用作Hsp90抑制剂的喹唑啉-肟衍生物
阅读：471发布：2020-11-04
专利汇可以提供用作Hsp90抑制剂的喹唑啉-肟衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药物可接受的盐或前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9如本文所定义，其用于 治疗 由过度或者不适当的Hsp90活性介导的 疾病 ，如癌症、 病毒感染 和炎性疾病或疾病状态。，下面是用作Hsp90抑制剂的喹唑啉-肟衍生物专利的具体信息内容。
1.通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药物可接受的盐或前药：
其中：
R1选自氢、卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C10烷基、C1-C6烷氨基、芳氨基、芳基(C1-6烷基)氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基或C3-C7杂环基，其中的任何一个都能够被任选取代；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、芳基、杂芳基或C3-C7杂环基，其中的任何一个都能够被任选取代；R2和R3也能够形成3元至6元螺环体系，任选地与芳基环或杂芳基环稠合；
R4、R5、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-OR7、-SR7、-NR7R7′、-OC(O)R7′、-N(R7)C(O)R7′或-N(R7)SO2R7′；R4与R9和/或R5与R8也能够形成3元至6元螺环体系，任选地与芳基环或杂芳基环稠合；
R7和R7’各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、芳基、杂芳基或C3-C7杂环基，其中的任何一个都能够被任选取代；
或者，
当R4、R5、R8或R9为-OC(O)R7′、-N(R7)C(O)R7′或-N(R7)SO2R7′时，R7′能够另外为NR10R11，其中R10和R11各自独立地为氢或C1-C6烷基；
以及
R6为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(CH2)nC(O)R12、C1-C6烷基N(R14)2、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、芳基、杂芳基或C3-C7杂环基，其中的任何一个都能够被任选取代；
n为0-4；
R12为C1-C6烷基、OH、O(C1-C6烷基)或N(R13)2；
其中：
每个R13独立地为氢、甲基或乙基，或两个R13基团与和它们连接的氮原子一起形成
5-7元杂环，所述杂环被任选取代以及任选地含有另外的杂原子，所述杂原子选自任选取代的N、O或S；
每个R14独立地为氢、C1-C6烷基，或两个R14基团与和它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环，所述杂环被任选取代以及任选地含有另外的杂原子，所述杂原子选自任选取代的N、O或S。
2.如权利要求1所述的化合物，其中独立地或以任意组合地：
R8为H；和
R9为H。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1为氢或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基能被卤素任选取代。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1为氢或C1-C3烷基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1为氢、甲基或乙基。
6.如权利要求1-5中任一权利要求所述的化合物，其中R4和R5为氢。
7.如权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物，其中R2和R3中的一个或者两个为芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基或者C1-C6烷基；其中的任何一个都能够被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自卤素、OH、C1-C6烷氧基、O-C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、C3-C7杂环基、O-C3-C7杂环基、O-芳基、O-杂芳基部分，或者，除了当R2或R3为烷基、C1-C6烷基时，其中的任何一个都能够被甲基或者卤素取代。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R2和R3中的一个为氢。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R2为氢以及R3为呋喃基、噻吩基、苯基或者苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，其中的任何一个都能够被一个或多个基团取代，所述基团为卤素、甲基、甲氧基、羟基或苯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、甲基吡唑基、吗啉基，其中的任何一个基团都能够被任选取代。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R3为2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、
2-溴-4-氟苯基、4-甲基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、苯基、2，6-二甲氧基苯基、
2，6-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-吗啉基苯基、1-(2-苯氧乙醇)、4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、联苯基、吡啶基苯基、4-氟-2-吡啶基苯基、吲哚基苯基、2(1-甲基吡唑-4-基)苯基、4-氟-2-(1-甲基吡唑-4-基)苯基。
11.如权利要求1-10中任一权利要求所述的化合物，其中R6为氢、或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基，其中的任何一个都能够被任选取代；或者R6为C(O)C1-C6烷基、(CH2)nC(O)OH、(CH2)nC(O)O(C1-C2烷基)、(CH2)nC(O)-吗啉基或C1-C6烷基N(R14)2，其中R14和n如权利要求1中所定义。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R6为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、己炔基、苯基、-C1-C3烷基N(C1-C2烷基)2、吗啉基(C1-C3烷基)-、哌嗪基(C1-C3烷基)-、4-甲基哌嗪基(C1-C3烷基)-、吡咯烷基(C1-C3烷基)-、-C(O)甲基、-(CH2)1-3C(O)OH、-(CH2)1-3C(O)O(C1-C2烷基)或-CH2C(O)-吗啉基。
13.化合物、或其立体异构体、互变异构体、药物可接受的盐或前药，所述化合物选自：
2-氨基-7-(4-氯苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(4-氯苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟；
2-氨基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟；
2-氨基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟-O-乙酰基；
2-氨基-7-(4-氟苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(4-氟苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟；
2-氨基-7-(4-氟苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-乙基肟；
[2-氨基-7-(4-氟苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基]-乙酸；
2-氨基-7-(4-氟苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-肟；
2-氨基-7-(4-氟苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-丙基肟；
2-氨基-7-(4-氟苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-丁基肟；
4-[2-氨基-7-(4-氟苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基]-丁酸乙酯；
4-[2-氨基-7-(4-氟苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基]-丁酸；
2-氨基-7-(4-氟苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-吗啉-4-基-乙基)-肟；
2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟；
2-氨基-7-噻吩-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-噻吩-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟；
2-氨基-7-(2-氟苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(2-氟苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟；
2-氨基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟；
2-氨基-7-(2-溴苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(2，4-二氟苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(2-吗啉-4-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟；
2-氨基-7-(4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-二甲氨基-乙基)-肟；
2-氨基-7-呋喃-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-呋喃-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟；
2-氨基-7-呋喃-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-二甲氨基-乙
基)-肟；
2-氨基-4-甲基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-4-甲基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟；
2-氨基-7-噻吩-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-噻吩-2-基-4-甲基-7，8-一氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟；
2-氨基-4-甲基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-4-甲基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟；
2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟；
2-氨基-7-(3-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(3-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟；
2-氨基-7-(2-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(2-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟；
2-氨基-7-(2-溴苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟；
(2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基)-乙酸；
2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-吗啉-4-基-2-氧
代-乙基)-肟；
2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-乙基肟；
2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-丙基肟；
2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-丁基肟；
4-(2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基)-丁酸乙酯；
4-(2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基)-丁酸；
2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-吗啉4-基-乙基)-肟；
2-氨基-7-(2-吡啶-2-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(2-吡啶-4-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟；
2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-乙基肟；
(2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基)-乙酸；
2-氨基 -7-联苯 基-2-基-4-甲基 -7，8-二氢-6H-喹 唑啉-5-酮 O-(2-吗
啉-4-基-2-氧代-乙基)-肟；
2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-丙基肟；
2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-丁基肟；
4-(2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基)-丁酸乙酯；
2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-吗啉-4-基-丙基)-肟；
2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-肟；
2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-肟；
2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟；
2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-吡咯
烷-1-基-乙基)-肟；
2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-吗啉-4-基-乙基)-肟；
2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-二乙氨基-乙基)-肟；
2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-二甲氨基-乙基)-肟；
2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-哌嗪-1-基-丙基)-肟；
2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-己-5-炔基-肟；
2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-4-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-2-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(5-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(4-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二
甲氨基-丙基)-肟；
2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟；
2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
O-(3-二甲氨基-丙基)-肟；
2-氨基-4-乙基-7-(4-氟苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟。
14.权利要求1-13中任一权利要求所述化合物的制备方法，所述方法包括：
a)将通式(II)化合物与通式(III)化合物反应：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9如权利要求1中对通式(I)的定义，
其中R6如权利要求1中对通式(I)的定义；或者
b)将通式(I)化合物转换为其它的通式(I)化合物。
15.用作药物的权利要求1-13中任一权利要求所述的化合物。
16.用于治疗病毒感染、炎性疾病或疾病状态、或诸如癌症等增殖性疾病的权利要求
1-13中任一权利要求所述的化合物。
17.权利要求1-13中任一权利要求所述的化合物在制备用于治疗病毒感染、炎性疾病或疾病状态或诸如癌症等增殖性疾病的试剂中的用途。
18.如权利要求16所述的化合物或者如权利要求17所述的用途，其中所述癌症为肺癌或支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠癌或直肠癌；甲状腺癌；胃癌；肝癌或肝内胆管癌；肾癌或肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食管癌；急性髓性白血病；慢性粒细胞性白血病；淋巴细胞白血病；髓性白血病；脑癌；口腔癌或咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤；或绒毛状结肠腺瘤。
19.如权利要求16-18中任一权利要求所述的化合物或用途，其中权利要求1-13中任一权利要求所述的化合物与用于治疗癌症的其它试剂联合给药。
20.如权利要求19所述的化合物或用途，其中用于治疗癌症的其它试剂选自诱导细胞调亡的试剂；多核苷酸(如核酶)；多肽(如酶)；药物；生物模拟物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢物；激素类；铂化合物；与抗癌药物、毒素和/或放射性核素结合的单克隆抗体；生物应答调节剂(如干扰素和白细胞介素)；过继性免疫治疗剂；造血生长因子；
诱导肿瘤细胞分化的试剂(如全反式维甲酸)；基因治疗试剂；反义治疗试剂和核苷；肿瘤疫苗；血管生成抑制剂；等等。
21.如权利要求19所述的化合物或用途，其中用于治疗癌症的其它试剂选自依立替康、拓扑替康、吉西他滨、吉非替尼、瓦他拉尼、苏尼替尼、索拉非尼、埃罗替尼、右雷佐生、格列卫、赫赛汀、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、卡铂、顺铂、紫杉烷类、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱、伊马替尼、蒽环类抗生素、利妥昔单抗、曲妥珠单抗和拓扑异构酶I抑制剂。
22.用于治疗乙型肝炎、丙型肝炎和单纯疱疹、类风湿关节炎、哮喘、多发性硬化症、I型糖尿病、红斑狼疮、牛皮癣和炎性肠病；囊性纤维变性、糖尿病视网膜病变、血管瘤或子宫内膜异位症、羊疯痒病、克-雅氏病(CJD)、亨廷顿舞蹈病或阿尔茨海默病，或者保护正常细胞抵抗化疗引起的毒性；或者使先前对抗真菌剂耐药的真菌菌株重新变得敏感的权利要求
1-13中任一权利要求所述的化合物。
23.权利要求1-13中任一权利要求所述的化合物在制备试剂中的用途，所述试剂用于治疗乙型肝炎、丙型肝炎和单纯疱疹、类风湿关节炎、哮喘、多发性硬化症、I型糖尿病、红斑狼疮、牛皮癣和炎性肠病；囊性纤维变性、糖尿病视网膜病变、血管瘤或子宫内膜异位症、羊疯痒病、克-雅氏病(CJD)、亨廷顿舞蹈病或阿尔茨海默病，或者用于保护正常细胞抵抗化疗引起的毒性；或者使先前对抗真菌剂耐药的真菌菌株重新变得敏感。
24.药物组合物，其包含权利要求1-13中任一权利要求所述的化合物以及药物可接受的赋形剂。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其还包含权利要求19-21中任一权利要求所定义的其它试剂。
26.如权利要求24或25所述的药物组合物，其被配制成用于口服给药、肠胃外给药、舌下给药、气雾吸入给药或喷雾吸入给药、直肠给药或局部给药。
修改的权利要求
[国际局于2009年1月13日(13.01.09)收到]
1.通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药物可接受的盐或前药：
其中：
R1选自氢、卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C10烷基、C1-C6烷氨基、芳氨基、芳基(C1-6烷基)氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基或C3-C7杂环基，其中的任何一个都能够被任选取代；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、芳基、杂芳基或C3-C7杂环基，其中的任何一个都能够被任选取代；R2和R3也能够形成3元至6元螺环体系，任选地与芳基环或杂芳基环稠合；
R4、R5、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-OR7、-SR7、-NR7R7′、-OC(O)R7′、-N(R7)C(O)R7′或-N(R7)SO2R7′；R4与R9和/或R5与R8也能够形成3元至6元螺环体系，任选地与芳基环或杂芳基环稠合；
R7和R7’各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、芳基、杂芳基或C3-C7杂环基，其中的任何一个都能够被任选取代；
或者，
当R4、R5、R8或R9为-OC(O)R7′、-N(R7)C(O)R7′或-N(R7)SO2R7′时，R7′能够另外为NR10R11，其中R10和R11各自独立地为氢或C1-C6烷基；
以及
R6为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(CH2)nC(O)R12、C1-C6烷基N(R14)2、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、芳基、杂芳基或C3-C7杂环基，其中的任何一个都能够被任选取代；
n为0-4；
R12为C1-C6烷基、OH、O(C1-C6烷基)或N(R13)2；
其中：
每个R13独立地为氢、甲基或乙基，或两个R13基团与和它们连接的氮原子一起形成
5-7元杂环，所述杂环被任选取代以及任选地含有另外的杂原子，所述杂原子选自任选取代的N、O或S；
每个R14独立地为氢、C1-C6烷基，或两个R14基团与和它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环，所述杂环被任选取代以及任选地含有另外的杂原子，所述杂原子选自任选取代的N、O或S；
用作Hsp90抑制剂的喹唑啉-肟衍生物
技术领域
[0001] 本发明涉及具有Hsp90抑制活性的新化合物以及这些化合物在药物中的用途，特别是在治疗诸如癌症、病毒感染和炎性疾病或疾病状态的、由过度或者不适当的Hsp90活性介导的疾病和疾病状态中的用途。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物。特别是，本发明涉及2-氨基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟和其立体异构体、互变异构体、药物可接受的盐或前药。
背景技术
[0002] 由于伴侣热休克蛋白(Hsp90)在细胞的生长、存活和分化途径中调节关键蛋白的重要作用，因此，它在癌症治疗方面是一个新兴靶标。Hsp90抑制剂还在治疗病毒感染和炎性疾病状态方面有医疗用途。Hsp90有助于称作客户蛋白的一组特定蛋白的折叠、成熟、稳定和运输。
[0003] Hsp90的功能由结合并水解ATP的该蛋白的N-末端区域内的口袋所调节。这个口袋被高亲和性配体占据时，阻止了Hsp90客户蛋白获得它们的成熟功能构象。Hsp90的客户蛋白大多数为激酶、类固醇受体和参与推动多步恶性肿瘤的转录因子，此外还有转化表型所需要的突变致癌蛋白。实例包括Her2、Raf-1、Akt、Cdk4、cMet、突变体p53、ER、AR、突变体BRaf、Bcr-Abl、Fit-3、Polo-1激酶、HIF-1 alpha和hTERT(参见Therapeutic and diagnostic implications of Hsp activation.(Hsp90激活的治疗和诊断应用)Trends MoI.Med.2004，1 0，283-290；Hsp inhibitors asnovel cancer chemotherapeutic agents(作为新的癌症化疗剂的Hsp90抑制剂).Trends MoI.Med.2002，8，S55-S61；和Hsp90 as a new therapeutictarget for cancer therapy(Hsp90作为用于癌症治疗的新治疗靶标)：thestory unfolds.Expert Opin.Biol.Ther.2002，2，3-24.)。
[0004] 过去几年，目睹了在属于几个不同化学种类的Hsp90-特异性抑制剂的发现上呈现巨大增长，包括苯醌安沙霉素类(例如格尔德霉素衍生物)、根赤壳菌素衍生物、基于嘌呤骨架的抑制剂、二羟基苯基吡唑和小肽。其中，17-AAG(赖氨酸)和17-二甲基氨基乙基氨基-去甲氧基格尔德霉素(17-DMAG)，以及天然产物格尔德霉素的衍生物目前正处在多项临床试验的评估中。17-AAG通过竞争性结合Hsp90的N-端ATP结合位点来抑制Hsp90。这个位点在Hsp90家族蛋白中高度保守，其中人Hsp90蛋白成员包括细胞质的Hsp90α和Hsp90β，ER-驻留的Grp94，和线粒体肿瘤坏死因子受体-相关的蛋白1(Trap1)。Hsp90分子伴侣配合物通过ATP水解的偶联循环促进客户蛋白的折叠。因此，ATP酶活性的抑制通过遍在蛋白-蛋白酶体途径导致客户蛋白的错误折叠和降解，从而导致癌细胞的生长阻滞或凋亡((参见J.Med.Chem.2006，49，4606-4615)。
[0005] 由于致癌性转化(如突变蛋白的积聚)和细胞应激(如低pH值和营养素的缺乏)，Hsp90在多种类型的肿瘤中过度表达(约2-20折叠)。部分由于癌细胞固有的遗传不稳定性和遗传可塑性，癌细胞非常适于不利的微环境并能够获得耐药性。因此，亟需Hsp90抑制剂以通过同时破坏广泛的致癌途径来与多种难以治疗的肿瘤斗争。
[0006] 最近显而易见的是，Hsp90的功能也是维持病毒感染所必需的，该病毒感染例如由水泡性口炎病毒、副粘病毒SV5、HPIV-2、HPIV-3、SV41和LaCrosse布尼亚病毒等引起的(Antiviral activity and RNA polymerasedegradation following Hsp90 inhibition in a range of negative strand viruses(在负链病毒范围内Hsp90抑制以后的抗病毒活性和RNA聚合酶降解)Virology 2007，Epub ahead of print)。在相关的细胞培养体系中，前述的Hsp90抑制剂格尔德霉素和根赤壳菌素显示出阻断人巨细胞病毒(HCMV)和单纯疱疹病毒1型的复制(Geldanamycin，a potent and specific inhibitorof Hsp90，inhibits gene expression and replication of human cytomegalovirus.(格尔德霉素，有效和特定的Hsp90抑制剂，抑制人巨细胞病毒的基因表达和复制)Antivir.Chem.Chemother.2005，16，135-146；Geldanamycin，a ligand of heat shock protein 90，inhibits the replication of herpes simplexvirus type 1 in vitro.(格尔德霉素，热休克蛋白90的配体，体外抑制单纯疱疹病毒1型的复制)Antimicrob.Agents Chemother.2004，48，867-872)。格尔德霉素和根赤壳菌素处理的细胞无法引发NFkappaB-依赖性抗病毒应答以及Hsp90的功能已显示出是适当的NFkappaB信号传导所必需的(Requirement of Hsp90 activity for IkappaB kinase(IKK)biosynthesis andfor constitutive and inducible IKK and NFkappaB activation.(Hsp90活性是IkappaB激酶生物合成以及组成型和诱导型IKK和NFkappa活化的必要条件)，Oncogene2004，23，5378-5386)。NFkappaB信号传导途径同样对炎性疾病起作用，以及在Hsp90伴侣功能缺失的情况下，NFkappaB的作为转录因子的功能的缺失潜在地解释了已经报导的格尔德霉素的抗炎活性。 (Disruption of Hsp90 function results in degradation of the death domain kinase，receptor-interacting protein(RIP)，and blockage of tumor-necrosis factor induced nuclear factor-κB activation.(Hsp90功能的中断导致了死亡域激酶和受体相互作用蛋白(RIP)的降解以及肿瘤坏死因子诱导的核因子-κB活化的阻断)，J.Biol.Chem.2000，275，10519-10526；Geldanamycin inhibits NFkappaB activation and interleukin-8 geneexpression in cultured human respiratory epithelium.(在培养的人呼吸道上皮细胞中，格尔德霉素抑制NFkappaB活化以及白细胞介素-8基因表达)Am.J.Respir.Cell MoI.Biol.2001，25，92-97)。或者，Hsp90抑制剂的抗症功能可能与如下事实相关：糖皮质激素受体是Hsp90的客户蛋白，在Hsp90功能缺失的情况下，其作为促炎基因和抗炎基因的转录调控因子无法适当地发挥功能(Isolation of Hsp90 mutants by screening for decreasedsteroid receptor function.(通过筛选分离出用于降低类固醇受体功能的Hsp90突变体)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1993，
90，11424-11428；Geldanamycin，an inhibitor of heat shock protein 90(Hsp90)mediated signaltransduction has anti-infammatory effects and interacts with glucocorticoidreceptor in vivo.(格尔德霉素，热休克蛋白90(Hsp90)介导的信号转导的抑制剂，具有抗炎作用并且在体内与糖皮质激素受体相互作用)Br.J.Pharmacol.2000，
131，13-16)。
90，11424-11428；Geldanamycin，an inhibitor of heat shock protein 90(Hsp90)mediated signaltransduction has anti-infammatory effects and interacts with glucocorticoidreceptor in vivo.(格尔德霉素，热休克蛋白90(Hsp90)介导的信号转导的抑制剂，具有抗炎作用并且在体内与糖皮质激素受体相互作用)Br.J.Pharmacol.2000，
131，13-16)。
[0008] WO 2006/113498和WO 2007/041362分别涉及为Hsp90抑制剂的2-氨基喹唑啉-5-酮和2-氨基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮化合物。本发明者已经设计了可供选择的Hsp90抑制剂，并且惊奇地发现在现有技术化合物中酮基团可以被具有增加的体积和功能性并不失活性的基团所代替，在一些情况下，该基团还会增加活性。
[0009] 因此，在本发明的第一方面中，提供了通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药物可接受的盐或前药：
[0010]
[0011] 其中：
[0012] R1选自氢、卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C10烷基、C1-C6烷氨基、芳氨基、芳基(C1-6烷基)氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7杂环基，其中的任何一个都可以被任选取代；
[0013] R2和R3各自独立地为氢、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、芳基、杂芳基、或C3-C7杂环基，其中的任何一个都可以被任选取代；R2和R3也可以形成3至6元螺环体系，任选地与芳基环或杂芳基环稠合；
[0014] R4、R5、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-OR7、-SR7、-NR7R7′、-OC(O)R7′、-N(R7)C(O)R7′、或-N(R7)SO2R7′；R4与R9和/或R5与R8也可以形成3至6元螺环体系，任选地与芳基环或杂芳基环稠合；
[0015] R7和R7’各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、芳基、杂芳基、或C3-C7杂环基，其中的任何一个都可以被任选取代；
[0016] 或者，
[0017] 当R4、R5、R8或R9为-OC(O)R7′、-N(R7)C(O)R7′、或-N(R7)SO2R7′时，R7′还可以是NR10R11，其中R10和R11各自独立地为氢或C1-C6烷基；
[0018] 以及
[0019] R6为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(CH2)nC(O)R12、C1-C6烷基N(R14)2、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、芳基、杂芳基、或C3-C7杂环基，其中的任何一个都可以被任选取代；
[0020] n为0-4；
[0021] R12为C1-C6烷基、OH、O(C1-C6烷基)或N(R13)2；
[0022] 其中：
[0023] 每个R13独立地为氢、甲基或乙基，或者两个R13基团与和它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环，该杂环被任选取代以及任选地含有其他杂原子，该杂原子选自任选取代的N、O或S；
[0024] 每个R14独立地为氢、C1-C6烷基，或两个R14基团与和它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环，该杂环被任选取代以及任选地含有其他杂原子，该杂原子选自任选取代的N、O或S。
[0025] 本发明的化合物具有Hsp90抑制活性，因此用于治疗诸如癌症、病毒感染和炎性疾病或疾病状态的、由过度或者不适当的Hsp90活性介导的疾病和疾病状态。
[0026] 在本说明书的上下文中，所述术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的完全饱和的直链或支链的饱和烃链。实例包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、t-丁基、n-己基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基和亚甲基环戊基。“C1-C3烷基”和“C1-C10烷基”除了分别含有1-3和1-10个碳原子外，具有相似的含义。
[0027] 所述术语“C2-C10烯基”是指具有2-10个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链的烃链。实例包括乙烯基、2-丙烯基和异丁烯基。“C2-C5烯基”和“C2-C6烯基”除了分别含有2-5和2-6个碳原子外，具有相似的含义。
