色氨酸双加氧酶（IDO1和TDO）抑制剂及其在治疗中的用途
专利汇可以提供色氨酸双加氧酶（IDO1和TDO）抑制剂及其在治疗中的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且描述了包含式I 3- 氨 基异恶唑并吡啶化合物的药物组合物，所述3-氨基异恶唑并吡啶化合物具有IDO1和/或TDO抑制活性，其中W为CR1、N或N- 氧 化物；X为CR2、N或N-氧化物；Y为CR3、N或N-氧化物；Z为CR4、N或N-氧化物；W、X、Y和Z中的至少一个为N或N-氧化物；并且R9和R10如本文所定义。还描述了使用这种化合物 治疗 像癌症这样的各种状况的方法。，下面是色氨酸双加氧酶（IDO1和TDO）抑制剂及其在治疗中的用途专利的具体信息内容。
1.一种药物组合物，其包含：
式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
W为CR1、N或N-氧化物；
X为CR2、N或N-氧化物；
Y为CR3、N或N-氧化物；
4
Z为CR、N或N-氧化物；
并且其中W、X、Y和Z中的至少一个为N或N-氧化物；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自以下基团：H、卤素、R、-OH、-OR、-OC(O)H、-OC(O)R、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR、-OC(O)NRR、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR)2、-NO2、-NH2、-NHR、-NRR、-NHC(O)H、-NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NRR、-NRC(O)NHR、-SH、-SR、-S(O)H、-S(O)R、-SO2R、-SO2NH2、-SO2NHR、-SO2NRR、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-CN、-C≡CH、-C≡CR、-CH＝CHR、-CH＝CRR、-CR＝CHR、-CR＝CRR、-CO2H、-CO2R、-CHO、-C(O)R、-C(O)NH2、-C(O)NHR、-C(O)NRR、-CONHSO2H、-CONHSO2R、-CONRSO2R、环状C3-C7烷基氨基、咪唑基、C1-C6烷基哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基；
或者R1和R2一起、或者R2和R3一起、或者R3和R4一起可形成饱和的或部分饱和的或完全不饱和的5元或6元碳原子环，其任选地包括1到3个选自O、N和S的杂原子，并且所述环任选地独立地被1到4个选自R的取代基取代；
每个R独立地选自以下(a)段和(b)段中定义的任一基团：
(a)任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C3-7环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自以下基团：卤素、-OH、-OR5、-OC(O)R5、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR5、-OC(O)NR5R5、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR5)2、-NO2、-NH2、-NHR5、-NR5R5、-N+(O-)R5R5、-NHC(O)H、-NHC(O)R5、-NR5C(O)R5、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR5R5、-NR5C(O)NHR5、-SH、-SR5、-S(O)H、-S(O)R5、-SO2R5、-SO2NH2、-SO2NHR5、-SO2NR5R5、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-CN、-CO2H、-CO2R5、-CHO、-C(O)R5、-C(O)NH2、-C(O)NHR5、-C(O)NR5R5、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R5、-C(O)NR5SO2R5、环状C3-C7烷基氨基、咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；其中所述咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基各自任选地被一个或多个以下基团取代：C1--6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、卤素、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)NH2-OC(O)NHR7、-OC(O)NR7R7、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR7)2、-NO2、-NH2、-NHR7、-NR7R7、-N+(O-)R7R7、-NHC(O)H、-NHC(O)R7、-NR7C(O)R7、-NHC(O)NH2、-NHC(O)
7 7 7 7 7 7 7 7 7 7
NR R 、-NR C(O)NHR 、-SH、-SR 、-S(O)H、-S(O)R 、-SO2R 、-SO2NH2、-SO2NHR 、-SO2NRR 、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R7、-CHO、-C(O)R7、-C(O)NH2、-C(O)NHR7、-C(O)NR7R7、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R7、-C(O)NR7SO2R7，任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子；并且其中所述芳基和杂芳基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自以下基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-7环烷基、卤素、-OH、-OR8、-OC(O)R8、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR8、-OC(O)NR8R8、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR8)2、-NO2、-NH2、-NHR8、-NR8R8、-N+(O)R8R8、-NHC(O)H、-NHC(O)R8、-NR8C(O)R8、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR8R8、-NR8C(O)NHR8、-SH、-SR8、-S(O)H、-S(O)R8、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NHR8、-SO2NR8R8、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R8、-CHO、-C(O)R8、-C(O)NH2、-C(O)NHR8、-C(O)NR8R8、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R8以及-C(O)NR8SO2R8；其中R5、R7和R8各自独立地选自C1--6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基；以及
(b)任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子；并且其中所述一个或多个任选取代基各自独立地选自与以上(a)中针对R定义的那些相同的任选取代基；
9 10 9 10
R和R 各自独立地选自以下(a)段到(d)段中定义的任一基团，条件是R 和R 中的至少一个选自以下(c)段和(d)段中定义的任一基团：
(a)H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、以及任选取代的C3-7环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基各自的一个或多个任选取代基各自独立地
