使用植物组合物与比卡鲁胺用于前列腺癌的联合疗法
阅读：1028发布：2020-06-07
专利汇可以提供使用植物组合物与比卡鲁胺用于前列腺癌的联合疗法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且在此提供了包括非醇的有机灵芝、丹参和半枝莲的 植物 组合物与比卡鲁胺疗法联合用于 癌症 治疗 。提供了用于人内的 前列腺癌 的治疗和治疗方法，该方法包括：给予一个有效量的对于减少雄 激素 受体蛋白表达有效的植物组合物；并且同时给予一个有效量的抗雄激素药活性的化合物，其中同时给予该化合物与该植物组合物达到了比单独任一种药剂更有效的治疗效果。，下面是使用植物组合物与比卡鲁胺用于前列腺癌的联合疗法专利的具体信息内容。
1.一种用于治疗或降低受试者体内的列腺癌的严重性的方法，该方法包括：
给予一个有效量的植物组合物，该植物组合物包括有机介质中的两种或更多种灵芝、丹参和半枝莲的提取物，其中每种提取物占从约1％至约90％w/w并且其中该植物组合物对于降低雄激素受体蛋白表达是有效的；并且
共同给予一个有效量的具有抗雄激素药活性的化合物，
其中该共同给予该化合物与该植物组合物达到了比单独给予任一种药物更有效的治疗。
2.如权利要求1所述的方法，其中该化合物为比卡鲁胺。
3.如权利要求2所述的方法，其中该比卡鲁胺以每天25mg、50mg或150mg给予。
4.如权利要求1所述的方法，其中该共同给予是给予该植物组合物并且该化合物的给予是在0与24小时之间分开的。
5.如权利要求4所述的方法，其中该提取物是一种非醇的有机提取物。
6.如权利要求5所述的方法，其中该提取物用乙酸乙酯的酯制成。
7.如权利要求1所述的方法，其中与单独给予化学化合物相比，共同给予该化合物与该植物组合物产生了降低的毒性以及副作用。
8.如权利要求1所述的方法，进一步包括给予一种向该受试者促黄体素释放素
(LHRH)。
9.如权利要求1所述的方法，其中该化合物与该植物组合物以一个单一剂型给予。
10.如权利要求1所述的方法，其中该化合物与该植物组合物以多个剂型给予。
11.如权利要求1所述的方法，其中该化合物与该植物组合物口服给予。
12.如权利要求1所述的方法，其中该前列腺癌是一种去势抵抗性前列腺癌。
13.如权利要求1所述的方法，其中该前列腺癌是一种雄激素敏感前列腺癌。
14.如权利要求1所述的方法，其中该化合物以亚治疗剂量给予。
15.一种片剂剂型，包括：
a)一个包括比卡鲁胺片剂的第一层，其中该片剂嵌入在该具有一种或多种药学上可接受的赋形剂的第一层内；以及
b)一个第二层，该第二层包括一种含两种或更多种灵芝、半枝莲、黄芩、丹参的有机提取物，以及任选地其他药学上可接受的赋形剂。
16.如权利要求15所述的剂型，包括一种双层的剂型。
17.如权利要求15所述的剂型，其中该片剂包覆有一种或多种肠道聚合物、药学上可接受的密封包衣聚合物或控制速率的聚合物。
18.如权利要求15所述的剂型，其中该片剂包覆有一种或多种肠道聚合物、药学上可接受的密封包衣聚合物或控制速率的聚合物。
19.一种试剂盒，包括：
一个剂型，该剂型包括一个有效量的植物组合物，该植物组合物包括两种或更多种灵芝、丹参和半枝莲有机介质中的提取物，其中每种提取物占从约1％至约90％w/w并且其中该植物组合物对于降低雄激素受体蛋白表达是有效的；
一个包括有效量的具有抗雄激素药活性的化合物的剂型；以及
任选地，一种或多种药学上可接受的赋形剂。
20.如权利要求19所述的试剂盒，其中该具有抗雄激素药活性的化合物为比卡鲁胺。
21.如权利要求19所述的试剂盒，其中该药学上可接受的赋形剂包括一种或多种乳化剂和油。
22.如权利要求21所述的试剂盒，其中该乳化剂是选自一种或多种脂肪酸、脂肪酸聚氧乙烯丙三醇酯、聚氧基化的蓖麻油、乙二醇酯、丙二醇酯、脂肪酸甘油基酯、脱水山梨糖醇酯、聚甘油酯、脂肪醇乙氧基化物、乙氧基化丙基化的嵌段共聚物、脂肪酸聚乙二醇酯、克列莫佛、丙三醇单辛酸酯/癸酸酯、Gelucire、Capryol、Captex、Acconon、transcutol和三醋汀。
23.如权利要求19所述的试剂盒，其中该药学上可接受的赋形剂包括一种或多种抗氧化剂和稀释剂。
24.如权利要求15或19所述的包括该植物组合物的剂型，包括选自33％、35％、40％、
42％、44％、45％、46％、46.5％、47％、47.5％、48％、48.5％、49％、49.5％和50％的一个有效量的灵芝提取物。
25.如权利要求15或19所述的包括该植物组合物的剂型，包括选自33％、35％、40％、
42％、44％、45％、46％、46.5％、47％、47.5％、48％、48.5％、49％、49.5％和50％的一个有效量的半枝莲提取物。
26.如权利要求15或19所述的包括该植物组合物的剂型，包括选自1％、1.5％、2％、
2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％和
10％的一个有效量的丹参提取物。
27.如权利要求19所述的试剂盒，其中该抗雄激素药化合物以一种片剂的形式提供并且该植物提取物组合物以一种胶囊的形式提供。
28.如权利要求19所述的试剂盒，其中这两种剂型均用于口服给药。
29.如权利要求19所述的试剂盒，包括一种包含这两种剂型的单一包装。
使用植物组合物与比卡鲁胺用于前列腺癌的联合疗法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2010年11月4日提交的题为“用于前列腺癌的植物组合物与比卡鲁胺(BOTANICAL COMPOSITIONS AND BICALUTAMIDE FOR PROSTATE CANCER)”的美国临时专利申请序号61/410,327的优先权，该专利申请的内容通过引用以其全部内容结合在此。
技术领域
背景技术
[0004] 前列腺癌是在前列腺(在男性生殖系统内膀胱以下并且直肠前面发现的腺体)组织内形成的癌症。前列腺癌通常在老年男性中发生。根据美国国家癌症研究所，据估计2010年在美国有217,730个新病例并且32,050人死于前列腺癌。
[0005] 大多数前列腺癌缓慢生长；然而存在侵袭性前列腺癌的情况。癌细胞可以从前列腺转移(传播)到身体的其他部分，特别是骨骼和淋巴结。前列腺癌可以引起疼痛、小便困难、性交问题、或勃起机能障碍。在疾病的晚期，可能潜在地发展其他症候。
[0007] 人的年龄和基本健康、转移程度、在显微镜下的形态以及癌症对初始治疗的反应在确定疾病的结果中是重要的。是否为了治愈的意图来治疗局部的前列腺癌(在前列腺内包含的一种肿瘤)的决定是对于患者的存活与生活品质而言，在预期的有益与有害结果之间的患者权衡。
[0008] 比卡鲁胺(作为 销售)是一种用于治疗前列腺癌(Schellhammer(谢尔哈默)PF， Davis(戴维斯)JW Clin Prostate Cancer(临床前列腺癌).2004三月；2(4)：213-219)和多毛症(Müderris II等人，Gynecol.Endocrinol.(妇科内分泌学)16(1)：63-66(2002))的口服非甾体抗雄激素药。它在1995年首次用作晚期前列腺癌的联合治疗(用手术或药物去势)并且随后用作治疗早期疾病的单一疗法。比卡鲁胺是一类被称为非甾体抗雄激素药的药物。它通过阻断雄激素(雄性激素)作用来停止癌细胞的生长和扩展来起作用。
[0009] 比卡鲁胺由阿斯利康制药有限公司(AstraZeneca)以商标名 和销售。推荐的是与促黄体素释放素类似物或手术去势结合。比卡鲁胺与另一
种药物(促黄体素释放素；例如亮丙立德或戈舍瑞林)一起使用来治疗D2期转移前列腺癌(在前列腺中开始的并且已经传播到身体的其他部分的癌症)，或作为一种单一疗法。(Schellhammer(谢尔哈默)PF等人，Urology(泌尿科学)50(3)：330-336(1997)).它还已经被用于卵巢癌的临床实验中(Levine(莱文)D，等人，Cancer(癌症)110(11)：