[0028] 所述术语“″C2-C10炔基”是指具有2-10个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链的烃链。实例包括乙炔基、2-丙炔基和异丁炔基。“C2-C5炔基”和“C2-C6炔基”除了分别含有2-5和2-6个碳原子外，具有相似的含义。
[0029] 当烷基、烯基和炔基基团被取代时，适合的取代基包括一个或者多个卤原子、OH、SH、O(C1-C6烷基)、S(C1-C6烷基)、硝基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、芳基、杂芳基、-O(C3-C7环烷基)、-O(C3-C7杂环基)、-O(芳基)或-O(杂芳基)。
[0030] “C3-C7环烷基”是指饱和的3-7元碳环。这样的基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。“C3-C11环烷基”除了具有3-11元碳环外，具有相似的含义。
[0031] “C5-C7环烯基”是指至少具有一个环碳-碳双键的5-7元碳环。“C5-C11环烯基”除了具有5-11元碳环外，具有相似的含义。
[0032] “C3-C7杂环基”是指具有至少一个选自N、O或S的杂原子的并且任选地为部分不饱和的3-7元环体系。这样的基团的实例包括吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基。“C3-C11杂环基”除了具有3-11元环体系外，具有相似的含义。
[0033] 在本说明书中，“卤原子”或者“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0035] 在本说明书的上下文中，所述术语“杂芳基”是指具有5-14个环原子、其中一个或多个环原子为选自N、O和S的杂原子，并且含有至多三个环，其中至少一个环具有芳香性的环体系。杂芳基基团的例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、咪唑基、苯并咪唑啉基和苯并间二氧杂环戊烯基环体系。
[0036] 当环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团被取代时，可以有一个或多个选自如下的取代基：
[0037] (i)C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，其中的任何一个可以如上文定义的那样被取代；或
[0038] (ii)C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、芳基、杂芳基、C3-C7杂环基，其中的任何一个可以又被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR10、-SR10、-NR10R10′、-C(O)R10、-CO2R10、-C(O)NR10R10′、-S(O)R10、-SO2R10、-SO2NR10R10′、-OC(O)R10′、-N(R10)C(O)R10′、-N(R10)SO2R10′、-CN、或-NO2；其中R10和R10′各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基；或
[0039] (iii)-OR11、-SR11、-NR11R11 ′、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)NR11R11 ′、-S(O)R11、-SO2R11、或-SO2NR11R11′、-OC(O)R11′、-N(R11)C(O)R11′、或-N(R11)SO2R11′、卤素、-CN、或-NO2；其中R11和R11′各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C11环烷基、C5-C11环烯基、芳基、杂芳基、或C3-C11杂环基。
[0040] 所述术语“C1-C6烷氧基”是指基团C1-C6烷基-O-。
[0041] 所述术语“C1-C6烷基硫醇”是指基团C1-C6烷基-S-。
[0042] 所述术语“C1-C6烷氨基”是指与氨基部分连接的C1-C6烷基。
[0044] 合适的药物可接受和兽医学上可接受的盐还包括有机酸的盐，特别是羧酸的盐，包括但不限于醋酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、烟酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖酸盐、pivolate、樟脑酸盐、十一酸盐和琥珀酸盐；有机磺酸盐如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、樟脑磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；以及无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸盐和磺酸盐。
[0045] 不为药物和兽医学上可接受的盐仍可以作为中间体而具有价值。
[0046] 前药是在体内释放通式(I)的活性母体药物的任何共价键合的化合物。
[0047] 在本发明第一方面的化合物中，非常优选的是，单独地或以任意组合地：
[0048] R8为H；和
[0049] R9为H。
[0050] 其它优选的化合物包括其中R1为氢或可任选被卤素取代的C1-C6烷基。更优选的是R1为氢或C1-C3烷基，但是特别有用的化合物是其中R1为氢，甲基或乙基的化合物。
[0051] 更多的通式(I)的活性化合物包括其中除了R8和R9以外，R4和R5也是氢的化合物。
[0052] 在通式(I)的其它优选化合物中，R2和R3中的一个或者两个为芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基或C1-C6烷基，其中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素、OH、C1-C6烷氧基、O-C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、C3-C7杂环基、O-C3-C7杂环基、O-芳基、O-杂芳基部分；或者，除了当R2或R3为烷基、C1-C6烷基时，其中的任何一个可以被甲基或者卤原子取代。
[0053] 更优选为R2和R3中的一个如上文所定义，R2和R3中的另一个为氢。
[0054] 特别有用的化合物包括其中R2是氢以及R3为呋喃基、噻吩基、苯基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，其中的任何一个可以被一个或者多个基团所取代，该基团为卤原子、甲基、甲氧基、羟基或苯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、甲基吡唑基、吗啉基，其中的任何一个可以被任选取代。
[0055] 特别优选的R3基团包括2-甲氧苯基，2-氟苯基，2-溴苯基，2-溴-4-氟苯基，4-甲基苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，苯基，2，6-二甲氧基苯基，2，6-二氟苯基，2，
4-二氟苯基，2-吗啉基苯基，1-(2-苯氧乙醇)，4-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基，联苯基，吡啶基苯基，例如2-吡啶基苯基，如2-(2-吡啶基)苯基、2-(3-吡啶基)苯基和2-(4-吡啶基)苯基，4-氟-2-吡啶基苯基，吲哚基苯基，例如2-(1H-吲哚-7-基)-苯基、2-(1H-吲哚-4-基)-苯基，2(1-甲基吡唑-4-基)苯基和4-氟-2(1-甲基吡唑-4-基)苯基。
4-二氟苯基，2-吗啉基苯基，1-(2-苯氧乙醇)，4-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基，联苯基，吡啶基苯基，例如2-吡啶基苯基，如2-(2-吡啶基)苯基、2-(3-吡啶基)苯基和2-(4-吡啶基)苯基，4-氟-2-吡啶基苯基，吲哚基苯基，例如2-(1H-吲哚-7-基)-苯基、2-(1H-吲哚-4-基)-苯基，2(1-甲基吡唑-4-基)苯基和4-氟-2(1-甲基吡唑-4-基)苯基。
[0056] 在通式(I)的其它优选化合物中，R6为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基；或R6为C(O)C1-C6烷基、(CH2)nC(O)OH、(CH2)nC(O)O(C1-C2烷基)，(CH2)nC(O)-吗啉基或者C1-C6烷基N(R14)2，其中R14和n如上文所定义。
[0057] 特别地，R6为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、己炔基、苯基、-C1-C3烷基N(C1-C2烷基)2、吗啉基(C1-C3烷基)-、哌嗪基(C1-C3烷基)-、4-甲基哌嗪基(C1-C3烷基)-、吡咯烷基(C1-C3烷基)、-C(O)甲基、-(CH2)1-3C(O)OH、-(CH2)1-3C(O)O(C1-C2烷基)或-CH2C(O)-吗啉基。
[0058] 在本发明的一个实施方案中，化合物2-氨基-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(即，通式(I)化合物，其中R1、R4、R5、R6、R8和R9均为氢以及R2和R3均为甲基)被明确地排除在本发明的化合物范围外。
[0059] 在优选的实施方案中，通式(I)化合物具有小于或等于100μM的抑制Hsp活性的IC50值。在更优选的实施方案中，IC50值小于或等于50μM，更为优选的，IC50值小于或等于25μM。还更优选的实施方案中，IC50值小于或等于10μM，以及最优选的实施方案中，IC50值小于或等于1μM。在实施例7中描述了代表性的用于确定Hsp抑制活性的测定。
[0060] 特别优选的通式(I)化合物包括如下化合物及其立体异构体、互变异构体、药物可接受的盐和前药：
[0061] 1.2-氨基-7-(4-氯苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0062] 2.2-氨基-7-(4-氯苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟
[0063] 3.2-氨基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0064] 4.2-氨基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟
[0065] 5.2-氨基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟-O-乙酰基
[0066] 6.2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0067] 7.2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基-肟
[0068] 8.2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-乙基-肟
[0069] 9.[2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基]-乙酸[0070] 10.2-氨 基-7-(4- 氟 -苯 基 )-7，8-二 氢-6H- 喹 唑 啉 -5-酮 O-(2- 吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-肟
[0071] 11.2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-丙基肟
[0072] 12.2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-丁基肟
[0073] 13.4-[2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基]-丁酸乙酯
[0074] 14.4-[2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基]-丁酸
[0075] 15.2-氨基-7-(4-氟苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-吗啉-4-基-乙基)-肟
[0076] 16.2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0077] 17.2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟
[0078] 18.2-氨基-7-噻吩-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0079] 19.2-氨基-7-噻吩-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟
[0080] 20.2-氨基-7-(2-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0081] 21.2-氨基-7-(2-氟苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟
[0082] 22.2-氨基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0083] 23.2-氨基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟
[0084] 24.2-氨基-7-(2-溴苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0085] 25.2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0086] 26.2-氨基-7-(2，4-二氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0087] 27.2-氨基-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0088] 28.2-氨基-7-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-4-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0089] 29.2-氨基-7-(2-吗啉-4-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0090] 30.2-氨基-7-(4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0091] 31.2-氨基-7-(4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟
[0092] 32.2-氨基-7-(4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-二甲氨基-乙基)-肟
[0093] 33.2-氨基-7-呋喃-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0094] 34.2-氨基-7-呋喃-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟
[0095] 35.2-氨基-7-呋喃-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-二甲氨基-乙基)-肟
[0096] 36.2-氨基-4-甲基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0097] 37.2-氨基-4-甲基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟
[0098] 38.2-氨基-7-噻吩-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0099] 39.2-氨基-7-噻吩-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟
[0100] 40.2-氨基-4-甲基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0101] 41.2-氨基-4-甲基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟
[0102] 42.2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0103] 43.2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟
[0104] 44.2-氨基-7-(3-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0105] 45.2-氨基-7-(3-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟
[0106] 46.2-氨基-7-(2-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0107] 47.2-氨基-7-(2-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟
[0108] 48.2-氨基-7-(2-溴苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0109] 49.2-氨基-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟[0110] 50.2-氨基-7苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-4-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0111] 51.2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0112] 52.2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0113] 53.2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟
[0114] 54.(2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基)-乙酸[0115] 55.2-氨 基-7- 联 苯 基-2-基 -7，8-二 氢 -6H-喹 唑 啉-5- 酮O-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-肟
[0116] 56.2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-乙基肟
[0117] 57.2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-丙基肟
[0118] 58.2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-丁基肟
[0119] 59.4-(2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基)-丁酸乙酯
[0120] 60.4-(2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基)-丁酸
[0121] 61.2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-吗啉-4-基-乙基)-肟
[0122] 62.2-氨基-7-(2-吡啶-2-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0123] 63.2-氨基-7-(2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0124] 64.2-氨基-7-(2-吡啶-4-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0125] 65.2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0126] 66.2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0127] 67.2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基-肟[0128] 68.2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-乙基-肟[0129] 69.(2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基)-乙酸
[0130] 70.2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-肟
[0131] 71.2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-丙基肟[0132] 72.2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-丁基肟[0133] 73.4-(2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基)-丁酸乙酯
[0134] 74.2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-吗啉-4-基-丙基)-肟
[0135] 75.2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-肟
[0136] 76.2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-肟
[0137] 77.2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟
[0138] 78.2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-肟
[0139] 79.2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-吗啉-4-基-乙基)-肟
[0140] 80.2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-二乙氨基-乙基)-肟
[0141] 81.2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-二甲氨基-乙基)-肟
[0142] 82.2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-哌嗪-1-基-丙基)-肟
[0143] 83.2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-己-5-炔基-肟
[0144] 84.2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟[0145] 85.2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-4-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟[0146] 86.2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-2-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟[0147] 87.2-氨基-7-(5-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟[0148] 88.2-氨基-7-(4-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟
[0149] 89.2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[0150] 90.2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟
[0151] 91.2-氨基-4-乙基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟。
[0152] 通式(I)化合物可以通过通式(II)化合物与通式(III)化合物反应，由通式(II)化合物制备
[0153]
[0154] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9如上文中对通式(I)的定义；
[0155]
[0157] 这种方法对大多数R6基团有效，特别地该方法用于如下化合物：其中R6是氢、烷基、烯基、炔基、(CH2)nC(O)R12、C1-C6烷基N(R14)2、其中n为1-4，R12和R14如上文所定义，C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、芳基、杂芳基、或C3-C7杂环基。溶剂的选择将依赖于R6基团的特性。当R6为氢时，氯仿可能是优选的溶剂，但是当R6不为氢时，吡啶则可能为更合适的溶剂。
[0158] 通式(III)化合物是众所周知的并且易于获得或者或者可以通过本领域的技术人员已知的标准方法制备。
[0159] 其中R1为氢的通式(II)化合物可以由通式(IV)化合物制备：
[0160]
[0161] 其中R2、R3、R4、R5、R8和R9如上文中对通式(I)的定义；通过在诸如碳酸钠的碱的存在下通式(IV)化合物与盐酸胍反应来制备。该反应优选在诸如乙醇的亲水溶剂中和在升温条件下，通常在回流状态下进行。通式(IV)化合物可以由通式(V)化合物制备：
[0162]
[0163] 其中R2、R3、R4、R5、R8和R9如上文中对通式(I)的定义；通过通式(V)化合物与N，N-二甲基甲酰胺乙醛缩二甲醇反应制备。该反应优选地在诸如乙醇的亲水溶剂中和升温条件下，通常在回流状态下进行。
[0164] 其中R2、R4、R5、R8和R9均为氢的通式(V)化合物可以由通式(VI)化合物制备：
[0165]
[0167] 通式(VI)化合物可以由通式(VII)化合物制备：
[0168]
[0169] 其中R3如上文中对通式(I)的定义；通过在水性溶剂中与丙酮反应制备。
[0170] 通式(VII)化合物在本领域内是公知的并且易于获得或者可以通过本领域的技术人员已知的标准方法制备。
[0171] 一些通式(II)化合物难于直接由通式(IV)化合物来制备。这样的化合物的实例为通式(II)化合物，其中R3为被芳基、杂芳基、环烷基或杂环基取代的芳基或杂芳基。这些化合物可以由相应的其中R3为被溴取代的芳基或杂芳基的通式(II)化合物与适当的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基硼酸衍生物反应来制备，如下面实施例4中所示。
[0172] 在可供选择的方法中，其中R1不为氢的通式(II)化合物可以通过使通式(VIII)化合物在如乙醇等溶剂中与碳酸胍反应来制备：
[0173]
[0174] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9如上文中对通式(I)的定义。
[0175] 通式(VIII)化合物可以由通式(IX)化合物与吡咯烷制备。
[0176]
[0177] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9如上文中对通式(I)的定义。
[0179] 通式(IX)化合物可以由上文所定义的通式(V)化合物与通式(X)化合物反应制备：
[0180]
[0181] 其中R1如上文中对通式(I)的定义。
[0182] 通式(X)化合物是公知的并且易于获得或者可以通过本领域的技术人员已知的方法制备。
[0183] 通式(I)化合物可以由其它通式(I)化合物制备。例如，其中R6是H或C1-C6烷基的通式(I)化合物能够通过与通式(XI)化合物反应转化成其中R6为(CH2)n-N(C1-C6烷基)2且n为1-4的整数的化合物：
[0184] R6-Cl.HCl (XI)
[0185] 其中R6为(CH2)n-N(C1-C6烷基)2，并且n为1-4的整数。相同的方法也可以用于诸如吗啉的环胺，其中R6基团为N-吗啉基。
[0186] 其中R6为氢的通式(I)化合物通过与适当的酸酐反应转化成R6为C(O)C1-C6烷基的化合物。例如，R6为C(O)CH3的通式(I)化合物可以通过使R6为氢的通式(I)化合物与乙酸酐反应来获得。
[0187] 采用标准的水解方法，能够使R6为(CH2)nCOO(C1-C6烷基)的化合物水解以获得相应的羧酸。
[0188] 通过与亚硫酰氯反应形成酰基氯，紧接着酰基氯与胺反应，能够使R6为(CH2)nC(O)OH的化合物转化为相应的酰胺。一个实例是制备R6为(CH2)nC(O)-吗啉基的化合物。
[0189] 如上文所讨论的，通式(I)化合物用于治疗诸如癌症、病毒感染和炎性疾病和疾病状态等、由过度的或不适当的Hsp90活性介导的疾病。
[0190] 另一方面，本发明提供了用于治疗人或动物个体的病毒感染、炎性疾病和疾病状态及增殖性疾病的方法，该方法包括对所述个体给予一定量的有效减少或预防该个体的病毒感染、炎性疾病或疾病状态或细胞增殖的通式(I)化合物或其组合物。
[0191] 本发明也提供了用于医药学，特别是用于治疗病毒感染、炎性疾病或疾病状态和诸如癌症等增殖性疾病的通式(I)化合物。
[0192] 在其它方面，本发明提供了通式(I)化合物在制备用于治疗病毒感染、炎性疾病或疾病状态和诸如癌症等增殖性疾病的药剂上的用途。
[0193] 可以使用通式(I)化合物进行治疗的癌症包括肺癌和支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠癌和直肠癌；甲状腺癌；胃癌；肝癌和肝内胆管癌；肾和肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食管癌；急性髓性白血病；慢性粒细胞性白血病；淋巴细胞白血病；髓性白血病；脑癌；口腔癌和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；
黑色素瘤以及绒毛状结肠腺瘤。
黑色素瘤以及绒毛状结肠腺瘤。
[0194] 通式(I)化合物可以与用于治疗癌症的其他试剂联合给药。这样的试剂的实例包括诱导细胞调亡的试剂；多核苷酸(如核酶)；多肽(如酶)；药物；生物模拟物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢物；激素类；铂化合物；与抗癌药物、毒素和/或放射性核素结合的单克隆抗体；生物应答调节剂(如干扰素和白细胞介素)；过继性免疫治疗剂；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的试剂(如全反式维甲酸)；基因治疗试剂；反义治疗试剂和核苷；肿瘤疫苗；血管生成抑制剂；等等。
[0195] 本领域的技术人员还公知适于与本发明的2-氨基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟类化合物共给药的化疗化合物和抗癌疗法的许多其它实例。
[0196] 在某些实施方案中，与通式(I)化合物联合使用的抗癌试剂包括诱导或刺激细胞凋亡的试剂。诱导细胞凋亡的试剂包括但不限于放射物；激酶抑制剂(如表皮生长因子受体[EGFR]激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体[VEGFR]激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子受体[FGFR]激酶抑制剂、血小板衍生生长因子受体[PGFR]I激酶抑制剂和诸如STI-571[格列卫(Gleevec或Glivec)]的Bcr-Abl激酶抑制剂)；反义分子；抗体[如赫赛汀和利妥昔单抗]；抗雌激素[如雷洛昔芬与他莫昔芬]；抗雄激素[如氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、氨鲁米特、酮康唑和皮质类固醇]；环氧化酶2(COX-2)抑制剂[如塞来昔布、美洛昔康、NS-398、和非甾体类抗炎药(NSAIDs)]；和癌症化疗药物[例如伊立替康(Camptosar)、CPT-II、氟达拉滨(福达华(Fludara))、达卡巴嗪(DTIC)、地塞米松、米托蒽醌、麦罗塔、VP-16、顺铂、5-FU、阿霉素、泰索帝或紫杉醇]；细胞信号分子；神经酰胺与细胞因子；及星形孢菌素；等等。
[0197] 与通式(I)化合物联合使用的优选的抗癌试剂包括依立替康、拓扑替康、吉西他滨、吉非替尼、瓦他拉尼、苏尼替尼、索拉非尼、埃罗替尼、右雷佐生、格列卫、赫赛汀、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、卡铂、顺铂、紫杉烷类、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱、伊马替尼、蒽环类抗生素、利妥昔单抗、曲妥珠单抗和拓扑异构酶I抑制剂。
[0198] 本发明的化合物也可以用于治疗其它的由Hsp90介导的疾病状态，例如如乙型肝炎、丙型肝炎和单纯疱疹等病毒引起的疾病状态；如类风湿关节炎、哮喘、多发性硬化症、I型糖尿病、红斑狼疮、牛皮癣和炎性肠病等炎性疾病状态；囊性纤维变性；如糖尿病视网膜病变、血管瘤和子宫内膜异位症等与血管生成有关的疾病。另外，所述化合物可以用来治疗由Hsp90介导的脑部疾病状态，例如羊疯痒病或其人的等同症，克-雅氏病(CJD)、亨廷顿舞蹈病或阿尔茨海默病，或者用来保护正常细胞抵抗化疗引起的毒性。该化合物的另一用途是使先前对诸如唑类或棘白菌素类等抗真菌剂耐药的真菌菌株重新变得敏感。
[0199] 通式(I)化合物可以与用于治疗炎症的其它试剂、其它抗病毒剂、抗真菌剂或用于治疗上文所列的任何疾病或疾病状态的试剂联合给药。
[0200] 在本发明的另一方面，提供了包含通式(I)化合物和药物可接受的赋形剂的药物组合物。
[0201] 该组合物还可包括一种或多种如上文所列的另外的抗癌剂，或者，其它抗炎剂、抗病毒剂或抗真菌剂或用于治疗上文所列的任何疾病或疾病状态的试剂。
[0202] 本发明的药物组合物可以配制成以单位剂量制剂的形式用于口服给药、肠胃外给药、舌下给药、通过气雾吸入或喷雾吸入给药、直肠给药或局部给药，该制剂包含所需要的常规的无毒的药物可接受的载体、助剂和介质。局部给药也可涉及诸如透皮贴剂或离子电渗装置等经皮给药方式。本文所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射或输注技术。
[0203] 可注射的制剂，例如，无菌注射水性或油性悬浮剂可以根据已知技术，使用适当的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。
[0204] 无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如，1，3-丙二醇溶液。可使用的可接受的介质和溶剂是水、林格氏液和等渗的氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规上用作溶剂或者悬浮介质。为此，可使用的不挥发性油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，发现诸如油酸等脂肪酸可用于注射制剂。
[0205] 用于药物的直肠给药的栓剂能够通过将该药物与诸如可可油和聚乙乙二醇等合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该栓剂在常温下是固态的但是在直肠温度下为液态，因此在直肠内熔化并释放该药物。
[0206] 用于口服的固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与诸如蔗糖乳糖或淀粉等至少一种惰性稀释剂混合。正如普通实践中，这样的剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的另外的物质，例如，诸如硬脂酸镁等润滑剂。在胶囊、片剂、丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。另外，片剂和丸剂能够用肠溶包衣来制备。
[0207] 用于口服的液体剂型可以包括药物可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂，其含有普遍用于本领域的惰性稀释剂，如水。这样的组合物也可以包含助剂，如润湿剂、乳化剂和助悬剂、环糊精和甜味剂、调味剂和香味剂。
[0208] 本发明的化合物也能够以脂质体的形式给药。本领域公知，脂质体通常来源于磷脂或其它脂质物质。脂质体由分散在水介质中的单层或多层水合液晶形成。可以使用任何无毒的生理可接受和可代谢的能够形成脂质体的脂质。除了包含本发明的化合物以外，以脂质体形式存在的本组合物能够包含稳定剂、防腐剂和赋形剂等等。优选的脂质为磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，天然的和合成的均可。形成脂质体的方法在本领域中是已知的。参见，例如，Prescott(ed.)，″Methods in Cell Biology(在细胞生物学中的方法)，″Volume XIV，Academic Press，New York，1976，p.33et seq.
