以下所述的实施例代表合成和制备所要求的式I-III化合物、其中间体和起始构建片段，包括示例性的A环、B环、A-B环、C-D环、B-C-D环及其片段的示例性方法。应理解
的是这些方法仅是代表性的实例，并还可利用其它常规的、已知的或研制的可选择的方法。
还应清楚的是所述示例性的化合物仅用于示例性说明的目的，并不以任何方式构成对本发
明范围的限制。

[0359] 分析方法：

[0360] 除另外指明，所有的HPLC分析都在Agilent Model1100系统中进行，采用AgilentTechnologies Zorbax SB-C8(5μ)反相柱(4.6x150mm；Part no.883975-906)在30℃下运
行，流速约为1.50mL/min。流动相使用溶剂A(H2O/0.1％TFA)和溶剂B(AcCN/0.1％TFA)，
梯度11分钟从5％至100％AcCN。梯度在2分钟后返回至5％AcCN，约2.5分钟再平衡(冲
洗)。

[0361] LC-MS方法：

[0362] 采用Agilent model-1100LC-MSD系统，用Agilent TechnologiesXDB-C8(3.5μ)反相柱(4.6x75mm)，在30℃下测定样品。流速恒定，范围约0.75mL/min-1.0mL/min。

[0363] 流动相使用溶剂A(H2O/0.1％HOAc)和溶剂B(AcCN/0.1％HOAc)的混合物，9分钟内梯度从10％至90％溶剂B。梯度在0.5分钟后返回10％溶剂B，2.5分钟10％溶剂B柱
的再平衡(冲洗)。

[0364] 制备HPLC方法：

[0365] 当指明时，关键化合物可通过反相HPLC纯化，采用Gilson工作站，20x50mm柱，流速20ml/min。流动相使用溶剂A(H2O/0.1％TFA)和溶剂B(AcCN/0.1％TFA)的混合物，10
分钟内梯度从5％至100％溶剂B。梯度在2分钟后返回5％AcCN。

[0366] NMR质谱：

[0367] 除另外指明，所有的1HNMR光谱均采用Varian系列 Mercury300MHz或Bruker400MHz仪器进行。当具有此类特征时，所有观测到的质子均以在适当的溶剂中，从四
甲基硅烷(TMS)或者其它内标物起始的每百万分几(ppm)的低场报告。

[0368] 实施例1

[0369]

[0370] 2-氯-4-(2-氯-吡啶-3-基)-[1，3，5]三嗪的合成

[0371] 步骤1.2-氯-烟脒的制备

[0372] 在0℃下，将2-氯-3-氰基吡啶(5.0g，36mmol)溶解于无水EtOH(100mL)中。向该混合物中鼓泡通入HCl计3h，将混合物密封，离心(约8℃)过夜。浓缩后，将残留物与
醋酸铵(5.5g)在100mL IpOH中搅拌。12h后，用浓NH4OH溶液，将pH调节至9(从4)，继
续搅拌2日以上。将混合物浓缩，经快速层析(10:1:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化。在热
tBuOMe/IpOH中研磨除去某些残留的酰胺副产物，得到为白色固体的产物。

[0373] 步骤2：氨基-(2-氯-吡啶-3-基)-甲基氨基氰

[0374] 使2-氯-烟脒(nicotinamidine)混悬于带有500mg固体氨基氰的10mL IpOH中，将该搅拌的固体通过加入5％NaHCO3水溶液(30mL)溶解。搅拌2日后，通过EtOAc提取
反应混合物的水溶液，接着经快速层析，用95:5:0.5CH2Cl2/MeOH/NH4OH洗脱，分离到所述氨
+
基-(2-氯-吡啶-3-基)-甲基氨基氰。MS m/z＝181[M+H]。C7H6N4Cl计算值：181.03。

[0375] 步骤3：2-氯-4-(2-氯-吡啶-3-基)-[1，3，5]三嗪的制备

[0376] 将为固体的氨基-(2-氯-吡啶-3-基)-甲基氨基氰(3.5g)加入到搅拌的、0℃下的POCl3(2.3ml，25mmol)和DMF(1.9mL，25mmol)在100mL AcCN的溶液中。在室温下将
该澄清的溶液搅拌1小时。加入甲苯(40mL)，将混合物浓缩。立即将残留物通过一个200g
硅胶垫过滤(以10:1CH2Cl2/IpOH装载，用10:1->4:1己烷/t-BuOMe洗脱)。浓缩得到
2-氯-4-(2-氯-吡啶-3-基)-[1，3，5]三嗪，为白色固体。MS m/z＝227[M+H]+.C8H4Cl2N4
计算值：225.98。

[0377] 实施例2

[0378]

[0379] [4-(2-氯-吡啶-3-基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基的合成

[0380] 在0℃下，向2-氯-4-(2-氯-吡啶-3-基)-[1，3，5]三嗪(10.0g，44.0mmol)的55ml二氯甲烷溶液中加入甲胺(45ml，88.0mmol)的2.0MTHF溶液。室温下搅拌18h小时
+
后，将混合物用丙酮稀释，经硅胶垫过滤，浓缩得到所要求的产物。MS m/z＝222[M+H]。
C9H8ClN5计算值：221.65。

[0381] 实施例3

[0382]

[0383] 4-(2-氯-吡啶-3-基)-嘧啶的合成

[0384] 步骤1.1-(2-氯-吡啶-3-基)-3-二甲氨基-丙烯酮的制备

[0385] 在85℃下的干燥管中，将1-(2-氯-吡啶-3-基)-乙酮(21.7g，139mmol)在46mLN，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(42g，350mmol)中加热1.5h，然后浓缩。残留物经抽气过滤层
析纯化(使用在布氏漏斗中的150g硅胶，快速收集流分，用10:1，然后用5:1CH2Cl2/IpOH洗
+
脱)，得到黄色固体产物。MS m/z＝211[M+H]。C10H11ClN2O计算值：210.66。

[0386] 步骤2.4-(2-氯-吡啶-3-基)-嘧啶的制备

[0387] 使用室温下500mL IpOH浴作为冷源，在室温、N2下，通过间断加入小块金属钠(共8.3g，360mmol)至400mL无水甲醇中，经1.5小时生成甲醇钠。加入乙酸甲脒(42.7g，
410mmol)，10分钟后加入烯胺酮(30.6g，146mmol)。在内温40℃下，在填充N2气球下，将反
应物搅拌过夜。20小时后，将反应物在48℃下搅拌4h。再加入乙酸甲脒(7.0g)，将混合物
在44℃下搅拌过夜。将混合物经旋转蒸发器浓缩，溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液
提取。将水层用EtOAc回提取。将合并的有机层(1.2L)经Na2SO4干燥，浓缩。残留物经快
速真空过滤层析纯化(300g硅胶)，用3:1-2:1己烷/EtOAc洗脱)，得到白色固体产物。MS
+
m/z＝192[M+H]。C9H6ClN3计算值：191.62。

[0388] 实施例4

[0389]

[0390] 4-(2-氯吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺的合成

[0391] 步骤1.1-(2-氯-吡啶-3-基)-3-二甲氨基-丙烯酮的制备

[0392] 标题化合物根据实施例3步骤1的方法制备。

[0393] 步骤2.4-(2-氯-吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺的制备

[0394] 在室温下，用10分钟，将金属钠(3.40g，148mmol)加入到180mL的MeOH中，然后再搅拌30分钟，生成甲醇钠。加入盐酸甲基胍(20.0g，182mmol)，将得到的混合物搅拌30分
钟，然后加入1-(2-氯-吡啶-3-基)-3-二甲氨基-丙烯酮(12.0g，57mmol)。接上空气冷
凝器，将混合物加热至50℃23小时。通过旋转蒸发除去部分MeOH，将得到的固体过滤，用
饱和碳酸氢钠和水洗涤。干燥后得到所需产物，为松散的白色固体。MS m/z＝221[M+H]+。
C10H9ClN4计算值：220.66。

[0395] 实施例5

[0396] 4-(2，5-二氯吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺

[0397] 标题化合物可按类似于实施例4中所述的方法制备。MS m/z＝255，257[M+H]+，C10H8Cl2N4计算值：255.11。

[0398] 实施例6

[0399] 4-(2-氯吡啶-3-基)-5-氟-N-甲基嘧啶-2-胺

[0400] 标题化合物可按类似于实施例4中所述的方法制备。MS m/z＝238[M+H]+，C10H8ClFN4计算值：238.65。

[0401] 实施例7

[0402]

[0403] 4-(2-氯吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶的合成

[0404] 将5L反应器用氩气清洁，然后使用4-氯-2-甲基-硫代嘧啶(111mL，953mmol)和2-氯吡啶-3-硼酸(100g，635mmol)。将反应器置于真空下，填充氩气。该步骤重复两次以
上。向该混合物中加入乙二醇二甲醚(500mL)，接着加入Pd(PPh3)4(58.7g，50.8mmol)。将
反应器置于真空下，填充氩气。该步骤重复两次以上，然后再加入乙二醇二甲醚(1500mL)。
将碳酸氢钠溶液(1M soln，1300mL)加入到搅拌的反应混合物中。发现有少量放热。将反
应混合物搅拌并回流2.75h，然后逐步冷却至25℃。将混合物用乙酸乙酯(1500mL)稀释，
然后剧烈搅拌。分层，移出水相。将有机相用水(1000mL)和盐水(1000mL)依次洗涤，经硫
酸镁干燥，过滤。真空除去溶剂，得到粗产物，为浅黄色固体。粗产物经柱层析分离，用乙
醇和二氯甲烷的混合液洗脱。得到为白色固体的产物，将其在乙酸乙酯中搅浆以除去痕迹
+
量的杂质。得到为白色松散固体的标题化合物。MS m/z＝238[M+H]。C10H8ClN3S计算值：
237.71.

[0405] 实施例8

[0406]

[0407] 2-氯-4-(2-氯吡啶-3-基)嘧啶的合成

[0408] 向2，4-二氯嘧啶(2.00g，13.4mmol)、2-氯吡啶-3-硼酸(3.16g，20.1mmol)和Pd(PPh3)4(1.55g，1.30mmol)中加入DME(30.0mL)和1MNaHCO3(13.0mL)。将得到的混合物
加热至90℃17小时，然后用EtOAc稀释，用饱和碳酸钠、水和盐水提取。有机相经硫酸钠干
+
燥，过滤，浓缩。将得到的固体用乙醚研磨，干燥得到所要求的产物。MSm/z＝226[M+H]。
C9H5Cl2N4计算值：225.12。

[0409] 实施例9

[0410]

[0411] 4-(2-氯吡啶-3-基)-N-(3-吗啉代丙基)嘧啶-2-胺的合成

[0412] 向2-氯-4-(2-氯吡啶-3-基)嘧啶(100mg，0.44mmol)和碳酸钾(122mg，0.88mmol)中加入DMSO(1.0mL)和3-吗啉代丙基-1-胺(77mg，0.53mmol)。将得到的混合
物在80℃下加热15小时。将冷却的反映物用EtOAc稀释，用水提取。有机层经硫酸钠干
燥，过滤，浓缩得到所要求的产物，为黄色油状物。MS m/z＝334[M+H]+。C16H20ClN5O计算值：
333.84。

[0413] 实施例10

[0414]

[0415] 合成4-(2-氯吡啶-3-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶

[0416] 步骤1.4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

[0417] 在氩气气氛下，将氢化钠(880mg，22mmol，1.1equiv，60％矿油中)用15mL干燥的己烷洗涤。除去己烷，用40mL THF代替。向该氢化钠混悬液中分次加入4-氯-7-氮杂吲
哚。将混悬液搅拌至排气停止。通过注射器加入三异丙基氯代硅烷(3g，20mmol，1equiv)。
将反应物置于在80℃预热的油浴中，通过LC-MS和TLC监测。3小时后，将反应物冷却至室
温。将反应物用饱和的NH4Cl慢慢猝灭。将产物用己烷和Et2O提取。合并有机层，用盐水
洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。将残留物在己烷的帮助下通过硅胶柱，以除去基线污点。将滤液
浓缩得到4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为粘稠的无色油状物。
1
H NMR(Varian，300MHz，CDCl3)ppm：8.14(d，J＝5Hz，1H)，7.32(d，J＝3.6Hz，1H)，7.05(dd，
J＝5，0.8Hz，1H)，6.64(dd，J＝3.5，0.8Hz，1H)，1.87(sept，J＝7.3Hz，3H)，1.10(d，J＝
7.3Hz，18H)。

[0418] 步骤2.4-(2-氯吡啶-3-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶的制备

[0419] 将4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.03g，16.3mmol，1equiv)、2-氯吡啶-3-硼酸(4.36g，27.7mmol，1.7equiv)、乙酸钯(183mg，0.815mmol，
5mol％)、2-(二环己基膦基)联苯(571mg，1.63mmol，10mol％)和精细研磨的无水
K3PO4(10.4g，48.9mmol，3equiv)加入到密封管中。将该管用氩气净化5分钟。在正压氩气
气流下，通过注射器加入二氧六环(30mL)。将管密封，将反应物在室温下搅拌5分钟。然后
将管放入110℃预热的油浴中2小时。将反应物冷却至室温。在乙醚的帮助下，通过硅藻土
垫过滤内容物。将滤液减压浓缩。产物经柱层析纯化，用95:5Hex:Et2O的混合物作为洗脱
液。得到为浅黄色固体的产物4-(2-氯吡啶-3-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并
1
[2，3，b]吡啶。H NMR(Varian，300MHz，CDCl3)ppm：8.35(d，J＝4.7Hz，1H)，8.30-8.28(m，
1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.15(dd，J＝4.3，1.7Hz，1H)，6.54(dd，J＝3.6，
1.9Hz，1H)，1.89(sept，J＝7.4Hz，3H)，1.15(d，J＝7.4Hz，18H)。

[0420] 实施例11

[0421]

[0422] 2-氯-2’-氟-[3，4’]联吡啶的合成

[0423] 向2-氟-4-碘吡啶(9.45g，42.4mmol)、2-氯吡啶-3-硼酸(10.0g，63.5mmol)、Na2CO3(13.5g，127mmol)、Pd(OAc)2(480mg，2.12mmol)和P(tBu)3·HBF4(1.23g，4.24mmol)中
加入二氧六环(125mL)和水(45mL)。将混合物在密封管中在100℃下加热过夜。将得到的
混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将得到的固体
+
用正己烷研磨，干燥得到2-氯-2’-氟-[3，4’]联吡啶。MS m/z＝209[M+1]。C10H6ClFN2
计算值：208.62。

[0424] 实施例12

[0425]

[0426] (2-氯-[3，4′]联吡啶-2’-基)-甲基-胺的合成

[0427] 向2-氯-2’-氟-[3，4’]联吡啶(5.30g，25.4mmol)、盐酸甲胺(9.00g，133mmol)和K2CO3(28.1g，203mmol)中加入DMSO(70mL)。在80℃下，将混合物密封管中加热过夜。将
冷却的混合物用水(300mL)稀释，将得到的固体过滤，用水洗涤，干燥得到(2-氯-[3，4’]
+
联吡啶-2’-基)-甲基-胺。MS m/z＝220[M+1]。C11H10ClN3计算值：219.68。

[0428] 实施例13

[0429]

[0430] 4-(2-氟吡啶-3-基)吡啶-2-胺的合成

[0431] 向一压力容器内加入6.35mL水，用氮气脱气0.5h。向该容器内加入乙酸钾(2.31g，23.5mmol)、2-氟吡啶-3-硼酸(2.48g，17.6mmol)、4-氯吡啶-2-胺(1.51g，
11.7mmol)、二氯-双(二叔丁基苯基膦)Pd(II)(0.146g，0.235mmol)和58.5mL CH3CN。将
混合物通过在氮气下再净化数分钟，将该压力瓶密封。将反应混合物加热至85℃下15h。待
冷却分离各层后，将有机部分用Na2SO4干燥并浓缩。将得到的固体用乙酸乙酯/乙醚研磨，
+
得到4-(2-氟吡啶-3-基)吡啶-2-胺，为黄褐色固体。MS m/z＝190[M+H]。C10H8FN3计
算值：189.19。

[0432] 实施例14

[0433]

[0434] 4-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

[0435] 步骤1.4-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备

[0436] 向2-氟-4-碘烟醛(nicotinaldehyde)(11.33g，45.1mmol)的THF(200mL)溶液中滴加入肼(5.67ml，181mmol)。在氮气氛下，将得到的混合物在RT下搅拌5小时。将反
应物浓缩，用10:1丙酮/MeOH稀释，通过硅胶垫过滤。真空除去大部分溶剂，然后用一些己
烷稀释，过滤得到固体。干燥得到4-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，为灰白色固体。MS m/z
＝246[M+1]+。C6H4IN3计算值：245.02。

[0437] 步骤2.4-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

[0438] 向4-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.110g，4.53mmol)、二碳酸二叔丁基酯(1.09g，4.98mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.277g，2.27mmol)中加入二氯甲烷(15mL)。
在室温、氮气氛下，将得到的混合物搅拌15h，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠提取。有
机层经硫酸钠干燥，通过硅胶垫过滤，用1:1EtOAc/CH2Cl2洗脱，浓缩得到为浅黄色固体的
4-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯。1HNMR(Bruker，400MHz，DMSO-d6)ppm：
8.42(m，2H)，7.98(m，1H)，1.72(s，9H)。

[0439] 步骤3：4-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备

[0440] 向4-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯(1.00g，2.90mmol)、2-氯吡啶-3-基硼酸(1.14g，7.24mmol)和碳酸钠(1.23g，11.6mmol)中加入二氧六环(10mL)
和水(4mL)。将该混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.084g，
0.290mmol)和醋酸钯(II)(0.033g，0.145mmol)，在密封管中将混合物加热至100℃下23小
时。然后，将反应物用EtOAc稀释，用1N碳酸氢钠提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
粗品经ISCO硅胶层析纯化(10-90％EtOAc/己烷；80g柱)，浓缩产物部分，得到为白色固
+
体的4-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。MS m/z＝231[M+1]。C11H7ClN4计
算值：230.66。

[0441] 实施例15

[0442]

[0443] 4-(2-氯吡啶-3-基)嘧唑-2-胺的合成

[0444] 在一置于异丙醇浴中的用氩气清空的500mL圆底烧瓶中，将金属钠(3.40g，148mmol)慢慢加入到甲醇(180mL)中。将混合物在室温下搅拌约30分钟。向其中加入
盐酸胍(12.0mL，182mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟，接着加入(E)-1-(2-氯吡
啶-3-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮(12.0g，57.0mmol)，连接空气冷凝器，将反应物
移至油浴中，加热至约50℃下24h。减压蒸发大约一半的甲醇，将固体真空过滤，然后用饱
和NaHCO3和H2O洗涤，空气干燥得到4-(2-氯吡啶-3-基)嘧唑-2-胺，为灰白色固体。MS
+
m/z＝207[M+1]。C9H7ClN4计算值206.63。

[0445] 实施例16

[0446]

[0447] 4-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-胺的合成

[0448] 步骤1：(2-氯吡啶-3-基)甲醇的制备

[0449] 在0℃、氮气下，向2-氯烟酸(8.00g，51.0mmol)的THF(120mL)搅拌溶液中，用5分钟慢慢加入四氢铝酸锂(lithium tetrahydroaluminate)(51mL，51mmol)。用2小时将反
应物慢慢温热至室温，通过TLC监测。将反应物通过顺次加入少量冰和水猝灭。将产物提
取至EtOAc中，用2X H2O、1X NaCl洗涤，经MgSO4干燥，通过熔融漏斗过滤，将溶液浓缩，得
到(2-氯吡啶-3-基)甲醇，为橙色油状物。无需进一步纯化而使用。

[0450] 步骤2：3-(溴甲基)-2-氯吡啶的制备

[0451] 在一250mL圆底烧瓶中，将(2-氯吡啶-3-基)甲醇(6.7g，47mmol)溶解于CH2Cl2(100mL)中。将反应物冷却至0℃，向其中慢慢加入三溴化磷(4.8mL，51mmol)，慢慢
温热至室温过夜。将反应物通过加入冰猝灭，提取至CH2Cl2中，用1X NaHCO3、2X H2O洗涤，
经MgSO4干燥，通过熔融漏斗过滤，将溶液浓缩。粗品经硅胶层析纯化，用15-45％EtOAc/
Hex洗脱。浓缩含产物流分，得到3-(溴甲基)-2-氯吡啶，为灰白色固体。MS m/z＝206，
+
208[M+1]。C6H5BrClN计算值：206.47。

[0452] 步骤3：2-(2-氯吡啶-3-基)乙腈的制备

[0453] 在一250mL圆底烧瓶中，将3-(溴甲基)-2-氯吡啶(7.2g，35mmol)溶解于MeOH(70mL)中。向该溶液中加入氰化钠(3.4g，70mmol)，然后连接回流冷凝器，将混合物在
80℃下搅拌，通过LCMS监测反应。约1.5小时后，将反应冷却至室温，浓缩，用EtOAc稀释，
将白色固体粉碎。过滤固体，用EtOAc清洗。将有机滤液浓缩，得到粗品红棕色固体。将
该固体溶解于EtOAc中，经硅胶层析纯化，用40-70％EtOAc/己烷洗脱。浓缩含产物流分，
+
得到2-(2-氯吡啶-3-基)乙腈，为灰白色固体。MS m/z＝153[M+1]。C7H5ClN2计算值：
152.58。

[0454] 步骤4：2-(2-氯吡啶-3-基)-3-氧代丙腈的制备

[0455] 将2-(2-氯吡啶-3-基)乙腈(2.0g，13mmol)的THF(5mL)溶液慢慢加入到0℃下的氢化钠、60％矿油(1.31g，33.0mmol)在THF(10mL)的混悬液中。将混合物搅拌15分
钟，慢慢加入甲酸乙酯(1.1mL，13mmol)。将混合物在室温下搅拌，通过LCMS监测。完成后，
将反应物提取至EtOAc中，用2X H2O洗涤有机相，经MgSO4干燥，通过熔融漏斗过滤，冷冻干
燥得到2-(2-氯吡啶-3-基)-3-氧代丙腈，为红棕色固体。粗产物不进行进一步纯化而使
+
用。MS m/z＝181[M+1]。C8H5ClN2O计算值：180.59。

[0456] 步骤5：4-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-胺的制备

[0457] 在一150mL密封管中，加入2-(2-氯吡啶-3-基)-3-氧代丙腈(2.5g，14mmol)、水(2.0mL，14mmol)、乙酸(14mL，14mmol)、乙醇(28mL，14mmol)、1，4-二氧六环(14mL)和无水
肼(0.40ml，14mmol)。将混合物在70℃搅拌20分钟。将反应物冷却至室温，浓缩。将浓缩
物提取至EtOAc中，用1X NaHCO3、1X H2O洗涤，经MgSO4干燥，通过熔融漏斗过滤，浓缩。粗
品采用反相层析纯化。将产物提取至CH2Cl2中，用1X NaHCO3、1X H2O洗涤，经Na2SO4干燥，
通过熔融漏斗过滤，浓缩得到4-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-胺，为黄褐色固体。MS m/
+
z＝195[M+1]。C8H7ClN4计算值：194.62。

[0458] 实施例17

[0459]

[0460] 1，4-二氯-5，8-二氟酞嗪的合成

[0461] 步骤1：5，8-二氟-2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮的制备

[0462] 向4，7-二氟异苯并呋喃-1，3-二酮(1.00g，5.43mmol)和乙酸钠(0.535g，6.52mmol)中，加入水(14mL)、乙酸(7.15ml，125mmol)和肼(0.205ml，6.52mmol)(慢慢)。
连接水冷凝器，将混合物加热至回流20小时。冷却至室温后，过滤得到的固体。用水洗
+
涤，干燥得到5，8-二氟-2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮，为白色固体。MS m/z＝199[M+1]。
C8H4F2N2O2计算值：198.13.

[0463] 步骤2：1，4-二氯-5，8-二氟酞嗪的制备

[0464] 向5，8-二氟-2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮(0.860g，4.34mmol)中加入三氯氧磷(4.05ml，43.4mmol)。连接水冷凝器，将得到的混合物加热回流15.5小时。冷却反应物，真
空浓缩。将反应物用二氯甲烷和冰水稀释，然后用固体碳酸氢钠猝灭至pH为碱性。分离各
层，有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到1，4-二氯-5，8-二氟酞嗪，为浅黄色固体。MS m/
+
z＝235、237[M+1]。C8H2Cl2F2N2计算值：235.02。

[0465] 下列中间体根据以上实施例17中所描述的类似方法制备。

[0466] 实施例18：1，4-二氯-6，7-二氟酞嗪

[0467] MS m/z＝235，237[M+1]+。C8H2Cl2F2N2计算值：235.02。

[0468] 实施例19：5，8-二氯吡啶并[3，2-d]哒嗪

[0469] MS m/z＝200，202[M+1]+。C7H3Cl2N3计算值：200.03。

[0470] 实施例20：1，4-二氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪

[0471] MS m/z＝189，191[M+1]+。C7H6Cl2N2计算值：189.05。

[0472] 实施例21：1，4-二氯-5，6，7，8-四氢酞嗪

[0473] MS m/z＝203，205[M+1]+。C8H8Cl2N2计算值：203.07。

[0474] 实施例22：3，6-二氯-4，5-二甲基哒嗪

[0475] MS m/z＝177，179[M+1]+。C6H6Cl2N2计算值：177.03。

[0476] 实施例23

[0477]

[0478] 5，8-二氯吡嗪并[2，3-d]哒嗪的合成

[0479] 步骤1：6，7-二氢吡嗪并[2，3-d]哒嗪-5，8-二酮的制备

[0480] 根据文献方法制备标题化合物(Paul，D.B.Aust.J.Chem.1974，27，1331)。如此中所述，在室温下，将2，3-吡嗪二羧酸酐(5.00g，33.3mmol)、水合肼(2.8g，56mmol)和乙酸
(40.4ml，33.3mmol)混合。粉碎白色沉淀。将反应物在回流下加热约20min。将反应物冷
却至室温，将固体过滤，用水洗涤，真空干燥。得到为白色固体的产物6，7-二氢吡嗪并[2，
1
3-d]哒嗪-5，8-二酮。H NMR(Bruker，400MHz，D2O)ppm：8.87(s，2H)。

[0481] 步骤2：5，8-二氯吡嗪并[2，3-d]哒嗪的制备

[0482] 根据文献方法制备标题化合物(Patel，N.R.；Castle，R.N.J.HeterocyclicChem.1966，3，512)。将6，7-二氢吡嗪并[2，3-d]哒嗪-5，8-二酮(2.50g，15.2mmol)、五氯
化磷(6.98g，33.5mmol)和三氯氧磷(39.8ml，42.7mmol)的混合物加入到装配有磁力搅拌
棒的圆底烧瓶中。将一干燥管连接到冷凝器顶部。将反应物加热至回流8h。形成橙色混悬
液。将反应物冷却至室温。将溶剂减压下共沸(甲苯)以除去过量的POCl3。将得到的黑
色残留物用冰处理，用固体Na2CO3慢慢碱化。将该水溶液用氯仿提取数次，将合并的提取液
1
经MgSO4干燥，过滤，浓缩得到产物5，8-二氯吡嗪并[2，3-d]哒嗪。H NMR(Bruker，400MHz，
CDCl3)ppm：9.24(s，2H)。

[0483] 实施例24

[0484]

[0485] 3，6-二氯-4，5-双(甲氧基甲基)哒嗪的合成

[0486] 根据下列参考文献制备标题化合物：Samaritoni，J G，Org.Prep.Proced.Int.20，117-121，1988。于70℃下，向甲氧基乙酸(3.6ml，47mmol)、硝酸银(0.57g，3.4mmol)、3，
6-二氯哒嗪(2.0g，13mmol)和浓硫酸(1.7ml，20mmol)在30mL水中的轻微非均质混合液
中，用约10分钟滴加入过硫酸铵(7.7g，34mmol)在15mL水中的溶液。将该非均质混合液搅
拌30min，然后倒入冰中。出现树胶状灰色固体。将该物质的水溶液过滤，将冷却的滤液用
浓氢氧化铵碱化。在pH10处，该溶液变成黑黄色。将该物质的水溶液用二氯甲烷提取三次，
经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到的黄色油状物经硅胶层析纯化(0-40％EtOAc/
+
己烷)，得到3，6-二氯-4，5-双(甲氧基甲基)哒嗪，为白色固体。MS m/z＝237[M+H]。
C8H10Cl2N2O2计算值：237.1。