2448-2456(2007))，它还被用于与去势结合。(Klotz(克劳兹)L等人，Clin Prostate Cancer(临床前列腺癌).，3(4)：215-219(2005))。
种药物(促黄体素释放素；例如亮丙立德或戈舍瑞林)一起使用来治疗D2期转移前列腺癌(在前列腺中开始的并且已经传播到身体的其他部分的癌症)，或作为一种单一疗法。(Schellhammer(谢尔哈默)PF等人，Urology(泌尿科学)50(3)：330-336(1997)).它还已经被用于卵巢癌的临床实验中(Levine(莱文)D，等人，Cancer(癌症)110(11)：
2448-2456(2007))，它还被用于与去势结合。(Klotz(克劳兹)L等人，Clin Prostate Cancer(临床前列腺癌).，3(4)：215-219(2005))。
[0010] 比卡鲁胺连同促黄体素释放素可以帮助预防癌细胞的生长和传播但是不能治愈前列腺癌。绝大多数的晚期前列腺癌患者最后变得针对抗雄激素药(包括比卡鲁胺疗法)有抗性。
[0012] 包括治疗有效量的两种或更多种灵芝提取物、丹参提取物以及半枝莲提取物的植物组合物用于预防以及治疗癌症已经由Dao(道)等人报告(美国专利申请公开号：20050208070)。
发明内容
[0013] 本发明涉及比卡鲁胺与植物提取物组合物联合用于治疗并且治疗前列腺癌。
[0014] 植物提取物的组合物在与标准的非植物化疗一起使用时可以用于降低或缓解侧影响。通过抑制炎症应答、调节免疫反应、降低氧化应激、调节免疫反应、抑制病毒和微生物感染、调节细胞增殖应答或其他生物反应来降低侧影响。本发明的组合物还可以通过平衡特定的生物路径中的针对干扰的总体的生物反应来缓解标准治疗剂的由于使用治疗药物的治疗的侧影响。
[0015] 在一个优选实施例中，该组合物包括两种或更多种灵芝、半枝莲、黄芩、丹参，以及任选地沙棘(沙棘(sea buckthorn))的组合。
[0016] 在一个实施例中，提供了包括用于治疗或治疗人内的前列腺癌的方法，该方法包括：给予一个有效量的对于减少雄激素受体蛋白表达有效的植物组合物；并且同时给予一个有效量的抗雄激素药活性的化合物，其中同时给予该化合物与该植物组合物达到了比单独任一种药剂的更有效的治疗。在此使用了包括非醇的灵芝、丹参和半枝莲的有机提取物的植物组合物与比卡鲁胺疗法联合。
附图说明
[0018] 图1示出了灵芝、半枝莲和丹参(OMN54)与比卡鲁胺治疗的组合对C4-2细胞的作用。
[0019] 图2示出了通过蛋白质印迹分析OMN54与比卡鲁胺治疗对C4-2细胞中的AR表达的作用。
[0020] 图3示出了OMN54与比卡鲁胺的组合对C4-2细胞中的克隆能力的作用。
[0021] 图4示出了OMN54与比卡鲁胺的组合对C4-2细胞中的克隆能力的作用。
[0022] 图5示出了OMN54与比卡鲁胺的组合对LNCaP细胞生长的作用。将LNCaP细胞用OMN54与比卡鲁胺任一单独地或组合治疗48hr。
具体实施方式
[0023] 定义
[0024] 如在此使用，术语“植物”是指种子、叶、茎、花、根、浆果、树皮、或对于所描述的目标有用的任何其他植物。对于某些用途，优选的是利用植物的地下部分，例如根和地下茎。叶、茎、种子、花、浆果、树皮、或其他植物部分也具有药用作用并且可以被用于制备茶以及其他饮料、奶油并且用于食品制备中。
[0026] 通过术语“给予”意思是这些组合物以能够以达到所希望的目标的方式递送到宿主中。如所提及，这些组合物可以通过任何有效的途径，例如口服、局部或经肠等给予。
[0027] “协同作用”可以通过联合指数(CI)测量。该联合指数方法由Chou(周)和Talalay(特拉雷)描述。(Chou(周)，T.-C.The median-effect principle and the combination index for quantitation of synergism and antagonism(协同作用和拮抗作用定量的中效原理和联合指数)，p.61-102.In T.-C.Chou(周)和D.C.Rideout(莱德奥特)(编辑)，Synergism and antagonism in chemotherapy(化疗中的协同作用和拮抗作用).Academic Press(学术出版社)，加利福尼亚州，圣地亚哥(1991)；Chou(周)，T.-C.，和P. Talalay(特拉雷).Quantitative analysis of dose-effect relationships：the combined effects of multiple drugs on enzyme inhibitors(剂量作用关系定量分析：多种药物对酶抑制剂的联合作用).Adv.Enzyme Regul(酶调节进展).22：27-55(1984))。
0.90或更小的CI值被认为是协同作用的，0.85的值是中度协同作用的并且低于0.75的值是显著地协同作用的。0.90至1.10的CI的值被认为是仅仅累加的并且更高的值是拮抗作用的。
0.90或更小的CI值被认为是协同作用的，0.85的值是中度协同作用的并且低于0.75的值是显著地协同作用的。0.90至1.10的CI的值被认为是仅仅累加的并且更高的值是拮抗作用的。
[0028] 表1.协同作用/拮抗作用作为CI值的函数
[0029]联合指数(CI)值 解释
＞10 非常强的拮抗作用
3.3-10 强拮抗作用
1.45-3.3 拮抗作用
1.2-1.45 中度拮抗作用
1.1-1.2 轻度拮抗作用
0.9-1.1 累加的
0.85--0.9 轻度协同作用
0.7--0.85 中度协同作用
0.3--0.7 协同作用
0.1-0.3 强协同作用
＜0.1 非常强的协同作用
＞10 非常强的拮抗作用
3.3-10 强拮抗作用
1.45-3.3 拮抗作用
1.2-1.45 中度拮抗作用
1.1-1.2 轻度拮抗作用
0.9-1.1 累加的
0.85--0.9 轻度协同作用
0.7--0.85 中度协同作用
0.3--0.7 协同作用
0.1-0.3 强协同作用
＜0.1 非常强的协同作用
[0031] 植物组合物药物包括生物利用率和最小毒性。优选地，该药物可以口服给予。植物组合物提供了用来同时并且协同地对多个生物靶标起作用的多种治疗作用的组合。这种生物组合物包括低剂量的用来将生理性自体调节的破坏以及药物抗性发展最小化的单独治疗成分。典型地，治疗疗效和安全性的历史在选择自然衍生的活性成分中予以考虑。
[0032] 癌症：
[0033] 在癌症中已经涉及了若干细胞途径。凋亡途径、促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)信号传导途径、通过磷酸肌醇的3-激酶(PI3K)途径的细胞信号传导、转录(STAT)信号传导途径的信号转换器和激活剂、p53信号传导途径、Wnt信号传导途径、环氧化酶(COX)酶，已经被熟知有助于在肿瘤的形成，例如肿瘤性转化、转移以及血管发生中涉及的若干步骤。而且，生长因子、癌基因，例如Ras变种、肿瘤抑制基因、以及雄激素和雌激素受体、共激活剂与阻抑物、以及许多其他的途径已经示出影响肿瘤的形成和癌发生。
[0034] 适合于癌症的植物药物包括影响一种或多种这些途径的功能连同总体上涉及减轻癌症病况，例如抗炎、免疫系统调节、抗血管原性、抗转移、等的功能。
[0035] 适合于一种具体类型的癌症的生物药物将拥有还针对一种类型的癌症独特的路径的功能性。例如，适合于治疗前列腺癌的生物药物可以包括涉及雄激素受体的功能性。优选地，该植物药物与标准的化疗方案结合给予以achi
[0036] 前列腺癌是一种复杂疾病。在前列腺癌的发展中涉及多个生物途径：生长因子活性、细胞死亡(凋亡)、癌发生、肿瘤抑制、细胞周期调节、细胞表面调节、雄激素受体、共活化剂与阻遏物。若干条件与前列腺疾病关联：良性前列腺增生(BPH)、前列腺炎、前列腺皮内瘤病变(PIN)。