[0209] 通式(I)化合物可以以每日0.001-1000mg/kg体重、更优选每日1.0-30mg/kg体重的总的日剂量对患者给药。单位剂量组合物可含有构成日剂量的其约数量。
[0210] 待与通式(I)化合物联合使用的所述试剂将以治疗量来使用，如在Physicians′Desk Reference(《医师桌上手册》)(PDR)47th Edition(1993)中所示的治疗量，在此将其并入本文作为参考，或者这样治疗使用量是本领域的普通技术人员已知的。
[0211] 通式(I)化合物和其它试剂能够以推荐的最大临床剂量或者较低的剂量给药。取决于给药途径、疾病的严重性以及患者的反应，在本发明组合物中活性化合物的剂量水平可以变化以获得所需要的的治疗反应。该组合能够以分开的组合物形式给药或者以含有两种试剂的单一剂型给药。当联合给药时，该治疗剂能够以分开的组合物形式来配制，并在相同或不同时间给药，或者该治疗剂能够以单一组合物的形式给药。
[0212] 诸如他莫昔芬的抗雌激素通过诱导细胞周期停滞来抑制乳腺癌生长，这需要细胞周期抑制剂p27Kip发挥作用。最近，研究表明Ras-Raf-MAP激酶途径的活化改变了p27Kip磷酸化状态，以致于它在停滞细胞周期方面的抑制活性减弱，由此促成抗雌激素的耐药性(Donovan，et al.Biol.Chem.276：40888，2001)。Donovan等人报道，通过用MEK抑制剂的治疗，MAPK信号信号传导的抑制改变了在激素抵抗性乳腺癌细胞中p27的磷酸化状态，由此恢复了激素敏感性。因此，一方面，通式(I)或通式(II)化合物可用于治疗诸如乳腺癌和前列腺等激素依赖性癌症，以逆转在应用常规的抗癌剂治疗这些癌症中常见的激素耐药性。
[0213] 在诸如慢性粒细胞性白血病(CML)等血液癌症中，染色体易位是造成持续活化的BCR-ABL酪氨酸激酶的原因。由于AbI激酶活性的抑制，经受痛苦的患者对格列卫有反应，格列卫是小分子的酪氨酸激酶抑制剂。然而，许多晚期疾病患者最初对格列卫有反应，但是之后由于在AbI激酶结构域内的耐药性-相关突变，病情随后复发。体外研究显示BCR-AvI使用Raf激酶途径来引发它的作用。此外，在相同途径上抑制多种激酶对耐药性相关突变提供了另外的保护。因此，本发明的另一个方面，通式(I)或(II)化合物与诸如格列卫等至少一种其他试剂联合用于治疗诸如慢性粒细胞性白血病(CML)等血液癌症，以逆转或预防对该至少一种其他试剂的耐药性。
[0214] 参考以下实施例，将更容易理解本发明。
[0215] 以下是在实施例中使用的缩写：
[0216] AcOH：乙酸
[0217] Aq.：水的
[0218] Boc：叔丁氧羰基
[0219] br.s：宽单峰
[0220] CHLOROFORM-d：氘代氯仿
[0221] Conc：浓的
[0222] CHCl3：氯仿
[0223] CH2(COEt2)2：丙二酸二乙酯
[0224] d：双重峰
[0225] dd：双二重峰
[0226] DCM：二氯甲烷
[0227] DMF：N，N-二甲基甲酰胺
[0228] DMSO：二甲基亚砜
[0229] Et3N：三乙胺
[0230] EtOAc：乙酸乙酯
[0231] EtOH：乙醇
[0232] g：克
[0233] GC：气相色谱
[0234] h：小时
[0235] H：质子，
[0236] HCI：盐酸
[0237] HPLC：高效液相色谱
[0238] Hz：赫兹
[0239] IC50值：引起所测定的活性降低50％的抑制剂浓度
[0240] IPA：异丙醇
[0241] iPrOH：异丙醇
[0242] LC/MS：液相色谱/质谱分析
[0243] m：多重峰
[0244] M：摩尔
[0245] MeOH：甲醇
[0246] MeOD-d4：氘代甲醇
[0247] μl：微升
[0248] μM：微摩尔
[0249] μmol：微摩尔
[0250] mg：微克
[0251] MgSO4：硫酸镁
[0252] MHz：兆赫
[0253] min：分钟
[0254] ml：毫升
[0255] mm：毫米
[0256] mmol：毫摩尔
[0257] Na2CO3：碳酸钠
[0258] NaOAc：乙酸钠
[0259] NaOEt：乙醇钠
[0260] NaOH：氢氧化钠
[0261] NaOMe：甲醇钠
[0262] Na2SO4：硫酸钠
[0263] NH2OH.HCl：盐酸羟胺
[0264] nm：纳米
[0265] NMR：核磁共振
[0266] ppm：百万分之几
[0267] q：四重峰
[0268] quin：五重峰
[0269] s：单峰
[0270] sat：饱和的
[0271] t：三重峰
[0272] td：二重峰的三重峰(triplet of doublet)
[0273] TFA：三氟乙酸
[0274] THF：四氢呋喃
[0275] TLC：薄层色谱
[0276] UV：紫外线
[0277] W：瓦特
[0278] 使用ISIS/Base的AutoNom 2000(自动命名法)，执行IUPAC标准命名法提供了本申请中公开的化合物的命名。使用标准的IUPAC命名法来命名其它化合物，中间体和原材料。
[0279] 应该理解本发明的有机化合物可以表现出互变异构现象。由于本说明书中的化学结构仅能代表可能的互变异构形式中的一种，应该理解本发明包括所画结构的任何互变异构形式。应该理解本发明并不局限于本文所述的用于示例性说明的实施方案，而是包含落在上述公开范围内的其所有的这样形式。
[0280] 通用方法
[0281] 市售试剂和溶剂(HPLC级)使用时没有进一步纯化。
[0282] 在氘代溶剂中用Bruker DRX 500MHz或者Bruker 400MHz AV光谱仪或者Bruker1
DPX 360或250MHz光谱仪记录 H NMR谱。化学位移(δ)以百万分之几表示。
DPX 360或250MHz光谱仪记录 H NMR谱。化学位移(δ)以百万分之几表示。
[0283] 用Kieselgel 60F254(Merck)板进行薄层色谱(TLC)分析并用UV光显现。
[0284] 用Agilent HP1100实施分析HPLC-MS，系统采用反相Atlantis dC18柱(5μm，2.1×50mm)，梯度5-100％B(A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸)用时3min，进样体积3μl，流速＝1.0ml/min。使用Waters 2487双波长紫外检测仪在215nm记录UV光谱。使用Waters ZMD以每秒扫描两次的采样率在m/z 150-850的范围内获得质谱，或者使用Agilent HP1100实施分析HPLC-MS，系统采用反相Waters Atlantis dC18柱(3μm，
2.1×100mm)，梯度5-100％B(A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸)用时7min，进样体积3μl，流速＝0.6ml/min。使用Waters 2996光电二极管阵列在215nm下记录UV光谱。使用Waters ZQ以每秒扫描两次的采样率在m/z 150-850的范围内获得质谱。使用OpenLynx and OpenLynx Browser软件积分和报告数据。
2.1×100mm)，梯度5-100％B(A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸)用时7min，进样体积3μl，流速＝0.6ml/min。使用Waters 2996光电二极管阵列在215nm下记录UV光谱。使用Waters ZQ以每秒扫描两次的采样率在m/z 150-850的范围内获得质谱。使用OpenLynx and OpenLynx Browser软件积分和报告数据。
[0285] 也可以用Shimadzu LCMS-2010EV系统(MS，pump，PDA)实施分析HPLC-MS，采用反相Waters Atlantis dC18柱(3μm，2.1×100mm)，梯度5-100％B(A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸)用时7min，进样体积3μl，流速＝1.0ml/min。在215nm记录UV光谱。
[0286] 在低pH或中性pH制备下，通过UV指示的HPLC实施化合物的HPLC制备纯化，该方法在由UniPoint软件5.1版操作的Gilson Prep LC组件上实施，采用反相Waters SunFire Prep C18 OBD柱(5μm，19×100mm)，梯度10-100％，B(A＝水/0.1％TFA，B＝乙腈/0.1％TFA)用时12min，进样体积1.0ml，流速＝26ml/min.在215nm记录UV光谱。高pH制备在由UniPoint软件版本5.1操作的Gilson Prep LC组件上实施，采用反相Phenomenex Gemini C18AXIA柱(5μm，100×21.2mm)，梯度10-100％，B(A＝2mM碳酸氢铵，缓冲至pH＝10，B＝乙腈：2mM碳酸氢铵95∶5)用时12min，进样体积1.0ml，流速＝26ml/min。在215nm记录UV光谱。
[0287] 也可以通过质谱指示的采集起动装置，用HPLC纯化化合物，该起动装置含有由Waters FractionLynx V4.0操作的下列组件：
[0288] ·Waters Micromass Platform LCZ单四极质谱仪
[0289] ·Waters 600溶剂传输组件
[0290] ·Waters 515辅助泵
[0291] ·Waters 2487UV检测仪
[0292] ·Gilson 215自动进样器和部分收集器
[0293] 带有低pH值溶剂的质谱指示的HPLC采用反相Waters SunFire PrepC18OBD柱(5μm，19×100mm)实施，梯度10-100％，B(A＝水/0.1％TFA，B＝乙腈/0.1％TFA)用时10min，进样体积1.0ml，流速＝26ml/min.在215nm记录UV光谱。
[0294] 用于合成二酮的通用步骤
[0295]
[0296] 方案1
[0297] 实施例1：二酮的合成
[0298] a.5-(2-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二酮
[0299] 阶段1：4-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮
[0300]
[0301] 将2-甲氧基-苯甲醛(5g，36mmol)悬浮在丙酮/水(5ml/5ml)的混合物中。将1％氢氧化钠水溶液(10ml)慢慢加入到该反应混合物中。将该反应混合物加热到65℃并搅拌1.5h。随后该反应混合物冷却至环境温度，将水(20ml)和甲苯(20ml)加入到该烧瓶中。分离有机相后，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。过滤溶液并真空除去溶剂后得到为黄色粉末的所需产物。该标题化合物未经进一步纯化用在下一步中。
[0302] 产量：6.09g(96％)
[0303] 1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 7.82(1H，d)，7.48(1H，d)，7.30(1H，t)，6.83-6.94(2H，m)，6.68(1H，d)，3.83(3H，s)，2.32(3H，s)。
[0304] 阶段2：5-(2-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二酮
[0305]
[0306] 在氮气下将丙二酸二乙酯(3.7ml，24.3mmol)加入到NaOEt(在乙醇中含21％)(9.8ml，26.5mmol)的搅拌溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌20min。将阶段1中的4-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(3.89g，22.1mmol)溶于乙醇(20ml)中并加入到反应混合物中，搅拌回流以及用LC-MS监测直至4-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮被消耗掉。将所述反应混合物冷却到环境温度。将氢氧化钠水溶液(2M，10ml)加入到该反应混合物中，在80℃下加热1.5h。蒸发除去过量的乙醇并且水相用甲苯(20ml)洗涤。水相用浓HCI(5ml)酸化，并将该反应混合物回流1h并静置冷却至环境温度。化合物用乙酸乙酯萃取(2×30ml)，用MgSO4干燥并且过滤。减压除去溶剂。该化合物通过柱色谱法、使用乙酸乙酯/庚烷(1/1)洗脱进行纯化，得到米色固体。
[0307] 产量：2.4g(50％)
[0308] 质谱(ES-MS(+ve))219[MH]+，保留时间1.57min，97％UV。
[0309] 1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 7.49-7.57(1H，m)，7.37(1H，dd)，7.07-7.26(2H，m)，4.05(3H，s)，3.84-3.95(1H，m)，3.74(2H，s)，3.09-3.21(4H，m)。
[0310] b.5-(2-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮
[0311] 阶段1：4-(2-氟苯基)-丁-3-烯-2-酮
[0312]
[0313] 按照所描述的合成4-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(实施例1/a阶段1)的步骤，由2-氟-苯甲醛(6.2g，50.0mmol)制备标题化合物。
[0314] 产量：7.3g(89％)
[0315] 1H NMR(250MHz，CHLOROFORM-d)δppm 7.68(1H，d)，7.53-7.62(1H，m)，7.32-7.44(1H，m)，7.07-7.23(2H，m)，6.79(1H，d)，2.41(3H，s)。
[0316] 阶段2：5-(2-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮
[0317]
[0318] 按照所描述的合成5-(2-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二酮(实施例1/a阶段2)的步骤，由阶段1中的4-(2-氟-苯基)-丁-3-烯-2-酮(7.3g，44.5mmol)制备标题化合物。
[0319] 产量：5.0g(54％)
[0320] 质谱(ES-MS(+ve))207[MH]+，保留时间1.64min，100％UV。
[0321] 1H NMR(烯醇异构体)(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.38-7.46(1H，m)，7.26-7.33(1H，m)，7.11-7.22(2H，m)，5.29(1H，s)，3.49-3.62(1H，m)，2.61(2H，dd)，2.40(2H，dd)。
[0322] c.5-对甲苯基-环己烷-1，3-二酮
[0323] 阶段1：4-对甲苯基-丁-3-烯-2-酮
[0324]
[0325] 按照所描述的合成4-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(实施例1/a阶段1)的步骤，由4-甲基-苯甲醛(6.0g，50.0mmol)制备标题化合物。
[0326] 产量：8.0g(100％)
[0327] 1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 7.41-7.55(3H，m)，7.21(2H，d)，6.69(1H，d)，2.38(3H，s)，2.37(3H，s)。
[0328] 阶段2：5-对甲苯基-环己烷-1，3-二酮
[0329]
[0330] 按照所描述的合成5-(2-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二酮(实施例1/a阶段2)的步骤，由阶段1中的4-对甲苯基-丁-3-烯-2-酮(4.8g，30.0mmol)制备标题化合物。
[0331] 产量：3.8g(62％)
[0332] 质谱(ES-MS(+ve))203[MH]+，保留时间1.74min，100％UV。
[0333] d.5-(3-氟苯基)-环己烷-13-二酮
[0334] 阶段1：4-(3-氟-苯基)-丁-3-烯-2-酮
[0335]
[0336] 按照所描述的合成4-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(实施例1/a阶段1)的步骤，由3-氟-苯甲醛(4.8g，40.0mmol)制备标题化合物。
[0337] 产量：1.0g(15％)
[0338] 质谱(ES-MS(+ve))165[MH]+，保留时间1.80min，100％UV。
[0339] 阶段2：5-(3-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮
[0340]
[0341] 按照所描述的合成5-(2-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二酮(实施例1/a阶段2)的步骤，由阶段1中的4-(3-氟-苯基)-丁-3-烯-2-酮(940mg，5.73mmol)制备标题化合物。
[0342] 产量：800mg(67％)
[0343] 质谱(ES-MS(+ve))207[MH]+，保留时间1.57min，55％UV。
[0344] e.5-(2-溴苯基)-环己烷-1.3-二酮
[0345] 阶段1：4-(2-溴-苯基)-丁-3-烯-2-酮
[0346]
[0347] 按照所描述的合成4-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(实施例1/a阶段1)的步骤，由2-溴-苯甲醛(30g，162mmol)制备标题化合物。
[0348] 产量：35g(97％)
[0349] 质谱(ES-MS(+ve))226[MH]+，保留时间2.01min，71％UV。
[0350] 1H NMR(250MHz，CHLOROFORM-d)δppm 7.90(1H，d)，7.64-7.61(2H，m)，7.37-7.22(2H，m)，6.63(1H，d)，2.43(3H，s)。
[0351] 阶段2：5-(2-溴-苯基)-环己烷-1，3-二酮
[0352]
[0353] 按照所描述的合成5-(2-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二酮(实施例1/a阶段2)的步骤，由阶段1中的4-(2-溴-苯基)-丁-3-烯-2-酮(1.2g，4.44mmol)制备标题化合物。
[0354] 产量：362mg(31％)+
[0355] 质谱(ES-MS(+ve))267/269[MH]，保留时间1.71min，100％UV。
[0356] 1H NMR(250MHz，CHLOROFORM-d)δppm 7.52(1H，dd)，7.17-7.27(3H，m)，7.00-7.11(1H，m)，5.93(1H，s)，3.66-3.82(1H，m)，2.37-2.67(4H，m)。
[0357] f.5-(2-溴-4-氟苯基)-环己烷-1，3-二酮
[0358] 阶段1：4-(2-溴-4-氟-苯基)-丁-3-烯-2-酮
[0359]
[0360] 按照所描述的合成4-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(实施例1/a阶段1)的步骤，由2-溴-4-氟-苯甲醛(30g，148mmol)制备标题化合物。
[0361] 产量：34g(96％)
[0362] 质谱(ES-MS(+ve))244[MH]+，保留时间1.99min，93％UV。
[0363] 1H NMR(250MHz，CHLOROFORM-d)δppm 7.83(1H，d)，7.62(1H，dd)，7.38(1H，dd)，7.08(1H，td)，6.57(1H，d)，2.42(3H，s)。
[0364] 阶段2：5-(2-溴-4-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮
[0365]
[0366] 按照所描述的合成5-(2-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二酮(实施例1/a阶段2)的步骤，由阶段1中的4-(2-溴-4-氟-苯基)-丁-3-烯-2-酮(34g，142mmol)制备标题化合物。
[0367] 产量：29g(72％)
[0368] 质谱(ES-MS(+ve))286[MH]+，保留时间1.72min，98％UV。
[0369] 1H NMR(50MHz，MeOD-d4)δppm 6.21(1H，dd)，6.16(1H，dd)，5.88(1H，td)，4.18(1H，s)，2.49-2.57(1H，m)，1.34-1.43(2H，m)，1.26-1.33(2H，m)。
[0370] 使用适当选择的起始材料，采用与上文所述的途径等同的途径来合成下列化合物：
[0371] 5-(4-氯-苯基)-环己烷-1，3-二酮(用于化合物1和2的起始材料)；
[0372] 5-苯基-环己烷-1，3-二酮(用于化合物3、4和5的起始材料)；
[0373] 5-(4-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮(用于化合物6至15的起始材料)；
[0374] 5-噻吩-2-基-环己烷-1，3-二酮(用于化合物18和19的起始材料)；
[0375] 5-(2-呋喃基)-环己烷-1，3-二酮(用于化合物33、34和35的起始材料)；
[0376] 5-(2，6-二甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二酮(用于化合物27和49的起始材料)；
[0377] 5-(2，4-二氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮(用于化合物26的起始材料)；
[0378] 5--苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-4-基-环己烷-1，3-二酮(用于化合物28和50的起始材料)；
[0379] 5-(2-吗啉-4-基-苯基)-环己烷-1，3-二酮(用于化合物29的起始材料).
