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用于经皮递送治疗有效量的 铁的贴片和方法

阅读：922发布：2020-05-11

专利汇可以提供用于经皮递送治疗有效量的铁的贴片和方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了用于向患有铁缺乏症的个体经皮递送含铁化合物的贴片，所述贴片包含电极和储库，所述储库含有含离子铁的组合物。，下面是用于经皮递送治疗有效量的铁的贴片和方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.用于经皮递送治疗有效量的铁的离子电渗贴片，所述贴片包含电极和储库，所述储库含有含离子铁的组合物，用于递送治疗有效量的铁。
2.权利要求1的贴片，其中储库构成贴片的一层。
3.权利要求1的贴片，其中储库包含隔室。
4.权利要求1的贴片，其中储库基本上构成整个贴片。
5.权利要求1的贴片，其中离子铁采取至少一种亚铁盐的形式。
6.权利要求5的贴片，其中至少一种亚铁盐选自：葡萄糖酸亚铁、氯化亚铁、硫酸亚铁和富马酸亚铁。
7.权利要求1的贴片，其中组合物还包含至少一种选自下列的药剂：维生素增补剂、红细胞生成素和红细胞生成素刺激剂。
8.权利要求1的贴片，其中组合物还包含至少一种经皮渗透剂。
9.权利要求8的贴片，其中至少一种经皮渗透剂包括环糊精。
10.权利要求1的贴片，其中组合物包含的元素铁的量在约10mg到约50mg的范围内。
11.权利要求1的贴片，其中组合物包含的元素铁的量在约1mg到约100mg的范围内。
12.权利要求1的贴片，其中组合物包含的元素铁的量在约1mg到约75mg的范围内。
13.权利要求1的贴片，其中组合物包含的元素铁的量在约1mg到约50mg的范围内。
14.权利要求1的贴片，其中组合物包含的元素铁的量在约1mg到约10mg的范围内。
15.权利要求1的贴片，其中贴片包含至少一根针，其被构造成在皮肤层中穿透选定的深度，以增强组合物的递送并同时使得来自穿透的可感知的疼痛最小化。
16.权利要求15的贴片，其中至少一根针包括针的阵列。
17.权利要求16的贴片，其中至少一根针的长度在约100μm到约150μm的范围内。
18.权利要求1的贴片，还包含
位于储库和贴片的组织接触面之间的速率控制元件，该速率控制元件被构造成控制铁从储库向组织接触面迁移的速率。
19.用于经皮递送治疗有效量的铁的离子电渗系统，所述系统包含权利要求1的贴片；
以及
第二个贴片，该贴片具有包含多根针的皮肤接触层，该多根针以阵列样式排列，该多根针具有这样的长度，即其中当在将第二个贴片压靠在皮肤上时，该针在皮肤中穿透选定的深度，以在皮肤的角质层中产生通道，用于组合物的增强的递送并同时使得来自穿透的可感知的疼痛最小化。
20.权利要求19的系统，其中针的长度在约100μm到约150μm的范围内。
21.权利要求19的系统，其中针的阵列被构造成在向第二个贴片施加不超过约10牛顿的力时在角质层中产生通道。
22.用于向需要的个体经皮离子电渗递送含离子铁的组合物的方法，所述方法包括：
使个体与贴片相接触，所述贴片包含有源电极和含离子铁的组合物；
从有源电极施加电流，引起向个体经皮离子电渗递送治疗有效量的离子铁。
23.权利要求22的方法，其中离子铁采取一种或多种亚铁盐的形式。
24.权利要求23的方法，其中一种或多种亚铁盐选自：葡萄糖酸亚铁、氯化亚铁、硫酸亚铁和富马酸亚铁。
25.权利要求22的方法，其中组合物包含至少一种选自下列的药剂：维生素增补剂、红细胞生成素和红细胞生成素刺激剂。
26.权利要求25的方法，其中维生素增补剂选自硫胺、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆素、生物素、叶酸和钴胺素。
27.权利要求22的方法，其中递送的离子铁的治疗有效量在约1mg到约50mg元素铁的范围内。
28.权利要求22的方法，其中递送的离子铁的治疗有效量在约1mg到约40mg元素铁的范围内。
29.权利要求22的方法，其中递送的离子铁的治疗有效量在约1mg到约30mg元素铁的范围内。
30.权利要求22的方法，还包括
根据治疗参数调整向个体递送的离子铁的治疗有效量。
31.权利要求30的方法，其中治疗参数是患者的特征、患者的体重、正治疗的铁缺乏症的类型或所选的治疗结果。
32.权利要求22的方法，其中离子铁组合物基本上被连续递送。
33.权利要求22的方法，其中离子铁组合物经过约一天到约一个月的时段被递送。
34.权利要求22的方法，其中离子铁组合物经过约一天到约一周的时段被递送。
35.权利要求34的方法，其中离子铁组合物经过约一天到约三天的时段被递送。
36.权利要求35的方法，其中离子铁组合物经过约一天的时段被递送。
37.权利要求36的方法，其中递送的离子铁的治疗有效量在约1mg到约50mg元素铁的范围内。
38.权利要求22的方法，还包括：
递送足够的铁以在个体中预防和/或治疗铁缺乏症。
39.权利要求38的方法，还包括给药肠胃外治疗有效量的铁。
40.权利要求39的方法，其中肠胃外给药在经皮递送之前进行。
41.权利要求39的方法，其中肠胃外给药是静脉内或皮下给药。
42.权利要求39的方法，其中肠胃外给药与经皮递送中的至少一种相对于彼此进行调整。
43.权利要求42的方法，其中调整是对铁递送的速率或量中的至少一种进行调整。
44.权利要求38的方法，还包括给药口服治疗有效量的铁。
45.权利要求44的方法，其中口服给药在经皮递送之前进行。
46.权利要求38的方法，还包括在经皮递送之前向个体给药铁的静脉内大丸，其中大丸含约500mg到1g的铁。
47.权利要求38的方法，其中个体患有无贫血的铁缺乏症。
48.权利要求47的方法，其中铁缺乏症正被治疗以防止生长停滞、认知失能和/或智力迟钝。
49.权利要求47的方法，其中铁缺乏症由以下引起：慢性酒精中毒；营养不良；动物蛋白和抗坏血酸消费降低；妊娠、婴儿或青少年对铁的需求增加；吸收不良综合征；以及减少铁的胃肠吸收的食物或药物。
50.权利要求38的方法，其中个体患有铁缺乏性贫血症。
51.权利要求50的方法，其中个体患有的铁缺乏症的特征为红细胞的小红细胞症、血红蛋白铁结合能力低于20％、铁蛋白水平低于约10μg/L或转铁蛋白铁饱和水平低于
20％。
52.权利要求38的方法，其中个体患有铁蛋白水平低于100μg/L的功能性铁缺乏症。
53.权利要求38的方法，其中个体选自：儿童、婴儿和新生儿。
54.权利要求38的方法，其中递送的离子铁的治疗有效量在约0.5mg到约40mg元素铁的范围内。
55.权利要求38的方法，其中递送的离子铁的治疗有效量在约0.5mg到约20mg元素铁的范围内。
56.权利要求38的方法，其中递送的离子铁的治疗有效量根据拟人参数或铁缺乏症的指标进行调整。
57.权利要求38的方法，其中离子铁组合物经过约一天到约一周的时段被递送。
58.权利要求22的方法，还包括：
在角质层中产生多个微通道，以增强离子铁的经皮递送。
59.权利要求58的方法，其中多个微通道以机械方式产生。
60.权利要求59的方法，其中多个微通道使用多根针产生。
61.权利要求59的方法，其中多个微通道使用在皮肤上或内放电来产生。
62.权利要求61的方法，其中放电使用多个导电微丝产生。

说明书全文

用于经皮递送治疗有效量的 铁的贴片和方法

[0001] 与其他申请的关联

[0002] 本申请要求2008年6月25日提交的题为“用于经皮递送治疗有效量的铁的贴片和方法”(Patches And Methods For The Transdermal DeliveryOf A Therapeutically Effective Amount Of Iron)的美国临时专利申请系列号No.61/075,720的优先权益，该临时专利申请在此以其全文引为参考。

技术领域

[0003] 本发明的实施方案涉及用于治疗铁缺乏症的贴片和方法。更具体来说，本发明的实施方案涉及包括向需要的个体经皮递送铁的贴片和方法。

背景技术

[0004] 目前，铁通过肠胃外或口服给药。铁通过各种不同的铁制剂口服给药，所述制剂形式包括溶液、片剂或肠溶包衣制剂。最常用形式的口服铁制剂是硫酸亚铁和葡萄糖酸亚铁。与葡萄糖酸亚铁相比，硫酸亚铁较便宜，并且其中含有较多元素铁，但是伴有更多胃肠副作用。典型情况下，每天三次给药一片口服铁，其剂量约为每天325mg。但是，本技术领域的普通专业人员将会认识到，325mg增补剂可能由富马酸亚铁或葡萄糖酸亚铁制成，事实上每粒只含100mg元素铁，其余质量是富马酸根或葡萄糖酸根抗衡离子。此外，该铁剂量只有一小部分被实际吸收。

[0005] 口服铁制剂有许多缺点。首先和最重要的是，它们引起胃肠副作用，包括恶心、胃胀、便秘和腹泻。这导致在服用这些增补剂的患者中约40-66％的患者中断铁补充。此外，铁的吸收是不定的，并受到口服摄取其他化合物的影响。例如，口服摄取食品使铁的吸收减少约50％，这是成问题的，因为许多患者随食物服用铁以便减轻胃肠副作用。

[0006] 其次，已知许多药物减少铁的吸收。例如，已知口服摄取解酸剂和降低胃pH的其他药物减少铁的吸收。反过来，口服摄取铁也降低许多药物的吸收，包括抗生素。

[0007] 此外，许多与铁缺乏性贫血症相关的病症对口服铁增补响应不良，因为铁不能通过胃肠系统的细胞被适当吸收。对于某些肠的炎性病症例如克隆病来说，尤为如此。此外，与功能性铁缺乏症相关的疾病例如肾衰的贫血症，也与口服给药的铁的吸收受限有关。对于许多其他与功能性铁缺乏症相关的所谓“炎性病症”、例如与类风湿性关节炎和其他自体免疫疾病相关的病症以及癌症或癌症化疗治疗继发的贫血症来说，情况也是如此。在患有这些病症并用红细胞生成素进行治疗、因而对铁的需求相当大地增加的患者中，情况尤为如此。

[0008] 口服铁给药的可替代治疗策略是通过注射给药铁。尽管铁可以肌肉内注射，但由于与注射过程本身有关的疼痛，这种注射很少进行。因此，当通过注射方法向患者给药铁时，它典型地静脉内给药。

[0009] 通过注射铁治疗铁缺乏症可以使用各种不同手段。过去，只有一种铁制剂可用于注射——右旋糖酐铁(iron dextran)。尽管能有效校正铁缺乏症，但右旋糖酐铁的注射有几个限制。右旋糖酐铁必须给药经过几小时，以降低对患者的风险，但是尽管采取这种预防措施，10-15％的患者仍发生过敏类型的副作用，其有时导致患者在右旋糖酐铁注射后死亡。

[0010] 右旋糖酐铁注射的这些副作用导致了新的静脉内铁注射液形式，即使用葡萄糖酸亚铁和蔗糖亚铁。这些铁的形式同等有效，已变成目前使用的优选类型的铁。但是，大多数患者使用某些类型的载荷方式进行治疗，其中在几天到几周内给药几百毫克铁，然后在每周或每月的基础上间歇给药每次注射约100mg。通过肠胃外途径例如静脉内给药的长期铁给药治疗策略的方法具有几个缺点，最重要的是注射位点的局部疼痛以及接受注射的患者可能暴露于血液传播性疾病。

[0011] 因此，在本技术领域中，对于为患有铁缺乏症的患者提供更方便和更有效的铁增补形式，存在着需求。

[0012] 发明简述

[0013] 在各种不同实施方案中，本发明提供了用于经皮递送含治疗有效量的铁的组合物的贴片。在许多实施方案中，贴片被构造成用于组合物的经皮离子电渗递送。在具体实施方案中，铁采取一种或多种亚铁盐的形式。本技术领域的普通专业人员将会认识到，治疗有效量的铁是元素铁，其可以从本文描述的任何含铁化合物获得。在相关实施方案中，一种或多种亚铁盐选自：葡萄糖酸亚铁、氯化亚铁、硫酸亚铁和富马酸亚铁。