[0037] 良性前列腺增生(BPH)是指中年以及中老年男性的前列腺尺寸增大。BPH特征在于前列腺基质细胞和上皮细胞的增生，从而导致在前列腺尿道周区域形成大的、非常不连续的结节。虽然在这些患者中前列腺特异抗原水平可能提高(因为器官容积的增加和由于尿道感染的发炎)，BPH并不被认为是一种癌前病变。
[0038] α阻断剂(α1-肾上腺素能的受体拮抗剂)提供了BPH症候的症状缓解。当5α-还原酶抑制剂与α阻断剂一起使用时，在具有肥大前列腺的患者中已经注意到对急性尿潴留和外科手术的BPH进展的减少。(Kaplan(卡普兰)SA，McConnell(麦康内尔)JD，Roehrborn(罗尔伯恩)CG，等人(2006).Combination therapy with doxazosin and finasteride for benign prostatic hyperplasia in patients with lower urinary tract symptoms and a baseline total prostate volume of25ml or greater(对于具有下尿路症候和25ml或更大的基线总前列腺体积的患者中的良性前列腺增生使用多沙唑嗪与非那雄胺的联合疗法).J Urol(泌尿外科杂志)175(1)：217-20。)
[0039] 若干植物示出治疗BPH的效力并且可以用作一种植物配制品组分。锯叶棕(锯棕榈)果实提取物缓解了轻中度BPH症候，具有与非那雄胺可比的疗效。(Wilt(威尔特)TJ，Ishani(伊莎尼)A，MacDonald(麦克唐纳)R，(2002).Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia(用于良性前列腺增生的锯叶棕).Cochrane Database Syst Rev(考科蓝系统评价数据库)2002(3)，CD001423)其他治疗BPH有效的植物包括来自非洲马铃薯(非洲毛小金梅)的β-谷甾醇、臀果木属(非洲李树皮提取的)、西葫芦(西葫芦(pumpkin))籽和大荨麻(荨麻)根。(Wilt(威尔特)TJ，Ishani(伊莎尼)A，Rutks(鲁特克斯)I，MacDonald麦克唐纳)R(2000)Phytotherapy for benign prostatic hyperplasia(良性前列腺增生植物疗法)Public Health Nutr(公共卫生营养)3(4A)：459-72)。一个双盲实验还支持黑麦花粉疗效。(Buck(巴克)AC，Cox(考克斯)R，Rees(里斯)RWM，等人(1990)Treatment of outflow tract obstruction due to benign prostatic hyperplasia with the pollen extract，Cernilton.A double-blind placebo-controlled study Br.(用花粉提取物舍尼通治疗由于两性前列腺增生的流出道梗阻，一种双盲安慰剂对照研究Br)J.Urol.(泌尿外科杂志)66：398-404)。
[0040] 前列腺癌归类为腺癌或腺体癌，这种癌症在正常的分泌精液的腺细胞变成癌细胞时开始。初始时，小的癌细胞块被限制在另外的正常前列腺内，一种称为原位癌变或前列腺上皮内瘤病变(PIN)的病况。虽然没有PIN是一种癌症前体的明显证据，但是它与癌症密切关联。
[0041] 前列腺特异抗原(PSA)是一种由前列腺几乎唯一地生产的一种34kD糖蛋白。还被称为激肽释放酶III，PSA是一种丝氨酸蛋白酶。(Lilja(丽佳)H.(Nov2003).“Biology of Prostate-Specific Antigen”(前列腺特异性抗原生物学).Urology(泌尿学)62((5增刊1))：27-33)。
[0042] PSA通常在存在前列腺癌以及其他非恶性前列腺疾病(例如BPH)时升高。用于测量PSA的血液测试是对于早期检测前列腺癌的目前可用的最有效的测试。高于正常水平的PSA与局部以及转移前列腺癌(CaP)两者均关联。然而，PAS水平由于许多非癌症的原因而发生变化。两种不存在癌症时常见的高PSA水平的原因是前列腺肥大(良性前列腺肥大(BPH))和前列腺内的感染(前列腺炎)。
[0043] 因此，PSA不是一个完美的测试。一些具有前列腺癌症的男性没有升高的PSA并且大多数具有升高的PSA的男性没有前列腺癌。除了活组织检查，没有非侵入性的测试提供了前列腺癌的清楚诊断。
[0044] 用于前列腺癌治疗的植物组合物
[0045] 植物配制品在检测到高PSA水平时呈现一种最佳的一线治疗。植物组合物，例如在此披露的那些具有非常低的毒性并且还针对前列腺癌仍是有效的。
[0046] 植物组合物是按照在成分中以及在组装组合物中的多个所希望的功能的证明设计的。多个治疗活性的化学实体在灵芝(#9)、半枝莲(#15)和丹参(#14)中存在：灵芝酸H、隐丹参醌、丹参酮IIA、黄岑素四甲基酯、黄岑素、芹菜苷元和汉黄芩素。
[0047] 多个化学实体在该植物组合物中存在：腺苷、灵芝酸H、油酸、丹参酮IIA、黄岑素、芹菜苷元、四羟黄酮和汉黄芩素。已知这些化学实体中的每一种被证明一种或多种抗病毒、抗炎、免疫调节、抗血管形成以及抗癌/转移功能。
[0048] 灵芝(#9)、半枝莲(#15)和丹参(#14)的一种示例性组合被称为OMN54，基于当每种植物在该合并的组合物的1％w/w与90％w/w之间时这三种植物的提取物的某种组合所表现的协同作用。这些植物提取物优选地在有机介质(例如醇)和非醇介质(包括酯、类脂等)中制作。在一个优选实施例中，这些提取物在乙酸乙酯介质中制作。
[0049] 显著的协同作用通过由以下三种有机提取物按特定的量(w/w)组成的植物组合物表达：
[0050] (i)灵芝按33％w/w-50％w/w。更确切地说灵芝提取物是选自33％、35％、40％、42％、44％、45％、46％、46.5％、47％、47.5％、48％、48.5％、49％、49.5％和50％。
[0051] (ii)半枝莲按33％w/w-50％w/w。更确切地说枝莲提取物是选自33％、35％、40％、42％、44％、45％、46％、46.5％、47％、47.5％、48％、48.5％、49％、49.5％和50％。
[0052] (iii)丹参按1％w/w-10％w/w。更确切地说丹参提取物是选自1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、/％、/.5％、8％、8.5％、9％、9.5％和
10％。
10％。
[0053] 体外研究已经表明OMN54不会调节非刺激性PBMC内的促炎症反应蛋白(提示长期使用的安全性)。在炎性刺激(PHA促分裂原)的存在下，OMN54抑制了炎性信号传导(显著的抗炎活性)。对于多个蛋白(包括细胞因子、趋化因子和生长因子)观察到OMN54在刺激性与非刺激性细胞中的作用。
[0054] 人的前列腺癌细胞系LNCaP是雄激素敏感的并且PSA阳性的。针对OMN54对于LNCaP细胞系的活性、与前列腺癌关联的特异基因的表达对其进行了测试。高水平的前列腺特异性抗原(PSA)与前列腺癌关联。通过OMN54显著抑制PSA转录被认为在前列腺癌的治疗中是有益的。
[0055] OMN54表现出对于前列腺癌细胞显著的抗增殖作用，包括雄激素受体(AR)-阳性(LNCaP)和(AR)-阴性(DU-145)癌细胞系的凋亡。OMN54还表现出NF-κB抑制。由植物组合物表现出的这种抗炎性并且抗增殖的功能针对BPH是有效的。因此，在高PSA水平检测之后并且在癌症诊断的侵入性测试之前，针对BPH和肿瘤状态(像前列腺癌和PIN)两者有效的低毒性植物配制品提供了一种用于第一干预的有希望的方案。
[0056] 其他针对前列腺癌有效的植物包括在红辣椒中发现的辣椒辣素，它对于培养系以及小鼠异种移植物中的人前列腺细胞具有显著的抗增殖作用。(Mori(毛利)A等人，Cancer Res.(癌症研究)2006Mar15；66(6)：3222-9)。辣椒碱通过直接抑制由NF-κB活化的抑制作用(通过预防其核迁移)而介导的PSA转录而下调PSA表达。(Id.)