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选自以下基团：卤素、-OH、-OR 、-OC(O)R 、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR 、-OC(O)NR R 、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR11)2、-NO2、-NH2、-NHR11、-NR11R11、-N+(O-)R11R11、-NHC(O)H、-NHC(O)R11、-NR11C(O)R11、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR11R11、-NR11C(O)NHR11、-SH、-SR11、-S(O)H、-S(O)R11、-SO2R11、-SO2NH2、-SO2NHR11、-SO2NR11R11、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R11、-CHO、-C(O)R11、-C(O)NH2、-C(O)NHR11、-C(O)NR11R11、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R11、-C(O)NR11SO2R11、环状C3-C7烷基氨基、咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、芳基和杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子；其中所述环状C3-C7烷基氨基、咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、卤素、-OH、-OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR13、-OC(O)NR13R13、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR13)2、-NO2、-NH2、-NHR13、-NR13R13-N+(O-)R13R13、-NHC(O)H、-NHC(O)R13、-NR13C(O)R13、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR13R13、-NR13C(O)NHR13、-SH、-SR13、-S(O)H、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NH2、-SO2NHR13、-SO2NR13R13、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R13、-CHO、-C(O)R13、-C(O)NH2、-C(O)NHR13、-C(O)NR13R13、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R13和-C(O)NR13SO2R13；其中R11和R13各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基；
(b)任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子；并且其中所述芳基和杂芳基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自与以上(a)中针对R9和R10定义的那些相同的任选取代基；
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(c)-C(O)R 、-C(O)OR 、–C(O)NR R 、-C(O)SR 、-C(S)R 、-C(S)OR C(S)NR R 和-C(S)SR14，其中R14、R15和R16各自独立地选自选自由以下组成的群组：H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中针对R14、R15和R16的所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自与以上(a)中针对R9和R10定义的那些相同的任选取代基；以及
(d)–SO2(CRR)nR17，其中n为0到6的整数，每个R独立地选自以上针对R定义的所述基团，并且R17为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中所述芳基和杂芳基各自
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的一个或多个任选取代基独立地选自与以上(a)中针对R 和R 定义的那些相同的任选取代基；以及-SO2R18，其中R18为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-7环烷基，其中所述烷基和环烷基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自以上(a)中针对R9和R10定义的那些；
以及药学上可接受的载体。
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2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中Z为N或N-氧化物，例如N，W为CR ，X为CR ，并且Y为CR3。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中X为N或N-氧化物，例如N，W为CR1，Y为CR3，并且Z为CR4。
1
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中X和Z均为N或N-氧化物，例如N，W为CR ，并且Y为CR3。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的药物组合物，其中R1、R2、R3和R4(当存在时)各自独立地选自由以下组成的群组：H；卤素；任选取代的C1-C6烷基；-O-R，其中R选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基(例如苯基)；-NHR，其中R为任选取代的芳基；任选取代的芳基；
以及任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中R1、R2、R3和R4(当存在时)各自独立地选自由以下组成的群组：H；卤素；-CF3；-CHF2；-OCF3；-OCHF2；C1-6烷基，例如甲基；取代的芳基；取代的杂芳基；-OR，其中R为任选取代的芳基；以及-NHR，其中R为任选取代的芳基。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中R1、R2、R3和R4中的一个或两个(当存在时)为H，并且R1、R2、R3和R4中不是H的其它基团独立地选自由以下组成的群组：卤素；-CF3；-CHF2；-OCF3；-OCHF2；C1-6烷基，例如甲基；取代的芳基；取代的杂芳基；-OR，其中R为任选取代的芳基；以及-NHR，其中R为任选取代的芳基。
8.根据权利要求5到7中任一项所述的药物组合物，其中R3存在并选自由以下组成的群组：卤素；-OR，其中R为任选取代的芳基；以及-NHR，其中R为任选取代的芳基。
9.根据权利要求2所述的药物组合物，其中Z为N或N-氧化物，例如N，W为CR1，X为CR2，并
3 3
且Y为CR ，并且R选自由以下组成的群组：卤素；-O-R，其中R为任选取代的芳基；以及-NHR，其中R为任选取代的芳基。
10.根据权利要求2所述的药物组合物，其中Z为N或N-氧化物，例如N，W为CR1，X为CR2，并且Y为CR3，R1为H，并且R2和R3中的一个或两个不是H，例如，R2和R3都不是H，或者R2是H但R3不
3 2
是H，或者R是H但R不是H。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中R2和R3中不是H的每一个独立地选自由以下组成的群组：卤素；任选取代的C1-C6烷基；-OR，其中R选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基；-NHR，其中R为任选取代的芳基；任选取代的芳基，例如取代的苯基；以及任选取代的杂芳基。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中R2和R3中不是H的每一个独立地选自由以下组成的群组：卤素；-CF3；-CHF2；-OCF3；-OCHF2；C1-6烷基，例如甲基；取代的芳基；取代的杂芳基；-OR，其中R为任选取代的芳基；以及-NHR，其中R为任选取代的芳基。
13.根据权利要求1到4中任一项所述的药物组合物，其中R1和R2一起、或R2和R3一起、或R3和R4一起形成饱和的或部分饱和的或完全不饱和的5元或6元碳原子环，其任选地包括1到
1
3个选自O、N或S的杂原子，并且所述环任选地被1到4个独立地选自R的取代基取代，并且R 、R2、R3和R4中不是所述环的一部分的那些独立地选自：H；卤素；任选取代的C1-C6烷基；O-R，其中R为任选取代的C1-C6烷基；任选取代的芳基；以及任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子。
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14.根据权利要求1到13中任一项所述的药物组合物，其中R 和R 中的一个选自由以下组成的群组：H和任选取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)，并且R9和R10中的另一个选自段落(c)和(d)中定义的任一所述基团。
15.根据权利要求1到13中任一项所述的药物组合物，其中R9和R10中的一个选自由以下
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组成的群组：H和任选取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)，并且R 和R 中的另一个选自段落(c)中定义的任一所述基团。
16.根据权利要求1到13中任一项所述的药物组合物，其中
