本发明涉及含有布洛芬的药用组合物，特别是涉及用于治疗偏头痛 的含有布洛芬和多潘立酮的组合物。

布洛芬(即2-(4-异丁基苯基)丙酸)是一已知的具有止痛、 抗炎和退热作用的药物。它通常以外消旋的布洛芬(相等量的S(+) -布洛芬和R(-)布洛芬对映异构体)的形式销售。它也可以是任一 纯的对映体的形式，尤其是S(+)-布洛芬的形式(它已被确认是外 消旋的布洛芬的有效形式)。布洛芬盐的形式(例如布洛芬的钠盐或赖 氨酸盐)也是适用的。布洛芬适用于处方药物(例如Brufen(RTM)) 中，主要用于治疗疼痛和抗炎症，包括风湿性关节炎、关节强硬性脊椎 炎、骨关节炎、手术后疼痛、产后疼痛和软组织损伤，通常剂量为每天 直至3200mg。布洛芬还适合作为非处方药物(例如Nurofen(RTM))， 主要用于治疗疼痛症状和发热，包括头痛、偏头痛、风湿性疼痛、肌肉 疼痛、背痛、神经痛、痛经、牙疼、感冒和流感，通常剂量为每天直至 1200mg。市场上可以买得到的布洛芬片剂通常含有200mg、400mg、 600mg或800mg外消旋的布洛芬。当应用布洛芬的对映体或盐时，其 有效成分的剂量可以是这样的，以致于与由现有的外消旋布洛芬的剂量 得到相同的治疗效果。下面术语“布洛芬”意指布洛芬的对映体或各种 对映体的混合物，包括外消旋混合物。

多潘立酮(即5-氯-1-[1-3-(2，3-二氢-2-氧-1H -苯并咪唑-1-基)丙基-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪 唑-2-酮)为一已知的具有止吐作用的药物。多潘立酮适用于作为片 剂的处方药物(例如Motilium(RTM))中，用于治疗功能性消化不 良，其剂量为每天直至80mg，或者作为片剂、混悬液剂或栓剂用于治 疗呕吐(恶心或呕吐)，其口服剂量为每天直至120mg。可以用药学上 适用的盐(例如多潘立酮的马来酸盐)代替多潘立酮本身。在该情况下 需调整有效成分的剂量以使施用者得到与游离碱相当量的剂量。

按照本发明，当将布洛芬和多潘立酮给患者施用时，患有偏头痛的 病人有益地减轻了偏头痛的症状。

因此，本发明提供了治疗偏头痛的方法，该方法包括给需要治疗的 患者施用一药用组合物，该组合物含有治疗上有效剂量的布洛芬或其药 学上适用的盐以及治疗上有效剂量的多潘立酮或其药学上适用的盐。需 施用的外消旋形式的布洛芬其剂量一般为每天200～3200mg，一天中 可以一个或多个剂量给药。优选每个剂量含有50～800mg(较好为50～ 400mg，更好为200～400mg)布洛芬。需施用的多潘立酮其剂量一 般为每天10～100mg(优选20～100mg)，一天中可以一个或多个 剂量给药。优选每个剂量含有5～50mg(较好为5～25mg，更好为5～ 20mg)多潘立酮。如果应用有效药物中任一药学上适用的盐(例如布 洛芬钠盐和/或多潘立酮马来酸盐)，那么需施用的药物其剂量应该是这 样的，以致于与由以上给予的剂量获得相同的治疗效果。如果应用布洛 芬的对映体(例如S(+)-布洛芬)，那么药物的剂量应该是这样的， 以致于与由以上给予的外消旋布洛芬的剂量获得相同的治疗效果。