[0057] 一项2006年的绿茶衍生物的研究证明了在前列腺癌高风险的患者中预防前列腺癌。(Bettuzzi(柏图兹)S，Brausi(布劳西)M，Rizzi(希雷)F， Castagnetti(卡斯塔涅蒂)G， Peracchia(佩瑞奇亚)G， Corti(柯蒂)A(2006).″Chemoprevention of human prostate cancer by oral administration of green tea catechins in volunteers with high-grade prostate intraepithelial neoplasia：a preliminary report from a one-year proof-of-principle study″(通过给予高等级的上皮内瘤病变志愿者内口服给予绿茶儿茶酚而化学预防人前列腺癌：一年期原理认证研究的初步报告).Cancer Res(癌症研究)66(2)：1234-40)。在十字花科蔬菜中发现的植物化学中所称的二-吲哚基-甲烷被怀疑具有抗雄激素以及免疫调节的特性。
[0058] 植物性治疗药物是用于发现并且发展新颖的、天然衍生的治疗人疾病的药物的有价值来源。植物提取物通常包括在治疗和预防疾病中有用的多种分子并且拥有多种功能。植物提取物还可以通过影响多种生物途径，例如炎性途径、免疫响应途径以及氧化应激响应途径，而起作用来保持正常的组织稳态。其结果是，植物提取物可以缓解用于治疗多种疾病靶标的许多治疗药物的有害副作用。
[0059] 植物治疗药物已经被证明是一种成功的抗癌组合物来源。实例包括绞股蓝提取物、野茶树(绿茶)提取物以及山楂(山楂果)并且用于制造它们的方法是美国专利号5,910,308和6,168,795的主题。一些衍生自癌症疗法中目前使用的植物的药物被设计为扰乱微管缩短(解聚作用)或延长(聚合作用)，例如紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、长春新碱、长春碱和长春瑞滨(Compton(康普顿)，D.A，等人(1999)Science(科学)286：913-914)。它们都具有常见的结合到微管素(包括微管的分子)上的作用机制。
(Compton(康普顿)，D.A.等人(1999)Science(科学)286：913-914)。至少六种植物衍生的抗癌药物已经得到FDA批准(例如紫杉醇、长春碱、长春新碱、托泊替康、依托泊苷、替尼泊苷)。其他药物正在进行临床实验评估(例如，喜树碱、9AC和伊立替康)。用于治疗癌症的植物提取物在美国专利申请公开20050214394A1、20050208070A1和20050196409A1中描述。
(Compton(康普顿)，D.A.等人(1999)Science(科学)286：913-914)。至少六种植物衍生的抗癌药物已经得到FDA批准(例如紫杉醇、长春碱、长春新碱、托泊替康、依托泊苷、替尼泊苷)。其他药物正在进行临床实验评估(例如，喜树碱、9AC和伊立替康)。用于治疗癌症的植物提取物在美国专利申请公开20050214394A1、20050208070A1和20050196409A1中描述。
[0060] 本发明提供了新颖的包括植物提取物的组合物用来治疗人疾病，这些疾病在其病理学中与多个生物途径关联。本发明的组合物包括两种或更多种植物提取物，这些植物提取物协同作用来调节多个生物途径，包括但局限于炎症应答、免疫反应、氧化应答、病毒和微生物感染以及细胞增殖反应。
[0061] (i)灵芝(灵芝(Reishi))：灵芝因其在早在公元456-536年前神农本草经第一卷中报告的在老年人中增强记忆预防遗忘的作用而受到赞誉。使用口服或局部给予灵芝对小鼠的研究提示灵芝具有抗炎活性。(Stavinoha(史塔维诺哈)，W.，等人，(1995).Study of the anti-inflammatory efficacy of Ganoderma lucidum.(灵芝的抗炎效力研究)In B.-K.Kim，& Y.S.Kim(Eds.)，Recent Advances in Ganoderma lucidum research(灵芝研究进展)(pp.3-7).首尔，韩国：The Pharmaceutical Society of Korea(韩国药物协会))。
[0062] 已经提示了使用灵芝属用于以下项的应用(1)高风险的发展癌症的个体中的癌症的化学预防(2)预防癌症的转移或复发的辅助剂用途(3)缓和与恶病质和疼痛有关的癌症以及(4)与同步化疗一起使用的辅助剂用途来降低副作用、保持白细胞计数并且允许更佳配量的化学或放射疗法(Chang(常)，R.(1994)灵芝属在人内的有效剂量；Proceedings of Contributed Symposium59A，B5th International Mycological Congress Vancouver(温哥华第5届国际真菌学会议贡献座谈会论文集59A，B)：即.117-121)。由于对人的剂量是传统的并且经验的，用于治疗的灵芝属的适当剂量范围使用这个数据和药物代谢动力学原理进行计算。这些计算提示(1)人参属干果全身剂量是对于对于保健为每天0.5g至1g(2)如果存在慢性疲劳、压力、自体免疫或其他慢性健康问题为每天2g至5g(3)对于严重的疾病每天5g至10g。(Chang(常)，R.(1993)Limitations and Potential applications of Ganoderma and related fungal polyglycans in clinical ontology(灵芝属及相关真菌多糖在临床肿瘤中的局限性和潜在应用)；First International Conference on Mushroom Biology and Mushroom products(关于蘑菇生物学和蘑菇产品的第一届国际会议)：96)。
[0063] 尽管灵芝是优选的，本领域的普通技术人员会认识到其他的灵芝属物种也可以在本发明中使用。例如，已经示出了松杉灵芝(G. tsugae)调节过敏性鼠模型中的Th1/Th2和巨噬细胞应答，并且来自松杉灵芝的重组的表达的真菌免疫调节的蛋白，FIP-gts，抑制了A549人肺癌细胞系中的粒末端转移酶活性(Lin(林)，J.Y.等人，(2006)Food Chem.Toxicol.(食品和化学毒理学)；Liao，C.H.等人，(2006)Mo.Carcinog(致癌物)45(4)：220-9)。其他灵芝属物种包括但局限于树舌(G. applanatum)、蒙古灵芝(G. mongolicum)、小孢 灵 芝 (G. microsporum)、G. subamboinense、G. pfeifferi、G. meredithae、G. oregonense(G. oregonse)、无柄灵芝(G. resinaceum)、G. oerstedii、G. ungulatum、G. ungulatum、G. mirabile、松杉灵芝、G. sessile、紫光灵芝(G. valesiacum)、拱状灵芝(G. fornicatum)、G. carnosum、南方灵芝(G. australe)、和狭长孢灵芝(G. boninense)。
[0064] (ii)半枝莲(美黄芩)：半枝莲，抑制传统的用于肝、肺和直肠肿瘤的中药，已经示出抑制诱变、DNA结合和黄曲霉毒素B1(AFB1)代谢以及细胞色素P450-连接的氨基比林N-脱甲基酶(Wong(翁)B.Y.等人，(1993)Eur.J.Cancer Prev.(欧洲癌症防治杂志)2(4)：351-6；Wong(翁)B.Y.等人，(1992)Mutat.Res.(突变研究)279(3)：209-16)。半枝莲还能够增强体外巨噬细胞功能并且抑制细胞内肿瘤生长(Wong(翁)B.Y等人(1996)Cancer Biother.Radiopharm.(癌症生物制剂疗法和放射药物学)11(1)：51-6)。
[0065] 这种药草包含维生素C和E连同钙、钾、镁、铁、锌、黄岑素、挥发油、单宁和苦味成分。黄岑素对于中枢神经系统产生影响。黄岑素，抑制来自半枝莲的活性成分通过液相色谱法进行纯化(Wenzhu Zhang(文珠张)等人，(2003)J.of Liquid Chromatography & Related Technologies(液相色谱法与相关技术杂志)26(13)：2133-40)。