[0380] 用于合成2-氨基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟衍生物的通用方法。
[0381]
[0382] 方案2
[0383] 能够用R′基团将阶段3方法A衍生物进一步烷基化或酰基化(阶段4)。也能够用R″基团将其中R′≠H的阶段4衍生物进一步官能化(阶段5)。
[0384] 实施例2：2-氨基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟衍生物的合成方案2[0385] a.2-氨 基 -7-(4-氯- 苯 基)-7，8-二 氢-6H-喹 唑 啉-5-酮 肟 和2- 氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物1和2)
[0386] 阶段1：5-(4-氯-苯基)-2-二甲氨基亚甲基-环己烷-1，3-二酮
[0387]
[0388] 将5-(4-氯-苯基)-环己烷-1，3-二酮(1.0g，4.5mmol)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺乙醛缩二甲醇(5ml)中并加热回流4h。该反应混合物冷却到环境温度，将沉淀物过滤、用乙醚洗涤并在抽气状态下干燥。得到为黄色固体的所需产物，该产物未经进一步纯化用在下一步中。
[0389] 产量：1.05g(81％)
[0390] *注意：LC-MS证实了由于不同程度地水解为羟基衍生物，因此对二甲氨基中间体的纯度测定是不可靠的。
[0391] 1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 8.01(1H，s)，7.24(2H，d)，7.11(2H，d)，3.36(3H，s)，3.23-3.34(1H，m)，3.16(3H，s)，2.53-2.73(4H，m)。
[0392] 阶段2：2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[0393]
[0394] 将来自阶段1的5-(4-氯-苯基)-2-二甲氨基亚甲基-环己烷-1，3-二酮(0.8g，2.89mmol)、盐酸胍(551mg，5.77mmol)和碳酸钠(919mg，8.67mmol)在乙醇(10ml)中回流搅拌4h。将该反应混合物冷却到环境温度，并将水(10ml)加入到烧瓶中。所得的沉淀物通过过滤回收，用水(15ml)和庚烷(15ml)洗涤并用空气干燥。
[0395] 产量：744mg(94％)
[0396] 质谱(ES-MS(+ve))274[MH]+，保留时间1.76min，100％UV。
[0397] 1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 8.95(1H，s)，7.38(2H，d)，7.24(2H，d)，5.62(2H，br.s)，3.43-3.54(1H，m)，3.06-3.12(2H，m)，2.87-2.96(1H，m)，2.75-2.85(1H，m)。
[0398] 阶段3：
[0399] 方法A：2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物1)[0400]
[0401] 在环境温度下将盐酸羟胺(38mg，0.54mmol)和三乙胺(77μl，0.54mmol)加入到来自阶段2的2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmol)的氯仿(1ml)搅拌溶液中。将该反应混合物在60℃下加热并搅拌16h。该反应混合物冷却到环境温度。将所形成的沉淀物过滤，用水(5ml)和庚烷(10ml)洗涤并在抽气状态和随后的高真空状态下干燥。
[0402] 产量：27mg(49％)+
[0403] 质谱(ES-MS(+ve))288[MH]，保留时间3.52min，82％UV。
[0404] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.93(1H，s)，8.64(1H，s)，7.32-7.47(4H，m)，6.88(2H，s)，3.06-3.20(2H，m)，2.90-3.00(1H，m)，2.64-2.75(1H，m)，2.50-2.56(1H，m)。
[0405] 阶段3：
[0406] 方法B：2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物2)
[0407]
[0408] 在环境温度下将甲氧基胺盐酸盐(38mg，0.54mmol)加入到来自阶段2的2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmol)的吡啶(1ml)搅拌溶液中。将该反应混合物在110℃下加热并搅拌45min。将该反应混合物冷却到环境温度。将所形成的沉淀物过滤，用水(5ml)和随后用1M HCI(2ml)洗涤并在抽气状态和随后的高真空状态下干燥。
[0409] 产量：48mg(86％)
[0410] 质谱(ES-MS(+ve))303[MH]+，保留时间4.36min，92％UV。
[0411] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(1H，s)，7.33-7.41(4H，m)，7.00(2H，s)，3.84(3H，s)，3.06-3.20(2H，m)，2.91-3.00(1H，m)，2.64-2.76(1H，m)，2.53-2.59(1H，m)。
[0412] b.2-氨基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟衍生物(化合物3、4和5)[0413] 阶段1：2-二甲氨基亚甲基-5-苯基-环己烷-1，3-二酮
[0414]
[0415] 按照所描述的合成5-(4-氯-苯基)-2-二甲氨基亚甲基-环己烷-1，3-二酮(实施例2/a阶段1)的步骤，除了反应在环境温度下持续30min外，由5-苯基环己烷基-1，3-二酮(1.0g，5.3mmol)制备标题化合物。
[0416] 产量：1.07g(83％)
[0417] 质谱(ES-MS(+ve))244[M+H]+，保留时间1.44min，82％UV
[0418] 阶段2：2-氨基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[0419]
[0420] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例2/a阶段2)的步骤，除了将混合物加热回流16h外，由来自阶段1的2-二甲氨基亚甲基-5-苯基-环己烷-1，3-二酮(600mg，2.46mmol)、盐酸胍(473mg，4.94mmol)和碳酸钠(783mg，7.38mmol)制备标题化合物。
[0421] 产量：480mg(81％)
[0422] 质谱(ES-MS(+ve))240[MH]+，保留时间1.59min，100％UV。
[0423] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 8.66(1H，s)，7.62(2H，br.s)，7.30-7.40(4H，m)，7.21-7.27(1H，m)，3.42-3.51(1H，m)，3.14(1H，dd)，2.82-2.96(2H，m)，2.62(1H，d)。
[0424] 阶段3：
[0425] 方法A：2-氨基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物3)
[0426]
[0427] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例2/a阶段3-方法A)的步骤，除了将反应混合物在60℃下加热72h外，由来自阶段2的2-氨基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.21mmol)、盐酸羟胺(87mg，
1.26mmol)和三乙胺(172μl，1.26mmol)制备标题化合物。
1.26mmol)和三乙胺(172μl，1.26mmol)制备标题化合物。
[0428] 产量：20mg(38％)
[0429] 质谱(ES-MS(+ve))255[MH]+，保留时间3.38min，93％UV。
[0430] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.91(1H，s)，8.65(1H，s)，7.19-7.40(5H，m)，6.87(2H，s)，3.06-3.21(2H，m)，2.91-3.02(1H，m)，2.72(1H，d)，2.51-2.58(1H，m)[0431] 阶段3：
[0432] 方法B：2-氨基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物4)
[0433]
[0434] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例2/a阶段3-方法B)的步骤，除了将反应混合物在110℃搅拌4h外，由来自阶段2的2-氨基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.21mmol)和在吡啶(0.5ml)中的甲氧基胺盐酸盐(28mg，0.335mmol)制备标题化合物。
[0435] 产量：38mg(68％)+
[0436] 质谱(ES-MS(+ve))269[MH]，保留时间4.02min，93％UV。
[0437] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(1H，s)，7.29-7.38(4H，m)，7.21-7.28(1H，m)，6.98(2H，s)，3.84(3H，s)，3.06-3.18(2H，m)，2.92-3.01(1H，m)，2.66-2.79(1H，m)，2.52-2.62(1H，m)。
[0438] 阶段4：2-氨基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟-O-乙酰基(化合物5)[0439]
[0440] 通过将反应混合物在60℃下加热1h，由2-氨基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物3(43mg，0.17mmol)，醋酸钠(82mg，1mmol)和乙酸酐(1ml)制备标题化合物。然后将反应混合物冷却到环境温度，并用饱和NaHCO3水溶液中和至pH＝7，产物用IPA∶CHCl31∶1(2×10ml)萃取，将有机物合并用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到纯产物。
[0441] 产量：27mg(54％)+
[0442] 质谱(ES-MS(+ve))297[MH]，保留时间3.61+3.74min，89％UV。
[0443] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 8.77(1H，s)，7.34-7.37(5H，m)，7.24(2H，br.s)，3.15-3.27(2H，m)，2.97-3.09(1H，m)，1.70-2.83(2H，m)，2.15(3H，s)。
[0444] c.2-氨 基 -7-(4-氟- 苯 基)-7，8-二 氢-6H-喹 唑 啉-5-酮 肟 和2- 氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物6和7)
[0445] 阶段1：2-二甲氨基亚甲基-5-(4-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮
[0446]
[0447] 按照所描述的合成5-(4-氯-苯基)-2-二甲氨基亚甲基-环己烷-1，3-二酮(实施例2/a阶段1)的步骤，除了将反应在环境温度持续10分钟以外，由5-(4-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮(1.0g，4.85mmol)制备标题化合物。
[0448] 产量：1.25g(99％)
[0449] 1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 8.11(1H，s)，7.19-7.24(2H，m)，6.96-7.08(2H，m)，3.45(3H，s)，3.31-3.42(1H，m)，3.24(3H，s)，2.60-2.82(4H，m)。
[0450] *注意：LC-MS证实了由于不同程度地水解为羟基衍生物，因此对于二甲氨基中间体的纯度测定是不可靠的。
[0451] 阶段2：2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[0452]
[0453] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例2/a阶段2)的步骤，由阶段1制备的2-二甲氨基亚甲基-5-(4-氟-苯基)-环己烷基-1，3-二酮(600mg，2.29mmol)、盐酸胍(438mg，4.59mmol)和碳酸钠(728mg，6.87mmol)来制备标题化合物。
[0454] 产量：588mg(100％)
[0455] 质谱(ES-MS(+ve))258[MH]+，保留时间1.64min，100％UV。
[0456] 1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 8.92(1H，s)，7.21-7.26(2H，m)，7.02-7.11(2H，m)，5.56(2H，br.s)，3.42-3.51(1H，m)，3.05-3.12(2H，m)，2.71-2.94(2H，m)。
[0457] 阶段3：
[0458] 方法A：2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物6)[0459]
[0460] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例2/a阶段3-方法A)的步骤，由来自阶段2的2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.18mmol)、盐酸羟胺(75mg，1.09mmol)和三乙胺(154μl，1.09mmol)来制备标题化合物。
[0461] 产量：27mg(55％)
[0462] 质谱(ES-MS(+ve))272[MH]+，保留时间3.42min，83％UV。
[0463] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.92(1H，s)，8.65(1H，s)，7.39(2H，dd)，7.15(2H，t)，6.88(2H，s)，3.07-3.21(2H，m)，2.90-3.00(1H，m)，2.70(1H，d)，2.53-2.62(1H，m)。
[0464] 阶段3：
[0465] 方法B：2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物7)
[0466]
[0467] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例2/a阶段3-方法B)的步骤，由来自阶段2的2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.18mmol)、甲氧基胺盐酸盐(26mg，0.30mmol)和三乙胺(40μl，0.30mmol)来制备标题化合物。
[0468] 产量：13mg(25％)
[0469] 质谱(ES-MS(+ve))287[MH]+，保留时间4.08min，67％UV和3.89min 31％UV(2个异构体)。
[0470] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.68(1H，s)，7.39(2H，dd)，7.16(2H，t)，3.85(3H，s)，3.06-3.21(2H，m)，2.93-3.04(1H，m)，2.64-2.78(1H，m)，2.55(1H，d)。
[0471] 阶段3：
[0472] 方法B：2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-乙基肟(化合物8)
[0473]
[0474] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例2/a阶段3-方法B)的步骤，由来自阶段2的2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮和乙氧基胺盐酸盐来制备标题化合物。
[0475] 质谱(ES-MS(+ve))301[MH]+，保留时间4.02+4.23min，100％UV。
[0476] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)表明在1∶10比率下两种肟立构异构体的存在，δppm9.35(1H(1∶10)，s)，8.66(1H(10∶1)，s)，7.40(2H，dd)，7.15(2H，t)，6.96(2H，br.s)，
4.10(2H，q)，3.10-3.17(2H，m)，2.96(1H，dd)，2.69(1H，dd)，2.52-2.57(1H，m)，1.21(3H，t)。
4.10(2H，q)，3.10-3.17(2H，m)，2.96(1H，dd)，2.69(1H，dd)，2.52-2.57(1H，m)，1.21(3H，t)。
[0477] 阶段3：
[0478] 方法B：[2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基]-乙酸(化合物9)
[0479]
[0480] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例2/a阶段3-方法B)的步骤，由来自阶段2的2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮和氨基氧基-乙酸来制备标题化合物。
[0481] 质谱(ES-MS(+ve))331[MH]+，保留时间3.39min，100％UV。
[0482] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(1H，s)，7.43(2H，dd)，7.17(2H，t)，6.92(2H，br.s)，4.22(2H，s)，3.24(1H，dd)，3.09-3.15(1H，m)，2.92-3.00(1H，m)，2.72(1H，dd)，2.54-2.63(1H，m)。
[0483] 阶段5：2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-肟(化合物10)
[0484]
[0485] 由[2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基]-乙酸、化合物9和亚硫酰氯形成酰基氯，随后在DCM中使用吗啉和三乙胺进行酰胺化来制备标题化合物。+
[0486] 质谱(ES-MS(+ve))400[MH]，保留时间3.40min，96％UV。
[0487] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(1H，s)，7.41(2H，dd)，7.16(2H，t)，7.04(2H，br.s)，4.79(2H，s)，3.54(4H，br.s)，3.42(4H，br.s)，3.07-3.24(2H，m)，2.91-3.04(1H，m)，2.54-2.77(2H，m)。
[0488] 阶段3：
[0489] 方法B：2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-丙基肟(化合物11)
[0490]
[0491] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例2/a阶段3-方法B)的步骤，由来自阶段2的2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮和O-丙基羟胺来制备标题化合物。
[0492] 质谱(ES-MS(+ve))315[MH]+，保留时间4.29+4.52min，99％UV。
[0493] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 8.65(1H，s)，7.41(2H，dd)，7.15(2H，t)，6.97(2H，br.s)，4.01(2H，t)，2.79-3.19(3H，m)，2.44-2.76(2H，m)，1.55-1.69(2H，m)，0.88(3H，t)。
[0494] 阶段3：
[0495] 方法B：2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-丁基肟(化合物12)
[0496]
[0497] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例2/a阶段3方法B)的步骤，由来自阶段2的2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮和O-丁基羟胺来制备标题化合物。
[0498] 质谱(ES-MS(+ve))329[MH]+，保留时间4.55+4.79min，99％UV。
[0499] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 8.65(1H，s)，7.41(2H，dd)，7.15(2H，t)，6.97(2H，br.s)，4.06(2H，t)，2.86-3.21(3H，m)，2.51-2.75(2H，m)，1.49-1.67(2H，m)，
1.24-1.44(2H，m)，0.88(3H，t)。
1.24-1.44(2H，m)，0.88(3H，t)。
[0500] 阶段3：
[0501] 方法B：4-[2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基]-丁酸乙酯(化合物13)
[0502]
[0503] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例2/a阶段3方法B)的步骤，由来自阶段2的2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮4-氨基氧基-丁酸乙酯来制备标题化合物。
[0504] 质谱(ES-MS(+ve))387[MH]+，保留时间4.32min，90％UV。
[0505] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(1H，s)，7.40(2H，dd)，7.15(2H，t)，6.98(2H，s)，4.07(2H，t)，4.00(2H，q)，2.84-3.23(3H，m)，2.51-2.78(2H，m)，2.35(2H，t)，
1.73-1.96(2H，m)，1.13(3H，t)。
1.73-1.96(2H，m)，1.13(3H，t)。
[0506] 4-氨基氧基-丁酸乙酯由4-溴-丁酸乙酯和N-羟基邻苯二甲酰胺缩合，随后进行标准的肼脱保护来制备。
[0507] 阶段5：4-[2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基]-丁酸(化合物14)
[0508]
[0509] 该标题化合物由4-[2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基]-丁酸乙酯，化合物13在标准条件下乙酯水解来制备。
[0510] 质谱(ES-MS(+ve))359[MH]+，保留时间3.60min，99％UV。
[0511] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 8.63(1H，s)，7.37(2H，dd)，7.14(2H，t)，6.96(2H，br.s)，4.05(2H，t)，3.36(1H，br.s)，3.11(2H，d)，2.86-3.03(1H，m)，2.68(1H，d)，
2.52-2.61(1H，m)，2.26(2H，t)，1.77-1.89(2H，m)。
2.52-2.61(1H，m)，2.26(2H，t)，1.77-1.89(2H，m)。
[0512] 阶段3：
[0513] 方法B：2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮-O-(2-吗啉-4-基-乙基)-肟(化合物15)
[0514]
[0515] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例2/a阶段3方法B)的步骤，由来自阶段2的2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮和O-(2-吗啉-4-基-乙基)-羟胺来制备标题化合物。
[0516] 质谱(ES-MS(+ve))386[MH]+，保留时间2.76min，99％UV。
[0517] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 8.63(1H，s)，7.37(2H，dd)，7.14(2H，t)，6.97(2H，s)，4.16(2H，t)，3.52(4H，t)，3.10(2H，d)，2.86-3.02(1H，m)，2.68(1H，d)，2.58(3H，t)，2.39(4H，t)。
[0518] O-(2-吗啉-4-基-乙基)-羟胺由4-(2-溴-乙基)-吗啉和N-羟基邻苯二甲酰胺缩合，随后进行标准的肼脱保护来制备。
[0519] d.2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟和2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物16和17)
[0520] 阶段1：2-二甲氨基亚甲基-5-(2-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二酮
[0521]
[0522] 按照所描述的合成5-(4-氯-苯基)-2-二甲氨基亚甲基-环己烷-1，3-二酮(实施例2/a阶段1)的步骤，除了将反应在100℃持续2小时，随后在减压条件通过蒸发除去溶剂而产生褐色油状的标题化合物以外，由5-(2-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二酮(386mg，1.77mmol)，实施例1/a和N，N-二甲基甲酰胺乙醛缩二甲醇(2ml)制备标题化合物。该标题化合物未经进一步纯化用于下一步中。
[0523] 产量：484mg(100％)
[0524] *注意：LC-MS证实了由于不同程度地水解为羟基衍生物，对于二甲氨基中间体的纯度测定是不可靠的。
[0525] 阶段2：2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[0526]
[0527] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例2/a阶段2)的步骤，除了将混合物在回流加热2小时以外，由来自阶段1的2-二甲氨基亚甲基-5-(2-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二酮(484mg，1.77mmol)、盐酸胍(253mg，2.55mmol)和碳酸钠(469mg，4.42mmol)来制备标题化合物。将该反应混合物冷却到环境温度，然后加入水(5ml)。将形成的沉淀物过滤并用水(5ml)洗涤，产生褐色粉末状的该标题化合物。
[0528] 产量：200mg(42％)
[0529] 质谱(ES-MS(+ve))270[MH]+，保留时间3.62min，99％UV。
[0530] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.66(1H，s)，7.61(2H，br.s)，7.16-7.30(2H，m)，7.01(1H，d)，6.94(1H，t)，3.80(3H，s)，3.70(1H，t)，3.09(1H，dd)，2.78-2.92(2H，m)，2.54-2.63(1H，m)。
[0531] 阶段3：
[0532] 方法A：2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物16)
[0533]
[0534] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例2/a阶段3方法B)的步骤，在吡啶(1ml)中由来自阶段2的2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.18mmol)和盐酸羟胺(64mg，0.93mmol)制备标题化合物。
[0535] 产量：36mg(71％)
[0536] 质谱(ES-MS(+ve))285[MH]+，保留时间3.46min，85％UV。
[0537] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.89(1H，s)，8.64(1H，s)，7.19-7.29(2H，m)，7.00(1H，d)，6.93(1H，t)，6.86(2H，s)，3.79(3H，s)，3.30-3.42(2H，m)，3.08-3.17(1H，m)，
2.93(1H，dd)，2.63-2.71(1H，m)。
2.93(1H，dd)，2.63-2.71(1H，m)。
[0538] 阶段3：
[0539] 方法B：2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物17)
[0540]
[0541] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例2/a阶段3方法B)的步骤，在吡啶(1ml)中由来自阶段2的2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.18mmol)和甲氧基胺盐酸盐(77mg，0.93mmol)制备标题化合物。
[0542] 产量：41mg(76％)
[0543] 质谱(ES-MS(+ve))299[MH]+，保留时间4.12min，83％UV。
[0544] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(1H，s)，7.19-7.27(2H，m)，6.88-7.03(4H，m)，3.84(3H，s)，3.79(3H，s)，3.36-3.42(1H，m)，3.08(1H，d)，2.94(1H，dd)，2.67(1H，d)，2.51-2.59(1H，m)。
[0545] e.2-氨基-7-噻吩-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟和2-氨基-7-噻吩-2-基-7.8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物18和19)
[0546] 阶段1：2-二甲氨基亚甲基-5-噻吩-2-基-环己烷-1，3-二酮
[0547]
[0548] 按照所描述的合成5-(4-氯-苯基)-2-二甲氨基亚甲基-环己烷-1，3-二酮(实施例2/a阶段1)的步骤，除了将反应混合物在环境温度下搅拌30min外，由5-噻吩-2-基-环己烷-1，3-二酮(388mg，2.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺乙醛缩二甲醇(2ml)制备标题化合物。
[0549] 产量：267mg(53％)
[0550] *注意：LC-MS证实了由于不同程度地水解为羟基衍生物，对于二甲氨基中间体的纯度测定是不可靠的。
[0551] 阶段2：2-氨基-7-噻吩-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[0552]
[0553] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例2/a阶段2)的步骤，除了将反应混合物加热回流16h外，由来自阶段1的2-二甲氨基亚甲基-5-噻吩-2-基-环己烷基-1，3-二酮(267mg，1.09mmol)，盐酸胍(205mg，2.14mmol)和碳酸钠(342mg，3.21mmol)制备标题化合物。
[0554] 产量：200mg(76％)
[0555] 质谱(ES-MS(+ve))246[MH]+，保留时间3.35min，100％UV。
[0556] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 8.63(1H，s)，7.61(2H，br.s)，7.38(1H，d)，6.93-7.00(2H，m)，3.74-3.87(1H，m)，3.05-3.12(2H，m)，2.80-2.86(2H，m)。
[0557] 阶段3：
[0558] 方法A：2-氨基-7-噻吩-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物18)
[0559]
[0560] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例2/a阶段3方法A)的步骤，在吡啶(1ml)中由来自阶段2的2-氨基-7-噻吩-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.20mmol)和盐酸羟胺(23mg，0.32mmol)制备标题化合物。
[0561] 产量：27mg(52％)
[0562] *注意：LC-MS证实了由于水解成酮类衍生物，对于该肟的纯度测定是不可靠的。
[0563] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.98(1H，s)，8.62(1H，s)，7.37(1H，d)，6.92-7.00(2H，m)，6.87(2H，s)，3.44-3.53(1H，m)，3.20(1H，dd)，2.83-3.02(2H，m)，
2.68(1H，dd)。
2.68(1H，dd)。
[0564] 阶段3：
[0565] 方法B：2-氨基-7-噻吩-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物19)
[0566]
[0567] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例2/a阶段3方法B)的步骤，在吡啶(1ml)中由来自阶段2的2-氨基-7-噻吩-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.20mmol)和甲氧基胺盐酸盐(28mg，
0.32mmol)制备标题化合物。
0.32mmol)制备标题化合物。
[0568] 产量：19mg(35％)
[0569] *注意：LC-MS证实了由于水解成酮类衍生物，对于该肟的纯度测定是不可靠的。
[0570] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(1H，s)，7.37(1H，dd)，6.91-7.02(4H，m)，3.86(3H，s)，3.44-3.56(1H，m)，3.14(1H，d)，2.88-2.97(2H，m)，2.62-2.78(1H，m)。
[0571] f.2-氨基-7-(2-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟和2-氨-7-(2-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物20和21)
[0572] 阶段1：2-二甲氨基亚甲基-5-(2-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮
[0573]
[0574] 按照所描述的合成5-(4-氯-苯基)-2-二甲氨基亚甲基-环己烷-1，3-二酮(实施例2/a阶段1)的步骤，除了将反应在100℃下搅拌16h外，由实施例1/b阶段2的5-(2-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮(1.03g，5.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺乙醛缩二甲醇(5ml)制备标题化合物。
[0575] 产量：919mg(70％)
[0576] *注意：LC-MS证实了由于不同程度地水解为羟基衍生物，对于二甲氨基中间体的纯度测定是不可靠的。
[0577] 阶段2：2-氨基-7-(2-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[0578]
[0579] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-唑啉-5-酮(实施例2/a阶段2)的步骤，除了将混合物加热回流16h外，由来自阶段1的2-二甲氨基亚甲基-5-(2-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮(919mg，3.53mmol)，盐酸胍(673mg，7.04mmol)和碳酸钠(1.12g，10.59mmol)制备标题化合物。
[0580] 产量：780mg(86％)
[0581] 质谱(ES-MS(+ve))258[MH]+，保留时间3.58min，100％UV。
[0582] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.67(1H，s)，7.64(2H，br.s)，7.42(1H，t)，7.28-7.36(1H，m)，7.15-7.24(2H，m)，3.67-3.78(1H，m)，3.16(1H，dd)，2.80-2.97(2H，m)，
2.63(1H，d)。
2.63(1H，d)。
[0583] 阶段3：
[0584] 方法A：2-氨基-7-(2-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物20)[0585]