[0014] 本发明的实施方案还提供了用于经皮递送组合物的贴片，所述组合物包含治疗有效量的铁(采取例如一种或多种亚铁盐的形式)以及至少一种选自下列的药剂：维生素增补剂、红细胞生成素和红细胞生成素刺激剂。在具体实施方案中，维生素增补剂选自硫胺、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆素、生物素、叶酸和钴胺素。

[0015] 在其他具体相关实施方案中，本发明提供了用于经皮递送组合物的贴片，所述组合物在含铁化合物中包含治疗有效量的铁，其中组合物还包含环糊精。

[0016] 在某些实施方案中，本发明的贴片还包含含铁组合物，其包含一种或多种经皮渗透剂。

[0017] 因此，在各种实施方案中，本发明提供了用于经皮递送本发明的药物组合物的贴片，所述组合物包含来自一种或多种含铁化合物的治疗有效量的铁，和/或一种或多种选自下列的化合物或药剂：维生素增补剂、红细胞生成素刺激剂、红细胞生成素、可药用载体、经皮渗透剂和环糊精。此外，在这些以及相关实施方案中，贴片可被构造成用于各种药物组合物的离子电渗经皮递送，并可以包括电极和药物组合物的储库。

[0018] 在具体实施方案中，本发明提供了用于经皮递送治疗有效量的铁的贴片，其中贴片中的铁的治疗有效量在约10mg到约1g元素铁的范围内。此外，具体实施方案提供了用于离子电渗递送该范围和下面描述的其他范围内的铁的贴片。

[0019] 在相关具体实施方案中，本发明提供了用于经皮递送治疗有效量的铁的贴片，其中贴片中的铁的治疗有效量在约10mg到约300mg元素铁的范围内。

[0020] 在更具体实施方案中，本发明提供了用于经皮递送治疗有效量的铁的贴片，其中贴片中的铁的治疗有效量在约10mg到约100mg元素铁的范围内。

[0021] 在更具体实施方案中，本发明提供了用于经皮递送治疗有效量的铁的贴片，其中贴片中的铁的治疗有效量在约10mg到约50mg元素铁的范围内。

[0022] 在各种不同实施方案中，本发明还提供了用于向需要的个体经皮递送含铁组合物的方法。该方法包括使个体与含有含治疗有效量的铁的组合物的贴片相接触，并向个体递送贴片中的铁。在具体实施方案中，个体被给药一种或多种亚铁盐形式的铁。

[0023] 在相关实施方案中，个体被给药一种或多种亚铁盐形式的铁，所述亚铁盐选自：葡萄糖酸亚铁、氯化亚铁、硫酸亚铁和富马酸亚铁。

[0024] 本发明还提供了用于向需要的个体经皮递送含铁组合物的方法。该方法包括使个体与用于经皮递送组合物的贴片相接触，所述组合物包含治疗有效量的铁(例如采取一种或多种亚铁盐的形式)和至少一种选自下列的药剂：维生素增补剂、红细胞生成素和红细胞生成素刺激剂。在具体实施方案中，维生素增补剂选硫胺、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆素、生物素、叶酸和钴胺素。

[0025] 在具体实施方案中，本发明提供了用于向需要的个体经皮递送含铁组合物的方法。该方法包括使个体与用于经皮递送组合物的贴片相接触，所述组合物在含铁化合物中包含治疗有效量的铁，其中组合物还包含环糊精。

[0026] 在某些实施方案中，本发明的方法提供了用于向需要的个体经皮递送含铁组合物的方法。该方法包括使个体与本发明的贴片相接触，其中含铁组合物还包含一种或多种经皮渗透剂。

[0027] 因此，在各种不同实施方案中，本发明提供了用于向需要的个体经皮递送含铁组合物的方法。该方法包括使个体与含有本发明的药物组合物的贴片相接触，所述药物组合物包含来自一种或多种含铁化合物的治疗有效量的铁，和/或一种或多种选自下列的化合物或药剂：维生素增补剂、红细胞生成素刺激剂、红细胞生成素、可药用载体、经皮渗透剂和环糊精。

[0028] 在具体实施方案中，本发明提供了用于向需要的个体经皮递送含铁组合物的方法。该方法包括使个体与用于经皮递送治疗有效量的铁的贴片相接触，其中贴片中的铁的治疗有效量在约10mg到约1g元素铁的范围内。

[0029] 在相关具体实施方案中，本发明提供了用于向需要的个体经皮递送含铁组合物的方法。该方法包括使个体与用于经皮递送治疗有效量的铁的贴片相接触，其中贴片中的铁的治疗有效量在约10mg到约300mg元素铁的范围内。

[0030] 在更具体实施方案中，本发明提供了用于向需要的个体经皮递送含铁组合物的方法。该方法包括使个体与用于经皮递送治疗有效量的铁的贴片相接触，其中贴片中的铁的治疗有效量在约10mg到约100mg元素铁的范围内。

[0031] 在更具体实施方案中，本发明提供了用于向需要的个体经皮递送含铁组合物的方法。该方法包括使个体与用于经皮递送治疗有效量的铁的贴片相接触，其中贴片中的铁的治疗有效量在约10mg到约50mg元素铁的范围内。

[0032] 在各种不同实施方案中，本发明还提供了用于向需要的个体经皮递送含铁组合物的方法，该方法包含使个体与含有含治疗有效量的铁的组合物的贴片相接触并向个体递送贴片中的铁的步骤。

[0033] 在相关实施方案中，本发明还提供了用于向需要的个体经皮递送含铁组合物的方法，该方法包括使个体与含有含治疗有效量的铁的组合物的贴片相接触，向个体递送贴片中含治疗有效量的铁的组合物，并且还包含向个体主动递送贴片中含治疗有效量的铁的组合物。

[0034] 在具体实施方案中，主动递送贴片中含治疗有效量的铁的组合物的方法，可以选自热促渗、离子电渗、磁促渗和超声促渗。

[0035] 在具体相关实施方案中，含治疗有效量的铁的组合物连续或间歇递送。在更具体的相关实施方案中，含治疗有效量的铁的组合物经过约一天到约一个月的时段被连续递送。在其他具体相关实施方案中，含治疗有效量的铁的组合物经过约一天到约一周的时段被连续递送。

[0036] 在其他具体相关实施方案中，含治疗有效量的铁的组合物经过约一天到约三天的时段被连续递送。

[0037] 在其他实施方案中，含治疗有效量的铁的组合物可以经过约一天的时段被连续递送。

[0038] 在各种不同实施方案中，本发明还提供了用于在个体中治疗和/或预防铁缺乏症的方法，该方法包括使个体与本发明的任一贴片相接触并向个体递送治疗有效量的铁，从而在个体中预防和/或治疗铁缺乏症。

[0039] 在相关实施方案中，包括使个体与本发明的任一贴片相接触并向个体递送治疗有效量的铁从而在个体中预防和/或治疗铁缺乏症的、用于在个体中治疗和/或预防铁缺乏症的方法，还包括给药肠胃外或口服治疗有效量的铁。在具体实施方案中，给药是肠胃外给药。

[0040] 在某些具体实施方案中，肠胃外给药可以在使个体与本发明的实施方案所提供的任一贴片接触之前进行。在其他具体实施方案中，肠胃外给药可以是静脉内给药。在其他具体实施方案中，肠胃外给药可以是皮下给药。在其他具体实施方案中，给药可以是口服。在某些具体实施方案中，口服给药在使个体与本发明的实施方案所提供的任一贴片接触之前进行。此外，在具体实施方案中，由本发明的实施方案所提供的任一贴片递送的铁的量或铁的递送速率，可以根据给药的肠胃外或口服剂量进行调整，反之亦然。

[0041] 在相关实施方案中，用于在个体中治疗和/或预防铁缺乏症的方法还可以包括在使个体与本发明所提供的任一贴片接触之前，给药铁的静脉内大丸(bolus)。所述大丸可含约500mg到1克铁。

[0042] 本发明的方法的各种不同实施方案可以适用于治疗和/或预防各种不同铁缺乏症。在具体实施方案中，个体患有无贫血的铁缺乏症。在其他相关实施方案中，对铁缺乏症正被治疗以防止生长停滞、认知失能和/或智力迟钝。在某些其他实施方案中，铁缺乏症由以下引起：慢性酒精中毒；营养不良；动物蛋白和抗坏血酸消费降低；妊娠、婴儿或青少年对铁的需求增加；吸收不良综合征；以及减少铁的胃肠吸收的食物或药物。

[0043] 在具体实施方案中，个体患有铁缺乏性贫血症。在相关实施方案中，铁缺乏性贫血症是由下列因素引起的失血：药物、消化性溃疡、痔疮、创伤、外科手术、胃肠道出血、透析、肺出血、子宫出血、月经、分娩、尿道出血和献血；原发性胃酸缺乏症、使用降低胃酸pH的化合物继发的继发性胃酸缺乏症；胃肠疾病；克隆病；溃疡性结肠炎；口炎性腹泻；胃搭桥手术；恶性贫血；肠道寄生虫；钩虫感染；鞭虫病；由使用红细胞生成刺激剂引起的功能性铁缺乏症；炎性疾病自体免疫疾病；肾衰；癌症；和β地中海贫血症。

[0044] 在某些相关实施方案中，个体患有的铁缺乏症的特征为红细胞的小红细胞症、血红蛋白铁结合能力低于20％、铁蛋白水平低于10μg/L或转铁蛋白铁饱和水平低于20％。在其他相关实施方案中，个体患有铁蛋白水平低于100μg/L的功能性铁缺乏症。

[0045] 在相关实施方案中，用于在个体中治疗和/或预防铁缺乏症的方法包括向个体主动递送贴片中的含治疗有效量的铁的组合物。在具体实施方案中，主动递送的方法选自：热促渗、离子电渗、磁促渗和超声促渗。在每种情况下，贴片可以适合具体递送方式。例如，可以通过在贴片中包含电极和含铁化合物的储库，使贴片适合经皮离子电渗递送。

[0046] 在各种不同实施方案中，本发明的方法可适合治疗/预防儿童、婴儿或新生儿个体的铁缺乏症。在这些以及相关实施方案中，可以向儿童、婴儿或新生儿给药约1mg到100mg的治疗有效量的铁。在相关实施方案中，可以经过约一天到约七天的时段向儿童、婴儿或新生儿递送治疗有效量的铁。在某些实施方案中，可以使用本文描述的贴片的一种或多种实施方案向这些个体主动递送治疗有效量的铁。在这些以及相关实施方案中，主动递送的方法可以包括热促渗、离子电渗、磁促渗、超声促渗及其组合。贴片可以适合每种方法或方法的组合。用于离子电渗递送的贴片的实施方案可以包括一种或多种有源电极组件或返回电极组件。

[0047] 本发明的这些以及其他实施方案和方面的进一步详细情况，在下文中参考随附的图进行更充分描述。附图说明

[0048] 图1是横断面视图，显示了皮肤的三个主要层表皮、真皮和皮下组织以及进入皮肤的通路。

[0049] 图2是包含用于各种治疗剂的经皮离子电渗递送的贴片的系统的实施方案的侧视图。

[0050] 图3是侧视图，显示了经皮贴片的实施方案。

[0051] 图4是侧视图，显示了具有单层结构的经皮贴片的实施方案。

[0052] 图5是侧视图，显示了包含速率控制元件的多层经皮贴片的实施方案。

[0053] 图6是侧视图，显示了包含位于储库与递送层之间的速率控制元件的多层经皮贴片的实施方案。

[0054] 图7是侧视图，显示了包含微针阵列的经皮贴片的实施方案。

[0055] 图8是微针的实施方案的透视图。

[0056] 图9是微针阵列的实施方案的透视图。

[0057] 图10a-10f是用于铁或其他治疗剂的经皮递送系统的实施方案的侧视图，该系统包括经皮递送贴片和微针阵列贴片或其他相关装置。图10a-10d显示了使用微针阵列贴片在皮肤中产生微通道；图10e显示了经皮贴片的施用。图10f显示了经皮离子电渗贴片的施用。