第二方面，本发明提供了含有治疗上有效剂量的布洛芬或其药学上 适用的盐和治疗上有效剂量的多潘立酮或其药学上适用的盐以及药学上 适用稀释剂或载体的药用组合物。

在下面含有上述两个有效药物的合适剂型的叙述中，术语“有效组 合物”意指布洛芬或其药学上适用的盐与多潘立酮或其药学上适用的盐 的组合。有效组合物可以包括所述两种药物紧密的混合物，但也可以包 括其中两种药物保持相隔[例如将一种药物包衣或两种药物均包衣，或者 用物理学方法使两种药物分开(例如应用双层片剂，其中在每层中有一 种药物)]。有效组合物可以按下法制备：在加到所需剂型的其他成分 中之前适当地进行混合，或者在制备所需剂型中将上述两个药物分别加 到所需剂型的其他成分中。在各个剂型里有效组合物中每个药物的剂量 应该是这样的，以致于当患者施用本发明的药用组合物时所需每个药物 的总剂量与每个药物直接施用时是一样的。在一天中所述药用组合物以 分次剂量施用是合适的，每次需施用的布洛芬的剂量(或其相当剂量的 盐)为50～800mg(较好为50～400mg，更好为200～400mg)， 每次需施用的多潘立酮的剂量(或其相当剂量的盐)为5～50mg(较 好为5～25mg，更好为5～20mg)。因此，如果每次需施用两个剂 量形式，那么该剂量形式应该含有25～400mg(较好为25～200mg， 更好为100～200mg)布洛芬和2.5～25mg(较好为2.5～12.5mg， 更好为2.5～10mg)多潘立酮(或相当剂量的它们的盐)。

本发明的药用组合物可以口服、直肠给药、非肠道给药、口腔含化 或局部给药，优选口服。本发明的药用组合物适合采用口服、经直肠给 药、非肠道给药、口腔含化或局部给药的任一已知的药用组合物形式。 适用于所述组合物的药学上适用的稀释剂或载体在药学领域中是熟知 的。本发明的组合物可以含有1～99％按重量计的有效组合物。

口服给药的固体组合物是优选的本发明组合物。本发明的固体组合 物优选以单位剂量形式制备，并且为已知的药剂形式例如片剂和胶囊 剂。片剂可以合适地按下法制备：在崩解剂(例如玉米淀粉)和润滑剂 (例如硬脂酸镁)存在下将有效组合物与任一惰性稀释剂如磷酸钙混 合，并用已知方法将所述组合物压制成片剂。如果需要，可以提供合适 的片剂，例如用已知方法(例如应用邻苯二甲酸醋酸纤维)制备肠溶包 衣片。同样，含有任选小粒形式的有效组合物(可以加入或不加入赋形 剂)的胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊)可以按一般的方法制备，如果需 要，可以按已知方法提供肠溶包衣胶囊剂。片剂可以按本技术领域已知 的方法进行配制，以便使本发明化合物控制释放。口服给药的其他组合 物包括含有本发明化合物在一植物油(例如花生油)中的油混悬液剂或 水溶液剂或水混悬液剂。

固体组合物优选含有a)10～99％有效组合物；b)1～90％稀 释剂；和c)0.1～10％润滑剂；d)0.1～15％崩解剂，以及任选地 e)0.1～15％粘合剂。可以任选地加入0.1～10％助流动剂。

合适的稀释剂包括乳糖、磷酸钙、糊精、微晶纤维素、蔗糖、淀粉、 改性淀粉、硫酸钙或它们的混合物。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂 酸、硬脂酸钙、十八烷基富马酸钠(以商品名PRUV出售)、氢化植物 油或它们的混合物。优选的润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸。合适的崩解剂 为玉米淀粉、淀粉羟基乙酸钠、低取代的羟丙基纤维素、海藻酸、羧甲 基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠或它们的混合物。合适的粘合剂包括 聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素、淀粉或它们的混合物。优 选的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。合适的助流剂包括滑石和胶性二氧化 硅。熟悉本技术领域的专业人员明白，具体的赋形剂可以执行一项以上 的作用，例如玉米淀粉可以作为稀释剂、粘合剂、或者也可以作为崩解 剂。

本发明药用组合物的控释剂型包括快速释放制剂如可溶性颗粒剂或 装有熔化物的快速释放胶囊，延释配方如具有肠包衣(如邻苯二甲酸醋 酸纤维素，尤其是缓释制剂)。许多类型的缓释制剂对熟悉本技术领域 的专业人员是已知的。一般来讲，可以将有效组合物包在缓释包衣(如 纤维素醚或丙烯酸纤维素的共聚物)中，或者可以结合成小的颗粒例如 离子交换树脂小球。另外，还可以将有效组合物加到含有缓释剂(如亲 水性胶(例如黄原胶)、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)或多 糖、蜡或塑料物质)的基质中。通过控制所述组合物在胃肠道中的侵蚀、 溶胀、崩解和溶出作用，上述技术可以提供布洛芬和多潘立酮缓释的血 液浓度。