[0487] 实施例25

[0488]

[0489] 1-氯-4-(4-甲基噻吩-2-基)酞嗪的合成

[0490] 将1，4-二氯酞嗪(1.40g，7.03mmol)、4-甲基噻吩-2-基硼酸(999mg，7.03mmol)和PdCl2(DPPF)(721mg，985μmol)加入到密封管中。将管用氩气清洗。然后加入碳酸钠
(2.0M水溶液)(7.74ml，15.5mmol)和1，4-二氧六环(35.2ml，7.03mmol)。将管密封，在室
温下搅拌5min，然后置于预热110℃的油浴中。1h后，LC-MS显示产物和副产物(双偶合)
以及SM二氯酞嗪。将反应物冷却至室温，在EtOAc帮助下通过硅藻土垫过滤，浓缩，装载于
柱上。产物经柱层析纯化，用Hex除去顶端斑点，然后用80:20Hex:EtOAc收集产物。得到
为黄色固体的产物1-氯-4-(4-甲基噻吩-2-基)酞嗪。LC-MS表明产物被少量SM二氯酞
+
嗪和双偶合副产物污染。MS m/z＝261[M+1]。C13H9ClN2S计算值：260.12。

[0491] 实施例26

[0492]

[0493] 1-氯-4-苯基-5，6，7，8-四氢酞嗪的合成

[0494] 在氩气下，在150mL可密封的容器中，将1，1’-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(0.270g，0.369mmol)、苯基硼酸(0.900g，7.38mmol)和1，4-二氯-5，6，7，8-四氢酞嗪
(2.25g，11.1mmol)混合。加入15mL二氧六环和2.0M碳酸钠水溶液(7.38ml，14.8mmol)。
将该容器密封并加热至80℃，得到均相棕色反应物。30min后，将反应物冷却至室温，用
EtOAc、水和盐水稀释。分离各层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到红色固体。
将其吸收于二氯甲烷中，经硅胶层析纯化(0-60％EtOAc的己烷溶液)，得到1-氯-4-苯
+
基-5，6，7，8-四氢酞嗪，为灰白色固体。MS m/z＝245[M+H]。C14H13ClN2计算值：244.7。

[0495] 实施例27

[0496]

[0497] 4-((4-苯基酞嗪-1-基)甲基)苯酚的合成

[0498] 步骤1.2-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰基)-N-甲基苯甲酰胺的制备

[0499] 在0℃下，将(4-甲氧基苄基)氯化镁(0.25M的THF溶液)(37ml，9.3mmol)加入到2-甲基异二氢吲哚-1，3-二酮(1.00g，6.2mmol)的THF(3.0mL)中(参考：Synthetic
Comm.2004，34(7)，1301-1308)。将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后用10mL水猝灭。将反
应物温热至室温，浓缩得到2-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰基)-N-甲基苯甲酰胺，为白色固体
+
(粗品)。产物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。MS m/z＝284[M+1]。C17H17NO3计算
值：283.33。

[0500] 步骤2：4-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮

[0501] 向2-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰基)-N-甲基苯甲酰胺(1.76g，6.20mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入肼(3.50ml，112mmol)。连接水冷凝器，在氮气氛下，将混合物加热
至回流5日。浓缩后，将反应物用EtOAc稀释，用水提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
粗产物经将得到的固体用乙醚洗涤纯化，过滤得到4-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮，为
+
白色固体。MS m/z＝267[M+1]。C16H14N2O2计算值：266.30。

[0502] 步骤3：1-(4-甲氧基苄基)-4-氯酞嗪的制备

[0503] 向4-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮(1.18g，4.43mmol)中加入三氯氧磷(4.13ml，44.3mmol)。连接水冷凝器，在氮气氛下，将混合物加热至回流15小时。将反应物
真空浓缩，用二氯甲烷和冰水稀释，然后用固体碳酸氢钠猝灭至pH为碱性，并且气体停止
放出。分离各层，有机层经硫酸钠干燥，通过硅胶垫用EtOAc过滤，浓缩得到为浅橙色固体
+
的1-(4-甲氧基苄基)-4-氯酞嗪。MS m/z＝285[M+1]。C16H13ClN2O计算值：284.75。

[0504] 步骤4：1-(4-甲氧基苄基)-4-苯基酞嗪的制备

[0505] 向1，1’-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(0.046g，0.063mmol)、1-(4-甲氧基苄基)-4-氯酞嗪(0.360g，1.3mmol)和苯基硼酸(0.39g，3.2mmol)中加入二氧六环(4.0mL)
和碳酸钠(2.0M，aq)(1.9ml，3.8mmol)。将得到的混合物在密封管中加热至100℃下1小时。
将反应物用EtOAc稀释，用水和盐水提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经ISCO
硅胶层析纯化(10-100％EtOAc/己烷溶液，40g柱)。浓缩含产物的流分，得到1-(4-甲氧
+
基苄基)-4-苯基酞嗪，为浅黄色固体。MS m/z＝327[M+1]。C22H18N2O计算值：326.40。

[0506] 步骤5：4-((4-苯基酞嗪-1-基)甲基)苯酚的制备

[0507] 向1-(4-甲氧基苄基)-4-苯基酞嗪(0.240g，0.735mmol)中顺次加入乙酸(1.5mL)和氢溴酸48％(1.50ml，27.6mmol)。连接水冷凝器，将混合物加热至回流3小
时。将反应物用水稀释，用6N NaOH中和至pH～6。过滤得到的固体，用水洗涤，干燥得到
+
4-((4-苯基酞嗪-1-基)甲基)苯酚，为灰白色固体。MS m/z＝313[M+1]。C21H16N2O计算
值：312.37。

[0508] 实施例28

[0509]

[0510] 7-氯-4-苯基噻吩并[3，2-d]哒嗪

[0511] 步骤1：4-苯基噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮的制备

[0512] 向3-苯甲酰基噻吩-2-羧酸(1.00g，4.31mmol)和EtOH(15mL)中加入肼(1.35ml，43.1mmol)。将水冷凝器连接到反应瓶上，在氮气氛下将混合物加热至回流3.5小时。将
反应物冷却至RT，将得到的固体过滤，用水洗涤，干燥得到4-苯基噻吩并[2，3-d]哒
+
嗪-7(6H)-酮，为白色固体。MS m/z＝229[M+1]。C12H8N2OS计算值：228.27。

[0513] 步骤2：7-氯-4-苯基噻吩并[3，2-d]哒嗪

[0514] 向4- 苯基噻吩并 [2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮 (0.714g，3.13mmol)中加入POCl3(2.92ml，31.3mmol)。将水冷凝器连接到反应瓶上，将混合物加热至回流15.5小时。
将反应物浓缩，用CH2Cl2和冰水稀释。将混合物用固体碳酸氢钠碱化。分离有机层，经硫酸
钠干燥。浓缩后，向残留物中加入50％EtOAc，通过硅胶垫过滤溶液。将含产物的流分浓缩，
+
得到7-氯-4-苯基噻吩并[3，2-d]哒嗪，为浅黄色固体。MS m/z＝247[M+1]。C12H7N2S计
算值：246.71。

[0515] 实施例29

[0516]

[0517] 1-氯-4-苯基酞嗪的合成

[0518] 在接有回流冷凝器和干燥管的情况下，在130℃浴中，将三氯氧磷(28.4ml，310mmol)和4-苯基酞嗪-1(2H)-酮(13.8g，62.0mmol)的混合物加热过夜。将浅橙色的、
均相溶液冷却至室温，然后放置数日。将反应物小心倾入搅拌的冰中。通过小心加入6N
NaOH，将得到的混合物调至pH8，同时加入冰控制温度。过滤收集得到的灰白色固体，空气干
+
燥，然后真空干燥得到浅黄色固体，1-氯-4-苯基酞嗪。MS m/z＝241[M+H]。C14H9ClN2计
算值：240.7。

[0519] 实施例30

[0520]

[0521] 4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的合成

[0522] 向可密封的管中加入4-氨基苯酚(1.3g，12mmol)、碳酸铯(7.8g，24mmol)和DMSO(16ml，0.75M)。将混合物加热至100℃下5分钟，然后加入4-(2-氯吡啶-3-基)嘧
啶-2-胺(2.5g，12mmol)，将混合物加热至130℃过夜。完成时，通过LCMS监测，将反应
混合物冷却至室温，用水稀释。过滤得到的沉淀，将固体用水和乙醚洗涤。将固体吸收至
9:1CH2Cl2:MeOH中，通过硅胶垫，用9:1CH2Cl2:MeOH作为洗脱剂。真空浓缩溶剂，得到所要求
+
的产物，4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺。MS m/z＝280[M+1]。C15H13N5O
计算值：279.30。

[0523] 实施例31

[0524]

[0525] 4-(2-((4-氨基苯基)硫烷基)-3-吡啶基)-N-甲基-2-嘧啶胺的合成

[0526] 向 4- 氨基噻吩 (1.70g，13.6mmol) 和 Cs2CO3(8.90g，27.2mmol) 中加入DMSO(18mL)。将混合物在100℃下搅拌5分钟，然后加入4-(2-氯吡啶-3-基)-N-甲基嘧
啶-2-胺(3.00g，13.6mmol)。将得到的混合物在130℃下搅拌16小时，然后用水稀释，将
得到的固体过滤。将固体用水和乙醚洗涤后，真空干燥得到所要求的产物，为黄褐色固体。
+
MS m/z＝310[M+1]。C16H15N3S计算值：309.40。

[0527] 实施例32

[0528]

[0529] 4-(3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基氧基)苯胺的合成

[0530] 步骤1.4-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑的制备

[0531] 在75mL密封管中，加入4-溴吡唑(1.0g，6.8mmol)、吡啶(21.0mL，258mmol)、三苯基甲基氯(2.1g，7.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.17g，1.4mmol)。将混合物在80℃下搅拌
24小时。将混合物用水稀释，过滤粉碎的固体，用水清洗，空气干燥得到4-溴-1-三苯甲
基-1H-吡唑，为白色固体。

[0532] 步骤2.2-氯-3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶的制备

[0533] 向一用氩气净化的48mL密封压力瓶中加入1，4-二氧六环(2.6mL)、4-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑(1.00g，2.60mmol)、氟化钾(0.492g，8.48mmol)、2-氯吡啶-3-硼酸
(0.808g，5.14mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.176g，0.193mmol)和三叔丁基鏻四氟
硼酸盐(0.168g，0.578mmol)。将管用氩气清洁，加热至100℃下5小时。将混合物冷却至
室温，用EtOAc通过硅胶垫过滤，浓缩。粗品使用正相硅胶层析纯化，用15-70％EtOAc/己
烷洗脱。浓缩含产物的流分，得到2-氯-3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶，为灰白
+
色固体。MS m/z＝422[M+1]。C27H20ClN3计算值：421.92。

[0534] 步骤3.4-(3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基氧基)苯胺的制备

[0535] 在4个单独的微波管中加入等量(总量/4)的：在1-甲基-2-吡咯烷酮(4.7mL)中溶解的4-氨基苯酚(0.054g，0.498mmol)，加入碳酸铯(0.309g，0.948mmol)。将各混合物
在20℃下搅拌5分钟，然后加入2-氯-3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(0.200g，
0.474mmol)，在微波中加热至200℃6分钟。将溶液合并，用EtOAc提取，用1X H2O、1XNaCl洗
涤，经MgSO4干燥，通过熔融漏斗过滤，浓缩。粗残留物经硅胶层析纯化，用25-70％EtOAc/
己烷洗脱。浓缩产物流分，得到4-(3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基氧基)
+
苯胺，为棕色油状物。MS m/z＝495[M+1]。C33H26N4O计算值：494.59。

[0536] 步骤4.4-(3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基氧基)苯胺的制备

[0537] 在25mL密封管中，加入4-(3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(0.150g，0.303mmol)、三氟乙酸(0.23mL，3.0mmol)和甲醇(1.0mL)。将混合物在80℃
下搅拌36小时。将混合物浓缩。将残留物提取至EtOAc中，用1X NaHCO3、1X NaCl洗涤，合
并有机层，经MgSO4干燥，通过熔融漏斗过滤，浓缩得到4-(3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基
+
氧基)苯胺，为深棕色蜡状固体。MS m/z＝253[M+1]。C14H12N4O计算值：252.27。

[0538] 实施例33

[0539]

[0540] 4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯的合成

[0541] 步骤1.4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯的制备

[0542] 向4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.00g，19.7mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(1.20g，9.83mmol)、二氯甲烷(67.8mL)的溶液中，加入二叔丁基二碳酸酯(4.72g，
21.6mmol)。在室温、氮气下，将得到的混合物搅拌。18h后，LC-MS显示仅有产物存在(m/z
+
＝527，[M+Na])。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤。有
机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品在硅胶上用ISCO柱层析纯化，用90:10己烷:EtOAc
洗脱。收集产物流分，浓缩，将该油状物置于真空箱中过夜以除去EtOAc。在真空中慢慢形
成白色固体，4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯。MS m/z＝527[二聚物
+
+Na]。C12H13ClN2O2计算值：252.07.

[0543] 步骤2.4-(3-溴吡啶-2-基氧基)苯胺的制备

[0544] 将3-溴-2-氯吡啶(10.3g，53.4mmol)、4-氨基苯酚(7.00g，64.1mmol)、碳酸铯(34.8g，107mmol)和DMSO(53ml，53.4mmol)加入到密封管中。将管盖上盖子，置于预热至
130℃的油浴中。16h后，LC-MS表明主要为产物。将反应混合物搅拌并在冰水中冷却的同
时，加入水以诱发产物从溶液中沉淀出来。得到灰色固体，用水洗涤，室温下真空干燥。MS
+
m/z＝265[M+1]。C11H9BrN2O计算值：263.99.

[0545] 步骤3.4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺的制备

[0546] 向密封管中加入4-(3-溴吡啶-2-基氧基)苯胺(5.38g，20.0mmol)、1，4-二氧六环(101ml，20.0mmol)和乙酸钾(6.00g，61.0mmol)。将管用氩气清洁。然后加入
PdCl2(DPPF)(0.700g，1.00mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧
杂硼戊环-2-基)-1，3，2-二氧杂硼戊环(dioxaborolane)(13.0g，53.0mmol)。将反应混
合物在室温下搅拌0.5h，直至形成深棕色溶液。然后将反应管置于预热至85℃的油浴中。
18h后，LC-MS确定反应完成。将反应物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗脱，除
去黑色杂质。浓缩滤液得到棕色油状物，将其置于真空中度过周末。该油状物变成固体产
物4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺。MS m/
+
z＝313[M+1]。C17H21BN2O3计算值：312.16。

[0547] 步骤4.4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯的制备

[0548] 在氩气清空的密封管中，加入4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(2.77g，11.0mmol)、4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)
吡啶-2-基氧基)苯胺(5.14g，16.5mmol)、碳酸铯(3.49g，32.9mmol)、1，4-二氧六
环(32.3mL)、水(11.7mL)。将反应物在室温下搅拌5min。然后加入醋酸钯(0.246g，
1.10mmol)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.637g，2.19mmol)。将管密封，加热至100℃。
1小时45分钟后，监测反应，发现反应完成。将反应物冷却至室温，通过硅藻土垫过
滤，用EtOAc洗涤。滤液经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物在120g硅胶柱上经柱
层析纯化，用DCM和95:05DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)冲洗非极性斑点，然后用
80:20DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)收集Boc-产物。得到粘性棕色油状物。将该油状物
置于室温下数小时后，形成少量结晶簇。将油状物冷却至0℃，除用刮勺刮器壁外，加入少
量己烷和少量乙醚，形成浅黄色固体沉淀。将该浅黄色固体过滤，用冷己烷洗涤，真空干燥。
得到固体4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基
+
酯。MSm/z＝403[M+1]。C23H22N4O3计算值：402.17。

[0549] 实施例34

[0550]

[0551] 4-(2-(5-氨基吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺的合成

[0552] 在一微波管中，将5-氨基吡啶-2-醇(125mg，1.14mmol)溶解于DMSO(0.910mL，0.228mmol)中，加入碳酸铯(445mg，1.37mmol)。将管用隔膜盖上，将反应物在室温下
搅拌25分钟，直至形成糊状物。然后加入4-(2-氯吡啶-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺
(50mg，0.23mmol)，将管密封，在Personal Chemistry微波中加热至180℃下15分
钟。将混合物用EtOAc提取，将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。产物
经硅胶柱层析纯化，用60:40DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)吸取顶层斑点，然后用
50:50DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)收集产物。得到绿色固体4-(2-(5-氨基吡啶-2-基
+
氧基)吡啶-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺。MS m/z＝294[M+1]。C16H15N5O计算值：293.13。

[0553] 实施例35

[0554]

[0555] 4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶甲酰基(picollnoyl)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯的合成

[0556] 步骤1.4-氯吡啶甲酰基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯的制备

[0557] 标题化合物按照以下参考文献中公开的方法制备：(a)Marino，J.P；Rubio，M.B；Cao，G；de Dios，A.J.Am.Chem.Soc.2002，124，13398.(b)Diaz，D.D；Finn，M.G.Org.
Lett.2004，6，43.(c)Padwa，A.；Brodney，M.A.；Lynch，S.M.；Rashatasakhon，P.；Wang，
Q.；Zhang，H.J.Org.Chem.2004，69，3735)。如其中所述，将4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺
(1.00g，5.86mmol)的THF(11.7ml，5.86mmol)溶液冷却至-78℃。然后在-78℃下滴加入
n-BuLi(2.36mL，5.86mmol)的THF溶液。将得到的稠厚的黄色混悬液在-78℃下搅拌30min，
然后温热至0℃，在该温度下搅拌10min，再冷却回至-78℃。滴加入在5mL THF中的二碳酸
二叔丁基酯(2.30mg，10.6mmol)。将反应物在-78℃下搅拌0.5h，在0℃下搅拌20min，温
热至室温10min。2日后，LC-MS表明1:1Prod:SM。将反应物用EtOAc提取，将有机层用盐
水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。产物经硅胶柱层析纯化，用80:20Hex:EtOAc洗脱。收
集为浅黄色固体的4-氯吡啶甲酰基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯。MS m/z＝563[二聚物
+
+Na]。C12H15ClN2O3计算值：270.08。

[0558] 步骤2.4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶甲酰基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯的制备

[0559] 在一氩气清空的密封管中，加入4-氯吡啶甲酰基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(50mg，0.19mmol)、4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧
基)苯胺(173mg，0.554mmol)、碳酸铯(59mg，0.55mmol)、醋酸钯(4.0mg，0.018mmol)和三
叔丁基鏻四氟硼酸盐(11mg，0.037mmol)，接着加入1，4-二氧六环(0.543mL，0.185mmol)和
水(0.196mL，0.185mmol)。将混合物在室温下搅拌5min，然后将管密封，置于预热至100℃
的油浴中。2.5h后，将产物用EtOAc提取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。粗产物在ISCO
柱上经硅胶层析纯化，用80:20DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)洗脱。得到为主产物的棕色
油状物4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶甲酰基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯。MS
+
m/z＝421[M+1]。C23H24N4O4计算值：420.18。

[0560] 实施例36

[0561]

[0562] 4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶甲腈的合成

[0563] 在一氩气清空的密封管中，加入4-溴吡啶甲腈(500mg，2.73mmol)、4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(2.56g，8.20mmol)、
碳酸钠(869mg，8.20mmol)、醋酸钯(61mg，273μmol)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐(159mg，
546μmol)，接着加入1，4-二氧六环(8.04ml，2.73mmol)和水(2.90ml，2.73mmol)。将反
应物在室温下搅拌5min。将管密封，置于预热至100℃的油浴中。2h后，LC-MS表明产物在
1.321min。将产物用EtOAc提取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。标题化合物在ISCO柱
上经硅胶层析纯化，用80:20DCM：(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)洗脱，得到灰白色固体。MS m/
+
z＝289[M+1]。C17H12N4O计算值：288.10。

[0564] 实施例37

[0565]

[0566] 4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶甲酰胺的合成

[0567] 标题化合物根据以下参考文献制备：Katritzky，A.R.；Pilarski，B.；Urogdi，L.Synthesis1989，949。如其中所述，将4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶甲腈
(764mg，2.65mmol)的DMSO(0.883mL，2.65mmol)溶液冷却至0℃。顺次加入2.7mL的30％
过氧化氢和碳酸钾(37mg，0.27mmol)。溶液变成稠厚、奶状白色混悬液。将混合物温热至室
温。10min后，加入1mL的H2O2和20mg的K2CO3。20min后，LC-MS表明反应完成。过滤白
色固体，用水洗涤。产物在真空下干燥，得到4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶甲
+
酰胺。MS m/z＝307[M+1]。C17H14N4O2计算值：306.11.

[0568] 实施例38

[0569]

[0570] 5-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)噻唑-2-胺的合成

[0571] 在20mL密封管中，加入二氧六环(1.0mL)，用氮气清洗溶剂5分钟，然后将管密封。加入4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧
基)苯胺(0.144g，0.462mmol)、5-溴噻唑-2-胺氢溴酸盐(0.100g，0.385mmol)、2.0M
碳酸钠水溶液(0.385mL)，将管用氮气清洗瓶，再密封。加入三(二亚苄基丙酮)二
钯(0)(0.026g，0.029mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.025g，0.087mmol)，将管通过
氮气清洗，密封，加热至100℃，同时搅拌5小时。将混合物冷却至室温，通过硅胶垫，
用90:10:1(CH2Cl2:MeOH:NH4OH)洗涤。浓缩洗脱液，产物经硅胶层析纯化，用0-100％
CH2Cl2:MeOH(90:10)/CH2Cl2洗脱。浓缩含有产物的流分，得到5-(2-(4-氨基苯氧基)吡
+
啶-3-基)噻唑-2-胺，为棕褐色固体。MS m/z＝285[M+1]。C14H12N4OS计算值：284.34。

[0572] 实施例39

[0573]

[0574] 4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-3-胺的合成

[0575] 在一20mL密封管中加入二氧六环(1.0mL)，用氮气净化5分钟，将管密封。向其中加入3-氨基-4-溴-5-甲基异噁唑(0.100g，0.565mmol)、4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，
3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(0.265g，0.847mmol)、2.0M碳酸钠水
溶液(0.565mL，1.13mmol)，将管用氮气净化，密封。向该混合物中加入三叔丁基鏻四氟硼
酸盐(0.037g，0.13mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.039g，0.042mmol)，将管用氮气
净化，密封，加热至100℃，同时搅拌5小时。将混合物冷却至室温，通过硅胶垫，用100％
CH2Cl2:MeOH:NH4OH(90:10:1)/CH2Cl2洗涤。浓缩洗脱液，在Gilson反相层析系统上纯化。
将产物流分提取至CH2Cl2中，用1X饱和NaHCO3、1X H2O洗涤，经Na2SO4干燥，通过垂熔漏斗
过滤，得到为浅黄色固体的4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-3-胺。MS
+
m/z＝283[M+1]。C15H14N4O2计算值：282.30。

[0576] 以下中间体和化合物使用通过以上实施例中描述的方法制备的中间体制备。

[0577] 实施例40

[0578]

[0579] 4-氯-5，8-二氟-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺的合成

[0580] 向4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(0.100g，0.34mmol)和1，4-二氯-5，8-二氟酞嗪(0.096g，0.41mmol)中加入tBuOH(1.0mL)。在密封管中，将得到
的混合物加热至100℃下45min。将反应物用乙醚稀释，将得到的固体过滤，用EtOAc研磨。
将固体干燥，得到为深灰色固体的4-氯-5，8-二氟-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)
+
吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺。MS m/z＝492[M+H]。C24H16ClF2N7O计算值：491.89.

[0581] 实施例41

[0582]

[0583] 4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1-胺的合成

[0584] 在密封压力管中，将1，4-二氯-5，6，7，8-四氢酞嗪(1.66g，8.18mmol)和4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(2.00g，6.82mmol)在14mL2-BuOH
中的浆状物加热至110℃。反应物变成稠厚的物质，经约30分钟最终变成搅拌的混悬
液。4h后，将反应物冷却至室温，将该物质在2N NaOH和EtOAc之间分配。将水层用
EtOAc提取一次。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到棕色固体。将该固体溶解于
MeOH/MC中，吸收至10g硅胶上，经层析纯化(0-100％EtOAc/DCM)得到为灰白色固体的
4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢酞
+
嗪-1-胺。MS m/z＝460[M+H]。C24H22ClN7O计算值：459.9.