[0058] 图11是经皮离子电渗贴片的实施方案的侧视图。

[0059] 图12是经皮离子电渗递送系统的实施方案的侧视图。

[0060] 发明详述

[0061] 本发明的实施方案提供了用于经皮递送包含治疗有效量的铁的组合物的装置和方法。本发明的实施方案对于铁缺乏症、包括铁缺乏性贫血症的治疗特别有用。因此，在各种不同实施方案中，本发明提供了向需要的个体递送含治疗有效量的铁的组合物。在本文中使用时，术语“治疗有效量”是指含铁化合物诸如例如亚铁盐形式中的铁，当给药于个体用于治疗与铁缺乏相关的或由其引起的状态、疾病、障碍或病症时，足以执行这样的治疗的量。“治疗有效量”将根据正治疗的具体状态、疾病、障碍或病症及其严重性，以及正治疗的个体的年龄、体重、身体状况和反应性而变化。因此，这些参数中的一种或多种可用于选择和调整铁的治疗有效量。此外，也可以使用本技术领域已知的药理学方法例如剂量响应曲线来确定所述量。

[0062] 在本文中使用时，术语状态、障碍或病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指：(1)在可能患有与铁缺乏相关或由其引起的状态、疾病、障碍或病症或对其易感、但是还没有经历或显示出所述状态、疾病、障碍或病症的临床或亚临床症状的个体中，阻止或延迟状态、疾病、障碍或病症的临床症状的出现或发展，(2)抑制与铁缺乏相关或由其引起的状态、疾病、障碍或病症，例如中止或减轻与铁缺乏相关或由其引起的状态、疾病、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状的发展，或(3)缓解或改善与铁缺乏相关或由其引起的状态、疾病、障碍或病症，例如引起与铁缺乏相关或由其引起的状态、疾病、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状的减退或改善。对被治疗对象的益处是统计学显著的，或至少可以被患者或医生感知(例如使用本技术领域的已知临床分析方法测量到的血细胞比容增加)。因此，本文考虑的方法和经皮递送装置适合治疗任何形式的铁缺乏症。

[0063] 经皮递送

[0064] 本发明的一部分实施方案考虑到了向需要的个体递送含治疗有效量的铁(例如以亚铁盐的形式)的组合物的经皮装置。在具体实施方案中，个体是哺乳动物，在相关实施方案中，哺乳动物是人类。在具体实施方案中，人类是运动员、妊娠女性、绝经前女性、绝经后女性、青少年、儿童、婴儿或新生儿。在某些实施方案中，个体可以选自青少年、儿童、婴儿和新生儿。

[0065] 现在参考图1，人类皮肤S包含真皮D、真皮下SD和表皮E。表皮具有几层组织，即角质层SC、透明层、颗粒层、棘细胞层和基底层(以从皮肤的外表面向内的次序标出)。角质层是药物经皮递送中最显著的障碍。角质层典型厚约10-15μm，其由排列成几层的扁平的角质化细胞(角质细胞)构成。角质细胞之间的细胞间空间填充有脂类结构，在物质通过皮肤的渗透中可能发挥重要作用(Bauerova等，“用于经皮药物运输的化学增强剂”(Chemical enhancers for transdermaldrug transport)，European Journal of Drug Metabolism andPharmacokinetics，2001，26(1/2)：85-94。角质层下的表皮其余部分厚约150μm。真皮D厚约1-2mm，并位于表皮之下。真皮D分布有各种毛细血管以及神经突起。

[0066] 本技术领域的普通专业人员将会理解，药物的经皮给药是为特定药物组合物或化合物的肠胃外和口服递送提供有效附属给药途径的广泛深入研究尝试的主题内容。例如，本发明的实施方案提供了一些方法，在这些方法中可以向患有铁缺乏症的个体，通过口服或肠胃外途径以组合物、例如包含一种或多种亚铁盐的药物组合物的形式给药治疗有效量的铁，以便快速建立起正常范围的铁水平，然后可以通过经皮递送装置向个体给药从组合物中的一种或多种含铁化合物(例如亚铁盐)获得的治疗有效量的铁，以便在一段持续的时间、例如数日、数周或数月内维持正常和/或健康的铁水平。

[0067] 本技术领域的普通专业人员将会理解，对于包含铁的组合物来说，经皮递送通常是优选的长期给药方式，因为重复或长期使用铁的肠胃外给药途径经常引起局部疼痛，并使接受注射的患者潜在地暴露于血液传播的疾病下。此外，由于与铁的口服给药相关的胃肠副作用，包括恶心、胃胀、便秘和腹泻，长期严格地通过口服给药包含亚铁盐的含铁组合物治疗患有铁缺乏症的个体通常是不希望的。由于与所述组合物共同消费食物、减少胃pH的药物或与影响铁吸收的特定疾病、障碍或状况例如克隆病相关的铁的不良肠吸收，口服给药的含铁组合物的生物利用度也是问题。

[0068] 在具体实施方案中，本文中所述的含治疗量的铁的组合物的经皮递送，力图通过改进角质层对组合物的实施方案的渗透性，来增加所述组合物的疗效。在相关实施方案中，本发明提供了针对被并入患者循环系统中的药物组合物给药的经皮递送方法，因此允许通过皮肤进行组合物的系统性给药。

[0069] 在某些实施方案中，本发明的方法和/或经皮递送装置包含增加分子通过皮肤的渗透性的化学增强剂。

[0070] 在其他实施方案中，采取一种或多种亚铁盐形式的治疗有效量的铁的给药，包括使用机械装置的实施方案以便绕过或除去角质层部分。在相关实施方案中，本发明的方法提供了使用超声波或离子电渗来促进包含铁(例如亚铁盐)的组合物透过皮肤。

[0071] 本发明的各种实施方案提供了经皮递送装置，其被构造成用于通过皮肤递送包含典型采用一种或多种亚铁盐形式的至少一种含铁化合物的药物组合物，以便含铁化合物可以通到真皮中的毛细血管床，在那里铁可以系统地被并入被治疗个体，以便获得疗效。

[0072] 现在参考图2，本发明的各种不同实施方案提供了经皮贴片10或相关装置形式的经皮递送装置，其被构造成以下列任一种方式递送包含治疗有效量的铁的组合物30：(1)控制药物向皮肤S递送的速率，或(2)允许皮肤S控制药物吸收的速率。在许多实施方案中，贴片10被构造成用于经皮离子电渗递送，并如下文所述可以包含有源电极组件和对电极组件。

[0073] 理想情况下，经皮贴片10的实施方案被构造成用于经皮递送包含来自一种或多种含铁化合物(例如亚铁盐)的治疗有效量的铁的组合物30，以向需要的个体提供预防、改善和/或治疗。经皮贴片10的实施方案可以包括(i)背衬层11；(ii)储库层或隔室12；(iii)控制膜或非控制性微孔膜13；(iv)粘附薄膜14；和(v)隔离衬垫15。储库层或隔室
12包含或可以装有包含来自至少一种含铁化合物31的治疗有效量的铁的药物组合物30。
在具体实施方案中，至少一种含铁化合物31采取本文别处描述的亚铁盐的形式。正如本文所述，药物组合物还可以包含：可药用载体、维生素增补剂、红细胞生成素、红细胞生成素刺激剂和/或经皮渗透剂。

[0074] 本技术领域的普通专业人员熟悉用于制造和使用本发明的经皮递送装置的方法。例如背衬层11、储库层12、控制膜13、粘附薄膜14和隔离衬垫15，可以使用本技术领域中的常规教导来形成，例如参考美国专利No.6,818,226(皮肤增强剂以及包含它的药物递送系统(Dermal penetration enhancers and drug delivery systems involvingsame))、美国专利No.6,791,003(双面粘附性经皮药物递送系统(Dualadhesive transdermal drug delivery system)、美国专利No.6,787,149(阿片样止痛药物例如吗啡的局部施用(Topical application of opioidanalgesic drugs such as morphine))、美国专利No.6,716,449(含有阿片样物质刺激剂和拮抗剂的受控释放组合物(Controlled releasecompositions containing opioid agonist and antagonist))、美国专利No.5,858,393(经皮剂型(Transdermal formulation))、美国专利No.5,612,382(用于药物活性成分经皮吸收的组合物(Composition forpercutaneous absorption of pharmaceutically active ingredients))、美国专利No.5,464,387(经皮递送装置(Transdermal delivery device))、美国专利No.5,023,085(药物局部给药中的经皮流量增强剂与离子电渗的组合(Transdermal flux enhancers in combination with iontophoresisin topical administration of pharmaceuticals))、美国专利No.4,891,377(麻醉镇痛剂羟戊甲吗啡和类似物的经皮递送(Transdermal delivery ofthe narcotic analgesics etorphine and analogs))、美国专利No.4,654,209(经皮给药制剂(Preparation of percutaneous administration))，其每个在此以其全文引为参考。

[0075] 现在参考图3，经皮贴片10的实施方案可以包括本技术领域已知的各种结构性组分。例如，在粘附性基质贴片10m(在本文中也称为基质贴片10m)中，远端背衬16通常层压到基质聚合物层17上。这种远端背衬16定义了基质贴片10m面向环境、即远离皮肤或粘膜的侧面。背衬层的功能是保护基质聚合物层和含铁组合物，并提供不可透过的层以防止铁组合物向环境散失。因此，所选的用于背衬的材料理想情况下与聚合物层、含铁化合物和其他组分例如经皮渗透剂相容，并且理想地使基质贴片的任何组分的渗透最小化。在一种情况下，背衬可以是不透明的，以保护基质贴片的组分免于暴露于紫外光引起的降解。在另一种情况下，背衬可以是透明的，以便使得贴片在施用时的可见性最小化。此外，背衬理想情况下能够粘合到并支撑聚合物层，并且理想情况下也具有足够的柔性以适应使用基质贴片的人的运动。

[0076] 适合用于背衬的材料包括但不限于：金属箔，金属化复合箔片，含有聚酯例如聚对苯二甲酸酯、聚酯或铝化聚酯、聚四氟乙烯、聚酯和酰胺嵌段共聚物、聚乙烯甲基丙烯酸甲酯嵌段共聚物、聚氨酯、聚偏氯乙烯、尼龙、硅酮弹性体、基于橡胶的聚异丁烯、苯乙烯、苯乙烯-丁二烯共聚物和苯乙烯-异戊二烯共聚物、聚乙烯和聚丙烯的复合箔片或薄膜。此外，背衬可以包含各种泡沫，例如闭孔泡沫。实例可以包括但不限于聚烯烃泡沫、聚氯乙烯泡沫、聚氨酯泡沫、聚乙烯泡沫等。在本发明的一种情况下，背衬层可以具有约0.0005到0.1英寸的厚度。

[0077] 在各种不同实施方案中，经皮贴片10或其他相关经皮递送装置可以包括打算用于包含本发明的组合物的剂型中所包含的一种或多种含铁化合物和任何其他成分的可药用载体。对于本技术领域的普通专业人员来说，许多可药用载体是已知的并可用于本发明。

[0078] 贴片10的实施方案还可以包括隔离衬垫15，其与粘附层14的近端侧面14p(与皮肤粘附的侧面)可移除地(例如通过揭去)结合。在将贴片10粘附到皮肤之前，这种衬垫15提供了许多与背衬层11相同的功能。在使用中，在临施用之前将隔离衬垫15从粘附层14上揭下，然后丢弃。隔离衬垫14可以由与背衬层相同的材料或涂有本技术领域已知的适合隔离剂的其他适合的薄膜制成。