[0066] (iii)黄芩：黄芩示出针对淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、以及骨髓瘤细胞系具有抗增殖和凋亡的活性并且对于人恶性脑肿瘤细胞拥有抗癌活性(Kumagai(熊谷)，T.等人(2006)Leuk.Res.(白血病研究)；Scheck(舍克)，A.C.等人，(2006)BMC Complement Altern.Med.(BMC补充和替代药物)6：27)。
[0067] 半枝莲不应与黄岑混淆。半枝莲属，半枝莲的全部植物，不应与“scute”(黄芩的通用名，半枝莲的根)混淆。”虽然两者均是同一属，使用上部的半枝莲具有活性成分中的精油而黄芩主要依赖于类黄酮，特别是黄芩苷和黄芩素。黄芩(Scutellaria radix)(黄芩的根)以及半枝莲包括不同组的类黄酮并且示出对于人白血病细胞系HL-60的增殖的不同作用。Sonoda(园田)等人J.Ethnopharm(民族药物学杂志)91：65-68(2004)
[0068] 尽管半枝莲和黄芩是优选的，本领域的普通技术人员会认识到其他的黄芩属物种也可以在本发明中使用。例如，黄芩(Scutellaria radix)已经示出抑制N(2)，一种细胞中的乙醇诱导的半胱天冬蛋白酶-11表达和细胞死亡并且黄芩素，一种黄芩(Scutellaria radix)组分导致了人骨髓瘤细胞细胞中的增殖的抑制和凋亡的诱导(Kang(康)，K.等人(2005)Brain Res.Mol.Brain Res.(脑研究分子脑研究)142(2)：139-45；Ma(马)，Z.等人(2005)Blood(血液)105(8)：3312-8)。其他黄芩物种的例子包括但局限于Scutellaria amabilis、黄芩(Scutellaria radix)、甘肃黄芩、和侧花黄芩。优选的组合是其中来自一种具体物种的提取物与配制品中的其他植物的提取物或与组合物中的其他治疗药物协同起作用的那些。
[0069] (iv)丹参(丹参(Dan Shen))：存在超过900种的丹参并且它们中的许多具有药用历史。丹参在传统中药中用来促进血液循环并且消除淤血(Bensky(本斯
基)D.，Gamble(甘博)A Chinese herbal Medicine Materia Medica(中国草药药品学)1987Eastland Press：Seattle.384)。它增加了血小板中的SOD活性，从而提供了针对肺部栓塞的保护以及血小板聚集的抑制。(Wang(王)，X.等人，(1996)Zhongguo Zhong Yao Za Zhi(中国重要杂志)21：558-60)。已经示出丹参降低了胆固醇、减小了内皮损害并且抑制了高胆固醇血动物中的脂质过氧化作用。这种LDL氧化作用的抑制可以降低动脉硬化(Wu(吴)Y.J.等人(1998)Arteriosclerosis Thromb Vasc Biol(动脉硬化、血栓形
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成与血管生物学)18：481-6)。已经发现丹参成分通过减少Ca 运动而抑制了的肾上腺素诱导的主动脉条收缩。这种血管舒张活性可以解释丹参在高血压中的传统应用(Nagai(永井)M.等人，Biol Pharm Bull(生物制药学公报)(1996)19：228-32)。已经示出了丹参对于硝酸甘油具有显著优异的作用，具有更持续作用和更好的心脏功能的改进(Bai(白)，Y. R.和Wang(王)，S.Z.，(1994)Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi(中国中西医结合杂志)14：24-5，4)。
基)D.，Gamble(甘博)A Chinese herbal Medicine Materia Medica(中国草药药品学)1987Eastland Press：Seattle.384)。它增加了血小板中的SOD活性，从而提供了针对肺部栓塞的保护以及血小板聚集的抑制。(Wang(王)，X.等人，(1996)Zhongguo Zhong Yao Za Zhi(中国重要杂志)21：558-60)。已经示出丹参降低了胆固醇、减小了内皮损害并且抑制了高胆固醇血动物中的脂质过氧化作用。这种LDL氧化作用的抑制可以降低动脉硬化(Wu(吴)Y.J.等人(1998)Arteriosclerosis Thromb Vasc Biol(动脉硬化、血栓形
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成与血管生物学)18：481-6)。已经发现丹参成分通过减少Ca 运动而抑制了的肾上腺素诱导的主动脉条收缩。这种血管舒张活性可以解释丹参在高血压中的传统应用(Nagai(永井)M.等人，Biol Pharm Bull(生物制药学公报)(1996)19：228-32)。已经示出了丹参对于硝酸甘油具有显著优异的作用，具有更持续作用和更好的心脏功能的改进(Bai(白)，Y. R.和Wang(王)，S.Z.，(1994)Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi(中国中西医结合杂志)14：24-5，4)。
[0070] 丹参是丹参(Dan Shen)化合物中的主要成分。丹参化合物包括四种重要的药草用于改进外周循环和总体健康。内陆山楂(Crataegus levigata)的作用通过中国草药丹参(Dan Shen)、印度草药毛喉鞘蕊花和缬草增强。中国草药利用丹参用于女性便秘、腹痛、失眠、荨麻疹、肝炎和乳腺炎。
[0071] (v)沙棘(沙棘(sea buckthorn))沙棘籽油包含两种高含量的脂肪酸，亚麻酸和α-亚麻酸，它们是其他多不饱和脂肪酸(例如花生四烯酸和二十碳五烯酸)的前体。来自沙棘浆果的果肉/果皮的油富含棕榈油酸和油酸(Chen(陈)等人，“Chemical composition and characteristics of seabuckthorn fruit and its oil.(沙棘果及其油的化学组成和表征)”Chem.Ind.Forest Prod.(林产化学与工业)(中文)10(3)，163-175)。α-亚麻酸在血浆脂类中水平的增加示出了症候的显著改进效果(Yang(杨)等人，(2000)J.Nutr Biochem.(自然生物化学杂志)11(6)：338-340)。α-亚麻酸的作用可能是由于在二十烷酸组合物中的变化以及不依赖于二十烷酸合成的其他机制(Kelley(凯利)(1992)Nutrition(营养学)，8(3)，215-2)。
[0072] 已经利用淋巴细胞作为模型系统证明了沙棘(沙棘(Hippophae rhamnoides))的抗氧化和免疫调节特性。(Geetha(吉萨)等人，JEthnopharmacol(民族药物学杂志)2002年3月；79(3)：373-8)。来自沙棘的己烷提取物的抗产生溃疡的作用也已经得到证明。(Suleyman(苏莱曼)H.等人(2001)Phytother Res(植物疗法研究)15(7)：625-7)。在小鼠中针对全身致命照射的沙棘药草制剂的辐射保护作用提示了自由基清除，干细胞增殖的加速以及免疫促进剂特性。(Goel(戈埃尔)H.C.等人，(2002)Phytomedicine(植物医学)9(1)：15-25)。
[0073] (vi)野茶树(绿茶)：将来自野茶树植物的干叶加工成三种类型的茶：乌龙茶、红茶和绿茶。绿茶是一种富含生物类黄酮的有效提取物，它主要用于疲劳自由基。它具有高含量的多酚，这些多酚是一类生物类黄酮。在绿茶的制造中，通过湿润或干热稳定了茶叶，这种湿润或干热破坏了酶多酚氧化酶并且因此预防了多酚的氧化。这些多酚是绿茶中的主要生物活性成分。在优选的实施例中，绿茶是龙井茶或龙井茶(Lung Ching tea)。
[0074] 绿茶中的多酚是儿茶素，具有多连接的环状结构。多酚是具有若干酚基团的生物类黄酮形式。它们控制味觉和生物作用两者。儿茶素，一种拥有抗氧化特性的多酚化学基团(保护细胞免受自由基介导的损害)，包括表儿茶素-3棓酸盐(EGCG)、表儿茶素和表儿茶精-3棓酸盐。近期，已经示出ECGC是一种尿激酶(Jankun(健坤)等人，(1997)Nature(自然)387：561)和氢醌氧化酶的抑制剂；这些酶是对于肿瘤细胞生长重要的酶。表儿茶素-3棓酸盐(EGCG)还保护免于硝化和呼吸作用传染。