[0585] 实施例41-A

[0586]

[0587] 4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1-胺的合成

[0588] 向一可密封的反应瓶中加入1，4-二氯-5，6，7，8-四氢酞嗪(0.050g，0.246mmol)、4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(0.072g，0.246mmol)、三(二亚
苄基丙酮)二钯(0)(0.011g，0.012mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联
苯(0.020g，0.049mmol)和叔丁醇钠(0.033g，0.345mmol)。将瓶用氮气净化数分钟，接着加
入0.50mL甲苯。将瓶封盖，加热至150℃下16h。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤，
用二氯甲烷漂洗。浓缩滤液，粗产物经反相层析纯化，Gilson，5-95％乙腈/H2O/0.1％TFA
进行14min。合并含产物的流分，通过加入2M Na2CO3使pH成碱性，用二氯甲烷提取。有机
部分经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到4-氯N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基
+
氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1-胺，为浅棕色固体。MS m/z＝460[M+H]。C24H22ClN7O
计算值：459.93。

[0589] 实施例方法A1

[0590]

[0591] N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的合成

[0592] 向4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(0.070g，0.24mmol)和1-氯-4-苯基酞嗪(0.048g，0.20mmol)中加入tBuOH(1.0mL)。在密封管中，将得到的混
合物加热至100℃下16小时。将反应物用乙醚和饱和碳酸钠稀释，并剧烈震荡。将得到的固
体过滤，用水、乙醚洗涤，风干燥得到为灰白色固体的N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)
+
吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺。MS m/z＝497[M+H]。C31H24N6O计算值：
496.58。

[0593] 实施例方法A2

[0594]

[0595] N-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-胺的合成

[0596] 在密封管中，将4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(0.15g，0.54mmol)、1-氯-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪(0.113g，0.49mmol)、2，
2，2-三氟乙酸(0.11ml，1.5mmol)在2mL2-BuOH中的浆状液加热至110℃。反应物变成
稠厚的橙色混合物。2-3h后，将反应物冷却，然后在EtOAc和2N NaOH之间分配。有机层
经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用MeOH/DCM将固体吸收至硅胶上，干燥，经硅胶层析纯化
(0-80％90/10DCM/MeOH在DCM中)，得到80mg不纯的产物。经反相HPLC进一步纯化(ACN/
H2O+0.1％TFA)，得到N-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基-6，
+
7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-胺，为白色固体。MS m/z＝474[M+H]。C28H23N7O计
算值：473.5。

[0597] 实施例方法A3

[0598]

[0599] N-(4-(3-(2-(甲氨基)吡啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-胺的合成

[0600] 向一可密封的反应瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.012g，0.013mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(0.021g，0.051mmol)、4-(2-(4-氨基苯
氧基)吡啶-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺(0.075g，0.257mmol)、1-氯-4-苯基-6，7-二
氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪(0.059g，0.257mmol)和叔丁醇钠(0.035g，0.359mmol)。将
混合物用氮气净化数分钟，接着加入0.780mL甲苯。将瓶封盖，加热至100℃下1.5h。
冷却后，加入乙酸乙酯，形成沉淀。过滤后，用EtOAc洗涤，粗物质经ISCO硅胶层析纯
化(90/10/1DCM/MeOH/NH4OH，12g柱)，得到为黄褐色固体的N-(4-(3-(2-(甲氨基)吡
啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-胺。
+
MS m/z＝487[M+H]。C30H26N6O计算值：486.57。

[0601] 实施例方法B1

[0602]

[0603] 5，8-二氟-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的合成

[0604] 向苯基硼酸(0.030g，0.24mmol)、1，1’-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(0.0060g，0.0081mmol)和4-氯-5，8-二氟-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡
啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺(0.080g，0.16mmol)中加入二氧六环(0.35mL)和碳酸钠
(2.0M，aq)(0.16ml，0.33mmol)。将得到的混合物在密封管中加热至85℃下60分钟。将反
应物用EtOAc和水稀释，分离各层，有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经ISCO硅胶层
析纯化(20-100％EtOAc/己烷，40g柱)。浓缩含产物的流分得到为灰白色固体的5，8-二
氟-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺。MS
+
m/z＝534[M+H]。C30H21F2N7O计算值：53354。

[0605] 实施例方法B2

[0606]

[0607] N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(噻唑-2-基)酞嗪-1-胺的合成

[0608] 在一用氩气净化的可密封的压力管中，加入4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺(150mg，0.329mmol)、四(三苯膦)钯(38mg，
0.033mmol)和2-(三丁基锡烷基)噻唑(0.207mL，0.658mmol)。将混合物用氩气净化10
分钟，接着加入甲苯(1.6ml，0.2M)。将管密封，将混合物加热至110℃过夜。次日，LC/MS
表明反应完成。将反应终止，冷却至室温，减压浓缩得到棕色残留物。残留物经Gilson反
相层析纯化(10％-90％CH3CN/H2O/0.1％TFA)。合并含有产物的流分，通过加入NaHCO3水
溶液碱化，用乙酸乙酯提取。有机部分经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到纯品N-(4-(3-(2-(甲
氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(噻唑-2-基)酞嗪-1-胺，为黄色固体。
+
MSm/z＝505[M+H]。C27H20N8OS计算值：504.57。

[0609] 实施例方法B3

[0610]

[0611] 4-(3，3-二甲基-1-炔基)-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺的合成

[0612] 在一用氩气净化的可密封的压力管中，加入4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺(150mg，0.329mmol)、双(三苯膦)氯化钯
(II)(14mg，0.020mmol)、碘化铜(I)(3.8mg，0.020mmol)和3，3-二甲基-1-丁炔(0.101mL，
0.823mmol)。将混合物用氩气净化10分钟，接着加入乙腈(3.3ml，0.1M)。将管密封，将混合
物加热至90℃下16小时。次日，将反应终止，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，经硅藻土层过
滤。浓缩滤液得到棕色残留物，经Gilson反相层析纯化(10％-90％CH3CN/H2O/0.1％TFA)。
合并含有产物的流分，通过加入NaHCO3水溶液碱化，用乙酸乙酯提取。有机部分经Na2SO4干
燥，过滤，浓缩得到纯品4-(3，3-二甲基-1-炔基)-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡
+
啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺，为黄色固体。MS m/z＝502[M+H]。C30H27N7O计算值：
501.58。

[0613] 实施例方法B4

[0614]

[0615] N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-吗啉代酞嗪-1-胺的合成

[0616] 在一可密封的管中，加入4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺(120mg，0.263mmol)和DMSO(0.526mL，0.5M)。向该溶液中加入吗
啉(0.689mL，7.89mmol)和TEA(0.037mL，0.26mmol)，将反应混合物加热至100℃下48h。将
反应物冷却，减压浓缩。将粗品残留物溶解于二氯甲烷中，在硅胶上经Biotage柱层析纯化
(1％-5％MeOH/二氯甲烷)，得到为黄色固体的纯品N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)
+
吡啶-2-基氧基)苯基)-4-吗啉代酞嗪-1-胺。MS m/z＝507[M+H]。C28H26N8O2计算值：
506.56。

[0617] 实施例方法B5

[0618]

[0619] N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(哌啶-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-胺的合成

[0620] 向4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-胺(0.200g，0.449mmol)和哌啶(0.310ml，3.14mmol)在
2mL2-丁醇的混合物中加入TFA(0.173ml，2.24mmol)。反应物稍微变成均相，然后变成固
体。将该固体加热至125℃下24h，表明有少量转化。将反应物加热至135℃下3日。将该
棕色、均相反应物冷却，用2N NaOH、水和EtOAc稀释。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓
缩。将得到的产物吸收至2g硅胶上，经层析纯化(0-100％90/10DCM/MeOH在DCM中)，得
到为灰白色固体的N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(哌
啶-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-胺。MS m/z＝495[M+H]+。C28H30N8O
计算值：494.6。

[0621] 实施例方法B6

[0622]

[0623] N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1-胺的合成

[0624] 在氮气下，在一干燥25ml圆底烧瓶中，加入2.5M nBuLi的己烷液(0.420ml，1.06mmol)，将其用THF(1ml)稀释。冷却至-78℃，通过注射器慢慢加入溶解于2ml THF中
的4-甲基噻唑(100mg，1.01mmol)。在-78℃下搅拌2小时，慢慢温热至-10℃，在该温度
下搅拌0.5小时。将反应再冷却至-78℃，通过注射器加入0.5M氯化锌(II)的THF溶液
(3.03ml，1.51mmol)。将反应物在-78℃搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌1小时。此时，加入
4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺(115mg，
0.250mmol)和Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)。将反应物在氮气氛下、在65℃搅拌48小时。反
应终止，冷却至室温，用EDTA/NaHCO3水溶液稀释。将其用乙酸乙酯提取。有机部分经Na2SO4
干燥，过滤，浓缩得到浅棕色残留物。经Gilson反相层析纯化(10％-90％CH3CN/H2O/0.1％
TFA)。合并含有产物的流分，通过加入NaHCO3水溶液碱化，用乙酸乙酯提取。有机部分经
Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到纯品N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯
+
基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1-胺，为黄色固体。MSm/z＝519[M+H]。C28H22N8OS计
算值：518.59。

[0625] 实施例方法B7

[0626]

[0627] 4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺的合成

[0628] 在氮气下，在干燥可密封压力瓶中，加入4-甲基吡唑(0.086ml，1.05mmol)。向其中加入THF(1.3ml，0.2M)，将反应混合物冷却至0℃。慢慢加入60％wt氢化
钠的矿油液(44.0mg，1.10mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后慢慢加
入4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺
(120mg，0.260mmol)。将反应物保持在0℃下10分钟，然后慢慢温热至室温，置于油浴
中。将反应物加热至65℃，在该温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，用水稀释，
用EtOAc提取。收集有机层，经Na2SO4干燥，浓缩得到橙色残留物，经Gilson反相层析纯
化(10％-90％CH3CN/H2O/0.1％TFA)。合并含有产物的流分，通过加入NaHCO3水溶液碱
化，用乙酸乙酯提取。有机部分经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到纯品4-(4-甲基-1H-吡
唑-1-基)-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺，为
黄色固体。MS m/z＝502[M+H]+。C28H23N9O计算值：501.54。

[0629] 实施例方法C

[0630]

[0631] N-甲基-4-(2-(4-((4-苯基酞嗪-1-基)甲基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的合成

[0632] 向4-(2-氯吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(0.0500g，0.23mmol)、4-((4-苯基酞嗪-1-基)甲基)苯酚(0.071g，0.23mmol)和碳酸铯(0.15g，0.45mmol)的混合物中
加入DMSO(0.5mL)。在密封管中，将得到的混合物加热至130℃15分钟，然后用EtOAc稀
释，用饱和碳酸氢钠提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品浓缩物经Gilson反相
HPLC纯化(0.1％TFA的CAN液/水，15-95％ACN；40mL/min)。用DCM稀释产物，用饱和碳
酸氢钠提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。冷冻干燥浓缩物得到位白色固体的N-甲
基-4-(2-(4-((4-苯基酞嗪-1-基)甲基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺。MS m/z＝
+
497[M+H]。C31H24N6O计算值：496.58。

[0633] 实施例方法D

[0634]

[0635] N-(4-(3-(2-(3-(二甲氨基)-2，2-二甲基丙基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的合成

[0636] 步骤1.4-(3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯胺的制备

[0637] 向一可密封的压力瓶中加入4-(2-氯吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶(6.00g，25.2mmol)、4-氨基苯酚(2.89g，26.5mmol)和碳酸铯(16.4g，50.5mmol)。将这些试剂混悬
于DMSO(50.5ml，0.50M)中。将瓶密封，加热至130℃下48小时。将反应混合物冷却至室
温，用水稀释，用EtOAc提取。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到浅棕色残留物，经
硅胶层析纯化(ISCO，10％-50％乙酸乙酯/己烷)，得到为浅黄色固体的洁净物质。MS m/
+
z＝311[M+H]。C16H14N4OS计算值：310.37。

[0638] 步骤2.N-(4-(3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的制备

[0639] 向一可密封的压力瓶中加入4-(3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(1.78g，5.74mmol)、1-氯-4-苯基酞嗪(1.38g，5.74mmol)，然后在氮气下混悬于
丁-2-醇(28.7ml，0.20M)中。将瓶密封，加热至100℃下6小时。将反应混合物冷却至室
温，此时形成沉淀。过滤沉淀，用二氯甲烷洗涤，收集，高真空下干燥，得到N-(4-(3-(2-(甲
硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的HCl盐，为浅黄色固体。
+
MS m/z＝515[M+H]。C30H22N6OS计算值：514.60。

[0640] 步骤3.N-(4-(3-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的制备

[0641] 向一100ml干燥的圆底烧瓶中加入N-(4-(3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺盐酸盐(1.25g，2.27mmol)，然后在甲醇(20.6ml，
0.11M)中超声处理20分钟。向其中加入过硫酸氢钾制剂(4.18g，6.81mmol)，将混合物在
室温下搅拌2日。将混合物冷却至0℃，用NaHCO3水溶液碱化。将固体过滤，用水洗涤，高
真空下干燥得到N-(4-(3-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基
+
酞嗪-1-胺，为浅黄色固体。MS m/z＝547[M+H]。C30H22N6O3S计算值：546.60。

[0642] 步骤4.N-(4-(3-(2-(3-(二甲氨基)-2，2-二甲基丙基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的制备

[0643] 向一可密封的压力管中加入N-(4-(3-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺(100mg，0.180mmol)和N1，N1，2，2-四甲基丙烷-1，3-二胺
(0.12ml，0.73mmol)和DMSO(1.2ml，0.15M)。将反应瓶密封，将混合物在70℃下搅拌16小
时。将反应物冷却至室温，用3mlDMSO稀释。将该溶液经Gilson反相层析纯化(10％-90％
CH3CN/H2O/0.1％TFA)。合并含有产物的流分，通过加入NaHCO3水溶液碱化，用乙酸乙酯提
取。有机部分经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到纯的N-(4-(3-(2-(3-(二甲氨基)-2，2-二甲
基丙基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺，为黄色固体。MS
+
m/z＝597[M+H]。C36H36N8O计算值：596.72。

[0644] 表1中的下列化合物(实施例42-240)如表1中所示，通过以上所述的示例性方+
法A1、A2、A3、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、C或D制备。MS数据代表实例中实测的质谱(M+H)
数据。

[0645] 表1

[0646]实施名称化学式 MS 方法
例编数据
号
42 N-甲基-N-(4-((3-(2-(甲氨基)-4-嘧啶)-2-吡啶)氧基) C31H25N7O 512 A1
苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺
43 N-(4-((3-(2-(甲氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯 C29H22N8O 499 A1
基)-4-(2-吡啶基)-1-酞嗪胺

[0647]44 N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶 C27H19N9O 486 A1
基)-4-(2-吡啶基)-1-酞嗪胺
45 N-(4-(3，4’-联吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺 C30H21N5O 468 A1
46 N-(3-甲基-4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基) C26H22N6O 435 A1
氧基)苯基)-1-异喹啉胺
47 N-(3-甲基-4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基) C26H22N6O 435 A1
氧基)苯基)-2-喹啉胺
48 4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-((3-(2-(甲基氨 C29H25N9O 516 A1
基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺
49 N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯 C28H21N7OS 504 A1
基)-4-(2-噻吩基)-1-酞嗪胺
50 4-苯基-N-(4-((3-(4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1- C29H20N6O 469 A1
酞嗪胺
51 N-(4-((3-(5-氟-2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧 C29H27FN8O 523 A1
基)苯基)-4-(1-哌啶基)-1-酞嗪胺
52 2-((4-((4-(4-氟苯基)-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-N- C31H23FN6O 515 A1
甲基-3，4’-联吡啶-2’-胺
53 4-(4-氟苯基)-N-(4-((3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4- C32H21FN6O 525 A1
基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺
54 4-(4-氟苯基)-N-(4-((3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4- C31H20FN7O 526 A1
基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺
55 N-(4-((3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2-吡啶基)氧 C29H19N7OS 514 A1
基)苯基)-4-(2-噻吩基)-1-酞嗪胺
56 4-苯基-N-(4-((3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2-吡 C31H21N7O 508 A1
啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺
57 4-(4-甲基-2-噻吩基)-N-(4-((3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡 C30H21N7OS 528 A1
啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺
58 4-(1-哌啶基)-N-(4-((3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4- C30H26N8O 515 A1
基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺
59 N-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4- C27H19N7OS 490 A1
苯基噻吩并[3，2-d]哒嗪-7-胺
60 2-((5-((4-(4-氟苯基)-1-酞嗪基)氨基)-2-吡啶基)氧 C30H22FN7O 516 A1
基)-N-甲基-3，4’-联吡啶-2’-胺
61 4-苯基-N-(4-((3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2-吡 C32H22N6O 527 A1
啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺

[0648]1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A
755 725 145 525 115 194 605 405 115 325 305 194 335 315 205
O6 SO6 ONl6 O26 O26 O8 O9 O7 O6 ON8 ON8 SO8 ON62 O8 ON7
NHC8243 NHC2213 CHC1223 NHC4223 NHC2213 NHC6282 NHC7282 NHC9203 NHC6223 FHC7292 FHC9182 NHC8162 FHC2213 NHC4203 FHC0292
苯)基氨)基嗪酞-1-基苯-4((-4((-2-)基甲基丙环(-N 胺-’2-啶吡联-’4，3-)基氧)基吡]b-3，2[并咯吡-H1(-3((-4(-N-)基吩噻-2-基甲-4(-4 胺嗪酞-1-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基-4-啶 -4-啶吡]b-3，2[并咯吡-H1(-3((-4(-N-)基苯氯-3(-4 胺嗪酞-1-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基氧)基苯)基氨)基嗪酞-1-基苯-4((-4((-2-基甲-N 胺酰甲-’2-啶吡联-’4，3-)基 )基-3-啶吡)基氧苯)基氨基-1-嗪酞基苯-4(-4(-2(-4 胺酰甲啶吡基甲苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-)基啶哌-1(-4-)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-6(-N 胺嗪酞-1-)基啶哌-1(-4-)基啶吡-3-)基氧)基苯)基氨)基嗪酞-1-)基啶哌-1(-4((-4((-2-基甲-N 胺-’2-啶吡联-’4，3-)基 )基苯)基氨)基嗪酞-1-)基苯基甲-4(-4((-4((-2-基甲-N 胺-’2-啶吡联-’4，3-)基氧氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4-氟-3(-N 胺嗪酞-1-)基啶哌-1(-4-)基苯)基啶吡-3-)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N 胺嗪酞-1-)基苯氟-4(-4-)基啶吡-3-)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N 胺嗪酞-1-)基吩噻-2(-4-)基氧)基苯)基氨)基嗪酞-1-)基苯氟-4(-4((-4-氟-2((-2 胺-’2-啶吡联-’4，3-基甲-N-)基 )基啶吡-2-)基-2-嗪三-5，3，1-)基氨基甲(-4(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-)基苯基甲-4(-4-)基苯)基氧苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-)基苯氟-4(-4-)基
26 36 46 56 66 76 86 96 07 17 27 37 47 57 67
1A 1A
715 025
ON8 ON72
FHC1292 FHC9192
-2- 苯氟
嗪三- -3-)
5，3，基氧
1-) )基
基胺啶
氨嗪吡
基甲(-4(-3((-4(-N-) 酞-1-)基苯)基氧)基 -2-)基啶嘧-4-基氨- 胺嗪酞-1-)基苯
基苯氟-4(-4 啶吡-2-)基 2(-3((-4(-N 氟-4(-4-)基
77 87

[0649]1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A
05 50 58 48 78 30 78 41 62 50 65 09 30 50 57
5 5 4 4 4 5 4 5 5 5 4 4 5 5 4
NFl7 SO8 O8 O7 ON6 Nl6 O26 S7 O7 O8 ONl7 SO7 SO6 SO8 SO6
CHC1203 O NHC0272 NHC0282 NHC1292 FHC9192 CHC9192 O NHC2292 NHC3203 NHC7223 NHC8292 CHC8142 NHC9172 NHC2292 NHC0272 NHC8172
氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3-氯-5((-4(-N 胺嗪酞-1-)基苯氟-4(-4-)基苯)基 )基啶吡-2-)基-2-嗪三-5，3，1-)基氨基甲(-4(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-)基吩噻-2(-4-)基苯)基氧啶吡-3-)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N 胺嗪酞-1-基苯-4-)基 -4-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-基苯苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4(-3((-4(-N-)基苯氟-4(-4 胺嗪酞-1-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4(-3((-4(-N-)基苯氯-4(-4 胺嗪酞-1-)基氧)基啶吡-2-)基唑噁异-4-基甲-5-基氨-3(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-基苯-4-)基苯)基苯)基硫基-2-啶吡)基-4-啶嘧)基氨基甲(-2(-3(-4(-N 胺-1-嗪酞基苯-4-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N-)基苯基甲二-4，3(-4 胺嗪酞-1-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-)基啶哌-1(-4-)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N-氯-4 胺嗪酞-1-)基苯)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-)基吩噻-3(-4-)基氧)基苯)基氨)基嗪酞-1-)基吩噻-3(-4((-4((-2-基甲-N 胺-’2-啶吡联-’4，3-)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-6(-N 胺嗪酞-1-)基吩噻-3(-4-)基啶吡-3-)基吩噻-3(-4-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-)基
97 08 18 28 38 48 58 68 78 88 98 09 19 29 39
1A 1A
61 40
5 5
ON7 SO7
FHC2203 NHC1282
氧
)
基
啶苯
吡 )
-2-) 基氧
)
基
啶嘧基啶胺
- 吡嗪
4-)基胺 -2-)基酞-1-)
氨基甲(-2(-3((-4-氟-3(-N 嗪酞-1-基苯-4-)基苯)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 基吩噻-2-基甲-4(-4-)基
49 59

[0650]1A 1A 1A 1A 1A 1A 2A 2A 2A 2A 2A 2A 2A 2A
305 584 505 384 305 305 844 264 105 305 674 825 984 554
ON8 O8 SO8 O6 SO6 SO6 O7 O7 O6 O8 O7 O7 O8 O8
FHC9182 NHC0282 NHC0272 NHC2203 NHC2292 NHC2292 NHC1262 NHC3272 NHC8213 NHC6292 NHC5282 NHC9223 NHC4282 NHC6252
苯)基氧)基啶吡-2-)基-2-嗪三-5，3，1-基氨-4(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-)基苯氟-4(-4-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基-2-嗪三-5，3，1-基氨-4(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-基苯-4-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-)基-2-唑噻-3，1-基甲-4(-4-)基 -4-)基苯)基氧基-2-啶吡)基-4-啶吡基氨-2(-3(-4(-N 胺-1-嗪酞基苯氧)基苯)基氨)基嗪酞-1-)基吩噻-2-基甲-5(-4((-4((-2 胺-’2-啶吡联-’4，3-)基氧)基苯)基氨)基嗪酞-1-)基吩噻-2-基甲-4(-4((-4((-2 胺-’2-啶吡联-’4，3-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N 胺嗪哒-3-基苯-6-)基 )基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N-基甲-5 胺嗪哒-3-基苯-6-)基苯)基氧 )基氨)基嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-基苯-4((-4((-2-基甲-N 胺-’2-啶吡联-’4，3-)基氧)基苯氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-6(-N 胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-基苯-4-)基啶吡-3-)基 )基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N-基乙-6 胺嗪哒-3-基苯-5-)基苯)基氧苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N 碳二十]～7，2～0.2.2.6[环三杂氮二-5，4-基苯-6-)基胺-3-烯三-6，4，2- 氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-6(-N ]d[并烯二戊环-H5-氢二-7，6-基苯-4-)基啶吡-3-)基胺-1-嗪哒苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N 胺嗪哒-3-)基啶哌-1(-6-)基
69 79 89 99 001 101 201 301 401 501 601 701 801 901
2A 2A
964 884
O8 O7
NHC8262 NHC5292
-4-
)
啶
嘧-4- 基苯)
) 基
基氧
氨 )
基基
甲胺啶
(- 嗪吡
2(-3((-4(-N-)基烷哒-3-)基苯)基氧) -2-)基啶嘧-4-基氨胺嗪酞-1-氢四-
庚环杂氮-1(-6 基啶吡-2-)基 -2(-3((-4(-N 8，7，6，5-基苯
011 111

[0651]2A 2A 2A 2A 2A 2A 2A 2A 3A 3A 3A 1B 1B 1B 1B
02 98 60 57 37 39 84 84 88 17 80 20 63 88 88
5 4 5 4 4 4 4 4 4 3 5 5 5 4 4
ON7 O8 ON7 O8 O6 SO6 O7 O7 O7 O6 SO7 O7 O37 SO5 SO5
FHC6203 NHC4282 FHC4292 NHC2272 NHC4292 NHC4282 NHC1262 NHC1262 NHC5292 NHC8112 NHC5282 NHC7203 NHC9203 NHC1292 NHC1292
氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4-氟-3(-N 胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-基苯-4-)基苯)基啶吡-3-)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N 胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-基苯-4-)基苯氟-3-)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-基苯-4-)基啶吡-3-)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N 胺-1-嗪哒]d[并烯二戊环-H5-氢二-7，6-基苯-4-)基 -1-嗪哒]d[并烯二戊环-H5-氢二-7，6-基苯-4((-4((-2 胺-’2-啶吡联-’4，3-)基氧)基苯)基氨)基烯二戊环-H5-氢二-7，6-)基吩噻-2-基甲-4(-4((-4((-2 胺-’2-啶吡联-’4，3-)基氧)基苯)基氨)基-1-嗪哒]d[并 -5-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 胺嗪哒-3-基苯-6-基甲 -4-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 胺嗪哒-3-基苯-6-基甲 ]d[并烯二戊环-H5-氢二-7，6-基苯-4((-5((-2-基甲-N 胺-’2-啶吡联-’4，3-)基氧)基啶吡-2-)基氨)基-1-嗪哒啶吡-3-)基氧)基苯)基氨基啶吡-2(-4((-2(-4-基甲-N 胺啶嘧-2-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N 并烯二戊环-H5-氢二-7，6-)基吩噻-2-基甲-4(-4-)基胺-1-嗪哒]d[ 苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-基苯-4-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N 胺嗪哒-3-基苯-6-)基甲)基氧基甲((二-5，4-)基吩噻-2-基甲-4(-4-)基苯)基氧基-2-啶吡联-’4，3(-4(-N 胺嗪酞-1-)基吩噻-2-基甲-5(-4-)基苯)基氧基-2-啶吡联-’4，3(-4(-N 胺嗪酞-1-)基
211 311 411 511 611 711 811 911 021 121 221 321 421 521 621
1B 1B
80 79
5 4
ONl5 O6
CHC8182 S NHC4213
苯
吩 )
噻-2- 基氧)
氯- 基
5(-4-)基啶吡-2-)
苯基
) 啶
基氧嘧-4-
基- ) 胺
2-啶基氨基啉喹异
吡联-’4，胺嗪酞甲(-2(-3 -1-基苯
3(-4(-N -1-)基 ((-4(-N -4-)基
721 821

[0652]1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B
51 30 30 51 52 81 81 05 45 43 83 66 07 66 07
5 5 5 5 5 5 5 5 5 6 6 5 5 5 5
ON6 SO6 SO6 ON6 O6 SO7 SO7 NFl7 NFl7 ON76 ON76 ON73 ON73 ON73 ON73
FHC3213 NHC2292 NHC2292 FHC3213 NHC8233 NHC3292 NHC3292 CHC1203 O CHC5203 O FHC1223 FHC5223 FHC2213 FHC6213 FHC2213 FHC6213
吡苯苯吡苯苯 -4- -4- 苯苯苯苯
-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2( 胺啉喹 )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4- 胺啉喹 )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4- 胺啉喹 -2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2( 胺啉喹啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4 胺啉喹异-1-)基 )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4- 胺嗪酞-1-) )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4- 胺嗪酞-1-) 啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4 胺嗪酞-1-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4 胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-)基 )基氨基甲(-2(-3((-4(-N-)基胺嗪酞-1-)基苯) )基氨基甲(-2(-3((-4(-N-)基嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-)基苯) )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4- 胺嗪酞-1-)基 )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4- 胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-)基 )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4- 胺嗪酞-1-)基 )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4- 胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-)基
-3((-4(-N-)基苯氟-4(-4 异-1-)基苯)基氧)基啶 )基氨基甲(-2(-3((-4(-N 异-1-)基吩噻-2(-4-)基 )基氨基甲(-2(-3((-4(-N 异-1-)基吩噻-3(-4-)基 -3((-4(-N-)基苯氟-2(-4 异-1-)基苯)基氧)基啶 (-N-)基苯基甲二-4，3(-4 苯)基氧)基啶吡-2-)基 )基氨基甲(-2(-3((-4(-N 基吩噻-2-基甲-4(-4-)基 )基氨基甲(-2(-3((-4(-N 基吩噻-2-基甲-5(-4-)基 (-N-)基苯氟-4-氯-3(-4 苯)基氧)基啶吡-2-)基 (-N-)基苯氟-4-氯-3(-4 苯)基氧)基啶吡-2-)基苯)基甲氟三(二-5，3(-4 基氧)基啶吡-2-)基啶嘧苯)基甲氟三(二-5，3(-4 基氧)基啶吡-2-)基啶嘧胺 )基氨基甲(-2(-3((-4(-N 苯)基甲氟三(-3(-4-)基 )基氨基甲(-2(-3((-4(-N 苯)基甲氟三(-3(-4-)基 )基氨基甲(-2(-3((-4(-N 苯)基甲氟三(-4(-4-)基 )基氨基甲(-2(-3((-4(-N 苯)基甲氟三(-4(-4-)基
921 031 131 231 331 431 531 631 731 831 931 041 141 241 341
1B 1B
16 13
4 5
O6 ONl6
NHC4282 CHC3213
吡
啶吡 -2-)
-2-) 基啶
基嘧
啶嘧- -4-)
4-) 基氨
基基
氨甲胺
基甲胺啉 (-2( 啉喹
(-2(-3((-4(-N-基丙环-4 喹异-1-)基苯)基氧)基 -3((-4(-N-)基苯氯-3(-4 异-1-)基苯)基氧)基啶
441 541

[0653]1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B
89 28 26 51 38 98 98 98 98 33 08 26 81 23 02
4 4 4 5 4 4 4 4 4 5 4 4 5 5 5
O7 SO7 O7 ON6 O6 SO6 SO6 SO6 SO6 ONl8 ON7 O7 SO7 ONl7 SO9
NHC3203 NHC3262 NHC3272 FHC3213 NHC2203 NHC0282 NHC0282 NHC0282 NHC0282 CHC1292 FHC2272 NHC3272 NHC3292 CHC2203 NHC1272
苯氧 -4- ) ) ) ) 吡苯苯
)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N 胺啉喹异-1-)基啶吡-3(-4-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 胺嗪哒-3-)基吩噻-2-基甲-4(-6-基甲二-5，4-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 胺嗪哒-3-基苯-6-基甲二-5，4-)基 )基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4-氟-3(-N 胺啉喹异-1-基苯-4-)基苯)基 )基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 胺啉喹异-1-基苯基啶吡-2-)基啶嘧-4(-3((-4(-N-)基吩噻-2-基甲-4(-4 胺嗪酞-1-)基苯)基氧基啶吡-2-)基啶嘧-4(-3((-4(-N-)基吩噻-2-基甲-5(-4 胺嗪酞-1-)基苯)基氧基啶吡-2-)基啶嘧-4(-3((-4(-N-)基吩噻-2-基甲-4(-4 胺嗪酞-1-)基苯)基氧基啶吡-2-)基啶嘧-4(-3((-4(-N-)基吩噻-2-基甲-5(-4 胺嗪酞-1-)基苯)基氧 -2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N-)基苯氯-4(-5 胺-8-嗪哒]d-3，2[并啶吡)基苯)基氧)基啶苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 胺嗪哒-3-基甲二-5，4-)基苯氟-4(-6-)基 )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N 胺嗪哒-3-)基苯基甲-2(-6-)基氨)基嗪酞-1-)基吩噻-2-基甲-4(-4((-5((-2-基甲-N 胺-’2-啶吡联-’4，3-)基氧)基啶吡-2-)基氧)基啶吡-2-)基氨)基嗪酞-1-)基苯氯-3(-4((-5((-2 胺-’2-啶吡联-’4，3-基甲-N-)基 )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N 胺-5-嗪哒]d-3，2[并嗪吡)基吩噻-2-基甲-4(-8-)基
641 741 841 941 051 151 251 351 451 551 651 751 851 951 061
1B 1B
81 72
5 5
SO7 SO6
NHC3292 NHC2213
氨) 吡]b
基嗪 -3，2[
酞- 胺并胺
1-)基吩 -’2-啶咯吡-H1( 嗪酞-1-)
噻-2 吡联 -3(( 基苯
-基甲-5 -’4，3-) -4(-N-) )基氧)
(-4( 基氧基吩基啶
(-5((-2- )基啶吡噻-2-基吡-2-)
基甲-N -2-)基甲-5(-4 基-4-啶
161 261