[0586] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例2/a阶段3方法A)的步骤，在吡啶(1ml)中由来自阶段2的2-氨基-7-(2-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmol)和盐酸羟胺(22mg，0.31mmol)制备标题化合物。
[0587] 产量：36mg(69％)
[0588] *注意：LC-MS证实了由于水解成酮类衍生物，对于该肟的纯度测定是不可靠的。
[0589] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.97(1H，s)，8.65(1H，s)，7.24-7.47(2H，m)，7.15-7.22(2H，m)，6.89(2H，s)，3.40-3.46(1H，m)，3.17(1H，d)，2.99(1H，dd)，2.73(1H，d)，
2.53-2.61(1H，m)。
2.53-2.61(1H，m)。
[0590] 阶段3：
[0591] 方法B：2-氨基-7-(2-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物21)
[0592]
[0593] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例2/a阶段3方法B)的步骤，在吡啶(1ml)中由来自阶段2的2-氨
基-7-(2-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmol)和甲氧基胺盐酸盐(27mg，0.31mmol)制备标题化合物。
基-7-(2-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmol)和甲氧基胺盐酸盐(27mg，0.31mmol)制备标题化合物。
[0594] 产量：33mg(61％)
[0595] *注意：LC-MS证实了由于水解成酮类衍生物，对于该肟的纯度测定是不可靠的。
[0596] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.65(1H，s)，7.40(1H，t)，7.27-7.34(1H，m)，7.15-7.23(2H，m)，7.01(2H，s)，3.84(3H，s)，3.28-3.34(1H，m)，3.13(1H，d)，2.99(1H，dd)，
2.73(1H，d)，2.60(1H，dd)。
2.73(1H，d)，2.60(1H，dd)。
[0597] g.2-氨基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟和2-氨基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物22和23)
[0598] 阶段1：2-二甲氨基亚甲基-5-对甲苯基-环己烷-1，3-二酮
[0599]
[0600] 按照所描述的合成5-(4-氯-苯基)-2-二甲氨基亚甲基-环己烷-1，3-二酮(实施例2/a阶段1)的步骤，除了将反应在环境温度下搅拌16h外，由实施例1/c的5-对甲苯基-环己烷-1，3-二酮(1.0g，4.85mmol)和N，N-二甲基甲酰胺乙醛缩二甲醇(5ml)制备标题化合物。
[0601] 产量：1.06g(85％)
[0602] 质谱(ES-MS(+ve))258[MH]+，保留时间1.51min，96％UV。
[0603] 阶段2：2-氨基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[0604]
[0605] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例2/a阶段2)的步骤，除了将反应混合物加热回流24h外，由来自阶段1的2-二甲氨基亚甲基-5-对甲苯基-环己烷-1，3-二酮(484mg，1.77mmol)，盐酸胍(784mg，8.26mmol)和碳酸钠(1.31g，12.39mmol)制备标题化合物。
[0606] 产量：900mg(86％)+
[0607] 质谱(ES-MS(+ve))254[MH]，保留时间1.74min，100％UV。
[0608] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.65(1H，s)，7.61(2H，br.s)，7.23(2H，d)，7.14(2H，d)，3.36-3.47(1H，m)，3.11(1H，dd)，2.79-2.93(2H，m)，2.59(1H，d)，2.27(3H，s)。
[0609] 阶段3：
[0610] 方法A：2-氨基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物22)
[0611]
[0612] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例2/a阶段3方法A)的步骤，在吡啶(1ml)中由来自阶段2的2-氨基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.20mmol)和甲盐酸羟胺(22mg，0.31mmol)制备标题化合物。
[0613] 产量：25mg(46％)
[0614] *注意：LC-MS证实了由于水解成酮类衍生物，对于该肟的纯度测定是不可靠的。
[0615] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.89(1H，s)，8.64(1H，s)，7.18-7.24(2H，m)，7.10-7.15(2H，m)，6.86(2H，s)，2.86-3.18(3H，m)，2.69(1H，dd)，2.48-2.55(1H，m)，
2.27(3H，s)。
2.27(3H，s)。
[0616] 阶段3：
[0617] 方法B：2-氨基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物23)
[0618]
[0619] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例2/a阶段3方法B)的步骤，在吡啶(1ml)中由来自阶段2的2-氨基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.20mmol)和甲氧基胺盐酸盐(27mg，0.31mmol)制备标题化合物。
[0620] 产量：24mg(43％)
[0621] *注意：LC-MS证实了由于水解成酮类衍生物，对于该肟的纯度测定是不可靠的。
[0622] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.66(1H，s)，6.98-7.36(6H，m)，3.85(3H，s)，3.02-3.14(2H，m)，2.89-3.01(1H，m)，2.66-2.76(1H，m)，2.52-2.60(1H，m)，2.27(3H，s)。
[0623] h.2-氨基-7-(2-溴-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物24)
[0624] 阶段2：2-氨基-7-(2-溴-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[0625]
[0626] 按照所描述的合成2-氨基-7-(2-溴-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例2/a阶段2)的步骤，由5-(2-溴-苯基)-环己烷-1，3-二酮(实施例1/e)制备标题化合物。
[0627] 质谱(ES-MS(+ve))318/320[MH]+，保留时间3.71min，100％UV。
[0628] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 8.70(1H，s)，7.66(3H，d)，7.48-7.55(1H，m)，7.44(1H，d)，7.24(1H，dd)，3.77(1H，t)，3.10-3.23(1H，m)，2.82-3.02(2H，m)，2.64(1H，m)。
[0629] 阶段3：
[0630] 方法A：2-氨基-7-(2-溴-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物24)[0631]
[0632] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例2/a阶段3方法A)的步骤制备标题化合物。
[0633] 质谱(ES-MS(+ve))333[MH]+，保留时间3.39+3.54min，90％UV。
[0634] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)表明以1∶4的比例存在两种肟立构异构体δppm11.03(1H，br.s)，9.51(1H(1 ∶ 4)，s)，8.66(1H(4 ∶ 1)，s)，7.64(1H，d)，7.49(1H，d)，
7.36-7.45(1H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.05(2H(1 ∶ 4)，br.s)，6.90(2H(4 ∶ 1)，br.s)，
3.21(1H，d)，2.89-3.05(2H，m)，2.72(1H，d)，2.62(1H，d)。
7.36-7.45(1H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.05(2H(1 ∶ 4)，br.s)，6.90(2H(4 ∶ 1)，br.s)，
3.21(1H，d)，2.89-3.05(2H，m)，2.72(1H，d)，2.62(1H，d)。
[0635] i.2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-7.8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物25)[0636] 阶段2：2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[0637]
[0638] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例2/a阶段3)的步骤制备标题化合物。+
[0639] 质谱(ES-MS(+ve))336/338[MH]，保留时间3.78mm，96％UV。
[0640] 1H NMR(250MHz，CHLOROFORM-d)δppm 8.86(1H，s)，7.30(1H，dd)，7.14-7.23(1H，m)，6.95-7.06(1H，m)，5.50(2H，br.s)，3.67-4.02(1H，m)，2.46-3.21(4H，m)。
[0641] 阶段3：
[0642] 方法A：2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物25)
[0643]
[0644] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例2/a阶段3方法A)的步骤，由来自阶段2的2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[0645] 质谱(ES-MS(+ve))351[MH]+，保留时间3.64min，100％UV。
[0646] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 11.03(1H，s)，8.73(1H，s)，7.53-7.76(2H，m)，7.24-7.44(1H，m)，6.95(2H，br.s)，3.40-3.52(1H，m)，3.16-3.32(1H，m)，3.04(1H，dd)，
2.70-2.83(1H，m)，2.51-2.48(1H，m)。
2.70-2.83(1H，m)，2.51-2.48(1H，m)。
[0647] j.2-氨基-7-(芳基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟衍生物(化合物26-29)[0648] 也可使用适当选择的起始材料，采用与上文所述的途径等同的途径来合成下列化合物：
[0649] 2-氨基-7-(2，4-二氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物26)
[0650]
[0651] 质谱(ES-MS(+ve))291[MH]+，保留时间1.68min，83％UV。
[0652] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 10.98(1H，s)，8.65(1H，s)，7.41-7.50(1H，m)，7.18-7.27(1H，m)，7.04-7.12(1H，m)，6.87(2H，br.s)，3.26-3.29(1H，m)，3.10-3.18(1H，m)，2.91-3.03(1H，m)，2.66-2.74(1H，m)，2.53-2.58(1H，m)。
[0653] 2-氨基-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物27)[0654]
[0655] 质谱(ES-MS(+ve))315[MH]+，保留时间1.67min，92％UV。
[0656] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 10.82(1H，br.s)，8.62(1H，s)，7.17(1H，t)，6.63(2H，d)，6.99(2H，br.s)，3.72(6H，s)，2.72-2.93(3H，m)，2.22-2.37(2H，m)。
[0657] 2-氨基-7-1，3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物28)
[0658]
[0659] 质谱(ES-MS(+ve))299[MH]+，保留时间1.61min，96％UV。
[0660] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 10.95(1H，s)，8.64(1H，s)，6.87(2H，br.s)，6.79-6.83(3H，m)，6.01(2H，br.s)，3.14-3.19(2H，m)，2.95-3.02(1H，m)，2.70-2.77(1H，m)，2.53-2.61(1H，m)。
[0661] 2-氨基-7-(2-吗啉-4-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物29)[0662]
[0663] 质谱(ES-MS(+ve))340[MH]+，保留时间1.61min，92％UV。
[0664] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)表明以4∶5的比例存在两种肟立构异构体δppm11.76(1H，(4 ∶ 5)，s)，10.94(1H，(5 ∶ 4)，s)，8.72(1H，s)，8.38(1H(5 ∶ 4)，d)，
7.86(1H(4∶5)d)，7.21-7.51(3H，m)，6.93(2H，br.s)，3.71(4H，br.s)，3.56-3.62(1H，m)，
2.97-3.27(3H，m)，2.84(4H，br.s)，2.63-2.72(1H，m)。
7.86(1H(4∶5)d)，7.21-7.51(3H，m)，6.93(2H，br.s)，3.71(4H，br.s)，3.56-3.62(1H，m)，
2.97-3.27(3H，m)，2.84(4H，br.s)，2.63-2.72(1H，m)。
[0665] 用于合成2-氨基-4-甲基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟衍生物的通用方法
[0666]
[0667] 方案3
[0668] 阶段4方法A的衍生物能够用R′基团进一步烷基化(阶段5)。
[0669] 实施例3：使用方案3合成化合物2-氨基-4-甲基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟衍生物
[0670] a.2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟衍生物(化合物30、31和32)
[0671] 阶段1：2-乙酰基-5-(4-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮
[0672]
[0673] 将5-(4-氟-苯基)环己烷-1，3-二酮(500mg，2.4mmol)和醋酸钠(200mg，2.4mmol)溶解在乙酸酐(5ml)中，并在密封管中在120℃下加热16h。然后将该反应混合物冷却至环境温度，然后加入乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)。将有机相合并并用碳酸氢钠饱和溶液洗涤三次(3×15ml)。将有机相用MgSO4干燥并过滤。减压除去溶剂。使用乙酸乙酯/庚烷(1/3)作为洗脱剂，应用柱色谱法来纯化标题化合物。
[0674] 产量：428mg(66％)
[0675] 1H NMR( 烯 醇 异 构 体 )(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 7.14-7.24(2H，m)，6.97-7.10(2H，m)，3.27-3.42(1H，m)，2.74-2.93(3H，m)，2.68(1H，d)，2.65(3H，s)。
[0676] 阶段2/3：2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[0677]
[0678] 将吡咯烷(68mg，0.96mmol)加入到来自阶段1的2-乙酰基-5-(4-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮(200mg，0.80mmol)的氯仿搅拌溶液中。在环境温度下搅拌该反应混合物，用TLC监测直至2-乙酰基-5-(4-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮完全消失。用水洗+涤反应混合物，减压除去溶剂，得到固体m＝229mg，质谱(ES-MS(+ve))302[MH]，保留时间
1.44min，100％UV。将碳酸胍(504mg，2.8mmol)加入到这种固体(229mg，0.76mmol)的二噁烷(2.5ml)搅拌溶液中，将混合物在100℃下加热并搅拌16h。在减压下通过蒸发除去1，
4-二噁烷，加入水(5ml)，将所得沉淀物过滤，用水和庚烷洗涤并晾干。
1.44min，100％UV。将碳酸胍(504mg，2.8mmol)加入到这种固体(229mg，0.76mmol)的二噁烷(2.5ml)搅拌溶液中，将混合物在100℃下加热并搅拌16h。在减压下通过蒸发除去1，
4-二噁烷，加入水(5ml)，将所得沉淀物过滤，用水和庚烷洗涤并晾干。
[0679] 产量：105mg(51％)
[0680] 质谱(ES-MS(+ve))272[MH]+，保留时间1.62min，89％UV。
[0681] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.45(2H，s)，7.40(2H，dd)，7.17(2H，t)，3.38-3.48(1H，m)，3.07-3.18(1H，m)，2.81-2.91(2H，m)，2.58-2.68(1H，m)，2.56(3H，s)。
[0682] 阶段4：
[0683] 方法A：2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物30)
[0684]
[0685] 在环境温度下，将盐酸羟胺(60mg，0.88mmol)加入到来自阶段2/3的2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(40mg，0.15mmol)的吡啶(1ml)搅拌溶液中。反应混合物在100℃下加热1h，然后冷却到环境温度。加入水(2ml)，将所得沉淀物过滤并用水(5ml)洗涤。在抽气和随后的高真空状态下干燥所期望的化合物。
[0686] 产量：28mg(65％)
[0687] 质谱(ES-MS(+ve))287[MH]+，保留时间3.28min，82％UV。
[0688] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.96(1H，s)，7.38(2H，dd)，7.14(2H，t)，6.72(2H，s)，2.85-3.24(3H，m)，2.64-2.73(1H，m)，2.52-2.58(1H，m)，2.47(3H，s)。
[0689] 阶段4：
[0690] 方法B：2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物31)
[0691]
[0692] 在环境温度下，将甲氧基胺盐酸盐(60mg，0.72mmol)加入到来自阶段2/3的2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.17mmol)的吡啶(1ml)搅拌溶液中。反应混合物在100℃下加热1h，然后冷却到环境温度。加入水(2ml)，将所得沉淀物过滤并用水(5ml)洗涤。在抽气状态和随后的高真空状态下干燥所期望的化合物。
[0693] 产量：26mg(48％)
[0694] 质谱(ES-MS(+ve))301[MH]+，保留时间4.04min，85％UV。
[0695] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.38(2H，dd)，7.15(2H，t)，6.82(2H，s)，3.86(3H，s)，2.90-3.18(3H，m)，2.65-2.73(1H，m)，2.56-2.61(1H，m)，2.52(3H，s)。
[0696] 阶段5：2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-二甲氨基-乙基)-肟(化合物32)
[0697]
[0698] 在氮气下，将氢化钠(60％的油分散液)(18mg，0.44mmol)加入到化合物30，2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(109mg，0.38mmol)的DMF(2ml)搅拌溶液中，并且将该混合物在环境温度下搅拌10min。将二甲基氯乙胺盐酸盐(54mg，0.38mmol)和三乙胺(52μl，0.38mmol)加入到反应混合物中，在80℃下搅拌并加热直至用LC-MS观察到2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟完全消失。将乙酸乙酯(5ml)加入到混合物中并且该溶液用水洗涤三次(3×5ml)。有机相用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂来提供为棕色固体的标题化合物。
[0699] 产量：14mg(10％)+
[0700] 质谱(ES-MS(+ve))358[MH]，保留时间2.84min，90％UV。
[0701] 1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.27-7.43(2H，m)，7.01-7.15(2H，m)，4.31(2H，t)，3.34-3.40(2H，m)，3.06-3.17(1H，m)，2.85-3.02(2H，m)，2.67-2.80(2H，m)，2.65(3H，s)，2.34(6H，s)。
[0702] b.2-氨基-7-呋喃-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟衍生物(化合物33、34和35)
[0703] 阶段1：2-乙酰基-5-呋喃-2-基-环己烷-1，3-二酮
[0704]
[0705] 按照所描述的合成2-乙酰基-5-(4-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮(实施例3/a阶段1)的方法，由5-(2-呋喃基)-环己烷-1，3-二酮(500mg，2.8mmol)和醋酸钠(229mg，2.8mmol)制备标题化合物。
[0706] 产量：321mg(52％)
[0707] 1H NMR(烯醇异构体)(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 7.36(1H，d)，6.32(1H，dd)，6.09(1H，d)，3.37-3.54(1H，m)，2.78-3.08(3H，m)，2.66-2.78(1H，m)，2.63(3H，s)。
[0708] 阶段2/3：2-氨基-7-呋喃-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[0709]
[0710] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例3/a阶段2/3)的方法，由来自阶段1的2-乙酰基-5-呋喃-2-基-环
己烷-1，3-二酮(321mg，1.46mmol)制备标题化合物。
己烷-1，3-二酮(321mg，1.46mmol)制备标题化合物。
[0711] 产量：340mg(100％)
[0712] 质谱(ES-MS(+ve))244[MH]+，保留时间1.40min，100％UV
[0713] 阶段4：
[0714] 方法A：2-氨基-7-呋喃-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物33)
[0715]
[0716] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例3/a阶段4方法A)的步骤，由来自阶段2/3的2-氨基-7-呋
喃-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(27mg，0.11mmol)制备标题化合物。
喃-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(27mg，0.11mmol)制备标题化合物。
[0717] 产量：18mg(63％)
[0718] 质谱(ES-MS(+ve))258[MH]+，保留时间2.89min，82％UV
[0719] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.03(1H，s)，7.56(1H，d)，6.72(2H，s)，6.36(1H，dd)，6.12(1H，d)，3.12-3.24(2H，m)，2.62-2.98(3H，m)，2.48(3H，s)。
[0720] 阶段4：
[0721] 方法B-2-氨基-7-呋喃-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基-肟(化合物34)
[0722]
[0723] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例3/a阶段4方法B)的步骤，由来自阶段2/3的2-氨基-7-呋
喃-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(27mg，0.11mmol)制备标题化合物。
喃-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(27mg，0.11mmol)制备标题化合物。
[0724] 产量：15mg(50％)
[0725] 质谱(ES-MS(+ve))273[MH]+，保留时间3.69min，88％UV
[0726] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.56(1H，d)，6.81(2H，s)，6.36(1H，dd)，6.12(1H，d)，3.90(3H，s)，3.11-3.24(2H，m)，2.64-2.94(3H，m)，2.50(3H，s)。
[0727] 阶段5：2-氨基-7-呋喃-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-二甲氨基-乙基)-肟(化合物35)
[0728]
[0729] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-二甲氨基-乙基)-肟(实施例3/a阶段5)的步骤，由2-氨基-7-呋
喃-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物33)制备标题化合物。
喃-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物33)制备标题化合物。
[0730] 质谱(ES-MS(+ve))330[MH]+，保留时间1.11min，90％UV
[0731] 1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.43(1H，d)，6.31-6.37(1H，m)，6.16(1H，d)，4.55(2H，t)，3.56(2H，t)，3.34-3.40(2H，m)，3.02-3.19(3H，m)，2.97(6H，s)，2.74(3H，s)。
[0732] c.2-氨基-4-甲基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟和2-氨基-4-甲基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物36和37)
[0733] 阶段4：
[0734] 方法A：2-氨基-4-甲基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物36)[0735]
[0736] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例3/a阶段4-方法A)的步骤，由市售的2-氨基-4-甲基-7-苯基-7，
8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(60mg，0.23mmol)制备标题化合物。
8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(60mg，0.23mmol)制备标题化合物。
[0737] 产量：5mg(8％)
[0738] 质谱(ES-MS(+ve))269[MH]+，保留时间3.18min，87％UV。
[0739] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 10.94(1H，s)，7.12-7.51(5H，m)，6.70(2H，s)，3.11-3.27(1H，m)，2.87-3.05(2H，m)，2.70(1H，d)，2.54-2.61(1H，m)，2.51(3H，br.s).[0740] 阶段4：
[0741] 方法B：2-氨基-4-甲基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物37)
[0742]
[0743] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例3/a阶段4-方法B)的步骤，由市售的2-氨基-4-甲基-7-苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(40mg，0.15mmol)制备标题化合物。
[0744] 产量：40mg(94％)
[0745] 质谱(ES-MS(+ve))283[MH]+，保留时间3.95min，91％UV。
[0746] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.98-7.48(5H，m)，3.89(3H，s)，2.96-3.22(3H，m)，2.71-2.84(1H，m)，2.54-2.66(4H，m)。
[0747] d.2-氨基-7-噻吩-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟和2-氨基-7-噻吩-2-基-4-甲基-7.8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物38和39)
[0748] 阶段1：2-乙酰基-5-噻吩-2-基-环己烷-1，3-二酮
[0749]
[0750] 按照所描述的合成2-乙酰基-5-(4-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮(实施例3/a阶段1)的步骤，由5-噻吩-2-基-环己烷-1，3-二酮(600mg，3.09mmol)和醋酸钠(253mg，3.09mmol)制备标题化合物。
[0751] 产量：430mg(58％)
[0752] 质谱(ES-MS(+ve))237[MH]+，保留时间1.94min，100％UV。
[0753] 阶段2/3：2-氨基-7-噻吩-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[0754]
[0755] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮的步骤，由来自阶段1的2-乙酰基-5-噻吩-2-基-环己烷-1，3-二酮(430mg，
1.82mmol)制备标题化合物。
1.82mmol)制备标题化合物。
[0756] 产量：240mg(51％)
[0757] 质谱(ES-MS(+ve))260[MH]+，保留时间3.52min，82％UV。
[0758] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.38(1H，dd)，6.90-7.09(2H，m)，3.63-3.84(1H，m)，2.99-3.20(2H，m)，2.69-2.92(2H，m)，2.53(3H，s)。
[0759] 阶段4：
[0760] 方法A：2-氨基-7-噻吩-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物38)
[0761]
[0762] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例3/a阶段4方法A)的步骤，由来自阶段2/3的2-氨基-7-噻
吩-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmol)制备标题化合物。
吩-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmol)制备标题化合物。
[0763] 产量：32mg(62％)+
[0764] 质谱(ES-MS(+ve))274[MH]，保留时间3.12min，94％UV
[0765] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.03(1H，s)，7.36(1H，d)，6.89-7.13(2H，m)，6.73(2H，s)，3.36-3.47(1H，m)，3.24(1H，dd)，2.78-2.98(2H，m)，2.69(1H，dd)，2.49(3H，s)。
[0766] 阶段4：
[0767] 方法B：2-氨基-7-噻吩-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基-肟(化合物39)
[0768]
[0769] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例3/a阶段4方法B)的步骤，除了用乙酸乙酯/庚烷(1/1)洗脱，使用柱色谱法纯化标题化合物外，由来自阶段2/3的2-氨基-7-噻吩-2-基-4-甲基-7，
8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmol)制备标题化合物。
8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmol)制备标题化合物。
[0770] 产量：15mg(27％)
[0771] 质谱(ES-MS(+ve))289[MH]+，保留时间3.93min，94％UV。
[0772] 1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.24(1H，d)，6.77-7.00(2H，m)，3.95(3H，s)，3.39-3.47(1H，m)，3.34(1H，d)，2.99-3.07(1H，m)，2.86-2.96(1H，m)，2.78(1H，dd)，
2.60(3H，s)。
2.60(3H，s)。
[0773] e.2-氨基-4-甲基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟和2-氨基-4-甲基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物40和41)
[0774] 阶段1：2-乙酰基-5-对甲苯基-环己烷-1，3-二酮
[0775]
[0776] 按照所描述的合成2-乙酰基-5-(4-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮(实施例3/a阶段1)的步骤，由来自实施例1/c阶段2的5-对甲苯基-环己烷-1，3-二酮(1.6g，5.74mmol)和醋酸钠(470mg，5.74mmol)制备标题化合物。
[0777] 产量：850mg(60％)
[0778] 质谱(ES-MS(+ve))245[MH]+，保留时间2.22min，100％UV。
[0779] 阶段2/3：2-氨基-4-甲基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[0780]
[0781] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例3/a阶段2/3)的步骤，由来自阶段1的2-乙酰基-5-对甲苯基-环己
烷-1，3-二酮(850mg，3.50mmol)制备标题化合物。