R9和R10中的一个选自由以下组成的群组：H和任选取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)，并且R9和R10中的另一个选自由以下组成的群组：-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(S)R14、以及-C(S)OR14；
其中每个R14独立地选自由以下组成的群组：(a)任选取代的C1-6烷基，例如C1-6烷基，其中所述烷基被芳基取代并任选地被一个或两个更多的取代基取代，并且其中所述芳基本身是任选取代的，以及(b)任选取代的芳基。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中每个R14为任选取代的烷基，其具有化学式-(CH2)n(芳基)，其中n为0到3的整数，例如0或1，并且所述芳基是任选取代的。
18.根据权利要求15到17中任一项所述的药物组合物，其中R9和R10中的一个选自由以下组成的群组：H和任选取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)，并且R9和R10中的另一个为-C(O)OR14。
19.根据权利要求1到13中任一项所述的药物组合物，其中R9和R10中的一个选自由以下组成的群组：H和任选取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)，并且R9和R10中的另一个选自由以下组成的群组：–C(O)NR15R16和–C(S)NR15R16，其中R15和R16各自独立地选自由以下组成的群组：
(a)H，(b)任选取代的C1-6烷基，例如C1-6烷基，其中所述烷基被芳基取代并任选地被一个或两个更多的取代基取代，并且其中所述芳基本身是任选取代的，以及(c)任选取代的芳基。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中R15和R16各自独立地选自由以下组成的群组：(a)H和(b)任选取代的烷基，其具有化学式-(CH2)n(芳基)，其中n为0到3的整数，例如0或
1，并且所述芳基是任选取代的。
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21.根据权利要求19或权利要求20所述的药物组合物，其中R 和R 中的一个而不是两个为H。
22.根据权利要求2所述的药物组合物，其中Z为N或N-氧化物，例如N，W为CR1，X为CR2，并且Y为CR3，R9和R10中的一个选自由以下组成的群组：H和任选取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)，并且R9和R10中的另一个为为-C(O)OR14，其中每个R14独立地选自由以下组成的群组：
(a)任选取代的C1-6烷基，例如C1-6烷基，其中所述烷基被芳基取代并任选地被一个或两个更多的取代基取代，并且其中所述芳基本身是任选取代的，以及(b)任选取代的芳基。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中R14为任选取代的烷基，其具有化学式-(CH2)n(芳基)，其中n为0到3的整数，例如0或1，并且所述芳基是任选取代的。
24.根据权利要求22或权利要求23所述的药物组合物，其中R1、R2和R3各自独立地选自由以下组成的群组：H；卤素；-CF3；-CHF2；-OCF3；-OCHF2；C1-6烷基，例如甲基；取代的芳基；取代的杂芳基；-OR，其中R为任选取代的芳基；以及-NHR，其中R为任选取代的芳基。
25.根据权利要求22或权利要求23所述的药物组合物，其中R1、R2和R3各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、像甲基这样的C1-6烷基、取代的芳基、以及取代的杂芳基。
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26.根据权利要求22或权利要求23所述的药物组合物，其中R 、R 和R 中的一个或两个为H，并且R1、R2和R3中不是H的其它基团独立地选自由以下组成的群组：卤素；-CF3；-CHF2；-OCF3；-OCHF2；C1-6烷基，例如甲基；取代的芳基；取代的杂芳基；-OR，其中R为任选取代的芳基；以及-NHR，其中R为任选取代的芳基。
1 2 3
27.根据权利要求22或权利要求23所述的药物组合物，其中R 为H，并且R 和R中的一个或两个不是H，其中R2和R3中不是H的每个基团独立地选自由以下组成的群组：卤素；-CF3；-CHF2；-OCF3；-OCHF2；C1-6烷基，例如甲基；取代的芳基；取代的杂芳基；-OR，其中R为任选取代的芳基；以及-NHR，其中R为任选取代的芳基。
28.根据权利要求22到27中任一项所述的药物组合物，其中R3选自由以下组成的群组：
卤素；-OR，其中R为任选取代的芳基；以及-NHR，其中R为任选取代的芳基。
29.根据权利要求22或权利要求23所述的药物组合物，其中R1为H，并且R2和R3形成饱和的或部分饱和的或完全不饱和的5元或6元碳原子环，其任选地包括1到3个选自O、N和S的杂原子，并且所述环任选地被1到4个独立地选自R的取代基取代。
30.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式1化合物选自由以下组成的群组：
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(2)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-氰基苯基)脲(3)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(2-氯苯基)脲(6)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(3-氯苯基)脲(7)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-氯苯基)脲(8)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)脲(9)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲(10)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(11)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)脲(12)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)脲(13)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(14)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(16)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-苯基脲(17)
N-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-2-苯基乙酰胺(18)
N-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
(19)
(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(4)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(15)
(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酸4-氟苯酯(5)
N-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)乙酰胺(20)
及其药学上可接受的盐。
31.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述式I化合物为IDO1抑制
剂。
32.根据权利要求1到30中任一项所述的药物组合物，其中所述式I化合物为TDO抑制
剂。
33.根据权利要求1到30中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物为IDO1抑制剂和TDO抑制剂。
34.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
W为CR1、N或N-氧化物；
X为CR2、N或N-氧化物；
Y为CR3、N或N-氧化物；
Z为CR4、N或N-氧化物；