[0654]163 2-((5-((4-(5-氯-2-噻吩基)-1-酞嗪基)氨基)-2-吡啶基) C28H20ClN7O 538 B1
氧基)-N-甲基-3，4’-联吡啶-2’-胺 S
164 N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯 C28H19F2N7O 540 B1
基)-6，7-二氟-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺 S
165 4-(4-氟苯基)-N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡 C30H22FN7O 516 B1
啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺
166 N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯 C30H23N7O 498 B1
基)-4-苯基-1-酞嗪胺
167 N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯 C28H21N7OS 504 B1
基)-4-(3-噻吩基)-1-酞嗪胺
168 4-(2-氟苯基)-N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡 C30H22FN7O 516 B1
啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺
169 N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯 C31H22F3N7O 566 B1
基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)-1-酞嗪胺
170 4-(2-氯苯基)-N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡 C30H22ClN7O 532 B1
啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺
171 N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯 C29H22N8O 499 B1
基)-4-(3-吡啶基)-1-酞嗪胺
172 N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯 C29H22N8O 499 B1
基)-4-(4-吡啶基)-1-酞嗪胺
173 N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯 C31H29N7O2 532 B1
基)-4-(3-(甲基氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-1-酞嗪胺
174 N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯 C31H29N7O2 532 B1
基)-4-(4-(甲基氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-1-酞嗪胺
175 N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯 C31H29N7O 516 B1
基)-4-(3-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-1-酞嗪胺
176 N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯 C31H29N7O 516 B1
基)-4-(4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-1-酞嗪胺
177 N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯 C28H25N7OS 508 B1
基)-4-(3-噻吩基)-5，6，7，8-四氢-1-酞嗪胺
178 4-(3，4-二甲基苯基)-N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶 C32H31N7O 530 B1
基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-1-酞嗪胺
179 N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯 C31H25N7O 512 B1
基)-4-(3-甲基苯基)-1-酞嗪胺

[0655]1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B
21 44 88 62 03 22 23 80 72 72 02 21 61 63 63
5 5 4 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
O7 ON7 O7 O7 O7 SO7 O27 SO7 O8 O8 ON7 O7 O7 ONl7 ONl7
NHC5213 FHC6223 NHC5292 NHC7223 NHC1323 NHC7292 NHC9213 NHC5282 NHC6213 NHC6213 FHC6203 NHC5213 NHC9213 CHC6203 CHC6203
苯 - 苯苯苯苯吡苯苯吡吡
)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-)基苯基甲-4(-4-)基 4-)基氨基甲(-2(-3((-4-氟-3(-N-)基苯基甲二-4，3(-4 胺嗪酞-1-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧 )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N 胺-1-嗪哒]d[并烯二戊环-H5-氢二-7，6-基苯-4-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N-)基苯基甲二-5，3(-4 胺嗪酞-1-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N-)基苯基甲二-5，3(-4 胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基 )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-)基吩噻-2-基甲-5(-4-)基 )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-)基苯)基氧基甲(-2(-4-)基 )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-)基吩噻-2(-4-)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4((-4(-3 腈甲苯)基嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-)基氨)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4((-4(-4 腈甲苯)基嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-)基氨)基苯)基 -2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N-)基苯氟-4(-4 胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-)基苯)基氧)基啶 )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-)基苯基甲-2(-4-)基 )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-)基苯基甲-2(-4-)基 -2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N-)基苯氯-3(-4 胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-)基苯)基氧)基啶 -2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-2(-3((-4(-N-)基苯氯-4(-4 胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-)基苯)基氧)基啶
081 181 281 381 481 581 681 781 881 981 091 191 291 391 491
1B 1B
23 23
5 5
ONl7 ONl7
CHC2203 CHC2203
吡吡
-2-) -2-)
基基
啶啶
嘧嘧
- -
4-) 4-)
基基
氨氨
基基
甲甲
(-2( 胺嗪 (-2( 胺嗪
-3((-4(- 酞-1-) -3((-4(- 酞-1-)
N-) 基苯 N-) 基苯
基 ) 基 )
苯基苯基
氯-3 氧) 氯-4 氧)
(-4 基啶 (-4 基啶
591 691

[0656]197 N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯 C29H27N7OS 522 B1
基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-5，6，7，8-四氢-1-酞嗪胺
198 4-(4-氟-1-哌啶基)-N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶 C29H27FN8O 523 B1
基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺
199 4-(3-氟苯基)-N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡 C30H22FN7O 516 B1
啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺
200 4-(3，4-二氟苯基)-N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶 C30H21F2N7O 534 B1
基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺
201 4-(3，4-二氯苯基)-N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶 C30H21Cl2N7 566 B1
基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺 O
202 2-((4-((4-(4-氯苯基)-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-N- C31H23ClN6O 531 B1
甲基-3，4’-联吡啶-2’-胺
203 2-((4-((4-(3-氯-4-氟苯基)-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧 C31H22ClFN6 549 B1
基)-N-甲基-3，4’-联吡啶-2’-胺 O
204 4-(3-氯苯基)-N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡 C29H24ClN7O 522 B1
啶基)氧基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪
-1-胺
205 2-((4-((4-(3-氯苯基)-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-N- C31H23ClN6O 531 B1
甲基-3，4’-联吡啶-2’-胺
206 4-(3，4-二氯苯基)-N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶 C30H25Cl2N7 570 B1
基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-1-酞嗪胺 O
207 N-甲基-2-((4-((4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪基)氨基) C30H24N6OS 517 B1
苯基)氧基)-3，4’-联吡啶-2’-胺
208 N-甲基-2-((4-((4-(5-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪基)氨基) C30H24N6OS 517 B1
苯基)氧基)-3，4’-联吡啶-2’-胺
209 4-(5-氯-2-噻吩基)-N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶 C28H20ClN7O 538 B1
基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺 S
210 4-(5-氯-2-噻吩基)-N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶 C28H24ClN7O 542 B1
基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-1-酞嗪胺 S
211 N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯 C28H20N8O 485 B1
基)-4-(3-吡啶基)-1-酞嗪胺
212 N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯 C27H19N7OS 490 B1
基)-4-(2-噻吩基)-1-酞嗪胺
213 N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯 C28H21N7OS 504 B1
基)-4-(5-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺

[0657]1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 1B 2B 3B 4B 4B 4B 4B
505 446 455 455 735 855 855 225 305 684 025 194 915 915
SONHC80272 SONHC97363 SONHC73223 SONHC73223 ONHC84223 SONHC77223 SONHC77223 ONlCHC74292 ONHC86292 ONHC73292 ONHC99292 ONHC86282 ONHC80303 ONHC80303
啶吡-3-)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨- 胺嗪酞-1-)基吩噻-2-基啶嘧-4-)基氨)基丙)基嗪哌-1-基甲-4(-3((- 酞-1-)基吩噻-2-基甲-4(-4-)基苯)基氧)基啶嘧-4-)基氨甲(-2(-3((-4(-N-)基-3-吩胺嗪酞-1-)基苯)基氧)基啶嘧-4-)基氨甲(-2(-3((-4(-N-)基-2-吩胺嗪酞-1-)基苯)基氧)基 -2-)基啶嘧-4-)基氨甲(-2(-3((-4(-N-)基-5- 胺嗪酞-1-)基苯) 啶嘧-4-)基氨甲(-2(-3((-4(-N-)基-3-吩胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-)基苯)基氧)基啶嘧-4-)基氨甲(-2(-3((-4(-N-)基-2-吩胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨甲(-2(-3((-4(-N-) -1-嗪哒]d[并烯二戊环-H5-氢二-7，6-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨甲(- 胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-)基啶啶嘧-4-)基氨甲(-2(-3((-4(-N-)基炔胺嗪酞-1-)基苯)基氧)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨甲(- 胺嗪酞-1-)基嗪哌-1-基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨甲(- 胺嗪酞-1-)基烷咯啶嘧-4-)基氨甲(-2(-3((-4(-N-)基烷庚胺嗪酞-1-)基苯)基氧)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨甲(- 胺嗪酞-1-)基嗪哌-1-基
2(-3((-6(-N 甲-4(-4-)基 2(-3((-4(-N 啶吡-2-)基胺嗪噻并苯-1(-4 啶吡-2-)基噻并苯-1(-4 啶吡-2-)基哚吲-H1(-4 基氧)基啶吡噻并苯-1(-4 啶吡-2-)基噻并苯-1(-4 啶吡-2-)基基苯氯-4(-4 苯)基氧)基胺 2(-3((-4(-N 吡-2(-4-)基乙基丙环(-4 啶吡-2-)基 2(-3((-4(-N 甲-4(-4-)基 2(-3((-4(-N 吡-1(-4-)基环杂氮-1(-4 啶吡-2-)基 2(-3((-4(-N 甲-3(-4-)基
412 512 612 712 812 912 022 122 222 322 422 522 622 722
4B 4B
605 435
ONHC97282 ONHC91303
啶
苯) 嘧-4-
基 )
氧基
) 氨
基甲
啶吡胺嗪 (-2( 胺嗪
-2-)基啶嘧- 酞-1-)基嗪 -3((-4(-N-) 酞-1-)基苯)
4- 哌- 基基
基氨- 1-基嗪哌-1 氧)基
2(-3((-4(-N 甲-4(-4-)基 -基乙-4(-4 啶吡-2-)基
822 922

[0658]4B 5B 6B 6B 7B 7B 7B C C D D
8 9 9 5 8 8 8 6 2 5 7
45 05 15 05 84 84 84 94 74 55 95
O9 O8 SO8 SO8 O9 O9 O9 O5 O7 O8 O8
NHC3313 NHC2392 NHC2282 NHC0272 NHC1272 NHC1272 NHC1272 NHC5223 NHC1282 NHC0333 NHC6363
苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨甲(-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-)基嗪哌-1-)基乙基甲-1(-4(-4-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨甲(-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-氢四-8，7，6，5-)基啶哌-1(-4-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨甲(-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-)基-2-唑噻-3，1-基甲-5(-4-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-)基-2-唑噻-3，1-基甲-5(-4-)基 -2-)基啶嘧-4-)基氨甲(-2(-3((-4(-N-)基-1-唑咪-H1(-4 胺嗪酞-1-)基苯)基氧)基啶吡苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨甲(-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-)基-1-唑吡-H1(-4-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-)基-1-唑吡-H1-基甲-4(-4-)基氧)基苯)基甲)基嗪酞-1-基苯-4((-4((-2-基甲-N 胺-’2-啶吡联-’4，3-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基-4-唑吡-H1-基氨-5(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-基苯-4-)基 -2-啶吡)基-4-啶嘧)基氨乙)基氨甲二(-2(-2(-3(-4(-N 胺-1-嗪酞基苯-4-)基苯)基氧基 -2-啶吡)基-4-啶嘧)基氨丙)基氨乙二(-3(-2(-3(-4(-N 胺-1-嗪酞基苯-4-)基苯)基氧基
03 13 23 33 43 53 63 73 83 93 04
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

[0659] 实施例方法E

[0660]

[0661] N-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)酞嗪-1-胺的合成

[0662] 向氮气下的25mL RBF中加入4-(4-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基氨基)酞嗪-1-基)苯甲醛(90mg，0.18mmol)、吡咯烷(125mg，1.8mmol)和
MeOH(3.5mL，0.05M)。加入HOAc(0.02mL，0.36mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。
将反应混合物冷却至0℃，分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(186mg，0.90mmol)。将混合物在
室温下搅拌过夜，然后冷却至0℃，用碳酸氢钠水溶液碱化，将产物提取至DCM中。收集有
机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色残留物。粗品残留物经Gilson反相液相色谱纯化
(5％-85％CH3CN/H2O+0.1％TFA)。合并含有产物的流分，用碳酸氢钠水溶液碱化。用EtOAc
提取，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，高真空下干燥得到N-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡
啶-2-基氧基)苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)酞嗪-1-胺，为浅黄色固体。MS
+
m/z＝567[M+H]。C34H30N8O计算值：566.7。

[0663] 实施例方法F

[0664]

[0665] 磷酸二氢3-(4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)丙基酯二盐酸盐的合成

[0666] 步骤1：磷酸二叔丁酯3-(4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)丙基酯的制备

[0667] 向氮气下的15mL RBF中加入3-(4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)丙-1-醇(130mg，0.24mmol)的DMA(1.2mL，0.24mmol)溶
液。向其中加入二乙基氨基亚磷酸二叔丁基酯(0.14mL，0.57mmol)和1H-四唑(1.1mL，
0.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至-5℃，通过注射器慢慢加入过
氧化氢的30wt.％水溶液(0.05mL，0.51mmol)。将反应混和物温热至室温并搅拌2小时。将
反应物再冷却至-5℃，用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭反应物。将产物提取至EtOAc中，收
集有机层，经硫酸钠干燥，浓缩得到粗品黄色残留物。残留物经ISCO硅胶层析纯化(2-5％
MeOH/DCM)，该纯的流分进一步经Gilson RPLC系统纯化(15％-85％CH3CN/H2O/0.1％TFA)，
得到磷酸二叔丁基酯3-(4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧
+
啶-2-基氨基)丙基酯。MS m/z＝734[M+H]。C40H44N7O5P计算值：733.8。

[0668] 步骤2：磷酸二氢3-(4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)丙基酯二盐酸盐的制备

[0669] 向氮气下的磷酸二叔丁基酯3-(4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)丙基酯(95mg，0.13mmol)的1，4-二氧六环(3.7ml，0.04M)溶
液中加入4M HCl的二氧六环溶液(0.23mL，0.91mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时。混
合物出现非均相，过滤固体，用二氧六环和乙醚洗涤，减压干燥得到位黄色固体的磷酸二氢
3-(4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)丙基酯二
+
盐酸盐。得到为游离碱的标题化合物：MS m/z＝622[M+H]。C32H30Cl2N7O5P计算值：621.6。

[0670] 下列附加的示例性化合物应能进一步帮助理解本发明的范围。

[0671] 实施例241

[0672]

[0673] 4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成

[0674] 步骤1.4-溴-3-氰基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁基酯的制备

[0675] 在20mL密封管中，将4-溴-1H-吡唑-3-甲腈(1.0g，5.8mmol)溶解于THF(10mL)中。将混合物冷却至0℃，加入NaH(60％矿油液；0.42g，12mmol)，然后搅拌5分钟。向该混
合物中加入二碳酸二叔丁基酯(2.5g，12mmol)，将混合物在0℃下搅拌3h，然后用水猝灭，
提取至EtOAc中，将有机层用1XH2O、1X饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，通过垂熔漏斗过滤，
浓缩。粗物质经正相硅胶层析纯化，用10-100％EtOAc/己烷洗脱。浓缩产物得到为浅黄色
固体的4-溴-3-氰基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁基酯。

[0676] 步骤2.4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈的制备

[0677] 将二氧六环(2.0mL)加入到20mL密封管中。将管用氮气净化5分钟。向其中加入4-溴-3-氰基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁基酯(0.100g，0.368mmol)、4-(3-(4，4，5，5-四
甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(0.229g，0.735mmol)和碳酸
钠(2.0M水溶液)(0.667mL)。加入乙酸钯(II)(0.008g，0.037mmol)和三叔丁基鏻四氟
硼酸盐(0.021g，0.074mmol)，将管用氮气净化，密封，加热至100℃下17小时。将反应物
冷却至室温，浓缩，在90:10:l(CH2Cl2:MeOH:NH4OH)帮助下通过硅胶垫过滤。浓缩洗脱液，
得到4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈，为浅棕色固体。MS m/z＝
+
278[M+1]。C15H11N5O计算值：277.28。

[0678] 步骤3.4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈的制备

[0679] 在20-mL密封管中，将4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈(0.120g，0.433mmol)溶解于t-BuOH(1.0mL)中。然后加入1-氯-4-苯基酞嗪(0.104g，
0.433mmol)，将混合物在100℃下搅拌3日。将反应物冷却至RT，浓缩，经Gilson反相层析
系统纯化。将标题化合物提取至CH2Cl2中，用1X饱和NaHCO3、1XH2O洗涤，经Na2SO4干燥，通
过垂熔漏斗过滤，浓缩。标题化合物经硅胶层析进一步纯化，用10-100％EtOAc/己烷洗脱
得到4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈，为浅
+
黄色固体。MS m/z＝482[M+1]。C29H19N7O计算值：481.51。

[0680] 步骤4.4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

[0681] 在20-mL密封管中，将4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈(0.070g，0.145mmol)溶解于DMSO(1.0mL)中。向其中加入
碳酸钾(0.024g，0.174mmol)和过氧化氢(0.445mL，14.5mmol)，将混合物在20℃搅拌3日，
然后用水猝灭。将产物提取至EtOAc中，用1X饱和NaHCO3、1XH2O洗涤，经Na2SO4干燥，通
过垂熔漏斗过滤，浓缩。标题化合物采用Gilson反相液相系统纯化。将产物流分提取至
CH2Cl2中。将有机层用1X饱和NaHCO3、1XH2O洗涤，经Na2SO4干燥，通过垂熔漏斗过滤，浓缩
得到4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，为
+
浅黄色固体。MS m/z＝500[M+1]。C29H21N7O2计算值：499.52。

[0682] 实施例242

[0683]

[0684] N-4-(3-(2-(甲氨基)吡啶-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的合成

[0685] 步骤1.4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯酚的制备

[0686] 向压力瓶中加入4-氨基苯酚(0.453g，0.416mmol)、1-氯-4-苯基酞嗪(1.00g，0.416mmol)和16.8mL苯。将瓶密封，加热至100℃下25h。将反应混合物浓缩。将粗产
物溶于甲醇中，经Gilson反相液相层析纯化，用5-75％ACN/H2O/0.1％TFA经14分钟洗
脱。合并含有产物的流分，通过加入1M NaHCO3将pH调至碱性，用二氯甲烷提取。有机部分
经MgSO4干燥，过滤，浓缩得到4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯酚，为黄色固体。MS m/z＝
314[M+H]+。C20H15N3O计算值：313.35。

[0687] 步骤2.N-(4-(3-溴吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的制备

[0688] 向可密封的反应管中加入碳酸铯(0.873g，0.268mmol)、3-溴-4-氯吡啶盐酸盐(0.205g，0.894mmol)和4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯酚(0.280g，0.894mmol)，用氮气净
化数分钟。加入1.8mL的DMSO，将管密封，将反应混合物加热至130℃下3h。冷却，将混合
物用EtOAc稀释，用水洗涤。将水部分用EtOAc提取，合并的有机部分经MgSO4干燥，浓缩。
分离得到为橙色固体的N-(4-(3-溴吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺。MS m/z
＝470[M+H]+。C25H17BrN4O计算值：469.33。

[0689] 步骤3.N-(4-(3-(2-氟吡啶-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的制备

[0690] 向可密封的反应管中加入三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.024g，0.082mmol)、醋酸钯(II)(0.009g，0.041mmol)、2-氟吡啶-4-硼酸(0.086g，0.614mmol)和N-(4-(3-溴吡
啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺(0.192mg，0.409mmol)，用氮气净化数分钟。加
入1.2mL二氧六环和2.0M碳酸钠水溶液(0.614mL，0.123mmol)，将管密封，将反应混合物加
热至100℃下48h。将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。有机部分经MgSO4干燥，浓缩。经
Gilson反相液相系统纯化(5-70％ACN/水/0.1％TFA，14分钟)，得到N-(4-(3-(2-氟吡
啶-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺，为带有N-(4-(3-溴吡啶-4-基
氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的加氢脱卤化(hydrodehalogenation)产物的混合物。

[0691] 步骤4.N-4-(3-(2-(甲氨基)吡啶-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的制备

[0692] 向高压钢瓶中加入N-(4-(3-(2-氟吡啶-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺(0.115g，0.237mmol)、碳酸钾(0.049g，0.355mol)和3.0mL的THF。将钢瓶密
封，冷却至0℃，用甲胺气加压。将反应混和物温热至室温，加热至80℃下45h。冷却后，将
反应混和物通过垂熔漏斗过滤，用MeOH洗涤，浓缩。混和物经硅胶层析纯化(ISCO，40g柱，
0-10％MeOH/二氯甲烷)，得到N-4-(3-(2-(甲氨基)吡啶-4-基)吡啶-4-基氧基)苯
+
基)-4-苯基酞嗪-1-胺，为浅黄色固体。MS m/z＝497[M+H]。C31H24N6O计算值：496.56。

[0693] 实施例243

[0694]

[0695] 4-苯基-N-(4-(5-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-酞嗪-1-胺的合成

[0696] 步骤1.5-碘嘧啶-4-醇的制备

[0697] 标题化合物根据以下参考文献制备：Chem.Pharm.Bull.1986，34，2719-2714。如其中所示，向嘧啶-4-醇(10.0g，104mmol)的氢化钠6.0M(23.1ml，139mmol)和水(77mL)的浅
黄色溶液中加入碘(26.4g，104mmol)。将混合物加热至80℃，借助空气冷凝器，5分钟后变
得非常稠厚。30min后，混合物很易搅拌，并变成红/紫色。将反应物加热过夜，然后冷却，
通过少量AcOH中和。过滤收集沉淀，用100mL水漂洗，真空干燥得到为黄褐色固体的5-碘
+
嘧啶-4-醇。MS m/z＝223[M+H]。C4H3IN2O计算值：222.0。

[0698] 步骤2.4-氯-5-碘嘧啶的制备

[0699] 用安装有干燥管的水冷却回流冷凝器，将5-碘嘧啶-4-醇(14.9g，67.1mmol)在三氯氧磷(25.0ml，268mmol)中的混合物在135℃浴中加热至回流3h。将该紫色的溶液冷却
至温热，然后在回荡下倒在冰上。将该冰冷的混合物用6N NaOH碱化，其间加入冰以保持冷
却的温度。过滤收集得到的棕色沉淀，用水漂洗，真空干燥，得到为橙色固体的4-氯-5-碘
+
嘧啶。MS m/z＝241[M+H]。C4H2IClN2计算值：240.4。

[0700] 步骤3.N-(4-(5-碘嘧啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的制备

[0701] 向碳酸铯(2.79g，8.58mmol)和4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯酚盐酸盐(1.00g，2.86mmol)在10mL DMSO的棕色混合液中，加入4-氯-5-碘嘧啶(0.687g，2.86mmol)。将
反应物在室温下搅拌1h。将反应物加热并保持在70℃过夜。将反应物冷却，用水稀释。过
滤固体，真空干燥，得到N-(4-(5-碘嘧啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺，为灰色
+
固体。MS m/z＝518[M+H]。C24H16IN5O计算值：517.3。

[0702] 步骤4.4-苯基-N-(4-(5-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺的制备

[0703] 将4-吡啶基硼酸(0.0950g，0.773mmol)、1，1’-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(0.0141g，0.0193mmol)、N-(4-(5-碘嘧啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺(.200g，
0.387mmol)和碳酸钠2.0M的水溶液(0.387ml，0.773mmol)在1.5mL二氧六环中的浆状物
用氮气吹洗，密封，然后加热至80℃。反应物变成深色，1小时后固体溶解。3h后，判断反
应完成。将反应物冷却，用DCM和水稀释。将得到的水性乳液提取4xDCM。合并的有机层
经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将该物质吸收至1.8g硅胶上，用MeOH/DCM洗脱，干
燥，经硅胶层析纯化(0-60-100％90/10DCM/MeOH在DCM中)，得到4-苯基N-(4-(5-(吡
+
啶-4-基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-酞嗪-1-胺，为黄褐色固体。MS m/z＝469[M+H]。
C29H20N6O计算值：468.5。

[0704] 实施例244

[0705]

[0706] N-甲基-4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氧基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的合成

[0707] 步骤1.N-甲基-4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备

[0708] 在密封管中，在氮气下，将1，1’-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(0.0453g，0.0618mmol)、二硼酸二频哪醇酯(0.330g，1.30mmol)、4-(2-(4-碘苯氧基) 吡
啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(0.500g，1.24mmol)和乙酸钾(0.243g，2.47mmol)混合。加
入5mL二氧六环，将该橙色混合物密封，加热并保持在75℃。5h后，LCMS证实存在痕迹量
的所要求的产物。将反应物加热至100℃过夜。将温度升至120℃。16h后，将反应物通过
硅藻土过滤，用EtOAc漂洗，真空浓缩得到深色油状物，经硅胶层析纯化(50-100％EtOAc/
己烷)，得到N-甲基-4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基)
+
吡啶-3-基)嘧啶-2-胺。MS m/z＝405[M+H]。C22H25BN4O3计算值：404.3。

[0709] 步骤2.4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯酚的制备

[0710] 向0℃下的N-甲基-4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(0.414g，1.02mmol)在2mL EtOH的溶液中加入过氧化
氢，30wt.％水溶液(0.984ml，10.2mmol)。将反应物温热至室温。1h后，将反应物用DCM稀
释，分离各层。将水层用5％MeOH/DCM提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空
浓缩。残留物经硅胶层析纯化(EtOAc/己烷)，得到4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡
+
啶-2-基氧基)苯酚，为白色固体。MS m/z＝295[M+H]。C16H14N4O2计算值：294.3。

[0711] 步骤3.N-甲基-4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氧基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备

[0712] 在密封管中，将1-氯-4-苯基酞嗪(0.0900g，0.374mmol)、4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯酚(0.110g，0.374mmol)和碳酸钾(0.129g，0.934mmol)在
1mL DMSO中的混合物加热1h。冷却后，形成白色沉淀。将该物质在水和DCM之间分配。有
机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到粗品固体，将其悬浮于MeOH中，超声，过滤，干燥得
到N-甲基-4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氧基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，为白
+
色固体。MS m/z＝499[M+H]。C30H22N6O2计算值：498.5。

[0713] 实施例245

[0714]

[0715] 4-(4-氯噻吩-2-基)-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺的合成

[0716] 步骤1.(3-氯噻吩-2-基)三甲基硅烷的制备

[0717] 标题化合物根据WO9412505中所述的方法制备。向氮气下的3-氯噻吩(7.00g，59.0mmol)的60mL无水THF溶液中，用15分钟通过塑料注射器滴加入正丁基锂2.5M的己
烷液(23.6ml，59.0mmol)。反应物变成带有白色沉淀的混浊液。将反应物搅拌40min，此时
用5分钟通过注射器滴加入三甲基甲硅烷基氯(8.24ml，64.9mmol)。将混合物搅拌10min，
然后温热至0℃10min，加入7mL水和35mL盐水。将混合物用EtOAc稀释，分离各层。将
水层用EtOAc提取1次。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到(3-氯噻
吩-2-基)三甲基硅烷，为黄色油状物。

[0718] 步骤2.4-氯-5-(三甲基甲硅烷基)噻吩-2-基硼酸的制备

[0719] 在氮气下，向0℃下的二异丙基胺(1.8ml，13mmol)的50mL无水THF溶液中加入丁基锂的2.5M己烷溶液(4.6ml，12mmol)。将该溶液搅拌5min，然后冷却至-78℃。用约10
分钟，通过插管慢慢滴加入室温下的(3-氯噻吩-2-基)三甲基硅烷(2.0g，10mmol)的5mL
THF溶液。将得到的溶液搅拌30min，此时滴加入硼酸三甲基酯(2.4ml，21mmol)。将该溶
液搅拌1h，然后温热至0℃，通过加入25mL的2N HCl猝灭反应物，搅拌下温热至室温。将
混合物用DCM提取三次，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到一种半固
体。经硅胶层析纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到4-氯-5-(三甲基甲硅烷基)噻吩-2-基
硼酸，为灰白色固体。

[0720] 步骤3.4-(4-氯噻吩-2-基)-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺的制备