烷-1，3-二酮(850mg，3.50mmol)制备标题化合物。
[0782] 产量：750mg(80％)
[0783] 质谱(ES-MS(+ve))268[MH]+，保留时间3.90min，100％UV。
[0784] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 7.42(2H，br.s)，7.19-7.25(2H，m)，7.08-7.16(2H，m)，3.35-3.41(1H，m)，3.04-3.15(1H，m)，2.77-2.91(2H，m)，2.53-2.64(4H，m)，2.28(3H，s)。
[0785] 阶段4：
[0786] 方法A：2-氨基-4-甲基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物40)
[0787]
[0788] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例3/a阶段4方法A)的步骤，由来自阶段2/3的2-氨基-4-甲基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmol)制备标题化合物。
[0789] 产量：14mg(26％)
[0790] *注意：LC-MS证实了由于水解成酮类衍生物，对于这种肟的纯度测定是不可靠的。
[0791] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 10.93(1H，s)，7.00-7.34(4H，m)，6.69(2H，s)，3.09-3.21(1H，m)，2.81-3.04(2H，m)，2.59-2.75(2H，m)，2.51(3H，s)，2.27(3H，s)。
[0792] 阶段4：
[0793] 方法B：2-氨基-4-甲基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物41)
[0794]
[0795] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例3/a阶段4方法B)的步骤，由来自阶段2/3的2-氨基-4-甲
基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmol)制备标题化合物。
基-7-对甲苯基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmol)制备标题化合物。
[0796] 产量：25mg(44％)
[0797] *注意：LC-MS证实了由于水解成酮类衍生物，关于这种肟的纯度测定是不可靠的。
[0798] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.18-7.25(2H，m)，7.04-7.17(2H，m)，6.80(2H，s)，3.87(3H，s)，3.06-3.17(1H，m)，2.83-3.02(2H，m)，2.54-2.71(2H，m)，2.52(3H，s)，2.27(3H，s)。
[0799] f.2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟和2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-7。8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合
物42和43)
物42和43)
[0800] 阶段1：2-乙酰基-5-(2-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二酮
[0801]
[0802] 按照所描述的合成2-乙酰基-5-(4-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮(实施例3/a阶段1)的步骤，由来自阶段1/a的5-(2-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二酮(1.0g，4.58mmol)和醋酸钠(376mg，4.58mmol)制备标题化合物。
[0803] 产量：872mg(72％)
[0804] 质谱(F-S-MS(+ve))261[MH]+，保留时间2.09min，100％UV。
[0805] 阶段2/3：2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮[0806]
[0807] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例3/a阶段2/3)的步骤，除了通过在甲醇中重结晶来进一步纯化标题化合物外，由来自阶段1的2-乙酰基-5-(2-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二酮(872mg，
3.35mmol)制备标题化合物。
3.35mmol)制备标题化合物。
[0808] 产量：170mg(18％)+
[0809] 质谱(ES-MS(+ve))284[MH]，保留时间3.78min，100％UV。
[0810] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.43(2H，s)，7.19-7.28(2H，m)，7.01(1H，d)，6.94(1H，t)，3.80(3H，s)，3.56-3.72(1H，m)，3.08(1H，dd)，2.77-2.92(2H，m)，2.54-2.66(4H，m)。
[0811] 阶段4：
[0812] 方法A：2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物42)
[0813]
[0814] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例3/a阶段4方法A)的步骤，由来自阶段2/3的2-氨基-7-(2-甲氧
基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.17mmol)制备标题化合物。
基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.17mmol)制备标题化合物。
[0815] 产量：40mg(79％)
[0816] 质谱(ES-MS(+ve))299[MH]+，保留时间3.28min，89％UV。
[0817] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.93(1H，s)，7.16-7.30(2H，m)，6.85-7.04(2H，m)，6.71(2H，s)，3.79(3H，s)，3.21-3.30(1H，m)，3.14(1H，dd)，2.91(1H，dd)，2.60-2.71(1H，m)，2.52-2.58(4H，m)。
[0818] 阶段4：
[0819] 方法B：2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物43)
[0820]
[0821] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例3/a阶段4方法B)的步骤，由来自阶段2/3的2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmol)制备标题化合物。
[0822] 产量：50mg(84％)
[0823] 质谱(ES-MS(+ve))312[MH]+，保留时间4.04min，92％UV。
[0824] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.19-7.28(2H，m)，6.99(1H，d)，6.93(1H，t)，6.80(2H，s)，3.85(3H，s)，3.78(3H，s)，3.26-3.32(1H，m)，3.10(1H，d)，2.93(1H，dd)，
2.51-2.69(5H，m)。
2.51-2.69(5H，m)。
[0825] g.2-氨基-7-(3-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟和2-氨基-7-(3-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物44和45)
[0826] 阶段1：2-乙酰基-5-(3-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮
[0827]
[0828] 按照所描述的合成2-乙酰基-5-(4-氟-苯基)-环己烷基-1，3-二酮(实施例3/a阶段1)的步骤，由实施例1/d阶段2的5-(3-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮(500mg，
2.48mmol)和醋酸钠(204mg，2.48mmol)制备标题化合物。
2.48mmol)和醋酸钠(204mg，2.48mmol)制备标题化合物。
[0829] 产量：100mg(16％)+
[0830] 质谱(ES-MS(+ve))249[MH]，保留时间2.03min，97％UV。
[0831] 阶段2/32-氨基-7-(3-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[0832]
[0833] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例3/a阶段2/3)的步骤，除了通过在甲醇中重结晶来进一步纯化标题化合物外，由来自阶段1的2-乙酰基-5-(3-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮(100mg，0.42mmol)制备标题化合物。
[0834] 产量：77mg(18％)+
[0835] 质谱(ES-MS(+ve))272[MH]，保留时间3.76min，96％UV。
[0836] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.46(2H，br.s)，7.34-7.42(1H，m)，7.17-7.26(2H，m)，7.07(1H，1)，3.40-3.50(1H，m)，3.14(1H，dd)，2.82-2.95(2H，m)，
2.62(1H，d)，2.56(3H，s)。
2.62(1H，d)，2.56(3H，s)。
[0837] 阶段4：
[0838] 方法A：2-氨基-7-(3-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物44)
[0839]
[0840] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例3/a阶段4)的步骤，由来自阶段2/3的2-氨基-7-(3-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(30mg，0.11mmol)制备标题化合物。
[0841] 产量：5mg(16％)
[0842] 质谱(ES-MS(+ve))286[MH]+，保留时间3.32min，92％UV。
[0843] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.98(1H，s)，7.30-7.48(1H，m)，7.17-7.25(2H，m)，7.02-7.10(1H，m)，6.73(2H，s)，3.17(1H，d)，2.91-3.11(2H，m)，2.70(1H，d)，2.54-2.62(1H，m)，2.53(3H，s)。
[0844] 阶段4：
[0845] 方法B：2-氨基-7-(3-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物45)
[0846]
[0847] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例3/a阶段4)的步骤，由来自阶段2/3的2-氨基-7-(3-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(30mg，0.11mmol)制备标题化合物。
[0848] 产量：3mg(9％)+
[0849] 质谱(ES-MS(+ve))301[MH]，保留时间4.09min，93％UV。
[0850] 1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.29-7.39(1H，m)，7.04-7.15(2H，m)，6.97(1H，t)，3.94(3H，s)，3.25(1H，dd)，3.04-3.13(1H，m)，2.81-3.00(2H，m)，2.54-2.71(4H，m)。
[0851] h.2-氨基-7-(2-氟-苯基)-4-甲基-7.8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟和2-氨基-7-(2-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物46和47)
[0852] 阶段1：2-乙酰基-5-(2-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮
[0853]
[0854] 按照所描述的合成2-乙酰基-5-(4-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮(实施例3/a阶段1)的步骤，由来自实施例1/b阶段2的5-(2-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮(770mg，3.74mmol)和醋酸钠(307mg，3.74mmol)制备标题化合物。
[0855] 产量：200mg(22％)
[0856] 质谱(ES-MS(+ve))249[MH]+，保留时间2.04min，90％UV。
[0857] 阶段2/3：2-氨基-7-(2-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[0858]
[0859] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例3/a阶段2/3)的步骤，除了通过在甲醇中重结晶来进一步纯化标题化合物外，由来自阶段1的2-乙酰基-5-(2-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮(200mg，0.81mmol)制备标题化合物。
[0860] 产量：140mg(64％)
[0861] 质谱(ES-MS(+ve))272[MH]+，保留时间3.74min，93％UV。
[0862] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.36-7.56(3H，m)，7.27-7.35(1H，m)，7.10-7.23(2H，m)，3.66(1H，t)，3.15(1H，dd)，2.77-2.96(2H，m)，2.63(1H，d)，2.56(3H，s)。
[0863] 阶段4：
[0864] 方法A：2-氨基-7-(2-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物46)
[0865]
[0866] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟的步骤，由来自阶段2/3的2-氨基-7-(2-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.18mmol)制备标题化合物。
[0867] 产量：33mg(64％)
[0868] *注意：LC-MS证实了由于水解成酮类衍生物，关于这种肟的纯度测定是不可靠的。
[0869] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.01(1H，s)，7.40(1H，t)，7.25-7.35(1H，m)，7.13-7.23(2H，m)，6.73(2H，s)，3.24-3.30(1H，m)，3.12-3.23(1H，m)，2.97(1H，dd)，
2.54-2.76(2H，m)，2.52(3H，s)。
2.54-2.76(2H，m)，2.52(3H，s)。
[0870] 阶段4：
[0871] 方法B：2-氨基-7-(2-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物47)
[0872]
[0873] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(实施例3/a阶段4方法B)的步骤，由来自阶段2/3的2-氨
基-7-(2-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.18mmol)制备标题化合物。
基-7-(2-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.18mmol)制备标题化合物。
[0874] 产量：22mg(41％)
[0875] 质谱(ES-MS(+ve))301[MH]+，保留时间4.08min，85％UV。
[0876] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.39(1H，t)，7.25-7.35(1H，m)，7.14-7.23(2H，m)，6.83(2H，s)，3.86(3H，s)，3.24-3.31(1H，m)，3.10-3.20(1H，m)，2.98(1H，dd)，2.58-2.76(2H，m)，2.52(3H，s)。
[0877] i.2-氨基-7-(2-溴-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物48)
[0878] 阶段2/3：2-氨基-7-(2-溴-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[0879]
[0880] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例3/a阶段2/3)的步骤，由2-乙酰基-5-(2-溴-苯基)-环己烷-1，3-二酮制备标题化合物。
[0881] 质谱(ES-MS(+ve))332/334[MH]+，保留时间3.86min，91％UV。
[0882] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 7.65(1H，d)，7.48(2H，br.s)，7.42(2H，1)，7.22(1H，t)，3.70(1H，t)，3.04-3.23(1H，m)，2.80-2.99(2H，m)，2.66(1H，br.s)，2.57(3H，s)。
[0883] 阶段4：
[0884] 方法A：2-氨基-7-(2-溴-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物48)
[0885]
[0886] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例3/a阶段4方法A)的步骤，由来自阶段2/3的2-氨基-7-(2-溴-苯
基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[0887] 质谱(ES-MS(+ve))347[MH]+，保留时间3.37min，91％UV。
[0888] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 11.01(1H，s)，7.61(1H，d)，7.43-7.51(1H，m)，7.39(1H，t)，7.19(1H，t)，6.74(2H，br.s)，3.15-3.29(2H，m)，2.90-3.05(1H，m)，2.63-2.76(1H，m)，2.53-2.62(1H，m)，2.51(3H，s)。
[0889] j.2-氨基-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟和2-氨基-7-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物49和50)
[0890] 也可使用适当选择的起始材料，采用与上文所述的途径等同的途径来合成下列化合物：
[0891] 2-氨基-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物49)
[0892]
[0893] 质谱(ES-MS(+ve))329[MH]+，保留时间1.54min，94％UV。
[0894] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 11.13(1H，br.s)，7.44(2H，br.s)，7.21(1H，t)，6.68(2H，d)，3.75(6H，s)，2.86-3.01(2H，m)，2.56-2.68(3H，m)。
[0895] 2-氨基-7-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物50)
[0896]
[0897] 质谱(ES-MS(+ve))313[MH]+，保留时间1.55min，86％UV。
[0898] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 10.99(1H，s)，6.79(2H，br.s)，6.71(1H，br.s)，6.00(2H，br.s)，2.88-3.22(3H，m)，2.60-2.81(2H，m)，2.48(3H，s)。
[0899] 用于合成2-氨基-7-联芳基-6H-喹唑啉-5-酮肟衍生物的通用方法
[0900]
[0901] 方案4
[0902] 阶段2方法A衍生物能够用R′基团进一步烷基化(阶段3)。其中R′≠H的阶段3衍生物也能够用R″基团进一步官能化(阶段4)。
[0903] 实施例4：应用方案4合成化合物2-氨基-7-联芳基-6H-喹唑啉-5-酮肟衍生物
[0904] a.2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物51)
[0905] 阶段1：2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮[0906]
[0907] 在乙醇∶甲苯(1ml)＝2∶1的混合物中，将实施例2/i阶段2的2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(30mg，0.089mmol)、吡啶-3-硼酸(22mg，0.11mmol)、碳酸钾(51mg，0.22mmol)和四(三苯基膦)钯(9mg，5mol％)加入到微波容器内，悬浮液彻底脱气。然后在CEM微波中在300W，150℃条件下，将反应混合物加热经过5min的升温时间和30min的维持时间。当反应完成时，溶液用硅藻土过滤，并用新鲜的甲醇进一步洗涤滤饼。将合并的洗涤过后的液体蒸发，得到浅黄色的残留物，将该残留物与新鲜的二乙醚一起研磨，所需产品通过过滤被除去，为浅黄色的固体。
[0908] 产量：47.5mg(96％)+
[0909] 质谱(ES-MS(+ve))335[MH]，保留时间1.26min，100％UV。
[0910] 1H NMR(250MHz，CHLOROFORM-d)δppm 8.84(1H，s)，8.63(1H，dd)，8.55(1H，1dd)，7.53-7.66(1H，m)，7.31-7.49(2H，m)，7.10-7.23(1H，m)，6.97(1H，dd)，5.48(2H，br.s)，
3.34-3.48(1H，m)，2.98-3.16(1H，m)，2.80-2.94(1H，m)，2.60-2.78(2H，m)。
3.34-3.48(1H，m)，2.98-3.16(1H，m)，2.80-2.94(1H，m)，2.60-2.78(2H，m)。
[0911] 阶段2：
[0912] 方法A：2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物51)
[0913]
[0914] 在环境温度下，将盐酸羟胺(12mg，0.18mmol)加入到来自阶段1的2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(15mg，0.045mmol)的吡啶(1ml)搅拌溶液中。将反应混合物在60℃下加热1h。然后将该反应混合物冷却到环境温度并用水(2ml)稀释。将形成的沉淀物过滤并在抽气状态和随后的高真空中干燥。
[0915] 产量：8mg(51％)
[0916] 质谱(ES-MS(+ve))350[MH]+，保留时间2.82min，90％UV。
[0917] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 10.89(1H，s)，8.52-8.57(2H，m)，7.72-7.82(1H，m)，7.67(1H，dd)，7.44(1H，dd)，7.24-7.35(1H，m)，7.10(1H，dd)，6.83(2H，br.s)，2.89-3.09(3H，m)，2.40-2.59(2H，m)。
[0918] b.2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟衍生物(化合物52-61)
[0919] 阶段1：2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[0920]
[0921] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例4/a阶段1)的步骤，除了用苯基硼酸来代替3-吡啶基硼酸外，由2-氨基-7-(2-溴-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例2/h阶段2)制备标题化合物。
[0922] 质谱(ES-MS(+ve))316[MH]+，保留时间4.05min，87％UV。
[0923] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(1H，s)，7.64(3H，d)，7.29-7.48(7H，m)，7.20(1H，d)，3.44(1H，t)，3.19(1H，dd)，2.96(1H，dd)，2.68(1H，d)，2.46(1H，br.s)。
[0924] 阶段2：
[0925] 方法A：2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物52)[0926]
[0927] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例4/a阶段2)的步骤，由来自阶段1的2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[0928] 质谱(ES-MS(+ve))331[MH]+，保留时间3.83min，99％UV。
[0929] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 10.89(1H，s)，8.56(1H，s)，7.60(1H，d)，7.39-7.41(3H，m)，7.26-7.35(4H，m)，7.18(1H，d)，6.85(2H，br.s)，2.99-3.08(3H，m)，
2.54-2.58(1H，m)，2.08(1H，s)。
2.54-2.58(1H，m)，2.08(1H，s)。
[0930] 阶段2：
[0931] 方法B：2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物53)
[0932]
[0933] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例4/a阶段2)的步骤，利用甲氧基胺盐酸盐代替羟胺，由来自阶段1的2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[0934] 质谱(ES-MS(+ve))345[MH]+，保留时间4.34+4.54min，99％UV。
[0935] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)表明以2∶3的比例存在两种肟立构异构体，δppm9.22(1H(2 ∶ 3)，s)，8.55(1H(3 ∶ 2)，s)，7.59(1H(3 ∶ 2)，d)，7.55(1H(2 ∶ 3)，d)，
7.26-7.40(7H，m)，7.18-7.20(1H，d)，7.12(2H(2 ∶ 3)br.s)，6.97(2H(3 ∶ 2)，br.s.)，
3.80(3H(3 ∶ 2)，s)，3.78(3H(2 ∶ 3)，s)，2.95-3.12(3H，m)，2.77-2.80(1H，m)，
2.57-2.53(1H，m)。
7.26-7.40(7H，m)，7.18-7.20(1H，d)，7.12(2H(2 ∶ 3)br.s)，6.97(2H(3 ∶ 2)，br.s.)，
3.80(3H(3 ∶ 2)，s)，3.78(3H(2 ∶ 3)，s)，2.95-3.12(3H，m)，2.77-2.80(1H，m)，
2.57-2.53(1H，m)。
[0936] 也可使用适当选择的起始材料，采用与上文所述的途径等同的途径来合成下列化合物：
[0937] 阶段2：
[0938] 方法B：(2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基)-乙酸(化合物54)
[0939]
[0940] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例4/a阶段2)的步骤，利用氨基氧基-乙酸代替羟胺，由来自阶段1的2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[0941] 质谱(ES-MS(+ve))389[MH]+，保留时间3.85min，100％UV。
[0942] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.52(1H，s)，7.62(1H，d)，7.40-7.43(3H，m)，7.27-7.35(4H，m)，7.18(1H，d)，6.90(2H，br.s)，4.14(2H，s)，2.93-3.14(3H，m)，2.56-2.60(1H，m)，2.52-2.54(1H，m)。
[0943] 阶段3：2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-肟(化合物55)
[0944]
[0945] (2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基)-乙酸(化合物54)通过用亚硫酰氯处理，随后在DCM中用吗啉和三乙胺进行酰胺化来制备标题化合物。
[0946] 质谱(ES-MS(+ve))458[MH]+，保留时间3.89min，100％UV。
[0947] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.51(1H，s)，7.62(1H，d)，7.40-7.43(3H，m)，7.28-7.36(4H，m)，7.19(1H，d)，7.02(2H，br.s)，4.75(2H，s)，3.52(4H，br.s)，3.40(4H，br.s)，2.98-3.15(3H，m)，2.55-2.67(2H，m)。
[0948] 阶段2：
[0949] 方法B：2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-乙基肟(化合物56)
[0950]
[0951] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例4/a阶段2)的步骤，利用O-乙基-羟胺代替羟胺，由来自阶段1的2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[0952] 质谱(ES-MS(+ve))359[MH]+，保留时间4.57+4.80min，98％UV。
[0953] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)表明以1∶1的比例存在两种肟立构异构体的，δppm9.20(1H(1 ∶ 1)，s)，8.50(1H(1 ∶ 1)，s)，7.53(1H(1 ∶ 1)，d)，7.48(1H(1 ∶ 1)，d)，
7.19-7.35(7H，m)，7.12-7.13(1H(1∶1)，m)，7.11-7.10(1H(1∶1)，m)，7.03(2H(1∶1)，br.s)，6.89(2H(1∶ 1)，br.s)，3.93-4.01(2H，m)，2.89-3.06(3H，m)，2.60-2.69(1H，m)，
2.47-2.51(1H(1∶1)，m)，2.34-2.39(1H(1∶1)，m)，1.09-1.14(3H，m)。
7.19-7.35(7H，m)，7.12-7.13(1H(1∶1)，m)，7.11-7.10(1H(1∶1)，m)，7.03(2H(1∶1)，br.s)，6.89(2H(1∶ 1)，br.s)，3.93-4.01(2H，m)，2.89-3.06(3H，m)，2.60-2.69(1H，m)，
2.47-2.51(1H(1∶1)，m)，2.34-2.39(1H(1∶1)，m)，1.09-1.14(3H，m)。
[0954] 阶段2：
[0955] 方法B：2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-丙基肟(化合物57)
[0956]
[0957] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例4/a阶段2)的步骤，利用O-丙基-羟胺代替羟胺，由来自阶段1的2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[0958] 质谱(ES-MS(+ve))373[MH]+，保留时间4.85+5.10min，97％UV。
[0959] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(1H，s)，7.60(1H，d)，7.22-7.48(7H，m)，7.17(1H，d)，6.95(2H，br.s)，3.97(2H，t)，2.92-3.16(3H，m)，2.47-2.70(2H，m)，1.39-1.75(2H，m)，0.86(3H，t)。
[0960] 阶段2：
[0961] 方法B：2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-丁基肟(化合物58)
[0962]
[0963] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例4/a阶段2)的步骤，利用O-丁基-羟胺代替羟胺，由来自阶段1的2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[0964] 质谱(ES-MS(+ve))387[MH]+，保留时间5.11+5.40min，99％UV。
[0965] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(1H，s)，7.60(1H，d)，7.22-7.49(7H，m)，7.17(1H，d)，6.95(2H，br.s)，4.02(2H，t)，2.87-3.16(3H，m)，2.49-2.66(2H，m)，1.45-1.67(2H m)，1.11-1.42(2H，m)，0.88(3H，f)。
[0966] 阶段2：
[0967] 方法B：4-(2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基)-丁酸乙酯(化合物59)
[0968]
[0969] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例4/a阶段2)的步骤，利用4-氨基氧基-丁酸乙酯代替羟胺，由来自阶段1的2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[0970] 质谱(ES-MS(+ve))445[MH]+，保留时间4.71+4.83min，98％UV。
[0971] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(1H，s)，7.60(1H，d)，7.23-7.48(7H，m)，7.18(1H，d)，6.97(2H，br.s)，4.03(2H，t)，3.99(2H，q)，2.83-3.17(3H，m)，2.52-2.61(2H，m)，2.33(2H，t)，1.64-1.95(2H，m)，1.12(3H，t)。
[0972] 4-氨基氧基-丁酸乙酯由4-溴-丁酸乙酯和N-羟基邻苯二甲酰胺缩合，随后进行标准的肼脱保护来制备。
[0973] 阶段4：4-(2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基)-丁酸(化合物60)
[0974]
[0975] 在标准条件下水解乙酯，由4-(2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基)-丁酸乙酯(化合物59)来制备该标题化合物。
[0976] 质谱(ES-MS(+ve))417[MH]+，保留时间4.17min，100％UV。
[0977] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 8.55(1H，s)，7.56(1H，d)，7.21-7.44(7H，m)，7.16(1H，d)，6.91(2H，br.s)，4.01(2H，t)，2.93-3.07(3H，m)，2.58-2.80(2H，m)，2.25(2H，
1)，1.73(2H，1)。
1)，1.73(2H，1)。
[0978] 阶段2：