[0079] 现在参考图4-6，本发明的实施方案考虑到了经皮基质贴片10m、包括被构造用于离子电渗递送的贴片的各种结构布置。例如，在图4中所示的实施方案中，基质贴片10m可以具有单层布置10ma，其中包含含铁化合物31的组合物30直接被包含在单一压敏粘附层18中。层18是整体式的，或覆盖在与背衬层11类似的承载层11c上。在相关实施方案中，贴片10m除了压敏粘附层18之外，也可以包含一个或多个聚合物储库(未显示)。贴片10m的其他实施方案可以包含如图5的实施方案中显示的多层/层压贴片10ml。多层贴片10ml的实施方案可以包括速率控制元件19和/或递送层20。元件19和/或层20可以是整体式的，或附着到承载层11c上。典型情况下，速率控制元件19位于储库层12与皮肤S之间。
在还包含递送层20和储库层12的实施方案中，速率控制元件19可以附着在储库层12的近端侧面12p(更靠近皮肤的侧面)与递送层20的远端侧面20s(更远离皮肤的侧面)之间，如图6的实施方案中所示。速率控制元件19被构造成计量或控制含铁组合物或其他药物和/或渗透剂从储库层迁移到递送层20中的速率。正如本文中指出的，在本发明的一种情况下，一种或多种经皮渗透剂可用于增加药物的递送速率，因此可用于改变其他参数，例如贴片尺寸。

[0080] 在一种情况下，在基质贴片10m中使用的承载层11c可以是生物相容性聚合物。各种不同的生物相容性聚合物的一般类别是已知的，包括但不限于橡胶、硅酮聚合物和共聚物、丙烯酸类聚合物和共聚物及其混合物。在一种情况下，生物相容性聚合物可以是橡胶，包括天然和合成橡胶。可用的橡胶的一个具体实例是塑化的苯乙烯-橡胶嵌段共聚物。在另一种情况下，生物相容性聚合物可以包括硅酮聚合物、聚硅氧烷及其混合物。在另一种情况下，生物相容性聚合物可以包括丙烯酸类聚合物、聚丙烯酸酯及其混合物。在其他情况下，生物相容性聚合物可以包括乙酸乙烯酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氨酯、塑化聚酯-酰胺嵌段共聚物及其混合物。在一种具体情况下，生物相容性聚合物可以包括丙烯酸类共聚物粘附剂，例如丙烯酸-2-乙基己基酯与N-乙烯吡咯烷酮共聚物粘附剂。

[0081] 在一种情况下，生物相容性聚合物可以适合与皮肤长期(例如大于1天，可能约3-4天或更长，例如7天或甚至1-4周)接触。在另一种情况下，承载层的生物相容性聚合物适合于短期给药(例如几分钟到几小时，少于或等于1天)。这样的生物相容性聚合物必须在物理和化学上与本发明的含铁化合物以及被并入到制剂中的任何载体和/或介质或其他添加剂相容。在一种情况下，承载层的生物相容性聚合物可以包含聚合物粘附剂。这种粘附剂的实例可以包括但不限于丙烯酸类粘附剂，包括交联和非交联的丙烯酸类共聚物；乙酸乙烯酯粘附剂；天然和合成橡胶，包括聚异丁烯、氯丁橡胶、聚丁二烯和聚异戊二烯；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；聚硅氧烷；聚丙烯酸酯；聚氨酯；塑化重量聚酯-酰胺嵌段共聚物和塑化苯乙烯-橡胶嵌段共聚物或其混合物。在本发明的其他情况下，在承TM
载层11c中使用的接触性粘附剂可以是丙烯酸类粘附剂，例如DuroTak 87-2888粘附剂TM
(National Starch&ChemicalCo.，Bridgewater，N.J.)；和聚异丁烯粘附剂例如ARcare MA-24(Adhesives Research，Glen Rock，Pa.)和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粘附剂。在另一种情况下，考虑到了使用凝胶类型或“水凝胶”粘附剂。参见例如美国专利No.5,827,529，其在此引为参考。本技术领域的普通专业人员将会认识到，使用的粘附性聚合物的具体类型和量，可以根据终产物的所需具体特性(例如贴片的尺寸和所计划的佩戴时间以及所计划的位置例如手臂相对于腿)进行选择。

[0082] 经皮基质贴片10m、包括被构造用于经皮离子电渗递送的贴片的各种实施方案可以具有各种不同的尺寸，所述尺寸取决于贴片中元素铁的所需剂量和所需递送速率以及其他因素(例如递送位点、皮肤类型、渗透剂的使用等)。在一种情况下，经皮贴片10、包括被2 2
构造用于离子电渗递送的贴片，可以具有约0.5cm 到约200cm 表面积的尺寸。在另一种情
2 2
况下，经皮贴片10可以具有约5cm 到约75cm 表面积的尺寸。在另一种情况下，经皮贴片
2 2 2
10可以具有约10cm 到约100cm 表面积的尺寸。在其他情况下，经皮贴片可以具有约50cm
2 2 2
到约100cm 表面积的尺寸。在其他情况下，经皮贴片可以具有约0.5cm 到约100cm 的尺
2 2
寸。在其他情况下，经皮贴片可以具有约100cm 到约200cm 表面积的尺寸。在其他情况
2 2
下，经皮贴片10可以具有约10cm 到约50cm 表面积的尺寸。

[0083] 本文描述的经皮贴片10、包括被构造用于经皮离子电渗递送的贴片的各种实施方案，可以被构造用于提供包含至少一种含铁化合物的药物组合物的短、中和长持续时间的给药。本技术领域的普通专业人员将会认识到，可以通过多种变量的选择来选择给药的持续时间，所述变量包括但不限于经皮渗透剂的选择、贴片中控制或非控制性微孔膜的类型以及组合物递送的方式(即主动或被动)。

[0084] 在一个实施方案中，经皮贴片通过所施加的贴片的压力被动地递送本发明的药物组合物。在被动递送的另一个实施方案中，经皮贴片可以由所谓的“在粘附剂中的药物”或其中不存在储库层、而是含铁组合物紧密分布在适合的压敏粘附剂例如但不限于DURO-TAK聚丙烯酸酯中的基质贴片10m构成。

[0085] 包含含铁化合物的药物组合物的被动递送途径的另一个实施方案利用了皮肤中的天然运输机制携带药物跨过而不破坏皮肤表面。这种途径是基于下述观察，即磷酸化的维生素E以比维生素E本身快几乎10倍的速率透过皮肤。因此，在实施方案中，含铁组合物可以被包封在磷酸化的维生素E的壳中，以产生磷酸化维生素E纳球。然后这些维生素E纳球能够有效地载运含铁组合物跨过皮肤。因此可以实现经过长时段的连续递送。

[0086] 本发明的各种实施方案还考虑到了在皮肤(例如表皮)的角质层和/或其他层中产生微通道，以增强含铁化合物或其他药物组合物的经皮递送。可以使用几种不同的途径产生微通道，包括机械手段(例如通过使用微针或其他组织穿透元件)、电学手段(例如通过向皮肤静电放电)、声学手段(例如使用投向皮肤的高频超声波)和化学手段(例如使用渗透剂)。本发明的各种实施方案还考虑到了这些用于产生微通道的方法可以与大量经皮贴片10的实施方案、包括被构造用于经皮离子电渗递送的实施方案一起使用。可以根据几种因素按照需要来选择和调整产生微通道的方法，这些因素包括铁或其他药物的所需递送量和速率、以及患者的各种特征和铁缺乏症的类型和程度。

[0087] 现在参考图7-9，在本发明的具体实施方案中，经皮装置10之外的经皮贴片10可以包含位于经皮贴片10的皮肤接触侧面10p上的微针40的阵列40a，如图7的实施方案中所示。微针40l的长度理想情况下被构造成长得足以穿透角质层(例如皮肤的最外部10-15μm)，同时短得不足以刺激皮肤中更深的神经，例如在表皮和真皮中更深处发现的神经。对于微针来说，适合的长度40l可以在10到150μm、10到15μm、25-50μm、75-100μm以及优选实施方案中100-150μm的范围内，优选最后一个范围的原因在于考虑到皮肤的不均匀表面拓扑学包括皱纹、毛发等，它提供了附加的长度。针阵列40a可以使用本技术领域已知的各种微制造技术制造，包括本技术领域已知的光刻和蚀刻技术例如反应性离子蚀刻的组合。微针40和微针阵列40a的实例显示在图8和9的实施方案中。该阵列可以使用本技术领域已知的各种粘附剂或其他结合方法附着到贴片10上，或可以直接制造在贴片10上。此外，针阵列40a可被构造成使用不超过约10牛顿的力可以将其压入皮肤中所需的深度。微针和微针制造技术的进一步描述可以在Henry等的论文中发现(微制造微针：用于经皮药物递送的新途径(Microfabricated Microneedles：A Novel Approach to Transdermal DrugDelivery)，J.Pharm.Sci.，vol.87：922-925(1998))，其在此以其全文引为参考。

[0088] 本发明的实施方案考虑到了几种使用微针作为手段以递送含铁组合物或其他药物组合物或增强它们的经皮递送的途径。微针阵列在皮肤中产生大量微通道，含铁组合物或其他组合物可以通过所述通道渗透。在一个实施方案中，含铁组合物可被储存在微针的腔或掏空的部分中。

[0089] 在其他实施方案中，在微通道产生后，可以从皮肤上取下微针阵列，并可以施加单独的经皮贴片。因此，现在参考图10a-10f，本发明的实施方案考虑到了用于产生微通道MC、然后通过微通道经皮递送铁化合物31或治疗剂的系统50。系统50包含一种或多种经皮递送贴片10和贴片10a的实施方案，所述贴片10a具有微针40的阵列40a，所述微针具有只穿透角质层SC的可选长度。在使用中，将贴片10a施加到皮肤上并在其上留置一段短暂时间(例如数秒到数分钟)，以便产生微通道MC。在除去贴片10a后，将递送贴片10施加到皮肤，铁或其他化合物31通过供化合物增强经皮递送的微通道MC递送到皮肤中。在许多实施方案中，经皮贴片10可以是经皮离子电渗递送贴片10i，其中离子电渗运输通过微通道MC发生，如图10f的实施方案中所示。在这些以及相关实施方案中，化合物31通过微通道MC(与完整的角质层相比，其具有极大降低的对化合物运输/扩散的阻力)的运输，由于扩散阻力减小，可用于极大地增加递送进入皮肤中的化合物31的速率和量。

[0090] 在用于产生微通道的其他实施方案中，贴片10可以包含金属细丝的阵列和独立的电池驱动的电激励器。通过激励器向细丝施加的瞬间电流脉冲产生大量通过角质层的微通道，允许药物随后以连续的方式渗透。

[0091] 在许多实施方案中，经皮贴片10可被构造成使用离子电渗以驱动含铁化合物31通过正被治疗的个体的皮肤。现在参考图11和12，这样的经皮离子电渗贴片10i的实施方案包括有源电极组件60以及本文描述的贴片10的其他组分，例如粘附层14等。有源电极组件60可以包括电插头61、电极元件62(也描述为电极62)和一个或多个储库12或递送层20。插头61与电极62电偶联，并被构造成与电源80偶联。电极62包含金属或其他导电材料，并与一个或多个储库12或递送层20直接或有效电偶联。储库12和递送层20中之一或两者可以包含离子电渗仓63，该电渗仓包含含铁化合物31或其他活性药剂35。经皮离子电渗贴片10i可以使用电动势和/或电流，通过使用施加到含有同样带电的活性药剂和/或其介质的离子电渗仓的小量电荷，将活性药剂35转移到皮肤或其他生物界面(例如粘膜)等上。活性药剂35可以包括带电物质、离子化元素(例如离子铁)、治疗剂、生物活性剂等。在本文描述的各种不同实施方案中，活性药剂35包括离子铁。