[0075] 对于包括两种或更多种灵芝、半枝莲、黄岑和丹参，以及任选地沙棘(沙棘(seabuckthorn))和野茶树(绿茶)的组合的组合物所观察到的新颖的肿瘤抑制、免疫刺激、减少炎症和抗氧化特性以及由根据本发明的方法中使用的两种或更多种这些提取物的新颖组合证明的协同作用可能是在这些提取物中存在的一种或多种皂苷、类黄酮和多酚的组合的结果。
[0076] 植物组合物配制品
[0077] 本发明的组合物可以处于任何有效的形式，包括但局限于干粉末、颗粒、乳液、提取物以及其他常规的组合物。为了提取或浓缩该组合物中的有效成分，典型地使该植物部分与一种适当的溶剂接触，该溶剂是例如水、醇、甲醇、混合溶剂或任何其他溶剂。溶剂的选择可以常规进行，例如基于通过该溶剂提取或浓缩的活性成分的特性。优选的组合物活性成分crenulata包括但局限于全瓣红景天苷、酪醇、β-谷甾醇、棓酸、连苯三酚、crenulatin、草质素苷和/或红景天素。这些成分可以在同一步骤中例如使用一种醇溶剂提取，或者它们可以单独地提取，每次使用一种对从植物中提取该特定成分尤其有效的溶剂。在某些实施例中，提取可以通过以下过程进行：将该选择的部分(优选根)研磨成粉末。该粉末可以浸渍到一种所希望的溶剂中持续足以有效地从该组合物中提取活性成分的量的时间。可将该溶液过滤并且浓缩以生产一种包含高浓度的溶剂提取成分的糊剂。在某些情况下，可以将该糊剂干燥以生产该组合物crenulata的粉末提取物。该提取物中的活性成分的含量可以使用HPLC(高效液相色谱法)、UV(紫外光谱)和其他光谱测定方法测量。
[0078] 本发明的组合物能够以任何形式通过有效的途径给予，包括，例如口服、肠胃外、肠、腹膜内、局部、经皮(例如任何标准贴剂)、眼、鼻、局部，非口服，例如气溶胶、吸入剂、皮下、肌内、口腔、舌下、直肠、经阴道、动脉内、和鞘内、等。它可以单独或与任何一种或多种活性或非活性的成分组合给予，包括以药物形式，或作为食物或饮料添加剂。
[0079] 在本发明的优选的实例中，这些组合物以任何适当的形式口服给予，包括例如，全植物、粉末或研磨的植物材料、提取物、药片、胶囊、颗粒、片剂或悬浮液。
[0080] 这些组合物可以与任何药学上可接受的载体结合。通过短语“药学上可接受的载体”是指任何药物载体，例如在Remington′s Pharmaceutical Science(雷明顿的医药科学)，第18版，Mack Publishing company(马克出版公司)，1990中描述的标准载体。适当的载体的实例是本领域内熟知的并且可以包括但局限于任何标准的药物载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液、包含聚山梨醇酯80的磷酸盐缓冲盐水、水、乳液，例如油/水乳液以及不同类型的湿润剂。其他载体可以包括无菌溶液、片剂、包衣的片剂药物和胶囊。典型地，此类载体包含赋形剂，例如像淀粉、乳、糖、某些类型的粘土、明胶、硬脂酸或其盐、硬脂酸镁或钙、滑石、植物脂肪或油、胶质、乙二醇。此类载体还可以包括调味剂和颜色添加剂或其他成分。包括此类载体的组合物通过熟知的常规方法配制。总体上，使用这些组合物配制的赋形剂适合于口服给予并且不会有害地与它或任何其他活性组分发生反应。
[0081] 适当的药学上可接受的载体包括但局限于水、盐溶液、醇、阿拉伯胶、植物油、苯甲醇、明胶、碳水化合物，例如乳糖、直链淀粉或淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、香料油、脂肪酸甘油单酯和甘油二脂、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素等。其他添加剂包括例如抗氧化剂和防腐剂、着色、调味和稀释剂、乳化和悬浮剂，例如阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、膨润土、卡波姆、角叉菜胶、羧甲纤维素、纤维素、胆固醇、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、辛苯昔醇9、油醇、聚乙烯吡咯酮、丙二醇但硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇酯、硬脂醇、黄蓍胶、黄原胶、以及它们的衍生物，溶剂以及杂项成分，例如微晶纤维素、柠檬酸、糊精、右旋糖、液状葡萄糖、乳酸、乳糖、氯化镁、偏磷酸钾、淀粉、等。
[0082] 这种植物组合物还可以与其他活性成分配制，例如抗氧化剂，微生物(A、C、抗坏血酸、B′s、例如B1、硫胺素、B6、吡哆素、B络合物、生物素、胆碱、烟酸、泛酸、B12、氰钴胺素、和/或B2、D、D2、D3、骨化醇、E、例如生育酚、核黄素、K、K1、K2)。优选的化合物包括，例如肌酸一水合物、丙酮酸盐、L-肉毒碱、α-硫辛酸、植(Phytin)或植(Phytic)酸、辅酶Q10、NADH、NAD、D-核糖、氨基酸，例如L-谷氨酰胺、赖氨酸、白杨素(chrysin)前激素(pre-hormone)，例如4-雄烯二酮、5-雄烯二酮、4(或5-)雄烯二醇、19-降-4(或5-)-雄烯二酮、19-降-4(或5-)-雄烯二醇、β-脱皮甾酮、和5-甲基-7-甲氧基异黄酮。优选的活性成分包括例如，松花粉、枸杞子、沙棘、当归、五加属、黄芪、麻黄、党参属、远志、百合属、黑三棱、人参、panax notogiseng、藤黄、Guggle、葡萄籽提取物或粉末和/或银杏。
[0083] 可以与本发明的组合物配制的其他植物和药草包括在以下不同的文本和公开物中提到的那些：例如E.S.Ayensu(阿延苏)，Medicinal Plants of West Africa(西非药物植物)，Reference Publications(参考公开物)，密歇根州阿尔戈纳克(Algonac，Mich.)(1978)；L. Boulos(布洛斯)，Medicinal Plants of North Africa(北非药物植物)，Reference Publications Inc.(参考公开物)，密歇根州阿尔戈纳克(1983)；以及N.C.Shah(沙阿)，(1982)J.Ethnopharm(民族药物学杂志)，6：294-5。
[0084] 除了或代替植物提取物，一种植物配制品可以包括生物制剂和化学实体。可以包括一种植物组合物的生物制剂的例子包括但局限于血液和血液产物、细胞、组织和器官、基因治疗载体、病毒和细菌菌苗、通过生物技术产生的治疗产物，例如抗体、单克隆抗体，等。
[0085] 可以包括一种植物组合物的药学活性试剂包括但局限于抗氧化剂、抗致癌物、抗炎剂、激素和激素拮抗剂、抗高血压剂、抗炎剂、镇定剂、强心剂、抗抑郁药、皮质甾类、抗溃疡剂、抗过敏剂以及抗肥胖症剂、抗生素、抗细菌剂、细菌剂，以及其他医学上有用的药物，例如在雷明顿的医药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)第18版，马克出版公司(Mack Publishing Company)(1990)中鉴别的那些。本发明的一种优选的组合物包括约1％-100％，优选约20％-70％的植物提取物以及任选地一种药学上可接受的赋形剂。本发明的另一种优选的组合物包括约1％-99％，优选约20-70％的植物提取物，0.1％-99％，优选1％-10％的一种或多种药学活性的试剂以及任选地一种药学上可接受的赋形剂。
[0086] 在某些实施例中，这种植物组合物包括一种化疗试剂，处于一种单独配制品的形式或者作为一个治疗方案的一部分单独给予。
[0087] 根据本发明，已经令人惊讶地观察到与比卡鲁胺和OMN54的共同治疗导致了更有效的前列腺癌症候的补救，同时具有显著降低的副作用并具有协同抗癌活性。
[0088] 在单一疗法中，比卡鲁胺或者与另一种药物(促黄体素释放素；例如亮丙立德或戈舍瑞林)一起使用来治疗转移前列腺癌(在前列腺中开始的并且已经传播到身体的其他部分的癌症)。比卡鲁胺是一种甾体抗雄激素，它通过阻断雄激素(雄性激素)来停止癌细胞的生长和扩展来起作用。比卡鲁胺作为一种口服的片剂使用。它通常是每天在饭前或饭后服用一次，在早晨亦或晚上。标准的比卡鲁胺的剂量是每天25、50以及高达150mg的单一剂量的剂量。对于与LHRH一起的联合疗法，比卡鲁胺疗法在你开始注射促黄体素释放素的同一天开始。
