治疗炎症的方法
阅读：314发布：2020-05-13
专利汇可以提供治疗炎症的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文在某些 实施例 中揭示用于抑制PF4与RANTES的相互作用的肽。本文另外揭示 治疗 炎症 性 疾病 、病症、病况或症状的方法。在一些实施例中，所述方法包含共投与可抑制PF4与RANTES的相互作用的药剂和第二活性剂。，下面是治疗炎症的方法专利的具体信息内容。
1.一种分离肽、其药理上可接受的盐、衍生物和结合物，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO：1，如下文所示：
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO：1)其中：
X1选自含有以下的群组：赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；
X2选自含有以下的群组：谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；
X3选自含有以下的群组：甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；
X4选自含有以下的群组：赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；
X5选自含有以下的群组：丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；
X6选自含有以下的群组：脯氨酸和丙氨酸；
X7选自含有以下的群组：天冬酰胺和谷氨酰胺；
X8选自含有以下的群组：脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；
X9选自含有以下的群组：甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；
X10选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；
X11选自含有以下的群组：缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；
X12选自含有以下的群组：苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；
X13选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；
X14选自含有以下的群组：苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；
X15选自含有以下的群组：精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。
2.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO：2，如下文所示：
C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C。
3.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO：3，如下文所示：
C-KEYFYTS SKCSNLAVVFVTR-C。
4.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO：4，如下文所示：
C-QEYFYTSSKCSMAAVVFITR-C。
5.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO：13，如下文所示：
C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO：13)。
6.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO：14
CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC(SEQ ID NO 14)。
7.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO：14，如下文所示：
CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC(SEQ ID NO 15)。
8.如权利要求1所述的肽，其中所述肽选自：
SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT(SEQ ID NO 45)、SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS(SEQ ID NO 46)、KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS(SEQ ID NO 47)、SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK(SEQ ID NO 48)、SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS(SEQ ID NO 49)、NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS(SEQ ID NO 50)、SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC(SEQ ID NO 51)、FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS(SEQ ID NO 52)、SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL(SEQ ID NO 53)、NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS(SEQ ID NO 54)、SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR(SEQ ID NO 55)、YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS(SEQ ID NO 56)、SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY(SEQ ID NO 57)、FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS(SEQ ID NO 58)、或其组合。
9.一种治疗炎症性疾病、病症、病况或症状的方法，其包含向有此需要的个体投与治疗有效量的抑制RANTES与血小板因子4之间相互作用的药剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂与PF4的RANTES相互作用结构域特异性结合。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO：1，如下文所示：
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C
其中：
X1选自含有以下的群组：赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；
X2选自含有以下的群组：谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；
X3选自含有以下的群组：甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；
X4选自含有以下的群组：赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；
X5选自含有以下的群组：丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；
X6选自含有以下的群组：脯氨酸和丙氨酸；
X7选自含有以下的群组：天冬酰胺和谷氨酰胺；
X8选自含有以下的群组：脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；
X9选自含有以下的群组：甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；
X10选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；
X11选自含有以下的群组：缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；
X12选自含有以下的群组：苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；
X13选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；
X14选自含有以下的群组：苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；
X15选自含有以下的群组：精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。
12.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO：2，如下文所示：
C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C。
13.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO：3，如下文所示：
C-KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C。
14.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO：4，如下文所示：
C-QEYFYTSSKCSMAAVVFITR-C。
15.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO：13，如下文所示：
C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO：13)。
16.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO：14
CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC(SEQ ID NO 14)。
17.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO：14，如下文所示：
CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC(SEQ ID NO 15)。
18.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂选自：SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT(SEQ ID NO 45)、SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS(SEQ ID NO 46)、KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS(SEQ ID NO 47)、SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK(SEQ ID NO 48)、SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS(SEQ ID NO
49)、NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS(SEQ ID NO 50)、SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC(SEQ ID NO 51)、FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS(SEQ ID NO 52)、SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL(SEQ ID NO 53)、NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS(SEQ ID NO 54)、SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR(SEQ ID NO 55)、YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS(SEQ ID NO 56)、SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY(SEQ ID NO 57)、FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS(SEQ ID NO 58)、或其组合。
19.如权利要求9所述的方法，其另外包含治疗炎症性疾病、病症、病况或症状的第二活性剂。
20.如权利要求9所述的方法，其中所述炎症性疾病、病症或病况是动脉粥样硬化、腹主动脉瘤(AAA)疾病、急性播散性脑脊髓炎、烟雾病(Moyamoya disease)、无脉病(Takayasu disease)、急性冠脉综合症、移植心脏血管病、肺炎、急性呼吸窘迫综合症、肺纤维化、急性播散性脑脊髓炎、艾迪生病(Addison′s disease)、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合症、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、恰加斯氏病(Chagas disease)、慢性阻塞性肺病、腹腔病、皮肌炎、1型糖尿病、2型糖尿病、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合症(Goodpasture’s syndrome)、格雷夫斯病(Graves′disease)、格林-巴利综合症(Guillain-Barrésyndrome)、桥本氏病(Hashimoto′s disease)、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、系统性红斑狼疮(SLE)、代谢综合症、多发性硬化症、重症肌无力、心肌炎、发作性睡病、肥胖症、寻常型天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、类风湿性关节炎、精神分裂症、硬皮症、干燥综合症( syndrome)、血管炎、白癜风、韦格纳肉芽肿病、过敏性鼻炎、前列腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌、结直肠癌、脑癌、转移性骨病、胰腺癌、A型淋巴瘤、鼻息肉、胃肠癌、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn′s disorder)、胶原性结肠炎、淋巴性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、毕塞氏综合症( syndrome)、感染性结肠炎、未定型结肠炎、炎症性肝病、内毒素性休克、脓毒性休克、类风湿性脊柱炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、风湿性多肌痛、阿兹海默氏病(Alzheimer′s disorder)、帕金森病(Parkinson′s disorder)、癫痫、AIDS痴呆、哮喘、成人呼吸窘迫综合症、支气管炎、囊性纤维化、白细胞介导性急性肺部损伤、远端直肠炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、纤维肌痛、支气管炎、葡萄膜炎、结膜炎、银屑病、湿疹、皮炎、平滑肌增殖病、脑膜炎、带状疱疹、脑炎、肾炎、结核病、视网膜炎、特应性皮炎、胰腺炎、牙周龈炎、凝固性坏死、液化性坏死、纤维素样坏死、新生内膜增生、心肌梗死、中风、器官移植排斥、流感或其组合。
21.一种治疗心脏血管系统病症的方法，其包含向有此需要的个体共投与以下各项的协同性组合：(a)治疗有效量的抑制RANTES与血小板因子4之间相互作用的药剂；和(b)选自可治疗心脏血管病症的药剂的第二活性剂。
22.如权利要求21所述的方法，其中投与所述第二活性剂部分或完全引起不期望炎症。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述第二活性剂是烟酸(niacin)、贝特
(fibrate)、他汀(statin)、载脂蛋白A-1调节剂、ACAT调节剂、CETP调节剂、糖蛋白IIb/IIIa调节剂、P2Y12调节剂、Lp-PLA2调节剂、抗高血压药、白三烯抑制剂、5-LO抑制剂、FLAP抑制剂、或其组合。
24.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是高脂血症、高胆固醇血症、高甘油酯血症、混合型高脂血症、低脂蛋白血症、低胆固醇血症、无β脂蛋白血症、丹吉尔病(Tangier disease)、急性冠脉综合症、不稳定型心绞痛、非ST段抬高心肌梗死、ST段抬高心肌梗死、稳定型心绞痛、普林兹迈拓心绞痛(Prinzmetal′s angina)、动脉硬化、动脉粥样硬化、小动脉硬化、狭窄、再狭窄、静脉血栓形成、动脉血栓形成、中风、短暂性脑缺血发作、外周血管病、冠状动脉疾病、高血压、或其组合。
治疗炎症的方法
[0001] 相关申请案交叉参考
[0002] 本申请案主张以下申请案的权益：2008年10月6日申请的美国临时专利申请案第61/103,182号；2008年11月12日申请的美国临时专利申请案第61/113,979号；2008年11月17日申请的美国临时专利申请案第61/115,450号；2008年12月01日申请的美国临时专利申请案第61/118,938号；和2008年12月11申请的美国临时专利申请案第61/121,779号，所有所述专利都是以引用方式并入本文中。
背景技术
[0003] 炎症性疾病、病症、病况和症状的特征部分在于淋巴细胞和单核细胞迁移至受影响组织中。淋巴细胞和单核细胞的迁移诱导组织损伤并加重炎症性疾病、病症、病况和症状。
[0004] RANTES(也称作CCL5)和PF4是促炎性趋化因子。在某些情况下，其是由活化血小板响应炎症或组织损伤而分泌。在某些情况下，RANTES和PF4诱导附近的白细胞(例如单核细胞)延其梯度的趋化作用。发明内容
[0005] 业内需要治疗炎症性疾病、病症、病况(例如，动脉粥样硬化)和症状的新方法，其不干扰(a)非炎症性过程或(b)期望的炎症性过程。发明者已发现，可通过抑制PF4与RANTES的相互作用来治疗不期望的有害炎症。此外，发明者已发现，靶向PF4和RANTES的准确区域可抑制配体彼此结合以及与其受体结合的能力(由此防止不期望炎症)，并且不影响PF4与RANTES的其它(例如，期望并且有益的)相互作用。
[0006] 业内还需要研发治疗炎症性疾病、病症、病况的方法和组合物，其组合(a)抑制炎症的第一药剂与(b)原本可治疗炎症性疾病、病症、病况但会引起(或已显示会引起)不期望炎症(例如，肌炎)的第二药剂。
[0008] C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO：1)
[0009] 其中：
[0010] X1选自含有以下的群组：赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；
[0011] X2选自含有以下的群组：谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；
[0012] X3选自含有以下的群组：甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；
[0013] X4选自含有以下的群组：赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；
[0014] X5选自含有以下的群组：丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；
[0015] X6选自含有以下的群组：脯氨酸和丙氨酸；
[0016] X7选自含有以下的群组：天冬酰胺和谷氨酰胺；
[0017] X8选自含有以下的群组：脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；
[0018] X9选自含有以下的群组：甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；
[0019] X10选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；
[0020] X11选自含有以下的群组：缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；
[0021] X12选自含有以下的群组：苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；
[0022] X13选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；
[0023] X14选自含有以下的群组：苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；
[0024] X15选自含有以下的群组：精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。
[0025] 在一些实施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO：2，如下文所示：
[0026] C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C。
[0027] 在一些实施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO：3，如下文所示：
[0028] C-KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C。
[0029] 在一些实施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO：4，如下文所示：
[0030] C-QEYFYTSSKCSMAAVVFITR-C。
[0031] 在一些实施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO：13，如下文所示：
[0032] C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO 13)。
[0033] 在一些实施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO：14，如下文所示：
[0034] CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC(SEQ ID NO 14)。
[0035] 在一些实施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO：15，如下文所示：
[0036] CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC(SEQ ID NO 15)。
[0037] 在一些实施例中，所述肽选自：SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT(SEQ ID NO 45)、SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS(SEQ ID NO 46)、KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS(SEQ ID NO 47)、SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK(SEQ ID NO 48)、SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS(SEQ ID NO 49)、NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS(SEQ ID NO 50)、SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC(SEQ ID NO 51)、FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS(SEQ ID NO 52)、SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL(SEQ ID NO 53)、NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS(SEQ ID NO 54)、SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR(SEQ ID NO 55)、YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS(SEQ ID NO 56)、SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY(SEQ ID NO 57)、FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS(SEQ ID NO 58)、或其组合。
[0038] 本文在某些实施例中揭示治疗炎症性疾病、病症、病况或症状的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的抑制RANTES与血小板因子4之间相互作用的药剂。
[0039] 在一些实施例中，活性剂特异性结合PF4的RANTES相互作用结构域。在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO：1，如下文所示：
[0040] C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C
[0041] 其中：
[0042] X1选自含有以下的群组：赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；
[0043] X2选自含有以下的群组：谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；
[0044] X3选自含有以下的群组：甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；
[0045] X4选自含有以下的群组：赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；
[0046] X5选自含有以下的群组：丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；
[0047] X6选自含有以下的群组：脯氨酸和丙氨酸；
[0048] X7选自含有以下的群组：天冬酰胺和谷氨酰胺；
[0049] X8选自含有以下的群组：脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；
[0050] X9选自含有以下的群组：甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；
[0051] X10选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；
[0052] X11选自含有以下的群组：缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；
[0053] X12选自含有以下的群组：苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；
[0054] X13选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；
[0055] X14选自含有以下的群组：苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；
[0056] X15选自含有以下的群组：精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。
[0057] 在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO：2，如下文所示：
[0058] C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C。
[0059] 在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO：3，如下文所示：
[0060] C-KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C。
[0061] 在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO：4，如下文所示：
[0062] C-QEYFYTSSKCSMAAVVFITR-C。
[0063] 在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO：13，如下文所示：
[0064] C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO 13)。
[0065] 在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO：14，如下文所示：
[0066] CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC(SEQ ID NO 14)。
[0067] 在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO：15，如下文所示：
[0068] CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC(SEQ ID NO 15)。
[0069] 在一些实施例中，活性剂选自：SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT(SEQ ID NO 45)、SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS(SEQ ID NO 46)、KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS(SEQ ID NO 47)、SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK(SEQ ID NO 48)、SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS(SEQ ID NO 49)、NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS(SEQ ID NO 50)、SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC(SEQ ID NO 51)、FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS(SEQ ID NO 52)、SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL(SEQ ID NO 53)、NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS(SEQ ID NO 54)、SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR(SEQ ID NO 55)、YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS(SEQ ID NO 56)、SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY(SEQ ID NO 57)、FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS(SEQ ID NO 58)、或其组合。在一些实施例中，炎症性疾病、病症或病况是动脉粥样硬化；腹主动脉瘤(AAA)疾病；急性播散性脑脊髓炎；烟雾病；无脉病；急性冠脉综合症；移植心脏血管病；肺炎；急性呼吸窘迫综合症；肺纤维化；急性播散性脑脊髓炎；艾迪生病(Addison′s disease)；强直性脊柱炎；抗磷脂抗体综合症；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性肝炎；自身免疫性内耳病；大疱性类天疱疮；恰加斯氏病(Chagas disease)；慢性阻塞性肺病；腹腔病；皮肌炎；1型糖尿病；2型糖尿病；子宫内膜异位症；肺出血肾炎综合症；格雷夫斯病(Graves′disease)；格林-巴利综合症(Guillain-Barré syndrome)；桥本氏病(Hashimoto′s disease)；特发性血小板减少性紫癜；间质性膀胱炎；系统性红斑狼疮(SLE)；代谢综合症；多发性硬化症；重症肌无力；心肌炎；发作性睡病；肥胖症；寻常型天疱疮；恶性贫血；多肌炎；原发性胆汁性肝硬变；类风湿性关节炎；精神分裂症；硬皮症；干燥综合症；血管炎；白癜风；韦格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)；过敏性鼻炎；前列腺癌；非小细胞肺癌；卵巢癌；乳腺癌；黑色素瘤；胃癌；结直肠癌；脑癌；转移性骨病；胰腺癌；A型淋巴瘤；鼻息肉；胃肠癌；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病(Crohn′s disorder)；胶原性结肠炎；淋巴性结肠炎；缺血性结肠炎；改道性结肠炎；毕塞氏综合症( syndrome)；感染性结肠炎；未定型结肠炎；炎症性肝病；内毒素性休克；脓毒性休克；类风湿性脊柱炎；强直性脊柱炎；痛风性关节炎；风湿性多肌痛；
阿兹海默氏病(Alzheimer′s disorder)；帕金森病(Parkinson′s disorder)；癫痫；
AIDS痴呆；哮喘；成人呼吸窘迫综合症；支气管炎；囊性纤维化；白细胞介导性急性肺部损伤；远端直肠炎；韦格纳肉芽肿病；纤维肌痛；支气管炎；葡萄膜炎；结膜炎；银屑病；湿疹；
皮炎；平滑肌增殖病；脑膜炎；带状疱疹；脑炎；肾炎；结核病；视网膜炎；特应性皮炎；胰腺炎；牙周龈炎；凝固性坏死；液化性坏死；纤维素样坏死；新生内膜增生；心肌梗死；中风；
器官移植排斥；流感或其组合。
阿兹海默氏病(Alzheimer′s disorder)；帕金森病(Parkinson′s disorder)；癫痫；
AIDS痴呆；哮喘；成人呼吸窘迫综合症；支气管炎；囊性纤维化；白细胞介导性急性肺部损伤；远端直肠炎；韦格纳肉芽肿病；纤维肌痛；支气管炎；葡萄膜炎；结膜炎；银屑病；湿疹；
皮炎；平滑肌增殖病；脑膜炎；带状疱疹；脑炎；肾炎；结核病；视网膜炎；特应性皮炎；胰腺炎；牙周龈炎；凝固性坏死；液化性坏死；纤维素样坏死；新生内膜增生；心肌梗死；中风；
器官移植排斥；流感或其组合。