[0092] 用于经皮离子电渗递送的系统90的实施方案可以包含贴片10i，其包括有源电极组件60和返回电极组件70以及电源80，如图12的实施方案中所示。返回电极组件70包括插头71和电极72，并可以位于第二个贴片10’或同一个贴片10i上。有源电极组件60和返回电极组件70偶联到电源80、例如通过电导线与离子电渗装置相连的化学电池或外部电站的相反极或接头81上。正如上面描述的，每个电极组件60包括电极元件(或电极)62，以向储库12和/或递送层20施加电动势和/或电流。活性药剂35可以是阳离子或阴离子型的，并且电源80可被构造成根据活性药剂的极性施加适合的电压和极性。离子电渗可以有利地用于增加或控制活性药剂的递送速率。在各种不同实施方案中，活性药剂可被储存在储库12中，其在具体实施方案中可以包含孔洞。参见例如美国专利No.5,395,310。可选地，活性药剂可被储存在储库例如有孔结构或凝胶中。在活性药剂储库与生物界面之间可以放置离子交换膜用作极性选择性屏障。膜典型情况下只能使一种特定类型的离子(例如带电活性药剂)透过，从而防止带相反电荷的离子从皮肤或粘膜反向回流。在药物组合物的经皮递送中使用离子电渗的其他说明，描述在美国专利申请No.：2007/0093799、
2007/0088243、2007/0083186、2007/0083185和2007/0083151，它们每个在此以其全文引为参考。

[0093] 本发明的特定实施方案提供了被构造成用于向需要的个体主动递送包含至少一种含铁化合物的药物组合物的经皮贴片。主动递送方式包括但不限于热促渗、离子电渗、磁促渗和超声促渗。因此，在各种实施方案中，本发明的药物组合物可以通过选自热促渗、离子电渗、磁促渗和超声促渗的主动递送方式向需要的个体进行主动递送。

[0094] 如上所述，离子电渗包括使用施加的电场将带电化学化合物递送穿过皮肤膜。参见例如由Ansel等主编的《药物剂型和药物递送系统》的第10章“经皮药物递送系统、膏剂、霜剂、洗剂和其他制剂”(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems--Chapter10--Transdermal Drug Delivery Systems，Ointments，Creams，Lotions andOther Preparations)，Williams&Wilkins，第360页(1995)。磁促渗包括使用磁场增加药物向皮肤的递送。参见例如Murthy等的“硫酸特布他林的经皮递送中的物理和化学渗透增强剂”(Physical and ChemicalPermeation Enhancers in Transdermal Delivery of Terbutaline Sulphate)，AAPS Pharm Sci Tech.2001；2(1)。超声促渗是使用高频超声波用于破坏角质层的完整性并提高化合物通过皮肤的通透性。

[0095] 本发明的含铁化合物

[0096] 本发明的一部分考虑到了给药治疗有效量的元素铁、包括但不限于给药离子铁的方法。在本发明的药物组合物的实施方案中存在的治疗有效量的离子铁，可以采取一种或多种含铁化合物的形式例如可溶性亚铁盐，但是也可以包括但不限于微溶性亚铁盐、不溶性亚铁盐、羰基铁及其掺混物、混合物或组合。

[0097] 因此，在优选实施方案中，本发明提供了方法和/或递送介质，例如本文描述的一种或多种经皮贴片，用于给药选定的可溶性亚铁盐，包括但不限于蔗糖亚铁、硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、富马酸亚铁、次磷酸铁、白蛋白铁、氯化铁、柠檬酸铁、含糖氧化铁、柠檬酸铁铵、氯化亚铁、碘化亚铁、乳酸亚铁、三甘氨酸铁、二甘氨酸亚铁、硝酸铁、氢氧化亚铁蔗糖复合物、硫酸铁、葡萄糖酸铁、天冬氨酸铁、七水硫酸亚铁、磷酸亚铁、抗坏血酸铁、甲酸亚铁、乙酸亚铁、苹果酸亚铁、谷氨酸亚铁、异柠檬酸胆碱亚铁、硫酸甘氨酸亚铁、水合氧化铁、可溶性焦磷酸铁、氢氧化铁蔗糖复合物、蔗糖酸亚铁锰、碱式硫酸铁、硫酸铁铵、硫酸亚铁铵、三氯化二铁、柠檬酸胆碱铁、柠檬酸铁锰、柠檬酸奎宁铁、柠檬酸铁钠、乙二胺四乙酸铁钠、甲酸铁、草酸铁铵、草酸铁钾、草酸铁钠、胃酶蛋白铁、胃酶蛋白铁锰、其他可药用的可溶性亚铁盐及其掺混物、混合物和/或组合。

[0098] 在具体实施方案中，本发明的方法和/或递送介质包含给药所选的可溶性亚铁盐，任选地可以与其结合在本发明的组合物中使用微溶性盐，其中微溶性盐可以包括但不限于乙酸铁、氟化铁、磷酸铁、焦磷酸铁、焦磷酸亚铁、含糖碳酸铁、碳酸亚铁物质、琥珀酸亚铁、柠檬酸亚铁、酒石酸亚铁、富马酸铁、琥珀酸铁、氢氧化亚铁、硝酸亚铁、碳酸亚铁、焦磷酸铁钠、酒石酸铁、酒石酸铁钾、碱式碳酸铁、甘油磷酸铁、蔗糖酸铁、氢氧化铁蔗糖复合物、蔗糖酸铁锰、硫酸亚铁铵、其他可药用的微溶性亚铁盐及其掺混物、混合物和/或组合。

[0099] 在某些具体实施方案中，本发明的方法和/或递送介质提供了药物组合物的给药，所述药物组合物包含所选的可溶性铁盐和/或微溶性盐或与其相结合的不溶性盐，其中不溶性盐可以包括但不限于焦磷酸铁钠、碳酸亚铁、氢氧化铁、氧化亚铁、氢氧化氧化铁、草酸亚铁、其他可药用的不溶性亚铁盐及其掺混物、混合物和/或组合。

[0100] 本技术领域的普通专业人员将会认识到，可以根据各种治疗参数选择和调整上述任何亚铁盐的任何组合和浓度，所述参数包括例如但不限于患者的特征、正治疗的铁缺乏症以及所需的治疗结果，它们所有都可以通过本技术领域公知的方法辨明。

[0101] 在任一种或多种上面列举的或与其结合的亚铁盐的一个实施方案中，本发明的组合物可以选择性地包含与所选的血红素铁和/或血红素铁多肽组合的螯合的铁。因此，在这样的实施方案中，本发明组合物的螯合铁可以选自任一种或多种优选的多糖铁、二甘氨酸铁和/或蛋白铁的络合物。但是，还考虑到了可选的螯合的铁络合物，其可以包括但不限于methylidine-铁络合物、EDTA-铁络合物、邻二氮杂菲铁络合物、对甲基苯胺铁络合物、蔗糖酸亚铁络合物、ferrlecit、葡萄糖酸亚铁络合物、ferrum vitis、氢氧化亚铁蔗糖复合物络合物、铁-芳烃夹心络合物、乙酰丙酮铁络合物盐、铁-葡聚糖络合物、铁-糊精络合物、铁-山梨糖醇-柠檬酸络合物、含糖氧化铁、富马酸亚铁络合物、铁卟啉络合物、铁酞菁络合物、铁四氮杂环十四烷络合物、二硫代羧基-铁络合物、去铁敏-铁络合物、博来霉素-铁络合物、菲洛嗪-铁络合物、铁全卤代卟啉络合物、亚烷基二胺-N，N′-二琥珀酸铁(III)络合物、羟基吡啶酮-铁(III)络合物、氨基糖苷-铁络合物、转铁蛋白-铁络合物、硫氰酸铁络合物、铁络合物氰化物、卟啉铁(III)络合物、聚氨基聚碳酸铁络合物、二硫代氨基甲酸铁络合物、阿霉素铁络合物、蒽环霉素-铁络合物、MGD-铁络合物、铁草氨菌素B、柠檬酸亚铁络合物、硫酸亚铁络合物、葡萄糖酸铁络合物、琥珀酸亚铁络合物、聚吡喃葡萄糖基铁络合物、聚氨基二琥珀酸铁络合物、胆绿素-铁络合物、去铁酮铁络合物、氢氧化铁-葡聚糖络合物、二硝酸酰二硫代铁络合物、铁乳铁蛋白络合物、1，3-PDTA铁络合物盐、二乙烯三胺五乙酸铁络合物盐、环己烷二胺四乙酸铁络合物盐、甲基亚氨基二乙酸铁络合物盐、乙二醇醚二胺四乙酸铁络合物盐、羟基吡喃酮铁络合物、琥珀酸铁络合物、氯化铁络合物、甘氨酸硫酸铁络合物、天冬氨酸铁络合物、葡萄糖酸钠亚铁络合物、氢氧化铁聚麦芽糖络合物、其他可药用螯合铁络合物、及其掺混物、混合物和/或组合。

[0102] 在具体实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种、至少十种或更多种的亚铁盐，或其掺混物、混合物和/或组合。

[0103] 在其他实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、六种或更多种、七种或更多种、八种或更多种、九种或更多种、十种或更多种或任何数量的亚铁盐，或其掺混物、混合物和/或组合。

[0104] 本发明的其他实施方案提供了药物组合物，其可以包含一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或更多种亚铁盐，或其掺混物、混合物和/或组合。其他数量的铁也可以考虑。

[0105] 在优选实施方案中，治疗有效量的铁以一种或多种亚铁盐的形式递送，所述亚铁盐选自蔗糖亚铁、葡萄糖酸亚铁、氯化亚铁、硫酸亚铁和富马酸亚铁。

[0106] 在其他实施方案中，本发明的药物组合物包含一种或多种含铁化合物和一种或多种维生素增补剂。

[0107] 维生素增补剂

[0108] 在具体实施方案中，本发明的含铁组合物(例如包含亚铁盐的组合物)还可以选择性地包含一种或多种或特定的维生素增补剂和/或矿物质，包括但不限于叶酸、维生素A、维生素B(全系列，包括B3、B6、B12)、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、钙、镁等，以促进本文描述的铁缺乏症的治疗。当在本文中使用时，术语“维生素C”是指任何形式的维生素C，包括抗坏血酸和L-苏糖酸。当在本文中使用时，术语“维生素D”是指胆钙化甾醇(维生素D3)和麦角钙化甾醇(维生素D2)两者。当在本文中使用时，术语“维生素E”是指α-生育酚、D-α-生育酚、D-α-生育酚琥珀酸酯(或乙酸酯)、DL-α-生育酚、DL-α-生育酚乙酸酯(或琥珀酸酯)、γ-生育酚、混合生育酚和DL-α-生育酚烟酸酯。当在本文中使用时，术语“钙”是指任何形式的钙，包括碳酸钙、磷酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸钙及其组合。当在本文中使用时，术语“镁”是指任何形式的镁，包括氧化镁、氯化镁、乳酸镁、硫酸镁和葡萄糖酸镁。

[0109] 在具体实施方案中，本发明还提供了包含一种或多种亚铁盐与一种或多种维生素增补剂的组合的含铁组合物的给药，其中维生素增补剂包含一种或多种B族维生素。

[0110] B族维生硫胺水溶性的。在多维生素和矿物质增补剂中包含的B族维生素是硫胺(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、泛酸(维生素B5)、吡哆素(维生素B6)、生物素、叶酸和钴胺素(维生素B12)及胆碱。维生素B1或硫胺帮助保持富含胶原蛋白的结缔组织和粘膜的健康、帮助维持平滑肌、帮助血细胞形成，并且为神经系统正常功能所需。维生素B2或核黄素为健康的毛发、指甲和粘膜所需，并参与红细胞形成、抗体产生和总体生长。维生素B3或尼克酸帮助产生大多数性激素、扩张血管、降低胆固醇并帮助维持血液循环。尼克酸是一组显示出尼克酸活性的化合物的通名，包括烟酰胺和烟酸。维生素B6或吡哆素参与核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA)的生产和体内许多其他反应。吡哆素指称并包含三种化合物：吡哆素、吡哆胺和吡哆醛。叶酸是红细胞生产、激素生产和DNA合成所必需的。维生素B12或钴胺素为总体代谢、神经系统的功能、叶酸代谢和红细胞生产所需。存在至少三种活性形式的钴胺素：氰钴胺素、羟钴胺素和硝钴胺素。生物素为糖类、蛋白和脂肪代谢所需，并为健康皮肤和毛发所需。泛酸对于肾上腺激素的生产是重要的，增加总体能量并帮助将食品转化成能量。胆碱为神经系统功能和脑功能所需。它对于胆囊和肝脏功能也是重要的。

