靶向治疗剂
阅读：668发布：2020-05-11
专利汇可以提供靶向治疗剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了药理学化合物，其包括与结合部分缀合的效应物部分，该结合部分将效应物部分引导至受关注的 生物 学靶标。类似地，本发明提供了包括该化合物的组合物、 试剂 盒 和方法(例如 治疗 、诊断和成像)。该化合物可以被描述为 蛋白质 相互作用结合部分-药物缀合物(SDC-TRAP)化合物，其包括蛋白质相互作用结合部分和效应物部分。例如，在针对治疗癌症的某些实施方案中，SDC-TRAP可包括与作为效应物部分的细胞毒性剂缀合的Hsp90 抑制剂 。，下面是靶向治疗剂专利的具体信息内容。
1.在受试者中治疗癌症的方法，其包括以至少约0.48mg/kg体重或18mg/m2身体表面积的剂量向受试者施用有效量的SDC-TRAP-0063钠或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中SDC-TRAP-0063钠以至少约30mg给药。
3.如权利要求1所述的方法，其中SDC-TRAP-0063钠以少于约800mg给药。
4.如权利要求1所述的方法，其中静脉内(IV)施用SDC-TRAP-0063钠。
5.如权利要求4所述的方法，其中SDC-TRAP-0063钠是5％甘露醇溶液的形式。
6.如权利要求1所述的方法，其中在第1天、第8天和第15天，每周施用一次SDC-TRAP-
0063钠，持续3周。
7.如权利要求6所述的方法，其中在第1天、第8天和第15天，每周施用一次SDC-TRAP-
0063钠，持续3周，随后一周不进行治疗。
8.如权利要求7所述的方法，其中3周加休息一周的SDC-TRAP-0063钠治疗周期重复8周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周或40周。
9.如权利要求1所述的方法，其中在第1天和第15天，每2周施用一次SDC-TRAP-0063钠。
10.如权利要求9所述的方法，其中每2周施用一次SDC-TRAP-0063钠，持续4周、8周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周或40周。
11.如权利要求1所述的方法，其中癌症选自尤因肉瘤或横纹肌肉瘤、小细胞肺癌(SCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)、胰腺癌、结肠直肠癌(CRC)和胃腺癌。
12.一种制备SDC-TRAP-0063钠的方法，其包括以下步骤：
1)在28-32℃将SDC-TRAP-0063溶解在第一部分的叔丁醇中；
2)添加第二部分的叔丁醇；
3)添加0.3当量氢氧化钠水溶液和注射用水，以将pH调节至高于约9.8；
4)用连续的至少两个0.2μm过滤器过滤来自步骤3)的混合物；以及
5)进行无菌瓶填充和冷冻干燥。
13.一种药物组合物，其包含有效量的SDC-TRAP-0063钠、其互变异构体或其药学上可接受的盐以及5％甘露醇。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中pH为约9.4至约10.3。
15.如权利要求13所述的药物组合物，其中SDC-TRAP-0063钠、其互变异构体或其药学上可接受的盐的浓度为约1mg/mL至约20mg/mL。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中SDC-TRAP-0063钠、其互变异构体或其药学上可接受的盐的浓度为约3mg/mL、6mg/mL或12mg/mL。
靶向治疗剂
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本发明要求于2017年6月20日提交的题为“靶向治疗剂”的美国临时申请号62/522,316和于2018年3月13日提交的题为“靶向治疗剂”的美国临时申请号62/642,154的优
先权，其每一个的全部内容均通过引用并入本文。
先权，其每一个的全部内容均通过引用并入本文。
[0003] 公开领域
[0004] 本发明涉及药理学化合物，其包括与结合部分缀合的效应物部分，该结合部分将效应物部分引导至受关注的生物学靶标。该化合物具有广泛的药理学应用，包括治疗、诊断
和成像。例如，该化合物可以特异性地将治疗性效应物部分引导至受关注的靶细胞或组织，
用于诸如癌症的疾病的靶向化学疗法治疗。