[0070] 本文在某些实施例中揭示治疗心脏血管系统病症的方法，其包含向有需要的个体共投与以下各项的协同性组合：(a)治疗有效量的抑制RANTES与血小板因子4之间相互作用的药剂；与(b)选自可治疗心脏血管病症的药剂的第二活性剂。在一些实施例中，投与第二活性剂部分或完全引起不期望炎症。在一些实施例中，第二活性剂是烟酸(niacin)；贝特(fibrate)；他汀(statin)；载脂蛋白A-1调节剂；ACAT调节剂；CETP调节剂；糖蛋白IIb/IIIa调节剂；P2Y12调节剂；Lp-PLA2调节剂；抗高血压药；白三烯抑制剂；5-LO抑制剂；FLAP抑制剂；或其组合。在一些实施例中，病症是高脂血症；高胆固醇血症；高甘油酯血症；混合型高脂血症；低脂蛋白血症；低胆固醇血症；无β脂蛋白血症；丹吉尔病(Tangier disease)；急性冠脉综合症；不稳定型心绞痛；非ST段抬高心肌梗死；ST段抬高心肌梗死；
稳定型心绞痛；普林兹迈拓心绞痛(Prinzmetal′s angina)；动脉硬化；动脉粥样硬化；小动脉硬化；狭窄；再狭窄；静脉血栓形成；动脉血栓形成；中风；短暂性脑缺血发作；外周血管病；冠状动脉疾病；高血压；或其组合。
稳定型心绞痛；普林兹迈拓心绞痛(Prinzmetal′s angina)；动脉硬化；动脉粥样硬化；小动脉硬化；狭窄；再狭窄；静脉血栓形成；动脉血栓形成；中风；短暂性脑缺血发作；外周血管病；冠状动脉疾病；高血压；或其组合。
具体实施方式
[0071] 本文在某些实施例中揭示调节心脏血管系统病症的方法和医药组合物，其包含以下各项的协同性组合：(a)治疗有效量的抑制炎症并治疗心脏血管病症的第一活性剂，其选自(1)MIF调节剂；(2)RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂；或(3)其组合；和(b)选自可治疗心脏血管病症的药剂的第二活性剂(“心脏血管病症药剂”)。
[0072] 在一些实施例中，所述组合具有协同性并且可获得更有效的疗法。在一些实施例中，所述疗法通过以下方式协同性地治疗心脏血管病症：(a)靶向多个导致(部分或完全)出现心脏血管病症的路径(例如，LDL浓度和巨噬细胞的趋化作用)和(b)治疗和/或改善心脏血管病症药剂引起的不期望炎症(例如，肌炎)。在一些实施例中，所述疗法通过以下方式协同性地治疗心脏血管病症：靶向多个导致(部分或完全)出现心脏血管病症的路径(例如，LDL浓度和巨噬细胞的趋化作用)。
[0073] 在一些实施例中，组合使哺乳动物免于遭受部分或完全由心脏血管病症药剂引起的炎症。在一些实施例中，所述组合容许(部分或完全)医学专业人员提高心脏血管病症药剂的处方剂量。在一些实施例中，所述组合使得医学专业人员能够(部分或完全)开具心脏血管病症药剂的药方(即，共投与挽救了心脏血管病症药剂的使用)。
[0074] 在一些实施例中，第一活性剂(即，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和他汀通过以下方式协同性地治疗CVD：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)减少(部分或完全)胆固醇合成。在一些实施例中，第一活性剂另外治疗因投与他汀而引起的不期望炎症。
[0075] 在一些实施例中，第一活性剂(即，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和贝特通过以下方式协同性地治疗CVD：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)提高HDL的浓度。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与贝特而引起的不期望炎症。
[0076] 在一些实施例中，第一活性剂(即，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和ApoA1调节剂通过以下方式协同性地治疗CVD：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)提高HDL的浓度。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与ApoA1调节剂而引起的不期望炎症。
[0077] 在一些实施例中，第一活性剂(即，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和ACAT调节剂通过以下方式协同性地治疗CVD：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)降低(a)含apoB脂蛋白的产生和释放和(b)泡沫细胞形成。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与ACAT抑制剂而引起的不期望炎症。
[0078] 在一些实施例中，第一活性剂(即，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和CETP调节剂通过以下方式协同性地治疗CVD：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)减少将胆固醇自HDL胆固醇转运至LDL。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与CETP抑制剂而引起的不期望炎症。
[0079] 在一些实施例中，第一活性剂(即，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和GP IIb/IIIa受体拮抗剂通过以下方式协同性地治疗CVD：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)抑制血小板聚集。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与GP IIb/IIIa受体拮抗剂而引起的不期望炎症。
[0080] 在一些实施例中，第一活性剂(即，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和P2Y12受体拮抗剂通过以下方式协同性地治疗CVD：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)抑制血小板聚集。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与P2Y12受体拮抗剂而引起的不期望炎症。
[0081] 在一些实施例中，第一活性剂(即，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和Lp-PLA2拮抗剂通过以下方式协同性地治疗CVD：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)抑制氧化LDL形成生物活性产物。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与Lp-PLA2拮抗剂而引起的不期望炎症。
[0082] 某些定义
[0083] 术语“个体”或“受试者”可互换使用。在本文中使用时，其意指任何哺乳动物(即在分类学种类动物界(animalia)：脊索动物门(chordata)：脊椎动物亚门(vertebrata)：哺乳纲(mammalia)内任何目、科和属中的物种)。在一些实施例中，哺乳动物是人类。在一些实施例中，哺乳动物是非人类。在一些实施例中，哺乳动物是以下分类学目中的成员：
灵长目(primates)(例如狐猴、罗瑞德猴(lorid)、眼镜猴、跗猴、猴、猿和人类)；啮齿目(rodentia)(例如小鼠、大鼠、松鼠、金花鼠和囊地鼠)；兔形目(lagomorpha)(例如野兔、兔和鼠兔)；猬形目(erinaceomorpha)(例如刺猬和鼠猬)；鼩形目(soricomorpha)(例如鼩鼱、鼹鼠和沟齿鼩)；翼手目(chiroptera)(例如，蝙蝠)；鲸目(cetacea)(例如鲸、海豚和鼠海豚)；食肉目(carnivora)(例如猫、狮子和其它猫型亚目(feliformia)；犬、熊、鼬鼠和海豹)；奇蹄目(perissodactyla)(例如马、斑马、貊和犀牛)；偶蹄目(artiodactyla)(例如猪、骆驼、牛和鹿)；长鼻目(proboscidea)(例如象)；海牛目(sirenia)(例如海牛、儒艮和海象)；有甲目(cingulata)(例如犰狳)；披毛目(pilosa)(例如食蚁兽和树獭)；
负鼠目(didelphimorphia)(例如美洲负鼠)；袋鼬目(paucituberculata)(例如鼩负鼠)；
微兽目(microbiotheria)(例如南猊(Monito del Monte))；袋鼹目(notoryctemorphia)(例如袋鼹)；袋鼬目(dasyuromorphia)(例如袋獾)；袋狸目(peramelemorphia)(例如袋狸和兔袋狸)；或双门齿目(diprotodontia)(例如袋熊、无尾熊、纹袋貂、袋鼯、袋鼠、大袋鼠和沙袋鼠)。在一些实施例中，动物是爬行动物(即分类学种类动物界：脊索动物门：脊椎动物亚门：爬行纲(reptilia)内任何目、科和属中的物种)。在一些实施例中，动物是鸟类(即动物界：脊索动物门：脊椎动物亚门：鸟纲(aves))。所述术语都不要求或不限于特征在于医务人员(例如医生、注册护士、从业护士、助理医师、护理员或临终关怀医院工人)的监督(例如持续的或间歇的)的处境。
灵长目(primates)(例如狐猴、罗瑞德猴(lorid)、眼镜猴、跗猴、猴、猿和人类)；啮齿目(rodentia)(例如小鼠、大鼠、松鼠、金花鼠和囊地鼠)；兔形目(lagomorpha)(例如野兔、兔和鼠兔)；猬形目(erinaceomorpha)(例如刺猬和鼠猬)；鼩形目(soricomorpha)(例如鼩鼱、鼹鼠和沟齿鼩)；翼手目(chiroptera)(例如，蝙蝠)；鲸目(cetacea)(例如鲸、海豚和鼠海豚)；食肉目(carnivora)(例如猫、狮子和其它猫型亚目(feliformia)；犬、熊、鼬鼠和海豹)；奇蹄目(perissodactyla)(例如马、斑马、貊和犀牛)；偶蹄目(artiodactyla)(例如猪、骆驼、牛和鹿)；长鼻目(proboscidea)(例如象)；海牛目(sirenia)(例如海牛、儒艮和海象)；有甲目(cingulata)(例如犰狳)；披毛目(pilosa)(例如食蚁兽和树獭)；
负鼠目(didelphimorphia)(例如美洲负鼠)；袋鼬目(paucituberculata)(例如鼩负鼠)；
微兽目(microbiotheria)(例如南猊(Monito del Monte))；袋鼹目(notoryctemorphia)(例如袋鼹)；袋鼬目(dasyuromorphia)(例如袋獾)；袋狸目(peramelemorphia)(例如袋狸和兔袋狸)；或双门齿目(diprotodontia)(例如袋熊、无尾熊、纹袋貂、袋鼯、袋鼠、大袋鼠和沙袋鼠)。在一些实施例中，动物是爬行动物(即分类学种类动物界：脊索动物门：脊椎动物亚门：爬行纲(reptilia)内任何目、科和属中的物种)。在一些实施例中，动物是鸟类(即动物界：脊索动物门：脊椎动物亚门：鸟纲(aves))。所述术语都不要求或不限于特征在于医务人员(例如医生、注册护士、从业护士、助理医师、护理员或临终关怀医院工人)的监督(例如持续的或间歇的)的处境。
[0084] 本文所用术语“治疗(treat、treating或treatment)”和其它语法等效形式包括减轻、抑制或减少症状，减低或抑制疾病或病况症状的严重性，降低疾病或病况症状的发病率，预防性治疗疾病或病况症状，减少或抑制疾病或病况症状的复发，防止、延迟疾病或病况症状的发作，延迟疾病或病况症状的复发，减退或改善疾病或病况症状，改善症状的主要代谢病因，抑制疾病或病况(例如阻止疾病或病况发展，缓解疾病或病况，引起疾病或病况退行，缓解疾病或病况引起的病况，或终止疾病或病况的症状)。所述术语另外包括达成治疗效益。治疗效益意指根除或改善所治疗主要病症，和/或根除或改善与主要病症相关的一或多个身体症状，从而使得观察到个体有所改善。
[0085] 本文所用术语“防止(prevent、preventing或prevention)”和其它语法等效形式包括防止额外症状，防止症状的主要代谢病因，抑制疾病或病况(例如阻止疾病或病况发展)，并且意欲包括预防。所述术语另外包括达成预防效益。对于预防效益，任选地将组合物投与具有发生特定疾病的风险的个体，投与报告疾病的一或多个身体症状的个体，或投与具有疾病复发风险的个体。
[0086] 倘若涵盖组合治疗或防止方法，则本文所述药剂意欲不受限于所述组合的特定性质。例如，任选地以简单混合物以及化学杂合体形式组合投与本文所述药剂。化学杂合体的实例是药剂与靶向载剂或与活性药物共价连接的情况。共价结合可以多种方式来达成，例如(但不限于)使用市售交联剂。此外，任选地分开或同时实施组合治疗。
[0087] 本文所用术语“医药组合”、“投与额外治疗”、“投与额外治疗药剂”和类似术语是指通过混合或组合一种以上活性成份所得的医药疗法，并且包括活性成份的固定和不固定组合二者。术语“固定组合”意指将至少一种本文所述药剂和至少一种辅药剂二者以单一实体或剂量形式同时投与个体。术语“不固定组合”意指将至少一种本文所述药剂和至少一种辅药剂以分开实体形式同时、并行或以可变间隔时限依序投与个体，其中所述投与在个体体内提供有效量的两种或更多种药剂。在一些情况下，一次性或经一段时间投与辅药剂，之后一次性或经一段时间投与所述药剂。在其它情况下，经一段时间投与辅药剂，之后实施涉及投与辅药剂与所述药剂二者的疗法。在其它实施例中，一次性或经一段时间投与所述药剂，之后一次性或经一段时间投与辅药剂。这些方法也适用于鸡尾酒疗法，例如投与三种或更多种活性成份。
[0088] 本文所用术语“共投与”、“与……组合投与”和其语法等效形式意欲涵盖向单一个体投与所选治疗药剂，并且意欲包括以相同或不同投与途经或在相同或不同时间投与药剂的治疗方案。在一些实施例中，本文所述药剂将与其它药剂共投与。这些术语涵盖向动物投与两种或更多种药剂，从而使得两种药剂和/或其代谢产物同时存在于动物中。其包括以分开组合物形式同时投与，以分开组合物形式在不同时间投与和/或以存在两种药剂的组合物形式投与。因此，在一些实施例中，以单一组合物形式投与本文所述药剂和其它药剂。在一些实施例中，在组合物中混合本文所述药剂和其它药剂。
[0089] 本文所用术语“有效量”或“治疗有效量”是指所投与至少一种药剂足以达成期望结果(例如在一定程度上缓解所治疗疾病或病况的一或多个症状)的量。在某些情况下，结果是降低和/或减轻疾病的体征、症状或病因，或生物系统的任何其它期望改变。在具体情况下，结果是降低至少一种异常增殖细胞(例如癌症干细胞)的生长，杀死所述细胞，或诱导其发生细胞凋亡。在某些情况下，治疗性应用的“有效量”是包含本文所述药剂的组合物在临床上显著降低疾病所需的量。在任一个别情况下，适宜“有效”量是使用诸如剂量递增研究等技术来确定。
[0090] 本文所用术语“投与(administer、administering、administration)”和类似术语是指可用于使得可将药剂或组合物递送至期望生物作用位点的方法。这些方法包括(但不限于)经口途径、十二指肠内途径、非经肠注射(bk静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和经直肠投与。任选地用于本文所述药剂和方法的投与技术包括诸如以下等文献中所论述者：古德曼(Goodman)和吉尔曼(Gilman)，治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，现行版；佩加蒙(Pergamon)；和雷明顿(Remington)，药物科学(Pharmaceutical Sciences)(现行版)，迈克出版公司(Mack Publishing Co.)，伊斯顿，宾夕法尼亚州。在某些实施例中，经口投与本文所述药剂和组合物。
[0091] 本文所用术语“医药上可接受的”是指材料不会消除本文所述药剂的生物活性或特性，并且相对无毒性(即，材料的毒性显著大于材料的效益)。在一些情况下，可将医药上可接受的材料投与个体而不引起显著不期望生物学效应，或不会与含有所述材料的组合物中的任一组份以有害方式发生显著相互作用。
[0092] 本文所用术语“载剂”是指相对无毒性的化学药剂，其在某些情况下有助于将药剂纳入细胞或组织中。
[0093] 本文所用“医药上可接受的前药”是指药剂的任何医药上可接受的盐、酯、酯盐或另一衍生物，其在投与接受者后能直接或间接提供本发明药剂或其医药活性代谢产物或残留物。尤其有利的前药是那些在将本发明药剂投与个体时可提高所述药剂生物利用度者(例如通过使经口投与药剂更易于吸收至血液中)或促进将母体药剂递送至生物区室(例如脑或淋巴系统)中者。在不同实施例中，本文所述医药上可接受的盐的非限制性实例包括硝酸盐、氯化物、溴化物、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、六氟磷酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、丙酸盐、丁酸盐、次水杨酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、氨芪磺酸盐、双羟萘酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和诸如此类。此外，医药上可接受的盐的非限制性实例包括碱土金属盐(例如，钙或镁)、碱金属盐(例如，钠或钾)、铵盐和诸如此类。
[0094] 本文所述术语“单核细胞的募集”包括单核细胞迁移至内皮中或迁移出内皮，其附接并传播至(例如)内皮裂隙中。单核细胞的附接也称作单核细胞粘附，或当附接发生在生理条件(例如在毛细血管中、在微血管中或在动脉流线中)下的剪切流中时称作单核细胞阻滞。
[0096] 药理上可接受的衍生物包括(例如)酯、酰胺、N-酰基和/或O-酰基衍生物、羧化多肽、乙酰化多肽、磷酸化多肽和/或糖基化多肽。结合物包括(例如)糖或聚乙二醇结合物、生物素化放射性或荧光标记多肽。
[0097] 本文所用术语“肽模拟物”、“模拟肽”和“类似物”可互换用于说明书和权利要求书的目的，其意指模拟内源性蛋白质配体的部分或全部生物活性的肽。在一实施例中，根据具体肽塑造肽模拟物并且其与所设计模拟的肽相比显示经改变肽骨架、经改变氨基酸和/或经改变主要氨基酸序列。
[0098] 本文所用术语“抗体(antibody和antibodies)”是指单克隆抗体、多克隆抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、移植抗体、人类抗体、人类化抗体、合成抗体、嵌合抗体、骆驼化抗体、单链Fv(scFv)、单链抗体、Fab片段、F(ab′)片段、二硫键连接的Fv(sdFv)、内抗体和抗独特型(抗Id)抗体和上述任一者的抗原结合片段。具体而言，抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性片段，即含有抗原结合位点的分子。免疫球蛋白分子具有任一类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、种类(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。术语“抗体”与免疫球蛋白在最广泛含义上可互换使用。在一些实施例中，抗体是较大融合分子的一部分，是通过抗体与一或多个其它蛋白质或肽的共价或非共价结合来形成。
[0099] 本文所用术语“衍生物”在多肽或蛋白质(例如抗体)背景下是指所包含氨基酸序列已通过引入氨基酸残基取代、缺失或增加而改变的多肽或蛋白质。本文所用术语“衍生物”也是指已经修饰(即通过将任一类型的分子共价附接至抗体)的多肽或蛋白质。例如，在一些实施例中，多肽或蛋白质通过(例如)以下方式来修饰：糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酰化、酰胺化、通过保护/阻断基团来衍生、溶蛋白性裂解、与细胞配体或其它蛋白质连接等。在一些实施例中，衍生物、多肽或蛋白质是使用各种技术进行化学修饰来产生，所述技术包括(但不限于)特异性化学裂解、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成等。在一些实施例中，衍生物、多肽或蛋白质具有与来源多肽或蛋白质类似或相同的功能。
[0100] 术语“全长抗体”、“完整抗体”与“全抗体”在本文中可互换使用，其是指呈实质上完整形式的抗体，并且不是下文所定义的抗体片段。这些术语尤其是指重链含有Fc区域的抗体。在一些实施例中，本发明抗体变体是全长抗体。在一些实施例中，全长抗体是人类抗体、人类化抗体、嵌合抗体和/或亲和力成熟的抗体。
[0101] “亲和力成熟的”抗体是在其一或多个CDR中存在一或多处变化的抗体，所述变化会使抗体与抗原的亲和力相对于不具有所述变化的亲代抗体有所改良。优选亲和力成熟抗体可对靶抗原具有纳摩尔级或甚至皮摩尔级亲和力。亲和力成熟的抗体是通过(例如)马克思(Marks)等人，(1992)生物技术(Biotechnology)10：779-783的程序来产生，其阐述通过可变重链(VH)与可变轻链(VL)结构域混编来达成亲和力成熟。诸如以下等文献阐述CDR和/或框架残基的随机诱变：巴博斯(Barbas)等人，(1994)美国国家科学院院刊(Proc.Nat.Acad.Sci，USA)91：3809-3813；希尔(Shier)等人，(1995)基因(Gene)169：147-155；叶尔顿(Yelton)等人，1995，免疫学杂志(J.Immunol.)155：1994-2004；Jackson等人，1995，免疫学杂志154(7)：3310-9；和霍金斯(Hawkins)等人，(1992)，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)226：889-896。
[0102] 术语“结合片段”、“抗体片段”或“抗原结合片段”在本文中用于说明书和权利要求书的目的，其意指完整抗体分子的部分或片段，其中所述片段优选地保留抗原结合功能。抗体片段的实例包括Fab、Fab′、F(ab′)2、Fd、Fd′和Fv片段、双链抗体、线性抗体(萨帕塔(Zapata)等人(1995)蛋白质工程(Protein Eng.)10：1057)、单链抗体分子、单链结合多肽、scFv、二价scFv、四价scFv和自抗体片段形成的双特异性或多特异性抗体。
[0103] “Fab”片段通常是通过抗体的木瓜酶消化来产生，所述消化产生两个相同抗原结合片段，其各自具有单一抗原结合位点和残余“Fc”片段。胃蛋白酶处理产生F(ab′)2片段，其具有两个能够交联抗原的抗原结合位点。“Fv”是含有完整抗原识别与结合位点的最小抗体片段。在双链Fv种类中，此区域是由一个重链可变结构域与一个轻链可变结构域的紧密非共价结合二聚体构成。在单链Fv(scFv)种类中，一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域通过柔性肽连接体共价连接，从而使得所述轻链和重链可以与双链Fv种类中类似的“二聚体”结构来结合。在此构型中，每一可变结构域中的三个CDR相互作用，从而在VH-VL二聚体表面上界定抗原结合位点。这六个CDR共同赋予抗体以抗原结合特异性。然而，甚至单一可变结构域(或仅包含三个对抗原具有特异性的CDR的半个Fv)也能识别并结合抗原，但其亲和力通常低于整个结合位点。
[0104] Fab片段也含有轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH1)。Fab片段与Fab′片段的不同之处是在重链CH1结构域的羧基末端增加了少量残基，所述残基包括一或多个来自抗体铰链区的半胱氨酸。在本文中，Fab′-SH是恒定结构域中的半胱氨酸残基具有游离硫醇基的Fab′的名称。F(ab′)2抗体片段最初是作为成对Fab′片段来产生的，二者之间具有铰链半胱氨酸。自单克隆Ab产生不同片段的方法包括(例如)普吕克通(Plückthun)，1992，免疫学评论(Immunol.Rev.)130：152-188。
[0105] 本文所用术语“单克隆抗体”是指自实质上同源的抗体群获得的抗体，即构成所述抗体群的个别抗体除可能少量存在的天然突变以外均相同。在一些实施例中，单克隆抗体是通过(例如)杂交瘤方法(所述方法首先阐述于科勒 和米尔斯坦(Milstein)(1975)自然(Nature)256：495中)来制备，或通过重组方法(例如，如美国专利第
4,816,567号中所述)来制备。在一些实施例中，单克隆抗体是使用诸如以下等文献中阐述的技术自噬菌体抗体文库来分离：克拉克森(Clackson)等人，自然352：624-628(1991)，以及马克思等人，分子生物学杂志222：581-597(1991)。
4,816,567号中所述)来制备。在一些实施例中，单克隆抗体是使用诸如以下等文献中阐述的技术自噬菌体抗体文库来分离：克拉克森(Clackson)等人，自然352：624-628(1991)，以及马克思等人，分子生物学杂志222：581-597(1991)。
[0106] 本文所用术语“表位”是指在动物中、优选地在哺乳动物中、并且最优选地在人类中具有抗原或免疫原活性的多肽或蛋白质片段。具有免疫原活性的表位是可在动物中诱发抗体反应的多肽或蛋白质片段。具有抗原活性的表位是如通过任一方法(例如免疫分析)所测定，免疫特异性结合抗体的多肽或蛋白质片段。抗原性表位并不需要一定具有免疫原性。
[0107] 词组“特异性结合”在涉及抗体或其它结合分子与蛋白质或多肽或表位之间的相互作用时，通常是指识别并以高亲和力可检测地结合目标靶的抗体或其它结合分子。优选地，在特定或生理条件下，指定抗体或结合分子结合特定多肽、蛋白质或表位，但不会以显著或不期望量与样品中存在的其它分子结合。换句话说，指定抗体或结合分子不会不期望地与非靶抗原和/或表位发生交叉反应。此外，在一些实施例中，特异性结合的抗体通过所述抗体的可变结构域或恒定结构域来结合。对于通过可变结构域进行特异性结合的抗体，其不发生聚集，即是单体。使用多种免疫分析模式来选择与特定多肽具有免疫反应性并且具有期望特异性的抗体或其它结合分子。例如，使用固相ELISA免疫分析、BIAcore、流式细胞术和放射性免疫分析来选择具有期望免疫反应性和特异性的单克隆抗体。对用于测定或评价免疫反应性和特异性的免疫分析模式和条件的说明参见哈露(Harlow)，1988，抗体，实验室手册(ANTIBODIES，A LABORATORY MANUAL)，冷泉港出版(Cold Spring Harbor Publications)，纽约(下文中，“哈露”)。“选择性结合”、“选择性”和类似术语是指抗体相对于一种分子优先与另一种分子相互作用。优选地，抗体、尤其调节剂与蛋白质之间的相互作用二者都具有特异性和选择性。注意，在一些实施例中，小抗体经设计可“特异性结合”以及“选择性结合”两种独特但类似的靶，而不结合其它不期望靶。
[0108] RANTES和血小板因子4(PF4)
[0109] 在一些实施例中，本文所揭示方法和组合物抑制(部分或完全)RANTES的活性。RANTES(也称作CCL5)是促炎性趋化因子。在某些情况下，其是由活化血小板响应炎症或组织损伤而分泌。在某些情况下，RANTES是存于靶白细胞(例如单核细胞)质膜上的CCR5受体的配体。在某些情况下，RANTES诱导附近的白细胞(例如单核细胞)沿RANTES梯度的趋化作用。在某些情况下，RANTES诱导白细胞对炎症或组织损伤位点的趋化作用。在某些情况下，单核细胞沿RANTES梯度的趋化作用导致在损伤或炎症位点阻滞单核细胞(即，单核细胞沉积在上皮上)。
[0110] 在一些实施例中，本文所揭示方法和组合物抑制(部分或完全)血小板因子4(PF4)的活性。PF4(也称作CXCL4)是趋化因子。在某些情况下，其是在血小板响应组织损伤和/或炎症而聚集期间由活化血小板的α颗粒分泌。在某些情况下，PF4是CXC3受体的配体(即，CXC3RB)。在某些情况下，其诱导附近的白细胞(例如单核细胞)的定向趋化作用。在某些情况下，PF4诱导白细胞对炎症或组织损伤位点的趋化作用。
[0111] 在某些情况下，RANTES和PF4形成异源多聚体(例如，异源二聚体)。在某些情况下，RANTES和PF4异源多聚体(例如，异源二聚体)放大RANTES诱导的单核细胞阻滞的效应。在某些情况下，抑制RANTES/PF4异源多聚体(例如，异源二聚体)形成可降低单核细胞阻滞。
[0112] 炎症性病症
[0113] 在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗炎症(例如，急性或慢性)。在某些情况下，炎症是由于(部分或完全)感染造成的。在某些情况下，炎症是由于(部分或完全)组织损伤(例如，烧伤、冻伤、暴露于细胞毒性剂中或创伤)造成的。在某些情况下，炎症是由于(部分或完全)自身免疫病症造成的。在某些情况下，炎症是由于(部分或完全)存在异物(例如，碎片)造成的。在某些情况下，炎症是由于暴露于毒素和/或化学刺激物中造成的。
[0114] 本文所用“急性炎症”是指特征在于经数分钟至数小时时间发生并且一旦移除刺激即可停止的炎症(例如，已通过免疫应答或投与治疗药剂消灭传染原，已通过免疫应答或抽拔移除异物，或已治愈受损组织)。急性炎症的较短持续时间是由于大多数炎症性介质的半衰期较短造成的。
[0115] 在某些情况下，急性炎症始于白细胞(例如，单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、树突细胞、和肥大细胞)的活化。在某些情况下，白细胞释放炎症性介质(例如，组胺、蛋白聚糖、丝氨酸蛋白酶、类花生酸和细胞因子)。在某些情况下，炎症性介质导致(部分或完全)与炎症有关的症状。例如，在某些情况下，炎症性介质扩张毛细血管后微静脉，并且提高血管渗透性。在某些情况下，血流量在血管舒张后增加导致(部分或完全)发红和灼热。在某些情况下，提高血管渗透性导致血浆渗出至组织中，从而引起水肿。在某些情况下，后者使得白细胞可沿趋化性梯度迁移至炎症刺激物位点。此外，在某些情况下，血管(例如，毛细血管和微静脉)发生结构性变化。在某些情况下，结构性变化(部分或完全)是由单核细胞和/或巨噬细胞诱导。在某些情况下，结构变化包括(但不限于)血管重塑和血管生成。在某些情况下，血管生成因容许增加白细胞转运而有助于维持慢性炎症。另外，在某些情况下，组胺和缓激肽刺激神经末梢，从而引起瘙痒和/或疼痛。
[0116] 在某些情况下，慢性炎症是由于存在持久性刺激物(例如，持久性急性炎症、细菌感染(例如，受到结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染)、延长暴露于化学试剂中(例如，硅石或烟草烟雾)和自身免疫反应(例如，类风湿性关节炎))造成的。在某些情况下，持久性刺激物引起连续性炎症(例如，由于单核细胞的连续募集，和巨噬细胞的增殖)。在某些情况下，连续性炎症进一步损害组织，从而导致单核细胞的额外募集，由此维持并加重炎症。在某些情况下，对炎症的生理学反应另外包括血管生成和纤维化。
[0117] 多种病症与炎症有关(即，炎症性病症)。炎症性病症包括(但不限于)急性播散性脑脊髓炎、艾迪生病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合症、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、恰加斯氏病、慢性阻塞性肺病、腹腔病、皮肌炎、1型糖尿病、2型糖尿病、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合症、格雷夫斯病、格林-巴利综合症、桥本氏病、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、系统性红斑狼疮(SLE)、代谢综合症、多发性硬化症、重症肌无力、心肌炎、发作性睡病、肥胖症、寻常型天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、类风湿性关节炎、精神分裂症、硬皮症、干燥综合症、血管炎、白癜风、韦格纳肉芽肿病、过敏性鼻炎、前列腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌、结直肠癌、脑癌、转移性骨病、胰腺癌、A型淋巴瘤、鼻息肉、胃肠癌、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、胶原性结肠炎、淋巴性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、毕塞氏综合症、感染性结肠炎、未定型结肠炎、炎症性肝病、内毒素性休克、类风湿性脊柱炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、风湿性多肌痛、阿兹海默氏病、帕金森病、癫痫、AIDS痴呆、哮喘、成人呼吸窘迫综合症、支气管炎、囊性纤维化、白细胞介导性急性肺部损伤、远端直肠炎、韦格纳肉芽肿病、纤维肌痛、支气管炎、囊性纤维化、葡萄膜炎、结膜炎、银屑病、湿疹、皮炎、平滑肌增殖病、脑膜炎、带状疱疹、脑炎、肾炎、结核病、视网膜炎、特应性皮炎、胰腺炎、牙周龈炎、凝固性坏死、液化性坏死、纤维素样坏死、超急性移植排斥、急性移植排斥、慢性移植排斥、急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病或其组合。
[0118] 在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗T细胞介导的自身免疫病症。在某些情况下，T细胞介导的自身免疫病症的特征在于T细胞介导的针对自身(例如，天然细胞和组织)的免疫应答。
[0119] T细胞介导的自身免疫病症的实例包括(但不限于)结肠炎、多发性硬化症、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、少年关节炎、银屑病性关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病(IDDM或I型糖尿病)、胰岛炎、炎症性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、自身免疫性溶血综合症、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病、自身免疫性卵巢功能衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少症、反应性关节炎、强直性脊柱炎、硅酮植入物相关的自身免疫疾病、干燥综合症、系统性红斑狼疮(SLE)、血管炎综合症(例如，巨细胞动脉炎、毕塞氏病和韦格纳肉芽肿病)、白癜风、自身免疫疾病的继发性血液学表现(例如，贫血)、药物诱导的自身免疫、桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、垂体炎、特发性血小板减少性紫癜、金属诱导的自身免疫、重症肌无力、天疱疮、自身免疫性耳聋(例如，梅尼埃病(Meniere′s disease))、肺出血肾炎综合症、格雷夫斯病、HIV相关自身免疫综合症和格林-巴利病。
[0120] 在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗疼痛。疼痛包括(但不限于)急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛和神经性疼痛。
[0121] 在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗超敏反应。本文所用“超敏反应”是指不期望的免疫系统反应。超敏反应可分为四类。I型超敏反应包括过敏症(例如，遗传性过敏症、全身性过敏反应或哮喘)。II型超敏反应是细胞毒性/抗体介导的(例如，自身免疫性溶血性贫血、血小板减少症、胎儿成红细胞增多症或肺出血肾炎综合症)。III型是免疫复合物病(例如，血清病、阿蒂斯反应(Arthus reaction)或SLE)。IV型是延迟型超敏反应(DTH)、细胞介导的免疫记忆性应答和抗体独立性反应(例如，接触性皮炎、结核菌素皮试或慢性移植排斥)。
[0122] 本文所用“过敏症”意指特征为IgE过度活化肥大细胞和嗜碱性粒细胞的病症。在某些情况下，IgE过度活化肥大细胞和嗜碱性粒细胞会导致(部分或完全)炎症应答。在某些情况下，炎症应答是局部的。在某些情况下，炎症应答引起气道狭窄(即，支气管收缩)。在某些情况下，炎症应答引起鼻部炎症(即，鼻炎)。在某些情况下，炎症应答是全身性的(即，全身性过敏反应)。
[0123] 在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗血管生成。本文所用“血管生成”是指形成新血管。在某些情况下，血管生成进行时伴随慢性炎症。在某些情况下，血管生成是由单核细胞和/或巨噬细胞诱导。