[0111] 本发明的各种不同组合物可以包含任何量的一种或多种形式的上述维生素和/或矿物质，并可以与本文别处描述的选定的亚铁盐和/或其他含铁化合物进行任何组合。在优选实施方案中，本发明的组合物包含来自一种或多种含铁化合物(例如亚铁盐)的治疗有效量的铁，还包含一种或多种维生素增补剂。在特别优选实施方案中，本发明的组合物包含来自一种或多种含铁化合物(例如亚铁盐)的治疗有效量的铁，还包含一种或多种选自硫胺、核黄素、尼克酸、泛酸、吡哆素、生物素、叶酸、钴胺素和胆碱的维生素增补剂。

[0112] 本技术领域的普通专业人员将会认识到，本发明的含铁组合物中维生素增补剂的适合剂量可以通过本技术领域公知的常规方法来确定，这些方法描述在例如Goodman&Gilman等的《治疗的药理学基础》(第11版)(The Pharmacological Basis of Therapeutics，EleventhEdition.McGraw-Hill，2005)、《雷明顿药物科学与实践》(第20版 )(Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition.Baltimore，MD：Lippincott Williams&Wilkins，2000)和《默克索引》(第14版)(The Merck Index，Fourteenth Edition.Whitehouse Station，NJ：Merck Research Laboratories，2006)中，在此以相关部分引为参考。

[0113] 在其他实施方案中，本发明的药物组合物可以包含一种或多种含铁化合物、一种或多种维生素增补剂和一种或多种红细胞生成素刺激剂。红细胞生成素刺激剂是重组形式的红细胞生成素或其衍生物，其刺激骨髓中红细胞的生产并可用于治疗铁缺乏症。红细胞生成素刺激剂的实例包括红细胞生成素、依泊汀(例如Procrit、Epogen和Eprex)、达贝泊汀(Aranesp)和PDpoietin(由伊朗Pooyesh Darou Pharmaceuticals公司生产的红细胞生成素)。

[0114] 因此，在一个实施方案中，将包含来自一种或多种含铁化合物的治疗有效量的铁、一种或多种维生素增补剂、红细胞生成素和一种或多种红细胞生成素刺激剂的组合物经皮给药于需要的个体。

[0115] 可药用载体

[0116] 在具体实施方案中，本发明的含铁组合物(例如包含亚铁盐的组合物)还可以选择性包含一种或多种可药用载体。在一种情况下，可药用载体可以是包含含铁化合物的膏剂。膏剂是基于众所周知的材料例如油质基料、羊毛脂、乳剂或水溶性基料的半固体药物制剂。膏剂的制备在本技术领域是公知的，例如描述在《雷明顿药物科学与实践》(第19版)(Remington：The Science and Practice of Pharmacy 19th ed.(1995)，vol.2，pp.1585-1591)中，在此引为参考。这样的制剂通常含有凡士林或氧化锌。适用于本发明的油质膏剂基料总的来说包括但不限于植物油、动物脂肪和从石油获得的半固体烃类。本发明的吸收性膏剂基料可以含少量或不含水，并可以包含组分例如但不限于硫酸羟基甘油三硬脂酸酯、无水羊毛脂和亲水凡士林。本发明的乳液膏剂基料是油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，并可以包括但不限于鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂、聚烷基硅氧烷和硬脂酸。适用于本发明的水溶性膏剂基料可以从各种不同分子量的聚乙二醇制备。

[0117] 在本发明的另一个实施方案中，可药用载体可以是包含含铁化合物的霜剂。霜剂是本技术领域公知的一类膏剂，其是粘稠液体或水包油或油包水半固体乳液。霜剂基料可以是水溶性的，并包含油相、乳化剂、水相和活性药剂。在本发明的详细情况下，油相可以包含凡士林和脂肪醇例如鲸蜡醇或硬脂醇。在本发明的另一个详细情况下，水相的体积可以超过油相，并可以包含保湿剂。在本发明的其他实施方案中，霜剂剂型中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性离子型的表面活性剂。

[0118] 在本发明的另一个实施方案中，可药用载体可以是包含含铁化合物的洗剂。洗剂是一种膏剂，其可以是液体或半液体制剂，其中在水或醇类基料中存在固体粒子，包括活性药剂。适用于本发明的洗剂可以是固体的悬浮液，或可以是水包油乳液。在本发明的另一种情况下，洗剂也可以包含促进分散的助悬剂或其他改进活性药剂与皮肤的接触的化合物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或类似化合物。

[0119] 在本发明的另一个实施方案中，可药用载体可以是包含含铁化合物的糊剂。本发明的糊剂是其中存在足够量固体以形成半固体剂型的膏剂，其中活性药剂悬浮在适合的基料中。在本发明的一种详细情况下，糊剂可以由基料形成以产生脂质糊剂，或由单相水性凝胶制成。适用于本发明的脂质糊剂可以由基料例如凡士林、亲水性凡士林等形成。适用于本发明的由单相水性凝胶制成的糊剂可以包含基于纤维素的聚合物例如羧甲基纤维素等作为基料。

[0120] 在本发明的另一个实施方案中，可以制备包含含铁化合物的可药用凝胶。根据本发明制备的凝胶可以是胶体制剂，其中分散相与连续相混合产生了粘稠产物。胶凝剂可以形成亚显微晶体粒子集合，将溶剂保留在间隙中。正如本技术领域的专业人员将会认识到的，凝胶是半固体、悬浮类型的系统。单相凝胶可以包含基本上均匀分布在载体液体中的有机大分子，所述载体液体可以是水性或非水性的，并可以包含醇或油。

[0121] 除了包含含铁化合物之外，本文讲述的经皮剂型的可药用载体还可以包含多种其他添加剂，例如维生素增补剂、红细胞生成素、红细胞生成素刺激剂、环糊精、稀释剂、经皮渗透剂、赋形剂、润肤剂、增塑剂、皮肤刺激缓解剂、稳定性化合物或其任何混合物或组合。这些类型的组分以及其他没有具体讲述的组分，在本技术领域中众所周知可被包含在各种经皮制剂(例如本发明的药物组合物)中，并可以根据本发明的经皮药物递送系统的需要以特定类型和量添加，以便获得所需结果。

[0122] 经皮渗透剂

[0123] 在具体实施方案中，本发明的含铁组合物(例如包含亚铁盐的组合物)还可以选择性包含一种或多种或特定的经皮渗透剂，以便增加皮肤对含铁化合物的可渗透性。例如，有用的渗透剂可以包括但不限于脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、乳酸或乙醇酸的脂肪酸酯、甘油的三酯、二酯和单酯、三醋精、短链醇及其混合物。在一种具体情况下，渗透剂可以包括月桂基醇、肉豆蔻酸异丙酯或月桂醇与肉豆蔻酸异丙酯的组合。在其他情况下，本技术领域的专业人员可以从上面列出的化合物类型中选择具体的物质或物质组合，以便优化所使用的特定托莫西汀化合物的增强。

[0124] 适合的皮肤渗透剂的其他实例包括亚砜、醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、表面活性剂、萜烯、烷酮和有机酸等。适合的亚枫的具体实例包括二甲基亚砜(DMSO)和癸基甲基亚枫等。适合的醇包括烷醇例如乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、正辛醇、壬醇、癸醇、2-丁醇、2-戊醇和苯甲醇，脂肪醇例如辛醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、亚麻醇和次亚麻醇，以及异丙醇。适合的脂肪酸的实例包括直链脂肪酸例如戊酸、庚酸、壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸和辛酸，以及支链脂肪酸例如异戊酸、新戊酸、新庚酸、新壬酸、三甲基己酸、新癸酸和异硬脂酸。

[0125] 适合的脂肪酸酯的实例包括脂族脂肪酸酯例如正丁酸异丙酯、正己酸异丙酯、正癸酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和肉豆蔻酸辛基十二烷酯，烷基脂肪酸酯例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯和油酸乙酯，以及己二酸二异丙酯和异山梨醇二甲醚。

[0126] 适合的多元醇的实例包括丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、二丙二醇、乙氧基二甘醇、戊二醇、甘油、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己三醇和甘油。

[0127] 适合的酰胺的实例包括尿素、二甲基乙酰胺、二乙基甲苯甲酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基辛酰胺、二甲基癸酰胺、可生物降解环尿素(例如1-烷基-4-咪唑啉-2-酮)、吡咯烷酮衍生物、可生物降解吡咯烷酮衍生物(例如N-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯)、环酰胺、六亚甲基月桂酰胺及其衍生物、二乙醇胺和三乙醇胺。吡咯烷酮衍生物的实例包括1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、N-环己基吡咯烷酮、N-二甲基氨基丙基吡咯烷酮、N-椰油烷基吡咯烷酮、N-牛脂烷基吡咯烷酮和N-甲基吡咯烷酮。环酰胺的实例包括1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(例如)、1-香叶基氮杂环烷丸-2-酮、1-法呢基氮杂环庚烷-2-酮、1-香叶基香叶基氮杂环庚烷-2-酮、1-(3，7-二甲基辛基)氮杂环庚烷-2-酮、1-(3，7，11-三甲基十二烷基)氮杂环庚烷-2-酮、1-香叶基氮杂环己烷-2-酮、1-香叶基氮杂环戊烷-2，5-二酮和1-法呢基氮杂环戊烷-2-酮。

[0128] 适合的表面活性剂可以包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、胆盐和卵磷脂。适合的阴离子表面活性剂的实例包括月桂酸钠、月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。适合的阳离子表面活性剂包括鲸蜡基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、苯扎氯铵、十八烷基三甲基氯化铵、西吡氯铵、十二烷基三甲基氯化铵和十六烷基三甲基氯化铵。适合的非离子表面活性剂的实例包括泊洛沙姆231、泊洛沙姆182、泊洛沙姆184、 30(聚氧乙烯(4)月桂基醚)、 93(聚氧乙烯(2)油基醚)、 96(聚
氧乙烯(20)油基醚)、 99(聚氧基(10)油基醚)、 20(失水山梨糖醇单月桂
酸酯)、 40(失水山梨糖醇单棕榈酸酯)、 60(失水山梨糖醇单硬脂酸酯)、
80(失水山梨糖醇单油酸酯)、 85(失水山梨糖醇三油酸酯)、
20(聚乙二醇失水山梨糖醇单月桂酸酯；聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯)、
40(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单棕榈酸酯)、 60(聚乙二醇失水
山梨糖醇单硬脂酸酯；聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单硬脂酸酯)、 80(聚乙二醇
失水山梨糖醇单油酸酯；聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯)、 45(聚氧乙烯(8)硬脂酸酯)、 51(聚氧乙烯硬脂酸酯)、 52(聚氧乙烯硬脂酸酯)和Miglyol
840(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)等。适合的胆盐的实例包括胆酸钠和牛磺胆酸、甘氨胆酸和脱氧胆酸的钠盐。

[0129] 适合的萜烯包括烃类(例如D-柠檬烯、α-蒎烯、β-蒈烯等)、醇类(例如α-萜品醇、萜品烯-4-醇、香芹醇等)、酮类(例如香芹酮、长叶薄荷酮、薄荷烯酮、薄荷酮等)、氧化物(例如环己烯氧化物、柠檬烯氧化物、α-蒎烯氧化物、环戊烯氧化物、1，8-桉树脑等)以及油类(例如依兰香油、茴香油、藜油、桉树油、薄荷油等)。适合的烷酮的实例包括N-庚烷、N-辛烷、N-壬烷、N-癸烷、N-十一烷、N-十二烷、N-十三烷、N-十四烷和N-十六烷等。适合的有机酸的实例包括水杨酸和水杨酸酯(包括它们的甲酯、乙酯和丙二醇衍生物)、柠檬酸和琥珀酸等。

[0130] 其他适合的经皮渗透剂的实例包括例如甘油单酸酯、多糖基化甘油酯、甘油基单乙基醚、聚山梨酸酯、β-环糊精、环十五内酯、烷基-2-(N，N-双取代氨基)-烷酸酯、2-(正壬基)-1，3-二氧戊环、肉豆蔻酸异丙酯、萜品油、薄荷醇、桉油酚、甘油单油酸酯、油酸钠、油酸油基酯、月桂氮酮(laurylcapram)、红没药醇、辣椒碱和辣椒。适合的皮肤渗透剂的其他实例和它们的作用机制的描述，可以在Bronaugh和Maibach主编的《机理-方法学-药物递送》(第二版)中Goodman的Barry的“经皮吸收”中发现(″Percutaneous Absorption，″inMechanisms-Methodology-Drug Delivery，2nd Edition，Bronaugh andMaibach，eds.，1989，pp.567-593，Marcel Dekker，Inc.，NY.)。