和成像。例如，该化合物可以特异性地将治疗性效应物部分引导至受关注的靶细胞或组织，
用于诸如癌症的疾病的靶向化学疗法治疗。
[0005] 背景
[0006] 尽管已经在化学疗法中取得了巨大的进步，但是当前可用的治疗剂和疗法仍然不能令人满意，并且大多数被诊断出患有接受化学疗法治疗的疾病(例如癌症)的患者的预后
仍然很差。通常，化学疗法以及采用潜在毒性部分的其他疗法和诊断的适用性和/或有效性
受到不希望副作用的限制。
仍然很差。通常，化学疗法以及采用潜在毒性部分的其他疗法和诊断的适用性和/或有效性
受到不希望副作用的限制。
[0007] 许多疾病和病症的特征是特定类型的细胞中某些蛋白质的高存在水平。在某些情况下，蛋白质的这些高存在水平是由过度表达引起的。从历史上看，这些蛋白质中的一些一
直是治疗分子的有用靶标，或被用作疾病检测的生物标志物。一类已经被识别为有用治疗
靶标的过度表达的细胞内蛋白质被称为热激蛋白。
直是治疗分子的有用靶标，或被用作疾病检测的生物标志物。一类已经被识别为有用治疗
靶标的过度表达的细胞内蛋白质被称为热激蛋白。
[0008] 热激蛋白(HSP)是响应于高温和其他环境压力(例如紫外线、营养缺乏和氧缺乏)而被上调的一类蛋白质。HSP具有许多已知的功能，包括充当其他细胞蛋白(称为客户蛋白)
的伴侣，以促进其正确折叠和修复，并帮助错误折叠的客户蛋白重新折叠。有几种已知的
HSP家族，每个家族都有其自己的客户蛋白组。Hsp90是最丰富的HSP家族之一，在不受应激
的细胞中约占蛋白质的1-2％，在受应激的细胞中增加到约4-6％。
的伴侣，以促进其正确折叠和修复，并帮助错误折叠的客户蛋白重新折叠。有几种已知的
HSP家族，每个家族都有其自己的客户蛋白组。Hsp90是最丰富的HSP家族之一，在不受应激
的细胞中约占蛋白质的1-2％，在受应激的细胞中增加到约4-6％。
[0009] Hsp90的抑制导致其客户蛋白通过泛素蛋白酶体途径降解。与其他伴侣蛋白不同，Hsp90的客户蛋白主要是与信号传导有关的蛋白激酶或转录因子，并且其许多客户蛋白已
经显示与癌症的进展有关。通过突变分析已显示Hsp90对于正常真核细胞的存活是必需的。
但是，Hsp90在许多肿瘤类型中过度表达，这表明它可能在癌细胞的存活中起重要作用，并
且癌细胞可能比正常细胞对Hsp90的抑制更敏感。例如，癌细胞通常具有大量依赖于Hsp90
进行折叠的突变和过度表达的癌蛋白。另外，由于肿瘤的环境通常由于缺氧、营养缺乏、酸
中毒等而不利，因此肿瘤细胞的存活可能特别依赖于Hsp90。此外，Hsp90的抑制导致多种癌
蛋白以及激素受体和转录因子的同时抑制，使其成为抗癌剂的有吸引力的靶标。鉴于此，
Hsp90已经成为药物开发的有吸引力的靶标，包括诸如ganetespib、AUY-922和IPI-504的
Hsp90抑制剂(Hsp90i)化合物。同时，显示出早期成功迹象的这些化合物中的某些(例如格
尔德霉素)的进展因那些化合物中的毒性作用而减慢了。据信迄今为止开发的Hsp90i化合
物作为癌症药物显示出巨大的成功迹象，但是到目前为止，尚未研究可能影响Hsp90在癌细
胞中的普遍存在的其他方法。因此，需要选择性地靶向在与特定疾病或病症有关的细胞中
过度表达的蛋白质如Hsp90的治疗性分子。
经显示与癌症的进展有关。通过突变分析已显示Hsp90对于正常真核细胞的存活是必需的。
但是，Hsp90在许多肿瘤类型中过度表达，这表明它可能在癌细胞的存活中起重要作用，并
且癌细胞可能比正常细胞对Hsp90的抑制更敏感。例如，癌细胞通常具有大量依赖于Hsp90
进行折叠的突变和过度表达的癌蛋白。另外，由于肿瘤的环境通常由于缺氧、营养缺乏、酸
中毒等而不利，因此肿瘤细胞的存活可能特别依赖于Hsp90。此外，Hsp90的抑制导致多种癌
蛋白以及激素受体和转录因子的同时抑制，使其成为抗癌剂的有吸引力的靶标。鉴于此，
Hsp90已经成为药物开发的有吸引力的靶标，包括诸如ganetespib、AUY-922和IPI-504的
Hsp90抑制剂(Hsp90i)化合物。同时，显示出早期成功迹象的这些化合物中的某些(例如格
尔德霉素)的进展因那些化合物中的毒性作用而减慢了。据信迄今为止开发的Hsp90i化合
物作为癌症药物显示出巨大的成功迹象，但是到目前为止，尚未研究可能影响Hsp90在癌细
胞中的普遍存在的其他方法。因此，需要选择性地靶向在与特定疾病或病症有关的细胞中
过度表达的蛋白质如Hsp90的治疗性分子。
[0010] 公开内容
[0011] 本发明提供了药理学分子(“SDC-TRAP”)，其包括与结合部分缀合的效应物部分，该结合部分以将该分子捕获在靶细胞中的方式将效应物部分引导到受关注的靶细胞中。还