[0124] 在一些实施例中，本发明包含治疗瘤形成的方法。在某些情况下，赘生细胞诱导炎症应答。在某些情况下，炎症应答针对赘生细胞的一部分是血管生成。在某些情况下，血管生成有利于发生瘤形成。在一些实施例中，瘤形成是：血管肉瘤、尤因肉瘤(Ewing sarcoma)、骨肉瘤和其它肉瘤、乳癌、盲肠癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、咽癌、直肠乙状结肠癌、胰腺癌、肾癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌、头颈癌、乳癌和其它癌症、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)和其它淋巴瘤、恶性和其它黑色素瘤、腮腺肿瘤、慢性淋巴细胞白血病和其它白血病、星形细胞瘤、神经胶质瘤、血管瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、听神经瘤、神经纤维瘤、沙眼和脓性肉芽肿。
[0125] 在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗肥胖症。本文所用“肥胖症”意指脂2
肪组织积累且BMI大于或等于30kg/m。在某些情况下，肥胖症的特征在于促炎性状态，从而提高血栓形成的风险。在某些情况下，肥胖症与白色脂肪组织(WAT)的轻度炎症有关。
在某些情况下，与肥胖症有关的WAT的特征在于包括TNF-α和白介素-6(IL-6)在内的众多种炎症性分子的产生和分泌增加。在某些情况下，WAT由巨噬细胞浸润，从而产生促炎性细胞因子。在某些情况下，TNF-α在脂肪组织中过量产生。在某些情况下，在肥胖症期间IL-6的产生增加。
肪组织积累且BMI大于或等于30kg/m。在某些情况下，肥胖症的特征在于促炎性状态，从而提高血栓形成的风险。在某些情况下，肥胖症与白色脂肪组织(WAT)的轻度炎症有关。
在某些情况下，与肥胖症有关的WAT的特征在于包括TNF-α和白介素-6(IL-6)在内的众多种炎症性分子的产生和分泌增加。在某些情况下，WAT由巨噬细胞浸润，从而产生促炎性细胞因子。在某些情况下，TNF-α在脂肪组织中过量产生。在某些情况下，在肥胖症期间IL-6的产生增加。
[0126] 在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗代谢综合症。在某些情况下，代谢综合症与以下有关：空腹高血糖症、高血压、向心性肥胖症、HDL水平降低、甘油三酯水平升高、全身性炎症、或其组合。在某些情况下，代谢综合症的特征在于C-反应性蛋白、纤维蛋白原、(IL-6)和TNFα的水平升高。
[0127] 消炎药
[0128] 术语“消炎药”和“炎症调节剂”可互换使用。所述术语在本文中使用时是指治疗炎症和/或炎症性病症的药剂。在一些实施例中，消炎药是抗TNF剂、IL-1受体拮抗剂、IL-2受体拮抗剂、细胞毒性剂、免疫调节剂、抗生素、T细胞共刺激阻断剂、B细胞耗竭剂、免疫抑制剂(例如，环孢菌素A)、烷基化剂、抗代谢物、植物碱、萜类、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、抗体、激素药物(例如，芳香酶抑制剂)、白三烯抑制剂或其组合。
[0129] 在一些实施例中，第二消炎药是：环孢菌素A、阿来法塞(alefacept)、依法珠单抗(efalizumab)、甲氨蝶呤、阿曲汀(acitretin)、异维A酸(isotretinoin)、羟基脲、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、6-硫鸟嘌呤、卡泊三醇(Dovonex)、卡泊三醇倍他米松混合剂(Taclonex)、倍他米松(betamethasone)、他扎罗汀(tazarotene)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、柳氮磺胺吡啶、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、英利昔单抗(infliximab)、阿巴他塞(abatacept)、利妥昔单抗(rituximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、抗CD45单克隆抗体AHN-12(NCI)、碘-131抗B1抗体(克里克萨公司(Corixa Corp.))、抗CD66单克隆抗体BW 250/183(NCI，南安普顿综合医院(Southampton General Hospital))、抗CD45单克隆抗体(NCI，贝勒医科大学(Baylor College of Medicine))、抗体抗anb3整联蛋白(NCI)、BIW-8962(拜尔瓦公司(BioWa Inc.))、抗体BC8(NCI)、抗体muJ591(NCI)、铟In 111单克隆抗体MN-14(NCI)、钇Y 90单克隆抗体MN-14(NCI)、F105单克隆抗体(NIAID)、单克隆抗体RAV12(雷文生物科技公司(Raven Biotechnologies))、CAT-192(人类抗TGF-β1单克隆抗体，基因酶公司(Genzyme))、抗体3F8(NCI)、177Lu-J591(康奈尔大学威尔医学院(Weill Medical College of Cornell University))、TB-403(生物发明国际AB公司(BioInvent International AB))、阿那白滞素(anakinra)、硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺、环孢菌素A、来氟米特(leflunomide)、d-青霉胺(d-penicillamine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氮芥、普拉睾酮(prasterone)、LJP 394(阿贝莫司钠(abetimus sodium))、LJP 1082(拉贺拉制药(La Jolla Pharmaceutical))、依库珠单抗(eculizumab)、贝利木单抗(belibumab)、rhuCD40L(NIAID)、依帕珠单抗(epratuzumab)、西罗莫司(sirolimus)、他罗利姆(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)、沙利度胺(thalidomide)、马抗胸腺细胞球蛋白(Atgam，法玛西亚普强公司(Pharmacia Upjohn))、兔抗胸腺细胞球蛋白(即复宁(Thymoglobulin)，基因酶公司)、莫罗单抗-CD3(Muromonab-CD3)(FDA罕见产品研发办公室(FDA Office of Orphan Products Development))、巴利昔单抗(basiliximab)、达克珠单抗(daclizumab)、利鲁唑(riluzole)、克拉曲滨(cladribine)、那他珠单抗(natalizumab)、干扰素β-1b、干扰素β-1a、替扎尼定(tizanidine)、巴氯芬(baclofen)、美沙拉嗪(mesalazine)、安萨科(asacol)、颇得斯安(pentasa)、美沙拉嗪(mesalamine)、巴柳氮(balsalazide)、奥沙拉嗪(olsalazine)、6-巯嘌呤、AIN457(抗IL-17单克隆抗体，诺华公司(Novartis))、茶碱(theophylline)、D2E7(人类抗TNF mAb，诺尔制药(Knoll Pharmaceuticals))、美泊利单抗(Mepolizumab)(抗IL-5抗体，SB 240563)、卡那奴单抗(Canakinumab)(抗IL-1β抗体，NIAMS)、抗IL-2受体抗体(达克珠单抗，NHLBI)、CNTO
328(抗IL-6单克隆抗体，森托克公司(Centocor))、ACZ885(完全人类抗白介素-1β单克隆抗体，诺华公司)、CNTO 1275(完全人类抗IL-12单克隆抗体，森托克公司)、(3S)-N-羟基-4-({4-[(4-羟基-2-丁炔基)氧基]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫
吗啉甲酰胺(替昔莫罗斯(apratastat))、戈利木单抗(golimumab)(CNTO 148)、奥那西普(Onercept)、BG9924(百健艾迪(Biogen Idec))、赛妥珠单抗(Certolizumab Pegol)(CDP870，UCB制药(UCB Pharma))、AZD9056(阿斯利康(AstraZeneca))、AZD5069(阿斯利康)、AZD9668(阿斯利康)、AZD7928(阿斯利康)、AZD2914(阿斯利康)、AZD6067(阿斯利康)、AZD3342(阿斯利康)、AZD8309(阿斯利康)、[(1R)-3-甲基-1-({(2S)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)丁基]硼酸(硼替佐米(Bortezomib))、AMG-714、(抗IL 15人类单克隆抗体，阿姆进公司(Amgen))、ABT-874(抗IL-12单克隆抗体，雅培药厂(Abbott Labs))、MRA(托珠单抗(Tocilizumab)，抗IL-6受体单克隆抗体，中外制药株式会社(Chugai Pharmaceutical))、CAT-354(人类抗白介素-13单克隆抗体，剑桥抗体技术公司(Cambridge Antibody Technology)，医学免疫(MedImmune))、阿里卡夫森(Allcaforsen)(ISIS 2302)、ATL/TV1102、OGX-011、LY2181308、LY227596、OGX-427、CNT0888、CNTO1275(优特克单抗(ustekinumab))和CNTO148(戈利木单抗)(二者都来自森托克公司)；MOR103和MOR202(莫弗西斯公司(Morphosys))、妥费希特-EN(Traficet-EN)、CCX025、CCX140和CCX354(都是来自凯莫森拓公司(Chemocentrix))、ALN-VSP(雅尼蓝制药(Alnylam Pharmaceuticals))、阿司匹林(aspirin)、水杨酸、龙胆酸、三水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、三水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳(diflunisal)、卡洛芬(carprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、非诺洛芬钙、氟比洛芬(flurobiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁酮(nabutone)、酮咯酸(ketolorac)、酮咯酸氨丁三醇、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、甲氯灭酸结合碱(meclofenamate)、甲氯灭酸钠、甲芬那酸(mefenamic acid)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、赛来考西(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、芦米考昔(lumiracoxib)、CS-502(三协公司(Sankyo))、JTE-522(日本烟草公司(Japan Tobacco Inc.))、L-745，337(阿尔米拉利公司(Almirall))、NS398(西格玛公司(Sigma))、倍他米松(Celestone)、泼尼松(prednisone)(Deltasone)、阿氯米松(alclometasone)、醛甾酮(aldosterone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松、布地奈德(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、去氧皮质酮、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、去氧可的松、地塞米松(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、氟氯缩松(fluclorolone)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟氢缩松(fludroxycortide)、氟米松(flumetasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、乙酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁(fluocortin)、氟 可龙(fluocortolone)、氟米 龙(fluorometholone)、氟 培 龙(fluperolone)、氟 泼 尼 定(fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、福莫特罗(formoterol)、氯氟舒松(halcinonide)、卤米松(halometasone)、氢化可的松、乙丙氢化可的松、氢化可的松丁丙酸酯、丁酸氢化可的松、氯替泼诺(loteprednol)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、乙丙甲泼尼龙、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松、利美索隆(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙(triamcinolone)、乌倍他索(ulobetasol)；艾可拓(Actos) (吡咯列酮(Pioglitazone))、文迪雅(Avandia)(罗格列酮(Rosiglitazone))、亚莫利(Amaryl) (格列美脲(Glimepiride))、磺酰脲型、格列本脲(Diabeta) (格列本脲(Glyburide))、特泌胰(Diabinese) (氯磺丙
脲(Chlorpropamide))、利糖妥片(Glucotrol) (格列吡嗪(Glipizide))、格列纳塞(Glynasec)(格列本脲)、格列本脲(Micronase) (格列本脲)、甲糖宁(Orinase) (甲苯磺丁脲(Tolbutamide))、甲磺吖庚脲(Tolinase) (妥拉磺脲(Tolazamide))、格华止(Glucophage)、雷尔迈特(Riomet) (二甲双胍(Metformin))、库鲁泛斯(Glucovance)(格列本脲+二甲双胍)、文达敏(Avandamet) (罗格列酮+二甲双胍)、阿凡达雷
(Avandaryl) (罗格列酮+格列美脲)、百泌达(Byetta) (艾塞那肽(Exenatide))、胰岛素、佳糖维(Januvia) (西他列汀(Sitagliptin))、奥卡西平(Metaglip)
(格列吡嗪和二甲双胍)、普瑞丁(Prandin) (瑞格列奈(Repaglinide))、普莱库斯(Precose) (阿卡波糖(Acarbose))、唐力(Starlix) (那格列奈(Nateglinide))、赛尼可(Xenical) (奥利司他(Orlistat))、ISIS 113715、OMJP-GCCRRX、OMJP-SGLT2RX、OMJP-GCGRRX、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、硫唑嘌呤、巯嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)、喷司他丁(pentostatin)、克拉曲滨、5-氟尿嘧啶(5FU)、氟尿苷(floxuridine)(FUDR)、胞嘧啶阿糖核苷、甲氨蝶呤、甲氧苄啶(trimethoprim)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、培美曲赛(pemetrexed)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、戊柔比星(valrubicine)、伊达比星(idarubicine)、表柔比星(epirubicin)、博莱霉素(bleomycin)、普卡霉素(plicamycin)、丝裂霉素(mitomycin)、曲妥珠单抗、西妥昔单抗(cetuximab)、利妥昔单抗、贝伐珠单抗(bevacizumab)、非那雄胺(finasteride)、戈舍瑞林(goserelin)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、
4-雄 烯-3，6，17- 三 酮 (“6-OXO”、1，4，6-雄 三 烯-3，17- 二 酮 (ATD))、福 美 坦(formestane)、睾内酯(testolactone)、法倔唑(fadrozole)、A-81834(3-(3-(1，1-二甲基乙基硫-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-氯甲基苯基)吲哚-2-基)-2，2-二甲
基丙醛肟-O-2-乙酸)、AM 103(阿米拉公司(Amira))、AM803(阿米拉公司)、阿曲留通(atreleuton)、BAY-x-1005((R)-(+)-α-环戊基-4-(2-喹啉基甲氧基)-苯乙酸)、CJ-13610(4-(3-(4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基硫烷基)-苯基)-四氢-吡喃-4-甲
酰胺)、DG-031(解码公司(DeCode))、DG-051(解码公司)、MK886(1-[(4-氯苯基)甲基]3-[(1，1-二甲基乙基)硫]-α，α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-丙酸，钠盐)、MK591(3-(1-4[(4-氯苯基)甲基]-3-[(第三丁基硫)-5-((2-喹啉基)甲氧
基)-1H-吲哚-2]-二甲基丙酸)、RP64966([4-[5-(3-苯基-丙基)噻吩-2-基]丁氧基]乙酸)、SA6541((R)-S-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-N-(3-巯基-2-甲基-1-侧氧基丙基-L-半胱氨酸)、SC-56938(1-[2-[4-(苯基甲基)苯氧基]乙基]-4-哌啶-甲酸乙酯)、VIA-2291(怀尔制药(Via Pharmaceuticals))、WY-47，288(2-[(1-萘氧基)甲基]喹啉)、齐留通(zileuton)、ZD-2138(6-((3-氟-5-(四氢-4-甲氧基-2H-吡喃-4-基)苯氧基)甲基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)、白消安(busulphan)、阿仑珠单抗(alemtuzumab)、柏拉他赛(belatacept)(LEA29Y)、泊沙康唑(posaconazole)、芬戈莫得(fingolimod)(FTY720)、抗CD40配体抗体(例如，BG 9588)、CTLA4Ig(BMS 188667)、阿贝莫司(abetimus)(LJP 394)、抗IL10抗体、抗CD20抗体(例如利妥昔单抗)、抗C5抗体(例如，依库珠单抗)、或其组合。
328(抗IL-6单克隆抗体，森托克公司(Centocor))、ACZ885(完全人类抗白介素-1β单克隆抗体，诺华公司)、CNTO 1275(完全人类抗IL-12单克隆抗体，森托克公司)、(3S)-N-羟基-4-({4-[(4-羟基-2-丁炔基)氧基]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫
吗啉甲酰胺(替昔莫罗斯(apratastat))、戈利木单抗(golimumab)(CNTO 148)、奥那西普(Onercept)、BG9924(百健艾迪(Biogen Idec))、赛妥珠单抗(Certolizumab Pegol)(CDP870，UCB制药(UCB Pharma))、AZD9056(阿斯利康(AstraZeneca))、AZD5069(阿斯利康)、AZD9668(阿斯利康)、AZD7928(阿斯利康)、AZD2914(阿斯利康)、AZD6067(阿斯利康)、AZD3342(阿斯利康)、AZD8309(阿斯利康)、[(1R)-3-甲基-1-({(2S)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)丁基]硼酸(硼替佐米(Bortezomib))、AMG-714、(抗IL 15人类单克隆抗体，阿姆进公司(Amgen))、ABT-874(抗IL-12单克隆抗体，雅培药厂(Abbott Labs))、MRA(托珠单抗(Tocilizumab)，抗IL-6受体单克隆抗体，中外制药株式会社(Chugai Pharmaceutical))、CAT-354(人类抗白介素-13单克隆抗体，剑桥抗体技术公司(Cambridge Antibody Technology)，医学免疫(MedImmune))、阿里卡夫森(Allcaforsen)(ISIS 2302)、ATL/TV1102、OGX-011、LY2181308、LY227596、OGX-427、CNT0888、CNTO1275(优特克单抗(ustekinumab))和CNTO148(戈利木单抗)(二者都来自森托克公司)；MOR103和MOR202(莫弗西斯公司(Morphosys))、妥费希特-EN(Traficet-EN)、CCX025、CCX140和CCX354(都是来自凯莫森拓公司(Chemocentrix))、ALN-VSP(雅尼蓝制药(Alnylam Pharmaceuticals))、阿司匹林(aspirin)、水杨酸、龙胆酸、三水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、三水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳(diflunisal)、卡洛芬(carprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、非诺洛芬钙、氟比洛芬(flurobiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁酮(nabutone)、酮咯酸(ketolorac)、酮咯酸氨丁三醇、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、甲氯灭酸结合碱(meclofenamate)、甲氯灭酸钠、甲芬那酸(mefenamic acid)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、赛来考西(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、芦米考昔(lumiracoxib)、CS-502(三协公司(Sankyo))、JTE-522(日本烟草公司(Japan Tobacco Inc.))、L-745，337(阿尔米拉利公司(Almirall))、NS398(西格玛公司(Sigma))、倍他米松(Celestone)、泼尼松(prednisone)(Deltasone)、阿氯米松(alclometasone)、醛甾酮(aldosterone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松、布地奈德(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、去氧皮质酮、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、去氧可的松、地塞米松(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、氟氯缩松(fluclorolone)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟氢缩松(fludroxycortide)、氟米松(flumetasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、乙酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁(fluocortin)、氟 可龙(fluocortolone)、氟米 龙(fluorometholone)、氟 培 龙(fluperolone)、氟 泼 尼 定(fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、福莫特罗(formoterol)、氯氟舒松(halcinonide)、卤米松(halometasone)、氢化可的松、乙丙氢化可的松、氢化可的松丁丙酸酯、丁酸氢化可的松、氯替泼诺(loteprednol)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、乙丙甲泼尼龙、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松、利美索隆(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙(triamcinolone)、乌倍他索(ulobetasol)；艾可拓(Actos) (吡咯列酮(Pioglitazone))、文迪雅(Avandia)(罗格列酮(Rosiglitazone))、亚莫利(Amaryl) (格列美脲(Glimepiride))、磺酰脲型、格列本脲(Diabeta) (格列本脲(Glyburide))、特泌胰(Diabinese) (氯磺丙
脲(Chlorpropamide))、利糖妥片(Glucotrol) (格列吡嗪(Glipizide))、格列纳塞(Glynasec)(格列本脲)、格列本脲(Micronase) (格列本脲)、甲糖宁(Orinase) (甲苯磺丁脲(Tolbutamide))、甲磺吖庚脲(Tolinase) (妥拉磺脲(Tolazamide))、格华止(Glucophage)、雷尔迈特(Riomet) (二甲双胍(Metformin))、库鲁泛斯(Glucovance)(格列本脲+二甲双胍)、文达敏(Avandamet) (罗格列酮+二甲双胍)、阿凡达雷
(Avandaryl) (罗格列酮+格列美脲)、百泌达(Byetta) (艾塞那肽(Exenatide))、胰岛素、佳糖维(Januvia) (西他列汀(Sitagliptin))、奥卡西平(Metaglip)
(格列吡嗪和二甲双胍)、普瑞丁(Prandin) (瑞格列奈(Repaglinide))、普莱库斯(Precose) (阿卡波糖(Acarbose))、唐力(Starlix) (那格列奈(Nateglinide))、赛尼可(Xenical) (奥利司他(Orlistat))、ISIS 113715、OMJP-GCCRRX、OMJP-SGLT2RX、OMJP-GCGRRX、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、硫唑嘌呤、巯嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)、喷司他丁(pentostatin)、克拉曲滨、5-氟尿嘧啶(5FU)、氟尿苷(floxuridine)(FUDR)、胞嘧啶阿糖核苷、甲氨蝶呤、甲氧苄啶(trimethoprim)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、培美曲赛(pemetrexed)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、戊柔比星(valrubicine)、伊达比星(idarubicine)、表柔比星(epirubicin)、博莱霉素(bleomycin)、普卡霉素(plicamycin)、丝裂霉素(mitomycin)、曲妥珠单抗、西妥昔单抗(cetuximab)、利妥昔单抗、贝伐珠单抗(bevacizumab)、非那雄胺(finasteride)、戈舍瑞林(goserelin)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、
4-雄 烯-3，6，17- 三 酮 (“6-OXO”、1，4，6-雄 三 烯-3，17- 二 酮 (ATD))、福 美 坦(formestane)、睾内酯(testolactone)、法倔唑(fadrozole)、A-81834(3-(3-(1，1-二甲基乙基硫-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-氯甲基苯基)吲哚-2-基)-2，2-二甲
基丙醛肟-O-2-乙酸)、AM 103(阿米拉公司(Amira))、AM803(阿米拉公司)、阿曲留通(atreleuton)、BAY-x-1005((R)-(+)-α-环戊基-4-(2-喹啉基甲氧基)-苯乙酸)、CJ-13610(4-(3-(4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基硫烷基)-苯基)-四氢-吡喃-4-甲
酰胺)、DG-031(解码公司(DeCode))、DG-051(解码公司)、MK886(1-[(4-氯苯基)甲基]3-[(1，1-二甲基乙基)硫]-α，α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-丙酸，钠盐)、MK591(3-(1-4[(4-氯苯基)甲基]-3-[(第三丁基硫)-5-((2-喹啉基)甲氧
基)-1H-吲哚-2]-二甲基丙酸)、RP64966([4-[5-(3-苯基-丙基)噻吩-2-基]丁氧基]乙酸)、SA6541((R)-S-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-N-(3-巯基-2-甲基-1-侧氧基丙基-L-半胱氨酸)、SC-56938(1-[2-[4-(苯基甲基)苯氧基]乙基]-4-哌啶-甲酸乙酯)、VIA-2291(怀尔制药(Via Pharmaceuticals))、WY-47，288(2-[(1-萘氧基)甲基]喹啉)、齐留通(zileuton)、ZD-2138(6-((3-氟-5-(四氢-4-甲氧基-2H-吡喃-4-基)苯氧基)甲基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)、白消安(busulphan)、阿仑珠单抗(alemtuzumab)、柏拉他赛(belatacept)(LEA29Y)、泊沙康唑(posaconazole)、芬戈莫得(fingolimod)(FTY720)、抗CD40配体抗体(例如，BG 9588)、CTLA4Ig(BMS 188667)、阿贝莫司(abetimus)(LJP 394)、抗IL10抗体、抗CD20抗体(例如利妥昔单抗)、抗C5抗体(例如，依库珠单抗)、或其组合。
[0130] 心脏血管病症
[0131] 在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗心脏血管病症。本文所用术语“心脏血管疾病”(CVD)是指特征为心脏、动脉和/或静脉损伤或功能障碍的疾病或病症。在某些实施例中，所述病症是血脂异常。在一些实施例中，所述病症是高脂血症、高胆固醇血症、高甘油酯血症、混合型高脂血症、低脂蛋白血症、低胆固醇血症、无β脂蛋白血症、丹吉尔病、或其组合。在一些实施例中，所述病症是急性冠脉综合症、不稳定型心绞痛、非ST段抬高心肌梗死、ST段抬高心肌梗死、稳定型心绞痛、普林兹迈拓心绞痛、动脉硬化、动脉粥样硬化、小动脉硬化、狭窄、再狭窄、静脉血栓形成、动脉血栓形成、中风、短暂性脑缺血发作、外周血管病、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病、代谢综合症、或其组合。
[0132] 脂质和脂蛋白
[0133] 在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗血脂异常。本文所用术语“血脂异常”意指血液中的脂质浓度异常(即，偏离正常范围)。
[0134] 在某些情况下，血脂异常是脂质(例如胆固醇、甘油酯或甘油三酯)浓度升高至超过正常范围(即，高脂血症)。在某些情况下，高脂血症涉及以下物质的浓度升高：胆固醇(即，高胆固醇血症)；甘油酯(即，高甘油酯血症)；甘油三酯(即，高甘油三酯血症)；脂蛋白(即，高脂蛋白血症)；乳糜微粒(即，高乳糜微粒血症)；或其组合(例如，混合型高脂血症)。在某些情况下，血脂异常是脂质浓度降低至低于正常范围(即，低脂血症)。在某些情况下，低脂血症涉及以下物质浓度的降低：脂蛋白(即，低脂蛋白血症)；胆固醇(即，低胆固醇血症)；β脂蛋白(即，无β脂蛋白血症)；HDL(即，丹吉尔病)；或其组合。在某些情况下，血脂异常是由环境因素造成的(例如，缺少锻炼或食物摄入)。在某些情况下，血脂异常是由遗传因素造成的(例如，ApoA1、Apo B、ApoC2、LPL或LDL受体的异常表达)。
[0135] 在某些情况下，血液包含脂蛋白。在某些情况下，脂蛋白是蛋白质(例如，ApoA1、ApoA2、ApoA4、ApoA5、ApoC1、ApoC2、ApoC3、ApoD、ApoE、LCAT、PAF-AH、PON1、GPX、血清淀粉样蛋白A、α-1抗胰蛋白酶和淀粉样蛋白-β)和脂质的复合体。在某些情况下，脂蛋白是高密度脂蛋白(HDL)。在某些情况下，脂蛋白是低密度脂蛋白(LDL)。
[0136] HDL
[0137] HDL是一类将胆固醇和甘油三酯转运至肝中的脂蛋白。在某些情况下，HDL包含ApoA1和ApoA2。在某些情况下，ApoA1和ApoA2是在肝中表达。在某些情况下，肝合成HDL。
[0138] 在某些情况下，HDL将胆固醇自细胞转运至肝、肾上腺、卵巢和/或睾丸。在某些情况下，转运至肝中的胆固醇是以胆汁的形式分泌。在某些情况下，使用转运至肾上腺、卵巢和/或睾丸的胆固醇来合成类固醇激素。
[0139] HDL包含多个脂蛋白亚类。在某些情况下，各HDL亚类的大小、密度、蛋白质和脂质组成不同。在某些情况下，一些HDL具有保护性、抗氧化性、消炎性和/或抗动脉粥样硬化性。在某些情况下，一些HDL是中性的。在某些情况下，一些HDL增强氧化，促进炎症和/或具有促动脉粥样硬化性。
[0140] 在某些情况下，提高所有或大多数HDL亚类的浓度可导致产生活性氧(ROS)。在某些情况下，与HDL有关的酶将磷脂修饰为氧化磷脂。在某些情况下，与HDL有关的酶将胆固醇修饰为氧化固醇。在某些情况下，氧化固醇和/或氧化磷脂产生促炎性和/或促动脉粥样硬化性HDL。
[0141] 在某些情况下，胆固醇酯转移蛋白(CETP)将由VLDL(极低密度脂蛋白)转运的甘油三酯交换为由HDL转运的胆固醇酯。在某些情况下，将甘油三酯交换为胆固醇酯使得将VLDL处理为LDL。在某些情况下，通过LDL受体路径自循环移除LDL。在某些情况下，通过肝酯酶降解甘油三酯。在某些情况下，脱脂HDL在血液中再循环并将其它脂质转运至肝中。
[0142] 在某些情况下，抑制CETP破坏HDL的代谢。在某些情况下，抑制CETP可防止HDL-胆固醇的转移并提高富胆固醇酯(较大)HDL亚级分的循环水平。在一些实施例中，抑制(部分或完全)CETP可治疗CVD。在某些情况下，减慢HDL的分解代谢可提高总循环HDL水平。在某些情况下，提高总循环HDL水平可治疗动脉粥样硬化形成。在一些实施例中，抑制(部分或完全)CETP导致(部分或完全)炎症和/或CVD恶化。在某些情况下，提高总循环HDL水平生成清除率降低(动力学)的脂质池。在某些情况下，脂质的清除率降低可提高HDL容纳可氧化并且可能具有炎症性的脂质储积的能力。
[0143] LDL
[0144] 低密度脂蛋白(LDL)是一类将胆固醇和甘油三酯自肝转运至周围组织的脂蛋白。在某些情况下，LDL包含载脂蛋白B(ApoB)。在某些情况下，ApoB是以两种异型体ApoB48和ApoB 100来表达。在某些情况下，ApoB48是由肠细胞来合成。在某些情况下，ApoB 100是在肝中合成。在某些情况下，Hsp110稳定ApoB。
[0145] 心脏血管病症