[0131] 在具体实施方案中，经皮渗透剂选自正辛醇、D-柠檬烯、油酸、桉油酚、肉豆蔻酸异丙酯、单油酸酯、甘油单油酸酯、油酸钠、油酸油基酯、月桂氮酮、月桂基硫酸钠、红没药醇、DMSO、乙醇、丙醇、苯甲醇、月桂醇、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸异丙酯、己二酸二异丙酯、异山梨糖醇二甲醚、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、二丙二醇、乙氧基二甘醇、戊二醇、尿素、卵磷脂、月桂基醚硫酸钠、苯扎氯铵、泊洛沙姆231、 30、 20、 20、油(例如依兰香油、桉树油、薄荷油)、水杨酸、柠檬酸、薄荷醇、辣椒碱、辣椒及其组合。

[0132] 在另一个具体实施方案中，经皮渗透剂选自油酸、月桂氮酮、月桂基硫酸钠、红没药醇、DMSO、乙醇、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、己二酸二异丙酯、异山梨糖醇二甲醚、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、二丙二醇、乙氧基二甘醇、戊二醇、卵磷脂、苯扎氯铵、D-柠檬烯、油类(例如依兰香油、桉树油、薄荷油)、水杨酸、薄荷醇、辣椒碱、辣椒及其组合。

[0133] 环糊精

[0134] 本发明的药物组合物包含来自一种或多种含铁化合物的治疗有效量的铁和/或一种或多种选自维生素增补剂、红细胞生成素刺激剂、红细胞生成素、可药用载体、经皮渗透剂和环糊精的化合物或药剂。当在本文和权利要求书中使用时，术语“环糊精”是指环状寡糖家族的任何成员。环糊精，有时也称为环状直链淀粉，包含但不是必需限于5个或以上D-吡喃葡萄糖苷单元，其通过与直链淀粉中相同的α-(1，4)糖苷键相连。具有多达32个1，4-吡喃葡萄糖苷单元的环糊精已被很好地表征。已经鉴定到高达150个单元的环状寡糖。单相情况下，环糊精包含但不是必需限于6到8个位于环中的吡喃葡萄糖苷单元，通常被称为α-环糊精(6个单元)、β-环糊精(7个单元)和γ-环糊精(8个单元)。它们可以是天然存在的或合成生产的。环糊精可以使用容易获得的酶例如α-淀粉酶和由大量不同生物产生的酶环糊精葡萄糖基转移酶(CGTase)，从淀粉生产。例如在本技术领域已知的某些方法中，首先将淀粉加热或用α-淀粉酶处理，然后使用CGTase进行酶促转化。转化典型地产生三种常见环糊精的混合物，其比例取决于在转化反应中使用的具体CGTase。在纯化流程中利用了三种环糊精每种在水中的特征性溶解性。例如，β-环糊精在水中溶解不良，并可以通过结晶分离。α-和γ-环糊精水溶性高得多，可以通过色谱法进行纯化。可选地，利用某些有机试剂的合成方法，通过在转化反应进行时与特定环糊精络合并使其从反应混合物中沉淀，可以将反应有利地推向特定环糊精的形成。然后可以通过回收沉淀并与用于形成络合物的试剂分离，分离到特定环糊精。

[0135] 环糊精最稳定的三维构型在拓扑学上表现为超环面，其中超环面的较小和较大开口分别将伯羟基和仲羟基暴露于环糊精所在的水性环境中。这些区域被认为比水性环境的亲水性低。超环面的内部是疏水的。环形环糊精的外部足够亲水，使其可溶解在水中。

[0136] 环糊精在制药、食品和化学工业中广泛应用。环糊精可以用作经皮渗透剂并增加化合物的溶解性。在环糊精空穴的非极性内部环境中，由于范德华力、氢键和疏水相互作用的组合，可以形成与各种化学物质的复合物。在环糊精内部包含化合物可以极大地改变化合物在溶液中的物理和/或化学性质。例如，在环糊精内包含溶解性不良的药物组合物组分，利用其与水性环境的增加的相容性，可以使这种药剂穿透生物界面或身体组织。在已经通过生物界面和/或进入身体组织后，水性环境中环糊精复合物浓度的降低可以导致环糊精的自发解离，将组合物的组分释放到组织中。

[0137] 铁缺乏症

[0138] 铁缺乏是世界范围内最常见的营养缺乏之一，在全球范围内是贫血症的主要病因。铁平衡在根本上受到红细胞生成速率和铁储量大小的调控。铁缺乏发生时可以伴有或不伴有贫血症，并已经与生长缺陷和认知发育受损相关，特别是在新生儿和儿童中。在智利进行的研究显示，40％的其主要营养来源是母乳的儿童发生铁缺乏性贫血症。这些儿童可能表现出疲劳和注意力涣散，并且他们可能患有运动发育迟缓。作为铁缺陷性贫血症的后果，一些儿童和新生儿甚至可能发生轻度到中度的智力迟钝。铁缺乏性贫血症与婴儿中智力、运动和行为发育减慢之间的关联性不是最近才发现的。在1970年代后期已注意到可能的关联，在过去的20年间对12到23月龄的婴儿进行的后继研究证实了这些发现。到1990年代，铁缺乏性贫血症与发育测试分值较低之间的关联性已被确立，但是在美国，由于铁缺乏性贫血症的发病率降低，这种关联性没有受到应有的关注。近年来，已经清楚，尽管铁缺乏性贫血症得到矫正，但这些效应是长期持续的。

[0139] 只有当铁缺乏症严重到足以引起贫血症时，才发生智力、运动和行为效应。在使用Bayley婴儿发育量表(Bayley Scales of InfantDevelopment)的研究中，患有铁缺乏性贫血症的婴儿在智力和运动测试、包括粗放和细微运动协调中得到较低分值，并表现出情感差异，例如警惕、害怕和忧愁。这些发现已得到在不同文化背景下进行的各种研究的证实。行为成分的进一步研究发现了活动差异，其中贫血婴儿不太顽皮、更容易疲劳并喜爱被抱着。这些智力和运动效应在常规身体检查时不能检测到；不知道行为变化是否可以注意到。

[0140] 铁缺乏症可以被定义为身体中铁供应(水平或储量)不足或铁的可利用性或利用不足。这可能是由于营养缺陷、例如饮食中缺铁，由于例如手术(胃切除术后)或疾病(克隆病)引起的铁吸收障碍，由于受伤或创伤、化疗、结肠癌、月经、献血、静脉切开术(例如由于各种操作、手术)导致的慢性或急性失血所引起的铁供应损耗或铁损失增加，对铁的需求增加，例如由于婴儿或青少年快速生长、妊娠、红细胞生成素治疗等。6到24月龄的婴儿和幼童特别易于发生铁缺乏症。他们具有快得生长和血容量增加速率，并且对外部铁的需求与体重的比例高。

[0141] 铁缺乏症也可以包括功能性铁缺乏症，例如其特征为对象接近和利用铁储备的能力受损的铁缺乏症。铁不能以足够允许红细胞正常血红蛋白化的速率获得，导致网织红细胞和血红细胞的细胞血红蛋白含量降低。功能性铁缺乏症通常在具有明显正常或甚至增加的铁储量、但是由例如转铁蛋白饱和百分率水平低所显示的铁利用性受损的健康个体中发现。这种类型的铁缺乏症通常伴有急性或慢性炎症。

[0142] 任何种类的铁缺乏症都可以导致铁缺乏性或铁限制性红血球生成，其中红细胞数降低，循环中的红细胞与正常相比较小(小红细胞)并缺少足够的血红蛋白，并且颜色浅(血红蛋白过少)。

[0143] 本技术领域的普通专业人员将会敏锐地意识到各种不同群体例如运动员、妊娠女性、青少年和新生儿中铁缺乏症的代谢指征。例如，患有功能性铁缺乏症的个体可能发生血红蛋白合成受损、转铁蛋白饱和百分率下降、血红蛋白和血细胞比容水平降低，导致铁缺乏性贫血症。在铁蛋白合成过程中，可溶形式的铁蛋白被释放到循环中。已经显示，循环中铁蛋白的量(以血清铁蛋白进行度量)与整个身体的铁储量相关。例如，绝对铁缺乏症的指标被定义为血清铁蛋白水平低于约100ng/mL和TSAT水平低于20％。转铁蛋白饱和度表示循环中铁结合蛋白的量，即可随时用于红细胞生成的量。转铁蛋白饱和度通过用血清铁除以总铁结合容量(TIBC)，然后将结果乘以100来计算。总铁结合容量是转铁蛋白的总结合容量的度量。正常的TSAT为约30％到约50％。TSAT值低于约20％表明铁缺乏，而约50％或以上的水平表明铁过量。在绝经前女性和青春期前患者中，血细胞比容(HCT)低于约33％和/或血红蛋白饱和度(Hb)低于约11g/dL表明铁缺乏。在成年男性和绝经后女性中HCT低于约37％和/或Hb低于约12g/dL表明铁缺乏。

[0144] 铁缺乏性贫血症是世界上最常见的贫血症。铁是血红蛋白的必需组分；没有铁，骨髓就不能有效地产生血红蛋白。铁缺乏性贫血症可能发生在铁供应贫乏或受损的对象中，或者可能发生在患有功能性铁缺乏症、铁存在于储存中但是不可用于例如血红蛋白生成的对象中。

[0145] 总的来说，铁代谢包含细胞、组织、器官、器官系统或整个生物体通过改变、例如增加或降低铁代谢的特定过程而维持铁的体内平衡的过程。铁代谢或铁代谢过程所涵盖的过程涉及铁的加工、运输、摄取、利用、储存、动员、吸收等。铁代谢及加工的具体方面包括铁转运蛋白以及促进铁跨过细胞膜运动和铁被细胞持留或分泌的酶的表达；参与血液中铁运输的蛋白表达的改变；转铁蛋白和转铁蛋白受体的表达的改变；参与铁吸收的蛋白的表达和/或活性的改变；与铁相关的转录和翻译调控蛋白的表达的活性的改变；以及铁在体内或培养液包括例如间隙(即细胞外)、细胞内、血液、骨髓等中的分布的改变。

[0146] 本发明的许多实施方案提供了用于在个体中治疗和/或预防铁缺乏症的方法，其包含：i)使个体的皮肤或其他部分与本发明的经皮贴片相接触，所述贴片包含含有来自至少一种本文描述的含铁化合物的治疗有效量的铁的组合物；以及ii)向个体递送治疗有效量的铁，从而在个体中预防和/或治疗铁缺乏症。

[0147] 在各种不同实施方案中，正治疗的个体可以是新生儿、婴儿、儿童、青少年、绝经前女性、绝经后女性、妊娠女性、男性或运动员。在具体实施方案中，正治疗的个体可以患有无贫血的铁缺乏症。在其他具体实施方案中，对个体正进行治疗，以防止伴有生长迟缓和认知失能和/或智力迟钝的铁缺乏症。在相关实施方案中，正治疗的个体是新生儿、婴儿或妊娠女性。

[0148] 在其他具体实施方案中，正治疗的个体可能患有由慢性酒精中毒；营养不良；动物蛋白和抗坏血酸消费不足；妊娠、婴儿或青少年期对铁的需求增加；吸收障碍综合征；以及降低铁的胃肠吸收的食物或药物所引起的铁缺乏症。

[0149] 在具体实施方案中，正治疗的个体可能患有铁缺乏性贫血症。在其他具体实施方案中，正治疗的个体可能患有由下列因素引起的铁缺乏症：一种或多种药物、消化性溃疡病、痔疮、创伤、外科手术、胃肠道出血、透析、肺出血、子宫出血、月经、分娩、尿道出血和献血；原发性胃酸缺乏症、使用降低胃酸pH的化合物继发的继发性胃酸缺乏症；胃肠疾病；克隆病；溃疡性结肠炎；口炎性腹泻；胃搭桥手术；恶性贫血；肠道寄生虫；钩虫感染；鞭虫病；由使用红细胞生成刺激剂引起的功能性铁缺乏症；炎性疾病自体免疫疾病；肾衰；癌症；和β地中海贫血症。