[0089] 本发明涉及同时给予比卡鲁胺和植物组合物(例如OMN54)。通过同时地，应理解为该植物组合物与比卡鲁胺同时地，或在同一天或在24小时内给予。
[0090] 在某些实施例中，这种植物组合物和比卡鲁胺被配制为一种片剂剂型，包括：a)一个包括比卡鲁胺片剂的第一层，其中该片剂嵌入在该具有一种或多种药学上可接受的赋形剂的第一层内；以及b)一个第二层，该第二层包括一种含两种或更多种灵芝、半枝莲、黄芩、丹参的提取物，以及任选地其他药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，该剂型包括一种双层剂型。在一些方面，该片剂包覆有一种或多种肠道聚合物、药学上可接受的密封包衣聚合物或控制速率的聚合物。在一些方面，这种两活性成分作为一种胶囊中的分散体、颗粒、微型片剂或片剂形式来提供。
[0091] 在一些方面，比卡鲁胺和/或植物提取物组合物以一种立即释放、缓慢释放、持续释放、延长释放、控制释放或改进释放形式存在。
[0092] 在其他实施例中，本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒包含对于每种活性成分的分开的剂型，例如包括以片剂形式提供的比卡鲁胺以及以胶囊形式提供的植物提取物。在某些实施例中，这种胶囊和片剂以单一包装(例如一种气泡包装)提供。
[0093] 本发明涉及给予组合物的方法，例如以提供抗炎作用、减轻炎性、提供抗氧化剂作用、保护免于氧化、提供抗增殖作用、提供抗癌作用、促进DNA修复、提供抗辐射作用、保护免受辐射、以及在此提到的其他病况和疾病。
[0094] 给予此类宿主有效量的组合物。有效量是此种对于达到所希望的结果有用的量，优选地如以上描述的一种有益或治疗结果。此种量可以常规的给予，例如通过执行以下剂量响应方案，其中将变化的剂量给予细胞、组织、动物模型(例如迷宫测试、游泳实验、毒性实验、通过标准的心理学实验进行的记忆实验、等实验中的大鼠或小鼠)来确定达到一种结果的有效量。剂量的选择是基于不同的因素，包括给予病毒的环境(例如，具有癌症的患者、动物模型、组织培养细胞、等)，有待治疗的细胞的位置、有待治疗的患者或动物的年龄、健康、性别和体重、等。有用的量包括每剂量不同形式的组合物(例如植物粉末、植物提取物浆料或粉末、制备成包含有效的组合物成分的茶和饮料，以及注射)10毫克-100克，优选地，例如100毫克-10克，250毫克-2.5克、1gm、2gm、3gm，500毫克-1.25克，等，取决于接受者和制备方法的需要。
[0095] 这种液体的药学活性的配制品包括在液体稀释剂或载体中的药学活性的植物组合物。这种活性成分可以溶解或分散在液体稀释剂或载体中，该稀释剂或载体可以是水混溶的或水不混溶的介质。液体稀释剂或载体包括以下三类：(a)水可混溶的载体：丙二醇、聚乙二醇、水、Solketal、Glycofurol、二甲基异山梨醇、非离子型表面活性剂；(b)油和有机载体：分馏的椰子油、芝麻油、大豆油、植物油、液状石蜡、肉豆蔻酸异丙酯、三醋汀；以及(c)半固体载体：高分子量的聚乙二醇和白软石蜡。
[0096] 在某些实施例中，在该配制品中包括一种或多种乳化剂或表面活性剂。可以使用的适当的乳化剂包括一种或多种脂肪酸，例如油酸、脂肪酸的聚氧乙烯丙三醇酯，例如Tagats；蓖麻油、聚氧基化的蓖麻油、乙二醇酯、例如乙二醇硬脂酸酯和二硬脂酸酯；丙二醇酯，例如丙二醇肉豆蔻酸酯；脂肪酸甘油酯，例如甘油基硬脂酸酯和单硬脂酸酯；脱水山梨糖醇酯，例如斯盘和吐温；聚甘油酯，例如聚甘油基4-油酸酯；脂肪醇乙氧基化物，例如Brij型乳化剂；乙氧基化丙氧基化的嵌段共聚物，例如泊洛沙姆；脂肪酸的聚丙二醇酯，例如Labrafils、Labrafacs、和Labrasols；克列莫佛；丙三醇单辛酸酯/癸酸酯，例如Campmul CM10、Gelucire、Capryol、Captex、Acconon、transcutol、三醋汀等。在某些实施例中，在该配制品中使用抗氧化剂和/或稀释剂。
[0097] 本发明的组合物包括有效量的两种或更多种表现协同作用的以下提取物的组合：灵芝、半枝莲、黄芩、丹参，以及任选地沙棘(沙棘(sea buckthorn))。
[0098] 在本发明的一个方面，这种植物组合物包括有效量的灵芝、半枝莲、和丹参提取物。该组合物的剂量可以由本领域的普通技术人员基于示出在此所描述的不同特性的有效组合物浓度很容易地确定。
[0099] 包括不同比率的单独提取物的组合物可以类似地确定。例如，一种组合可以在一个浓度或比率或提取物的组合下表现抗炎作用并且在其他浓度或比率或提取物的组合下表现出变化程度的细胞毒性作用。在本发明的组合物中可以使用两种或更多种灵芝、半枝莲、黄芩和丹参提取物的任何比率。优选的是每种提取物以相等的量或该总组合物的约1％到约90％在该组合物中存在。在本发明的某些实施例中，一种具体的提取物包括按该组合物的重量计至少1％、1.5％、2％、5％、10％、15％、25％、33％、40％、45％、47.5％、48.5％、49.5％、50％、60％、66％、75％、90％或98％。在一个实施例中，OMN54包括约1-3％的丹参、以及近似相等量(45％-50％)的半枝莲和灵芝。
[0100] 在另外的实施例中，本发明的组合物包括在有待与治疗药物结合给予的组合物中有用的植物化合物来治疗疾病。这些组合物与该治疗剂基于其抗炎、抗氧化剂、免疫调剂、抗病毒、抗细菌、抗增殖活性或这些活性的任何组合显示协同作用。
[0101] 这些组合物证明了抗氧化剂活性，这预防了对染色体/基因的损害，降低了突变原的作用，减轻了化疗剂的副作用，减轻了激素治疗剂的副作用，并且增强了细胞修复机制。
[0102] 这些组合物进一步证明了免疫系统增强活性，这有助于消除(i)受损的基因或(ii)具有受损基因的细胞。此外，这些组合物提供了的增进免疫调节的总体益处(被动免疫疗法)。
[0103] 提取物的植物来源是在单独化合物/提取物的长期使用历史中基本上无毒的植物。由埃姆斯测试结果证明的抗诱变特性(连同通过协同机理的增加的敏感性)降低了对于治疗必须的化疗剂的水平，从而产生了对于患者降低的毒性。
[0104] 这些植物组合物证明了增强细胞循环的能力，这可以使得本发明的植物组合物通过增加化疗剂和激素治疗剂的有效性和降低其所必须的量而成为一种对于化疗(例如，使用比卡鲁胺)、激素疗法或辐射疗法有力的辅助剂。
[0105] 质量控制。基于IC50的组合物可以基于所定义的具体活性进行标准化。
[0106] 这些组合物还适合于方便的(口服)药物递送。组合物是用热水、醇溶剂(乙醇)和非醇有机溶剂(醚、类脂、乙酸乙酯、等)制成的提取物。
[0108] 实例
[0109] 无需进一步详细阐述，据信本领域的普通技术人员可以使用前述说明在最大程度上利用本发明。以下的实例仅是说明性的，并且无论如何并非以任何方式限制本披露内容的剩余内容。
[0110] 在以显示协同作用的比率结合时(在说明书中称为OMN54)，以下提取物的组合遍及这些实例使用：灵芝、半枝莲，任选地黄岑和丹参提取物。
[0111] 此外，本发明的组合物可以包括任选地西洋参(西方人参)、野茶树(绿茶)以及沙棘(沙棘(sea buckthorn))。
[0112] 本领域普通技术人员应理解尽管以下实例说明了本发明，但是可以使用任何细胞系。例如，虽然并非限制，但是细胞可以从马里兰州ATCC公司获得。
[0113] 本领域普通技术人员还应理解尽管上述实例说明了本发明，可以在体内模型中使用多重前列腺癌。例如可以利用小鼠中的CaP异种移植物。额外地，可以从人类癌症协会的小鼠模型获得(Podsypanina(波兹帕尼娜)K.等人，(1999)Proc.Nat’l Acad.Sci.USA(美国国家科学院学报)96：1563-1568)Pten敲除的小鼠品系，其中杂合小鼠发展了子宫、前列腺、甲状腺、结肠、和肾上腺髓质肿瘤。
[0114] 实例1：制备植物提取物的方法
[0115] 本发明的组合物可以作为干药草给予。植物制剂包含植物化学物，其中一些在水性介质中是可溶的而其他的在有机(醇、类脂)介质中是相对更可溶的。对于从药草中提取有效成分的能力，使用并且测试了不同的提取方法。提取方法包括：水性(热水)提取；有机(类脂部分)提取；非醇有机(乙酸乙酯)提取；以及醇(乙醇)提取。