[0146] 在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗动脉粥样硬化。本文所用“动脉粥样硬化”意指动脉壁炎症。在某些情况下，炎症是由于(部分或完全)巨噬细胞白细胞积累而引起的。在某些情况下，炎症是由于(部分或完全)存在氧化LDL而引起的。在某些情况下，氧化LDL损害动脉壁。在某些情况下，单核细胞对受损动脉壁有反应(即，沿对受损动脉壁的趋化性梯度)。在某些情况下，单核细胞分化为巨噬细胞。在某些情况下，巨噬细胞内吞氧化LDL(诸如巨噬细胞等具有内吞LDL的细胞称作“泡沫细胞”)。在某些情况下，泡沫细胞死亡。在某些情况下，泡沫细胞的破裂使氧化胆固醇沉积至动脉壁上。在某些情况下，动脉壁因受到氧化LDL的损害而发炎。在某些情况下，细胞形成覆盖发炎区域的硬罩。在某些情况下，细胞罩使动脉变窄。
[0147] 在某些情况下，粥样斑块可分为三种不同组份：(a)粥样斑(即，由离动脉内腔最近的巨噬细胞组成的柔软、薄片状、微黄色物质的结节性积累；(b)胆固醇晶体区域；和(c)外基底处的钙化。
[0148] 在某些情况下，粥样硬化斑块导致(部分或完全)狭窄(即，血管变窄)。在某些情况下，狭窄导致(部分或完全)血流量减少。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗狭窄和/或再狭窄。在某些情况下，粥样硬化斑块导致(部分或完全)出现动脉瘤。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗动脉瘤。在某些情况下，粥样硬化斑块破裂导致(部分或完全)组织梗塞(即，缺氧)。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗梗塞。
[0149] 在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗心肌梗死。“心肌梗死”和“心脏病发作”可互换使用。本文所用两个术语都是指到达心脏的血液供应中断。在某些情况下，到达心脏的血液供应中断是由于(部分或完全)冠状动脉因粥样硬化斑块破裂而阻塞所造成的。在某些情况下，动脉阻塞导致心肌梗死。在某些情况下，心肌梗死导致心肌组织结瘢。在某些情况下，心肌组织结瘢传导电脉冲慢于未结瘢组织。在某些情况下，结瘢组织与未结瘢组织传导速度之间的差异导致(部分或完全)心室颤动或室性心动过速。
[0150] 在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗绞痛(例如，稳定或不稳定)。本文所用“心绞痛”是指源自(部分或完全)心脏的胸痛。
[0151] 在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗血栓形成(静脉性或动脉性)。本文所用“血栓形成”是指形成血凝块。在某些情况下，血凝块在静脉中形成(即，静脉血栓形成)。在某些情况下，血凝块在动脉中形成(即，动脉血栓形成)。在某些情况下，一块或整个血凝块转运(即，栓塞)至肺中(即，肺栓塞)。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗栓塞。
[0152] 在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗中风。本文所用“中风”是指(部分或完全)由血液供应障碍(例如，缺血)所引起的脑功能丧失(例如，脑组织坏死)。在某些情况下，中风是(部分或完全)由于血栓形成或栓塞所引起。
[0153] 在某些情况下，动脉粥样硬化斑块(部分或完全)导致出现动脉瘤。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗动脉瘤。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗腹主动脉瘤(“AAA”)。本文所用“腹主动脉瘤”是腹主动脉的局部膨胀。在某些情况下，AAA破裂导致流血，从而引起低血容量性休克以及低血压、心动过速、发绀和精神状态改变。
[0154] 在一些实施例中，本文所揭示组合物和方法治疗腹主动脉瘤。在某些情况下，腹主动脉瘤是(部分或完全)由结构蛋白(例如，弹性蛋白和胶原蛋白)广泛裂解所引起。在一些实施例中，本文所揭示方法和/或组合物部分或完全抑制结构蛋白(例如，弹性蛋白和胶原蛋白)的裂解。在某些情况下，结构蛋白的裂解是由活化MMP所引起。在一些实施例中，本文所揭示方法和/或组合物部分或完全抑制MMP的活化。在一些实施例中，本文所揭示组合物和/或方法抑制MMP-1、MMP-9或MMP-12的上调。在某些情况下，MIF与MMP-1、MMP-9和MMP-12在腹主动脉瘤中共表达。在某些情况下，MIF在稳定腹主动脉瘤中上调并且在破裂动脉瘤中进一步强化。在某些情况下，MMP在白细胞(例如，巨噬细胞和嗜中性粒细胞)浸润一段腹主动脉后活化。在一些实施例中，本文所揭示方法和/或组合物部分或完全抑制MIF的活性。在一些实施例中，本文所揭示方法和/或组合物部分或完全抑制白细胞浸润一段腹主动脉。
[0155] 对心脏血管病症的治疗
[0156] 在一些实施例中，用活性剂(“心脏血管病症药剂”)治疗心脏血管病症。在一些实施例中，活性剂是烟酸、贝特、他汀、载脂蛋白A-1调节剂、ACAT调节剂、CETP调节剂、糖蛋白IIb/IIIa调节剂、P2Y12调节剂、Lp-PLA2调节剂、或其组合。
[0157] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂在所有HDL水平下降低发生心脏血管病症的风险。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普拉他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、辛伐他汀和依折麦布(ezetimibe)、缓释的洛伐他汀和烟酸、阿托伐他汀和苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)、缓释的辛伐他汀和烟酸、或其组合。
[0158] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂非选择性地提高HDL。在一些实施例中，心脏血管病症药剂下调CETP基因的转录。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是烟酸。
[0159] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂在具有低HDL并且患有代谢综合症的个体中降低发生心脏血管病症的风险。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是苯扎贝特(bezafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、非诺贝特(fenofibrate)、或其组合。
[0160] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂选择性地提高apoA1蛋白的水平(例如通过转录诱导编码apoA1的基因)并且提高新生HDL(富含apoA1)的产量。在一些实施例中，第二活性剂是DF4(Ac-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2)、DF5、RVX-208(雷沃公司(Resverlogix))、或其组合。
[0161] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制酰基-CoA胆固醇基酰基转移酶(ACAT)的活性。在一些实施例中，心脏血管病症药剂在巨噬细胞和维管组织中抑制(部分或完全)泡沫细胞的形成和胆固醇酯的积累。在一些实施例中，第二活性剂是阿伐麦布(avasimibe)；硫酸帕替麦布(pactimibe sulfate)(CS-505)；CI-1011(2，6-二异丙基苯基[(2，4，6-三异丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸酯)；CI-976(2，2-二甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)十二酰胺)；VULM1457(1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-[4-(4′-硝基苯基硫)苯基]脲)；CI-976(2，2-二甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)十二酰胺)；E-5324(正丁基-N′-(2-(3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙氧基)-6-甲基苯基)脲)；HL-004(N-(2，6-二异丙基苯基)十四烷基硫乙酰胺)；KY-455(N-(4，6-二甲基-1-戊基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺)；FY-087(N-[2-[N’-戊基-(6，6-二甲基-2，4-庚二炔基)氨基]乙基]-(2-甲基-1-萘基-硫代)乙酰胺)；MCC-147(三菱制药(Mitsubishi Pharma))；F 12511((S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羟基-α-十二烷基硫乙酰苯胺)；
SMP-500(住友制药株式会社(Sumitomo Pharmaceuticals))；CL 277082(2，4-二氟-苯基-N[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-(庚基)脲)；F-1394(3-[N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二噁烷-4-羰基)氨基]丙酸(1s，2s)-2-[3-(2，2-二甲基丙基)-3-壬基脲基]氨基环己烷-1-基酯)；CP-113818(N-(2，4-双(甲基硫)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(己基硫)癸酰胺)；YM-750；或其组合。
SMP-500(住友制药株式会社(Sumitomo Pharmaceuticals))；CL 277082(2，4-二氟-苯基-N[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-(庚基)脲)；F-1394(3-[N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二噁烷-4-羰基)氨基]丙酸(1s，2s)-2-[3-(2，2-二甲基丙基)-3-壬基脲基]氨基环己烷-1-基酯)；CP-113818(N-(2，4-双(甲基硫)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(己基硫)癸酰胺)；YM-750；或其组合。
[0162] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)胆固醇酯转移蛋白(CETP)的活性。在一些实施例中，心脏血管病症药剂提高HDL-C浓度并降低LDL-C浓度。在一些实施例中，心脏血管病症药剂增加与HDL有关的抗氧化剂酶并减少氧化的LDL。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是托彻普(torcetrapib)、安彻普(anacetrapid)、JTT-705(日本烟草公司/罗氏公司(Roche))、或其组合。
[0163] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)糖蛋白IIb/IIIa的活性。在一些实施例中，心脏血管病症药剂防止(部分或完全)血小板聚集和/或血栓形成。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是阿昔单抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)、替 罗非 班 (tirofiban)、罗 昔非 班 (roxifiban)、变异 草 蜱 素 (variabilin)、XV
459(N(3)-(2-(3-(4-甲脒基苯基)异噁唑啉-5-基)乙酰基)-N(2)-(1-丁氧基羰
基)-2，3-二氨基丙酸酯)、SR 121566A(3-[N-{4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-N-(1-羧甲基哌啶-4-基)氨基]丙酸，三盐酸盐)、FK419((S)-2-乙酰基氨基-3-[(R)-[1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基羰基]氨基]丙酸三水合物)、或其组合。
459(N(3)-(2-(3-(4-甲脒基苯基)异噁唑啉-5-基)乙酰基)-N(2)-(1-丁氧基羰
基)-2，3-二氨基丙酸酯)、SR 121566A(3-[N-{4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-N-(1-羧甲基哌啶-4-基)氨基]丙酸，三盐酸盐)、FK419((S)-2-乙酰基氨基-3-[(R)-[1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基羰基]氨基]丙酸三水合物)、或其组合。
[0164] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂拮抗P2Y12。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)血小板聚集。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、坎格雷洛(cangrelor)、AZD6140(阿斯利康)、MRS2395(2，2-二甲基-丙酸3-(2-氯-6-甲基氨基嘌呤-9-基)-2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-丙基酯)、BX 667(伯莱克斯生物科技公司(Berlex Biosciences))、BX 048(伯莱克斯生物科技公司)或其组合。
[0165] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)脂蛋白相关磷脂酶A2(lp-PLA2)的活性。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)磷脂中心(sn-2)酯键的水解。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)氧化脂肪酸和溶血磷脂酰胆碱的产生。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)单核细胞的趋化作用。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是戴拉普迪(darapladib)(SB480848)、SB-435495(葛兰素史克药厂(GlaxoSmithKline))、SB-222657(葛兰素史克药厂)、SB-253514(葛兰素史克药厂)、或其组合。
[0166] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制白三烯(例如，通过拮抗LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、LTF4、LTA4R、LTB4R、LTB4R1、LTB4R2、LTC4R、LTD4R、LTE4R、CYSLTR1或CYSLTR2；或通过抑制经5-LO、FLAP、LTA4H、LTA4S或LTC4S合成白三烯)。在一些实施例中，第二活性剂是5-LO的拮抗剂。在一些实施例中，第二活性剂是FLAP的拮抗剂。在一些实施例中，第二活性剂是A-81834(3-(3-(1，1-二甲基乙基硫-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-氯甲基苯基)吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙醛肟-O-2-乙酸)；AM 103(阿米拉公司)；AM803(阿米拉公司)；阿曲留通；BAY-x-1005((R)-(+)-α-环戊基-4-(2-喹啉基甲氧基)-苯乙酸)；CJ-13610(4-(3-(4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基硫烷基)-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酰胺)；DG-031(解码公司)；DG-051(解码公司)；MK886(1-[(4-氯苯基)甲基]3-[(1，1-二甲基乙基)硫]-α，α)-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-丙酸，钠盐)；MK591(3-(1-4[(4-氯苯基)甲基]-3-[(第三丁基硫)-5-((2-喹啉基)甲氧基)-1H-吲哚-2]-二甲基丙酸)；RP64966([4-[5-(3-苯基-丙基)噻吩-2-基]丁氧基]乙酸)；SA6541((R)-S-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-N-(3-巯基-2-甲
基-1-侧氧基丙基-L-半胱氨酸)；SC-56938(1-[2-[4-(苯基甲基)苯氧基]乙基]-4-哌啶-甲酸乙酯)；VIA-2291(怀尔制药)；WY-47，288(2-[(1-萘氧基)甲基]喹啉)；齐留通；ZD-2138(6-((3-氟-5-(四氢-4-甲氧基-2H-吡喃-4-基)苯氧基)甲基)-1-甲
基-2(1H)-喹啉酮)；或其组合。
基-1-侧氧基丙基-L-半胱氨酸)；SC-56938(1-[2-[4-(苯基甲基)苯氧基]乙基]-4-哌啶-甲酸乙酯)；VIA-2291(怀尔制药)；WY-47，288(2-[(1-萘氧基)甲基]喹啉)；齐留通；ZD-2138(6-((3-氟-5-(四氢-4-甲氧基-2H-吡喃-4-基)苯氧基)甲基)-1-甲
基-2(1H)-喹啉酮)；或其组合。
[0167] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂是在炎症调节剂之前、之后或同时投与。
[0168] 在一些实施例中，通过使个体血液脱脂来治疗心脏血管病症。在一些实施例中，通过在有需要的个体中自HDL分子移除脂质来使个体血液脱脂。在一些实施例中，投与治疗有效量的炎症调节剂与自HDL分子移除脂质协同作用。
[0169] RANTES和PF4的小分子拮抗剂
[0170] 在一些实施例中，通过使用与RANTES结合的小分子和/或与PF4结合的小分子来破坏RANTES/PF4异源多聚体(例如，异源二聚体)的形成。在一些实施例中，小分子拮抗或抑制(都是部分或完全)PF4与RANTES的相互作用。
[0171] 在一些实施例中，通过使用与RANTES/PF4异源二聚体结合的小分子来破坏RANTES/PF4异源多聚体(例如，异源二聚体)的功能。
[0172] RANTES和PF4的抗体拮抗剂
[0173] 在一些实施例中，通过使用与RANTES结合的抗体和/或与PF4结合的抗体来破坏RANTES/PF4异源多聚体(例如，异源二聚体)的形成。在一些实施例中，抗体拮抗或抑制(都是部分或完全)PF4与RANTES的相互作用。
[0174] 在一些实施例中，通过使用与RANTES/PF4异源二聚体结合的抗体来破坏RANTES/PF4异源多聚体(例如，异源二聚体)的功能。
[0175] 在本文中，抗体包括单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、嵌合抗体、人类化抗体、双特异性抗体、移植抗体、人类抗体和其片段，包括通过任一方式改变而在人类中降低免疫原性的抗体。因此，例如，在本文中单克隆抗体和片段等包括“嵌合”抗体和“人类化”抗体。通常，嵌合抗体包括重链和/或轻链中与源自特定物种或属于特定抗体种类或亚类的抗体中相应序列相同或同源的一部分，而所述链中其余部分与源自另一物种或属于另一抗体种类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，只要所述嵌合抗体表现期望生物活性即可。例如，在一些实施例中，嵌合抗体含有源自小鼠的可变区和源自人类的恒定区，其中所述恒定区含有与人类IgG2和人类IgG4同源的序列。
[0176] 非人类(例如鼠类)抗体或片段的“人类化”形式是嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(例如Fv、Fab、Fab′、F(ab′)2或抗体的其它抗原结合子序列)，其含有源自非人类免疫球蛋白的最小序列。人类化抗体包括移植抗体或CDR移植抗体，其中将源自非人类动物抗体的一或多个互补决定区(CDR)的部分或全部氨基酸序列移植至人类抗体的适宜位置处，同时维持初始非人类抗体的期望结合特异性和/或亲和力。在一些实施例中，相应非人类残基替代人类免疫球蛋白中的Fv框架残基。在一些实施例中，人类化抗体包含在接受者抗体和引入CDR或框架序列中都未发现的残基。实施这些修饰以进一步改良和优化抗体性能。在一些实施例中，人类化抗体包含实质上所有至少一个且通常两个可变结构域，其中所有或实质上所有CDR区对应于非人类免疫球蛋白的CDR区，并且所有或实质上所有FR区是人类免疫球蛋白共有序列的FR区。
[0177] RANTES和PF4的肽拮抗剂
[0178] 在一些实施例中，通过使用模拟全部或部分RANTES的肽拮抗剂来破坏RANTES和PF4的相互作用。在一些实施例中，通过使用模拟RANTES中PF4相互作用结构域的肽拮抗剂来破坏RANTES和PF4的相互作用。在某些情况下，PF4与肽拮抗剂结合并且因此不与RANTES结合。
[0179] 在一些实施例中，肽拮抗剂是分离肽、其药理上可接受的盐、衍生物和结合物。在一些实施例中，肽拮抗剂包含RANTES氨基酸序列的一部分。
[0180] 在一些实施例中，本文所述肽拮抗剂不影响(或仅部分影响)RANTES和/或PF4的其它功能。在一实施例中，在(例如)内皮上达成对单核细胞募集的选择性阻断。
[0181] 在一些实施例中，本文所述肽拮抗剂提供高特异性，并且不影响(或仅部分影响)趋化因子RANTES和PF4介导的多个代谢过程，例如免疫或凝血系统。
[0182] 在一些实施例中，肽拮抗剂包含15至25个氨基酸。在一些实施例中，肽拮抗剂包含19至25个氨基酸。在一些实施例中，本文所述肽拮抗剂的长度不超过25个氨基酸。在另一实施例中，肽拮抗剂的氨基酸数量在约15至约25个氨基酸范围内，并且在另一实施例中，在约15至约22个氨基酸范围内。在其它实施例中，肽拮抗剂的氨基酸数量在约18至约23个氨基酸范围内，包括在约18至约22个氨基酸范围内，并且包括在约19至约22个氨基酸范围内，并且还包括在约20至约21个氨基酸范围内。在某些实施例中，所述肽具有22个氨基酸。
[0183] 在一实施例中，本文所述肽拮抗剂在氨基末端和羧基末端各自具有半胱氨酸残基。在一些实施例中，氨基末端处的半胱氨酸残基和羧基末端处的半胱氨酸残基结合在一起，从而形成环。在一实施例中，环状肽拮抗剂具有改良的稳定性。在一实施例中，本文所述肽拮抗剂具有较久有效性，并且因此可以较少量来使用。
[0184] 在一些实施例中，本文所述肽拮抗剂是通过任何适宜方式来制备的(例如，文献方法)。
[0185] 在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO：1，如下文所示：
[0186] C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C，其中[0187] X1选自含有以下的群组：赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；
[0188] X2选自含有以下的群组：谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；
[0189] X3选自含有以下的群组：甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；
[0190] X4选自含有以下的群组：赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；
[0191] X5选自含有以下的群组：丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；
[0192] X6选自含有以下的群组：脯氨酸和丙氨酸；
[0193] X7选自含有以下的群组：天冬酰胺和谷氨酰胺；
[0194] X8选自含有以下的群组：脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；
[0195] X9选自含有以下的群组：甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；
[0196] X10选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；
[0197] X11选自含有以下的群组：缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；
[0198] X12选自含有以下的群组：苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；
[0199] X13选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；
[0200] X14选自含有以下的群组：苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；
[0201] X15选自含有以下的群组：精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。
[0202] 在一些实施例中，肽拮抗剂源自人类RANTES氨基酸序列。在某些情况下，人类RANTES是由位于染色体17上细胞发生带17q12(根据系综细胞发生带(Ensemblecytogenic band))或17q11.2-q12(根据英特兹基因数据库(Entrez Gene))处的核苷酸序列编码的。在一些实施例中，肽拮抗剂包含人类RANTES氨基酸序列的一部分。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO：2，如下文所示：
[0203] C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C。
[0204] 在一些实施例中，肽拮抗剂源自小鼠RANTES氨基酸序列。在某些情况下，小鼠RANTES是由位于染色体11上基因座11(47.40cM)4处的核苷酸序列编码的。在一些实施例中，肽拮抗剂包含小鼠RANTES氨基酸序列的一部分。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO：3，如下文所示：
[0205] C-KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C。
[0206] 在一些实施例中，肽拮抗剂源自猪RANTES氨基酸序列。在一些实施例中，肽拮抗剂包含猪RANTES氨基酸序列的一部分。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO：4，如下文所示：
[0207] C-QEYFYTSSKCSMAAVVFITR-C。
[0208] 在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO 5，如下文所示：
[0209] C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C；
[0210] 其中：
[0211] X1选自含有以下的群组：赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；
[0212] X2选自含有以下的群组：谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；
[0213] X3选自含有以下的群组：甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；
[0214] X4选自含有以下的群组：赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；
[0215] X5选自含有以下的群组：丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；
[0216] X6选自含有以下的群组：脯氨酸和丙氨酸；
[0217] X7选自含有以下的群组：天冬酰胺和谷氨酰胺；
[0218] X8选自含有以下的群组：脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；
[0219] X9选自含有以下的群组：甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；
[0220] X10选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；
[0221] X11选自含有以下的群组：缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；
[0222] X12选自含有以下的群组：苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；
[0223] X13选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；
[0224] X14选自含有以下的群组：苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且[0225] X15选自含有以下的群组：精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。
[0226] 在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO：6，如下文所示：
[0227] C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO：6)
[0228] 其中：
[0229] X1选自含有以下的群组：赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；
[0230] X2选自含有以下的群组：谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；
[0231] X3选自含有以下的群组：甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；
[0232] X4选自含有以下的群组：赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；
[0233] X5选自含有以下的群组：丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；
[0234] X6选自含有以下的群组：丝氨酸、甘氨酸和苏氨酸；
[0235] X7选自含有以下的群组：甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；
[0236] X8选自含有以下的群组：脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；
[0237] X9选自含有以下的群组：甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；
[0238] X10选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；
[0239] X11选自含有以下的群组：缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；
[0240] X12选自含有以下的群组：苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；
[0241] X13选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；
[0242] X14选自含有以下的群组：苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且[0243] X15选自含有以下的群组：精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。
[0244] 在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO：7，如下文所示：
[0245] C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO：7)
[0246] 其中：
[0247] X1选自含有以下的群组：赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；
[0248] X2选自含有以下的群组：谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；
[0249] X3选自含有以下的群组：甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；
[0250] X4选自含有以下的群组：赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；
[0251] X5选自含有以下的群组：丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；
[0252] X6选自含有以下的群组：丝氨酸、甘氨酸和苏氨酸；
[0253] X7选自含有以下的群组：天冬酰胺和谷氨酰胺；
[0254] X8选自含有以下的群组：亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸；
[0255] X9选自含有以下的群组：甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；
[0256] X10选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；
[0257] X11选自含有以下的群组：缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；
[0258] X12选自含有以下的群组：苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；
[0259] X13选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；
[0260] X14选自含有以下的群组：苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且[0261] X15选自含有以下的群组：精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。
[0262] 在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO：8，如下文所示：
[0263] C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO：8)
[0264] 其中：
[0265] X1选自含有以下的群组：赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；
[0266] X2选自含有以下的群组：谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；
[0267] X3选自含有以下的群组：甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；