[0979] 方法B：2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-吗啉-4-基-乙基)-肟(化合物61)
[0980]
[0981] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例4/a阶段2)的步骤，利用O-(2-吗啉-4-基-乙基)-羟胺代替羟胺，由来自阶段1的2-氨基-7-联苯基-2-基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[0982] 质谱(ES-MS(+ve))444[MH]+，保留时间3.13+3.17min，97％UV。
[0983] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)表明以3∶5的比例存在两种肟立构异构体，δppm9.35(1H(3 ∶ 5)，s)，8.58(1H(5 ∶ 3)，s)，7.61(1H(5 ∶ 3)，d)，7.56(1H(3 ∶ 5)，d)，7.27-7.44(7H，m)，7.20(1H，d)，7.12(2H(3 ∶ 5)br.s)，6.98(2H(5 ∶ 3)，br.s)，
4.59(2H(3 ∶ 5)，t)，4.12-4.17(2H(5 ∶ 3)，t)，3.56(4H，br.s)，3.44(1H，d)，
2.97-3.11(2H，m)，2.68-2.82(1H，m)，2.59(1H，d)，2.42(4H，br.s)。
4.59(2H(3 ∶ 5)，t)，4.12-4.17(2H(5 ∶ 3)，t)，3.56(4H，br.s)，3.44(1H，d)，
2.97-3.11(2H，m)，2.68-2.82(1H，m)，2.59(1H，d)，2.42(4H，br.s)。
[0984] O-(2-吗啉-4-基-乙基)-羟胺由4-(2-溴-乙基)-吗啉和N-羟基邻苯二甲酰胺缩合，随后进行标准的肼脱保护来制备。
[0985] c.2-氨基-7-(2-吡啶-2-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物62)
[0986] 阶段1：2-氨基-7-(2-吡啶-2-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[0987]
[0988] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例4/a阶段1)的步骤，利用2-吡啶基硼酸代替3-吡啶基硼酸，由2-氨基-7-(2-溴-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例2/h阶段2)制备标题化合物。
[0989] 质谱(ES-MS(+ve))317[MH]+，保留时间2.73min，100％UV。
[0990] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 8.61(2H，s)，7.89(1H，t)，7.44-7.70(5H，m)，7.31-7.41(3H，m)，3.64-3.77(1H，m)，3.18(1H，dd)，2.95(1H，dd)，2.80(1H，dd)，2.58(1H，br.s)。
[0991] 阶段2：
[0992] 方法A：2-氨基-7-(2-吡啶-2-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物62)
[0993]
[0994] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例4/a阶段2)的步骤，由来自阶段1的2-氨基-7-(2-吡啶-2-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[0995] 质谱(ES-MS(+ve))332[MH]+，保留时间2.65min，97％UV。
[0996] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 10.87(1H，s)，8.54-8.66(2H，m)，7.88(1H，t)，7.63(1H，d)，7.43-7.54(2H，m)，7.29-7.41(3H，m)，6.86(2H，br.s)，3.29(1H，br.s)，
3.16(1H，d)，2.98(1H，m)，2.67(1H，d)，2.45(1H，br.s)。
3.16(1H，d)，2.98(1H，m)，2.67(1H，d)，2.45(1H，br.s)。
[0997] d.2-氨基-7-(2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物63)
[0998] 阶段1：2-氨基-7-(2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[0999]
[1000] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例4/a阶段1)的步骤，由2-氨基-7-(2-溴-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例2/h阶段2)制备标题化合物。
[1001] 质谱(ES-MS(+ve))317[MH]+，保留时间2.63min，98％UV。
[1002] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 8.50(1H，s)，8.46(2H，br.s)，7.70(1H，d)，7.59(1H，d)，7.52(2H，br.s)，7.39(2H，d)，7.28(1H，t)，7.15(1H，d)，3.20-3.32(1H，m)，
3.03-3.18(1H，m)，2.79-2.94(1H，m)，2.61(1H，d)，2.34-2.50(1H，m)。
3.03-3.18(1H，m)，2.79-2.94(1H，m)，2.61(1H，d)，2.34-2.50(1H，m)。
[1003] 阶段2：
[1004] 方法A：2-氨基-7-(2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物63)
[1005]
[1006] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例4/a阶段2)的步骤，由来自阶段1的2-氨基-7-(2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[1007] 质谱(ES-MS(+ve))332[MH]+，保留时间2.52+2.61min，99％UV。
[1008] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)表明在1∶2比率下两种肟立构异构体的存在，δppm10.86(1H，br.s)，9.35(1H(1∶2)，s)，8.50(1H(2∶1)，s)，8.45-8.49(2H，m)，7.69(1H，t)，7.58(1H(2 ∶ 1)，d)，7.53(1H(1 ∶ 2)，d)，7.36-7.42(2H，m)，7.29(1H，t)，7.16(1H，d)，6.95(2H(1∶2)，br.s)，6.80(2H(2∶1)，br.s)，2.89-3.03(3H，m)，2.61-2.68(1H，m)，
2.53(1H，d)。
2.53(1H，d)。
[1009] e.2-氨基-7-(2-吡啶-4-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物64)
[1010] 阶段1：2-氨基-7-(2-吡啶-4-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[1011]
[1012] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮的步骤，利用4-吡啶基硼酸代替3-吡啶基硼酸，由2-氨基-7-(2-溴-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例2/h阶段2)制备标题化合物。
[1013] 质谱(ES-MS(+ve))317[MH]+，保留时间2.53min，93％UV。
[1014] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.53-8.65(3H，m)，7.67(1H，d)，7.60(2H，br.s)，7.48(1H，t)，7.35-7.37(3H，m)，7.21(1H，d)，3.28-3.45(1H，m)，3.18(1H，dd)，2.94(1H，dd)，2.61-2.73(1H，m)，2.42-2.54(1H，m)。
[1015] 阶段2：2-氨基-7-(2-吡啶-4-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物64)
[1016]
[1017] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例4/a阶段2)的步骤，由来自阶段1的2-氨基-7-(2-吡啶-4-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[1018] 质谱(ES-MS(+ve))332[MH]+，保留时间2.43+2.52min，99％UV。
[1019] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)表明以1∶2的比例存在两种肟立构异构体，δppm10.99(1H(1∶2)，br.s)，10.90(1H(2∶1)，br.s)，9.43(2H(1∶2)，s)，8.60(2H(2∶1)，br.s)，7.61-7.67(1H，m)，7.49(1H，br.s)，7.36(5H，br.s)，7.22(1H，d)，7.01(1H(1∶2)，br.s)，6.85(1H(2∶1)，br.s)，3.00-3.12(3H，m)，2.69-2.78(1H，m)，2.60-2.62(1H，m)。
[1020] f.2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物65)
[1021] 阶段1：2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[1022]
[1023] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例4/a阶段1)的步骤，由2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例2/i阶段2)制备标题化合物。
[1024] 质谱(ES-MS(+ve))338[MH]+，保留时间1.56min，82％UV。
[1025] 阶段2：2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物65)
[1026]
[1027] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例4/a阶段2)的步骤，由来自阶段1的2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[1028] 质谱(ES-MS(+ve))353[MH]+，保留时间3.25min，90％UV。
[1029] g.2-氨基-7-[2-(1H-吲哚-7-基)-苯基]-7.8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[1030]
[1031] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例4/a阶段1)的步骤，使用7-硼酸-1H-吲哚代替3-吡啶基硼酸，由2-氨基-7-(2-溴-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例2/h阶段2)制备标题化合物。
[1032] 质谱(ES-MS(+ve))355[MH]+，保留时间3.94min，84％UV。
[1033] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 10.71(1H，d)，8.52(1H，s)，7.47-7.74(3H，m)，7.33-7.44(3H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.05(1H，t)，6.86-6.96(1H，m)，6.47(1H，br.s)，
3.11-3.26(1H，m)，2.97-3.09(1H，m)，2.83-2.96(1H，m)，2.59-2.81(2H，m)。
3.11-3.26(1H，m)，2.97-3.09(1H，m)，2.83-2.96(1H，m)，2.59-2.81(2H，m)。
[1034] h.2-氨基-7-[2-(1H-吲哚-4-基)-苯基]-7.8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[1035]
[1036] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮的步骤，使用4-硼酸-1H-吲哚代替3-吡啶基硼酸，由2-氨基-7-(2-溴-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例2/h阶段2)制备标题化合物。
[1037] 质谱(ES-MS(+ve))355[MH]+，保留时间3.87min，96％UV。
[1038] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 11.22(1H，br.s)，8.51(1H，d)，7.65(1H，dd)，7.56(2H，br.s)，7.44(1H，td)，7.28-7.39(4H，m)，7.16-7.26(1H，m)，7.12(1H，t)，6.84(1H，dd)，2.72-3.18(2H，m)，2.29-2.68(3H，m)。
[1039] 合成2-氨基-7-联芳基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟衍生物的通用方法
[1040]
[1041] 方案5
[1042] 阶段2方法A衍生物能够用R′基团进一步烷基化(阶段3)。其中R′≠H的阶段3衍生物也能够用R″基团进一步官能化(阶段4)。
[1043] 实施例5：使用方案5合成通式(V)化合物
[1044] a.2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟和2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物66和67)
[1045] 阶段1：2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[1046]
[1047] 将 Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(52mg，0.0629mmol)加 入 到 2- 氨 基 -7(-2- 溴 - 苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(250mg，0.753mmol)，实施例3/i阶段2/3、苯基硼酸(192mg，1.57mmol)和碳酸钾(0.629ml，1.26mmol，2M水溶液)的N，N-二甲基乙酰胺(5ml)溶液中。在氮气下、在CEM微波中，反应混合物在150℃下加热10min。然后将该反应混合物用EtOAc稀释并且将所得溶液相继地用饱和偏亚硫酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥并过滤。减压除去溶剂。固体沉淀物用二乙醚洗涤。在抽气状态下干燥所期望的化合物。
[1048] 产量：114mg(44％)
[1049] 质谱(ES-MS(+ve))330[MH]+，保留时间1.96min，95％UV。
[1050] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 7.56-7.63(1H，m)，7.25-7.48(9H，m)，7.13-7.20(1H，m)，3.35-3.43(1H，m)，3.05-3.24(1H，m)，2.83-3.00(1H，m)，2.60-2.80(1H，m)，2.38-2.58(1H，m)，2.48-2.50(3H，m)。
[1051] 阶段2：
[1052] 方法A：2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物66)
[1053]
[1054] 将盐 酸羟 胺(84mg，1.22mmol)加入 到来 自阶 段1的2-氨 基-7-联 苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(100mg，0.304mmol)的吡啶(1ml)搅拌溶液中。将该反应混合物在60℃下加热1h，然后冷却至环境温度并搅拌16h。加入水(5ml)，将所得沉淀物过滤并用水进一步洗涤。在抽气状态下干燥所期望的化合物。
[1055] 产量：95mg(91％)
[1056] 质谱(ES-MS(+ve))345[MH]+，保留时间1.57min，93％UV。
[1057] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 10.93(1H，s)，7.58(1H，d)，7.21-7.46(7H，m)，7.17(1H，d)，6.66(2H，br.s)，2.82-3.20(4H，m)，2.51-2.69(1H，m)，2.43(3H，s)。
[1058] 阶段2：
[1059] 方法B：2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-甲基肟(化合物67)
[1060]
[1061] 按照所描述的合成2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例5/a阶段2方法A)的步骤，除了用O-甲氧基胺代替羟胺外，由来自阶段1的2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[1062] 质谱(ES-MS(+ve))359[MH]+，保留时间4.51min，99％UV。
[1063] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.56(1H，d)，7.34-7.42(3H，m)，7.2-7.33(4H，m)，7.11-7.17(1H，m)，6.77(2H，br.s)，3.79(3H，s)，2.91-3.03(3H，m)，2.49-2.62(2H，m)，2.41(3H，s)。
[1064] 也可使用适当选择的起始材料，采用与上文所述的途径等同的途径来合成下列化合物：
[1065] 阶段2：
[1066] 方法B-2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-乙基肟(化合物68)
[1067]
[1068] 按照所描述的合成2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例5/a阶段2方法A)的步骤，除了用O-乙基羟胺代替羟胺外，由来自阶段1的2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
+
+
[1069] 质谱(ES-MS(+ve))373[MH]，保留时间4.78min，97％UV。
[1070] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.60(1H，d)，7.36-7.46(3H，m)，7.22-7.37(4H，m)，717(1H，d)，6.78(2H，br.s)，4.07(2H，q)，2.94-3.07(3H，m)，2.52-2.65(2H，m)，2.44(3H，s)，1.21(3H，t)。
[1071] 阶段2：
[1072] 方法B：(2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基)-乙酸(化合物69)
[1073]
[1074] 按照所描述的合成2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例5/a阶段2方法A)的步骤，除了用氨基氧基乙酸代替羟胺外，由来自阶段1的2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[1075] 质谱(ES-MS(+ve))403[MH]+，保留时间3.78min，97％UV。
[1076] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 7.70(1H，d)，7.29-7.51(8H，d)，6.86(2H，br.s)，4.46(2H，br.s)，3.53(1H，br.s)，2.99-3.30(4H，m)，2.70-2.88(1H，m)，2.50(3H，br.s).[1077] 阶段4：2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-肟(化合物70)
[1078]
[1079] (2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基)-乙酸(化合物69)通过用亚硫酰氯处理，随后在DCM中用吗啉和三乙胺进行酰胺化来制备标题化合物。
[1080] 质谱(ES-MS(+ve))472[MH]+，保留时间3.81min，100％UV。
[1081] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 7.60(1H，d)，7.25-7.45(7H，m)，7.18(1H，d)，6.83(2H，br.s)，4.69-4.78(2H，m)，3.51(4H，br.s)，3.40-3.42(4H，m)，3.00-3.13(3H，m)，
2.56-2.69(2H，m)，2.38(3H，s)。
2.56-2.69(2H，m)，2.38(3H，s)。
[1082] 阶段2：
[1083] 方法B：2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-丙基肟(化合物71)
[1084]
[1085] 按照所描述的合成2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例5/a阶段2方法A)的步骤，除了用O-丙基羟胺代替羟胺外，由来自阶段1的2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[1086] 质谱(ES-MS(+ve))387[MH]+，保留时间5.07min，98％UV。
[1087] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 7.58(1H，d)，7.21-7.45(7H，m)，7.15(1H，d)，6.75(2H，s)，3.97(2H，t)，3.46(1H，t)，3.41(1H，d)，2.94-3.08(2H，m)，2.57(1H，s)，
2.43(3H，s)，1.51-1.68(2H，m)，0.85(3H，t)。
2.43(3H，s)，1.51-1.68(2H，m)，0.85(3H，t)。
[1088] 阶段2：
[1089] 方法B：2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-丁基肟(化合物72)
[1090]
[1091] 按照所描述的合成2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例5/a阶段2方法A)的步骤，除了用O-丁基羟胺代替羟胺外，由来自阶段1的2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[1092] 质谱(ES-MS(+ve))401[MH]+，保留时间5.39min，97％UV。
[1093] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 7.61(1H，d)，7.38-7.47(3H，m)，7.31-7.38(2H，m)，7.28(2H，d)，7.19(1H，d)，6.79(2H，s)，4.05(2H，t)，2.98-3.10(3H，m)，2.55-2.65(2H，m)，2.46(3H，s)，1.54-1.66(2H，m)，1.29-1.38(2H，m)，0.90(3H，t)。
[1094] 阶段2：
[1095] 方法B：4-(2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-亚基氨基氧基)-丁酸乙酯(化合物73)
[1096]
[1097] 按照所描述的合成2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例5/a阶段2方法A)的步骤，除了用4-氨基氧基丁酸乙酯代替羟胺外，由来自阶段1的2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[1098] 质谱(ES-MS(+ve))459[MH]+，保留时间4.74min，91％UV。
[1099] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 7.61(1H，d)，7.38-7.48(3H，m)，7.25-7.38(4H，m)，7.19(1H，d)，6.80(2H，s)，4.06(2H，t)，3.99(2H，q)，2.55-2.67(2H，m)，2.46(3H，s)，2.35(2H，t)，1.89(2H，t)，1.13(3H，t)。
[1100] 4-氨基氧基丁酸乙酯由4-溴-丁酸乙酯和N-羟基邻苯二甲酰胺缩合，随后进行标准的肼脱保护来制备。
[1101] 阶段3：2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-吗啉-4-基-丙基)-肟(化合物74)
[1102]
[1103] 按照用于2-氨基-7-(4-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物88)的相同步骤，除了添加水后，减压除去溶剂外，由2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物
66(100mg，0.290mmol)、4-(3-氯-丙基)-吗啉盐酸盐(70mg，0.348mmol)和氢化钠(60％的油分散液)(37mg，0.928mmol)来制备标题化合物。粗材料用EtOAc(20ml)回收，将所得溶液过滤。减压除去溶剂并通过柱色谱法，使用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱来纯化标题化合物。
66(100mg，0.290mmol)、4-(3-氯-丙基)-吗啉盐酸盐(70mg，0.348mmol)和氢化钠(60％的油分散液)(37mg，0.928mmol)来制备标题化合物。粗材料用EtOAc(20ml)回收，将所得溶液过滤。减压除去溶剂并通过柱色谱法，使用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱来纯化标题化合物。
[1104] 产量＝110mg(80％)
[1105] 质谱(ES-MS(+ve))472[MH]+，保留时间2.98min，91％UV。
[1106] 1H NMR(250MHz，CHLOROFORM-d)δppm 7.13-7.44(9H，m)，5.19(2H，br.s)，4.08(2H，t)，3.64(4H，t)，3.09-3.13(2H，m)，2.76-2.93(1H，m)，2.60-2.76(1H，m)，
2.47-2.54(1H，m)，2.50(3H，s)，2.34-2.36(6H，m)，1.74-1.85(2H，m)。
2.47-2.54(1H，m)，2.50(3H，s)，2.34-2.36(6H，m)，1.74-1.85(2H，m)。
[1107] O-(2-吗啉-4-基-乙基)-羟胺由4-(2-溴-乙基)-吗啉和N-羟基邻苯二甲酰胺缩合，随后进行标准的肼脱保护来制备。
[1108] 阶段3：2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-肟(化合物75)
[1109]
[1110] 按照用于2-氨基-7-(4-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物88)的相同步骤，除了添加水后，减压除去溶剂外，由2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物
66(100mg，0.290mmol)、1-(3-氯-丙基)-4-甲基-哌嗪二盐酸盐(87mg，0.348mmol)和氢化钠(60％的油分散液)(52mg，1.31mmol)来制备标题化合物。粗材料用乙酸乙酯(20ml)回收，将所得溶液过滤。减压除去溶剂并通过柱色谱法，使用二氯甲烷/甲醇(90/10)洗脱来纯化标题化合物。
66(100mg，0.290mmol)、1-(3-氯-丙基)-4-甲基-哌嗪二盐酸盐(87mg，0.348mmol)和氢化钠(60％的油分散液)(52mg，1.31mmol)来制备标题化合物。粗材料用乙酸乙酯(20ml)回收，将所得溶液过滤。减压除去溶剂并通过柱色谱法，使用二氯甲烷/甲醇(90/10)洗脱来纯化标题化合物。
[1111] 产量＝25.8mg(18％)
[1112] 质谱(ES-MS(+ve))485[MH]+，保留时间2.84min，95％UV。
[1113] 1H NMR(250MHz，CHLOROFORM-d)δppm 7.28-7.46(7H，m)，7.20-7.26(2H，m)，5.07(2H，br.s)，4.14(2H，t)，3.16-3.25(2H，m)，3.09-3.15(3H，m)，2.98-3.04(4H，m)，
2.87-2.95(1H，m)，2.80-2.86(1H，m)，2.70-2.77(1H，m)，2.62-2.68(4H，m)，2.65(3H，s)，
2.55-2.58(1H，m)，2.57(3H，s)，1.90-2.04(2H，m)。
2.87-2.95(1H，m)，2.80-2.86(1H，m)，2.70-2.77(1H，m)，2.62-2.68(4H，m)，2.65(3H，s)，
2.55-2.58(1H，m)，2.57(3H，s)，1.90-2.04(2H，m)。
[1114] 阶段3：2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-肟(化合物76)
[1115]
[1116] 按照用于2-氨基-7-(4-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物88)的相同步骤，除了添加水后，减压除去溶剂外，由2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物
66(100mg，0.290mmol)、1-(2-氯-乙基)-4-甲基-哌嗪二盐酸盐(82mg，0.348mmol)和氢化钠(60％的油分散液)(52mg，1.31mmol)来制备标题化合物。粗材料用乙酸乙酯(20ml)回收，将所得溶液过滤。减压除去溶剂并通过柱色谱法，使用二氯甲烷/甲醇(90/10)洗脱来纯化标题化合物。
66(100mg，0.290mmol)、1-(2-氯-乙基)-4-甲基-哌嗪二盐酸盐(82mg，0.348mmol)和氢化钠(60％的油分散液)(52mg，1.31mmol)来制备标题化合物。粗材料用乙酸乙酯(20ml)回收，将所得溶液过滤。减压除去溶剂并通过柱色谱法，使用二氯甲烷/甲醇(90/10)洗脱来纯化标题化合物。
[1117] 产量＝4.8mg(3.5％)
[1118] 质谱(ES-MS(+ve))471[MH]+，保留时间2.85min，96％UV。
[1119] 1H NMR(250MHz CHLOROFORM-d)δppm 7.28-7.46(7H，m)，7.20-7.26(2H，m)，5.08(2H，br.s)，4.26(2H，t)，3.09-3.26(2H，m)，2.92(1H，t)，2.79-2.82(1H，m)，2.73(2H，t)，2.49-2.67(9H，m)，2.58(3H，s)，2.35(3H，s)。
[1120] 阶段3：2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物77)
[1121]
[1122] 按照用于2-氨基-7-(4-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物88)的相同步骤，由2-氨基-7-联苯
基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物66(30mg，0.087mmol)、3-二甲基-氯丙胺盐酸盐(16mg，0.105μmol)和氢化钠(60％的油分散液)(11mg，0.278mmol)来制备标题化合物。
基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物66(30mg，0.087mmol)、3-二甲基-氯丙胺盐酸盐(16mg，0.105μmol)和氢化钠(60％的油分散液)(11mg，0.278mmol)来制备标题化合物。
[1123] 产量＝26mg(71％)
[1124] 质谱(ES-MS(+ve))430[MH]+，保留时间2.98min，88％UV。
[1125] 1H NMR(360MHz，DMS0-d6)δppm 7.59(1H，d)，7.23-7.45(7H，m)，7.17(1H，d)，6.79(2H，s)，4.04(2H，t)，2.93-3.08(3H，m)，2.53-2.65(2H，m)，2.44(3H，s)，2.23(2H，t)，
2.09(6H，s)，1.66-1.80(2H，m)。
2.09(6H，s)，1.66-1.80(2H，m)。
[1126] 阶段3：2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-肟(化合物78)
[1127]
[1128] 按照用于2-氨基-7-(4-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物88)的相同步骤，由2-氨基-7-联苯
基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物66(30mg，0.087mmol)、N-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(30mg，0.176mmol)和氢化钠(60％的油分散液)(18mg，0.470mmol)来制备标题化合物。
基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物66(30mg，0.087mmol)、N-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(30mg，0.176mmol)和氢化钠(60％的油分散液)(18mg，0.470mmol)来制备标题化合物。
[1129] 质谱(ES-MS(+ve))442[MH]+，保留时间3.03min，91％UV。
[1130] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 7.59(1H，d)，7.23-7.43(7H，m)，7.17(1H，d)，6.80(2H，br.s)，4.12(2H，t)，2.90-3.10(3H，m)，2.53-2.69(4H，m)，2.40-2.46(7H，m)，
1.60-1.68(4H，m)。
1.60-1.68(4H，m)。
[1131] 阶段3：2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-吗啉-4-基-乙基)-肟(化合物79)
[1132]
[1133] 按照用于2-氨基-7-(4-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物88)的相同步骤，由2-氨基-7-联
苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物66(30mg，0.087mmol)、
2-(氯-乙基)-吗啉盐酸盐(32mg，0.214mmol)和氢化钠(60％的油分散液)(18mg，
0.470mmol)来制备标题化合物。
苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物66(30mg，0.087mmol)、
2-(氯-乙基)-吗啉盐酸盐(32mg，0.214mmol)和氢化钠(60％的油分散液)(18mg，
0.470mmol)来制备标题化合物。
[1134] 质谱(ES-MS(+ve))458[MH]+，保留时间2.98min，97％UV。
[1135] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 7.58(1H，d)，7.23-7.43(7H，m)，7.17(1H，d)，4.14(2H，t)，3.50-3.57(4H，m)，2.93-3.07(3H，m)，2.57(4H，t)，2.44(3H，s)，2.35-2.41(4H，m)。
[1136] 阶段3：2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-二乙氨基-乙基)-肟(化合物80)
[1137]
[1138] 按照用于2-氨基-7-(4-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物88)的相同步骤，由2-氨基-7-联苯