[0721] 在密封管中，将1，1’-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(0.0401g，0.0548mmol)、4-氯-5-(三甲基甲硅烷基)噻吩-2-基硼酸(0.161g，0.685mmol)、4-氯-N-(4-(3-(2-(甲
氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺(0.250g，0.548mmol)、碳酸钠
2M的水溶液(0.548ml，1.10mmol)在3mL二氧六环中加热至90℃。3h后，加入0.75当
量的硼酸，将反应物加热16h。将反应物冷却至室温，在EtOAc和1N NaOH之间分配。将
水层用EtOAc提取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到的
油状物经硅胶层析纯化(0-100％EtOAc/DCM)得到4-(4-氯-5-(三甲基甲硅烷基)噻
吩-2-基)-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺和
4-(4-氯噻吩-2-基)-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞
嗪-1-胺的混合物，为黄色油状物。将该物质溶于2.5mL THF中，顺次加入水(0.061ml，
3.4mmol)和氟化四丁基铵1.0M的THF液(0.45ml，0.45mmol)。将反应物搅拌16h，然后
用EtOAc/盐水稀释。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。加入4mL
MeOH，产生黄色溶液，将其超声处理数分钟直至形成稠厚的沉淀物。再加入甲醇，过滤混合
物。将沉淀物用2x MeOH漂洗，真空干燥得到4-(4-氯噻吩-2-基)-N-(4-(3-(2-(甲氨
+
基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺，为黄色固体。MS m/z＝538[M+H]。
C28H20ClN7OS计算值：538.0。

[0722] 表II中的下列化合物(实施例246-460)，如表I中所注释，通过上述示例性方法A1、A2、A3、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、C或D之一制备。MS数据代表所述实施例的实测质谱
+
数据(M+H)。

[0723] 表II

[0724]方法 2A 1A 4A
S 据 01 82 99
M 数 5 5 4
P
3H I_05 )gv 8433 7464
Hp CE A( + .0 .0
_BruA PI_05CI )gvA( +++ 2400.0 0110.0
PT/A PI_0 )g 891 884
ruA _2X 5CI vA( + 0.0 1.0
啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨胺嗪哒-3-基苯二-6，4-)基 -2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3(( )基嗪酞-1-)基氨)基苯) -2-)基啶嘧-4-)基氨基甲( 酞-1-基苯-4-)基啶吡-2-)
-2(- 苯) -4(( 基氧醇 -2(- 基氧
3((- 基氧 -4(- )基乙) 3((- )基
称名 4(-N )基 4(-2 啶吡基苯 5(-N 啶吡胺嗪
施号 64 74 84
实例 2 2 2

[0725]1A 2A 1A 1A 1A 1A C 2A 2A 2A 1B 1B
415 474 505 764 445 384 794 825 825 815 284 384
++ 571.0 7140.0 1822.0
+++ 9910.0 4000.0 0066.0 4274.0 +++ +++ 8100.0 +++ ++ 8200.0 8410.0
+++ 3030.0 0610.0 3661.0 6423.2 +++ ++ 3941.0 +++ + 9500.0 0330.0
吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-4( 苯)基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶醇甲)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N ]d-3，2[并喃呋基苯-4-)基苯)基氧)基胺-7-嗪哒啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 唑噻异-5-基甲-3(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基氧)基苯)基啶吡-4(-2((-4(-N-基苯-4 胺嗪酞-1-)基苯)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 苯)基氧基甲(二-6，2(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基氧)基苯)基啶嘧-4-基氨-2(-2((-4(-N 胺嗪酞-1-基苯-4-)基苯)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨基甲(-6(-3(-N 胺二苯-4，1-)基嗪酞-1-基苯-4(-’N-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-4(-1-)R1( 酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶吡-2-)基醇乙)基苯)基秦啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-4(-1-)S1( 酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶吡-2-)基醇乙)基苯)基秦啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N -5，2-基甲-5-)S4，S1((-4-)基苯)基氧)基嗪酞-1-)基-2-烷庚]1.2.2[环双杂氮二胺啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 基甲-4(-6-基甲二-5，4-)基苯)基氧)基胺嗪哒-3-)基吩噻-2- 啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 胺啉喹异-1-基苯-4-)基苯)基氧)基
942 052 152 252 352 452 552 652 752 852 952 062

[0726]261 4-苯基-N-(4-((3-(4-吡啶基)-2-吡嗪 ++ ++ + 469 A1
基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺
262 N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 0.0348 0.0158 0.3339 503 B1
基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩
基)-1-异喹啉胺
263 3-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 + + + 450 A2
基)氧基)苯基)氨基)-6-苯基-4-哒嗪醇
(pyridazinol)
264 N-(4-(3，4’-联吡啶-2-基氧基)苯基)-5- + + 434 A2
溴-3-甲基-2-吡啶胺
265 N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 +++ +++ 517 B1
基)氧基)苯基)-4-(4-氯苯基)-1-异喹
啉胺
266 N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 +++ +++ 484 B1
基)氧基)-3-吡啶基)-4-苯基-1-异喹啉
胺
267 4-苯基-N-(6-((3-(2-((3-(1-哌啶基)丙 0.0964 0.0104 610 D
基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧
基)-3-吡啶基)-1-酞嗪胺
268 N-(4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基)氧 + + 457 A1
基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺
269 N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 ++ +++ 451 A1
基)氧基)-3-吡啶基)-4-(1-甲基乙
基)-1-酞嗪胺
270 N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 +++ +++ 500 A1
基)氧基)-3-吡啶基)-4-(6-甲基-2-吡啶
基)-1-酞嗪胺
271 N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 0.0243 0.0010 499 A1
基)氧基)苯基)-4-(6-甲基-2-吡啶
基)-1-酞嗪胺
272 N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 0.0197 0.0055 490 A1
基)氧基)苯基)-4-环己基-1-酞嗪胺

[0727]1A 1A D D D 4B 1A D 1A 2A 1A
054 194 936 426 526 905 426 095 325 784 325
+++ 2282.0 ++ ++ 4071.0 ++
+++ +++ 4310.0 +++ 7200.0 4700.0 +++ +++ 1600.0 +++ ++
++ +++ 9490.0 ++ 8521.0 9920.0 ++ +++ 4020.0 +++ +
啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 酞-1-)基乙基甲-1(-4-)基苯)基氧)基胺嗪啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N 嗪酞-1-基己环-4-)基啶吡-3-)基氧)基胺丙)基嗪哌-1-基甲-4(-3((-2(-3((-4(-N )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基胺嗪酞-1-)基啶吡-2-基甲-6(-4-)基苯 -2(-3((-4(-N-)基啶吡-2-基甲-6(-4 啶嘧-4-)基氨)基丙)基啶哌-1(-3(( 胺嗪酞-1-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基 -2(-3((-4(-N-)基啶吡-2-基甲-6(-4 啶嘧-4-)基氨)基丙)基嗪哌-1(-3(( 胺嗪酞-1-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N -1-)基啶哌-1-氟-3(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞丙)基嗪哌-1-基甲-4(-3(-N 苯)基氨)基嗪酞-1-基苯-4((-4((-2-)基胺-’2-啶吡联-’4，3-)基氧)基哌-1-基甲-4(-3((-2(-3((-6(-N-基甲-4 啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基丙)基嗪胺嗪哒-3-基苯-6-)基啶吡-3-)基氧)基苯)基氨)基嗪酞-1-基苯-4((-4((-2(-4 吡-H2-氢二-3，1-)基啶吡-3-)基氧)基酮-2-啶吡]b-3，2[并咯氨)基嗪哒-3-基苯-6-基甲-4((-4((-2(-4 氢二-3，1-)基啶吡-3-)基氧)基苯)基酮-2-啶吡]b-3，2[并咯吡-H2- 萘-8，1-氢四-8，7，6，5(-3((-4(-N-基苯-4 酞-1-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基-4-啶胺嗪
372 472 572 672 772 872 972 082 182 282 382

[0728]1A 2A 2A 1A 2A 1A D D 1A 1A D
445 784 805 905 035 005 406 246 515 615 425
6091.0 ++ + 3010.0 + 9100.0 + 0300.0 +++ +++ +++
0761.0 + 3380.0 +++ 1420.0 7510.0 +++ +++
-3((-4(-N-)基-2-唑噻-3，1-基甲-4(-4 啶吡-2-)基-4-啶萘-8，1-氢四-8，7，6，5( 胺嗪酞-1-)基苯)基氧)基氢四-8，7，6，5(-3((-4(-N-基苯-6-基甲-4 苯)基氧)基啶吡-2-)基-4-啶萘-8，1- 胺嗪哒-3-)基 -N-)基-2-唑噻-3，1-基甲-4(-6-基甲-4 -2-)基-4-啶萘-8，1-氢四-8，7，6，5(-3((-4( 胺嗪哒-3-)基苯)基氧)基啶吡 ]b-3，2[并咯吡-H1-氢二-3，2(-3((-4(-N -4-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基-4-啶吡胺嗪酞-1-基苯 ]b-3，2[并咯吡-H1-氢二-3，2(-3((-4(-N 苯)基氧)基啶吡-2-)基-4-啶吡嗪酞-1-)基-2-唑噻-3，1-基甲-4(-4-)基胺啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N 啶吡-2-基甲-5(-4-)基啶吡-3-)基氧)基胺嗪酞-1-)基甲)基苯)基氧基甲(-4(((-2(-2((-2(-N 嘧-5-)基氧)基苯)基啶吡-4-)基氨)基胺嗪酞-1-基苯-4-)基啶嗪哌-1-基甲-4(-3((-2-氟-5(-3((-4(-N )基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基丙)基胺嗪酞-1-基苯-4-)基苯)基氧啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 吡-2-)基氧基甲(-6(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基啶啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N 氧基甲(-6(-4-)基啶吡-3-)基氧)基胺嗪酞-1-)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基烷丁环杂氮-1(-2(-3((-4(-N -1-基苯-4-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基胺嗪酞
482 582 682 782 882 982 092 192 292 392 492

[0729]D 1A 1A 1A 2A 1A 1A 2A 1A 1A 1A
185 755 515 035 145 174 684 634 684 874 205
+ ++ 4661.0 + 7827.0 4887.0 +
+++ +++ +++ +++ +++ ++ 1300.0 +++ 6610.0 7860.0 +++
++ +++ +++ +++ ++ ++ 5500.0 +++ 2300.0 4610.0 +++
丙)基烷丁环杂氮-1(-3((-2(-3((-4(-N )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基胺嗪酞-1-基苯-4-)基苯吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-6( -2-)基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶酯酸乙基甲)基啶吡吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-6( -2-)基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶醇甲)基啶吡啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 甲)基氧基甲((-6(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基啶吡-2-)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 甲)基氨基甲二((-3(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基苯)基吡-2-)基-4-唑吡-H1-基甲-3(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-基苯-4-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基-4-唑吡-H1-基氨-3(-3((-4(-N -1-)基苯基甲-4(-4-)基苯)基氧)基啶胺嗪酞吡-2-)基-4-唑吡-H1-基氨-3(-3((-4(-N 哒-3-基苯-6-基甲-4-)基苯)基氧)基啶胺嗪吡-2-)基-4-唑吡-H1-基氨-3(-3((-4(-N 酞-1-)基甲基苯(-4-)基苯)基氧)基啶胺嗪吡-2-)基-4-唑吡-H1-基氨-3(-3((-4(-N 并吩噻基苯-4-)基苯)基氧)基啶胺-7-嗪哒]d-3，2[ -4-唑吡-H1-基氨-3(-3((-4((-4(-3( 酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶吡-2-)基醇甲)基苯)基嗪
592 692 792 892 992 003 103 203 303 403 503

[0730]1A 1A 2A 1A 1A 3A 1A 1A 1A 1A 1A 1A
605 294 674 394 005 074 115 194 094 915 265 205
++ ++ + +
+++ +++ +++ +++ +++ + +++ +++ 4200.0 +++ +++ +++
+++ +++ +++ +++ +++ + +++ +++ 5400.0 +++ +++ +++
吡-2-)基-4-唑吡-H1-基氨-3(-3((-4(-N 酞-1-)基苯氯-4(-4-)基苯)基氧)基啶胺嗪吡-2-)基-4-唑吡-H1-基氨-3(-3((-4(-N 吩噻-2-基甲-4(-4-)基苯)基氧)基啶胺嗪酞-1-)基吡-2-)基-4-唑吡-H1-基氨-3(-3((-4(-N 氢四-8，7，6，5-基苯-4-)基苯)基氧)基啶胺嗪酞-1- 吡-2-)基-4-唑吡-H1-基氨-3(-3((-4(-N 唑噻-3，1-基甲-4(-4-)基苯)基氧)基啶胺嗪酞-1-)基-2- -2-)基啶嘧-4-)基氨基羟(-2(-3((-4(-N 胺嗪酞-1-基苯-4-)基苯)基氧)基啶吡啶嘧-2-)基氧基-2-啶吡联-’4，3(-5(-N 胺嗪酞-1-基苯-4-)基吡-2-)基-4-唑吡-H1-基氨-3(-3((-4(-N -3，1-基甲-4(-4-)基苯氟-3-)基氧)基啶胺嗪酞-1-)基-2-唑噻啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N 并吩噻基苯-4-)基啶吡-3-)基氧)基胺-7-嗪哒]d-3，2[ 吡-2-)基-4-唑吡-H1-基氨-3(-3((-4(-N 嗪酞-1-基苯-4-)基苯氟-3-)基氧)基啶胺啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N -1-)基苯氯-4(-4-)基啶吡-3-)基氧)基胺嗪酞啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 苯)基酰磺基甲(-3(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基吡-2-)基-4-唑吡-H1-基氨-3(-3((-4(-N 苯)基氧基甲(-3(-4-)基苯)基氧)基啶胺嗪酞-1-)基
603 703 803 903 013 113 213 313 413 513 613 713

[0731]318 N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 0.0238 0.0056 563 A1
基)氧基)-3-吡啶基)-4-(3-(甲基磺酰
基)苯基)-1-酞嗪胺
319 N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 +++ +++ 515 A1
基)氧基)-3-吡啶基)-4-(4-(甲基氧基)
苯基)-1-酞嗪胺
320 N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 +++ +++ 514 A1
基)氧基)苯基)-4-(4-(甲基氧基)苯
基)-1-酞嗪胺
321 N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 +++ +++ 528 A1
基)氧基)苯基)-4-(4-(乙基氧基)苯
基)-1-酞嗪胺
322 N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 +++ +++ 528 A1
基)氧基)苯基)-4-(2-(乙基氧基)苯
基)-1-酞嗪胺
323 N-(4-((3-(2-((3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙 ++ +++ 625 D
基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)
苯基)-4-(2-吡啶基)-1-酞嗪胺
324 N-(4-((3-(2-((3-(3-(二甲氨基)-1-吡咯 +++ +++ 638 D
烷基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶
基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺
325 4-(2-((4-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)苯 + 485 D
基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶醇
326 N-(4-((3-(2-((3-(2，6-二甲基-4-吗啉 +++ +++ 639 D
基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)
氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺
327 N-(4-(2-((4-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基) ++ + 556 D
苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶基)-β-
苯胺
328 N-(4-((3-(2-((3-((2S，5S)-2，5-二甲基 0.0650 0.0043 639 D
-4-吗啉基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-
吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺

[0732]1A 1A 1A 1B D 2A D E D D D
625 505 405 505 426 554 185 145 855 385 245
+++ +++ 3300.0 +++ + + + ++ +++ ++
+++ +++ 6100.0 +++ +++ ++ ++ +++ +++ +++
+++ +++ 2500.0 +++ ++ + + +++ +++ +++
-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-3(-1 )基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶吡酮乙)基苯啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N -2-唑噻-3，1-基甲-4(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 吩噻-2-基甲-4(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N 吩噻-2-基甲-4(-4-)基啶吡-3-)基氧)基胺嗪酞-1-)基丙)基嗪哌-1-基甲-4(-3((-2(-3((-4(-N )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基胺嗪酞-1-基苯-4-)基苯啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 啶哌-1(-6-基甲-4-)基苯)基氧)基胺嗪哒-3-)基 )基甲基啶哌-4((-2(-3((-4(-N-基苯-4 苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨胺嗪酞-1-)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 甲)基氨基甲二((-4(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基苯)基 )基氨)基嗪酞-1-基苯-4((-4((-2(-4((-3 氨)基啶嘧-2-)基啶吡-3-)基氧)基苯醇二丙-2，1-)基 -1-基苯-4((-4((-2(-4(-’N-基甲二-N，N 啶吡-3-)基氧)基苯)基氨)基嗪酞胺二丁-4，1-)基啶嘧-2-)基 )基氨)基嗪酞-1-基苯-4((-4((-2(-4((-3 氨)基啶嘧-2-)基啶吡-3-)基氧)基苯醇丙-1-)基
923 033 133 233 333 433 533 633 733 833 933

[0733]D D 1A 1A 1A 1A 1A D D D D
016 926 415 005 245 405 825 726 195 316 775
++ ++ ++ +++ +++ ++ ++ +++ ++ ++ ++
+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
+++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ +++
)
丙)基嗪哌-1(-3((-2(-3((-4(-N-基苯-4 )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基胺嗪酞-1-)基苯基嗪酞-1-基苯-4((-4((-2(-4((-3((-′2，2 啶嘧-2-)基啶吡-3-)基氧)基苯)基氨醇乙二)基氨亚)基丙)基氨)基吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-3( 苯)基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶醇甲)基吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-3 苯)基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶酚 -2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-3(-3 )基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶吡醇丙-1-)基苯酞-1-)基-2-唑噻-3，1-基甲-4(-4((-4((-2 啶吡联-’4，3-)基氧)基苯)基氨)基嗪胺-’2- -2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-3(-1 )基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶吡醇乙)基苯嗪酞-1-基苯-4((-4((-2(-4((-4(基乙(-2 嘧-2-)基啶吡-3-)基氧)基苯)基氨)基醇乙)基氨)基丁)基氨)基啶基苯-6-基甲-4((-4((-2(-4((-4(基乙(-2 啶吡-3-)基氧)基苯)基氨)基嗪哒-3- 醇乙)基氨)基丁)基氨)基啶嘧-2-)基嗪酞-1-基苯-4((-4((-2(-4((-3(基乙(-2 嘧-2-)基啶吡-3-)基氧)基苯)基氨)基醇乙)基氨)基丙)基氨)基啶基苯-6-基甲-4((-4((-2(-4((-3(基乙(-2 啶吡-3-)基氧)基苯)基氨)基嗪哒-3- 醇乙)基氨)基丙)基氨)基啶嘧-2-)基
043 143 243 343 443 543 643 743 843 943 053

[0734]F 2A 2A 2A 1A 1A 1A 1A 1A 2A 1A
495 125 125 705 825 584 245 705 365 825 825
+++ +++ +++ 9520.0 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
++ +++ 4780.0 +++ +++ +++ + +++ +++ +++
啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-3(氢二酸磷酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶吡-2-)基酯基甲)基苯)基嗪吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-1( -3-)基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶醇甲)基啶哌吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-1( -4-)基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶醇甲)基啶哌吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-1 -3-)基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶醇啶哌 -2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-3(-2 )基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶吡醇乙)基苯啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 嗪酞-1-)基啶吡-2(-4-)基苯)基氧)基胺 -2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-3(-2 )基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶吡醇丙-2-)基苯吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-1 -4-)基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶醇啶哌 -2-唑噻-3，1-基甲-4(-4((-4((-2(-4((-3 吡-3-)基氧)基苯)基氨)基嗪酞-1-)基醇丙-1-)基氨)基啶嘧-2-)基啶啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-3(-1-)S1( 酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶吡-2-)基醇乙)基苯)基嗪啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-3(-1-)R1( 酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶吡-2-)基醇乙)基苯)基嗪
153 253 353 453 553 653 753 853 953 063 163

[0735]F 1A 1A 1A F 1A F 2A 2A 1A 1A
226 105 005 105 085 345 085 925 874 994 235
+++ +++ +++ 3110.0 ++ +++ + +++ +++ +++ +++
+++ +++ ++ 6720.0 ++ +++ + +++ +++ ++ +++
)
嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-3(-3氢二酸磷 -1-)基氨)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶酯基丙)基苯)基嗪酞吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6((-4(-3 嗪酞-1-)基氨)基啶吡-3-)基氧)基啶酚苯)基吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-2 苯)基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶酚吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6((-4(-2 嗪酞-1-)基氨)基啶吡-3-)基氧)基啶酚苯)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-3氢二酸磷酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶吡-2-)基酯基苯)基嗪氨)基嗪酞-1-基苯-4((-5((-2(-4((-3 嘧-2-)基啶吡-3-)基氧)基啶吡-2-)基醇丙-1-)基氨)基啶啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-2氢二酸磷酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶吡-2-)基酯基苯)基嗪啶嘧-4-基氨-2(-3((-6((-4(-3(-1-)S1( 氨)基啶吡-3-)基氧)基啶吡-2-)基醇乙)基苯)基嗪酞-1-)基吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-6(-3( 嗪哒-3-基甲-5-)基氨)基苯)基氧)基啶醇甲)基苯)基基-2-啶吡联-’4，3-基氨-’2((-4((-4(-2 酚苯)基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N )基氧基甲(-5-氟-2(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基苯
263 363 463 563 663 763 863 963 073 173 273

[0736]1A 2A 1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A 1A
815 585 515 335 865 965 915 235 335 865 965
+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ +
吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-3 -4-)基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶酚苯氟啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 丙)基氨甲二(-3((-3(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基苯)基氧)基吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6((-4(-3( 嗪酞-1-)基氨)基啶吡-3-)基氧)基啶醇甲)基苯)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N 基甲(-5-氟-2(-4-)基啶吡-3-)基氧)基胺嗪酞-1-)基苯)基氧啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N )基氧)基甲氟三((-3(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基苯啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N )基甲氟三((-3(-4-)基啶吡-3-)基氧)基胺嗪酞-1-)基苯)基氧吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6((-4(-3 嗪酞-1-)基氨)基啶吡-3-)基氧)基啶酚苯氟-4-)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N )基氧基甲(-2-氟-5(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基苯啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N 基甲(-2-氟-5(-4-)基啶吡-3-)基氧)基胺嗪酞-1-)基苯)基氧啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N )基氧)基甲氟三((-2(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基苯啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N )基甲氟三((-2(-4-)基啶吡-3-)基氧)基胺嗪酞-1-)基苯)基氧
373 473 573 673 773 873 973 083 183 283 383

[0737]1A 1A 1A 1A 2A D D F F 4B 4B
415 515 815 915 685 526 116 185 185 294 235
+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 9046.0 + ++ +++
+++ ++ +++ +++ ++ +++ +++ 3595.1 + + +++
吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-2( 苯)基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶醇甲)基吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6((-4(-2( 嗪酞-1-)基氨)基啶吡-3-)基氧)基啶醇甲)基苯)基吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-2 -4-)基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶酚苯氟吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6((-4(-2 嗪酞-1-)基氨)基啶吡-3-)基氧)基啶酚苯氟-4-)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N 氨甲二(-3((-3(-4-)基啶吡-3-)基氧)基胺嗪酞-1-)基苯)基氧)基丙)基丙)基嗪哌-1-基甲-4(-3((-2(-3((-6(-N 氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基胺嗪酞-1-基苯-4-)基啶吡-3-)基丙)基嗪哌-1(-3((-2(-3((-6(-N-基苯-4 氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基胺嗪酞-1-)基啶吡-3-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6((-4(-2氢二酸磷氨)基啶吡-3-)基氧)基啶吡-2-)基酯基苯)基嗪酞-1-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6((-4(-3氢二酸磷氨)基啶吡-3-)基氧)基啶吡-2-)基酯基苯)基嗪酞-1-)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 嗪酞-1-)基嗪哌-1(-4-)基苯)基氧)基胺啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N ]a-2，1[并咯吡氢六(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基-)H1(2-嗪吡
483 583 683 783 883 983 093 193 293 393 493

[0738]395 N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 +++ +++ 520 B4
基)氧基)苯基)-4-(3，4-二甲基-1-哌嗪
基)-1-酞嗪胺
396 N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 0.0047 0.0008 499 A1
基)氧基)苯基)-4-(5-甲基-2-吡啶
基)-1-酞嗪胺
397 N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 +++ +++ 533 B4
基)氧基)-3-吡啶基)-4-(六氢吡咯并
[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-酞嗪胺
398 N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 ++ 506 B4
基)氧基)苯基)-4-((3S)-3-甲基-1-哌嗪
基)-1-酞嗪胺
399 N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 + ++ 506 B4
基)氧基)苯基)-4-((3R)-3-甲基-1-哌嗪
基)-1-酞嗪胺
400 N-(4-((3-(5-氟-2-((3-(1-哌嗪基)丙基) ++ +++ 628 D
氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯
基)-4-苯基-1-酞嗪胺
401 N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 +++ +++ 532 B4
基)氧基)苯基)-4-((8aS)-六氢吡咯并
[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-酞嗪胺
402 N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 +++ +++ 533 B4
基)氧基)-3-吡啶基)-4-((8aS)-六氢吡
咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-酞嗪胺
403 N-(4-((3-(5-氟-2-((3-(1-哌啶基)丙基) +++ +++ 627 D
氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯
基)-4-苯基-1-酞嗪胺
404 N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 ++ +++ 499 A1
基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-吡啶
基)-1-酞嗪胺
405 N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶 ++ +++ 500 A1
基)氧基)-3-吡啶基)-4-(4-甲基-2-吡啶
基)-1-酞嗪胺

[0739]4B 7B 7B D D D D 2A 1A 1A 1A
645 884 884 936 556 426 626 755 605 684 405
+++ 8331.0
+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 5410.0
+++ +++ +++ ++ +++ +++ ++ +++ 1450.0
啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 并啶吡-H2-氢八(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基-2-嗪哒]a-2，1[ 啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N -1-唑吡-H1-基甲-5(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N -1-唑吡-H1-基甲-3(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基丙)基嗪哌-1-基甲-4(-3((-2(-3((-4(-N )基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基胺嗪酞-1-)基啶吡-2-基甲-4(-4-)基苯 -4(-N-)基啶吡-2-)基氧基甲(-6(-4 氨)基丙)基嗪哌-1-基甲-4(-3((-2(-3(( 苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基胺嗪酞-1-)基嗪哌-1-基甲-3-)S3((-3((-2(-3((-4(-N )基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基丙)基胺嗪酞-1-基苯-4-)基苯)基氧 -2(-3((-4(-N-)基啶吡-2-基甲-4(-4 啶嘧-4-)基氨)基丙)基啉吗-4(-3(( 胺嗪酞-1-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基 -2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-4(-3(((-2 )基嗪酞-1-)基氨)基苯)基氧)基啶吡醇乙)基氨)基甲)基苯啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N 噻异-5-基甲-3(-4-)基啶吡-3-)基氧)基胺嗪酞-1-)基唑啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N 胺嗪酞-1-基苯-4-)基啶吡-3-)基氧)基嗪酞-1-)基吩噻-2-基甲-4(-4((-4((-2 -’2-啶吡联-’4，3-)基氧)基苯)基氨)基胺
604 704 804 904 014 114 214 314 414 514 614

[0740]2A 2A 2A 2A D D D D D D D 2A
234 844 864 264 706 985 845 475 065 265 175 354
+ ++ ++ 0413.0 + ++ ++ ++ ++ ++ + +
+++ +++ +++ 1700.0 ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
+++ +++ +++ 8650.0 ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
-4-)基苯)基氧基-2-啶吡联-’4，3(-4(-N 胺嗪哒-3-基苯-6-基甲氨)基嗪哒-3-基苯-6-基甲-4((-4((-2 胺-’2-啶吡联-’4，3-)基氧)基苯)基吩噻-2-基甲-4(-6-基甲-4((-4((-2 -’4，3-)基氧)基苯)基氨)基嗪哒-3-)基胺-’2-啶吡联氨)基嗪哒-3-基苯-6-基乙-4((-4((-2 胺-’2-啶吡联-’4，3-)基氧)基苯)基 )基氨)基嗪酞-1-基苯-4((-4((-2(-4((-3 氨)基啶嘧-2-)基啶吡-3-)基氧)基苯酸磺丙-1-)基哌-1-基甲-4(-3((-2(-3((-4(-N-基甲-4 啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基丙)基嗪胺嗪哒-3-基苯-6-)基苯)基氧)基 -6-基甲-4((-4((-2(-4(-′N-基甲二-N，N 吡-3-)基氧)基苯)基氨)基嗪哒-3-基苯胺二丁-4，1-)基啶嘧-2-)基啶哌-1(-3((-2(-3((-4(-N-基苯-6-基甲-4 啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基丙)基啶胺嗪哒-3-)基苯)基氧)基吡-1(-3((-2(-3((-4(-N-基苯-6-基甲-4 啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基丙)基烷咯胺嗪哒-3-)基苯)基氧)基 -6-基甲-4((-4((-2(-4(-’N-基乙二-N，N 吡-3-)基氧)基苯)基氨)基嗪哒-3-基苯胺二丙-3，1-)基啶嘧-2-)基啶 )基氨)基嗪酞-1-基苯-4((-4((-2(-4((-4 氨)基啶嘧-2-)基啶吡-3-)基氧)基苯酸丁)基 -4-)基苯)基氧基-2-啶吡联-’4，3(-4(-N 胺嗪哒-3-)基吩噻-2-基甲-4(-6-基甲
714 814 914 024 124 224 324 424 524 624 724 824