[0268] X4选自含有以下的群组：赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；
[0269] X5选自含有以下的群组：丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；
[0270] X6选自含有以下的群组：脯氨酸和丙氨酸；
[0271] X7选自含有以下的群组：甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；
[0272] X8选自含有以下的群组：脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；
[0273] X9选自含有以下的群组：甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；
[0274] X10选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；
[0275] X11选自含有以下的群组：缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；
[0276] X12选自含有以下的群组：苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；
[0277] X13选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；
[0278] X14选自含有以下的群组：苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且[0279] X15选自含有以下的群组：精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。
[0280] 在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO：9，如下文所示：
[0281] C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO：9)
[0282] 其中：
[0283] X1选自含有以下的群组：赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；
[0284] X2选自含有以下的群组：谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；
[0285] X3选自含有以下的群组：甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；
[0286] X4选自含有以下的群组：赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；
[0287] X5选自含有以下的群组：丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；
[0288] X6选自含有以下的群组：丝氨酸、甘氨酸和苏氨酸；
[0289] X7选自含有以下的群组：甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；
[0290] X8选自含有以下的群组：亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸；
[0291] X9选自含有以下的群组：甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；
[0292] X10选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；
[0293] X11选自含有以下的群组：缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；
[0294] X12选自含有以下的群组：苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；
[0295] X13选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；
[0296] X14选自含有以下的群组：苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且[0297] X15选自含有以下的群组：精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。
[0298] 在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO：10，如下文所示：
[0299] C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO：10)
[0300] 其中：
[0301] X1选自含有以下的群组：赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；
[0302] X2选自含有以下的群组：谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；
[0303] X3选自含有以下的群组：甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；
[0304] X4选自含有以下的群组：赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；
[0305] X5选自含有以下的群组：丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；
[0306] X6选自含有以下的群组：脯氨酸和丙氨酸；
[0307] X7选自含有以下的群组：天冬酰胺和谷氨酰胺；
[0308] X8选自含有以下的群组：亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸；
[0309] X9选自含有以下的群组：甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；
[0310] X10选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；
[0311] X11选自含有以下的群组：缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；
[0312] X12选自含有以下的群组：苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；
[0313] X13选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；
[0314] X14选自含有以下的群组：苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且[0315] X15选自含有以下的群组：精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。
[0316] 在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO：11，如下文所示：
[0317] C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO：11)
[0318] 其中：
[0319] X1选自含有以下的群组：赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；
[0320] X2选自含有以下的群组：谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；
[0321] X3选自含有以下的群组：甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；
[0322] X4选自含有以下的群组：赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；
[0323] X5选自含有以下的群组：丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；
[0324] X6选自含有以下的群组：脯氨酸和丙氨酸；
[0325] X7选自含有以下的群组：甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；
[0326] X8选自含有以下的群组：亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸；
[0327] X9选自含有以下的群组：甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；
[0328] X10选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；
[0329] X11选自含有以下的群组：缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；
[0330] X12选自含有以下的群组：苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；
[0331] X13选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；
[0332] X14选自含有以下的群组：苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且[0333] X15选自含有以下的群组：精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。
[0334] 在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO：12，如下文所示：
[0335] C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO：12)
[0336] 其中：
[0337] X1选自含有以下的群组：赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和/或天冬酰胺，或氨基酸缺失；
[0338] X2选自含有以下的群组：谷氨酸、天冬氨酸和/或谷氨酰胺，或氨基酸缺失；
[0339] X3选自含有以下的群组：甘氨酸、丝氨酸和/或丙氨酸；
[0340] X4选自含有以下的群组：赖氨酸、亮氨酸和/或精氨酸；
[0341] X5选自含有以下的群组：丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和/或苏氨酸；
[0342] X6选自含有以下的群组：丝氨酸、甘氨酸和/或苏氨酸；
[0343] X7选自含有以下的群组：天冬酰胺和/或谷氨酰胺；
[0344] X8选自含有以下的群组：脯氨酸、酪氨酸和/或甘氨酸；
[0345] X9选自含有以下的群组：甘氨酸、丙氨酸和/或丝氨酸；
[0346] X10选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸和/或天冬酰胺；
[0347] X11选自含有以下的群组：缬氨酸、异亮氨酸和/或天冬酰胺；
[0348] X12选自含有以下的群组：苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和/或甲硫氨酸；
[0349] X13选自含有以下的群组：异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和/或苯丙氨酸；
[0350] X14选自含有以下的群组：苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和/或酪氨酸；并且[0351] X15选自含有以下的群组：精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和/或天冬酰胺，或氨基酸缺失。
[0352] 在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO：13，如下文所示：
[0353] C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO：13)。
[0354] 在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO：14，如下文所示：
[0355] C-SFKGTTVYALSNVRSYSFVK-C(SEQ ID NO 14)。
[0356] 在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO：15，如下文所示：
[0357] C-SFKGTNVYALTKVRSYSFVS-C(SEQ ID NO 15)。
[0358] 在一些实施例中，肽拮抗剂具有表1中所列的任一氨基酸序列。
[0359]
[0360]
[0361] 表1
[0362] 代谢产物
[0363] 在一些实施例中，PF4/RANTES相互作用的拮抗剂是本文所揭示任一肽序列的片段(下文称作“肽片段”)。本文所用“肽片段”意指通过裂解SEQ ID NO 1至SEQ ID NO 44中任一肽产生的氨基酸聚合物。在一些实施例中，SEQ ID NO 1至SEQ ID NO 44的肽是在一个位点裂解(例如，断裂一个肽键)。在一些实施例中，SEQ ID NO 1至SEQ ID NO 44的肽是在两个位点裂解(例如，断裂两个肽键)。在一些实施例中，肽片段是通过SEQ ID NO1至SEQ ID NO 44中任一肽的代谢产生的。
[0364] 在一些实施例中，片段具有与本文所揭示肽类似的结构特征。在一些实施例中，片段为直链。
[0365] 在一些实施例中，片段具有5至10个氨基酸。在一些实施例中，片段具有5个氨基酸。在一些实施例中，片段具有6至10个氨基酸。在一些实施例中，片段具有6个氨基酸。在一些实施例中，片段具有7至10个氨基酸。在一些实施例中，片段具有8至10个氨基酸。在一些实施例中，片段具有9至10个氨基酸。
[0366] 在一些实施例中，代谢产物具有选自以下的代表式：
[0367] C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16
[0368] C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15
[0369] C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14
[0370] C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13
[0371] C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12
[0372] C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11
[0373] C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10
[0374] C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N
[0375] C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9
[0376] C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8
[0377] C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7
[0378] C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6
[0379] C-X1-X2-X3-X4-X5-T
[0380] X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C[0381] X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
[0382] X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
[0383] X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
[0384] X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
[0385] T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
[0386] X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
[0387] X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
[0388] X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
[0389] X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
[0390] S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
[0391] N-X10-X11-X12-X13-X114-X15-X16-K-C
[0392] C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N
[0393] C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S
[0394] C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9
[0395] C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8
[0396] C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7
[0397] C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6
[0398] C-X1-X2-X3-X4-X5-T
[0399] T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
[0400] X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
[0401] X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
[0402] X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
[0403] X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
[0404] S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
[0405] N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
[0406] 其中
[0407] X1选自丝氨酸和赖氨酸；
[0408] X2选自谷氨酸、苯丙氨酸和丝氨酸；
[0409] X3选自赖氨酸和酪氨酸；
[0410] X4选自苯丙氨酸和甘氨酸；
[0411] X5选自苏氨酸和酪氨酸；
[0412] X6选自丝氨酸和缬氨酸；
[0413] X7选自丝氨酸和酪氨酸；
[0414] X8选自丙氨酸和赖氨酸；
[0415] X9选自亮氨酸和丝氨酸；
[0416] X10选自亮氨酸和缬氨酸；
[0417] X11选自丙氨酸和精氨酸；
[0418] X12选自丝氨酸和缬氨酸；
[0419] X13选自缬氨酸和酪氨酸；
[0420] X14选自苯丙氨酸和丝氨酸；
[0421] X15选自苯丙氨酸和缬氨酸；并且
[0422] X16选自苏氨酸和缬氨酸。
[0423] 在一些实施例中，PF4/RANTES相互作用的拮抗剂是：
[0424] SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT(SEQ ID NO 45)；SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS(SEQ ID NO 46)；KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS(SEQ ID NO 47)；SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK(SEQ ID NO 48)；SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS(SEQ ID NO 49)；NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS(SEQ ID NO 50)；或其组合。在一些实施例中，PF4/RANTES相互作用的拮抗剂是：SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC(SEQ ID NO 51)；FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS(SEQ ID NO 52)；
SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL(SEQ ID NO 53)；NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS(SEQ ID NO 54)；
SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR(SEQ ID NO 55)；YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS(SEQ ID NO 56)；
SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY(SEQ ID NO 57)；FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS(SEQ ID NO 58)；或其组合。
SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL(SEQ ID NO 53)；NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS(SEQ ID NO 54)；
SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR(SEQ ID NO 55)；YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS(SEQ ID NO 56)；
SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY(SEQ ID NO 57)；FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS(SEQ ID NO 58)；或其组合。
[0425] SAR化学
[0426] 在一些实施例中，使用上述肽和/或肽片段中的任一者作为“模型”来实施结构-活性关系(SAR)化学。在一些实施例中，SAR化学产生较小肽。在一些实施例中，较小肽产生破坏RANTES和/或PF4活性的小分子(例如，通过了解破坏RANTES和/或PF4活性所涉及的氨基酸残基)。
[0427] 肽模拟物
[0428] 在一些实施例中，使用肽模拟物来代替本文所述肽，包括用于治疗或防止本文所述揭示疾病。
[0429] 肽模拟物(和肽基抑制剂)是使用(例如)计算机化分子建模来研发。肽模拟物设计为包括有一或多个肽连接任选地经选自由以下组成的群组的连接替
代 的 结 构：-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH ＝CH-(顺 式 和 反 式)、-CH＝CF-( 反式)、-CoCH2-、-CH(OH)CH2-和-CH2SO-。在一些实施例中，所述肽模拟物具有较高化学稳定性、增强的药理特性(半衰期、吸收、效能、功效等)、改变的特异性(例如，较宽生物活性谱)、降低的抗原性，并且制备更经济。在一些实施例中，肽模拟物包括一或多个直接或通过间隔区(例如，酰胺基团)共价附接至类似物上通过定量结构-活性数据和/或分子建模预测的非干扰性位置的标记或结合物。所述非干扰性位置一般是不与受体形成直接接触的位置，所述受体与肽模拟物结合而产生治疗效应。在一些实施例中，通过用相同类型的D-氨基酸(例如，用D-赖氨酸代替L-赖氨酸)系统性取代共有序列中的一或多个氨基酸来生成具有期望特性的更稳定的肽。
代 的 结 构：-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH ＝CH-(顺 式 和 反 式)、-CH＝CF-( 反式)、-CoCH2-、-CH(OH)CH2-和-CH2SO-。在一些实施例中，所述肽模拟物具有较高化学稳定性、增强的药理特性(半衰期、吸收、效能、功效等)、改变的特异性(例如，较宽生物活性谱)、降低的抗原性，并且制备更经济。在一些实施例中，肽模拟物包括一或多个直接或通过间隔区(例如，酰胺基团)共价附接至类似物上通过定量结构-活性数据和/或分子建模预测的非干扰性位置的标记或结合物。所述非干扰性位置一般是不与受体形成直接接触的位置，所述受体与肽模拟物结合而产生治疗效应。在一些实施例中，通过用相同类型的D-氨基酸(例如，用D-赖氨酸代替L-赖氨酸)系统性取代共有序列中的一或多个氨基酸来生成具有期望特性的更稳定的肽。
[0430] 在一些实施例中，肽模拟物是通过使用噬菌体展示肽文库来生成。关于创建噬菌体展示肽文库的揭示内容参见斯考特，J.K.(Scott，J.K.)等人(1990)，科学(Science)249：386；德 夫 林，J.J.(Devlin，J.J.) 等 人(1990)，科 学 249：404；US5,223,409、US5,733,731、US5,498,530、US5,432,018、US5,338,665、US5,922,545、WO
96/40987和WO 98/15833，所述文献的所述揭示内容各自以引用方式并入本文中。在所述文库中，通过与丝状噬菌体的外壳蛋白融合来展示随机肽序列。通常，所展示肽是针对抗体固定的细胞外结构域(在此情况下为PF4或RANTES)进行亲和洗脱。在一些实施例中，肽模拟物是通过生物淘选来分离。在一些实施例中，使用表达PF4或RANTES的全细胞利用FAC来筛选文库以分离噬菌体结合细胞。通过连续几轮生物淘选和增殖来富集所保留噬菌体。
对最佳结合肽进行测序以确定一或多个结构相关肽家族中的关键残基。肽序列还阐明了可通过丙氨酸扫描或通过诱变(在DNA水平上)替代哪些残基。在一些实施例中，创建诱变文库并进行筛选以进一步优化最佳结合物的序列。
96/40987和WO 98/15833，所述文献的所述揭示内容各自以引用方式并入本文中。在所述文库中，通过与丝状噬菌体的外壳蛋白融合来展示随机肽序列。通常，所展示肽是针对抗体固定的细胞外结构域(在此情况下为PF4或RANTES)进行亲和洗脱。在一些实施例中，肽模拟物是通过生物淘选来分离。在一些实施例中，使用表达PF4或RANTES的全细胞利用FAC来筛选文库以分离噬菌体结合细胞。通过连续几轮生物淘选和增殖来富集所保留噬菌体。
对最佳结合肽进行测序以确定一或多个结构相关肽家族中的关键残基。肽序列还阐明了可通过丙氨酸扫描或通过诱变(在DNA水平上)替代哪些残基。在一些实施例中，创建诱变文库并进行筛选以进一步优化最佳结合物的序列。
[0431] 在一些实施例中，使用蛋白质间相互作用的结构分析来阐明模拟本文所述肽的结合活性的肽。在一些实施例中，自所述分析所得出的晶体结构阐明肽中关键残基的身份和相对取向，据此来设计肽。
[0432] 关于PF4/RANTES、包含抑制PF4与RANTES之间的相互作用的治疗方法和包含PF4和RANTES拮抗剂的医药组合物的其它揭示内容参见2008年10月06日申请的美国临时专利申请案第61/103,1872号；和PCT国际专利公开案第WO 2007/042263号，所述文献的所述揭示内容是以引用方式并入本文中。
[0433] 组合
[0434] 本文在某些实施例中揭示调节炎症性病症的方法和医药组合物，其包含共投与(a)治疗有效量的抑制RANTES与血小板因子4之间相互作用的第一活性剂；和(b)治疗有效量的选自可通过旁路途径治疗炎症性病症的药剂的第二活性剂。
[0435] 在一些实施例中，组合(a)第一活性剂；与(b)第二活性剂具有协同性并且可获得更有效的疗法。在一些实施例中，所述疗法更有效，因为其可通过多种路径治疗炎症性病症。在一些实施例中，所述疗法更有效，因为其可通过多种路径治疗炎症性病症并且治疗和/或改善由第二药剂引起的不期望炎症。在一些实施例中，所述疗法更有效，因为其容许(部分或完全)医学专业人员提高第二活性剂的处方剂量。
[0436] 一般炎症性病症
[0437] 在一些实施例中，第一活性剂(即，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和第二消炎药(例如，免疫抑制剂)通过以下方式协同性地治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)减少细胞因子的流入。
[0438] 在一些实施例中，第二消炎药是：环孢菌素A、阿来法塞、依法珠单抗、甲氨蝶呤、阿曲汀、异维A酸、羟基脲、吗替麦考酚酯(MMF)、柳氮磺胺吡啶、6-硫鸟嘌呤、卡泊三醇、卡泊三醇倍他米松混合剂、倍他米松、他扎罗汀、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、依那西普、阿达木单抗、英利昔单抗、阿巴他塞、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、抗CD45单克隆抗体AHN-12(NCI)、碘-131抗B1抗体(克里克萨公司)、抗CD66单克隆抗体BW 250/183(NCI，南安普顿综合医院)、抗CD45单克隆抗体(NCI，贝勒医科大学)、抗体抗anb3整联蛋白(NCI)、BIW-8962(拜尔瓦公司)、抗体BC8(NCI)、抗体muJ591(NCI)、铟In 111单克隆抗体MN-14(NCI)、钇Y 90单克隆抗体MN-14(NCI)、F105单克隆抗体(NIAID)、单克隆抗体RAV12(雷文生物科技公司)、CAT-192(人类抗TGF-β1单克隆抗体，基因酶公司)、抗体3F8(NCI)、177Lu-J591(康奈尔大学威尔医学院)、TB-403(生物发明国际AB公司)、阿那白滞素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢菌素A、来氟米特、d-青霉胺、阿米替林或去甲替林、苯丁酸氮芥、氮芥、普拉睾酮、LJP394(阿贝莫司钠)、LJP 1082(拉贺拉制药)、依库珠单抗、贝利木单抗、rhuCD40L(NIAID)、依帕珠单抗、西罗莫司、他罗利姆、吡美莫司、沙利度胺、马抗胸腺细胞球蛋白(Atgam，法玛西亚普强公司)、兔抗胸腺细胞球蛋白(即复宁，基因酶公司)、莫罗单抗-CD3(FDA罕见产品研发办公室)、巴利昔单抗、达克珠单抗、利鲁唑、克拉曲滨、那他珠单抗、干扰素β-1b、干扰素β-1a、替扎尼定、巴氯芬、美沙拉嗪、安萨科、颇得斯安、美沙拉嗪、巴柳氮、奥沙拉嗪、6-巯嘌呤、AIN457(抗IL-17单克隆抗体，诺华公司)、茶碱、D2E7(人类抗TNF mAb，诺尔制药)、美泊利单抗(抗IL-5抗体，SB 240563)、卡那奴单抗(抗IL-1β抗体，NIAMS)、抗IL-2受体抗体(达克珠单抗，NHLBI)、CNTO 328(抗IL-6单克隆抗体，森托克公司)、ACZ885(完全人类抗白介素-1β单克隆抗体，诺华公司)、CNTO 1275(完全人类抗IL-12单克隆抗体，森托克公司)、(3S)-N-羟基-4-({4-[(4-羟基-2-丁炔基)氧基]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫吗啉甲酰胺(替昔莫罗斯)、戈利木单抗(CNTO 148)、奥那西普、BG9924(百健艾迪)、赛妥珠单抗(CDP870，UCB制药)、AZD9056(阿斯利康)、AZD5069(阿斯利康)、AZD9668(阿斯利康)、AZD7928(阿斯利康)、AZD2914(阿斯利康)、AZD6067(阿斯利康)、AZD3342(阿斯利康)、AZD8309(阿斯利康)、[(1R)-3-甲基-1-({(2S)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)丁基]硼酸(硼替佐米)、AMG-714、(抗IL 15人类单克隆抗体，阿姆进公司)、ABT-874(抗IL-12单克隆抗体，雅培药厂)、MRA(托珠单抗，抗IL-6受体单克隆抗体，中外制药株式会社)、CAT-354(人类抗白介素-13单克隆抗体，剑桥抗体技术公司，医学免疫)、阿司匹林、水杨酸、龙胆酸、三水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、三水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳、卡洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘丁酮、酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、萘普生、奥沙普秦、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、甲氯灭酸结合碱、甲氯灭酸钠、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、赛来考西、罗非昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔、芦米考昔、CS-502(三协公司)、JTE-522(日本烟草公司)、L-745，337(阿尔米拉利公司)、NS398(西格玛公司)、倍他米松(Celestone)、泼尼松(Deltasone)、阿氯米松、醛甾酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、地夫可特、去氧皮质酮、地奈德、去羟米松、去氧可的松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯缩松、氟氢可的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、乙酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、氟替卡松、福莫可他、福莫特罗、氯氟舒松、卤米松、氢化可的松、乙丙氢化可的松、氢化可的松丁丙酸酯、丁酸氢化可的松、氯替泼诺、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、乙丙甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松、利美索隆、替可的松、曲安西龙、乌倍他索；艾可拓 (吡咯列酮)、文迪雅 (罗格列酮)、亚莫利 (格列美脲)、磺酰脲型、格列本脲 (格列本脲)、特泌胰 (氯磺丙脲)、利糖妥片 (格列吡嗪)、格列纳塞(格列本脲)、格列本脲(Micronase) (格列本脲)、甲糖宁(甲苯磺丁脲)、甲磺吖庚脲 (妥拉磺脲)、格华止、雷尔迈特 (二甲双胍)、库鲁泛斯 (格列本脲+二甲双胍)、文达敏 (罗格列酮+二甲双胍)、阿凡达雷 (罗格列酮