并且其中W、X、Y和Z中的至少一个为N或N-氧化物；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自以下基团：H、卤素、R、-OH、-OR、-OC(O)H、-OC(O)R、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR、-OC(O)NRR、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR)2、-NO2、-NH2、-NHR、-NRR、-NHC(O)H、-NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NRR、-NRC(O)NHR、-SH、-SR、-S(O)H、-S(O)R、-SO2R、-SO2NH2、-SO2NHR、-SO2NRR、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-CN、-C≡CH、-C≡CR、-CH＝CHR、-CH＝CRR、-CR＝CHR、-CR＝CRR、-CO2H、-CO2R、-CHO、-C(O)R、-C(O)NH2、-C(O)NHR、-C(O)NRR、-CONHSO2H、-CONHSO2R、-CONRSO2R、环状C3-C7烷基氨基、咪唑基、C1-C6烷基哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基；
或者R1和R2一起、或者R2和R3一起、或者R3和R4一起可形成饱和的或部分饱和的或完全不饱和的5元或6元碳原子环，其任选地包括1到3个选自O、N和S的杂原子，并且所述环任选地独立地被1到4个选自R的取代基取代；
每个R独立地选自以下(a)段和(b)段中定义的任一基团：
(a)任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C3-7环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基各自的一个或多个任选取代基各自独立地
5 5 5 5 5
选自以下基团：卤素、-OH、-OR 、-OC(O)R 、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR 、-OC(O)NR R 、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR5)2、-NO2、-NH2、-NHR5、-NR5R5、-N+(O-)R5R5、-NHC(O)H、-NHC(O)R5、-NR5C(O)R5、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR5R5、-NR5C(O)NHR5、-SH、-SR5、-S(O)H、-S(O)R5、-SO2R5、-SO2NH2、-SO2NHR5、-SO2NR5R5、-CF3、-CHF2、-CH2F，-OCF3、-OCHF2、-CN、-CO2H、-CO2R5、-CHO、-C(O)R5、-C(O)NH2、-C(O)NHR5、-C(O)NR5R5、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R5、-C(O)NR5SO2R5、环状C3-C7烷基氨基、咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；其中所述咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基各自任选地被一个或多个以下基团取代：C1--6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、卤素、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)NH2-OC(O)NHR7、-OC(O)NR7R7、-OP(O)(OH)2、-OP(O)
7 7 7 7 + - 7 7 7 7 7
(OR)2、-NO2、-NH2、-NHR 、-NRR 、-N (O)RR 、-NHC(O)H、-NHC(O)R、-NRC(O)R 、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR7R7、-NR7C(O)NHR7、-SH、-SR7、-S(O)H、-S(O)R7、-SO2R7、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R7、-CF3、-CHF2、-CH2F，-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R7、-CHO、-C(O)R7、-C(O)NH2、-C(O)NHR7、-C(O)NR7R7、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R7、-C(O)NR7SO2R7、任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子；并且其中所述芳基和杂芳基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自以下基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-7环烷基、卤素、-OH、-OR8、-OC(O)R8、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR8、-OC(O)NR8R8、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR8)2、-NO2、-
8 8 8 + 8 8 8 8 8
NH2、-NHR 、-NRR 、-N (O)R R 、-NHC(O)H、-NHC(O)R 、-NR C(O)R 、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR8R8、-NR8C(O)NHR8、-SH、-SR8、-S(O)H、-S(O)R8、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NHR8、-SO2NR8R8、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R8、-CHO、-C(O)R8、-C(O)NH2、-C(O)NHR8、-C(O)NR8R8、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R8、以及-C(O)NR8SO2R8；其中R5、R7和R8各自 独 立 地 选 自 C 1 - 6 烷 基 、C 2 - 6 烯 基 、C 2 - 6 炔 基 和 C 3 - 7 ·(b)任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子；并且其中所述一个或多个任选取代基各自独立地选自与以上(a)中针对R定义的那些相同的任选取代基；
R9和R10各自独立地选自以下(a)段到(d)段中定义的任一基团，条件是R9和R10中的至少一个选自以下(c)段和(d)段中定义的任一所述基团：
(a)H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、以及任选取代的C3-7环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自以下基团：卤素、-OH、-OR11、-OC(O)R11、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR11、-OC(O)NR11R11、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR11)2、-NO2、-NH2、-NHR11、-NR11R11、-N+(O-)R11R11、-NHC(O)H、-NHC(O)R11、-NR11C(O)R11、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR11R11、-NR11C(O)NHR11、-SH、-SR11、-S(O)H、-S(O)R11、-SO2R11、-SO2NH2、-SO2NHR11、-SO2NR11R11、-CF3、-CHF2、-CH2F，-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R11、-CHO、-C(O)R11、-C(O)NH2、-C(O)NHR11、-C(O)NR11R11、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R11、-C(O)NR11SO2R11、环状C3-C7烷基氨基、咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、芳基、以及杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子；其中所述环状C3-C7烷基氨基、咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、卤素、-OH、-OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR13、-OC(O)NR13R13、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR13)2、-NO2、-NH2、-NHR13、-NR13R13-N+(O-)R13R13、-NHC(O)H、-NHC(O)R13、-NR13C(O)R13、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR13R13、-NR13C(O)NHR13、-SH、-SR13、-S(O)H、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NH2、-SO2NHR13、-SO2NR13R13、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R13、-CHO、-C(O)R13、-C(O)NH2、-C(O)NHR13、-C(O)NR13R13、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R13和-C(O)NR13SO2R13；其中R11和R13各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基；