提供了制造和使用SDC-TRAP的方法。
提供了制造和使用SDC-TRAP的方法。
[0014] 详细说明
[0015] 本发明提供了分子，其包括与结合部分缀合的效应物部分，该结合部分将效应物部分引导至受关注的生物学靶标。通过将本发明的分子捕获在所需的细胞例如癌细胞中，
本发明的分子允许效应物部分的选择性靶向。由于分子与高浓度细胞内蛋白质的选择性结
合，这些分子可被描述为在细胞内被捕获的小分子药物缀合物(SDC-TRAP)。为了将本发明
的分子捕获在受关注的细胞内，作为SDC-TRAP分子一部分的结合部分与在靶细胞中过度表
达的蛋白质相互作用。在示例性的实施方案中，过度表达的蛋白质是特定疾病或病症的特
征。因此，本发明提供了包括本发明分子的组合物、试剂盒和方法(例如治疗、诊断和成像)。
本发明的分子允许效应物部分的选择性靶向。由于分子与高浓度细胞内蛋白质的选择性结
合，这些分子可被描述为在细胞内被捕获的小分子药物缀合物(SDC-TRAP)。为了将本发明
的分子捕获在受关注的细胞内，作为SDC-TRAP分子一部分的结合部分与在靶细胞中过度表
达的蛋白质相互作用。在示例性的实施方案中，过度表达的蛋白质是特定疾病或病症的特
征。因此，本发明提供了包括本发明分子的组合物、试剂盒和方法(例如治疗、诊断和成像)。
[0016] 在本发明的一个实施方案中，SDC-TRAP允许递送效应物分子，否则由于毒性和/或不希望的全身作用，该效应物分子不适合单独施用。使用本文所述的靶向递送分子(SDC-
TRAP)允许毒性太高而无法通过当前方法施用的效应物部分以较低水平给药，从而使毒性
的效应物以亚毒性水平靶向特定的患病细胞。
TRAP)允许毒性太高而无法通过当前方法施用的效应物部分以较低水平给药，从而使毒性
的效应物以亚毒性水平靶向特定的患病细胞。
[0017] 在各种示例性方面和实施方案中，本发明提供了用于治疗癌症的化合物。例如，SDC-TRAP可以包含Hsp90结合部分(即靶向性Hsp90，其与正常细胞相比在癌细胞中过度表
达)和效应物部分(例如，Hsp90结合部分可以是与细胞毒性剂缀合的Hsp90抑制剂)。如上所
述，本文以Hsp90靶向的结合部分和细胞毒性剂来例示本发明。旨在将本文考虑、提及或描
述的其他结合部分包括在本发明的范围内。
达)和效应物部分(例如，Hsp90结合部分可以是与细胞毒性剂缀合的Hsp90抑制剂)。如上所
述，本文以Hsp90靶向的结合部分和细胞毒性剂来例示本发明。旨在将本文考虑、提及或描
述的其他结合部分包括在本发明的范围内。
[0018] 在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中SDC-TRAP分子能够通过被动转运进入细胞。SDC-TRAP通过被动转运进入细胞的
能力可能是SDC-TRAP的一种或多种独特化学性质(例如大小、重量、电荷、极性、疏水性等)
的结果，并且可以促进SDC-TRAP的递送和/或作用。SDC-TRAP通过被动转运进入细胞的能力
是一种功能特性，这与其物理化学特性一起将SDC-TRAP与其他靶向分子(例如抗体-药物缀
合物)区分开。
能力可能是SDC-TRAP的一种或多种独特化学性质(例如大小、重量、电荷、极性、疏水性等)
的结果，并且可以促进SDC-TRAP的递送和/或作用。SDC-TRAP通过被动转运进入细胞的能力
是一种功能特性，这与其物理化学特性一起将SDC-TRAP与其他靶向分子(例如抗体-药物缀
合物)区分开。
[0019] 在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中SDC-TRAP分子能够通过主动转运进入细胞。SDC-TRAP通过主动转运进入细胞的
能力可以是SDC-TRAP的一种或多种独特化学性质的结果，并且可以促进SDC-TRAP的递送
和/或作用。SDC-TRAP主动转运的实例可以包括例如内吞作用、吞噬作用、胞饮作用和胞吐
作用。
能力可以是SDC-TRAP的一种或多种独特化学性质的结果，并且可以促进SDC-TRAP的递送
和/或作用。SDC-TRAP主动转运的实例可以包括例如内吞作用、吞噬作用、胞饮作用和胞吐
作用。
[0020] 在各个方面和实施方案中，本发明提供了分子量小于约5000道尔顿(例如小于约5000、2500、2000、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1100、1050、