[0150] 在其他具体实施方案中，正治疗的个体可能患有的铁缺乏症的特征在于红细胞的小红细胞症、血红蛋白铁结合能力低于20％、铁蛋白水平低于10μg/L或转铁蛋白铁饱和水平低于20％。在其他特定实施方案中，正治疗的个体可能患有的功能性铁缺乏症的特征在于铁蛋白水平低于100μg/L。

[0151] 铁的治疗剂量

[0152] 本技术领域的普通专业人员将会认识到，本发明的方法的实施方案部分考虑到了经皮递送治疗有效量的铁以治疗需要的个体，包括经皮离子电渗递送，而以前的经皮铁给药方法给药亚治疗剂量的铁。例如，成年男性在其体内平均具有约3-4克铁，成年女性具有约2-3克。在每日代谢过程中，成年男性每天损失约1-2mg铁，而成年女性每天损失约3-4mg铁(取决于女性是妊娠、绝经前还是绝经后而异)。在患病期间，成年男性和女性可能每天损失高达5-6mg铁。以前的经皮递送方法递送的每日剂量不超过0.7mg/日。专业技术人员将会认识到，由于每日铁的更新超过该量的两倍，这种亚治疗剂量甚至不足以维持铁的正常生理水平。

[0153] 相比之下，本发明的方法的实施方案提供了治疗剂量的铁的经皮递送。因此，本发明的各种不同实施方案提供了用于组合物的经皮递送的贴片，所述组合物包含含有治疗有效量的铁的一种或多种含铁化合物。贴片的实施方案可以包括经皮离子电渗贴片，其包含含有治疗有效量的铁的一种或多种含离子铁的化合物。铁的治疗有效量可以包括各种范围。在具体实施方案中，贴片中包含的铁的治疗有效量可以在约10mg到约10克元素铁的范围内、约10mg到约5克元素铁的范围内、约10mg到约1克元素铁的范围内、约10mg到约900mg元素铁的范围内、约10mg到约800mg元素铁的范围内、约10mg到约700mg元素铁的范围内、约10mg到约600mg元素铁的范围内、约10mg到约500mg元素铁的范围内、约10mg到约400mg元素铁的范围内、约10mg到约300mg元素铁的范围内、约10mg到约200mg元素铁的范围内、约10mg到约100mg元素铁的范围内、约10mg到约50mg元素铁的范围内、约
10mg到约25mg元素铁的范围内，或任何中间范围的元素铁。

[0154] 在具体实施方案中，贴片中包含的含铁化合物含有治疗有效量的约10mg元素铁、约25mg元素铁、约50mg元素铁、约100mg元素铁、约200mg元素铁、约300mg元素铁、约400mg元素铁、约500mg元素铁、约600mg元素铁、约700mg元素铁、约800mg元素铁、约900mg元素铁、约1g元素铁、约5g元素铁、约10g元素铁，或任何中间量的元素铁。例如，在一个实施方案中，用于含铁化合物的经皮递送的贴片包含治疗有效量的约10mg、11mg、
12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg 或25mg 元素铁。

[0155] 本技术领域的普通专业人员将会认识到，前述量的治疗有效量的元素铁可以从本文别处所述的本发明的含铁化合物(例如亚铁盐)的不同组合获得。

[0156] 在其他具体实施方案中，用于包含至少一种含铁化合物(其可以包括含离子铁的化合物)的组合物的经皮递送的贴片，可以被构造成递送治疗有效量的每天约10mg元素铁、每天约15mg元素铁、每天约20mg元素铁、每天约25mg元素铁、每天约30mg元素铁、每天约35mg元素铁、每天约40mg元素铁、每天约50mg元素铁、每天约100mg元素铁、每天约200mg元素铁、每天约300mg元素铁、每天约400mg元素铁、每天约500mg元素铁或每天约
1g元素铁，或每天任何中间量的元素铁。

[0157] 在其他具体实施方案中，用于包含至少一种含铁化合物(其可以包括含离子铁的化合物)的组合物的经皮递送的贴片，可以被构造成递送治疗有效量的每天约10mg元素铁、每天约15mg元素铁、每天约20mg元素铁、每天约25mg元素铁、每天约30mg元素铁、每天约35mg元素铁、每天约40mg元素铁、每天约50mg元素铁、每天约100mg元素铁、每天约200mg元素铁、每天约300mg元素铁、每天约400mg元素铁、每天约500mg元素铁或每天约
1g元素铁，或每天任何中间量的元素铁。

[0158] 在其他具体实施方案中，用于包含一种或多种含铁化合物(其可以包括含离子铁的化合物)的组合物的经皮递送的贴片，可以被构造成递送治疗有效量的每天约10mg到每天约1g元素铁、每天约10mg到每天约500mg元素铁、每天约10mg到每天约250mg元素铁、每天约10mg到每天约100mg元素铁、每天约10mg到每天约50mg元素铁、每天约10mg到每天约25mg元素铁，或每天任何中间量的元素铁。

[0159] 在某些其中正治疗的个体是新生儿、婴儿或儿童的实施方案中，用于包含一种或多种含铁化合物(其可以包括含离子铁的化合物)的组合物的经皮递送的贴片，可以包含治疗有效量的约1mg到约100mg范围内的元素铁、约1mg到约90mg范围内的元素铁、约1mg到约80mg范围内的元素铁、约1mg到约70mg范围内的元素铁、约1mg到约60mg范围内的元素铁、约1mg到约50mg范围内的元素铁、约1mg到约40mg范围内的元素铁、约1mg到约30mg范围内的元素铁、约1mg到约20mg范围内的元素铁、约1mg到约10mg范围内的元素铁，或任何中间范围的元素铁。递送的铁的量可以根据儿童的年龄、体重(例如2mg/天每千克体重)、大小或其他拟人参数以及铁蛋白水平或转铁蛋白铁饱和水平或铁缺乏症的其他指标中的一种或多种，进行调整。

[0160] 在其他一些其中正治疗的个体是新生儿、婴儿或儿童的实施方案中，用于包含至少一种含铁化合物(其可以包括含离子铁的化合物)的组合物的经皮递送的贴片，包含治疗有效量的约1mg元素铁、约10mg元素铁、约20mg元素铁、约30mg元素铁、约40mg元素铁、约50mg元素铁、约60mg元素铁、约70mg元素铁、约80mg元素铁、约90mg元素铁、约100mg元素铁，或任何中间范围的元素铁。

[0161] 在某些其中正治疗的个体是新生儿、婴儿或儿童的具体实施方案中，用于包含至少一种含铁化合物(其可以包括含离子铁的化合物)的组合物的经皮递送的贴片，递送治疗有效量的每天约0.5mg元素铁、每天约1mg元素铁、每天约2mg元素铁、每天约5mg元素铁、每天约10mg元素铁、每天约15mg元素铁、每天约20mg元素铁、每天约25mg元素铁、每天约30mg元素铁、每天约35mg元素铁、每天约45mg元素铁、每天约50mg元素铁、每天约75mg元素铁或每天约100mg元素铁，或每天任何中间量的元素铁。

[0162] 在具体实施方案中，包含治疗有效量的铁的药物组合物连续递送的时段为约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约1个月、约两个月或更长时段，或任何中间的时间长度。

[0163] 在另一个具体实施方案中，包含治疗有效量的铁的药物组合物连续递送的时间长度为约1天到约2个月、约1天到约1个月、约1天到约1周、约1天到约5天、约1天到约3天或约1到2天，或任何中间的时间长度。

[0164] 因此，在实施方案中，用于在个体中治疗和/或预防铁缺乏症的方法包括：i)使个体与本发明的经皮贴片相接触，所述贴片包含含有来自至少一种本文描述的含铁化合物(其可以包括含离子铁的化合物)的治疗有效量的铁的药物组合物；ii)向个体递送治疗有效量的元素铁，从而在个体中预防和/或治疗铁缺乏症。

[0165] 在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含来自一种或多种含铁化合物(其可以包括含离子铁的化合物)的治疗有效量的铁，和/或一种或多种选自本文中别处描述的维生素增补剂、红细胞生成素刺激剂、红细胞生成素、可药用载体、经皮渗透剂和环糊精的化合物或药剂。

[0166] 在具体实施方案中，本发明部分考虑到了用于在个体中治疗和/或预防铁缺乏症的方法，所述方法包括：i)使个体与本发明的经皮贴片相接触，所述贴片包含含有来自至少一种本文描述的含铁化合物(其可以包括含离子铁的化合物)的治疗有效量的铁的药物组合物；ii)向个体递送治疗有效量的元素铁，并进一步包含肠胃外(例如通过血管内、静脉内、肌肉内、皮下或肌肉内途径注射)或口服给药治疗有效剂量的铁。

[0167] 本技术领域的普通专业人员对于实践如上解释的铁的肠胃外和口服给药是有经验的，因此能够不用本文的进一步指导即可容易地制备和给药这些铁剂型。

[0168] 在具体实施方案中，铁的肠胃外或口服给药，在使个体与本发明的含有治疗有效量元素铁的经皮贴片接触之前、同时或之后进行。不希望受到任何具体理论的限制，本发明部分考虑到了经口或肠胃外途径给药的治疗有效剂量的铁将快速起作用，以使患有铁缺乏症的个体的铁生理水平增加返回到铁生理水平的正常限度内。然后可以通过如本文中所述的铁的连续经皮递送来维持这些患者中正常的铁水平。

[0169] 肠胃外或口服给药的铁的量可以是约100mg元素铁、约200mg元素铁、约300mg元素铁、约400mg元素铁、约500mg元素铁、约600mg元素铁、约700mg元素铁、约800mg元素铁、约900mg元素铁、约1g元素铁或任何中间量的铁。

[0170] 在具体实施方案中，肠胃外或口服给药的铁的量可以在约100mg元素铁到约1g元素铁的范围内、约200mg元素铁到约1g元素铁的范围内、约300mg元素铁到约1g元素铁的范围内、约400mg元素铁到约1g元素铁的范围内、约500mg元素铁到约1g元素铁的范围内、约600mg元素铁到约1g元素铁的范围内、约700mg元素铁到约1g元素铁的范围内、约800mg元素铁到约1g元素铁的范围内、约900mg元素铁到约1g元素铁的范围内或任何中间量的铁。

[0171] 因此，在一个实施方案中，用于在个体中治疗和/或预防铁缺乏症的方法包括：i)使个体与本发明的经皮贴片相接触，所述贴片包含含有来自本文所述的至少一种含铁化合物(其可以包括含离子铁的化合物)的治疗有效量的铁的药物组合物；ii)向个体递送治疗有效量的铁，任选地给药治疗有效量的铁的肠胃外或口服药剂，从而在个体中预防和/或治疗铁缺乏症。

[0172] 本技术领域的普通专业人员将能够实践本文所述的任何实施方案。此外，本技术领域的专业人员能够组合本文所述的各种不同实施方案以提供进一步的实施方案。

[0173] 所有在本说明书中提到的和/或在申请资料中列出的美国专利、美国专利申请出版物、外国专利、外国专利申请和非专利文献，在此以其全文引为参考。

[0174] 结论

[0175] 出于说明和描述的目的，在上面提出了对本发明的各种不同实施方案的描述。不打算将本发明限于所公开的具体形式。对于本技术领域的专业人员来说，大量修改、改变和改良将是显而易见的。例如装置的实施方案可以进行尺寸变化以适合各种儿科和新生儿应用。

[0176] 来自一个实施方案的要素、特征或行动可以被容易地重组，或用来自其他实施方案的一种或多种要素、特征或行动代替，以形成大量本发明范围内的附加实施方案。此外，作为与其他要素组合而显示或描述的要素，在各种不同实施方案中可以作为独立的要素存在。因此，本发明的范围不限于所述实施方案的具体内容，而是只受权利要求书的限制。

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用于经皮递送治疗有效量的铁的贴片和方法

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