[0741]D D 1A 1A 1A 2A C 1A 1A 1A C 1A
705 535 584 584 874 964 364 394 515 515 464 615
++ + +++ + + 000.1
+++ +++ +++ + + 5900.0 +++ +++ +++ +++ +++ +++
+++ +++ +++ + 6890.0 +++ ++ +++ +++ +++ +++
嗪哒-3-基苯-6-基甲-4((-4((-2(-4((-3 嘧-2-)基啶吡-3-)基氧)基苯)基氨)基醇丙-1-)基氨)基啶嗪哒-3-基苯-6-基甲-4((-4((-2(-4((-4 嘧-2-)基啶吡-3-)基氧)基苯)基氨)基酸丁)基氨)基啶吡-2-)基氨)基嗪酞-1-基苯-4((-5((-2 胺-’2-啶吡联-’4，3-)基氧)基啶 )基苯)基氨)基嗪酞-1-基苯-4((-4((-2 酮-)H’1(’2-啶吡联-’4，3-)基氧啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4((-3 甲嗪哒-4-基苯-6-)基氨)基苯)基氧)基酸 -2-唑噻-3，1-基甲-4(-6-基甲-4((-4((-2 -’4，3-)基氧)基苯)基氨)基嗪哒-3-)基胺-’2-啶吡联啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 嗪哒-3-基苯-6-基乙-4-)基苯)基氧)基胺 )基苯)基氨)基嗪酞-1-基苯-4((-4((-2 腈甲苯)基啶吡-4(-3-)基氧啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 苯)基氧基甲(-2(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 苯)基氧基甲(-3(-4-)基苯)基氧)基胺嗪酞-1-)基啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N -3-基苯-6-基乙-4-)基啶吡-3-)基氧)基胺嗪哒啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-6(-N )基氧基甲(-2(-4-)基啶吡-3-)基氧)基胺嗪酞-1-)基苯
924 034 134 234 334 434 534 634 734 834 934 044

[0742]1A 1A 2A C 2A 2A 1A 1A D D D
415 415 974 364 774 974 484 894 406 985 095
++ 0330.0 +++ +++ 1300.0 +++ + 6900.0 +++ +++ +++
++ 8473.0 +++ ++ 5320.0 +++ 1011.0 +++ + ++
嗪酞-1-)基苯)基氧基甲(-3(-4((-4((-2 -’2-啶吡联-’4，3-)基氧)基苯)基氨)基胺嗪酞-1-)基苯)基氧基甲(-2(-4((-4((-2 -’2-啶吡联-’4，3-)基氧)基苯)基氨)基胺啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 氧基甲(-3(-6-基甲-4-)基苯)基氧)基胺嗪哒-3-)基苯)基氨)基嗪哒-3-基苯-6-基乙-4((-5((-2 -’2-啶吡联-’4，3-)基氧)基啶吡-2-)基胺啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N 嗪哒-3-基丙-4-基苯-6-)基苯)基氧)基胺啶吡-2-)基啶嘧-4-基氨-2(-3((-4(-N -6-)基甲)基氧基甲((-4-)基苯)基氧)基胺嗪哒-3-基苯 )基苯)基氨)基嗪酞-1-基苯-4((-4((-2 酚苯)基啶吡-4(-3-)基氧苯)基啶吡-4(-6-)基氧基甲(-2((-4(-N 胺嗪酞-1-基苯-4-)基苯)基氧)基哌-1-基甲-4(-3((-2(-3((-6(-N-基乙-4 啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基丙)基嗪胺嗪哒-3-基苯-6-)基啶吡-3-)基氧)基哌-1(-3((-2(-3((-6(-N-基苯-6-基乙-4 啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基丙)基啶胺嗪哒-3-)基啶吡-3-)基氧)基哌-1(-3((-2(-3((-6(-N-基苯-6-基乙-4 啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基丙)基嗪胺嗪哒-3-)基啶吡-3-)基氧)基
144 244 344 444 544 644 744 844 944 054 154

[0743]D D D D D D D D D
8 6 1 7 3 9 8 4 2
26 46 46 26 06 85 85 75 46
+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ +++
)基丙)基啶哌-1-氟-3(-3((-2(-3((-4(-N 苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨胺嗪酞-1-基苯-4-)基 )基啶哌-1-氟二-3，3(-3((-2(-3((-4(-N 氧)基啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基丙胺嗪酞-1-基苯-4-)基苯)基 -4(-N-)基啶吡-2-)基氧基甲(-6(-4 嘧-4-)基氨)基丙)基啶哌-1(-3((-2(-3(( 胺嗪酞-1-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶 -4(-N-)基啶吡-2-)基氧基甲(-6(-4 -4-)基氨)基丙)基烷咯吡-1(-3((-2(-3(( 嗪酞-1-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶嘧胺哌-1-基甲-4(-3((-2(-3((-4(-N-基乙-4 啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基丙)基嗪胺嗪哒-3-基苯-6-)基苯)基氧)基哌-1(-3((-2(-3((-4(-N-基苯-6-基乙-4 啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基丙)基嗪胺嗪哒-3-)基苯)基氧)基哌-1(-3((-2(-3((-4(-N-基苯-6-基乙-4 啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基丙)基啶胺嗪哒-3-)基苯)基氧)基吡-1(-3((-2(-3((-4(-N-基苯-6-基乙-4 啶吡-2-)基啶嘧-4-)基氨)基丙)基烷咯胺嗪哒-3-)基苯)基氧)基 -4(-N-)基啶吡-2-)基氧基甲(-6(-4 嘧-4-)基氨)基丙)基嗪哌-1(-3((-2(-3(( 胺嗪酞-1-)基苯)基氧)基啶吡-2-)基啶
25 35 45 55 65 75 85 95 06
4 4 4 4 4 4 4 4 4

[0744] 下列其它的中间体和式I-III化合物的制备应进一步有助于理解本发明的范围。

[0745] 实施例461

[0746]

[0747] 4-(2-(6-氨基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺的合成

[0748] 步骤1.4-(2-(6溴吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺的制备

[0749] 向碳酸铯(8.9g，27mmol)和6-溴吡啶-3-醇(2.6g，15mmol)的浆状液中加入4-(2-氯吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(3.0g，14mmol)。将反应混合物密封，加热至125℃
下16h。将反应物冷却，用水稀释，将水溶液用DCM(3x75mL)提取。将合并的有机相经无水
流酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到棕色油状物，将其加入到少量DCM中，经ISCO120g柱纯
化，用0-100％EtOAc/DCM梯度洗脱，得到4-(2-(6溴吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-N-甲
+
基嘧啶-2-胺，为灰白色固体。MS m/z＝295[M+H]。C15H12BrN5O计算值：358.2。

[0750] 步骤2.4-(2-(6-氨基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺的制备

[0751] 标题化合物按照Tet.Let.200142，3251-3254中描述的方法制备。将在带有搅拌棒的不锈钢压力瓶中的4-(2-(6溴吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺
(2.42g，6.76mmol)和氧化亚铜(I)(0.145g，1.01mmol)在35mL乙二醇中的浆状物冷却至
0℃，通入无水氨15分钟。将该非均相的红色混合物密封，在油浴中加热至100℃过夜。将
反应物冷却至室温，排气。将反应物在水和DCM之间分配。将水层用DCM提取4次。合并
的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到2g的浅黄色固体。通过用MeOH/MC将其
吸收至10g硅胶上纯化并经硅胶层析进一步纯化，ISCO，120g，运行40min，0-70％90/10MC/
MeOH的MC液，得到4-(2-(6-氨基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺，为
+
白色固体。MS m/z＝295[M+H]。C15H14N6O计算值：294.3。

[0752] 实施例462

[0753]

[0754] 4-(2-(4-氨基苯氧基)苯基)嘧啶-2-胺的合成

[0755] 步骤1.4，4，5，5-四甲基-2-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼戊环的制备

[0756] 向2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯酚(2.00g，9.09mmol)的DMF溶液中加入碳酸钾(2.51g，18.2mmol)和1-氟-4-硝基苯(0.964ml，9.09mmol)。将
反应混合物用氮气清洗，密封，加热至120℃。18h后，加入水，将混合物用EtOAc提取2次。
有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，粗产物经硅胶层析纯化，用0-15％EtOAc/己烷洗脱
得到4，4，5，5-四甲基-2-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼戊环，为白色固体。
MS m/z＝342[M+1]+。C18H20BNO5计算值：341.17。

[0757] 步骤2.4-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)嘧啶2-胺的制备

[0758] 在密封管中，在氮气下，将步骤1的化合物(0.034g，0.054mmol)、醋酸钾(0.26g，2.7mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼戊环(.460g，
1.3mmol)和4-氯嘧啶-2-胺(0.17g，1.3mmol)混合，向其中加入7mL CAN和水(0.73ml，
40mmol)。将反应物密封，加热至85℃过夜。将反应物用DCM和水稀释，用DCM提取2次。合
并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到的物质经硅胶层析纯化(MeOH/DCM)，
+
得到4-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)嘧啶2-胺，为白色固体。MS m/z＝309[M+H]。C16H12N4O3
计算值：308.3。

[0759] 步骤3.4-(2-(4-氨基苯氧基)苯基)嘧啶-2-胺的制备

[0760] 在氮气下，将4-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)嘧啶2-胺(0.280g，0.908mmol)和钯，10wt.％(干重)在含水量50％的活性炭上(0.193g，0.182mmol)混合，用5mL MeOH稀
释。将气氛用氢气代替，将混合物快速搅拌过夜。将反应物用氮气清洗，通过硅藻土过滤，用
+
MeOH漂洗。真空浓缩得到4-(2-(4-氨基苯氧基)苯基)嘧啶-2-胺。MS m/z＝279[M+H]。
C16H14N4O计算值:278.3。

[0761] 实施例463

[0762]

[0763] 4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯的合成

[0764] 在氩气清洗的密封管中，加入4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(2.77g，11.0mmol)、4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡
啶-2-基氧基)苯胺(5.14g，16.5mmol)、碳酸钠(3.49g，32.9mmol)、1，4-二氧六环
(32.3ml，11.0mmol)和水(11.7ml，11.0mmol)。将管密封，将反应物在室温下搅拌5min。
加入醋酸钯(0.246g，1.10mmol)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.637g，2.19mmol)，将管
密封并加热至100℃。约105min后，停止加热，将反应混合物冷却至室温，在EtOAc帮
助下通过硅藻土垫过滤。滤液经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物在120g硅胶上经
柱层析纯化，用DCM和95:05DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)洗脱非极性斑点，然后用
80:20DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)收集Boc-产物。得到粘性棕色油状物。将该油状物
置于室温下数小时后，形成结晶。将油状物冷却至0℃，除用刮勺刮器壁外，加入少量己烷和
少量乙醚后，浅黄色固体沉淀出来。将该浅黄色固体过滤，用冷己烷洗涤，真空干燥。根据
1
H NMR确定固体4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸
+ +
叔丁基酯为主要产物。MS C23H22N4O3计算值：[M] ＝402。实测值：[M+H] ＝403。

[0765] 实施例464

[0766] 3-(4-氯酞嗪-1-基)-N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺的合成

[0767] 在可密封压力瓶中，加入二氯双(三苯基-膦)钯(II)(106mg，0.15mmol)、N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.13ml，1.5mmol)、1，4-二氯酞嗪(300mg，1.5mmol)、碘化亚铜
(I)(29mg，0.15mmol)、TEA(4.2mL，30.1mmol)和ACN(15.0mL，0.1M)。将溶液密封，将混合
物在90℃下搅拌过夜。次日，将反应物冷却至室温，经硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到棕
色残留物，经ISCO硅胶层析纯化(5％-7％的90/10/1DCM/MeOH/NH4OH)，得到3-(4-氯酞
+
嗪-1-基)-N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺。MSm/z＝246[M+1]。C13H12ClN3计算值：245.7。

[0768] 实施例465

[0769] 1-(4-氯酞嗪-1-基)哌啶-3-醇的合成

[0770] 在可密封压力瓶中，加入碳酸钾(273mg，2.0mmol)、1，4-二氯酞嗪(590mg，3.0mmol)、哌啶-3-醇(200mg，2.0mmol)和甲基亚磺酰基甲烷(10mL，0.2M)。将容器密封，
将混合物在90℃下搅拌24小时。次日，将反应物冷却至室温，用5mlDMSO稀释。溶液经
Gilson反相液相色谱纯化(10％-90％CH3CN/H2O/0.1％TFA)，得到1-(4-氯酞嗪-1-基)
+
哌啶-3-醇。MS m/z＝264[M+1]。C13H14ClN3O计算值：263.7。

[0771] 实施例466

[0772] 1-氯-4-(4-甲基噻唑-2基)酞嗪的合成

[0773] 步骤1：2-(4-甲基噻唑-2-羰基)苯甲酸的制备

[0774] 在氮气下的干燥250mL RBF中加入THF(35.3mL，0.4M)，然后通过在丙酮中的干冰浴冷却至-78℃。通过注射器加入正丁基锂(6.3mL，15.8mmol)。在保持反应混合物在-78℃
下，用15分钟通过加液漏斗加入4-甲基噻唑(1.4g，15.1mmol)在40mL THF中的溶液。将
反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后用半小时温热至0℃，然后再冷却至-78℃，快速加
入在25ml THF中的异苯并呋喃-1，3-二酮(3.4g，22.7mmol)。将反应物温热至室温并搅拌
过夜。将反应混合物浓缩至30mL，用60mL水稀释，冷却至0℃，用6N HCl酸化至pH4，用，
DCM(3X100mL)提取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，减压浓缩至干燥。将得到的残留物用
+
DCM研磨，得到2-(4-甲基噻唑-2-羰基)苯甲酸。MS m/z＝248[M+H]。C12H9NO3S计算值；
247.3。

[0775] 步骤2：4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1(2H)-酮的制备

[0776] 在安装有搅拌棒和回流冷凝器的干燥RBF中加入2-(4-甲基噻唑-2-羰基)苯甲酸(1.9g，7.7mmol)、肼(1.3mL，226.9mmol)和乙醇(40mL，0.2M)，同时保持在氮气气氛
下。将反应混合物在回流下搅拌过夜，然后冷却至室温。过滤得到的沉淀，用DCM洗涤，得到
+
4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1(2H)-酮。MS m/z＝244[M+H]。C12H9N3OS计算值；243.2。

[0777] 步骤3：1-氯-4-(4-甲基噻唑-2基)酞嗪的制备

[0778] 在安装有搅拌棒和回流冷凝器的干燥50mL RBF中加入4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(1.6g，6.6mmol)和三氯氧磷(7.4ml，78.9mmol)。将混合物在回流下搅拌18
小时，然后在剧烈搅拌下倒入冰中。向该冰混合物中加入6N NaOH至pH＝9。继续剧烈搅
拌直至形成固体。过滤固体，用水洗涤，烘箱中干燥得到1-氯-4-(4-甲基噻唑-2基)酞
+
嗪。MS m/z＝262[M+H]。C12H8ClN3S计算值：261.7。

[0779] 实施例467

[0780]

[0781] 4-(2-(4-(4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基磷酸二氢碘酸盐的合成

[0782] 步骤1.向在0℃、氮气下的N-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1-胺(.335g，0.664mmol)和四苄基焦磷酸酯(0.501g，
0.930mmol)在6.6mL THF的黄色浆状物中，用3分钟滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钠
1M的THF溶液(2.32ml，2.32mmol)，得到深红色溶液。将该反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭，
用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤3次NaHCO3、盐水洗涤1次，经无水硫酸
钠干燥，过滤并真空浓缩。产物经硅胶层析纯化，ISCO，40g，运行50min，0-60％90/10DCM/
MeOH的DCM液，得到4-(2-(4-(4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡
+
啶-3-基)嘧啶-2-基氨基磷酸二苄基酯，为黄色固体。MS m/z＝765[M+H]。C41H33N8O4PS
计算值：764.8。

[0783] 步骤2.在室温、氮气下，向4-(2-(4-(4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基磷酸二苄基酯(.086g，0.11mmol)在3mL5:1ACN/DCM
中的稍混浊混合物中，通过注射器滴加入碘代三甲基硅烷(0.16ml，1.1mmol)。5min后，加
入0.6mL MeOH，移去搅拌棒。将反应物真空浓缩，然后悬浮于DCM中，过滤。收集得到的橙
色固体，真空干燥得到4-(2-(4-(4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡
+
啶-3-基)嘧啶-2-基氨基磷酸二氢碘酸盐，为橙色固体。MS m/z＝585[M+H]。C27H21N8O4PS
计算值：584.6。

[0784] 实施例468

[0785]

[0786] 步骤1.2-(2-溴苯氧基)-5-硝基嘧啶

[0787] 在氩气气氛下，将KH(6.29g，47.0mmol，30％矿油液)用己烷洗涤。将己烷用THF(62.7ml，18.8mmol)代替。将溶液冷却至0℃。在0℃下，分次加入2-溴苯酚(2.00mL，
18.8mmol)。将反应物温热至室温，形成白色混悬液。15min后，鼓泡停止，在室温下分次加
入2-氯-5-硝基嘧啶(3.00g，18.8mmol)，形成褐色混合物。15min后，TLC表明反应完成，
形成一种新的极性产物。在处理反应物期间，使用极少量的水和/或醇性溶剂。将粗品反应
物质通过硅藻土垫过滤，在氮气覆盖下用THF冲洗。推荐小心操作以避免硅藻土垫干燥，原
因是KH具有易燃性，可引发着火。立即将该湿硅藻土饼转移至含THF的RBF中。在氩气气
氛下，将过量的KH用水慢慢猝灭。浓缩滤液，得到黄色固体。1H NMR表明主产物为2-(2-溴
苯氧基)-5-硝基嘧啶。MSC10H6BrN3O3计算值：[M]+＝295；实测值：[M+H]+＝296，[M+2H]+
＝297。

[0788] 步骤2.2-(2-溴苯氧基)嘧啶-5-胺

[0789] 向2-(2-溴苯氧基)-5-硝基嘧啶(5.30g，17.9mmol)的DMF(35.8ml，17.9mmol)溶液中加入氯化锡(II)(17.0g，89.5mmol)和水(4.48ml，17.9mmol)。将反应物超声15min，
变成深红色，自然放热。将反应物在室温下搅拌。4h后，将反应物用EtOAc稀释，冷却至
0℃，用10％NaOH中和。残留物从溶液中沉淀出来。将反应物用EtOAc稀释。将混悬液
放置。将有机层倾出，通过垂溶漏斗。将该步骤重复两次以上，以将产物提取至有机层
中。将含有产物的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。产物经硅胶柱层析纯化，用
90:10DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)洗脱。浓缩含产物的流分，将得到的棕色固体溶解/混
悬于DCM中，用水洗涤以除去DMF，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。得到黄色固体
+ +
2-(2-溴苯氧基)嘧啶-5-胺。MS C10H8BrN3O计算值：[M] ＝265。实测值：[M+H] ＝266，
+
[M+2H] ＝267。

[0790] 步骤3.N-(2-(2-溴苯氧基)嘧啶-5-基)-4-苯基酞嗪-1-胺

[0791] 将2-(2-溴苯氧基)嘧啶-5-胺(3.01g，11.3mmol)、1-氯-4-苯基酞嗪(2.72g，11.3mmol)和丁-2-醇(56.6ml，11.3mmol)置于密封管中。将反应容器密封，将混合物加热
+
至120℃。1.5后，LCMS表明主产物为[M+H] ＝470以及少量的溴代原料。加入200mg酞
嗪。再经3.5h后，将反应物冷却至室温。加入己烷使得黄色固体沉淀。将黄色固体过滤，
用DCM和己烷重结晶。将得到的深棕色固体真空干燥过夜，得到产物N-(2-(2-溴苯氧基)
嘧啶-5-基)-4-苯基酞嗪-1-胺。

[0792] 将滤液浓缩，得到的残留物经硅胶柱层析纯化，用90:10DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)洗脱。浓缩含产物的部分，得到第二批标题化合物，为
+ + +
棕色固体。MS C24H16BrN5O计算值：[M] ＝469；实测值：[M+H] ＝470，[M+2H] ＝471。

[0793] 步骤4.4-苯基-N-(2-(2-(吡啶-4-基)苯氧基)嘧啶-5-基)酞嗪-1-胺

[0794] 在氩气清洗的密封管中，加入N-(2-(2-溴苯氧基)嘧啶-5-基)-4-苯基酞嗪-1-胺(150mg，319μmol)、吡啶-4-基硼酸(157mg，1.27μmol)、Pd(DPPF)Cl2(47mg，
64μmol)、碳酸钠(239μl，478μmol)和1，4-二氧六环(1.60ml，319μmol)。将反应物在
室温下搅拌5min。将管密封并加热至100℃下18h。16h后，将反应物冷却至室温，用EtOAc
和10mL水稀释。将产物提取至EtOAc中。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。
产物经硅胶柱层析纯化，用60:40DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)洗脱。将得到的浅棕色固
体溶解于15mL DCM中，真空除去溶剂，真空除去溶剂，得到为浅棕色固体的标题化合物。MS
+ +
C29H20N6O计算值：[M] ＝468。实测值：[M+H] ＝469。

[0795] 实施例469

[0796] N-(4-(3-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的合成

[0797] 步骤1.N-(4-(3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺

[0798] 在旋转盖试验管中，在氩气气氛下，将2，4-二氯-5-氟嘧啶(390mg，2.34mmol)和2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基硼酸(1.01g，2.34mmol)溶解
于1，2-二甲氧基乙烷(15.6ml，2.34mmol)中。顺此加入碳酸钠(4.67ml，9.34mmol)和
Pd(PPh3)4(0.270g，0.234mmol)。将管用氩气清洗，密封，加热至85℃。3h后，LCMS表明有大
量产物和少量残留的原料。加入100mg二氯氟嘧啶，将反应物搅拌过夜。22h后，LCMS表明完
全转化为产物。加入水，将产物用DCM提取。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将己烷加入
到残留物中。在己烷的帮助下，将沉淀的黄褐色固体过滤。产物使用ISCO硅胶柱层析纯化，
用80:20DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)洗脱，得到为黄色固体的N-(4-(3-(2-氯-5-氟嘧
啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺(1.13g，93％yield).MS C29H18ClFN6O
+ +
计算值：[M] ＝520。实测值：[M+1] ＝521。

[0799] 步骤2.5-氟-4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯

[0800] 标题化合物根据以下文献中描述的方法制备：Garnier，E.；Andoux，J.；Pasquinet，E.；Suzenet，F.；Poullain，D.；Lebret，B.；Guillaumet，G.J.Org.Chem.2004，
69，7809.Xantphos(281mg，486μmol)，向密封管中加入1，4-二氧六环(12151μl，
2430μmol)。将管用氩气清洗，然后加入醋酸钯(II)(55.0mg，243μmol)。将混合物在氩气
下搅拌10min。在另一密封管中，加入N-(4-(3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)
苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺(1.27mg，2.43mmol)、氨基甲酸叔丁基酯(712mg，6.08mmol)、碳
酸钾(10.1g，72.9mmol)和1，4-二氧六环(12.2ml，2.43mmol)。通过注射器加入Pd(OAc)2/
Xantphos溶液。在氩气下，在剧烈搅拌下，将得到的混合物加热至110℃。3.5h后，LCMS显
+ +
示主产物在1.793min，为[M+H] ＝602，脱Boc产物在1.602min，为[M+H] ＝502。将反应
物冷却至室温，用DCM稀释，在DCM和极少量MeOH帮助下，通过硅藻土和硅胶垫(各1cm厚)
过滤。浓缩滤液得到5-氟-4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧
+
啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯，不需进一步纯化进行下一步。MS C34H28FN7O3计算值：[M] ＝
+
601。实测值：[M+1] ＝602。

[0801] 步骤3.N-(4-(3-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺

[0802] 在RBF中，将5-氟-4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯(1.46g，2.43mmol)溶解于DCM(4.86ml，2.43mmol)中。室
温下，加入TFA(749μl，9.72mmol)。将反应物在室温下搅拌。20min后，LCMS表明主要为
原料。加入1mL的TFA，将反应物在室温下搅拌过夜。16h后，浓缩反应物，将残留物溶解
于DCM中。将溶液冷却至0℃，用2N NaOH中和。在pH＝5-7，产物以白色固体沉淀出。在
pH>7，将产物溶解于DCM中。在DCM帮助下过滤沉淀。将固体产物放置一边，同时浓缩滤
液。将残留物用少量DCM稀释。加入水。加入乙醚，将全部溶液研磨，沉淀出额外的产物。
在乙醚帮助下过滤固体。将该批产物与第一批产物合并。产物经120g硅胶柱层析纯化，
用70:30DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)洗脱。合并含有产物的流分，浓缩，得到灰白色固
体，将其在Et2O中研磨。在Et2O帮助下过滤得到的黄色固体，空气干燥。将该固体在酸性
Gilson上通过RPLC进一步纯化。仅合并含有产物的流分，用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤。
有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到N-(4-(3-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-基
+ +
氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺。MS C29H20FN7O计算值：[M] ＝501。实测值：[M+1] ＝
502。

[0803] 实施例470

[0804]

[0805] 3-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-6-苯基-4-哒嗪羧酸甲酯的合成

[0806] 在RBF中加入4-(二甲氨基)吡啶(5.4mg，44μmol)、3-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基氨基)-6-苯基哒嗪-4-羧酸(210mg，440μmol)、甲醇
(53μl，1319μmol)和1.3mL DCM。将混合物冷却至0℃，加入溶解于1.3mL DCM中的1，
3-二环己基碳二亚胺(100mg，484μmol)。将该非均相混和物温热至室温，搅拌4h。加入
1.3mL的DMF，将反应物在室温下搅拌72h。将混合物通过硅藻土垫过滤，用DCM洗涤。将滤
液从甲苯中浓缩2次，以除去过量的DMF。粗产物经硅胶层析纯化，0-10％MeOH/dDCM。经
Gilson反相色谱进一步纯化，用14min5-75％乙腈/0.1％TFA洗脱，得到为亮黄色固体的清
洁的3-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-6-苯基-4-哒嗪羧
+
酸甲酯。MS m/z＝492[M+H]。C27H21N7O3计算值：491.50。

[0807] 实施例471

[0808] 3-氯-4-甲氧基-6-苯基哒嗪的合成

[0809] 根据Sircar(Sircar，I.J.Het.Chem.1983，20，1473-1476.)方法，用-氧代苯丁酸和1-(苯甲基)肼两步法合成3，4-二氯-6-苯基哒嗪。将3，4-二氯-6-苯基哒嗪(100mg，
0.44mmol)与甲醇钠(1.1mL的0.50M甲醇溶液，0.55mmol，1.25equiv.)和甲醇(296μl，
1.5M)在可密封管中混合，加热至65℃下1小时。真空蒸发甲醇，向残留物中加入水。将混
合物用DCM提取，经K2CO3干燥，过滤，真空浓缩，得到3，4-二甲氧基-6-苯基哒嗪和为固体
的标题化合物3-甲氧基-4-氯-6-苯基哒嗪。