(b)任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子；并且其中所述芳基和杂芳基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自与以上(a)中针对R9和R10定义的那些相同的任选取代基；
(c)-C(O)R14、-C(O)OR14、–C(O)NR15R16、-C(O)SR14、-C(S)R14、-C(S)OR14C(S)NR15R16和-C
14 14 15 16
(S)SR ，其中R 、R 和R 各自独立地选自选自由以下组成的群组：H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中针对R14、R15和R16的所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基
9 10
和杂芳基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自与以上(a)中针对R和R 定义的那些相同的任选取代基；以及
(d)–SO2(CRR)nR17，其中n为0到6的整数，每个R独立地选自以上针对R定义的所述基团，并且R17为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中所述芳基和杂芳基各自的一个或多个任选取代基独立地选自与以上(a)中针对R9和R10定义的那些相同的任选取代基；以及-SO2R18，其中R18为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-7环烷基，其中所述烷基和环烷基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自以上(a)中针对R9和R10定义的那些；
条件是R1、R2、R3和R4中的至少一个(当存在时)不是H或甲基，并且进一步的条件是所述化合物不是选自以下：
2-溴-N-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)乙酰胺、N-(6-苯基-4-(三氟甲基)异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺、以及2-苯基-N-(6-苯基-4-(三氟甲基)异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)乙酰胺。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中Z为N或N-氧化物，例如N，W为CR1，X为CR2，并且Y为CR3。
36.根据权利要求34所述的化合物，其中X为N或N-氧化物，例如N，W为CR1，Y为CR3，并且Z为CR4。
1
37.根据权利要求34所述的化合物，其中X和Z均为N或N-氧化物，例如N，W为CR ，并且Y为CR3。
38.根据权利要求34到37中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4(当存在时)各自独立地选自由以下组成的群组：H；卤素；任选取代的C1-C6烷基；-O-R，其中R选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基(例如苯基)；-NHR，其中R为任选取代的芳基；任选取代的芳基；
以及任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4(当存在时)各自独立地选自由以下组成的群组：H；卤素；-CF3；-CHF2；-OCF3；-OCHF2；C1-6烷基，例如甲基；取代的芳基；取代的杂芳基；-OR，其中R为任选取代的芳基；以及-NHR，其中R为任选取代的芳基。
40.根据权利要求38所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4中的一个或两个(当存在时)为H，并且R1、R2、R3和R4中不是H的其它基团独立地选自由以下组成的群组：卤素；-CF3；-CHF2；-OCF3；-OCHF2；C1-6烷基，例如甲基；取代的芳基；取代的杂芳基；-OR，其中R为任选取代的芳基；以及-NHR，其中R为任选取代的芳基。
3
41.根据权利要求38到40中任一项所述的化合物，其中R 存在并选自由以下组成的群组：卤素；-OR，其中R为任选取代的芳基；以及-NHR，其中R为任选取代的芳基。
42.根据权利要求35所述的化合物，其中Z为N或N-氧化物，例如N，W为CR1，X为CR2，并且Y为CR3，并且R3选自由以下组成的群组：卤素；-O-R，其中R为任选取代的芳基；以及-NHR，其中R为任选取代的芳基。
43.根据权利要求35所述的化合物，其中Z为N或N-氧化物，例如N，W为CR1，X为CR2，并且Y为CR3，R1为H，并且R2和R3中的一个或两个不是H，例如，R2和R3都不是H，或者R2是H但R3不是H，或者R3是H但R2不是H。
2 3
44.根据权利要求43所述的化合物，其中R 和R中不是H的每一个独立地选自由以下组成的群组：卤素；任选取代的C1-C6烷基；-OR，其中R选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基；-NHR，其中R为任选取代的芳基；任选取代的芳基，例如取代的苯基；以及任选取代的杂芳基。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中R2和R3中不是H的每一个独立地选自由以下组成的群组：卤素；-CF3；-CHF2；-OCF3；-OCHF2；C1-6烷基，例如甲基；取代的芳基；取代的杂芳基；-OR，其中R为任选取代的芳基；以及-NHR，其中R为任选取代的芳基。
46.根据权利要求34到37中任一项所述的化合物，其中R1和R2一起、或R2和R3一起、或R3和R4一起形成饱和的或部分饱和的或完全不饱和的5元或6元碳原子环，其任选地包括1到3个选自O、N或S的杂原子，并且所述环任选地被1到4个独立地选自R的取代基取代，并且R1、R2、R3和R4中不是所述环的一部分的那些独立地选自：H；卤素；任选取代的C1-C6烷基；O-R，其中R为任选取代的C1-C6烷基；任选取代的芳基；以及任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子。
47.根据权利要求34到46中任一项所述的化合物，其中R9和R10中的一个选自由以下组成的群组：H和任选取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)，并且R9和R10中的另一个选自段落(c)和(d)中定义的任一所述基团。
48.根据权利要求34到46中任一项所述的化合物，其中R9和R10中的一个选自由以下组
9 10
成的群组：H和任选取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)，并且R 和R 中的另一个选自段落(c)中定义的任一所述基团。
49.根据权利要求34到46中任一项所述的化合物，其中
R9和R10中的一个选自由以下组成的群组：H和任选取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)，并且
9 10 14 14 14 14
R和R 中的另一个选自由以下组成的群组：-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(S)R 、以及-C(S)OR ；
其中每个R14独立地选自由以下组成的群组：(a)任选取代的C1-6烷基，例如C1-6烷基，其中所述烷基被芳基取代并任选地被一个或两个更多的取代基取代，并且其中所述芳基本身是任选取代的，以及(b)任选取代的芳基。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中每个R14为任选取代的烷基，其具有化学式-(CH2)n(芳基)，其中n为0到3的整数，例如0或1，并且所述芳基是任选取代的。
51.根据权利要求48到50中任一项所述的化合物，其中R9和R10中的一个选自由以下组成的群组：H和任选取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)，并且R9和R10中的另一个为-C(O)OR14。
52.根据权利要求34到46中任一项所述的化合物，其中R9和R10中的一个选自由以下组成的群组：H和任选取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)，并且R9和R10中的另一个选自由以下组成
15 16 15 16 15 16
的群组：–C(O)NR R 和–C(S)NR R ，其中R 和R 各自独立地选自由以下组成的群组：(a)H，(b)任选取代的C1-6烷基，例如C1-6烷基，其中所述烷基被芳基取代并任选地被一个或两个更多的取代基取代，并且其中所述芳基本身是任选取代的，以及(c)任选取代的芳基。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中R15和R16各自独立地选自由以下组成的群组：