所述有效组合物可以配制成其中两种有效药物保持分开的固体剂 型。例如，该剂型可以是其中有效药物含在不同层中的双层片剂。配制 不同的层，以便为各种药物提供最优的释放。

液体装填物组合物，例如粘稠的液体装填物、液体糊状装填物或触 变性液体装填物也适合用于口服给药。装填的熔化物组合物可以按下法 得到：将有效组合物与某些天然植物油脂肪酸的酯(例如从Gattefosse 以商品名Gelucire得到)进行混合，以便得到各种释放速率。合适的熔 化物装填胶囊含有a)10～80％有效组合物，和b)20～90％脂肪 酸酯赋形剂，所述脂肪酸酯含有一种或多种多羟基酯和天然植物油脂肪 酸的甘油三酯。

当加到水中形成泡腾溶液的固体组合物或混悬液剂也适用于口服给 药。泡腾组合物适合含有a)1～50％有效组合物，和b)药学上适 用的泡腾对。所述泡腾剂组合物可以为片剂或颗粒剂。泡腾剂组合物最 好另外还含有味道遮蔽成分例如甜味剂、矫味剂、精氨酸、碳酸钠或碳 酸氢钠。

固体非泡腾组合物是本发明优选的组合物。

优选的口服液体组合物含有a)0.1～10％有效组合物，它可能作 为包衣的颗粒，b)1～50％稀释剂，c)水，加至100％。该组合物 可以任选地含有混悬剂、增稠剂、共溶剂(如醇)和/或防腐剂。合适的 稀释剂包括甜味剂如山梨糖醇、木糖醇、蔗糖或LYCASIN(Roquette 的注册商品名)。合适的混悬剂或增稠剂包括纤维胶类、琼脂或天然的 胶(例如黄原胶)。可以加入本技术领域专业人员熟知的矫味剂或其他 遮蔽味道剂例如糖精、糖精钠、乙酰氨基磺酸钾或天冬甜精。

局部给药组合物可以通过分散有效组合物于药学上适用的霜、软膏 或凝胶中制得。合适的霜剂可以通过将有效组合物加到局部给药载体如 凡士林和/或轻液体石蜡中，应用表面活性剂使其分散在含水介质中制 得。合适的霜剂含有a)1～15％有效组合物；b)5～40％油相； c)5～15％乳化剂；d)30～85％水。合适的油相包括凡士林和/ 或轻液体石蜡。另外，还可以使有效组合物分布在下述基质中以得到霜 剂，所述基质含有a)10～40％自乳化基质；b)60～90％水。 LABRAFILL和GELOT(均为Gattefosse的商品名)是自乳化基质的 实例。软膏可以通过将有效组合物与局部给药载体如矿物油、凡士林和/ 或蜡(如石蜡或蜂蜡)混合制得。合适的软膏剂含有1～15％有效组合 物，和b)局部给药载体加至100％。凝胶剂型可以通过在水存在下将 有效组合物与含有凝胶剂(如碱化的聚羧乙烯BP)的局部给药载体进 行混合制得。合适的凝胶剂型含有a)1～15％有效组合物；b)1～ 20％凝胶剂；c)0.01～10％防腐剂，和d)水加至100％。凝胶剂 优选含有0.1～10％聚羧乙烯和中和剂。

合适的局部给药组合物还可以含有一有效组合物分配在其中的基 层，使药物与患者的皮肤接触，以便经皮给予药物，例如膏药剂或泥敷 剂。合适的经皮给药组合物可以通过将有效组合物与局部给药载体(如 以上所述)以及有效的经皮吸收促进剂(如二甲基亚砜、丙二醇或薄荷 油)一起混合制得。

适用于直肠给药的本发明组合物是已知的药用剂型，例如有以聚乙 二醇或半合成的甘油酯为基质的栓剂。栓剂形式的组合物优选含有10～ 30％有效组合物和70～90％载体，这里载体系选自包括聚乙二醇或半 合成的甘油酯的基质。