[0810] 实施例472

[0811] 7-氯-4-苯基呋喃并[3，2-d]哒嗪的合成

[0812] 步骤1.N-叔丁基呋喃-2-甲酰胺

[0813] 用5分钟，向氮气、0℃下的呋喃-2-羧酸(10.0g，89mmol)的100mL DCM浆状液中，分小部分慢慢加入DMF(0.069ml，0.89mmol)和草酰氯(9.9ml，112mmol)。将反应物温热至
室温。3h后，将该澄清的溶液真空浓缩，将得到的油状物溶解于75mL THF中，冷却至0℃。
用1小时滴加入叔丁基胺(28ml，268mmol)的25mL THF溶液。停止外浴，将浆状物搅拌过周
末。真空浓缩反应物，在1N NaOH和DCM之间分配。将水层用DCM提取2次。将合并的有机
+
层真空浓缩，得到为白色固体的N-叔丁基呋喃-2-甲酰胺。MS m/z＝168[M+H]。C9H13NO2
计算值：167.2。

[0814] 步骤2.3-苯甲酰基-N-叔丁基呋喃-2-甲酰胺

[0815] 向-78℃、氩气下的N-叔丁基呋喃-2-甲酰胺(1.8ml，12mmol)在100mL DME的搅拌溶液中，用5分钟慢慢滴加入叔丁基锂，1.7M的戊烷溶液(14ml，24mmol)。将该非均相
反应混合物搅拌1小时，此时用5分钟滴加N-叔丁基呋喃-2-甲酰胺(1.8ml，12mmol)在
10mL DME中的溶液。15min后，移去外浴，将反应物温热至室温。将反应物通过加入饱和氯
化铵水溶液、水和EtOAc猝灭。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到的产物经
硅胶层析纯化，ISCO，80g，0-40％EtOAc/己烷，运行33min，得到半固体。将该产物用己烷研
+
磨三次，得到3-苯甲酰基-N-叔丁基呋喃-2-甲酰胺，为白色晶体。MS m/z＝272[M+H]。
C16H17NO3计算值：271.3。

[0816] 步骤3.3-苯甲酰基呋喃-2-羧酸

[0817] 向3-苯甲酰基-N-叔丁基呋喃-2-甲酰胺(.863g，3.18mmol)在4mL二氧六环和3mL水的浆状液中，加入硫酸(1.02ml，19.1mmol)。将混合物密封，加热至120℃下共计48h。
再加入3.0当量的H2SO4，将反应物加热8h。将反应物冷却，在水和DCM之间分配。将水层
用DCM(4x)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到3-苯甲酰基呋
+
喃-2-羧酸，为棕色半固体。该物质无需进一步纯化而使用。MS m/z＝217[M+H]。C12H8O4
计算值：216.2。

[0818] 步骤4.4-苯基呋喃并[3，2-d]哒嗪-7-醇

[0819] 在密封管中，将3-苯甲酰基呋喃-2-羧酸(.770g，3.56mmol)和无水肼(0.568ml，17.8mmol)的棕色溶液加热至100℃约72h。将反应物冷却，用饱和NH4Cl水溶液和EtOAc
稀释。将有机层用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到
+
4-苯基呋喃并[3，2-d]哒嗪-7-醇。该物质无需进一步而纯化使用。MS m/z＝213[M+H]。
C12H8N2O2计算值：212.2。

[0820] 步骤5.氯-4-苯基呋喃并[3，2-d]哒嗪

[0821] 在装有带干燥管的水冷却回流冷凝管装置中，将4-苯基呋喃并[3，2-d]哒嗪-7-醇(.327g，1.5mmol)和吡啶(0.38ml，4.6mmol)在5mLPOCl3中的浆状液加热至130℃
下3h。将该棕色溶液冷却，反应通过LCMS判断完成。搅拌下，将反应物倒入冰上。将该溶
液用6N NaOH中和，用冰控制温度。将得到的混合物提取至DCM(3x)中。合并的有机提取
液经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用DCM/MeOH将该固体加入到2g硅胶中，干燥。产
物经硅胶层析纯化，用0-20％EtOAc/DCM洗脱，得到7-氯-4-苯基呋喃并[3，2-d]哒嗪，为
+
灰白色固体。MS m/z＝231[M+H]。C12H7ClN2O计算值：230.7。

[0822] 实施例473

[0823]

[0824] N1-(4-苯基酞嗪-1-基)苯-1，4-二胺的合成

[0825] 在密封管中，将苯-1，4-二胺(0.337g，3.12mmol)和1-氯-4-苯基酞嗪(0.500g，2.08mmol)用7.5mL2-BuOH处理并加热至110℃。将该反应物快速变成固体，黄色物质。数
小时后，将反应物冷却，用水稀释。然后将该浆状物在DCM和1N NaOH之间分配。将水层提
取至DCM(2x)中。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到的产物经硅胶层
析纯化，ISCO，40g，0-10％MeOH/MC，得到N1-(4-苯基酞嗪-1-基)苯-1，4-二胺，为橙棕
+
色固体。MS m/z＝313[M+H]。C20H16N4计算值：312.4。

[0826] 实施例474

[0827] 4-(3-溴吡啶-2-基氧基)苯胺的合成

[0828] 将3-溴-2-氯吡啶(10.3g，53.4mmol)、4-氨基苯酚(7.00g，64.1mmol)、碳酸铯(34.8g，107mmol)和DMSO(53ml，53.4mmol)加入到压力管中。将管封盖，置于预热至130℃
的油浴中。16h后，将反应混合物搅拌并在冰水中冷却。将水慢慢加入到混合物中，产物以
灰色固体沉淀出。将该固体用水洗涤，室温下真空干燥，得到4-(3-溴吡啶-2-基氧基)苯
+ +
胺。MS C11H9BrN2O计算值：[M] ＝264。实测值：[M+H] ＝265。

[0829] 实施例475

[0830]

[0831] 4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺的合成

[0832] 向密封管中加入4-(3-溴吡啶-2-基氧基)苯胺(5.38g，20.0mmol)、1，4-二氧六环(101ml，20.0mmol)和醋酸钾(6.00g，61.0mmol)。将管用氩气净化。然后加入
PdCl2(DPPF)(0.700g，1.00mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧
杂硼戊环-2-基)-1，3，2-二氧杂硼戊环(13.0g，53.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌
0.5h，直至形成深棕色溶液。然后将反应管置于预热至85℃的油浴中。18h后，将反应物冷
却至室温，在EtOAc的帮助下通过硅藻土垫，以除去黑色杂质。浓缩滤液得到棕色油状物。
将该油状物置于真空下度过周末，变成固体4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊
+ +
环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺。MS C17H21BN2O3计算值：[M] ＝312。实测值：[M+H] ＝
313。

[0833] 实施例476

[0834]

[0835] 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成

[0836] 标题化合物根据WO2003082289A1中描述的方法制备：将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10.0g，84.6mmol)的EtOAc(846ml，84.6mmol)溶液冷却至0℃。用1.5小时时间，向该
冷却的溶液中加入mCPBA(103mmol，23.1g，77％pure)的53mL EtOAc溶液。再加入100mL
EtOAc稀释反应液。通过加入部分EtOAc(25mL)，将残留的mCPBA洗脱到反应混合物中。大
量固体从溶液中沉淀出。将得到的溶液温热至室温，在室温下搅拌3小时。将反应混合物冷
却至0℃，将得到的浆状物过滤，收集所述N-氧化物，为间氯苯甲酸盐。将固体再用EtOAc
洗涤，真空干燥。得到为浅黄色固体的产物1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1-氧化物的mCBA盐。
1
在氘代MeOH中的 H NMR表明主要为所述N-氧化物的mCBA盐。

[0837] 将该mCBA盐用碱水溶液处理以释放所述N-氧化物。在15℃下，将所述N-氧化物mCBA盐(35.5g，265mmol)在149mL去离子水中的浆状液用含有30％重量的碳酸钾(11.0g，
79.4mmol)的足量水溶液处理，以将该浆状液的pH提升至9.5-10.5。再向混合物中加入额
外的水(74mL)，同时将温度保持在15℃至室温下2小时。将该浆状液冷却至0℃下5h，然
后过滤得到沉淀。将沉淀用水洗涤，干燥得到白色N-氧化物产物，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
1
1-氧化物。H NMR(Bruker，400MHz，CD3OD)：8.23(d，J＝6.3Hz，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，
1H)，7.52(d，J＝3.3Hz，1H)，7.22(m，1H)，6.71(d，J＝3.3Hz，1H)。

[0838] 实施例477

[0839]

[0840] 4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成

[0841] 标题化合物根据WO2003082289A1中描述的方法制备：将氮杂吲哚N-氧化物(6.82g，51.0mmol)的DMF(36.0ml，470mmol)溶液加热至50℃。向该加热的溶液中加入甲
磺酰氯(11.0ml，137mmol)，控制加入速率以保持反应温度在65-75℃之间。将得到的混合
物在68-77℃加热，直至通过RPLC判断反应完成。整个反应时间为4小时。将反应物冷却
至室温，用水(10mL)猝灭。将混合物冷却至5℃。加入10N NaOH溶液，以将溶液的pH升
至7。将得到的浆状液温热至室温，搅动1h，然后过滤收集产物。将产物用另外的水洗涤，
1
真空干燥。收集到铁锈色固体，4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。H NMR(Bruker，400MHz，
DMSO-d6)12.0(br s，1H)，8.19(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.60(t，J ＝ 3.0Hz，1H)，7.20(d，J ＝
5.0Hz，1H)，6.52(d，J＝3.0Hz，1H)。

[0842] 实施例478

[0843]

[0844] 4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯的合成

[0845] 向4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.00g，19.7mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(1.20g，9.83mmol)、二氯甲烷(67.8ml，19.7mmol)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(4.72g，
21.6mmol)。将得到的混合物在室温、氮气下搅拌。18h后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，用
饱和碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。进行硅胶ISCO
柱层析，使用90:10Hex:EtOAc洗脱，得到为无色油状物的产物。将该油状物置于真空箱中
过夜以除去EtOAc。真空下慢慢形成白色固体4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔
+ +
丁基酯。MS C12H13ClN2O2计算值：[M] ＝252。实测值：[2M+Na] ＝527。

[0846] 实施例479

[0847]

[0848] 3，3-二溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮的合成

[0849] 标题化合物根据WO2001046196A1中描述的方法制备：向搅拌的4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.00g，13.1mmol)在t-BuOH(131ml，13.1mmol)的混悬液中，分多次小份
量加入三溴化吡啶鎓(14.1g，44.2mmol)。将该溶液在室温下搅拌2h。3h后，LCMS显示有
产物和单溴化产物。加入5.00g三溴化吡啶鎓。1.5h后，LCMS显示主要为产物和过量的三
溴化吡啶鎓。再经0.5h后，加入水，将全部溶液用EtOAc稀释直至所有固体溶解。将产物
用EtOAc提取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用己烷研磨，得
1
到橙色固体。H NMR确定为产物，3，3-二溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
+
(4.07g，95％收率)。该产物不溶于DCM和CHCl3中。MS C7H3Br2ClN2O计算值：[M] ＝324。
+
实测值：[M+H] ＝325，[M+3H]+＝327。

[0850] 实施例480

[0851]

[0852] 4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮的合成

[0853] 标题化合物根据WO2001046196A1中描述的方法制备：将3，3-二溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(4.07g，12.5mmol)、锌粉(8.15g，125mmol)、AcOH(54.2ml，
12.5mmol)和MeOH(54.2ml，12.5mmol)的混合物于室温下搅拌。3h后，在EtOAc帮助下，
将反应混合物通过硅藻土垫过滤。然后将滤液用盐水稀释。将全部溶液用EtOAc提取。
将有机层用盐水进一步洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。产物经硅胶柱层析纯化，使用
70:30DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)洗脱。浓缩含有产物的流分。得到白色棉花状固体，
+
4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮。MS C7H5ClN2O计算值：[M] ＝168。实测值：
+
[M+H] ＝169。

[0854] 实施例481

[0855]

[0856] 6-(3-溴吡啶-2-基氧基)吡啶-3-胺的合成

[0857] 将3-溴-2-氯吡啶(7.27g，37.8mmol)、5-氨基吡啶-2-醇(4.99g，45.3mmol)、新研磨的碳酸铯(36.9g，113mmol)和DMSO(37.8ml，37.8mmol)加入到带有搅拌棒的玻璃圆底
压力瓶中。将容器密封，置于预热至130℃的油浴中。18h后，将反应物用EtOAc(4x250mL)
稀释，将全部溶液进行超声处理。待固体沉积后，将顶部液体通过硅藻土和硅胶层(各层为
1cm)倾出。重复该步骤，为使盐残留物留在烧瓶中，以使产物和DMSO从盐中移出。浓缩滤液
得到包括产物和DMSO的油状物。将产物用EtOAc(3x300mL)和DCM(1x100mL)提取。将EtOAc
和DCM层分别用极少量的盐水洗涤。有机相分别经少量MgSO4干燥。滤掉MgSO4，合并滤液
并浓缩。得到湿性浅绿色固体。将该固体用己烷研磨。过滤固体，收集，真空干燥。收集为
黄褐色固体的产物，6-(3-溴吡啶-2-基氧基)吡啶-3-胺。从滤液中得到第二批产物。浓
缩滤液得到油状物。该油状物经ISCO柱层析纯化，用90:10DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)
洗脱。真空下干燥得到浅黄色固体，并得到一种样品ID：得到湿性、绿色固体，真空干燥。
+ +
MSC10H8BrN3O计算值：[M] ＝265。实测值：[M+1] ＝266。

[0858] 实施例482

[0859]

[0860] 4-氯吡啶甲酰基(picolinoyl)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯的合成

[0861] 标题化合物根据以下文献中描述的方法制备：Marino，J.P.；Rubio，M.B.；Cao，G.；de Dios，A.J.Am.Chem.Soc.2002，124，13398.(b)Diaz，D.D.；Finn，M.G.Org.
Lett.2004，6，43.(c)Padwa，A.；Brodney，M.A.；Lynch，S.M.；Rashatasakhon，P.；Wang，Q.；
Zhang，H.J.Org.Chem.2004，69，3735)。

[0862] 将4-氯-N-甲基吡啶酰胺(1.00g，5.86mmol)在THF(11.7ml，5.86mmol)中的溶液冷却至-78℃。然后在78℃下滴加入在THF中的n-BuLi(2345μl，5862μmol)。5分钟内
形成稠厚的黄色混悬液。将该混悬液在-78℃下搅拌30min，然后温热至0℃，在该温度下搅
拌10分钟，再冷却至-78℃。滴加在5mL THF中的二碳酸二叔丁基酯(2.30mg，10.6mmol)。
将反应物在-78℃下搅拌0.5h，然后在0℃下搅拌20min，温热至室温10min。LCMS表明产
+ + +
物在2.231min，由[M]、[M+Na]、[2M+Na] 组成；原料在1.631min，比率为1:3。20min后，
LCMS表明有更多产物生成。将反应物在室温下搅拌2日。2日后，LCMS表明1:1Prod:SM。
将反应终止。将全部溶液用EtOAc提取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。产物经
1
硅胶柱层析纯化，使用80:20Hex:EtOAc洗脱。H NMR表明为主产物。收集为浅黄色固体的
的产物，4-氯吡啶甲酰基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(849mg，54％产率)。MS C12H15ClN2O3
+ +
计算值：[M] ＝270。实测值[2M+Na] ＝563。

[0863] 实施例483

[0864]

[0865] 3-(3-氯丙基)-2-氟-4-碘吡啶的合成

[0866] 向-78℃下2-氟-3-碘吡啶(186mg，834μmol)在四氢呋喃(4171μl，834μmol)的溶液中加入-78℃下的2M LDA(500μl，1.00mol)在庚烷/THF中的溶液，在-78℃下，向该
阴离子溶液中慢慢加入1-氯-3-碘丙烷(512mg，2.50mmol)的0.5mL THF溶液。在-78℃
下30min后，将反应物温热至室温并搅拌过夜。将反应物用DCM稀释，用盐水洗涤，经MgSO4
干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用95:05Hex:EtOAc洗脱。浓缩含有产物的
流分。1H NMR表明为产物，3-(3-氯丙基)-2-氟-4-碘吡啶。收集浅黄色液体/固体混合
物。MS C8H8ClFIN计算值：[M]+＝299。实测值：[M+H]+＝300。HRMS C8H8ClFIN计算值：
[M]+＝298.9447实测值：[M+H]+＝299.9752。mp＝24-25℃。

[0867] 实施例484

[0868]

[0869] 5-碘-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶的合成

[0870] 将3-(3-氯丙基)-2-氟-4-碘吡啶(3.31g，11mmol)、氢氧化铵(71mL，20ml，553mmol，28.0-30.0％)、乙酸铵(12g，155mmol)、碘化钾(3.9g，23mmol)、碳酸钾(7.6g，
55mmol)和DMF(22ml，11mmol)加入到密封管中。将管密封，置于60℃油浴中。7h后，将反
应物冷却至室温。形成无色结晶。将反应物用EtOAc稀释。将有机层用EtOAc提取，用盐
水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。产物经硅胶柱层析纯化，用Hex和70:30Hex:EtOAc洗
脱。得到混悬液。将该混悬液用DCM稀释，用水洗涤以除去DMF，用盐水洗涤，经MgSO4干
1
燥，过滤并浓缩。得到灰白色固体。H NMR表明为主产物，5-碘-1，2，3，4-四氢-1，8-萘
1
啶。产物直接用于下一步骤。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝5.3Hz，1H)，7.01(d，J
＝5.3Hz，1H)，4.90(br s，1H)，3.39.mp＝117-118℃。

[0871] 实施例485

[0872]

[0873] 2-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯的合成

[0874] 向-78℃下的2-氟-3-碘吡啶(7.61g，34.1mmol)的四氢呋喃(171ml，34.1mmol)溶液中加入-78℃下的2M LDA(20.5ml，41.0mmol)的庚烷/THF溶液。在-78℃下1h20min
后，用10分钟，向-78℃下的阴离子溶液中加入氨基磺酸酯(sulfamidate)(9.90g，
44.4mmol)的80mL THF溶液。30min后，将反应物温热至室温，将反应物搅拌过夜。蒸发溶
剂，将残留物用70mL水稀释，用6N HCl处理至pH＝1。1.5h后，移出一等份，用EtOAc稀
释，用饱和NaHCO3中和。有机层的LCMS表明在2.250min处为2-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)
+
乙基氨基甲酸叔丁基酯，[M+H] ＝367。2h后，将反应物冷却至0℃，加入100mL DCM，将全部
溶液用饱和NaHCO3和固体NaHCO3慢慢中和至pH＝7。将产物用DCM提取(3x100mL)。将有
机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用80:20Hex:EtOAc
1
收集产物。粘性黄色油状物变成浅黄褐色固体。H NMR表明为主产物，2-(2-氟-4-碘吡
+ +
啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯C12H16FIN2O2计算值：[M] ＝366。实测值：[M+H] ＝367。
+ +
HRMS C12H16FIN2O2计算值：[M] ＝366.0313。实测值：[M+H] ＝367.0324。

[0875] 实施例486

[0876]

[0877] 2-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙胺的合成

[0878] 将TFA(0.677ml，8.79mmol)加入到2-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(1.61g，4.40mmol)的DCM(6.28ml，4.40mmol)溶液中。4h后，LCMS表明主要为原料。
加入1mL TFA。16h后，将反应物用DCM稀释，用饱和NaHCO3中和。将产物用DCM提取。将
有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩得到乳色固体，2-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙胺。
+ + +
MS C7H8FIN2计算值：[M] ＝266。实测值：[M+H] ＝267。HRMS C7H8FIN2计算值：[M+H] ＝
+
266.9789。实测值：[M+H] ＝266.9802。

[0879] 实施例487

[0880]

[0881] 4-碘-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成

[0882] 将2-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙胺(666mg，2503μmol)、碳酸钾(727mg，5.26mmol)和DMF(5.00ml，2.50mmol)加入到密封管中。将管密封，置于60℃的油浴中。23h
后，将反应物用DCM稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残留物溶解于50mL的
DCM中，用水(3x30mL)洗涤除去DMF。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。得
1
到深橙色固体(半固体)。H NMR表明主要的所需结晶产物，4-碘-2，3-二氢-1H-吡咯并
+ +
[2，3-b]吡啶。MS C7H7IN2计算值：[M] ＝246。实测值：[M+H] ＝247。

[0883] 实施例488

[0884]

[0885] 2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基硼酸的合成

[0886] 在密封管中，加入2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基硼酸(478mg，2.08mmol)、1-氯-4-苯基酞嗪(500mg，2.08mmol)和丁-2-醇(4.16ml，2.08mmol)。将反应容器密封，
将混合物加热至100℃。1h45min后，将反应物冷却至室温。加入己烷，用己烷过滤沉淀的黄
褐色固体。固体的LCMS表明为产物，2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基
+ +
硼酸。MS C25H19BN4O计算值：[M] ＝434。实测值：[M+1] ＝435。

[0887] 实施例489

[0888]

[0889] 3-氯-4-乙基-6-苯基哒嗪的合成

[0890] 在氮气下，向RBF中加入3-氯-4-甲基-6-苯基哒嗪(5.0g，24mmol)和120mLTHF，将该溶液冷却至-78℃。加入二异丙基氨化锂，2.0M的庚烷/THF/乙基苯溶液(15ml，
29mmol)，将混合物在-78℃下搅拌5min，接着在室温下搅拌1h。将混合物冷却至-78℃，滴
加入碘甲烷(1.8ml，29mmol)，碘甲烷在使用前已通过碱性氧化铝柱过滤。在-78℃下搅拌
5min后，将反应物在室温下搅拌0.5h。加入水猝灭反应，将混合物浓缩，在二氯甲烷和水之
间分配。分离各层，将水相用另外的DCM提取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。
粗产物经硅胶层析纯化(100％DCM-95/5DCM/MeOH)，得到3-氯-4-乙基-6-苯基哒嗪，为
黄褐色固体。MS m/z＝219[M+H]+。C12H11ClN2计算值：218.68。

[0891] 实施例490

[0892]

[0893] 4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-6-苯基哒嗪-3-胺的合成

[0894] 在一压力瓶中加入3-氯-4-乙基-6-苯基哒嗪(1.00g，4.57mmol)、1，4-甲氧基苯胺(0.526ml，4.57mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.105g，0.114mmol)，
S-Phos(0.188g，0.457mmol)、叔丁醇钠(0.615g，6.40mmol)和13.8mL甲苯。将瓶密封，将反
应混合物加热至100℃下1h。冷却后，将混合物用DCM稀释，用水洗涤。有机部分经MgSO4
干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用5％MeOH/DCM洗脱得到4-乙基-N-(4-甲
+
氧基苯基)-6-苯基哒嗪-3-胺，为黄褐色固体。MS m/z＝306[M+H]。C19H19N3O计算值：
305.37。

[0895] 实施例491

[0896]

[0897] 4-(4-乙基-6-苯基哒嗪-3-基氨基)苯酚的合成

[0898] 在RBF中加入13.9mL的1:1AcOH:HBr和4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-6-苯基哒嗪-3-胺(1.27g，4.16mmol)。将瓶上安装回流冷凝器，加热至140℃下4h。冷却后，将反应
混合物倒入冰水中，通过小心加入2M Na2CO3水溶液，将pH调至中性。过滤得到的沉淀，用
水洗涤，真空干燥得到4-(4-乙基-6-苯基哒嗪-3-基氨基)苯酚，为黄褐色固体。MS m/z
+
＝292[M+H]。C18H17N3O计算值：291.35。

[0899] 实施例492

[0900]

[0901] 3-氯-6-苯基哒嗪-4-羧酸的合成

[0902] 在250mL RBF中加入56mL无水THF，冷却至-78℃，保持在氮气气氛下。顺次加入丁基锂(2.5M，5770μl，14426μmol)和2，2，6，6-四甲基哌啶(2656μl，15737μmol)。将混
合物温热至0℃，在该温度下搅拌0.5h，然后再冷却至-78℃。在另一罐中，将3-氯-6-苯
基哒嗪(2.5g，13114μmol)溶解于温热的THF(～20mL)中，然后通过注射器分次快速加入
以避免沉淀。加入时，混合物变成深红色，在-78℃下搅拌0.5h。向安装有干燥管的一单
独罐中加入二氧化碳，然后通过另一管道连接至反应混合物中。暴露于二氧化碳(g)后，
在-78℃下将反应混合物搅拌10min。将反应物通过加入25mL25％浓HCl/THF猝灭，温热至
室温。将混合物用DCM稀释，用水洗涤。将有机部分用1M NaHCO3洗涤2次。将有机部分
用浓HCl小心酸化，同时粉碎形成的产物。过滤固体，用水洗涤，干燥得到3-氯-6-苯基哒
+
嗪-4-羧酸。MS m/z＝235[M+H]。C11H7ClN2O2计算值：234.64。

[0903] 本发明还提供制备式I-III化合物的方法。例如在一实施方案中，提供一种制备式I化合物的方法，该方法包括使式A化合物

[0904]

[0905] 与式B化合物反应的步骤

[0906]

[0907] 其中式A化合物的C1、C2、D、L1、Z和R3-4以及式B化合物的A1、A2和R6-8按本文中的定义，X是卤素，来制备式I化合物。还可使用本方法制备式II和III化合物。

[0908] 虽然以上所述的各实施例提供了合成式I-III化合物的方法，但可使用其它方法制备这些化合物。在本发明所述的方法中，所述各步骤可以以另一种顺序进行，必要时，可
在步骤进行之前或之后进行额外的保护/脱保护步骤。

[0909] 可使用涉及利用保护基团的方法。尤其是如果一或多个官能团，例如羧基、羟基、氨基或巯基，在制备本发明化合物中被保护或需要被保护时，原因是它们不能参与特定的
反应或化学转化，那么可使用各种已知的常规的保护基。例如，可使用合成天然和合成化合
物中一般利用的保护基，包括肽、核苷酸、其衍生物和糖，其具有多个活性中心、手性中心和
其它潜在性易于受反应试剂和/或条件影响的位点。

[0910] 保护基可能已出现在前体中，并应该保护有关官能团不进行不必要的继发反应，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解和类似的反应。保护基的特性是它们易于借出(lend)
本身，即不进行不必要的继发反应，移除一般通过溶剂分解、还原、光解或其它移除的方法
实现，如在类似于生理条件的条件下通过酶活性移除。还应清楚的是保护基不应出现在终
产物中。本领域一般技术人员了解或很容易确立适用于本发明所述反应的保护基。

[0911] 保护基对官能团的保护、保护基本身以及其脱去的反应(通常称为“脱保护”)例如在诸如下列标准参考文献著作中描述：J.F.W.McOmie，有机化学的保护基团(Protective
Groups in OrganicChemistry)，Plenum Press，London and New York(1973)，T.W.Greene，
有机合成的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，Wiley，New
York(1981)，The Peptides，Volume3，E.Gross and J.Meienhofereditors，Academic
Press，London and New York(1981)，Methoden derOrganischen Chemie(有机化学的方
法)，Houben Weyl，第四版，Volume15/1，Georg Thieme Verlag，Stuttgart(1974)；H.-D.
Jakubke and H.Jescheit，Aminos uren，Peptide，Proteine(Amino Acids，Peptides，
Proteins)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerﬁeld Beach，和 Basel(1982)以及 Jochen
Lehmann，Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide undDerivate(烃化学：单糖及衍生
物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart(1974)。

[0912] 所述各方法还可使用适当的反应条件，包括惰性试剂、另外的试剂，如碱(如LDA、DIEA、吡啶、K2CO3等)、催化剂以及以上的盐的形式。可将各中间体进行分离，或者在原位，
在纯化或不纯化下进行。纯化方法在本领域是已知的，包括例如结晶、色谱(液相和气相
等)、提取、蒸馏、研磨、反相HPLC等，很多这些方法在以上实施例中使用。诸如温度、反应时
间、压力和气氛(惰性气体、环境大气)等反应条件是本领域已知的，并可根据反应适当地
调节。

[0913] 此处所述的所有合成步骤都可在溶剂或稀释剂的不存在或存在(通常)下进行。正如本领域普通技术人员理解的那样，对于原料和其它使用的试剂，所述溶剂应该是惰性
的并应该是能够溶解的。在催化剂、缩合剂或中和剂不存在或存在下，例如离子交换剂，一
+
般为阳离子交换剂，如H 形式，溶剂应能够部分或全部溶解反应物。溶剂允许和/或影响反
应进程或速率的能力一般依据溶剂的类型和性质、反应条件和各反应物本身的浓度而定，
反应条件包括温度、压力、气氛条件，如在氩气或氮气的惰性气氛下。