(a)H和(b)任选取代的烷基，其具有化学式-(CH2)n(芳基)，其中n为0到3的整数，例如0或1，并且所述芳基是任选取代的。
54.根据权利要求52或权利要求53所述的化合物，其中R15和R16中的一个但不是两个为H。
1 2
55.根据权利要求35所述的化合物，其中Z为N或N-氧化物，例如N，W为CR ，X为CR ，Y为CR3，R9和R10中的一个选自由以下组成的群组：H和任选取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)，并且R9和R10中的另一个为为-C(O)OR14，其中每个R14独立地选自由以下组成的群组：(a)任选取代的C1-6烷基，例如C1-6烷基，其中所述烷基被芳基取代并任选地被一个或两个更多的取代基取代，并且其中所述芳基本身是任选取代的，以及(b)任选取代的芳基。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中R14为任选取代的烷基，其具有化学式-(CH2)n(芳基)，其中n为0到3的整数，例如0或1，并且所述芳基是任选取代的。
57.根据权利要求55或权利要求56所述的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地选自由以下组成的群组：H；卤素；-CF3；-CHF2；-OCF3；-OCHF2；C1-6烷基，例如甲基；取代的芳基；取代的杂芳基；-OR，其中R为任选取代的芳基；以及-NHR，其中R为任选取代的芳基。
58.根据权利要求55或权利要求56所述的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、像甲基这样的C1-6烷基、取代的芳基、以及取代的杂芳基。
59.根据权利要求55或权利要求56所述的化合物，其中R1、R2和R3中的一个或两个为H，并且R1、R2和R3中不是H的其它基团独立地选自由以下组成的群组：卤素；-CF3；-CHF2；-OCF3；-OCHF2；C1-6烷基，例如甲基；取代的芳基；取代的杂芳基；-OR，其中R为任选取代的芳基；以及-NHR，其中R为任选取代的芳基。
60.根据权利要求55或权利要求56所述的化合物，其中R1为H，并且R2和R3中的一个或两
2 3
个不是H，其中R 和R 中不是H的每个基团独立地选自由以下组成的群组：卤素；-CF3；-CHF2；-OCF3；-OCHF2；C1-6烷基，例如甲基；取代的芳基；取代的杂芳基；-OR，其中R为任选取代的芳基；以及-NHR，其中R为任选取代的芳基。
61.根据权利要求55到60中任一项所述的化合物，其中R3选自由以下组成的群组：卤素；-OR，其中R为任选取代的芳基；以及-NHR，其中R为任选取代的芳基。
62.根据权利要求55或权利要求56所述的化合物，其中R1为H，并且R2和R3形成饱和的或部分饱和的或完全不饱和的5元或6元碳原子环，其任选地包括1到3个选自O、N和S的杂原子，并且所述环任选地被1到4个独立地选自R的取代基取代。
63.根据权利要求34所述的化合物，其中所述式1化合物选自由以下组成的群组：
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(2)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-氰基苯基)脲(3)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(2-氯苯基)脲(6)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(3-氯苯基)脲(7)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-氯苯基)脲(8)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)脲(9)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲(10)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(11)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)脲(12)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)脲(13)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(14)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(16)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-苯基脲(17)
N-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-2-苯基乙酰胺(18)
N-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
(19)
(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(4)
1-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(15)
(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酸4-氟苯酯(5)
N-(5-氯-4,6-二甲基异恶唑并[5,4-b]吡啶-3-基)乙酰胺(20)
及其药学上可接受的盐。
64.根据权利要求34到63中任一项所述的化合物，其中所述式I化合物为IDO1抑制剂。
65.根据权利要求34到63中任一项所述的化合物，其中所述式I化合物为TDO抑制剂。
66.根据权利要求34到63中任一项所述的化合物，其中所述化合物为IDO1抑制剂和TDO抑制剂。
67.如权利要求1到66中任一项所定义的式I化合物、或其药学上可接受的盐在药物制造中的用途。
68.如权利要求1到66中任一项所定义的式I化合物、或其药学上可接受的盐在用来治疗温血动物(包括人类)中的癌症的药物的制造中的用途。
69.如权利要求1到66中任一项所定义的式I化合物、或其药学上可接受的盐在用来治疗温血动物(包括人类)中的癌症的药物的制造中的用途，其中所述治疗包含施用所述式I化合物和选自由以下组成的群组的一种或多种附加药剂：化疗剂、免疫调节剂(例如抗癌疫苗、免疫检查点蛋白调节剂、过继性T细胞免疫疗法(例如嵌合抗原受体T细胞(CART细胞)))、以及放疗，并且其中所述附加药剂在施用所述式I化合物之前、过程中或之后施用。
70.根据权利要求69所述的用途，其中所述附加药剂包含免疫调节剂。
71.一种治疗温血动物(包括人类)中的癌症的方法，其包含给所述动物施用治疗有效量的如权利要求1到66中任一项所定义的式I化合物、或其药学上可接受的盐。
72.一种治疗温血动物(包括人类)中的癌症的方法，其中所述方法包含给所述动物施用治疗有效量的如权利要求1到66中任一项所定义的式I化合物、或其药学上可接受的盐，并且其中所述方法进一步包括施用选自由以下组成的群组的一种或多种附加药剂的步骤：
化疗剂、免疫调节剂(例如抗癌疫苗、免疫检查点蛋白调节剂、过继性T细胞免疫疗法(例如嵌合抗原受体T细胞(CART细胞)))、以及放疗，并且其中所述附加药剂在施用所述式I化合物之前、过程中或之后施用。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述附加药剂包含免疫调节剂。
74.一种抑制有此需要的温血动物(包括人类)中的吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)的方法，其包含以可有效抑制IDO1的量给所述动物施用具有IDO1抑制活性的如权利要求1到66中任一项所定义的式I化合物、或其药学上可接受的盐。
75.一种抑制有此需要的温血动物(包括人类)中的色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)的方法，其包含以可有效抑制TDO的量给所述动物施用具有TDO抑制活性的如权利要求1到66中任一项所定义的式I化合物、或其药学上可接受的盐。
76.一种抑制有此需要的温血动物(包括人类)中的IDO1和TDO的方法，其包含以可有效抑制IDO1和TDO的量给所述动物施用具有IDO1和TDO抑制活性的如权利要求1到66中任一项所定义的式I化合物、或其药学上可接受的盐。
77.一种药物组合或试剂盒，其包含
(a)如权利要求1到66中任一项所定义的式I化合物、或其药学上可接受的盐，以及
(b)选自由以下组成的群组的一种或多种附加药剂：化疗剂，以及免疫调节剂，例如抗癌疫苗、免疫检查点蛋白调节剂和过继性T细胞免疫疗法(例如嵌合抗原受体T细胞(CART细胞))。
78.一种用来治疗癌症的药物组合或试剂盒，其包含
(a)如权利要求1到66中任一项所定义的式I化合物、或其药学上可接受的盐，以及
(b)一种或多种附加药剂选自由以下组成的群组：化疗剂，以及免疫调节剂，例如抗癌疫苗、免疫检查点蛋白调节剂和过继性T细胞免疫疗法(例如嵌合抗原受体T细胞(CART细胞))。