+格列美脲)、百泌达 (艾塞那肽)、胰岛素、佳糖维 (西他列汀)、奥卡西平 (格列吡嗪和二甲双胍)、普瑞丁 (瑞格列奈)、普莱库斯 (阿卡波糖)、唐力 (那格列奈)、赛尼可 (奥利司他)、顺铂、卡铂、奥沙利铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、硫唑嘌呤、巯嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁、克拉曲滨、5-氟尿嘧啶(5FU)、氟尿苷(FUDR)、胞嘧啶阿糖核苷、甲氨蝶呤、甲氧苄啶、乙胺嘧啶、培美曲赛、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、替尼泊苷、伊立替康、托泊替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、更生霉素、多柔比星、柔红霉素、戊柔比星、伊达比星、表柔比星、博莱霉素、普卡霉素、丝裂霉素、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、非那雄胺、戈舍瑞林、氨鲁米特、阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑、依西美坦、4-雄烯-3，6，17-三酮(“6-OXO”、1，4，
6-雄三烯-3，17-二酮(ATD))、福美坦、睾内酯、法倔唑、A-81834(3-(3-(1，1-二甲基乙基硫-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-氯甲基苯基)吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙醛肟-O-2-乙酸)、AM 103(阿米拉公司)、AM803(阿米拉公司)、阿曲留通、BAY-x-1005((R)-(+)-α-环戊基-4-(2-喹啉基甲氧基)-苯乙酸)、CJ-13610(4-(3-(4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基硫烷基)-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酰胺)、DG-031(解码公司)、DG-051(解码公司)、MK886(1-[(4-氯苯基)甲基]3-[(1，1-二甲基乙基)硫]-α，α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-丙酸，钠盐)、MK591(3-(1-4[(4-氯苯基)甲基]-3-[(第三丁基
硫)-5-((2-喹啉基)甲氧基)-1H-吲哚-2]-二甲基丙酸)、RP64966([4-[5-(3-苯基-丙基)噻吩-2-基]丁氧基]乙酸)、SA6541((R)-S-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-N-(3-巯基-2-甲基-1-侧氧基丙基-L-半胱氨酸)、SC-56938(1-[2-[4-(苯基甲基)苯氧基]
乙基]-4-哌啶-甲酸乙酯)、VIA-2291(怀尔制药)、WY-47，288(2-[(1-萘氧基)甲基]喹啉)、齐留通、ZD-2138(6-((3-氟-5-(四氢-4-甲氧基-2H-吡喃-4-基)苯氧基)甲基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)、白消安、阿仑珠单抗、柏拉他赛(LEA29Y)、泊沙康唑、芬戈莫得(FTY720)、抗CD40配体抗体(例如，BG 9588)、CTLA4Ig(BMS 188667)、阿贝莫司(LJP
394)、抗IL10抗体、抗CD20抗体(例如利妥昔单抗)、抗C5抗体(例如，依库珠单抗)、或其组合。
+格列美脲)、百泌达 (艾塞那肽)、胰岛素、佳糖维 (西他列汀)、奥卡西平 (格列吡嗪和二甲双胍)、普瑞丁 (瑞格列奈)、普莱库斯 (阿卡波糖)、唐力 (那格列奈)、赛尼可 (奥利司他)、顺铂、卡铂、奥沙利铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、硫唑嘌呤、巯嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁、克拉曲滨、5-氟尿嘧啶(5FU)、氟尿苷(FUDR)、胞嘧啶阿糖核苷、甲氨蝶呤、甲氧苄啶、乙胺嘧啶、培美曲赛、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、替尼泊苷、伊立替康、托泊替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、更生霉素、多柔比星、柔红霉素、戊柔比星、伊达比星、表柔比星、博莱霉素、普卡霉素、丝裂霉素、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、非那雄胺、戈舍瑞林、氨鲁米特、阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑、依西美坦、4-雄烯-3，6，17-三酮(“6-OXO”、1，4，
6-雄三烯-3，17-二酮(ATD))、福美坦、睾内酯、法倔唑、A-81834(3-(3-(1，1-二甲基乙基硫-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-氯甲基苯基)吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙醛肟-O-2-乙酸)、AM 103(阿米拉公司)、AM803(阿米拉公司)、阿曲留通、BAY-x-1005((R)-(+)-α-环戊基-4-(2-喹啉基甲氧基)-苯乙酸)、CJ-13610(4-(3-(4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基硫烷基)-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酰胺)、DG-031(解码公司)、DG-051(解码公司)、MK886(1-[(4-氯苯基)甲基]3-[(1，1-二甲基乙基)硫]-α，α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-丙酸，钠盐)、MK591(3-(1-4[(4-氯苯基)甲基]-3-[(第三丁基
硫)-5-((2-喹啉基)甲氧基)-1H-吲哚-2]-二甲基丙酸)、RP64966([4-[5-(3-苯基-丙基)噻吩-2-基]丁氧基]乙酸)、SA6541((R)-S-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-N-(3-巯基-2-甲基-1-侧氧基丙基-L-半胱氨酸)、SC-56938(1-[2-[4-(苯基甲基)苯氧基]
乙基]-4-哌啶-甲酸乙酯)、VIA-2291(怀尔制药)、WY-47，288(2-[(1-萘氧基)甲基]喹啉)、齐留通、ZD-2138(6-((3-氟-5-(四氢-4-甲氧基-2H-吡喃-4-基)苯氧基)甲基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)、白消安、阿仑珠单抗、柏拉他赛(LEA29Y)、泊沙康唑、芬戈莫得(FTY720)、抗CD40配体抗体(例如，BG 9588)、CTLA4Ig(BMS 188667)、阿贝莫司(LJP
394)、抗IL10抗体、抗CD20抗体(例如利妥昔单抗)、抗C5抗体(例如，依库珠单抗)、或其组合。
[0439] 在某些情况下，投与5-ASA引起(部分或完全)炎症。在某些情况下，投与柳氮磺胺吡啶引起(部分或完全)伴随或不伴随嗜酸性粒细胞增多症的肺炎、血管炎、伴随或不伴随心包填塞的心包炎、肝炎、过敏性心肌炎、胰腺炎、肾炎、剥脱性皮炎、血清血管炎和/或肋膜炎。在某些情况下，投与美沙拉嗪引起(部分或完全)心包炎、心肌炎、胰腺炎、肝炎、间质性肺炎、肋膜炎、间质性肾炎和/或肺炎。在某些情况下，投与奥沙拉嗪引起(部分或完全)心肌炎、心包炎、胰腺炎和/或间质性肾炎。
[0440] 在一些实施例中，第一活性剂和5-ASA通过以下方式治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)减少类花生酸和炎症性细胞因子的合成。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与5-ASA引起的不期望炎症(例如，胰腺炎)。
[0441] 在一些实施例中，第一活性剂和抗TNF剂通过以下方式治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)抑制TNF诱导的细胞因子级联。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与抗TNF剂引起的不期望炎症(例如，结核病)。
[0442] 在一些实施例中，第一活性剂和白三烯抑制剂通过以下方式治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)拮抗LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、LTF4、LTA4R、LTB4R、LTB4R1、LTB4R2、LTC4R、LTD4R、LTE4R、CYSLTR1或CYSLTR2；或抑制经5-LO、FLAP、LTA4H、LTA4S或LTC4S合成白三烯。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与白三烯抑制剂而引起的不期望炎症(例如，结核病)。
[0443] 在一些实施例中，第一活性剂和IL-1受体拮抗剂通过以下方式治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)阻断T细胞IL-1受体的刺激。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与IL-1受体拮抗剂引起的不期望炎症(例如，肺炎和骨与骨关节感染)。
[0444] 在一些实施例中，第一活性剂和IL-2受体拮抗剂通过以下方式治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)阻断T细胞IL-2受体的刺激。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与IL-2受体拮抗剂引起的不期望炎症(例如，胃肠病症)。
[0445] 在一些实施例中，第一活性剂和细胞毒性剂通过以下方式治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)治疗瘤形成疾病。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与细胞毒性剂引起的不期望炎症(例如，中性粒细胞减少症)。
[0446] 在一些实施例中，第一活性剂和免疫调节剂通过以下方式治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)增强或抑制免疫系统。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与免疫调节剂引起的不期望炎症(例如，血液学副作用)。
[0447] 在一些实施例中，第一活性剂和抗生素通过以下方式治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)通过破坏细胞循环或通过阻断组蛋白脱乙酰基酶来阻断细胞和/或微生物生长。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与抗生素引起的不期望炎症(例如，心脏中毒)。
[0448] 在一些实施例中，第一活性剂和T细胞共刺激阻断剂通过以下方式治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)调节完全T细胞活化所需的共刺激信号。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与T细胞共刺激阻断剂引起的不期望炎症(例如，中性粒细胞减少症)。
[0449] 在一些实施例中，第一活性剂和B细胞耗竭剂通过以下方式治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)抑制B细胞活性。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与B细胞耗竭剂引起的不期望炎症(例如，进行性多病灶脑白质病)。
[0450] 在一些实施例中，第一活性剂和免疫抑制剂通过以下方式治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)选择性或非选择性地抑制或防止免疫系统的活性。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与免疫抑制剂引起的不期望炎症(例如，淋巴瘤)。
[0451] 在一些实施例中，第一活性剂和烷基化剂通过以下方式治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)诱导烷基与细胞分子的共价结合。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与烷基化剂引起的不期望炎症(例如，免疫抑制)。
[0452] 在一些实施例中，第一活性剂和抗代谢物通过以下方式治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)防止正常细胞代谢产物的生物合成或利用。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与抗代谢物引起的不期望炎症(例如，诱变)。
[0453] 在一些实施例中，第一活性剂和植物碱通过以下方式治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)干扰细胞分裂期间的正常微管裂解。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与植物碱引起的不期望炎症(例如，白细胞减少症)。
[0454] 在一些实施例中，第一活性剂和萜类通过以下方式治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)治疗瘤形成疾病或微生物感染。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与萜类药剂引起的不期望炎症。
[0455] 在一些实施例中，第一活性剂和拓扑异构酶抑制剂通过以下方式治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)调节细胞拓扑异构酶的作用。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与拓扑异构酶抑制剂引起的不期望炎症(例如，胃肠道影响)。
[0456] 在一些实施例中，第一活性剂和抗体通过以下方式治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)中和炎症性细胞因子，例如TNF α。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与抗体引起的不期望炎症(例如，结核病)。
[0457] 在一些实施例中，第一活性剂和激素药物通过以下方式治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)抑制细胞因子释放。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与激素引起的不期望炎症(例如，癌症)。
[0458] 在一些实施例中，第一活性剂和抗糖尿病药物通过以下方式治疗炎症性病症：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)提高肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与抗糖尿病药剂引起的不期望炎症(例如，肝炎、胰腺炎)。
[0459] 心脏血管病症
[0460] 在一些实施例中，第二活性剂选自可治疗心脏血管病症(“心脏血管病症药剂”)的药剂。在一些实施例中，第一活性剂使哺乳动物免于遭受部分或完全由心脏血管病症药剂引起的炎症。
[0461] 增加HDL的药物包括(但不限于)烟酸、贝特、他汀、Apo-A1模拟肽(例如，DF-4，诺华公司)、apoA-I转录上调剂(例如，RVX-208，雷沃公司)、ACAT抑制剂(例如，阿伐麦布；IC-976，辉瑞(Pfizer)；MCC-147，三菱制药)、CETP调节剂或其组合。
[0462] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂非选择性地增加HDL。在一些实施例中，心脏血管病症药剂下调CETP基因的转录。在一些实施例中，第二活性剂是烟酸。
[0463] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂是他汀。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普拉他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、辛伐他汀和依折麦布、洛伐他汀和烟酸，缓释、阿托伐他汀和苯磺酸氨氯地平、缓释的辛伐他汀和烟酸、或其组合。在一些实施例中，第一活性剂和他汀通过以下方式协同性地治疗CVD：(1)降低白细胞的趋化作用，(2)降低胆固醇的合成，和(3)降低任何因投与他汀而引起的不期望炎症。在某些情况下，他汀诱导炎症。在某些情况下，投与他汀导致(部分或完全)肌炎。在某些情况下，他汀诱导的肌炎具有剂量依赖性。在一些实施例中，使用第一活性剂容许(部分或完全)医学专业人员提高他汀的处方剂量。
[0464] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂在具有低HDL且患有代谢综合症的个体中降低发生心脏血管病症的风险。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是贝特。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、或其组合。在一些实施例中，第一活性剂和贝特通过以下方式协同性地治疗CVD：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)提高HDL的浓度。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与贝特而引起的不期望炎症。
[0465] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂选择性地提高ApoA-I蛋白的水平(例如通过转录诱导编码ApoA-I的基因)并提高新生HDL(富含ApoAI)的产量。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是DF4(Ac-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2)、DF5、RVX-208(雷沃公司)、或其组合。在一些实施例中，第一活性剂和ApoA1调节剂通过以下方式协同性地治疗CVD：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)提高HDL的浓度。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与ApoA1调节剂而引起的不期望炎症。
[0466] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂是ACAT抑制剂。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是阿伐麦布、硫酸帕替麦布(CS-505)、CI-1011(2，6-二异丙基苯基[(2，4，6-三异丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸酯)、CI-976(2，2-二甲基N-(2，4，6-三甲氧基苯基)十二酰胺)、VULM1457(1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-[4-(4′-硝基苯基硫)苯基]脲)、CI-976(2，2-二甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)十二酰胺)、E-5324(正丁基N′-(2-(3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙氧基)-6-甲基苯基)脲)、HL-004(N-(2，6-二异丙基苯基)十四烷基硫乙酰胺)、KY-455(N-(4，6-二甲基-1-戊基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺)、FY-087(N-[2-[N’-戊基-(6，6-二甲基-2，4-庚二炔基)氨基]乙基]-(2-甲基-1-萘基-硫代)乙酰胺)、MCC-147(三菱制药)、F 12511((S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羟基-α-十二烷基硫乙酰苯胺)、SMP-500(住友制药株式会社)、CL 277082(2，4-二氟-苯基-N[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-(庚基)脲)、F-1394(3-[N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二噁烷-4-羰基)氨基]丙酸(1s，2s)-2-[3-(2，2-二甲基丙基)-3-壬基脲基]氨基环己烷-1-基酯)、CP-113818(N-(2，4-双(甲基硫)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(己基硫)癸酰胺)、YM-750、或其组合。在一些实施例中，第一活性剂和ACAT调节剂通过以下方式协同性地治疗CVD：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)降低(a)含apoB脂蛋白的产生和释放以及(b)泡沫细胞形成。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与ACAT抑制剂而引起的不期望炎症。
[0467] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂(部分或完全)抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)的活性。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是托彻普、安彻普、JTT-705(日本烟草公司/罗氏公司)、或其组合。在一些实施例中，第一活性剂和CETP调节剂通过以下方式协同性地治疗CVD：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)减少将胆固醇自HDL胆固醇转运至LDL。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与CETP抑制剂而引起的不期望炎症。
[0468] 用于治疗急性冠脉综合症(ACS)和急性心肌梗死(AMI)的药物包括(但不限于)糖蛋白(GP)IIb/IIIa受体拮抗剂、P2Y12受体拮抗剂和Lp-PLA2抑制剂。
[0469] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂是糖蛋白(GP)IIb/IIIa受体拮抗剂。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、罗昔非班、变异草蜱素、XV 459(N(3)-(2-(3-(4-甲脒基苯基)异噁唑啉-5-基)乙酰基)-N(2)-(1-丁氧基羰基)-2，3-二氨基丙酸酯)、SR 121566A(3-[N-{4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-N-(1-羧甲基哌啶-4-基)氨基]丙酸，三盐酸盐)、FK419((S)-2-乙酰基氨基-3-[(R)-[1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基羰基]氨基]丙酸三水合物)、或其组合。在一些实施例中，第一活性剂和GP IIb/IIIa受体拮抗剂通过以下方式协同性地治疗CVD：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)抑制血小板聚集。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与GP IIb/IIIa受体拮抗剂而引起的不期望炎症。
[0470] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂是P2Y12受体拮抗剂。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是氯吡格雷、普拉格雷、坎格雷洛、AZD6140(阿斯利康)、MRS 2395(2，2-二甲基-丙酸3-(2-氯-6-甲基氨基嘌呤-9-基)-2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-丙基酯)、BX 667(伯莱克斯生物科技公司)、BX 048(伯莱克斯生物科技公司)或其组合。在一些实施例中，第一活性剂和P2Y12受体拮抗剂通过以下方式协同性地治疗CVD：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)抑制血小板聚集。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与P2Y12受体拮抗剂而引起的不期望炎症。
[0471] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂是Lp-PLA2拮抗剂。在一些实施例中，第二活性剂是戴拉普迪(SB 480848)、SB-435495(葛兰素史克药厂)、SB-222657(葛兰素史克药厂)、SB-253514(葛兰素史克药厂)、或其组合。在一些实施例中，第一活性剂和Lp-PLA2拮抗剂通过以下方式协同性地治疗CVD：(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)抑制氧化LDL形成生物活性产物。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与Lp-PLA2拮抗剂而引起的不期望炎症。
[0472] 在一些实施例中，心脏血管病症药剂是白三烯(例如，LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4和LTF4)抑制剂(例如，5-LO、FLAP、LTA4H、LTA4S、LTA4R、LTB4R、LTB4R1、LTB4R2、LTC4S、LTC4R、LTD4R、LTE4R、CYSLTR1或CYSLTR2的拮抗剂)。在一些实施例中，第二活性剂是5-LO的拮抗剂。在一些实施例中，第二活性剂是FLAP的拮抗剂。在一些实施例中，第二活性剂是A-81834(3-(3-(1，1-二甲基乙基硫-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-氯甲基苯基)吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙醛肟-O-2-乙酸)、AM 103(阿米拉公司)、AM803(阿米拉公司)、阿曲留通、BAY-x-1005((R)-(+)-α-环戊基-4-(2-喹啉基甲氧基)-苯乙酸)、CJ-13610(4-(3-(4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基硫烷基)-苯基)-四
氢-吡喃-4-甲酰胺)、DG-031(解码公司)、DG-051(解码公司)、MK886(1-[(4-氯苯基)甲基]3-[(1，1-二甲基乙基)硫]-α，α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-丙
酸，钠盐)、MK591(3-(1-4[(4-氯苯基)甲基]-3-[(第三丁基硫)-5-((2-喹啉基)甲氧基)-1H-吲哚-2]-二甲基丙酸)、RP64966([4-[5-(3-苯基-丙基)噻吩-2-基]
丁氧基]乙酸)、SA6541((R)-S-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-N-(3-巯基-2-甲
基-1-侧氧基丙基-L-半胱氨酸)、SC-56938(1-[2-[4-(苯基甲基)苯氧基]乙基]-4-哌啶-甲酸乙酯)、VIA-2291(怀尔制药)、WY-47，288(2-[(1-萘氧基)甲基]喹啉)、齐留通、ZD-2138(6-((3-氟-5-(四氢-4-甲氧基-2H-吡喃-4-基)苯氧基)甲基)-1-甲
基-2(1H)-喹啉酮)、或其组合。在一些实施例中，第一活性剂(即，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和白三烯拮抗剂通过以下方式协同性地治疗CVD：
(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)抑制白细胞在内皮上的粘附和活化，降低嗜中性粒细胞的趋化作用和减少活性氧形成。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与白三烯拮抗剂引起的不期望炎症。
氢-吡喃-4-甲酰胺)、DG-031(解码公司)、DG-051(解码公司)、MK886(1-[(4-氯苯基)甲基]3-[(1，1-二甲基乙基)硫]-α，α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-丙
酸，钠盐)、MK591(3-(1-4[(4-氯苯基)甲基]-3-[(第三丁基硫)-5-((2-喹啉基)甲氧基)-1H-吲哚-2]-二甲基丙酸)、RP64966([4-[5-(3-苯基-丙基)噻吩-2-基]
丁氧基]乙酸)、SA6541((R)-S-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-N-(3-巯基-2-甲
基-1-侧氧基丙基-L-半胱氨酸)、SC-56938(1-[2-[4-(苯基甲基)苯氧基]乙基]-4-哌啶-甲酸乙酯)、VIA-2291(怀尔制药)、WY-47，288(2-[(1-萘氧基)甲基]喹啉)、齐留通、ZD-2138(6-((3-氟-5-(四氢-4-甲氧基-2H-吡喃-4-基)苯氧基)甲基)-1-甲
基-2(1H)-喹啉酮)、或其组合。在一些实施例中，第一活性剂(即，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和白三烯拮抗剂通过以下方式协同性地治疗CVD：
(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)抑制白细胞在内皮上的粘附和活化，降低嗜中性粒细胞的趋化作用和减少活性氧形成。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与白三烯拮抗剂引起的不期望炎症。
[0473] 基因疗法
[0474] 在一些实施例中，本文揭示调节心脏血管系统病症的方法和医药组合物，其包含以下各项的协同性组合：(a)治疗有效量的第一活性剂，其选自(1)MIF调节剂；(2)RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂；或(3)其组合；和(b)基因疗法。
[0475] 在一些实施例中，基因疗法包含调节脂质和/或脂蛋白(例如，HDL)在有需要的个体血液中的浓度。在一些实施例中，调节脂质和/或脂蛋白(例如，HDL)在血液中的浓度包含将DNA转染至有需要的个体中。在一些实施例中，DNA编码Apo A1基因、LCAT基因和/或LDL基因。在一些实施例中，将DNA转染至肝细胞中。
[0476] 在一些实施例中，通过使用超声将DNA转染至肝细胞中。关于通过使用超声来转染ApoA1 DNA的技术的揭示内容参见美国专利第7,211,248号，其所述揭示内容是以引用方式并入本文中。
[0477] 在一些实施例中，向个体投与经改造携载人类基因的载体(“基因载体”)。关于产生LDL基因载体的技术的揭示内容参见美国专利第6,784,162号，其所述揭示内容是以引用方式并入本文中。在一些实施例中，基因载体是逆转录病毒。在一些实施例中，基因载体不是逆转录病毒(例如其为腺病毒；慢病毒；或聚合递送系统，例如METAFECTENE、SUPERFECT 、EFFECTENE 或MIRUS TRANSIT)。在某些情况下，逆转录病毒、腺病毒或慢病毒可具有突变从而使病毒机能不全。
[0478] 在一些实施例中，在活体内投与载体(即，将载体直接注射至个体中，例如注射至肝细胞中)，在活体外投与(即，使来自个体的细胞在体外生长并用基因载体进行转导，将其包埋于载剂中，并随后植入个体中)，或其组合。
[0479] 在某些情况下，在投与基因载体后，基因载体感染投与位点(例如肝)的细胞。在某些情况下，将基因序列纳入受试者基因组中(例如在基因载体是逆转录病毒时)。在某些情况下，所述疗法将需要周期性地再次实施(例如在基因载体不是逆转录病毒时)。在一些实施例中，每年再次实施所述疗法。在一些实施例中，每半年再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约60mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约50mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约45mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约40mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约35mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约30mg/dL时再次实施所述疗法。
[0480] RNAi疗法
[0481] 在一些实施例中，本文揭示调节心脏血管系统病症的方法和医药组合物，其包含以下各项的协同性组合：(a)治疗有效量的第一活性剂，其选自(1)MIF调节剂；(2)RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂；或(3)其组合；和(b)使可提高脂质在血液中浓度的基因(“靶基因”)的表达沉默。在一些实施例中，靶基因是载脂蛋白B(Apo B)、热激蛋白110(Hsp 110)和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶可欣(Kexin)9(Pcsk9)(ALN-PCS，BMS-PCSK9RX)。在一些实施例中，靶基因是C-反应性蛋白(CRP)(ISIS-CRPRX)。
[0482] 在一些实施例中，通过RNA干扰(RNAi)使靶基因沉默。在一些实施例中，RNAi疗法包含使用siRNA分子。在一些实施例中，生成(例如，通过PCR)序列与欲沉默基因(例如，Apo B、Hsp 110和Pcsk9)的mRNA序列完全互补的双链RNA(dsRNA)分子。在一些实施例中，生成序列与欲沉默基因的mRNA序列完全互补的20-25bp siRNA分子。在一些实施例中，20-25bp siRNA分子在每个链的3′端具有2-5bp突出端，以及5′磷酸末端和3′羟基末端。在一些实施例中，20-25bp siRNA分子具有钝端。关于生成RNA序列的技术参见分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning：A Laboratory Manual)，第二版(萨布鲁克(Sambrook)等人，1989)和分子克隆：实验室手册，第三版(萨布鲁克和罗塞尔(Russel)，2001)，在本文中联合称为“萨布鲁克”；分子生物学现行规范(Current Protocols in Molecular Biology)(F.M.奥苏贝尔(F.M.Ausubel)等人编辑，1987，包括至2001年的增刊)；核酸化学现行规范(Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry)，约翰威利父子公司(John Wiley & Sons，Inc.)，纽约，2000，其所述揭示内容是以引用方式并入本文中。