基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物66(30mg，0.087mmol)、2-二乙基氯乙胺盐酸盐(30mg，0.221mmol)和氢化钠(60％的油分散液)(18mg，0.470mmol)来制备标题化合物。
+
基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物66(30mg，0.087mmol)、2-二乙基氯乙胺盐酸盐(30mg，0.221mmol)和氢化钠(60％的油分散液)(18mg，0.470mmol)来制备标题化合物。
+
[1139] 质谱(ES-MS(+ve))444[MH]，保留时间3.04min，100％UV。
[1140] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 7.58(1H，d)，7.22-7.44(7H，m)，7.16(1H，d)，6.80(2H，s)，4.06(2H，t)，2.91-3.11(3H，m)，2.53-2.69(4H，m)，2.43-2.48(7H，m)，
0.90(6H，t)。
0.90(6H，t)。
[1141] 阶段3：2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(2-二甲氨基-乙基)-肟(化合物81)
[1142]
[1143] 按照用于2-氨基-7-(4-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物88)的相同步骤，由2-氨基-7-联苯
基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物66(50mg，0.145mmol)，2-二甲基氯乙胺盐酸盐(25mg，0.174mmol)和氢化钠(60％的油分散液)(18mg，0.465mmol)来制备标题化合物。
基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物66(50mg，0.145mmol)，2-二甲基氯乙胺盐酸盐(25mg，0.174mmol)和氢化钠(60％的油分散液)(18mg，0.465mmol)来制备标题化合物。
[1144] 产量＝34mg(56％)
[1145] 质谱(ES-MS(+ve))416[MH]+，保留时间2.93min，94％UV。
[1146] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 7.59(1H，d)，7.12-7.45(8H，m)，6.80(2H，s)，4.10(2H，t)，2.94-3.09(4H，m)，2.55-2.66(3H，m)，2.44(3H，s)，2.14(6H，s)。
[1147] 阶段3：2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-哌嗪-1-基-丙基)-肟(化合物82)
[1148]
[1149] 按照用于2-氨基-7-(4-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物88)的相同步骤，除了添加水后，减压除去溶剂外，由2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物
66(100mg，0.290mmol)、1-(3-氯-丙基)-哌嗪二盐酸盐(82mg，0.350mmol)和氢化钠(60％的油分散液)(18mg，465mmol)来制备标题化合物。粗材料用甲醇(20ml)回收，并将所得溶液过滤。减压除去溶剂。通过制备HPLC纯化标题化合物(收集UV定向的部分)。
66(100mg，0.290mmol)、1-(3-氯-丙基)-哌嗪二盐酸盐(82mg，0.350mmol)和氢化钠(60％的油分散液)(18mg，465mmol)来制备标题化合物。粗材料用甲醇(20ml)回收，并将所得溶液过滤。减压除去溶剂。通过制备HPLC纯化标题化合物(收集UV定向的部分)。
[1150] 产量＝22.6mg(16％)+
[1151] 质谱(ES-MS(+ve))471[MH]，保留时间2.65min，99％UV。
[1152] 1H NMR(500MHz，MeOD-d4)δppm 7.52(1H，d)，7.39-7.46(3H，m)，7.35(2H，t)，7.28(2H，d)，7.24(1H，d)，4.27(2H，td)，3.44(4H，t)，3.12-3.26(7H，m)，3.01(2H，t)，
2.84-2.92(1H，m)，2.71(3H，s)，2.70-2.74(1H，m)，2.05-2.13(2H，m)。
2.84-2.92(1H，m)，2.71(3H，s)，2.70-2.74(1H，m)，2.05-2.13(2H，m)。
[1153] 阶段3：2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-己-5-炔基肟(化合物83)
[1154]
[1155] 按照用于2-氨基-7-(4-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物88)的相同步骤，除了添加水后，减压除去溶剂外，由2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物66(50mg，0.145mmol)、6-氯-1-己炔(21μl，0.174mmol)和氢化钠(60％的油分散液)(11mg，0.465mmol)来制备标题化合物。粗材料用甲醇(20ml)回收，并将所得溶液过滤。减压除去溶剂。通过制备HPLC纯化标题化合物(收集质量定向的部分)。
+
+
[1156] 质谱(ES-MS(+ve))425[MH]，保留时间4.93min，100％UV。
[1157] 1H NMR(250MHz，MeOD-d4)δppm 7.20-7.48(9H，m)，4.18(2H，t)，3.14-3.24(3H，m)，2.83-2.88(1H，m)，2.69(3H，s)，2.54-2.68(1H，m)，2.20-2.24(2H，m)，2.22(1H，S)，1.79-1.84(2H，m)，1.55-1.61(2H，m)。
[1158] b.2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物84)
[1159] 阶段1：2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮[1160]
[1161] 按照所描述的合成2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例5/a阶段1)的步骤，由2-氨基-4-甲基-7-(2-溴-苯基)-4-甲基-7，
8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例3/i阶段2/3)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物。
+
8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例3/i阶段2/3)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物。
+
[1162] 质谱数据：(ES-MS(+ve))331[MH]，保留时间2.76min，100％UV。
[1163] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(2H，d)，7.67(1H，d)，7.47-7.53(1H，m)，7.43(2H，s)，7.34-7.40(3H，m)，7.22(1H，dd)，3.31-3.35(1H，m)，3.13-3.23(1H，m)，
2.95(1H，dd)，2.66-2.76(1H，m)，2.51(3H，s)，2.45-2.50(1H，m)。
2.95(1H，dd)，2.66-2.76(1H，m)，2.51(3H，s)，2.45-2.50(1H，m)。
[1164] 阶段2：2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物84)
[1165]
[1166] 按照所描述的合成2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例5/a阶段2方法A)的步骤，由来自阶段1的2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[1167] 质谱(ES-MS(+ve))346[MH]+，保留时间2.55min，99％UV。
[1168] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 10.93(1H，s)，8.46-8.56(2H，m)，7.72(1H，d)，7.62(1H，d)，7.39-7.50(2H，m)，7.33(1H，t)，7.20(1H，d)，6.68(2H，br.s)，2.81-3.12(4H，m)，2.56(1H，d)，2.43(3H，s)。
[1169] c.2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-4-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物85)
[1170] 阶段1：2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-4-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮[1171]
[1172] 按照所描述的合成2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例5/a阶段1)的步骤，由2-氨基-4-甲基-7-(2-溴-苯基)-4-甲基-7，
8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例3/i)和吡啶-4-基硼酸制备标题化合物。
8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例3/i)和吡啶-4-基硼酸制备标题化合物。
[1173] 质谱(ES-MS(+ve))331[MH]+，保留时间2.63min，100％UV。
[1174] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 8.51-8.61(2H，m)，7.75-7.83(1H，m)，7.67(1H，d)，7.33-7.53(5H，m)，7.20-7.28(1H，m)，3.27-3.35(1H，m)，3.11-3.23(1H，m)，2.95(1H，dd)，2.65-2.78(1H，m)，2.51(3H，s)，2.47-2.50(1H，m)。
[1175] 阶段2：2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-4-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物85)
[1176]
[1177] 按照所描述的合成2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例5/a阶段2方法A)的步骤，由来自阶段1的2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-4-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[1178] 质谱(ES-MS(+ve))346[MH]+，保留时间2.45min，100％UV。
[1179] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 10.93(1H，s)，8.57(2H，d)，7.58-7.69(1H，m)，7.46(1H，t)，7.30-7.38(3H，m)，7.18(1H，d)，6.67(2H，s)，2.86-3.12(4H，m)，2.56(1H，d)，
2.43(3H，s)。
2.43(3H，s)。
[1180] d.2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-2-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物86)
[1181] 阶段1：2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-2-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮[1182]
[1183] 按照所描述的合成2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例5/a阶段1)的步骤，由2-氨基-4-甲基-7-(2-溴-苯基)-4-甲基-7，
8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例3/i阶段2/3)和吡啶-2-基硼酸制备标题化合物。
8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例3/i阶段2/3)和吡啶-2-基硼酸制备标题化合物。
[1184] 质谱(ES-MS(+ve))331[MH]+，保留时间2.89min，98％UV。
[1185] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 8.54-8.65(1H，m)，7.81-7.95(1H，m)，7.56-7.65(1H，m)，7.27-7.54(7H，m)，3.51-3.73(1H，m)，3.04-3.24(1H，m)，2.71-3.00(2H，m)，2.53-2.59(1H，m)，2.40-2.58(3H，s)。
[1186] 阶段2：2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-2-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物86)
[1187]
[1188] 按照所描述的合成2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例5/a阶段2方法A)的步骤，由来自阶段1的2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-2-基-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
[1189] 质谱(ES-MS(+ve))346[MH]+，保留时间2.61min，94％UV。
[1190] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(1H，d)，7.82-7.93(1H，m)，7.62(1H，d)，7.44-7.52(2H，m)，7.29-7.39(3H，m)，6.70(2H，s)，3.10-3.27(3H，m)，2.97(1H，dd)，
2.57-2.72(1H，m)，2.47(3H，s)。
2.57-2.72(1H，m)，2.47(3H，s)。
[1191] e.2-氨基-7-(5-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟和2-氨基-7-(4-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物87和88)
[1192] 2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮的制备
[1193]
[1194] 方案6
[1196] 步骤A：乙酸5-(2-溴-4-氟-苯基)-3-氧代-环己-1-烯基酯
[1197]
[1198] 在纯净的乙酸酐(30ml)中，使5-(2-溴-4-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮(实施例1/f阶段2)(5g，17.4mmol)和醋酸钠(1.42g，17.4mmol)反应制备标题化合物。将反应混合物在100℃加热2h并冷却到环境温度，然后加入水(60ml)。用EtOAc(2×80ml)萃取反应混合物并且用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层直至pH值为中性。然后将有机物用硫酸钠干燥、过滤，在真空中除去溶剂。分离出的化合物无需任何进一步的纯化就使用。
[1199] 产量：5.7g(100％)+
[1200] 质谱(ES-MS(+ve))no[MH]，保留时间2.05min，85％UV。
[1201] 1H NMR(500MHz，CHLOROFORM-d)δppm 7.36(1H，dd)，7.28(1H，dd)，7.07(1H，td)，6.05(1H，s)，3.84-3.94(1H，m)，2.74-2.81(2H，m)，2.66-2.75(1H，m)，2.58-2.66(1H m)，
2.24(3H，s)。
2.24(3H，s)。
[1202] 步骤B：2-乙酰基-5-(2-溴-4-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮
[1203]
[1204] 在乙腈(3ml)中，使来自步骤A的乙酸5-(2-溴-4-氟-苯基)-3-氧代-环己-1-烯基酯(162mg，0.49mmol)与氰化钾(6.5mg，0.10mmol)和三乙胺(77μl)反应制备标题化合物。将反应混合物在环境温度下搅拌12h。然后真空除去乙腈，粗产物用EtOAc(5ml)回收，然后用1M HCl(10ml)[注意：可能产生HCN]、随后用水(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤。然后将有机物用硫酸钠干燥、过滤，并真空除去溶剂。分离出的化合物无需任何进一步的纯化就使用。
[1205] 产量：114mg(70％)
[1206] 质谱(ES-MS(+ve))328[MH]+，保留时间2.19min，93％UV。
[1207] 1H NMR(250MHz，CHLOROFORM-d)δppm 7.28(1H，dd)，7.13(1H，dd)，6.99(1H，dd)，3.62-3.80(1H，m)，2.81-2.95(1H，m)，2.63-2.80(2H，m)，2.58(3H，s)，2.46-2.55(1H，m)。
[1208] 步骤C：2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[1209]
[1210] 将吡咯烷(1.36ml，16.6mmol)加入到来自步骤B的2-乙酰基-5-(2-溴-4-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮(4.5g，13.8mmol)的氯仿(130ml)搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌并用TLC监测。将反应混合物在减压状态下浓缩至干。将碳酸胍(8.9g，55mmol)加入到该固体的1，4-二噁烷(200ml)搅拌溶液中。将混合物在100℃下加热并搅拌16h。通过过滤除去多余的碳酸胍并减压蒸发溶剂。加入水(50ml)，将所得沉淀过滤，用水和随后用庚烷洗涤，并晾干。
[1211] 产量：1.78g(37％)
[1212] 质谱(ES-MS(+ve))351[MH]+，保留时间1.82min，87％UV。
[1213] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 7.61(1H，dd)，7.53(1H，dd)，7.31(1H，dd)，3.59-3.78(1H，m)，3.12(1H，dd)，2.77-2.97(2H，m)，2.60-2.69(1H，m)。
[1214] 阶段1：2-氨基-7-(4-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮[1215]
[1216] 在脱气的甲苯∶乙醇中(2∶1，10ml)，将苯基硼酸(21mg，0.171mmol)加入到来自步骤C的2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(500mg，1.43mmol)、四(三苯基膦)钯(83mg，5mol％)和碳酸钾(493mg，3.57mmol)的溶液中。在微波中将反应混合物在150℃下加热30min。将反应混合物用硅藻土过滤，用甲醇洗涤滤饼。减压除去溶剂，使用乙酸乙酯/庚烷(1/1)，通过柱色谱法纯化标题化合物。
[1217] 产量：16mg(32％)
[1218] 质谱(ES-MS(+ve))347[MH]+，保留时间1.99min，100％UV。
[1219] 1H NMR(500MHz，MeOD-d4)δppm 7.45(1H，dd)，7.28-7.34(2H，m)，7.23-7.28(1H，m)，7.14-7.20(2H，m)，7.01-7.08(1H，m)，.85(1H，dd)，3.29-3.41(1H，m)，2.97-3.08(1H，m)，2.67-2.82(2H，m)，2.43-2.50(4H，m)。
[1220] 阶段2：2-氨基-7-(5-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物87)
[1221]
[1222] 按照所描述的合成2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例5/a阶段2方法A)的步骤，由来自阶段1的2-氨基-7-(4-氟-联苯
基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(16mg，0.046mmol)制备标题化合物。
+
基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(16mg，0.046mmol)制备标题化合物。
+
[1223] 质谱(ES-MS(+ve))363[MH]，保留时间3.68min，99％UV。
[1224] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.95(1H，s)，7.64(1H，dd)，7.39-7.46(2H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.22-7.31(3H，m)，7.00(1H，dd)，6.72(2H，br.s)，2.89-3.08(3H，m)，
2.52-2.58(2H，m)，2.44(3H，s)。
2.52-2.58(2H，m)，2.44(3H，s)。
[1225] 阶段3：2-氨基-7-(4-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物88)
[1226]
[1227] 在密封管中，将3-二甲基-氯丙胺盐酸盐(52.6mg，0.331mmol)和氢化钠(60％的油分散液)(35.3mg，0.883mmol)加入到2-氨基-7-(5-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物87(100mg，0.276mmol)的DMF(4ml)搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌5min，然后在80℃下加热17h。江反应混合物冷却到环境温度并用水(4ml)淬灭。沉淀出标题化合物，过滤并用水洗涤。
[1228] 产量：70.3mg(57％)
[1229] 质谱(ES-MS(+ve))448[MH]+，保留时间3.07min，93％UV。
[1230] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.64(1H，dd)，7.33-7.45(3H，m)，7.22-7.32(3H，m)，7.00(1H，dd)，6.77(2H，br.s)，4.04(2H，t)，2.90-3.05(3H，m)，2.53-2.66(2H，m)，2.44(3H，s)，2.22(2H，t)，2.09(6H，s)，1.73(2H，quin)。
[1231] f.2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟和2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物89和90)
[1232] 阶段1：2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[1233]
[1234] 按照所描述的合成2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例5/a阶段1)的相同步骤，由2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例5/e步骤c)(500mg，1.43mmol)和吡啶-3-硼酸(211mg，1.71mmol)制备标题化合物。
+
+
[1235] 质谱(ES-MS(+ve))348[MH]，保留时间1.34min，99％UV。
[1236] 1H NMR(500MHz，MeOD-d4)δppm 8.49-8.61(2H，m)，7.84(1H，d)，7.58-7.69(1H，m)，7.48-7.55(1H，m)，7.20-7.28(1H，m)，7.00-7.09(1H，m)，3.35-3.42(1H，m)，3.11-3.21(1H，m)，2.81-2.97(2H，m)，2.54-2.64(4H，m)。
[1237] 阶段2：2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物89)
[1238]
[1239] 按照所描述的合成2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例5/a阶段2方法A)的步骤，由来自阶段1的2-氨基-7-(4-氟-联苯
基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(16mg，0.046mmol)制备标题化合物。
基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(16mg，0.046mmol)制备标题化合物。
[1240] 产量：250mg(73％)
[1241] 质谱(ES-MS(+ve))364[MH]+，保留时间2.64min，94％UV。
[1242] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.98(1H，s)，8.58(1H，dd)，8.54(1H，s)，7.79(1H，d)，7.68(1H，dd)，7.47(1H，dd)，7.32(1H，td)，7.11(1H，dd)，6.77(2H，br.s)，
2.96-3.10(2H，m)，2.82-2.91(1H，m)，2.52-2.62(2H，m)，2.45(3H，s)。
2.96-3.10(2H，m)，2.82-2.91(1H，m)，2.52-2.62(2H，m)，2.45(3H，s)。
[1243] 阶段3：2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物90)
[1244]
[1245] 按照用于2-氨基-7-(4-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮O-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物88)的相同步骤，除了添加水后，减压除去溶剂外，由2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物89(100mg，0.275mmol)、3-二甲基-氯丙胺盐酸盐(52mg，0.330mmol)和氢化钠(60％的油分散液)(35mg，0.881mmol)制备标题化合物。粗材料用乙酸乙酯(20ml)萃取，过滤，并将所得有机相减压浓缩。将所得材料用二乙醚洗涤，产生标题化合物。
[1246] 产量＝84.5mg(69％)+
[1247] 质谱(ES-MS(+ve))449[MH]，保留时间2.47min，90％UV。
[1248] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(1H，d)，8.53(1H，s)，7.77(1H，d)，7.68(1H，dd)，7.45(1H，dd)，7.32(1H，td)，7.11(1H，dd)，6.79(2H，br.s)，4.06(2H，t)，
2.96-3.09(2H，m)，2.84-2.94(1H，m)，2.55-2.65(3H，m)，2.45(4H，s)，2.25(6H，br.s)，
1.75-1.84(2H，m)。
2.96-3.09(2H，m)，2.84-2.94(1H，m)，2.55-2.65(3H，m)，2.45(4H，s)，2.25(6H，br.s)，
1.75-1.84(2H，m)。
[1249] g.2-氨基-7-[2-(1H-吲哚-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮[1250]
[1251] 按照所描述的合成2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例5/a阶段1)的步骤，使用4-硼酸-1H-吲哚代替苯基硼酸，由2-氨
基-7-(2-溴-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例3/i阶段2/3)制备
标题化合物。
+
基-7-(2-溴-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例3/i阶段2/3)制备
标题化合物。
+
[1252] 质谱(ES-MS(+ve))369[MH]，保留时间3.97min，99％UV。
[1253] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 11.22(1H，br.s)，7.63(1H，dd)，7.26-7.51(6H，m)，7.17-7.24(1H，m)，7.05-7.16(1H，m)，6.83(1H，d)，5.97(1H，br.s)，2.53-3.29(5H，m)，2.43(3H，s)。
[1254] h.2-氨基-7-[2-(1H-吲哚-7-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮[1255]
[1256] 按照所描述的合成2-氨基-7-联苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例5/a阶段1)的步骤，使用7-硼酸-1H-吲哚代替苯基硼酸，由2-氨
基-7-(2-溴-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例3/i阶段2/3)制备
标题化合物。
基-7-(2-溴-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例3/i阶段2/3)制备
标题化合物。
[1257] 质谱(ES-MS(+ve))369[MH]+，保留时间4.07min，86％UV。
[1258] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 10.70(1H，d)，7.68(1H，br.s)，7.32-7.58(5H，m)，7.25(2H，d)，7.05(1H，br.s)，6.91(1H，d)，6.47(1H，br.s)，2.97-3.22(3H，m)，2.63-2.91(2H，m)，2.44(3H，br.s)。
[1259] 合成2-氨基-4-乙基-7-苯基-7.8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟的通用方法
[1260]
[1261] 方案7
[1262] 实施例6：应用方案7合成2-氨基-4-乙基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟
[1263] 2-氨基-4-乙基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物91)[1264] 阶段1-3：2-氨基-4-乙基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮
[1265]
[1266] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮(实施例3/a阶段1，2和3)的步骤，由5-(4-氟-苯基)-环己烷-1，3-二酮制备标题化合物。使用丙酸酸酐代替阶段1中的乙酸酐。
[1267] 质谱(ES-MS(+ve))286[MH]+，保留时间2.83min，83％UV。
[1268] 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 7.42(2H，br.s)，7.38(2H，dd)，7.14(2H，t)，3.41(1H，br.s)，3.03-3.18(1H，m)，2.96(2H，q)，2.78-2.91(2H，m)，2.53-2.66(1H，m)，
1.11(3H，t)。
1.11(3H，t)。
[1269] 阶段4：2-氨基-4-乙基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物91)
[1270]
[1271] 按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟(实施例3/a阶段4)的步骤，由来自阶段3的2-氨基-4-乙基-7-(4-氟-苯
基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
+
基)-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮制备标题化合物。
+
[1272] 质谱(ES-MS(+ve))301[MH]，保留时间3.33min，91％UV。
[1273] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 11.23(1H，br.s)，6.74-7.74(4H，m)，2.90-3.33(5H，m)，2.78(2H，d)，1.19(3H，t)。
[1274] 实施例7-用于测定Hsp90抑制活性的分析测定
[1275] 详细描述了用于测定Hsp90抑制活性的代表性的分析测定(Development and implementation of a highly miniaturized confocal2D-FIDA based high throughput screening assay to search for active sitemodulators of the human Heat Shock Protein 90β.(用来搜寻人热休克蛋白90β的活性位点调节剂的、基于高度小型化共焦2D-FIDA的高通量筛选测定的开发和实施)J.Biomol.Screen.2004，9，569-577；Development of afluorescence polarization assay for the molecular chaperone Hsp.(用于分子伴侣Hsp90的荧光偏振测定的开发)J.Biomol.Screen.2004，9，375-381).在本案中，Tamra-格尔德霉素配体用作用于Hsp90ATP酶结构域的荧光示踪剂，由此Hsp90ATP酶功能的小分子抑制剂将该配体置换出其结合位点。这种置换通过荧光变化来测量。可替代的分析测定设置直接测定分子对Hsp90的催化ATP酶功能的抑制，该分子如本文公开的分子以及其它分子(High throughput screening assay for inhibitors of heat-shockprotein 90 ATPase activity.(热休克蛋白90ATP酶活性抑制剂的高通量筛选测定)Anal.Biochem.2004，327，176-183)。
[1276] 使用这些分析测定形式，记录了下列典型的抑制数据并显示于表1中。
[1277] 表1
[1278]
[1279]
[1280]
[1281]
[1282]
[1283]
[1284]
[1285]
[1286]
[1287]
[1288]
[1289]
[1290]
[1291]
[1292] 抑制剂的分类：A，IC50低于1μM；B，IC50介于1-10μM之间；C，IC50高于10μM；D，在5μM时ATP酶功能被全部抑制。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 使用自体T细胞治疗多发性硬化的方法 | 2020-05-19 | 404 |
| 用于检测单个T细胞受体亲和力和序列的方法和组合物 | 2020-05-17 | 475 |
| 表达嵌合细胞内信号传导分子的细胞的方法和组合物 | 2020-05-15 | 942 |
| 使用视黄酸受体相关孤儿受体γ的激动剂的过继细胞疗法＆相关治疗方法 | 2020-05-14 | 468 |
| 用工程改造的T细胞治疗癌症的方法 | 2020-05-16 | 462 |
| 白介素-21在制备干细胞样记忆T细胞体外扩增诱导剂中的应用 | 2020-05-23 | 869 |
| 使用精氨酸耗竭剂的组合癌症免疫疗法 | 2020-05-18 | 328 |
| 过继细胞转移与溶瘤病毒组合疗法 | 2020-05-17 | 621 |
| 新型NKT样细胞亚群及其治疗肿瘤的用途 | 2020-05-18 | 839 |
| 用于识别、富集和/或扩增抗原特异性T细胞的试剂和方法 | 2020-05-18 | 391 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