1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200等)的SDC-TRAP。类似地，在各个方面和实施方案中，本发明提供了分子量小于约2500道尔顿(例如小
于约2500、2000、1600、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、
100等)的结合部分和/或分子量小于约2500道尔顿(例如小于约2500、2000、1600、800、750、
700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100等)的效应物部分。SDC-TRAP的总分子量以及结合部分、效应物部分和任何连接部分的单个重量都可能影响SDC-TRAP的转
运。在各种实例中，已经观察到较低的分子量可以促进SDC-TRAP的递送和/或活性。
1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200等)的SDC-TRAP。类似地，在各个方面和实施方案中，本发明提供了分子量小于约2500道尔顿(例如小
于约2500、2000、1600、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、
100等)的结合部分和/或分子量小于约2500道尔顿(例如小于约2500、2000、1600、800、750、
700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100等)的效应物部分。SDC-TRAP的总分子量以及结合部分、效应物部分和任何连接部分的单个重量都可能影响SDC-TRAP的转
运。在各种实例中，已经观察到较低的分子量可以促进SDC-TRAP的递送和/或活性。
[0021] 在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含Hsp90结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中Hsp90结合部分和效应物部分的大小近似相等(例如，Hsp90结合部分和效应
物部分具有小于约25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400等道尔顿的分子量的差异)。在各种实例中，已经观察到较低的分子量差异可以促进SDC-
TRAP的递送和/或活性。
物部分具有小于约25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400等道尔顿的分子量的差异)。在各种实例中，已经观察到较低的分子量差异可以促进SDC-
TRAP的递送和/或活性。
[0022] 在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含与靶蛋白相互作用的结合部分的SDC-TRAP。与靶蛋白相互作用的结合部分可以与靶蛋白的任何一个或多个结构域选择性地
相互作用。例如，当靶蛋白是Hsp90时，结合部分可以是与Hsp90的N末端结构域、Hsp90的C末端结构域和/或Hsp90的中间结构域相互作用的Hsp90结合部分。与靶蛋白的任何一个或多
个结构域的选择性相互作用可以有利地提高特异性和/或提高分子靶标在靶组织和/或细
胞内的浓度。
相互作用。例如，当靶蛋白是Hsp90时，结合部分可以是与Hsp90的N末端结构域、Hsp90的C末端结构域和/或Hsp90的中间结构域相互作用的Hsp90结合部分。与靶蛋白的任何一个或多
个结构域的选择性相互作用可以有利地提高特异性和/或提高分子靶标在靶组织和/或细
胞内的浓度。
[0023] 在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含对分子靶标具有高亲合力(例如，Kd为50、100、150、200、250、300、350、400nM或更高)的结合部分的SDC-TRAP。例如，在结合部分是Hsp90结合部分的情况下，Hsp90结合部分的Kd可以为50、100、150、200、250、300、350、
400、400nM或更高。对分子靶标具有高亲合力的结合部分可以有利地改善靶向性和/或增加
SDC-TRAP在靶细胞和/或组织中的共振时间。
400、400nM或更高。对分子靶标具有高亲合力的结合部分可以有利地改善靶向性和/或增加
SDC-TRAP在靶细胞和/或组织中的共振时间。