79.如权利要求1到66中任一项所定义的式I化合物、或其药学上可接受的盐在用来治疗选自由以下组成的群组的状况或疾患的药物的制造中的用途：炎性状况、感染性疾病、中枢神经系统疾病或疾患、冠心病、慢性肾衰竭、麻醉后认知功能障碍、与雌性生殖健康相关的状况或疾患、以及白内障。
80.一种治疗温血动物(包括人类)中的选自由以下组成的群组的状况或疾患的方法：
炎性状况、感染性疾病、中枢神经系统疾病或疾患、冠心病、慢性肾衰竭、麻醉后认知功能障碍、与雌性生殖健康相关的状况或疾患、以及白内障，其中所述方法包含给所述动物施用治疗有效量的如权利要求1到66中任一项所定义的式I化合物、或其药学上可接受的盐。
色氨酸双加氧酶(IDO1和TDO)抑制剂及其在治疗中的用途
技术领域
背景技术
291，326)，并提供IDO1将是一个有吸引力的癌症药学干预靶点的设想的证据(Hou等人，Cancer Res.2007，614)。从海洋无脊椎动物分离的天然产物以显著高于色氨酸衍生物的效力抑制IDO1。目前已经描述的具有以nM浓度计的活性的最强有力的IDO1抑制剂之一是从海洋海绵动物分离的Exiguamine(Brastianos等人，J.Am.Chem.Soc.，2006，128，16046)。从海洋水螅虫分离的两种Annulin展现出以nM浓度计的活性，并刺激了药物化学项目，其产生了一系列具有低nM效力的IDO1抑制性Pyranonaphthoquinones(Pereira等人，
J.Nat.Prod.2006，69，1496；Kumar等人，J.Med.Chem.2008，51，1706)。化合物库的高通量筛选发现和优化了结构上属于一类的IDO1的羟基脒抑制剂(Yue等人，J.Med.Chem.2009，52，
7364)。一种具有针对细胞中的酶的nM效力并具有口服生物利用度的优化羟基脒候选物目前正在进行临床实验(Newton等人，J clin Oncol.2012，30，(副刊；摘要2500))。另一种强有力的咪唑并异吲哚类IDO抑制剂目前也处于临床实验的早期阶段(Mautina等人，《AACR年度大会会刊(Proceedings of the AACR Annual Meeting)》，2013)。
发明内容
(O)NH2、-C(O)NHR 、-C(O)NR R、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R 、-C(O)NR SO2R 、环状C3-C7烷基氨基、咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；其中所述咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基各自任选地被一个或多个以下基团取代：C1--6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷
7 7 7 7 7
基、卤素、-OH、-OR 、-OC(O)R 、-OC(O)NH2-OC(O)NHR 、-OC(O)NRR 、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR7)2、-NO2、-NH2、-NHR7、-NR7R7、-N+(O-)R7R7、-NHC(O)H、-NHC(O)R7、-NR7C(O)R7、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR7R7、-NR7C(O)NHR7、-SH、-SR7、-S(O)H、-S(O)R7、-SO2R7、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R7、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R7、-CHO、-C(O)
7 7 7 7 7 7 7
R、-C(O)NH2、-C(O)NHR 、-C(O)NRR 、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R、-C(O)NR SO2R、任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子；并且其中所述芳基和杂芳基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自以下基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-7环烷基、卤素、-OH、-OR8、-OC(O)R8、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR8、-OC(O)NR8R8、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR8)2、-NO2、-NH2、-NHR8、-NR8R8、-N+(O)R8R8、-NHC(O)H、-NHC(O)R8、-NR8C(O)R8、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR8R8、-NR8C(O)NHR8、-SH、-SR8、-S(O)H、-S(O)R8、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NHR8、-SO2NR8R8、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R8、-CHO、-C(O)R8、-C(O)NH2、-C(O)NHR8、-C(O)NR8R8、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R8和-C(O)NR8SO2R8；其中R5、R7和R8各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基；以及
立地选自以下基团：卤素、-OH、-OR 、-OC(O)R 、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR 、-OC(O)NR R 、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR11)2、-NO2、-NH2、-NHR11、-NR11R11、-N+(O)R11R11、-NHC(O)H、-NHC(O)R11、-NR11C(O)R11、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR11R11、-NR11C(O)NHR11、-SH、-SR11、-S(O)H、-S(O)R11、-SO2R11、-SO2NH2、-SO2NHR11、-SO2NR11R11、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R11、-CHO、-C(O)R11、-C(O)NH2、-C(O)NHR11、-C(O)NR11R11、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R11、-C(O)NR11SO2R11、环状C3-C7烷基氨基、咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、芳基和杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子；其中环状C3-C7烷基氨基、咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、卤素、-OH、-OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR13、-OC(O)NR13R13、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR13)2、-NO2、-NH2、-NHR13、-NR13R13-N+(O)R13R13、-NHC(O)H、-NHC(O)R13、-NR13C(O)R13、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR13R13、-NR13C(O)NHR13、-SH、-SR13、-S(O)H、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NH2、-SO2NHR13、-SO2NR13R13、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R13、-CHO、-C(O)R13、-C(O)NH2、-C(O)NHR13、-C(O)NR13R13、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R13和-C(O)NR13SO2R13；其中R11和R13各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基；
和-C(S)SR ，其中R 、R 和R 各自独立地选自由以下组成的群组：H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中针对R14、R15和R16的所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自与以上(a)中针对R9和R10定义的那些相同的任选取代基；以及