[0483] 在一些实施例中，siRNA分子与靶基因“完全互补”(即，100％互补)。在一些实施例中，反义分子与靶基因“大部分互补”(例如，99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、90％、85％、80％、75％或70％互补)。在一些实施例中，存在1bp失配、2bp失配、3bp失配、4bp失配或5bp失配。
[0484] 在某些情况下，在投与dsRNA或siRNA分子后，用dsRNA或siRNA分子转化投与位点的细胞(例如肝细胞和/或小肠细胞)。在某些情况下，在转化后，将dsRNA分子裂解为多个约20-25bp的片段以产生siRNA分子。在某些情况下，所述片段在每条链的3′端具有约2bp突出端。
[0485] 在某些情况下，通过RNA诱导的沉默复合体(RISC)将siRNA分子分为两条链(引导链和反引导链)。在某些情况下，将引导链纳入RISC的催化组份(即亚古尔蛋白(argonaute))中。在某些情况下，引导链与互补RBI mRNA序列结合。在某些情况下，RISC裂解欲沉默基因的mRNA序列。在某些情况下，下调欲沉默基因的表达。
[0486] 在一些实施例中，将与靶基因mRNA序列互补的序列纳入载体中。在一些实施例中，将所述序列置于两个启动子之间。在一些实施例中，所述启动子取向相反方向。在一些实施例中，使载体与细胞接触。在某些情况下，用载体转化细胞。在某些情况下，在转化后，生成所述序列的有义链和反义链。在某些情况下，有义链与反义链杂交形成dsRNA分子，所述分子裂解成siRNA分子。在某些情况下，所述链杂交形成siRNA分子。在一些实施例中，载体是质粒(例如pSUPER、pSUPER.neo、pSUPER.neo+gfp)。
[0487] 在一些实施例中，在活体内投与siRNA分子(即，将载体直接注射至个体中，例如注射至肝细胞或小肠细胞中，或注射至血流中)。
[0488] 在一些实施例中，用递送媒剂(例如，脂质体、生物可降解聚合物、环糊精、PLGA微球体、PLCA微球体、生物可降解毫微胶囊、生物黏附性微球体或蛋白质性载体)、载剂和稀释剂以及其它医药上可接受的赋形剂调配siRNA分子。调配核酸分子并将其投与有需要的个体的方法参见以下文献：阿卡特(Akhtar)等人，1992，细胞生物学趋势(Trends Cell Bio.)，2，139；反义寡核苷酸治疗的递送策略(Delivery Strategies for Antisense Oligonucleotide Therapeutics)，阿卡特编辑，1995；毛瑞尔(Maurer)等人，1999，分子膜生物学(Mol.Membr.Biol)，16，129-140；霍夫兰德(Hofland)和黄(Huang)，1999，实验药理学手册(Handb.Exp.Pharmacol)，137，165-192；李(Lee)等人，2000，ACS学术讨论会丛刊(ACS Symp.Ser.)，752，184-192；贝格尔曼(Beigelman)等人，美国专利第6,395,713号；沙利文(Sullivan)等人，PCT WO 94/02595；冈萨雷斯(Gonzalez)等人，1999，生物偶联化学(Bioconjugate Chem.)，10，1068-1074；王(Wang)等人，国际PCT专利公开案第WO 03/47518号和第WO 03/46185号；美国专利第6,447,796号；美国专利申请公开案第US 2002130430号；奥黑尔(O′Hare)和诺曼德(Normand)，国际PCT专利公开案第WO 00/53722号；和美国专利申请公开案第20030077829号；美国临时专利申请案第60/678,531号，所有这些文献的所述揭示内容都是以引用方式并入本文中。
[0489] 在一些实施例中，通过任何适宜方式将本文所述siRNA分子投与肝(例如，参见温(Wen)等人，2004，世界胃肠病杂志(World J Gastroenterol)，10，244-9；武罗夫(Murao)等人，2002，药学研究(Pharm Res.)，19，1808-14；刘(Liu)等人，2003，基因疗法(Gene Ther.)，10，180-7；洪(Hong)等人，2003，药学和药理学期刊(J Pharm Pharmacol)，54，51-8；赫尔曼(Herrmann)等人，2004，病毒学文献(Arch Virol)，149，1611-7；和松野(Matsuno)等人，2003，基因疗法，10，1559-66)。
[0490] 在一些实施例中，以离子透入方式将本文所述siRNA分子投与(例如)特定器官或区室(例如，肝或小肠)。离子透入递送的非限制性实例阐述于(例如)WO 03/043689和WO 03/030989中，其所述揭示内容是以引用方式并入本文中。
[0491] 在一些实施例中，以全身性方式投与本文所述siRNA分子(即，活体内全身性吸收或在血流中积累siRNA分子之后分布遍及全身)。欲用于全身性投与的投与途径包括(但不限于)静脉内、皮下、门静脉、腹膜内和肌内。这些投与途径各自使本发明siRNA分子暴露于可及患病组织(例如，肝)中。
[0492] 在某些情况下，所述疗法将需要周期性地再次实施。在一些实施例中，每年再次实施所述疗法。在一些实施例中，每半年再次实施所述疗法。在一些实施例中，每月实施所述疗法。在一些实施例中，每周实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约60mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约50mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约45mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约40mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约35mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约30mg/dL时再次实施所述疗法。
[0493] 关于使Apo B和/或Hsp110的表达沉默的相关技术的揭示内容参见美国专利公开案第2007/0293451号，其所述揭示内容是以引用方式并入本文中。关于使Pcsk9的表达沉默的相关技术的揭示内容参见美国专利公开案第2007/0173473号，其所述揭示内容是以引用方式并入本文中。
[0494] 反义疗法
[0495] 在一些实施例中，本文揭示调节心脏血管系统病症的方法和医药组合物，其包含以下各项的协同性组合：(a)治疗有效量的第一活性剂，其选自(1)MIF调节剂；(2)RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂；或(3)其组合；和(b)抑制可提高脂质在血液中浓度的RNA序列(“靶序列”)的表达和/或活性。在一些实施例中，抑制靶序列的表达和/或活性包含使用与靶序列互补的反义分子。在一些实施例中，靶序列是微小RNA-122(miRNA-122或mRNA-122)。在某些情况下，抑制miRNA-122的表达和/或活性导致(部分或完全)胆固醇和/或脂质在血液中的浓度降低。
[0496] 在一些实施例中，生成(例如通过PCR)与靶序列互补的反义分子。在一些实施例中，反义分子具有约15至约30个核苷酸。在一些实施例中，反义分子具有约17至约28个核苷酸。在一些实施例中，反义分子具有约19至约26个核苷酸。在一些实施例中，反义分子具有约21至约24个核苷酸。关于生成RNA序列的技术参见分子克隆：实验室手册，第二版(萨布鲁克等人，1989)和分子克隆：实验室手册，第三版(萨布鲁克和罗塞尔，2001)，在本文中联合称为“萨布鲁克”；分子生物学现行规范(F.M.奥苏贝尔等人编辑，1987，包括至2001年的增刊)；核酸化学现行规范，约翰威利父子公司，纽约，2000，其所述揭示内容是以引用方式并入本文中。
[0497] 在一些实施例中，反义分子是单链、双链、环状或发夹状分子。在一些实施例中，反义分子含有结构元件(例如，内部或末端膨胀或环)。
[0498] 在一些实施例中，反义分子与靶序列“完全互补”(即，100％互补)。在一些实施例中，反义分子与靶RNA序列“大部分互补”(例如，99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、90％、85％、80％、75％或70％互补)。在一些实施例中，存在1bp失配、2bp失配、3bp失配、4bp失配或5bp失配。
[0499] 在一些实施例中，反义分子与靶序列杂交。本文所用“杂交”意指反义分子中的核苷酸与靶序列中的相应核苷酸配对。在某些情况下，杂交涉及在成对核苷酸之间形成一或多个氢键(例如，沃森-克里克(Watson-Crick)氢键、霍氏(Hoogsteen)氢键或反霍氏氢键)。
[0500] 在某些情况下，杂交导致(部分或完全)RNA序列的降解、裂解和/或隔离。
[0501] 在一些实施例中，用递送媒剂(例如，脂质体、生物可降解聚合物、环糊精、PLGA微球体、PLCA微球体、生物可降解毫微胶囊、生物黏附性微球体或蛋白质性载体)、载剂和稀释剂以及其它医药上可接受的赋形剂调配siRNA分子。关于调配核酸分子并将其投与有需要的个体的方法参见以下文献：阿卡特等人，1992，细胞生物学趋势，2，139；反义寡核苷酸治疗的递送策略，阿卡特编辑，1995；毛瑞尔等人，1999，分子膜生物学，16，129-140；霍夫兰德和黄，1999，实验药理学手册，137，165-192；李等人，2000，ACS学术讨论会丛刊，752，184-192；贝格尔曼等人，美国专利第6,395,713号；沙利文等人，PCT WO 94/02595；冈萨雷斯等人，1999，生物偶联化学，10，1068-1074；王等人，国际PCT专利公开案第WO 03/47518号和第WO 03/46185号；美国专利第6,447,796号；美国专利申请公开案第US 2002130430号；奥黑尔和诺曼德，国际PCT专利公开案第WO 00/53722号；和美国专利申请公开案第
20030077829号；美国临时专利申请案第60/678,531号，所有这些文献的所述揭示内容都是以引用方式并入本文中。
20030077829号；美国临时专利申请案第60/678,531号，所有这些文献的所述揭示内容都是以引用方式并入本文中。
[0502] 在一些实施例中，通过任何适宜方式将本文所述siRNA分子投与肝(例如，参见温等人，2004，世界胃肠病杂志，10，244-9；武罗夫等人，2002，药学研究，19，1808-14；刘等人，2003，基因疗法，10，180-7；洪等人，2003，药学和药理学期刊，54，51-8；赫尔曼等人，2004，病毒学文献，149，1611-7；和松野等人，2003，基因疗法，10，1559-66)。
[0503] 在一些实施例中，以离子透入方式将本文所述siRNA分子投与(例如)特定器官或区室(例如，肝或小肠)。离子透入递送的非限制性实例阐述于(例如)WO 03/043689和WO 03/030989中，其所述揭示内容是以引用方式并入本文中。
[0504] 在一些实施例中，以全身性方式投与本文所述siRNA分子(即，活体内全身性吸收或在血流中积累siRNA分子之后分布遍及全身)。欲用于全身性投与的投与途径包括(但不限于)静脉内、皮下、门静脉、腹膜内和肌内。这些投与途径各自使本发明siRNA分子暴露于可及患病组织(例如，肝)中。
[0505] 在某些情况下，所述疗法将需要周期性地再次实施。在一些实施例中，每年再次实施所述疗法。在一些实施例中，每半年再次实施所述疗法。在一些实施例中，每月实施所述疗法。在一些实施例中，每周实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约60mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约50mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约45mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约40mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约35mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约30mg/dL时再次实施所述疗法。
[0506] 使miRNA-122的表达沉默的相关技术的揭示内容参见WO 07/027775 A2，其所述揭示内容是以引用方式并入本文中。
[0507] 装置介导疗法
[0508] 在一些实施例中，装置介导策略包含自有需要的个体的HDL分子移除脂质(去脂化)，自有需要的个体的血液或血浆移除LDL分子(去脂化)，或其组合。关于自有需要的个体的HDL分子移除脂质和自血液或血浆移除LDL分子的技术的揭示内容参见美国专利公开案第2008/0230465号，其中所述揭示内容是以引用方式并入本文中。
[0509] 在某些情况下，去脂化疗法将需要周期性地再次实施。在一些实施例中，每年再次实施去脂化疗法。在一些实施例中，每半年再次实施去脂化疗法。在一些实施例中，每月再次实施去脂化疗法。在一些实施例中，每半周再次实施去脂化疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约60mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约50mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约45mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约40mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约35mg/dL时再次实施所述疗法。在一些实施例中，在受试者的HDL水平降低至低于约30mg/dL时再次实施所述疗法。
[0510] 医药组合物
[0511] 本文在某些实施例中揭示调节心脏血管系统病症的医药组合物，其包含以下各项的协同性组合：(a)治疗有效量的抑制RANTES与血小板因子4之间相互作用的第一活性剂；和(b)选自可治疗心脏血管病症的药剂的第二活性剂。
[0512] 使用一或多种生理上可接受的载剂来调配本文中的医药组合物，所述载剂包括有助于将活性剂处理成以医药方式使用的制剂的赋形剂和辅助剂。适宜调配物取决于所选投与途径。关于医药组合物的概述参见(例如)雷明顿：药学科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)，第19版(伊斯顿，宾夕法尼亚州：迈克出版公司，1995)；胡佛(Hoover)、约翰E.(John E.)，雷明顿氏药物科学，迈克出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州1975；利伯曼，H.A.(Liberman，H.A.)和拉赫曼，L.(Lachman，L.)编辑，制药剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)，马塞尔德克尔(Marcel Decker)，纽约，1980；和制药剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第17版(利平科特威廉姆斯威金斯(Lippincott Williams & Wilkins)，1999)。
[0513] 在某些实施例中，调节心脏血管系统病症的医药组合物另外包含医药上可接受的稀释剂、赋形剂或载剂。在一些实施例中，医药组合物包括其它医学或医药药剂、载剂、佐剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂)、溶液促进剂、渗透压调节用盐和/或缓冲液。另外，医药组合物还可包含其它治疗上有价值的物质。
[0514] 本文所述医药调配物任选地可通过多种投与途径投与受试者，包括(但不限于)经口、非经肠(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、经颊、局部、经直肠或经皮投与途径。本文所述医药调配物包括(但不限于)水性液体分散物、自乳化分散物、固体溶液、脂质体分散物、气溶胶、固体剂型、粉剂、立即释放调配物、受控释放调配物、速溶调配物、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放调配物、缓释调配物、脉冲式释放调配物、多微粒调配物和立即释放与受控释放混合调配物。
[0515] 将本文所述医药组合物调配为任何适宜剂型，包括(但不限于)水性经口分散物、液体、凝胶、糖浆剂、酏剂、浆液、悬浮液和诸如此类，其用于欲治疗个体经口摄入；固体经口剂型、气溶胶、受控释放调配物、速溶调配物、泡腾调配物、冻干调配物、片剂、粉剂、丸剂、糖衣丸剂、胶囊、改良释放调配物、延迟释放调配物、缓释调配物、脉冲式释放调配物、多微粒调配物和立即释放与受控释放混合调配物。
[0516] 多微粒剂型
[0517] 在一些实施例中，将本文所述医药组合物调配为多微粒调配物。在一些实施例中，本文所述医药组合物包含第一粒子群和第二粒子群。在一些实施例中，第一群包含活性剂。在一些实施例中，第二群包含活性剂。在一些实施例中，活性剂在第一群中的剂量等于活性剂在第二群中的剂量。在一些实施例中，活性剂在第一群中的剂量不等于(例如，大于或小于)活性剂在第二群中的剂量。
[0518] 在一些实施例中，第一群中的活性剂在第二群中的活性剂之前释放。在一些实施例中，第二粒子群包含改良释放(例如，延迟释放、受控释放或延长释放)包衣。在一些实施例中，第二粒子群包含改良释放(例如，延迟释放、受控释放或延长释放)基质。
[0519] 用于本文所述医药组合物的包衣材料包括(但不限于)聚合物包衣材料(例如，乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯)；甲基丙烯酸铵酯共聚物(例如，尤特奇(Eudragit) RS和RL)；聚丙烯酸和聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸共聚物(例如，尤特奇S和L、聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、虫胶)；水凝胶和凝胶形成材料(例如，羧乙烯基聚合物、藻酸钠、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、甲基纤维素、明胶、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、微晶纤维素、壳多糖、氨基丙烯基-甲基丙烯酸酯共聚物、芽霉菌糖(pullulan)、胶原蛋白、酪蛋白、琼脂、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素钠、(可溶胀亲水聚合物)聚(甲基丙烯酸羟基烷基酯)(分子量约5k-5,000k)、聚乙烯吡咯烷酮(分子量约10k-360k)、阴离子和阳离子水凝胶、具有较少乙酸酯残基的聚乙烯醇、琼脂与羧甲基纤维素的可溶胀混合物、马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯或异丁烯的共聚物、果胶(分子量约30k-300k)、多糖(例如琼脂、阿拉伯胶、卡拉牙胶(karaya)、黄蓍胶、藻胶和瓜尔胶(guar))、聚丙烯酰胺、波利欧斯(Polyox) 聚氧化乙烯(分子量约100k-5,000k)、碧欧泉(AquaKeep) 丙烯酸酯聚合物、聚葡聚糖二酯、交联聚乙烯醇和聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮、淀粉钠；亲水聚合物(例如，多糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、硝基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素醚、聚氧化乙烯、甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、明胶、胶原蛋白、淀粉、麦芽糊精、芽霉菌糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、脂肪酸甘油酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸、其它丙烯酸衍生物、山梨聚糖酯、天然树胶、卵磷脂、果胶、藻酸盐、藻酸铵、藻酸钠、藻酸钙、藻酸钾、藻酸丙二醇酯、琼脂、阿拉伯胶、卡拉牙胶、豆角胶、黄蓍胶、鹿角菜胶、瓜尔胶、黄原胶、硬葡聚糖胶)；或其组合。在一些实施例中，包衣包含增塑剂、润滑剂、溶剂或其组合。适宜增塑剂包括(但不限于)乙酰化甘油单酯、丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯、酒石酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、乙基邻苯二甲酰甘醇酸乙酯、甘油、丙二醇、三醋汀、柠檬酸酯、三丙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二丁酯、乙酰基甘油单酯、聚乙二醇、蓖麻油、柠檬酸三乙酯、多元醇、甘油、乙酸酯、三乙酸甘油酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁基辛基酯、邻苯二甲酸二异壬基酯、邻苯二甲酸丁基辛基酯、壬二酸二辛酯、环氧化脂肪酸酯、偏苯三酸三异辛酯、邻苯二甲酸二乙基己酯、邻苯二甲酸二正辛基酯、邻苯二甲酸二异辛酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸二正十一烷基酯、邻苯二甲酸二正十三烷基酯、偏苯三酸三-2-乙基己基酯、己二酸二-2-乙基己基酯、癸二酸二-2-乙基己基酯、壬二酸二-2-乙基己基酯、癸二酸二丁酯。
[0520] 在一些实施例中，第二粒子群包含改良释放基质材料。用于本文所述医药组合物的材料包括(但不限于)微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟烷基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素)、聚氧化乙烯、烷基纤维素(例如，甲基纤维素和乙基纤维素)、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚乙酸乙烯酯或其组合。
[0521] 在一些实施例中，第一粒子群包含心脏血管病症药剂。在一些实施例中，第二粒子群包含(1)MIF调节剂；(2)RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂；或(3)其组合。在一些实施例中，第一粒子群包含(1)MIF调节剂；(2)RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂；或(3)其组合。在一些实施例中，第二粒子群包含心脏血管病症药剂。
[0522] 其它剂型
[0523] 糖衣丸剂核心具有适宜包衣。出于此目的，一般使用浓糖溶液，其可任选地含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适宜有机溶剂或溶剂混合物。也可任选地向片剂或糖衣丸剂包衣中添加染料或颜料以辨识或表征活性剂的不同组合。
[0524] 在一些实施例中，本文所揭示固体剂形呈以下形式：片剂(包括悬浮片剂、速溶片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或小胶囊)、丸剂、粉剂(包括无菌包装粉剂、可分散粉剂或泡腾粉剂)、胶囊(包括软胶囊和硬胶囊二者，例如自动物源明胶或植物源HPMC制备的胶囊或“分散型胶囊(sprinkle capsule)”)、固体分散物、固体溶液、生物可蚀解剂型、受控释放调配物、脉冲式释放剂型、多微粒剂型、小丸剂、颗粒或气溶胶。在其它实施例中，医药调配物呈粉剂形式。在其它实施例中，医药调配物呈片剂形式，包括(但不限于)速溶片剂。另外，本文所揭示医药调配物任选地以单一胶囊或多胶囊剂型来投与。在一些实施例中，医药调配物是以两个或三个或四个胶囊或片剂形式来投与。
[0525] 在另一方面中，剂型包括微囊封调配物。在一些实施例中，在微囊封材料中存在一或多种其它相容性材料。实例性材料包括(但不限于)pH调节剂、腐蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、矫味剂和诸如以下等载剂材料：黏合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂和稀释剂。
[0526] 可用于延迟调配物释放的实例性微囊封材料包括MIF受体抑制剂，包括(但不限于)羟丙基纤维素醚(HPC)(例如克鲁塞尔(Klucel) 或尼斯科(Nisso HPC))、低取代羟丙基纤维素醚(L-HPC)、羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)(例如塞佩费穆-LC(Seppifilm-LC)、费穆考特(Pharmacoat) 、米洛苏SR(Metolose SR)、米苏赛尔(Methocel) -E、欧巴代YS(Opadry YS)、普雷马夫(PrimaFlo)、贝尼赛尔(Benecel)MP824和贝尼赛尔MP843)、甲基纤维素聚合物(例如米苏赛尔 -A、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、阿考特(Aqoat)(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和米洛苏 )、乙基纤维素(EC)和其混合物(例如E461、伊苏赛尔(Ethocel) 、阿奎龙(Aqualon) -EC、苏丽丝(Surelease) )、聚乙烯醇(PVA)(例如欧巴代AMB)、羟乙基纤维素(例如萘托赛尔(Natrosol) )、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素盐(CMC)(例如阿奎龙 -CMC)、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物(例如考利考特IR(Kollicoat IR) )、甘油单酯(Myverol)、甘油三酯(KLX)、聚乙二醇、改性食物淀粉、丙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物(例如尤特奇 EPO、尤特奇 L30D-55、尤特奇 FS30D、尤特奇 L100-55、尤特奇 L100、尤特奇 S100、尤特奇 RD100、尤特奇 E100、尤特奇 L12.5、尤特奇 S12.5、尤特奇 NE30D和尤特奇 NE 40D)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、塞佩费穆(sepifilm)(例如HPMC与硬脂酸的混合物)、环糊精和这些材料的混合物。
[0527] 用于经口投与的液体调配物剂型任选地为选自包括(但不限于)以下的群组的水性悬浮液：医药上可接受的水性经口分散物、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆剂。例如，参见辛格(Singh)等人，制药技术百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)，第2版，第754-757页(2002)。除了MIF受体抑制剂外，液体剂型任选地包括添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)润湿剂；(d)至少一种防腐剂；(e)增稠剂；(f)至少一种甜味剂；和(g)至少一种矫味剂。在一些实施例中，水性分散物另外包括晶体形成抑制剂。
[0528] 在一些实施例中，本文所述医药调配物是自乳化药物递送系统(SEDDS)。乳液是一个不可混溶相在另一相中的分散物，通常呈液滴形式。通常，乳液是通过剧烈机械分散来产生的。SEDDS与乳液或微乳液相反，其在添加至过量水中时不经任何外部机械分散或搅拌即自发形成乳液。SEDDS的优点在于只需要轻柔混合即可使液滴分布在整个溶液中。另外，任选地在即将投与前添加水或水性相，从而确保不稳定或疏水活性成份的稳定性。因此，SEDDS为经口和非经肠递送疏水活性成份提供了有效递送系统。在一些实施例中，SEDDS改良疏水活性成份的生物利用度。产生自乳化剂型的方法包括(但不限于，例如)美国专利第5,858,401号、第6,667,048号和第6,960,563号。
[0529] 适宜鼻内调配物包括那些阐述于例如美国专利第4,476,116号、第5,116,817号和第6,391,452号中者。经鼻剂型一般除了活性成份以外还含有大量水。任选地存在少量其它成份，例如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂和其它稳定剂和增溶剂。
[0530] 对于通过吸入投与，本文所揭示医药组合物任选地呈气溶胶、雾剂或粉剂形式。本文所述医药组合物便捷地以自加压包或喷雾器呈递的气溶胶喷雾剂形式来递送，其中使用适宜推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜气体。在加压气溶胶情况下，可通过提供递送计量量的阀门来确定剂量单位。将用于吸入器或吹入器中的诸如明胶(仅为实例)等的胶囊和弹射剂调配为含有粉剂混合物和诸如乳糖或淀粉等适宜粉剂基质。
[0531] 经颊调配物包括(但不限于)美国专利第4,229,447号、第4,596,795号、第4,755,386号和第5,739,136号。另外，本文所述经颊剂型任选地另外包括生物可蚀解(可水解)聚合载剂，所述载剂还用于使所述剂型黏附至颊粘膜上。所制造经颊剂型应经预定时间段逐渐腐蚀。经颊药物递送避免了经口药物投与遇到的缺点，例如吸收缓慢，活性剂被胃肠道中存在的流体降解和/或肝中的首过失活。生物可蚀解(可水解)聚合载剂一般包含黏附至颊粘膜的湿表面上的亲水(水溶性和水可溶胀性)聚合物。可用于本文中的聚合载剂的实例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如那些称作“卡波姆(carbomer)”者(聚羧乙烯，其得自B.F.古德里奇(B.F.Goodrich)，是一种所述聚合物)。也纳入本文所述经颊剂型中的其它组份包括(但不限于)崩解剂、稀释剂、黏合剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、防腐剂和诸如此类。对于经颊和舌下投与，组合物任选地呈以习用方式调配的片剂、菱形片剂或凝胶形式。
[0532] 本文所揭示医药组合物的经皮调配物是根据(例如)以下文献中所述来投与：美国专利第3,598,122号、第3,598,123号、第3,710,795号、第3,731,683号、第3,742,951号、第3,814,097号、第3,921,636号、第3,972,995号、第3,993,072号、第3,993,073号、第3,996,934号、第4,031,894号、第4,060,084号、第4,069,307号、第4,077,407号、第4,201,211号、第4,230,105号、第4,292,299号、第4,292,303号、第5,336,168号、第5,665,378号、第5,837,280号、第5,869,090号、第6,923,983号、第6,929,801号和第
6,946,144号。
6,946,144号。
[0533] 本文所述经皮调配物包括至少三种组份：(1)活性剂；(2)渗透促进剂；和(3)水性佐剂。另外，经皮调配物包括(例如，但不限于)以下组份：胶凝剂、乳霜和软膏剂基质和诸如此类。在一些实施例中，经皮调配物另外包括编织或非织背衬材料以促进吸收并防止经皮调配物自皮肤移除。在其它实施例中，本文所述经皮调配物维持饱和或过饱和状态以促进向皮肤中扩散。
[0534] 在一些实施例中，适合经皮投与的调配物采用经皮递送装置和经皮递送贴剂，并且是亲脂性乳液或经缓冲水性溶液，溶解和/或分散于聚合物或黏附剂中。所述贴剂任选地经构造以连续地、脉冲式地或根据需要递送医药药剂。此外，任选地借助离子透入贴剂或诸如此类来完成经皮递送。另外，经皮贴剂提供受控递送。任选地通过使用速率控制性膜或通过将活性剂诱陷在聚合物基质或凝胶中来减慢吸收速率。相反地，使用吸收促进剂来增强吸收。吸收促进剂或载剂包括医药上可接受的可吸收溶剂以帮助通过皮肤。例如，经皮装置呈绷带形式，其包含背衬构件、含有活性剂和(任选地)载体的储药槽、(任选地)用于以受控预定速率经延长时间段将活性剂递送至宿主皮肤的速率控制屏障以及将所述装置固定至皮肤上的构件。
[0535] 适合肌内、皮下或静脉内注射的调配物包括生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散物、悬浮液或乳液，以及用于重建为无菌可注射溶液或分散物的无菌粉剂。适宜水性和非水性载剂、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)和诸如此类)、其适宜混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。通过(例如)使用诸如卵磷脂等包衣、通过维持所需粒径(在分散物情况下)和通过使用表面活性剂来维持适当流动性。适合皮下注射的调配物还含有可选添加剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。
[0536] 对于静脉内注射，任选地将活性剂调配在水性溶液中，优选地调配在生理上相容的缓冲液中，例如汉克氏溶液(Hank′s solution)、林格氏溶液(Ringer′s solution)或生理盐水缓冲液。对于经黏膜投与，在调配物中使用适合于欲透过障壁的渗透剂。对于其它非经肠注射，适宜调配物包括水性或非水性溶液，优选地具有生理上相容的缓冲液或赋形剂。
[0537] 非经肠注射任选地涉及浓注或连续输注。注射用调配物任选地以单位剂型存在，例如与所添加防腐剂一起存于安瓿瓶或存于多剂量容器中。在一些实施例中，本文所述医药组合物呈适合于非经肠注射的存于油性或水性媒剂中的无菌悬浮液、溶液或乳液形式，并且含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等调配剂。非经肠投与用医药调配物包括呈水溶性形式的活性剂的水溶液。另外，任选地以适宜油性注射悬浮液形式制备悬浮液。
[0538] 在一些实施例中，本文所揭示活性剂是以局部方式投与并将其调配为多种可局部投与的组合物，例如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、含药棒状物、香膏、乳霜或软膏剂。所述医药组合物任选地含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
[0539] 本文所揭示活性剂还可任选地调配在直肠组合物中，例如灌肠剂、直肠凝胶、直肠发泡剂、直肠气溶胶、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂，其含有习用栓剂基质(例如可可脂或其它甘油酯)，以及合成聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG和诸如此类)。在栓剂形式的组合物中，低熔点蜡状物(例如，但不限于脂肪酸甘油酯的混合物)以及任选地可可脂首先融化。
[0540] 在一些实施例中，本文所述医药组合物呈适合单次投与准确剂量的单位剂型。在单位剂型中，将调配物分成含有适宜量的本文所揭示活性剂的单位剂量。在一些实施例中，单位剂量呈含有离散量的调配物的包装形式。非限制性实例是包装片剂或胶囊和存于小瓶或安瓿瓶中的粉剂。在一些实施例中，将水性悬浮液组合物包装在单剂量不可重封容器中。或者，使用多剂量可重封容器，在此情况下组合物中通常包括防腐剂。仅举例说明，非经肠注射用调配物与所添加防腐剂一起以单位剂型(其包括(但不限于)安瓿瓶)存在或存于多剂量容器中。
[0541] 剂量和投与