[0116] 产品从药草或药草共混物中通过在回流下用溶剂(热水，80％的乙醇或乙酸乙酯)提取30-60分钟制备，通过过滤分离以获得一种滤液，并且风干以用于进一步分析。在确定活性之前，将这些滤液合并、稀释或浓缩。
[0117] 实例2：针对前列腺癌细胞的OMN54与 (比卡鲁胺)组合
[0118] OMN54与 (比卡鲁胺)的组合达到了在体外的C4-2去势抵抗性前列腺癌细胞中比单独的OMN54亦或比卡鲁胺更大的抗肿瘤生长作用(图1)。单独用比卡鲁胺(10μM)亦或OMN54(10μg/ml)的治疗对C4-2细胞具有最小抑制作用，然而，OMN54(10μg/ml)与比卡鲁胺(10μM)的组合在48h时显著地抑制了细胞生长(见图1)。
[0119] 这两种药物以及它们的组合对雄激素受体(AR)表达的影响。AR蛋白的表达在OMN54治疗组中降低，但是在对照组中并非如此。与单独的OMN54亦或比卡鲁胺组相比，在OMN54和 (比卡鲁胺)联合组中AR表达进一步降低(参见图2)。
[0120] 实例3：OMN54和比卡鲁胺治疗对AR表达的作用
[0121] 图2通过蛋白质印迹分析示出了OMN54与比卡鲁胺治疗对C4-2细胞中的AR表达的作用。
[0122] 使用成株实验发现了OMN54与 (比卡鲁胺)的组合达到了在体外的C4-2去势抵抗性人前列腺癌细胞中比单独的OMN54亦或比卡鲁胺更大的抗肿瘤生长作用(图3)。在这个实验中，用比卡鲁胺(20μM)治疗证明没有作用，而用OMN54(50μg/ml)显示出显著的对C4-2细胞抑制作用，然而，OMN54(50μg/ml)与比卡鲁胺(20μM)的组合甚至在24h时抑制了细胞生长(见图3和图4)。
[0123] 实例4：OMN54和比卡鲁胺治疗对克隆形成能力的作用
[0124] 图3示出了OMN54与比卡鲁胺的组合对C4-2细胞中的克隆能力的作用。将C4-2细胞用OMN54与比卡鲁胺任一单独地亦或一起治疗24hr。然后将细胞胰蛋白酶消化并且制成每培养皿800个细胞的板并且生长2周。然后将细胞固定并且染色。这些数据提示OMN54与比卡鲁胺的组合协同地抑制了去势抵抗性前列腺肿瘤的生长。
[0125] 图4还示出了OMN54与比卡鲁胺的组合对C4-2细胞中的克隆能力的作用的测量。
[0126] 在体外OMN54与 (比卡鲁胺)对雄激素敏感的LNCaP前列腺癌细胞生长的影响与先前的研究一样，OMN54与比卡鲁胺的组合证明了比单独任一种药物更有效(参见图4)。
[0127] 实例4：OMN54和比卡鲁胺治疗对LNCaP细胞生长的作用
[0128] 图5示出了OMN54与比卡鲁胺的组合对LNCaP细胞生长的作用。将LNCaP细胞用OMN54与比卡鲁胺任一单独地或组合治疗48hr。这些图示出了OMN54与比卡鲁胺的组合诱导了凋亡，而单独的OMN54或比卡鲁胺通常抑制细胞生长。
[0129] 这个实验证据提示了通过组合OMN54(降低AR蛋白表达)与抗雄激素药比卡鲁胺(阻断配体与AR的结合或降低配体水平)，对雄激素受体(AR)信号传导的进一步抑制可以达到与对于去势抵抗性前列腺癌比单独的抗雄激素治疗相比更好的抗癌疗效。额外地，它现在证明了这些药物的组合看上去具有比任一单独的药物更大的LNCaP雄激素敏感前列腺癌细胞的治疗效果。
[0130] 实例5：人前列腺癌组织异种移植物/小鼠模型的建立
[0131] 使用一个更预测的人肿瘤组织异种移植模型来评估这些植物组合物的疗效。(Clin Cancer Research(临床癌症研究)2006：12(13)；4043-4054)人肿瘤移植物比细胞系注射更好，并且移植到肾膜上的人肿瘤比皮下移植物具有更即时的血液供应，因此保持了更大的生物递送。异种移植模型比传统的体内模型更接近类似于临床癌症。
[0132] 总体上使用异种移植的模型进行前列腺癌治疗的前临床实验，其中人前列腺癌细胞系经皮下注入到免疫缺陷的小鼠中。然而，癌细胞异种移植物不能精确地模仿体内前列腺肿瘤的行为。事实上，癌细胞系异种移植模型具有较差的对于精确地预测抗癌药临床疗效的记录。对于许多癌前期和癌性人组织(包括前列腺癌组织)建立了一种新颖的异种移植模型。最重要的是，在该模型中的异种移植物保留了母体组织的组织学特征。对于所选择的类型的癌症，这些异种移植物以与在患者中观察到的类似的方式响应治疗。例如，SCID小鼠中生长的前列腺组织示出显著的雄激素消融疗法反应，如通常在临床中发现的。
[0133] 在体内生长人前列腺细胞系DU145的异种移植物。两个异种移植物之一生长到胡桃大小。将肿瘤抑制到存活的肾脏位置并且保留其初始的组织病理学和分化标记特征曲线(profile)，甚至在若干传代之后。前列腺癌组织在SCID小鼠中非常迅速的生长，其中倍增时间约5天。细胞遗传学分析示出一些染色体畸变。不仅不存在易位，也不存在染色体片段的缺失和复制(注意：由于每种染色体具有其自身显示颜色，则沿着染色体长度多于一种颜色表明易位)。光谱核型分析(SKY)分析示出DU145癌症异种移植物的组织仅包含少量的染色体组型的改变，虽然癌症是非常晚期的。
[0134] 实例6：对前列腺癌细胞系(DU145)的疗效研究
[0135] 将来自前列腺细胞系DU145的肿瘤异种移植物切割成2mm3的块，并且移植到3
SCID/nod小鼠中。在第13天开始治疗(平均体积＝15.6mm)。将这些小鼠分成3个相等的组用于用盐水；在3.3IC50下的灵芝、丹参和半枝莲；以及雌氮芥磷酸钠 和
多西他赛(E+D)的治疗。灵芝、丹参和半枝莲的组合示出与E+D方案可比的显著抑制作用。
OMN54显著地抑制了DU145(不依赖雄激素)人前列腺肿瘤在体内的生长。重要的是，这种对肿瘤体积的作用与对患者具有显著毒性关联的标准疗法的作用是可比的。
SCID/nod小鼠中。在第13天开始治疗(平均体积＝15.6mm)。将这些小鼠分成3个相等的组用于用盐水；在3.3IC50下的灵芝、丹参和半枝莲；以及雌氮芥磷酸钠 和
多西他赛(E+D)的治疗。灵芝、丹参和半枝莲的组合示出与E+D方案可比的显著抑制作用。
OMN54显著地抑制了DU145(不依赖雄激素)人前列腺肿瘤在体内的生长。重要的是，这种对肿瘤体积的作用与对患者具有显著毒性关联的标准疗法的作用是可比的。
[0136] 实例7：体内抗前列腺肿瘤活性测定
[0137] 将6周龄的雄性裸鼠(BALB/c-nu/nu)用于实验动物模型。动物从腹部切开并且6
用来自前列腺背侧人前列腺癌细胞系-LNCaP细胞(2x10 细胞/50μl/Hanks缓冲盐水溶液/小鼠)用30g针进行接种。然后将切割的腹部用5-0线缝合。规则的喂食2周之后，从每只动物中抽出血液用于测量血清PSA值。然后将本发明的组合物如下口服给予小鼠：
3个6只小鼠的组接受43.65、14.4、或4.3mg/动物/天，持续21天。将年龄相匹配的对照小鼠用盐水治疗相同的时期。
用来自前列腺背侧人前列腺癌细胞系-LNCaP细胞(2x10 细胞/50μl/Hanks缓冲盐水溶液/小鼠)用30g针进行接种。然后将切割的腹部用5-0线缝合。规则的喂食2周之后，从每只动物中抽出血液用于测量血清PSA值。然后将本发明的组合物如下口服给予小鼠：
3个6只小鼠的组接受43.65、14.4、或4.3mg/动物/天，持续21天。将年龄相匹配的对照小鼠用盐水治疗相同的时期。
[0138] 然后收割移植物以确定对肿瘤体积、组织学、凋亡指数(Tunel测试)的作用以及增殖指数(增殖标记物Ki67染色)的影响。TUNEL测试通过定量的荧光测定检测了凋亡诱导的DNA碎片。末端脱氧核苷酰转移酶(TdT)催化了溴-脱氧尿苷(BrdU)残基通过带切口的末端标记(nicked end labeling)结合到在3′-羟基末端的破碎的核DNA中。TRITC-结合的抗-BrdU抗体然后可以标记3′-羟基末端用于检测。
[0139] 在本说明书中引用的所有出版物和专利申请通过引用结合在此，就像每一个这样的出版物或专利文献具体地并且单独地表明通过引用结合在此一样。
[0140] 虽然上述发明已经通过说明以及实例的方式出于清楚的目标以一些细节进行了描述，但是本领域技术人员就本发明的披露内容而言很容易清楚可以对其进行不同的变化和修改而不偏离所附权利要求的精神或范围。
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