适用非肠道给药的本发明组合物是已知的药用剂型，例如有有效组 合物在合适溶剂中的灭菌混悬液和灭菌溶液剂。

喷雾剂可以按下法制备：将有效组合物溶解或混悬在液体介质中， 所述喷雾剂还可以含有其他成分，例如稳定剂、缓冲剂、矫味剂、甜味 剂、着色剂和防腐剂。例如，喷雾剂可以通过将水溶性成分溶解在水中 以及非水溶性成分溶解在共溶剂(如醇)中而制得。然后将上述两相混 合，得到的混合物过滤，并将滤液置于分配容器中。所述分配容器可以 装有一计量的、手工操作的喷雾装置，或者分配容器中可以含有加压的 抛射剂并装有一合适的分配阀门。该喷雾剂和分配容器适用于鼻喷雾给 药。

在一些制剂中，应用很小的颗粒形式(例如通过流体工程制粉技术 得到)的有效组合物是有利的。

在本发明组合物中，如果需要，可以将本发明的有效组合物与其他 可配伍的药学上有效的成分和/或增效剂一起结合。

通过下述实施例详细说明本发明，下面的实施例仅作为例子。

在下述实施例中各成分来自于以下：

微晶纤维素系由FMC公司提供，商品名为Avicel P.H.101；

聚乙烯吡咯烷酮系由GAF(GB)有限公司提供，商品名为Plasdone K29-32；

交联羧甲基纤维素钠系由FMC公司提供，商品名为Ac-Di- Sol；

胶性二氧化硅系由Degussa提供，商品名为Aerosil 200；

羧甲基纤维素钙系由Carnation Gums(伦敦)提供，商品名为ECG 505。 实施例1

该实施例组合物含有以下成分：

                                     ％w/w

布洛芬                               57

多潘立酮                             2.85

磷酸三钙                             20.15

微晶纤维素                           6

聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone)             3

交联羧甲基纤维素钠                   10

硬脂酸                               1

按以下步骤制备该组合物： a)将布洛芬、多潘立酮、磷酸三钙、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维 素过筛并混合成均匀的混合物； b)混合物与聚乙烯吡咯烷酮一起制成颗粒并干燥； c)经干燥的颗粒与硬脂酸混合； d)将润滑的颗粒压制成片芯，每片芯含200mg布洛芬和10mg多潘 立酮或每片芯含400mg布洛芬和20mg多潘立酮；以及 e)片芯用含有以下成分的薄膜包衣进行包衣：

                                     ％w/w

羟丙甲基纤维素                       65

二氧化钛                             20

滑石                                 15 实施例2

按实施例1所述相同方法制备实施例2组合物，该组合物含有以下 成分，在片剂中每片含200mg布洛芬和5mg多潘立酮或每片含400mg 布洛芬和10mg多潘立酮。

                                 ％w/w

布洛芬                           60

多潘立酮                         1.5

磷酸三钙                         18.5

微晶纤维素                       5.9

聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone)         3.9

交联羧甲基纤维素钠               9.6

硬脂酸                           0.6 实施例3

该实施例组合物含有以下成分：

                                ％w/w

布洛芬                          60.4

多潘立酮碱(以其马来酸盐形式)    1.51

磷酸三钙                        18.2

微晶纤维素                      6

聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone)        3.6

交联羧甲基纤维素钠              9.7

硬脂酸镁                        0.6

按以下步骤制备该组合物： a)多潘立酮马来酸盐和微晶纤维素一起研磨； b)将布洛芬、磷酸三钙、交联羧甲基纤维素钠和a)研磨的混合物过 筛并混合成均匀的混合物； c)混合物与聚乙烯吡咯烷酮的丙-2-醇溶液一起制成颗粒并干燥； d)经干燥的颗粒与硬脂酸镁混合； e)将润滑的颗粒压制成片芯，每片芯含200mg布洛芬和5mg多潘立 酮碱(应用其马来酸盐形式)或每片芯含400mg布洛芬和10mg多潘立 酮碱(应用其马来酸盐形式)；以及 f)片芯用含有以下成分的薄膜包衣进行包衣：