基；以及-SO2R ，其中R 为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-7环烷基，其中所述烷基和环烷基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自以上(a)中针对R9和R10定义的那些；
下组成的群组：H和任选取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)，并且R和R 中的另一个选自(c)中定义的任一基团。
下组成的群组：H和任选取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)，并且R和R 中的另一个选自由以下组成的群组：–C(O)NR15R16和–C(S)NR15R16，其中R15和R16各自独立地选自由以下组成的群组：
(a)H，(b)任选取代的C1-6烷基，例如C1-6烷基，其中所述烷基被芳基取代并任选地被一个或两个更多的取代基取代，并且其中所述芳基本身是任选取代的，以及(c)任选取代的芳基。
中R、R 、R 和R中的至少一个(当存在时)不是H或烷基，并且条件是所述化合物不能选自以下化合物：
(O)NH2、-C(O)NHR 、-C(O)NR R、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R 、-C(O)NR SO2R 、环状C3-C7烷基氨基、咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；其中所述咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基各自任选地被一个或多个以下基团取代：C1--6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷
7 7 7 7 7
基、卤素、-OH、-OR 、-OC(O)R 、-OC(O)NH2-OC(O)NHR 、-OC(O)NRR 、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR7)2、-NO2、-NH2、-NHR7、-NR7R7、-N+(O-)R7R7、-NHC(O)H、-NHC(O)R7、-NR7C(O)R7、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR7R7、-NR7C(O)NHR7、-SH、-SR7、-S(O)H、-S(O)R7、-SO2R7、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R7、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R7、-CHO、-C(O)
7 7 7 7 7 7 7
R、-C(O)NH2、-C(O)NHR 、-C(O)NRR 、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R、-C(O)NR SO2R、任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子；并且其中所述芳基和杂芳基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自以下基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-7环烷基、卤素、-OH、-OR8、-OC(O)R8、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR8、-OC(O)NR8R8、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR8)2、-NO2、-NH2、-NHR8、-NR8R8、-N+(O)R8R8、-NHC(O)H、-NHC(O)R8、-NR8C(O)R8、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR8R8、-NR8C(O)NHR8、-SH、-SR8、-S(O)H、-S(O)R8、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NHR8、-SO2NR8R8、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R8、-CHO、-C(O)R8、-C(O)NH2、-C(O)NHR8、-C(O)NR8R8、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R8和-C(O)NR8SO2R8；其中R5、R7和R8各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基；以及
立地选自以下基团：卤素、-OH、-OR 、-OC(O)R 、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR 、-OC(O)NR R 、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR11)2、-NO2、-NH2、-NHR11、-NR11R11、-N+(O-)R11R11、-NHC(O)H、-NHC(O)R11、-NR11C(O)R11、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR11R11、-NR11C(O)NHR11、-SH、-SR11、-S(O)H、-S(O)R11、-SO2R11、-SO2NH2、-SO2NHR11、-SO2NR11R11、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-
11 11 11 11 11
CN、-CO2H、-CO2R 、-CHO、-C(O)R 、-C(O)NH2、-C(O)NHR 、-C(O)NR R 、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R11、-C(O)NR11SO2R11、环状C3-C7烷基氨基、咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、芳基和杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子；其中所述环状C3-C7烷基氨基、咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、卤素、-OH、-OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR13、-OC(O)NR13R13、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR13)2、-NO2、-NH2、-NHR13、-NR13R13-N+(O)R13R13、-NHC(O)H、-NHC(O)R13、-NR13C(O)R13、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR13R13、-NR13C(O)NHR13、-SH、-SR13、-S(O)H、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NH2、-SO2NHR13、-SO2NR13R13、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-
13 13 13 13 13 13
CO2R 、-CHO、-C(O)R 、-C(O)NH2、-C(O)NHR 、-C(O)NR R 、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R 和-C(O)NR13SO2R13；其中R11和R13各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基；
各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自与以上(a)中针对R和R 定义的那些相同的任选取代基；
为CR。
为CR。
并且R 、R 、R 和R中不是H的其它基团独立地选自由以下组成的群组：卤素；-CF3；-CHF2；-OCF3；-OCHF2；C1-6烷基，例如甲基；取代的芳基；取代的杂芳基；-OR，其中R为任选取代的芳基；以及-NHR，其中R为任选取代的芳基。
组成的群组：H和任选取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)，例如R和R 中的一个的一个为H，并且R9和R10中的另一个选自段落(c)和(d)中定义的任一基团。
组成的群组：H和任选取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)，并且R和R 中的另一个为-C(O)OR 。
具体实施方式
9.1Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.58(s，3H)；HPLC纯度：84％；C16H12ClF3N4NaO3[M+Na]的HRMS(ESI+)计算值：423.0442，实测值：423.0440。
3/1)纯化，得到目标产物。
IDO1抑制(％)如下计算：
1 B D
4 C D
15 C D
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