[0024] 在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含结合部分(例如Hsp90结合部分)和效应物部分的SDC-TRAP，其中当施用于受试者时，SDC-TRAP与血浆相比以约2:1的比例存在
于肿瘤细胞中。该比率可以更高，例如约5:1、10:1、25:1、50:1、75:1、100:1、150:1、200:1、
250:1、300:1、400:1、500:1、600:1、700:1、800:1、900:1、1000:1或更高。在各个方面和实施方案中，该比率是在给药后1、2、3、4、5、6、7、8、12、24、48、72或更多小时。靶向的有效性可以反映在靶细胞和/或组织中的SDC-TRAP与血浆相比的比率中。
于肿瘤细胞中。该比率可以更高，例如约5:1、10:1、25:1、50:1、75:1、100:1、150:1、200:1、
250:1、300:1、400:1、500:1、600:1、700:1、800:1、900:1、1000:1或更高。在各个方面和实施方案中，该比率是在给药后1、2、3、4、5、6、7、8、12、24、48、72或更多小时。靶向的有效性可以反映在靶细胞和/或组织中的SDC-TRAP与血浆相比的比率中。
[0025] 在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含结合部分(例如Hsp90结合部分)和效应物部分的SDC-TRAP，其中SDC-TRAP在靶(例如癌)细胞中存在至少24小时。SDC-TRAP可
以在癌细胞中存在更长的时间，例如至少48、72、96或120小时。SDC-TRAP在靶细胞中存在更长的时间以增加给定剂量的SDC-TRAP的治疗效果和/或增加SDC-TRAP施用之间的间隔可以
是有利的。
以在癌细胞中存在更长的时间，例如至少48、72、96或120小时。SDC-TRAP在靶细胞中存在更长的时间以增加给定剂量的SDC-TRAP的治疗效果和/或增加SDC-TRAP施用之间的间隔可以
是有利的。
[0026] 在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含结合部分(例如Hsp90结合部分)和效应物部分的SDC-TRAP，其中效应物部分被释放至少6小时的时间。效应物部分可以释放更
长的时间，例如至少12、24、48、72、96或120小时。选择性释放可用于控制、延迟和/或延长效应物部分的释放时间，并因此增加给定剂量的SDC-TRAP的治疗效果，减少给定剂量的SDC-
TRAP的不希望的副作用和/或增加SDC-TRAP给药之间的间隔。
长的时间，例如至少12、24、48、72、96或120小时。选择性释放可用于控制、延迟和/或延长效应物部分的释放时间，并因此增加给定剂量的SDC-TRAP的治疗效果，减少给定剂量的SDC-
TRAP的不希望的副作用和/或增加SDC-TRAP给药之间的间隔。
[0027] 在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含Hsp90结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中效应物部分在靶(例如癌)细胞内选择性释放。选择性释放可以例如通过可
裂解的连接基(例如可酶促裂解的连接基)来实现。选择性释放可用于减少不希望的毒性
和/或不希望的副作用。例如，可以设计SDC-TRAP，其中这样的效应物部分以缀合形式是无
活性的(或相对无活性的)，但是在它被选择性地释放到靶(例如癌)细胞内部之后是有活性
的(或更具活性的)。
裂解的连接基(例如可酶促裂解的连接基)来实现。选择性释放可用于减少不希望的毒性
和/或不希望的副作用。例如，可以设计SDC-TRAP，其中这样的效应物部分以缀合形式是无
活性的(或相对无活性的)，但是在它被选择性地释放到靶(例如癌)细胞内部之后是有活性
的(或更具活性的)。
[0028] 在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含结合部分(例如Hsp90结合部分)和效应物部分的SDC-TRAP，其中SDC-TRAP允许使用以其他方式有毒或不适于向受试者施用的
效应物部分。由于不希望的毒性，效应物部分可能不适于向受试者施用。在这种情况下，可
以使用诸如选择性释放的策略来解决不希望的毒性。由于不期望的靶向或缺乏靶向，效应
物部分可能不适于向受试者施用。靶向可以解决这些问题，例如，通过最小化全身毒性，同
时最大化靶标(例如肿瘤)处的局部毒性。