[0914] 进行反应合成本发明化合物的适合的溶剂包括但不限于水；酯，包括低级烷基-低级烷基醇化物，如EtOAc；醚，包括脂肪醚，如Et2O，和乙二醇二甲醚或环醚，如THF；液
体芳烃，包括苯、甲苯和二甲苯；醇，包括MeOH、EtOH、1-丙醇、IPOH、正丁醇和叔丁醇；腈，包
括CH3CN；卤代烃包括CH2Cl2、CHCl3和CCl4；酰胺，包括DMF；亚砜，包括DMSO；碱，包括杂环
氮碱，如吡啶；羧酸，包括低级烷烃羧酸，如AcOH；无机酸，包括HCl、HBr、HF、H2SO4等；羧酸
酐，包括低级烷基羧酸酐，如乙酸酐；环状、直链或支链烃，包括环己烷、己烷、戊烷、异戊烷
等；以及这些溶剂的混合物，如纯的有机溶剂组合，或者含有水的溶剂组合，如水溶液。这些
溶剂和溶剂混合物还可用于“后处理”反应中以及用于处理反应中和/或分离反应产物中，
如色谱中。

[0915] 本发明还包括式I、II和III化合物的盐。具有形成盐基团的本发明化合物的盐可以根据常规方法和本领域技术人员已知的方法制备。例如，本发明化合物的酸加成盐可
通过用酸或者用适合的阴离子交换剂处理获得。还可将两个酸分子的盐(例如二卤化物)
转化为每个化合物带有一个酸分子的盐(例如单卤化物)；这可通过加热熔化实现，或者例
如通过在升高温度下，如50℃-170℃下，在高真空下加热固体实现，将一分子酸从每个化
合物分子中逐出。

[0916] 酸性盐通常可被转化为游离碱化合物，例如通过将盐用适当的碱性试剂处理，例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物处理，一般为碳酸钾或氢氧化钠。适
合的酸和碱加成盐在本文定义部分进一步描述。

[0917] 本发明还包括式I、II和III化合物的前药。例如，磷酸酯基可以是醇基或胺基的前药衍生物，或者酯可以是羧酸官能团的前药。参见本文实施例476制备磷酸酯基。可将
磷酸酯基结合到所要求的式I、II和III的化合物中，目的是改善化合物的体内生物利用度
和/或其它药代动力学或药效学特性。

[0918] 本发明还包括“中间体”化合物，包括在获得所要求的终产物之前，由所述合成步骤产生的无论分离与否的结构。由暂时原料进行各步骤得到的结构、在任何阶段中由于偏
离所要求的方法得到的结构，以及在反应条件下原料形成的结构都包括在本发明的“中间
体”内。另外，通过使用活性衍生物或盐形式的原料所产生的结构，或者通过根据本发明的
的方法途径可获得的化合物所产生的结构，以及由在原位处理本发明化合物产生的结构也
包括在本发明的范围之内。

[0919] 本发明的原料或者是已知的、市售提供的或者可根据本领域的方法或类似方法合成。很多原料可根据已知的方法制备，并且特别是可采用实施例中所述的方法制备。在合
成原料中，当必要时，可将官能团用适合的保护基保护。保护基、其引入和除去方法以上进
行了描述。

[0920] 本发明的化合物一般可具有一或多个不对称碳原子，因此能够存在光学异构体形式以及其外消旋或非外消旋混合物的形式。所述光学异构体可通过根据常规的方法拆分外
消旋混合物获得，例如通过形成非对映体的盐、通过用光学活性酸或碱处理。适合的酸的实
例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸，然后通
过结晶分离非对映体混合物，接着从这些盐中释放出光学活性碱。分离光学异构体的不同
方法包括使用最佳选择的手性色谱法，以达到对映体的最大分离。还有其它可提供的方法
涉及共价键非对映异构体分子的合成，其通过使本发明化合物与手性试剂反应，如活性形
式的光学纯的酸或者光学纯的异氰酸酯。所合成的非对映异构体可通过常规的方法分离，
如色谱、蒸馏、结晶或升华，然后水解释放对映体纯的化合物。本发明的光学活性化合物同
样可通过使用光学活性原料获得。这些异构体可以是游离酸、游离碱、酯或盐的形式。

[0921] 本发明化合物还可以以多种互变异构体的形式呈现。本发明特别包括本文所述化合物的所有互变异构体形式。

[0922] 所述化合物还可以以顺-或反-或者E-或Z-双键异构体形式存在。这些化合物的所有这些异构体形式都特别包括在本发明中。本发明所述的化合物的所有结晶形式都特
别包括在本发明之内。

[0923] 可将环部分(例如苯基、噻吩基等)上的取代基连接到特定的原子上，其目的是固定于该原子，或者将它们不连接地牵拉(drawn)特定的原子上，其目的是将其连接在没有
已经被非H(氢)原子取代的任何可利用的原子上。

[0924] 上述以及在合成本发明所述抑制剂化合物中使用的合成化学转化和保护基的方法学(保护和脱保护)是本领域已知的，包括例如在下列文献中描述的那些：R.Larock，
有机转化大全 (ComprehensiveOrganic Transformations)，VCH Publishers(1989)；
T.W.Greene andP.G.M.Wuts，有机合成的保护基团 (Protective Groups in
OrganicSynthesis)，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L Fieser and M.Fieser，有
机合成的Fieser和Fieser′s试剂(Fieser and Fieser′s Reagents forOrganic
Synthesis)，John Wiley and Sons(1994)；A.Katritzky and A.Pozharski，杂环化学手
册(Handbook of Heterocyclic Chemistry)，第二版(2001)；M.Bodanszky，A.Bodanszky，
肽合成实践 (The Practice ofPeptide Synthesis)，Springer-Verlag，Berlin
Heidelberg(1984)；J.Seyden-Penne，有机合成中的硼氢化铝和硼氢化物还原(Reductions
bythe Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis)，第2版，Wiley-VCH，(1997)；
and L.Paquette，editor，有机合成试剂百科全书(Encyclopedia of Reagents for
Organic Synthesis)，John Wiley and Sons(1995)。

[0925] 本发明化合物可通过添加适当的能增强选择性生物活性的官能团进行修饰。这些修饰在本领域是已知的，包括那些增加生物学渗透到指定的生物空间内(例如血液、淋巴
系统、中枢神经系统)、增加口服生物利用度、增加溶解度以允许注射给药、改变代谢和改变
排泄率的修饰。例如，可将本发明化合物进行修饰以结合疏水性基团或“脂样”基团，目的
在于增强化合物通过疏水膜(如细胞壁)的能力。

[0926] 生物学评价

[0927] 虽然本发明化合物(式I-III)的药理学性质随结构变化而变化，但是一般来讲，式I-III化合物具有的活性可在体外和体内证实。已采用本发明化合物进行了以下示例性
的药理学试验。简单地讲，发现本发明的代表性化合物在小于25μM的剂量下，能选择性或
非选择性抑制极光激酶(Aurorakinase)的活性。该活性表明可将所述化合物用于预防和
治疗细胞增殖性疾病，包括本文所述的癌症。

[0928] 极光激酶HTRF试验

[0929] 极光A-TPX2-均相时间分辨荧光(HTRF)激酶试验

[0930] 极光-A HTRF试验在ATP磷酸化生物素化肽PLK存在下，由极光-A开始。将反应物培养约120min。加入检测试剂以猝灭反应。这些试剂通过稀释酶并螯合金属(因为存在
EDTA)而终止反应。加入后，将试验物培养过夜以使得检测试剂平衡。

[0931] 极光-A HTRF试验包含1μL溶于100％DMSO中的化合物、20μLATP和生物素化的PLK以及20μL极光A-TPX2KD GST，终体积为41μL。PLK的终浓度约为1μM。ATP的终
浓度约为1μM(Km(app)＝1μM+/-0.1)，以及极光A的终浓度约为5nM。缓冲剂条件如下：
60mMHEPES pH7.5、25mM NaCl、10mM MgCl、2mM DTT、0.05％BSA。

[0932] 将试验用160μL检测试剂猝灭并终止。检测试剂组成如下：由50mM Tris、pH7.5制成的缓冲液、100mM NaCl、3mM EDTA、0.05％BSA、0.1％吐温20。读数前向该缓冲液中加
入试验终浓度为0.0005mg/mL的抗生蛋白链菌素别藻蓝素(SA-APC)和终浓度为0.02nM的
europilated抗磷酰化PLK Ab(Eu-抗-PLK)。

[0933] 在Discovery或RubyStar上读取试验板。Eu-抗-PLK在320nm被激发，在615nm发射激发SA-APC，而SA-APC在655nm发射。655nm处SA-APC(被激发是由于与Eu-抗-PLK
十分接近，原因是肽的磷酸化作用)与615nm处游离Eu-抗-PLK的比率将给出底物的磷酸
化。

[0934] 在极光激酶A HTRF试验中，下列示例性化合物42-45、48-58、60-64、67、68、70-84、87-152、155-162、164-214和216-238呈现出小于10μM(IC50)的平均抑制活性。下
列示例性化合物43-45、48-52、54-58、60、61、63-64、67、68、70-84、87-90、92-108、110-120、
122-123、125143、145-152、155-156、158-162、164-191、193-214、216-229、231-233 和
235-238在极光激酶A HTRF试验中呈现出小于500nM(IC50)的平均抑制活性。在极光激酶
A HTRF试验中，很多这些实施例呈现出小于100nM(IC50)的平均抑制活性。实施例方法F、
242-244、468和469在极光激酶A HTRF试验中各自呈现出小于或等于100nM的平均抑制活
性。方法E、实施例241、245和470在极光激酶A HTRF试验中呈现出小于或等于1.0uM的
平均活性。所选择的实施例246-460在极光激酶A HTRF试验中呈现如下的平均活性：

[0935] “+”代表浓度范围为2.5uM—500nM的活性(IC50)；

[0936] “++”代表浓度范围为500-100nM的活性(IC50)；和

[0937] “+++”代表浓度小于等于100nM的活性(IC50)。

[0938] 极光B-均相时间分辨荧光(HTRF)激酶试验

[0939] 极光B HTRF试验在ATP磷酸化生物素化肽组蛋白H3存在下，由极光B开始。将反应物培养约90min，加入检测试剂以猝灭反应物，其通过稀释酶并螯合金属(因为存在
EDTA)而终止反应。加入后，将试验物培养约60min以使得检测试剂平衡。

[0940] 极光B HTRF试验包含1μL溶于100％DMSO中的化合物、20μLATP和生物素化的组蛋白H3以及20μL极光B FL His，终体积为41μL。组蛋白H3的终浓度为0.1μM。ATP
的终浓度为23μM(Km(app)＝23μM+/-2.6)，以及极光B的终浓度为400pM。缓冲剂条件
如下：50mM HEPES pH7.5、5mM NaCl、0.5mM MgCl、0.5mM MnCl、2mMDTT、0.05％BSA。

[0941] 将试验用160μL检测试剂猝灭并终止。检测试剂组成如下：由50mM Tris、pH7.5制成的缓冲液、100mM NaCl、3mM EDTA、0.05％BSA、0.1％吐温20。读数前向该缓冲液中加
入试验终浓度为0.001mg/mL的抗生蛋白链菌素别藻蓝素(SA-APC)和终浓度为0.064nM的
europilated抗磷酰化组蛋白H3Ab(Eu-anti-HisH3)。

[0942] 在Discovery或RubyStar上读取试验板。Eu-抗-HisH3在320nm被激发，在615nm发射以激发SA-APC，而SA-APC在655nm发射。655nm处SA-APC(被激发是由于与
Eu-抗-HisH3十分接近，原因是肽的磷酸化)与615nm处游离Eu-抗-HisH3的比率将产生
底物的磷酸化作用。

[0943] 在极光激酶B HTRF试验中，下列示例性化合物42-58、60-65、67-84、87-152、155-162、164-214和216-238呈现出小于10μM(Ki)的抑制活性。下列示例性化合物
42-52、54-58、60-61、63-65、67-84、87-152、155-162、164-214、216-236和238在极光激酶B
HTRF试验中，呈现出小于500nM(IC50)的抑制活性。这些实施例的大多数在极光激酶B HTRF
试验中，呈现出小于200nM(IC50)的平均抑制活性。实施例方法F、242-244、468和469在极
光激酶B HTRF试验中各自呈现出小于或等于100nM的平均活性。方法E、实施例241、245
和470在极光激酶B HTRF试验中呈现出小于或等于1.0uM的平均活性。所选择的实施例
246-460在极光激酶B HTRF试验中，呈现如下的平均活性：

[0944] “+”代表浓度范围为2.5uM-500nM的活性(IC50)；

[0945] “++”代表浓度范围为500-100nM的活性(IC50)；和

[0946] “+++”代表浓度小于等于100nM的活性(IC50)。

[0947] 极光激酶细胞基试验

[0948] HeLa细胞1-小时磷酰化-组蛋白试验

[0949] 本试验的目的是检测化合物对于细胞内容物中组蛋白H3磷酸化的抑制作用。将HeLa细胞(9x104/孔)置于黑色96-孔平底组织培养板中，孵育40小时，然后加入化合物。
将化合物用DMSO系列稀释，接着稀释至含有10mM HEPES的MEM中；将10ul/孔稀释的化合
物加入到各孔中(最终0.5％DMSO)。将细胞在37℃下在5％CO2中孵育1小时。然后将
细胞用3.7％甲醛固定10分钟，同洗涤缓冲液(1％山羊血清和0.1％吐温20的PBS溶液)
洗涤，然后用0.5％Triton X的PBS溶液透化(permeabilized)处理15分钟。用洗涤缓
冲液冲洗后，将细胞与10ug/ml的初级抗体(Upstate#06-507抗磷酰化组蛋白(Ser10)抗
体(pHH3))孵育1小时。用洗涤缓冲液冲洗2次后，将细胞与1ug/ml次级抗体(分子探针
#A11034山羊抗兔Alexa-488)和1ug/ml的Hoechst33342核染料(分子探针)一起孵育1
小时。将细胞用洗涤缓冲液洗涤2次，然后用PBS代替缓冲液。将各板在Cellomics阵列扫
描器(6区域，～2000细胞/孔)上扫描，然后采用Cellomics运算法则计算为pHH3阳性的
细胞％。在磷酰-组蛋白H3试验中，下列示例性化合物42-45、48-52、54-58、60-65、67-76、
78-84、87-108、111-120、122、123、125-137、140-143、145-148、150-156、158-162、164-168、
170-214、216-233和235-238呈现出小于10μM(EC50)的抑制活性。下列示例性化合物
42-45、49-52、54-58、60-61、63-64、67-68、70-76、78-84、87-88、90、92、94-101、105、107、
108、111-117、119、120、122、123、125-128、130-132、134-137、140-143、147-148、150-151、
153-156、158-159、161-162、164-168、170-171、173-176、178-188、190-191、193-214、
216-228、232-233、235-236和238在磷酰-组蛋白H3试验中，呈现出小于1μM(EC50)的抑
制活性。很多这些实施例在磷酰-组蛋白H3试验中呈现出小于500nM(EC50)的抑制活性。
所选择的实施例246-460在磷酰-组蛋白H3试验中呈现出下列平均活性：

[0950] “+”代表浓度范围为2.5uM-500nM的活性(IC50)；

[0951] “++”代表浓度范围为500-100nM的活性(IC50)；和

[0952] “+++”代表浓度小于等于100nM的活性(IC50)。

[0953] 适应症

[0954] 本发明化合物一般具有极光激酶调节活性，尤其是具有抑制活性。在本发明一实施方案中，提供一种在患者中调节极光激酶的方法，该方法包括给予患者有效剂量的式
I-III化合物。因此，本发明化合物可用于治疗细胞增殖性疾病，包括非控制性细胞生长和
异常细胞周期调节。所述化合物还可用于治疗与正常组织中细胞高增殖有关的疾病，包括
但非限定于不带有肿瘤和转移的组织。例如，一种用途可以是保护正常毛发性滤泡免除化
疗诱发的秃顶。

[0955] 另外，本发明化合物可用于，但不限于预防或治疗癌症和其它极光激酶介导的疾病或病症。例如，本发明化合物可用于治疗各种固体和血源性肿瘤，如癌，包括但不限于
膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰
腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系统的造血性
肿瘤(包括白血病、急性淋巴性白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞
淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、毛状细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤)；骨
髓系统的造血性肿瘤(包括急性和慢性骨髓内产生的白血病、骨髓增生异常综合征和促
髓细胞白血病)；间质器官肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤以及其它肉瘤，如软组织和
骨)；中枢和外周神经系统的肿瘤(包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘
瘤)；和其它肿瘤(包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮病
(keratoctanthoma)，甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤)。

[0956] 本发明化合物还可用于治疗癌症相关的适应症，如固体肿瘤、肉瘤(尤其是尤因氏(Ewing’s)肉瘤和骨肉瘤)、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤、造血性恶性肿
瘤，包括白血病和淋巴瘤、肿瘤诱导的胸膜或心囊渗出液以及恶性腹水。

[0957] 还可用本发明化合物治疗化疗诱发的血小板减少症，原因是所述化合物可通过增加巨核细胞成熟的速率而增加血小板数量。

[0958] 所述化合物还可用于治疗眼科疾病，如角膜移植排斥、眼新血管化、视网膜新血管化，包括损伤或感染后新血管化，糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织化和新血管性青光
眼；视网膜局部缺血；玻璃体出血；溃疡性疾病，如胃溃疡；病理性，但非恶性病症，如血管
瘤，包括婴儿期血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和骨的非血管坏死；以及女性生殖系统疾病，如。子
宫内膜异位。所述化合物还可用于治疗水肿和血管通透性过高的病症。

[0959] 本发明化合物还可用于治疗其中不希望的血管发生、水肿或间质沉积出现在病毒感染中和某些疾病之后的病症，所述病毒感染有例如单纯性疱疹、带状疱疹、AIDS、卡波
济氏肉瘤、原生动物感染和弓形体病、所述某些疾病为如外伤、辐射、中风、子宫内膜异位、
卵巢刺激过多综合征、系统性狼疮、肉状瘤病、滑膜炎、克罗恩氏病、镰刀形细胞贫血、莱姆
(Lyme)病、类天疱疮、佩吉氏(Paget’s)病、高粘度综合征、遗传性出血性毛细血管扩张、慢
性炎症、慢性阻塞性肺病、哮喘和炎性类风湿和风湿性疾病。所述化合物还可用于减低皮下
脂肪和用于治疗肥胖。

[0960] 本发明化合物还可用于治疗眼部疾病，如除视网膜病和黄斑变性外，包括眼和黄斑水肿、眼新血管疾病、巩膜炎、放射性角膜切开术、眼色素层炎、玻璃体炎、近视、视窝、慢
性视网膜脱离、激光后并发症、青光眼、结膜炎、施塔加特病病和伊尔斯病。

[0961] 本发明化合物还用于治疗心血管病症，如动脉粥样硬化、再狭窄、血管硬化、血管阻塞和颈动脉闭塞性疾病。

[0962] 根据调节激酶影响，用于血管发生能力，还可将本发明化合物用于处理和治疗增殖性疾病中。尤其是将这些化合物用于治疗炎性类风湿或风湿性疾病中，特别是运动器官
中的病征，如各种炎性类风湿性病，特别是慢性多关节炎，包括类风湿性关节炎、青少年关
节炎或牛皮癣性关节病、类肿瘤性综合征或肿瘤诱发的炎性疾病、混浊渗出液、胶原病，如
系统性红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎、全身性硬皮病或混合型胶原病；感染后关节炎(其
中在身体的感染部位上或部位中没有发现生存的病原性有机体)、血清阴性的椎关节炎，如
强直型脊椎炎；血管病、肉样瘤病或关节病；或者还包括其任何疾病的组合。

[0963] 还可将本发明化合物用作对抗下列疾病的活性药物，诸如关节炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、血管瘤、心肌血管发生、冠状和大脑络脉、局部缺血性四肢血管发生、伤口愈
合、消化性溃疡幽门螺杆菌相关疾病、骨折、猫抓热、潮红、新血管性青光眼和视网膜病，
如那些与糖尿病性视网膜病或黄斑退化相关的疾病。另外，可将某些这些化合物用作对
抗下列疾病的活性药物，固体肿瘤、恶性腹水、造血性癌症和高增殖性疾病，如甲状腺超
常增生(尤其是Grave氏病)和囊肿(如卵巢间质的血管过度形成、多囊肝卵巢综合征
(Stein-Leventhal综合征)的特征)，原因是这些疾病需要血管细胞增殖以供生长和/或
转移。

[0964] 还可将本发明化合物用作对抗下列疾病的活性药物，烧伤、慢性肺病、中风、鼻息肉、过敏症、慢性和过敏性炎症、卵巢刺激过多综合征、脑肿瘤相关的脑水肿、高纬度
(high-altitude)、外伤或缺氧诱发的大脑和肺水肿、眼和黄斑水肿、腹水以及其中血管通
透性过高、渗液、渗出物、蛋白外渗或水肿为疾病表现的其它疾病。所述化合物还可用于治
疗其中蛋白外渗导致纤维蛋白和细胞外基质沉积，促进间质增殖的疾病(如纤维化、肝硬
变和腕管综合征)。

[0965] 除用于人的治疗外，这些化合物可用于陪伴动物、外来动物和农场动物的兽医治疗中，包括哺乳动物、啮齿类动物等。例如，可用本发明提供的化合物治疗包括马、狗和猫等
动物。

[0966] 制剂

[0967] 本发明还包含一类药用组合物，也称为药物，其包括式I-III的活性化合物以及一或多种非毒性的、药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅剂(在此统称为“载体”物
质)，以及如果要求还包括其它的活性成分。可根据制药的常规方法，将本发明的药学活性
化合物处理制成给予患者(包括人和其它哺乳动物)的药物。

[0968] 可将本发明化合物通过任何适合的途径，优选以适合该途径的药用组合物形式，并以所要求治疗的有效剂量给予患者。可将本发明的化合物和组合物以包含常规药学上可
接受的载体、辅助剂和介质的剂量单位制剂，经例如口服、粘膜、局部、直肠、肺内(如通过
吸入喷雾)或胃肠外给予，胃肠外包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、胸骨内和输注
技术。

[0969] 对于口服给药，药用组合物可以是例如片剂、胶囊、混悬剂或液体形式。优选将药用组合物制成含有特定量活性成分的剂量单位形式。这种剂量单位的实例是片剂或胶囊
剂。例如，它们可含有约1-2000mg的活性成分的量，一般约为1-500mg。人或其它哺乳动物
的适合的日剂量可依据患者的状况和其它因素变化很大，但是还是可使用常规的方法和实
践来确定。

[0970] 给予化合物的量以及用本发明化合物和/或组合物治疗病症的剂量方案取决于多种因素，包括患者的年龄、体重、性别和病症、疾病的类型、疾病的严重性、给药的途径和
次数、以及所用的特定的化合物。因此，剂量方案可以有很大的变化，但是一般采用标准方
法确定。日剂量为每kg体重约0.01-500mg，优选约0.01-50mg之间，更优选约0.01-30mg/
kg体重可能是适合的。可将日剂量以每日1-4个剂量给予。

[0971] 用于治疗目的，一般将本发明的活性化合物与适合指定给药途径的一或多种辅剂或“赋形剂”组合。如果以每个剂量主要成分给予，那么可将所述化合物与以下成分混合来
形成最终的制剂：乳糖、蔗糖、淀粉、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂
酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚
乙烯醇。例如，通过用于常规给药的已知的和接受的方法，可将活性化合物和赋形剂制片或
包囊。适合的制剂的实例包括但不限于丸剂、片剂、软和硬壳胶囊剂、锭剂、口服可溶化形式
及其延迟释放和控制释放制剂。胶囊剂和片剂尤其可包含一或多种控释剂作为活性化合物
的分散剂，如羟丙甲基纤维素。

[0972] 在牛皮癣和其它皮肤病症情况下，可优选将本发明化合物的制剂每日2-4次局部应用于受影响的区域。

[0973] 适于局部给药的制剂包括适用于渗透皮肤的液体或半液体制剂(例如搽剂、洗剂、软膏剂、霜剂、糊剂、混悬剂等)和适合于给予眼、耳或鼻的滴剂。本发明化合物活性成
分的适合局部剂量是0.1mg-150mg，每日1-4次，优选1或2次给予。对于局部给药，活性成
分可以包含制剂重量的0.001％-10％w/w，例如1％-2％重量，虽然可包含多至制剂重量的
10％w/w，但优选不超过5％w/w，更优选为0.1％-1％。

[0974] 在制备软膏剂时，可将活性组分与石蜡或水溶性软膏基质一起应用。另外，可用水包油膏类基质将活性成分配制成膏剂。如果要求，膏类基质的水相可包括例如至少30％w/
w的多羟基醇，如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。典型
的制剂可理想地包括一种化合物，其能增加活性成分通过皮肤或其它的受影响区域的吸收
或渗透。这些皮渗透增强剂包括DMSO和相关类似物。

[0975] 本发明化合物还可通过经皮方法给予。经皮给药优选使用贮库和多孔膜类型的贴剂或者各种固体基质的贴剂实现。在任何种情况下，活性成分都从贮库或微囊中通过膜持
续传递到活性药物可渗透的粘性物上，其与接受者的皮肤或粘膜接触。如果活性成分通过
皮肤吸收，那么给予接受者受控制的和预定流量的活性药物。在为微囊的情况下，该包囊剂
也可发挥膜的作用。

[0976] 本发明乳化剂的油相可由已知方法中的已知成分组成。虽然该相可仅含有一种乳化剂，但其可包含带有脂肪或油类或者带有脂肪和油类两者的至少一种乳化剂的混合物。
优选一起包括亲水性乳化剂和作为稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选包括脂肪和油类两者。
带有或不带有稳定剂的乳化剂一起制成所谓的乳化蜡，而该蜡与油类和脂肪一起制成所谓
的乳化软膏基质，其形成膏状制剂的油分散相。适用于本发明制剂中的适用的乳化剂和乳
化稳定剂包括，例如吐温60、司盘80、十六与十八烷醇的混合物(cetostearyl alcohol)、
十四烷醇、单硬脂酸甘油脂、十二烷基硫酸钠、二硬脂酸甘油酯本身或者带有蜡或本领域熟
知的其它物质。

[0977] 用于制剂的适合的油类或脂肪的选择基础在于达到所要求的美容特性，原因是所述活性化合物在大多数可能用于药用乳剂中的油类中的溶解度都非常低。因此，霜剂应优
选具有非油腻性、未着色性，并且是具有适当稠度以避免从管或其它容器中溢出的可清洗
产品。可使用直或支链、单-或双碱性烷基酯，如二-异己二酸酯(di-isoadipate)、硬脂酸
异十六烷酯、椰子脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙基酯、油酸癸基酯、棕榈酸异丙基酯、硬
脂酸丁基酯、棕榈酸2-乙基己基酯或者支链酯的混合物。根据所要求的性质，可将这些物
质单独使用或组合使用。另外，可使用高熔点脂质，如白色软石蜡和/或液体石蜡，或者其
它矿物油类。

[0978] 适用于局部给予眼部的制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或混悬于适当的载体中，尤其是用于活性成分的水性溶剂。这些制剂中活性成分的存在的浓度优选为
0.5-20％，更适于0.5-10％，尤其是约1.5％w/w。

[0979] 用于胃肠外给药的制剂可以是水性或非水性等渗无菌注射溶液或混悬液的形式。这些溶液和混悬液可由无菌粉末或颗粒，用一或多种用于口服给药制剂中所提及的载体或
稀释剂或者通过使用其它适合的分散剂或湿润剂和助悬剂来制备。可将化合物溶解于水、
聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各
种缓冲液中。其它辅剂和给药方式是制药领域熟知并广泛了解的。还可将活性成分作为与
适合载体(盐水、葡萄糖或水)或者与环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或
胶束增溶(即吐温80)的组合物形式通过注射给予。

[0980] 无菌注射制剂还可以是在非毒性胃肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂，如1，3-丁二醇的溶液。可使用的所述可接受的介质和溶剂中有水、林格氏
溶液和等渗氯化钠溶液。另外，一般可将无菌、不挥发性油用作溶剂或混悬介质。为此，可
使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单或双酯。另外，发现诸如油酸类的脂肪酸在
制备注射剂中的用途。

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