                            ％w/w

羟丙甲基纤维素               65

二氧化                       20

滑石                         15 实施例4

按实施例3所述相同方法，由下述成分制备每片含有200mg布洛芬 和2.5mg多潘立酮碱(应用其马来酸盐形式)或400mg布洛芬和5mg 多潘立酮碱(应用其马来酸盐形式)的组合物：

                                  ％w/w

布洛芬                            60.8

多潘立酮碱(以其马来酸盐形式)      0.76

微晶纤维素                        6.1

磷酸三钙                          18.2

交联羧甲基纤维素钠                9.7

聚乙烯吡咯烷酮                    3.6

硬脂酸镁                          0.6 实施例5

按实施例3所述相同方法，由下述成分制备每片含有200mg布洛芬 和10mg多潘立酮碱(应用其马来酸盐形式)或400mg布洛芬和20mg 多潘立酮碱(应用其马来酸盐形式)的组合物：

                                ％w/w

布洛芬                          59.5

多潘立酮碱(以其马来酸盐形式)    2.97

微晶纤维素                      5.95

磷酸三钙                        17.9

交联羧甲基纤维素钠              9.5

聚乙烯吡咯烷酮                  3.6

硬脂酸镁                        0.6 实施例6

实施例6组合物含有以下成分：

                                 ％w/w

布洛芬                           56

多潘立酮                         2.8

玉米淀粉                         37.2

干燥的玉米淀粉                   3.2

硬脂酸                           0.3

按以下步骤制备该组合物： a)将布洛芬、多潘立酮和玉米淀粉过筛并混合成均匀的混合物； b)混合物与水一起制成颗粒并使其干燥； c)经干燥的颗粒与干燥的玉米淀粉和硬脂酸混合； d)将润滑的颗粒压制成片芯，每片芯含200mg布洛芬和10mg多潘 立酮或每片芯含400mg布洛芬和20mg多潘立酮； e)片芯用含有以下成分的糖包衣进行包衣：

                                   ％w/w

Opaglos regular                    1.0

阿拉伯胶                           1.0

精制糖                             73.5

硫酸钙                             23.5

羧甲基纤维素钠                     1.0 实施例7

按实施例3所述相同方法制备实施例7组合物，该组合物含有以下 成分，在片剂中每片含200mg布洛芬和5mg多潘立酮或每片含400mg 布洛芬和10mg多潘立酮：

                            ％w/w

布洛芬                      59

多潘立酮                    2

玉米淀粉                    35

干燥的玉米淀粉              3.5

硬脂酸                      0.5  实施例8

实施例8组合物含有以下成分：

                           ％w/w

布洛芬                     70

多潘立酮                   3.5

十二烷基硫酸钠             0.3

玉米淀粉                   19.3

预凝淀粉                   5.6

胶性二氧化硅               0.4

硬脂酸镁                   0.9

按以下步骤制备该实施例组合物： a)将布洛芬、多潘立酮、十二烷基硫酸钠、玉米淀粉、预凝淀粉、二 氧化硅和硬脂酸镁一起混合成均匀的混合物；以及 b)混合物装填入硬明胶胶囊内，每粒含200mg布洛芬和10mg多潘 立酮或每粒含400mg布洛芬和20mg多潘立酮。 实施例9

按实施例8所述相同方法制备含有以下成分的实施例9组合物，得 到每粒含200mg布洛芬和5mg多潘立酮或每粒含400mg布洛芬和10 mg多潘立酮的胶囊。

                                ％w/w

布洛芬                          75.5

多潘立酮                        1.89

十二烷基硫酸钠                  0.3

玉米淀粉                        15.41

预凝淀粉                        6

胶性二氧化硅                    0.4

硬脂酸镁                        0.5 实施例10

制备含有以下成分的实施例10组合物：

                               ％w/w

布洛芬                          61.54

多潘立酮                        3.08

微晶纤维素                      10.22

交联羧甲基纤维素钠              14.62

硬脂酸                          0.54

预凝淀粉                        10.00

按以下步骤制备该实施例组合物： 1)布洛芬、微晶纤维素、5％交联羧甲基纤维素钠和预凝淀粉与水一 起制成颗粒。 2)将颗粒干燥并过筛，与其他成分混合，并压制成片剂，然后薄膜包 衣。 实施例11