[0542] 在一些实施例中，将本文所揭示医药组合物投与有需要的个体。在一些实施例中，将本文所揭示医药组合物投与经诊断患有(即，满足诊断标准)心脏血管疾病(例如，动脉粥样硬化、绞痛、狭窄、再狭窄、高血压、动脉瘤、栓塞、血凝块和/或梗塞(例如，心肌梗死或中风))的个体。在一些实施例中，将本文所揭示医药组合物投与怀疑患有心脏血管疾病的个体。在一些实施例中，将本文所揭示医药组合物投与易发生心脏血管疾病的个体。
[0543] 在某些情况下，若个体的c-反应性蛋白(CRP)水平高于约3.0mg/L，则其具有动脉粥样硬化的风险。在某些情况下，若个体的高半胱氨酸水平超过约15.9mmol/L，则其具有动脉粥样硬化的风险。在某些情况下，若个体的LDL水平超过约160mg/dL，则其具有动脉粥样硬化的风险。在某些情况下，若个体的HDL水平低于约40mg/dL，则其具有动脉粥样硬化的风险。在某些情况下，若个体的血清肌酸酐水平超过约1.5mg/dL，则其具有动脉粥样硬化风险。在某些情况下，若个体具有SNP rs10757278的“G”等位基因和/或SNP rs1333049的“C”等位基因，则其易发生动脉粥样硬化，所述两个等位基因都位于基因座9p21处。关于SNP rs10757278的“G”等位基因和/或SNP rs1333049的“C”等位基因的揭示内容参见科学，2007年6月8日；316(5830)：1491-93，其所述揭示内容是以引用方式并入本文中。在某些情况下，若个体具有LTA4H单体型Hap A、HapB、HapC、HapL、HapK和/或HapQ，则其易发生动脉粥样硬化。关于LTA4H单体型的揭示内容参见国际专利公开案第WO/2006/105439号，其所述揭示内容是以引用方式并入本文中。
[0544] 适合于本文所揭示活性剂的日剂量为约0.01至3mg/kg体重。在较大哺乳动物(包括(但不限于)人类)中所示日剂量在约0.5mg至约100mg范围内，其是以分开剂量以便捷方式投与，包括(但不限于)最多一天四次或呈延长释放形式。适宜经口投与用单位剂型包括约1至50mg活性成份。由于个体治疗方案中的变量数量较多，因此上述范围仅为建议性，并且很少显著偏移所述建议值。所述剂量任选地根据多个变量而变化，所述变量是(不限于)所用活性剂的活性、欲治疗疾病或病况、投与模式、个别受试者的要求、所治疗疾病或病况的严重度和开业医师的判断。
[0545] 在一些实施例中，投与心脏血管病症药剂引起(部分或完全)不期望炎症。在一些实施例中，向个体投与消炎药以治疗不期望炎症。在一些实施例中，中断投与心脏血管药剂直至发炎细胞和/或组织停止发炎。在一些实施例中，在发炎细胞和/或组织停止发炎后，重新开始投与心脏血管病症药剂。在一些实施例中，重新开始投与心脏血管药剂以及替代剂量的消炎药。
[0546] 在个体病况未改善的情况下，遵医嘱任选地长期(即，经延长时间段，包括在个体的全部生命持续时间中)投与本文所揭示活性剂，以改善或以其它方式控制或限制个体疾病或病况的症状。
[0547] 在个体状况确实改善的情况下，遵医嘱任选地继续投与本文所揭示活性剂；或者，可将所投与药物剂量暂时降低或暂时中止一定时间段(即，“休药期”)。休药期的长度任选地介于2天与1年之间，包括(仅举例说明)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、
300天、320天、350天或365天。休药期期间的剂量降低可为10％-100％，包括(仅举例说明)10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、
80％、85％、90％、95％或100％。
300天、320天、350天或365天。休药期期间的剂量降低可为10％-100％，包括(仅举例说明)10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、
80％、85％、90％、95％或100％。
[0548] 所述治疗方案的毒性和治疗功效任选地在细胞培养物或实验动物中测定，包括(但不限于)测定LD50(50％群体死亡的剂量)和ED50(在50％群体中具有治疗有效性的剂量)。介于毒性与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，其表示为介于LD50与ED50之间的比率。表现高治疗指数的本文所揭示活性剂是优选药剂。自细胞培养分析和动物研究获得的数据任选地用于调配人用剂量范围。所述活性剂的剂量优选地在具有最低毒性的循环浓度范围(包括ED50)内。所述剂量任选地在此范围内随所用剂型和所用投与途径而变化。
[0549] 实例
[0550] 材料和方法
[0551] 细胞培养
[0552] 在内皮细胞生长培养基(普鲁莫细胞公司(PromoCell)，海德堡)中培养来自人类脐带的内皮细胞(HUVEC，人类脐静脉内皮细胞，普鲁莫细胞公司，海德堡)并在传代2至4次后使用。
[0553] 在添加有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺(百威泰克公司(Biowhittaker))、1mM丙酮酸钠、50μg/ml庆大霉素(Gentamycin)和9μg/ml胰岛素的RPMI 1640培养基(PAA实验室(PAA Laboratories)，柏斯橙，奥地利)(MM6培养基)中培养单核细胞Mono Mac 6细5
胞(MM6，DSMZ)。以2x10/ml的密度在24孔板的2ml MM6培养基中接种细胞，并且在37℃和具有5％CO2的加湿气氛中培养3至4天，之后将其用于实验中。
胞(MM6，DSMZ)。以2x10/ml的密度在24孔板的2ml MM6培养基中接种细胞，并且在37℃和具有5％CO2的加湿气氛中培养3至4天，之后将其用于实验中。
[0554] 肽
[0555] 根据式(3)的序列SEQ ID NO：3的肽、其小鼠直系同源物、以及序列对照肽是以化学方式借助t-Boc基固相肽合成方法利用4-甲基二苯甲胺树脂来合成，借助反相HPLC来纯化，并且任选地在6M胍HCl/Tris pH 8中形成环。借助电喷射质谱来测定分子质量(道森PE(Dawson PE)、肯特SB(Kent SB).(2000)生物化学年评(Annu Rev Biochem.)69：923-960；哈肯TM(Hackeng TM)、格雷芬JH(Griffin JH)、道森PE.(1999)美国国家科学院院刊，第96卷，第10068-10073页)。
[0556] 实例1
[0557] 使用等离子体共振研究来分析根据式(3)的序列SEQ ID NO：3的肽对RANTES和PF4形成异聚集体的抑制效应。等离子体共振研究是使用HBS-EP缓冲液(10mM HEPES，150mM NaCl，0.005％吐温(Tween)20，pH 7.4)来实施。通过注射50μl乙基(二甲基氨基丙基)碳二亚胺/N-羟基-琥珀酰亚胺(0.2M/0.05M，皮尔斯公司(Pierce Co.))来活化C1芯片(拜耳AB公司(Biacore AB)，乌普萨拉，瑞典)的两个流动池，并且随后在活化表面上撒布20μl抗生蛋白链菌素(0.2mg/ml，西格玛-奥德里奇(sigma-Aldrich))。此后，通过四次连续注射20μl乙二胺(1M，pH 8，西格玛-奥德里奇)来使表面失活。
[0558] 在N-末端，以化学方式借助t-Boc基固相肽合成方法和PF4的自然化学连接来合成生物素化人类PF4(bPF4)(道森PE、肯特SB.(2000)生物化学年评69：923-960；哈肯TM、格雷芬JH、道森PE.(1999)美国国家科学院院刊，第96卷，第10068-10073页)。通过注射200μg/ml存于HBS-EP中的bPF4跨越流动室中的一者并调准240共振单位(RU)来将bPF4固定在C1传感器芯片的葡聚糖表面上。第二流动室不经bPF4处理并且用作参照。
[0559] 借助注射15μl特定肽/RANTES混合物并经180秒观察结合来测定bPF4与RANTES(0.5μM，重组人类RANTES，派普泰克公司(Peprotech)，诺基山，新泽西州，美国)或在室温下与不同浓度(0μM、10μM、50μM和100μM)的根据式(3)的序列SEQ ID NO：3的肽在HBS-EP缓冲液中一起预培育过夜的RANTES(0.5μM)的结合。在拜耳2000(拜耳AB公司)装置中以5μl/min的流速实施偶联序列和测量。针对非特异性背景信号借助软件BIAevaluation 3.0(拜耳AB公司)校正RANTES结合的传感图，并测定每次注射的平衡共振单位(RU)。
[0560] 实例2：单核细胞阻滞对活化内皮的抑制
[0561] 如下所述研究单核细胞Mono Mac 6细胞与活化内皮细胞的相互作用：将具有经IL-1β活化(派普泰克公司，10ng/ml，12小时)的铺满HUVEC细胞层的培养皿置于流动6
室中。使Mono Mac 6细胞(0.5x10 细胞/ml)再悬浮于适宜比例的汉克氏溶液(HBSS，含有10mM Hepes(吉博克BRL公司(Gibco BRL))，pH 7.3，0.5％牛血清白蛋白(瑟瓦公司
2+ 2+
(Serva)))中并保持在冰上。在实验前5分钟，向单核细胞MM6细胞中添加Ca 和Mg 直至各自达到1mM的终浓度并添加60nM趋化因子RANTES(派普泰克公司，诺基山，新泽西州，美国)和PF4(克鲁玛技术公司(ChromaTec)，格赖夫斯瓦尔德)以及各自6μM的根据式(2)的SEQ ID NO：2的肽和根据式(3)的序列SEQ ID NO：3的肽或对照肽，并将各材料加热至37℃。然后在IX 50型显微镜(奥林巴斯公司(Olympus Co.))上将由此预处理的细胞以1.5dyn/cm3撒布在内皮细胞上。在4分钟后于不同视野中借助对摄像机(3CCD，JVC)照片的图像分析和记录仪来测定通过与内皮细胞的相互作用粘附的单核细胞数。相对于对照以平均值(n＝5)±标准偏差(p＜0.02)形式来评估数据。
室中。使Mono Mac 6细胞(0.5x10 细胞/ml)再悬浮于适宜比例的汉克氏溶液(HBSS，含有10mM Hepes(吉博克BRL公司(Gibco BRL))，pH 7.3，0.5％牛血清白蛋白(瑟瓦公司
2+ 2+
(Serva)))中并保持在冰上。在实验前5分钟，向单核细胞MM6细胞中添加Ca 和Mg 直至各自达到1mM的终浓度并添加60nM趋化因子RANTES(派普泰克公司，诺基山，新泽西州，美国)和PF4(克鲁玛技术公司(ChromaTec)，格赖夫斯瓦尔德)以及各自6μM的根据式(2)的SEQ ID NO：2的肽和根据式(3)的序列SEQ ID NO：3的肽或对照肽，并将各材料加热至37℃。然后在IX 50型显微镜(奥林巴斯公司(Olympus Co.))上将由此预处理的细胞以1.5dyn/cm3撒布在内皮细胞上。在4分钟后于不同视野中借助对摄像机(3CCD，JVC)照片的图像分析和记录仪来测定通过与内皮细胞的相互作用粘附的单核细胞数。相对于对照以平均值(n＝5)±标准偏差(p＜0.02)形式来评估数据。
[0562] 实例3：在小鼠动脉粥样硬化模型中的活体内研究
[0563] 将使用9至12周龄雌性ApoE-/-同窝小鼠(杰克逊实验室(The Jackson Lab)，巴港，缅因州，美国)作为动脉粥样硬化模型。经12周给予这些小鼠富脂肪膳食(21％脂肪；奥拓敏(Altromin)C1061)。在此期间，两组小鼠每周三次接受腹膜内注射50μg存于盐水溶液中的如下文所示根据式(9)的序列SEQ ID NO：8的肽：
[0564] CKEYFYTSSKSSNLAVVFVTRC(8) (SEQ ID NO：8)
[0565] (n＝12只小鼠)或如下文所示根据式(9)的序列SEQ ID NO：9的对照肽：
[0566] KEYFYTSGK(9) (SEQ ID NO：9)
[0567] (n＝7只小鼠)。未处理组小鼠(n＝12)用作额外对照。
[0568] 杀死这些小鼠进行组织学研究。在实验阶段期间，小鼠维持健康。在开始时和在实验性进食结束后取血样。通过血细胞计数来测定白细胞计数并收集血清且借助无限胆固醇试剂盒(Infinity Cholesterol kit)(赛默电子公司(Thermo Electron)，墨尔本，澳大利亚)来测定胆固醇水平。
[0569] 通过用油红O染剂对脂质沉积进行染色在主动脉根部和胸腹主动脉处测定动脉粥样硬化程度(威尔莱德NR(Veillard NR)、科瓦克B(Kwak B)、帕里G(Pelli G)、莫浩特F(Mulhaupt F)、詹姆斯RW(James RW)、普劳德福特AE(Proudfoot AE)、马赫F(Mach F)，在小鼠中对RANTES受体的拮抗降低动脉粥样硬化斑块形成(Antagonism of RANTES receptors reduces atherosclerotic plaque formation in mice)，循环研究(Circ Res)，2004；94：253-61)并借助计算机化图像分析进行定量(迪斯科斯(Diskus)软件，希尔格斯，亚琛)。测定穿过心脏和主动脉根部的5微米横切片中的动脉粥样硬化病变区域。每一主动脉根部的测定是借助6个切片中的脂质染色区域来实施，所述切片彼此距离为
50μm。将动脉粥样硬化病变区域除以各切片中瓣膜的整个表面。沿腹侧中线打开胸腹主动脉并在内膜面制备物(en face preparation)中借助油红O染色对病变区域进行染色。
通过将染色区域除以整个胸腹表面来计算脂质沉积的比例。
50μm。将动脉粥样硬化病变区域除以各切片中瓣膜的整个表面。沿腹侧中线打开胸腹主动脉并在内膜面制备物(en face preparation)中借助油红O染色对病变区域进行染色。
通过将染色区域除以整个胸腹表面来计算脂质沉积的比例。
[0570] 实例4：多微粒剂型的制备
[0571] 制备多微粒剂型。所述剂型包含含有洛伐他汀的立即释放粒子群。所述剂型另外包含含有SEQ ID NO：2肽的受控释放粒子群。
[0572] 在高速掺和机中掺和10kg洛伐他汀、23kg乳糖、0.7kg交联羧甲纤维素钠、0.7kg聚乙烯吡咯烷酮K25。用4.3kg粒化溶液(在1.7kg乙醇中溶解0.02kg BHA同时在高速掺和机中混合，并向所得溶液中添加2.6kg去矿物质水)将干混合物粒化。在流化床干燥器中干燥粒化物。在0.5mm筛中筛分干燥粒化物以获得具有期望大小的粒化粒子。
[0573] 在高速掺和机中掺和5mg COR100140、26kg乳糖、0.8kg交联羧甲纤维素钠、0.8kg聚乙烯吡咯烷酮K25。用34.3kg粒化溶液(在1.7kg乙醇中溶解0.02kg BHA同时在高速掺和机中混合，并向所得溶液中添加2.6kg去矿物质水)将干混合物粒化。在流化床干燥器中干燥粒化物。在0.5mm筛中筛分干燥粒化物以获得具有期望大小的粒化粒子。然后用受控释放包衣组合物对颗粒进行喷雾，所述组合物包含。
[0574] 将立即释放颗粒和受控释放颗粒混合在一起。将所得混合物囊封在明胶胶囊中。
[0575] 实例5：多微粒剂型的制备
[0576] 首先通过适宜滤网(例如500微米)筛选10kg甲氨蝶呤。然后将25kg乳糖单水合物、8kg羟丙基甲基纤维素、经筛选甲氨蝶呤和5kg磷酸氢钙(无水)添加至适宜掺和机(例如滚筒混合机)中并进行掺和。通过适宜滤网(例如500微米)筛选掺和物并再次掺合。筛选约50％的润滑剂(2.5kg，硬脂酸镁)，将其添加至掺和物中并短暂掺和。
[0577] 通过适宜辊压机对掺和物进行辊压。然后通过经适宜滤网(例如500微米)筛选来将带状掺和物粒化并再次掺合。筛选剩余润滑剂(2kg，硬脂酸镁)，将其添加至掺和物中并短暂掺和。筛选(例如200微米)颗粒以获得具有期望大小的粒化粒子。
[0578] 通过以下方式来制备肽颗粒：以95∶5(w/w)的相对量掺和2.8kg SEQ ID NO：2肽与微晶纤维素(阿维塞尔(Avicel) PH101，FMC公司，费城，宾夕法尼亚州)，在霍巴特(Hobart)混合机中用相当于掺和物重量约27％的水对掺和物进行湿聚结，通过多孔板挤出湿物质(鲁瓦(Luwa)EXKS-1挤出机，富士商社(Fuji Paudal Co.)，大阪，日本)，球化挤出物(鲁瓦QJ-230球形造粒机，富士商社)并干燥直径为约1mm的最终颗粒。任选地在底部喷雾式伍斯特(Wurster)流化床涂布机(埃尔斯托-1(Aeromatic Strea-1)，奈落公司(Niro Inc.)，巴本道夫，瑞士)中用增塑乙基纤维素分散物(苏丽丝 ，卡乐康(Colorcon)，西点，宾夕法尼亚州，通常以15％固体浓度来施用)来涂布颗粒，以获得持续释放颗粒。改变所施用包衣的量以获得不同溶解速率特征。例如，任选地在苏丽丝 包衣上施用2％欧巴代 的额外包衣。
[0579] 将甲氨蝶呤立即释放颗粒和SEQ ID NO：2肽持续释放颗粒混合在一起并将所得混合物囊封在明胶胶囊中。
[0580] 实例6：在小鼠模型中对他汀/SEQ ID NO：2肽组合的毒性研究
[0581] 研究设计
[0582] 使用重20至24g的雌性哈兰斯-道(Harlan Sprague-Dawley)小鼠。在开始投药时所用动物在6至8周龄范围内。
[0583] 将小鼠分为两组：实验组(n＝16)和对照组(n＝16)。实验组经14天每日接受辛伐他汀(80mg/kg)与SEQ ID NO：2肽(1.5mg/kg)的组合的腹膜内注射(n＝16只小鼠)。实验组经14天每日接受盐水溶液的腹膜内注射(n＝16只小鼠)。
[0584] 杀死小鼠进行组织学研究。在第5、7、12和14天每天杀死四只来自实验组的小鼠。在第5、7、12和14天每天杀死四只来自对照组的小鼠。
[0585] 尸检和组织学
[0586] 自(a)心脏、(b)肾、(c)肝、(d)胃和(e)肌肉组织取组织样品。所取样肌肉组织取自(a)右前肢(股二头肌、趾长伸肌、胫前肌和股内侧肌)；(b)左后肢(肱二头肌、桡侧腕长伸肌和尺侧腕屈肌)；腹膜层壁；膈；表层咀嚼肌；舌；和斜方肌)。
[0587] 将组织固定在10％缓冲福尔马林(formalin)中，加工为蜡块，并且随后进行切片并用苏木精和曙红进行染色以便通过光显微术进行检查。以主观方式对坏死进行分级。最低坏死是在整个切片中存在最多10％的坏死纤维；轻度坏死是最多约20％的坏死纤维；中度坏死是最多约50％的坏死纤维；并且重度坏死是超过50％的坏死纤维。
[0588] 电子显微术
[0589] 在2.5％戊二醛固定剂中对超微结构评价的样品进行浸渍固定。在1％四氧化锇中对戊二醛固定的样品进行后固定，并将其加工为环氧树脂(Araldite resin)块。切割70-90nm薄树脂切片并使用乙酸双氧铀和柠檬酸铅进行染色。用TEM检验超微结构形态。
[0590] 肌肉组织化学
[0591] 整修肌肉样品，在软木盘上进行定向，并在经液氮预冷却的异戊烷(飞世尔科技(Fisher Scientific))上进行冷冻。自每个样品切割7μm厚的连续冷冻切片以供纤维分型。在高和低pH下预培育后对切片进行染色以获得mATP酶活性。在37℃下将一个切片在由存于含有0.75M CaCl2的0.1M甘氨酸/NaCl缓冲液中的0.5％ATP(西格玛公司)组成的pH 9.4培育溶液中置放45分钟。在4℃下将另一切片在含有10mM ETDA的0.1M乙酸钠缓冲液(pH 4.1-4.3)中预培育10分钟，之后将其置于先前所述的培育溶液中。在培育后，将载玻片转移至2％CoCl2中并保持5分钟，之后在10％硫化铵溶液中保持30秒。在每个步骤之间在蒸馏水中彻底洗涤切片。用卡拉奇(Carazzi)苏木精对切片进行复染色，之后将其脱水，清洁并封固在组织封片胶(Histomount)中。
[0592] 肌肉免疫组织化学
[0593] 使用抗体(例如，针对快肌球蛋白重链的NCL-MHCf和针对慢肌球蛋白重链的NCL-MHC)对连续冷冻切片进行染色以获得快和慢肌球蛋白重链。将切片在第一抗体中培育60分钟，然后在第二抗体(即，兔抗小鼠HRP结合物)中培育30分钟，之后通过与3，3二氨基联苯胺四盐酸盐一起培育5分钟来可视化。所有培育都是在室温下进行，并且在每个步骤之间在tris缓冲盐水中彻底洗涤切片。用卡拉奇苏木精对切片进行复染色，之后将其脱水，清洁并封固在组织封片胶中。在含有0.01M柠檬酸盐缓冲液(pH 6.0)的微波高压锅中对脱蜡切片施加2分钟的全压，且随后在室温下通过蛋白水解酶K消化5分钟。通过在过氧化氢酶抑制剂中培育20分钟来阻断内源性过氧化氢酶活性，之后在20％正常兔血清中培育15分钟。施用小鼠单克隆抗体并保持30分钟，之后在过氧化氢酶偶联的兔抗小鼠抗体中保持30分钟。然后施用载体实验室(Vector Laboratory)的SG过氧化氢酶底物试剂盒(SK4700)并保持10分钟。在20％正常兔血清中另外培育15分钟后，施用针对快肌球蛋白的小鼠mAB。使用载体红(Vector Red)碱性磷酸酶底物试剂盒(载体实验室SK5100)经10分钟使其可视化。所有培育都是在室温下进行，并且在每个步骤之间在tris缓冲盐水中彻底洗涤切片。将切片脱水，清洁，并封固在组织封片胶中。
[0594] 实例7：小鼠动脉粥样硬化模型中的他汀/SEQ ID NO：2肽组合
[0595] 9至12周龄雌性ApoE-/-同窝小鼠(杰克逊实验室，巴港，缅因州，美国)用作动脉粥样硬化模型。经12周给予这些小鼠富脂肪膳食(21％脂肪；奥拓敏C1061)。在此期间，两组小鼠每周三次接受腹膜内注射的辛伐他汀(5mL/kg)与SEQ ID NO：2肽(1.5mg/kg)的组合(n＝12只小鼠)或盐水溶液(n＝7只小鼠)。
[0596] 杀死小鼠进行组织学研究。在实验阶段期间，小鼠维持健康。在开始时和在实验性进食结束后取血样。通过血细胞计数来测定白细胞计数并收集血清且借助无限胆固醇试剂盒(赛默电子公司，墨尔本，澳大利亚)来测定胆固醇水平。
[0597] 通过用油红O染剂对脂质沉积进行染色在主动脉根部和胸腹主动脉处测定动脉粥样硬化程度(威尔莱德NR、科瓦克B、帕里G、莫浩特F、詹姆斯RW、普劳德福特AE、马赫F，在小鼠中对RANTES受体的拮抗降低动脉粥样硬化斑块形成，循环研究，2004；94：253-61)并借助计算机化图像分析进行定量(迪斯科斯软件，希尔格斯，亚琛)。在经过心脏和主动脉根部的5微米横切片中确定动脉粥样硬化病变区域。每个主动脉根部的测定是借助6个切片中的脂质染色区域来实施的，所述切片彼此距离为50μm。将动脉粥样硬化病变区域除以各切片中瓣膜的整个表面。沿腹侧中线打开胸腹主动脉并在内膜面制备物中借助油红O染色对病变区域进行染色。通过将染色区域除以整个胸腹表面来计算脂质沉积的比例。
[0598] 实例8：P4/RANTES拮抗剂以及托彻普作为高胆固醇血症治疗的人类临床试验[0599] 研 究 目 的：此 研 究 的 主 要 目 的 是 评 价 托 彻 普 与SEQ ID NO：2 肽(C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C)的组合(T/P2；60mg/1.5mg/kg)相对于单独的托彻普(60mg)在患有纯合性家族性高胆固醇血症(HoFH)的受试者中的功效。
[0600] 方法
[0601] 研究设计：此研究是前瞻性双盲多中心平行治疗试验，其在年龄≥18岁的雄性和雌性HoFH受试者中比较T/P2与单独的T。在初始筛选后，合格受试者进入4周的筛选期，其由2次就诊(第-4周和第-1周)组成，在此期间所有降低脂质的药物全部停用(除胆汁酸多价螯合剂和胆固醇吸收抑制剂以外)并且根据国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组(ATP-III)临床准则或类似方案开始治疗性生活方式改变的咨询(TLC)。已进行分离性输血的受试者在研究期间继续其治疗方案并维持一致条件和间隔。在第3次就诊(第0周)时，受试者开始每天一次(QD)使用T/P2固定组合治疗6周或单独用T治疗。最后一次就诊(第6次就诊)是在第18周进行。若适用，安排研究就诊的时间，其中在受试者即将进行就诊程序之前立即进行分离性输血治疗。在分离性输血之间的间隔与研究药物治疗期不重合时，使受试者保持在同一药物治疗期中直到下一次预定分离性输血为止，并且直到所述间隔恢复到初始时间长度为止。功效测量是在前一次分离性输血后至少2周并且在即将进行预定在研究就诊当天的分离性输血程序之前实施。
[0602] 受试者数量：将50名受试者分为两组-实验组(n＝25)和对照组(n＝25)。
[0603] 诊断和主要选择标准：根据世界卫生组织准则，筛选有明确证据表明具有家族性高胆固醇血症(FH)纯合子、并且血清空腹甘油三酯(TG)为≤400mg/dL(4.52mmol/L)(对于年龄＞20岁的受试者)和200mg/dL(2.26mmol/L)(对于年龄为18-20岁的受试者)的年龄为18岁或更大的男性和女性来参与研究。
[0604] 研究治疗：将受试者随机分至两组中。在三个6周治疗期期间，实验组的受试者在早餐后立即将1片T/P2 QD随食物同服。对照组的受试者在早餐后立即将1片T QD随食物同服。
[0605] 功效评估：主要终点是HDL-C和LDL-C自基线至每个治疗期结束时(即第6、12和18周)的平均变化百分比。在每次研究就诊时获得包括HDL-C和LDL-C的脂质全套(lipid profile)。
[0606] 安全性评估：使用常规临床实验室评估方法来评价安全性(在第-4、0和18周进行血液学和尿分析测试(hematology and urinalysis panels)，并且在第6和12周进行化学测试)。在每次就诊时监测生命体征，并且在第0和18周实施身体检查和心电图(ECG)。除了第-1周以外，在每次就诊时进行尿液妊娠测试。自第0周至第18周监测受试者的不良事件(AE)。若发生这种情况，则提前结束第18周的安全性评价。
[0607] 统计方法：主要功效终点是HDL-C和LDL-C自基线至每个治疗期结束时(即，第6、12和18周)的变化百分比。主要功效分析群是全分析集(FAS)，其包括所有接受至少1剂量研究药物并且在每个分析期具有基线测量值和至少1个有效基线后测量值的受试者。
[0608] 通过计算样品的百分比平均值(或标称)变化、其95％置信区间(CI)、单样品t-测试统计值和相应p值来分析主要功效终点。还估算不同剂量水平之间的增量治疗差异并获得95％CI。假设测试是双侧测试，并且总体I型族误差率为5％(即p＝0.05显著性水平)。使用霍克伯格程序(Hochberg′s procedure)来控制多个比较的族误差率。
[0609] 实例9：MIF拮抗剂以及阿托伐他汀作为动脉粥样硬化治疗的人类临床试验[0610] 研究目的：使用冠状动脉的血管内超声(IVUS)成像来测量使用降低脂质的药物(阿托伐他汀，每日80mg)的18个月治疗与使用阿托伐他汀以及SEQ ID NO：2肽(1.5mgg/kg)的8个月治疗对冠状动脉斑块的效应。
[0611] 研究设计：
[0612] 此研究是前瞻性双盲多中心平行治疗试验，其如通过IVUS所测量来比较80mg阿托伐他汀与阿托伐他汀(每日80mg)以及SEQ ID NO：2肽(1.5mg/kg)的效应。
[0613] 研究由三个阶段组成：(1)受试者识别和心导管插入，(2)确定合格性的筛选阶段，其包括2周的安慰剂导入期，和(3)18个月的随机双盲治疗阶段。
[0614] 研究包括总计最多12次就诊(九次所需就诊加三次可选就诊)，其中实施安全性和/或功效评价：资格获得性IVUS就诊(Cath 1)、筛选就诊1(SV1)、可选筛选就诊(SV2和SV3)、随机化就诊(RV)和第3个月的诊所就诊(M3)、M6、M9、M12、M15、M17(可选)和M18。
[0615] 主要功效参数是通过IVUS获得的总斑块(粥样斑)体积(TPV)的变化百分比。
[0616] 次要功效参数包括TPV的标称变化和斑块(粥样斑)体积(PPV)百分比的变化。
[0617] 患者数：
[0618] 欲招收约400名受试者(每个治疗组有200名受试者)。
[0619] 诊断和主要选择标准：
[0620] 年龄为30-75岁患有CAD的雄性和雌性受试者，且已实施冠状动脉导管插入。精确血管造影选择标准将确定受试者合格性，具体来说在主要心脏血管中存在至少一处阻塞，并且通过肉眼估计管腔直径至少变窄20％。另外，受试者必须已具有供IVUS询问的“靶血管”，并且在整个至少长30mm的区段(“靶区段”)中管腔变窄不超过50％。靶血管必须先前未经干预，并且在基线导管插入时不是干预候选者。若受试者正在服用抗高血脂药物，则脂质准入标准要求受试者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)在4周至10周的清除期后介于125与210mg/dL之间。
[0621] 研究治疗：
[0622] 将受试者分为数组。第一组(n＝200)接受阿托伐他汀。第二组(n＝200)接受阿托伐他汀以及SEQ ID NO：2肽(1.5mg/kg)。
[0623] 安慰剂导入期：指示两组中的受试者在每天的就寝时间服用两片安慰剂，并在两周内返回诊所进行随机化就诊。在安慰剂导入期期间，就诊之间的时间不超过17天。还要求受试者在随机化至双盲期之前至少90％顺从。
[0624] 双盲期：指示第1组中的受试者经18个月每天在就寝时间服用80mg阿托伐他汀(2x40mg片剂)和一片安慰剂。指示第2组中的受试者经18个月每天在就寝时间服用80mg阿托伐他汀(2x40mg片剂)以及SEQ ID NO：2肽(1.5mg/kg；1片片剂)。
[0625] 功效评估：
[0626] 主要功效变量：通过IVUS测量，自基线至第18个月，在靶冠状动脉的解剖上相当的区段中，所有切片的总斑块体积的变化百分比。
[0627] 安全性评估：通过评估所报告所有不良事件(AE)的类型、频率、强度和持续时间、监测实验室参数和生命体征变化来评价治疗安全性。收集心电图(ECG)结果和身体检查结果的数据。
[0628] 实例10：在大鼠关节炎疾病模型中测试依那西普与SEQ ID NO：2肽的组合的活体内研究
[0629] 在第0天用弗氏完全佐剂(complete Freund′s adjuvant)对31只雄性路易斯(Lewis)大鼠进行免疫以诱导特征为关节破坏和足肿胀的侵袭性关节炎。
[0630] 自第8天至第20天，两组大鼠每周三次接受腹膜内注射的50μg SEQ ID NO：3肽(n＝12只大鼠)。在此期间，大鼠每周还接受皮下注射的50μg 依那西普。未处理组大鼠(n＝12)用作对照。
[0631] 每周通过排水量器官充满度测量法来测定足肿胀。在第21天研究结束时测定关节炎程度。获得右后爪的放射线照片以使用半定量式评分系统来评价骨变化：去矿化(0-2+)，跟骨腐蚀(0-1+)，和异位骨形成(0-1+)，并且最大可能分数＝6。针对中性粒细胞减少症测试血样。
[0632] 实例11：在大鼠克罗恩氏病模型中测试甲氨蝶呤与SEQ ID NO：2肽的组合的活体内研究
[0633] 使用吉尔吉奥，C.(Kirkil，C.)等人，胃肠道手术杂志(J Gastrointest Surg.)2008，12，1429-35中揭示的经修改动物模型。将28只斯-道大鼠分为四组。分别使用组I和组II作为假操作组和对照组。在组III和组IV中通过空肠内注射碘乙酰胺来诱导肠炎。用甲氨蝶呤(10mg)的口服制剂和静脉内注射的50μg具有序列SEQ ID NO：3的肽(n＝12只大鼠)来治疗组IV中的大鼠。
[0634] 在诱导炎症后第三天，部分切除测试环并实施吻合术。在4天后，实施再发切除术，测量吻合术破裂压力和腹膜炎分数，并获得组织样品以供测量组织羟脯氨酸水平和黏膜受损指数。
[0635] 在第四天，获得组织羟脯氨酸水平和黏膜受损指数的测量值。还记录碘乙酰胺诱导的肠炎的严重度、发炎肠组织中的伤口愈合以及腹膜炎严重度的降低。
[0636] 实例12：在SLE中测试环磷酰胺与SEQ ID NO：2肽的组合的人类临床试验[0637] 研究目的：此研究的主要目的是评价环磷酰胺与SEQ ID NO：2肽的固定组合(C/P2；60/20mg、60/40mg、60/80mg)在患有系统性红斑狼疮(SLE)并且当前正在接受环磷酰胺的受试者中的功效。此研究还将测定P2在这些患者中是否可有效降低疾病活动度。
[0638] 方法
[0639] 研究的第一部分是剂量递增研究，其中参与者将接受两种P2剂量中的一者(20mg或40mg)；此研究部分将持续60天。在筛选时，将IV导管插入患者臂中以供投与环磷酰胺和P2。还将对患者进行病史和用药史评价、综合身体检查和血液与尿液测试。试验第一部分中有5次研究就诊；这些就诊将在筛选时、在进入研究时和在第1、14和28天进行。所选就诊将包括身体检查、生命体征测量、血液与尿液测试和疾病活动度评价。在第7和60天，将使患者通过电话联系来报告其用药史和其已出现的任何不良效应。
[0640] 研究的第二部分将评估P2的单一80mg剂量；此研究部分将持续90天。在研究中，可将参与者随机分配至两组中的一组中。在研究开始时，第1组参与者将接受P2和环磷酰胺，并且第2组参与者将仅接受环磷酰胺。将有9次研究就诊；这些就诊将在研究筛选时、进入研究时和第1、4、7、14、28和60天进行。在所选就诊中，将对患者进行身体检查、生命体征测量、血液测试和尿液测试以及疾病活动度评价。
[0641] 受试者数量：每个研究部分计划募集30至50名受试者。
[0642] 诊断和主要选择标准：根据美国风湿病学会(ACR)标准来诊断SLE。
[0643] 针对以下狼疮表现中至少一者的使用静脉内环磷酰胺的并行治疗：世界卫生组织(WHO)III类、IV类或V类狼疮性肾炎；血管炎的大不列颠群岛狼疮评价组(BILAG)分数为A；血细胞减少症的BILAG分数为A；神经系统的BILAG分数为A；在进入研究之前至少4周的稳定用药方案；体重介于40kg(88.2磅)与125kg(275.6磅)之间。
[0644] 研究治疗：在研究期间，将IV导管插入受试者臂中以供每两周静脉内投与环磷酰胺和P2。
[0645] 功效评估：主要终点是SLE疾病活动度，如通过血液测试、尿液测试和疾病活动度评价所测量。
[0646] 安全性评估：使用常规临床实验室评估方法(狼疮血清学和肾功能)来评价安全性。
[0647] 实例13：在类风湿性关节炎中测试英利昔单抗与SEQ ID NO：2肽的组合的人类临床试验
[0648] 研究目的：此研究的主要目的是评价英利昔单抗/SEQ ID NO：2肽的固定组合(I/P2；5mg/kg/20mg、10mg/kg/20mg、15mg/kg/20mg)在患有类风湿性关节炎并且当前正在接受英利昔单抗以治疗类风湿性关节炎的受试者中的功效。此研究还将测定P2在这些患者中是否可有效降低疾病活动度。
[0649] 方法
[0650] 在此28周的研究期间，参与者将每三周接受9次英利昔单抗和P2输注。经2小时以静脉内方式(IV，投与至静脉中)给予药物。前三次输注的剂量将为5mg/kg体重。患者还将经1小时接受20mg存于盐水溶液中的P2(IV，投与至静脉中)。在此方案中有所改善的患者将以相同剂量接受另外6次输注。在6周结束时(第三次输注)，在5mg/kg下无显著改善的患者可继续进行研究的第2阶段，其中将其随机分配以接受：1)另外6剂量的英利昔单抗，每剂量5mg/kg，或2)递增剂量的英利昔单抗，最大15mg/kg。另外，所有患者在进入研究时都将继续以相同剂量服用P2。
[0651] 在研究开始和结束时将对患者进行成像研究(x射线、MRI和Dexa扫描)并且在每次英利昔单抗和P2输注前将收集24小时尿样。
[0652] 受试者数量：每个研究部分计划募集30至50名受试者。
[0653] 选择标准：在筛选就诊时患者必须至少是18岁。患者必须经诊断患有至少持续六个月但不长于十五年的成年型RA，如根据1987年美国风湿病学会分类标准所定义。
[0654] 患者必须患有如以下所定义的活动性RA疾病：在筛选和基线时有9个压痛关节，在筛选和基线时有9个肿胀关节，并且在筛选期间满足以下两个标准中的一者：30mm/小时ESR(韦斯特格伦(Westergren))或CRP＞15mg/L。
[0655] 在基线就诊之前患者必须已接受至少6个月的英利昔单抗治疗。在基线就诊之前，英利昔单抗的剂量和投与途径必须已稳定至少2个月。所容许的英利昔单抗的最低稳定剂量为每周5mg/kg。
[0656] 淘汰标准：患者必须经诊断不患有任何其它炎症性关节炎(例如，银屑病性关节炎或强直性脊柱炎)；患者必须不具有继发性非炎症性关节炎(例如OA或纤维肌痛)；正在哺乳、怀孕或在试验期间或在最后一次给予研究药物后的三个月内计划怀孕的雌性患者；有结核病史或结核病的胸部X射线呈阳性的患者；具有高感染风险的患者(例如腿溃疡、留置尿管和持久性或复发性胸部感染，以及永久性卧床或依赖轮椅的患者)；患有已知人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者；患有任何类型的活性恶性肿瘤或有恶性肿瘤史的患者(除了在研究开始前已切除的皮肤基底细胞癌)；如研究者所确定，当前患有在试验中会干扰患者参与的严重、进行性和/或不受控肾、肝、血液、胃肠、内分泌、肺、心脏、神经或大脑疾病或所述疾病的近期病史的患者；具有中枢神经系统脱髓鞘病(例如多发性硬化症或视神经炎)病史或怀疑患有所述疾病的患者。
[0657] 主要结果测量：在第28周如根据ACR20所测量，比较英利昔单抗以及P2与单独的英利昔单抗这两种剂量方案在RA患者中的功效。
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