按实施例10所述相同方法制备含有以下成分的实施例11组合物， 得到每片含200mg布洛芬和5mg多潘立酮或每片含400mg布洛芬和10 mg多潘立酮的片剂。

                          ％w/w

布洛芬                    61.54

多潘立酮                  1.54

微晶纤维素                10.89

交联羧甲基纤维素钠        15.49

硬脂酸                    0.54

预凝淀粉                  10.00 实施例12

制备含有下述成分的实施例12组合物，得到每片含200mg布洛芬 和5mg多潘立酮或每片含400mg布洛芬和10mg多潘立酮的片剂。

                          ％w/w

布洛芬                    57.14

多潘立酮                  1.43

微晶纤维素                29.72

聚乙烯吡咯烷酮            0.71

硬脂酸                    0.50

胶性二氧化硅              0.50

羧甲基纤维素钙            10.00

按以下方法制备该组合物。 1)应用聚乙烯吡咯烷酮的丙-2-醇溶液，将布洛芬、微晶纤维素、 部分羧甲基纤维素钙(21％)和部分胶性二氧化硅(50％)制成颗粒。 2)颗粒经筛分和干燥，以除去丙-2-醇。 3)经干燥的颗粒与剩余成分混合，并压制成片剂，如果需要，可以将 片剂进行包衣。 实施例13

按实施例12所述相同方法，应用以下成分制备每片含200mg布洛 芬和10mg多潘立酮的片剂。

                           ％w/w

布洛芬                     57.14

多潘立酮                   2.86

微晶纤维素                 28.29

聚乙烯吡咯烷酮             0.71

硬脂酸                     0.50

胶性二氧化硅               0.50

羧甲基纤维素钙             10.00 实施例14

由以下成分制备双层片剂，该片剂在缓释层中含有200mg布洛芬， 在施用后很快释放的另一层中含有10mg多潘立酮。

                             ％w/w

含布洛芬层

布洛芬                        77.22

聚乙烯吡咯烷酮                2.51

硬脂酸                        1.00

黄原胶                        19

胶性二氧化硅                  0.27

含多潘立酮层

多潘立酮                      4.12

磷酸三钙                      56.78

微晶纤维素                    18.52

聚乙烯吡咯烷酮                4.12

交联羧甲基纤维素钠            15.64

硬脂酸镁                      0.82

制备该片剂的方法如下： A)含布洛芬层

将布洛芬、3％黄原胶混合，并用聚乙烯吡咯烷酮的丙-2-醇溶 液制成颗粒。颗粒经干燥、筛分然后与剩余成分混合。 B)含多潘立酮层

将多潘立酮、磷酸三钙、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合， 并用聚乙烯吡咯烷酮的含水丙-2-醇溶液制成颗粒。颗粒经干燥、筛 分并与剩余成分混合。 C)制备片剂

应用双层片剂叠压机，先压含多潘立酮层，随后压含布洛芬层，得 到双层片剂，如果需要，可以包衣。 实施例15

将下列成分混合制备实施例15组合物，并通过直接压片制备每片含 200mg布洛芬和5mg多潘立酮或每片含400mg布洛芬和10mg多潘立 酮的片剂。

                               ％w/w

布洛芬                         78.03

多潘立酮                       1.95

微晶纤维素                     10.92

硬脂酸                         1.95

乳糖                           5.19

十二烷基硫酸钠                 1.05

胶性二氧化硅                   0.12

硬脂酸镁                       0.78 实施例16

按实施例15所述相同方法，由以下成分直接压片制备每片含200mg 布洛芬和10mg多潘立酮的片剂。

                              ％w/w

布洛芬                        78.93

多潘立酮                      3.90

微晶纤维素                    8.97

硬脂酸                        1.95

乳糖                          5.19

十二烷基硫酸钠                1.05

胶性二氧化硅                  0.12

硬脂酸镁                      0.78

也可以将实施例1～16中任一布洛芬用相当量的布洛芬盐(例如钠 盐)或其活性S(+)对映体替代，和/或将多潘立酮用相当量的多潘立 酮盐(例如马来酸盐)替代，制备本发明的药用组合物。