效应物部分。由于不希望的毒性，效应物部分可能不适于向受试者施用。在这种情况下，可
以使用诸如选择性释放的策略来解决不希望的毒性。由于不期望的靶向或缺乏靶向，效应
物部分可能不适于向受试者施用。靶向可以解决这些问题，例如，通过最小化全身毒性，同
时最大化靶标(例如肿瘤)处的局部毒性。
[0029] 在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含结合部分(例如Hsp90结合部分)和效应物部分的SDC-TRAP，其中结合部分是单独施用时作为治疗剂无效的抑制剂(例如Hsp90
抑制剂)。在这种情况下，SDC-TRAP可以促进结合部分和效应物部分之间的加和或协同作
用，从而有利地提高疗效和/或减少治疗的副作用。
抑制剂)。在这种情况下，SDC-TRAP可以促进结合部分和效应物部分之间的加和或协同作
用，从而有利地提高疗效和/或减少治疗的副作用。
[0030] 为了可以更容易地理解本发明，首先定义了某些术语。另外，应当注意，每当陈述参数的值或值的范围时，意图是所陈述的值中间的值和范围也成为本发明的一部分。除非
另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人
员通常所理解的相同含义。还应当理解，所采用的术语是出于描述特定实施方案的目的，而
不意图是限制性的。
另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人
员通常所理解的相同含义。还应当理解，所采用的术语是出于描述特定实施方案的目的，而
不意图是限制性的。
[0031] 定义
[0032] 除非另外通过对比清楚地指出，否则冠词“一”、“一个(种)”和“该”在本文中用于指代该冠词的语法对象的一个或多个(即，至少一个)。举例来说，“一个要素”是指一个要素或多于一个要素。
[0033] 术语“包括”在本文中用来表示短语“包括但不限于”，并与之互换使用。
[0034] 除非上下文另外明确指出，否则术语“或”在本文中用于表示术语“和/或”，并与之互换使用。
[0035] 术语“例如”在本文中用来表示短语“例如但不限于”，并且与之互换使用。
[0036] 除非特别说明或从上下文中显而易见，否则如本文所用，术语“约”应理解为在本领域的普通公差范围内，例如在平均值的2个标准偏差之内。约可以理解为在所陈述的值的
10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％之内。除非从上下文中显而易见，否则本文提供的所有数值均可以用术语“约”修饰。
10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％之内。除非从上下文中显而易见，否则本文提供的所有数值均可以用术语“约”修饰。
[0037] 本文提供的范围应理解为该范围内所有值的简写。例如，1到50的范围应理解为包括由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、
28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50组成的组中的任何数字、数字的组合或子范围。
28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50组成的组中的任何数字、数字的组合或子范围。
[0038] 本文在变量的任何定义中陈述一个或多个化学基团的列举包括将该变量定义为任何单个基团或所列基团的组合。本文中对变量或方面的实施方案的陈述包括该实施方案
作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案或其部分的组合。
作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案或其部分的组合。
[0039] 本文提供的任何组合物或方法可以与本文提供的任何其他组合物和方法中的一个或多个组合。
[0040] 如本文所用，术语“受试者”是指人类和非人类动物，包括兽医受试者。术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，例如非人类灵长类、小鼠、兔、绵羊、狗、猫、马、牛、鸡、两栖动物和爬行动物。在一个优选的实施方案中，受试者是人类并且可以被称为患者。
[0041] 如本文所用，术语“治疗(treat、treating或treatment)”优选是指获得有益的或期望的临床结果的作用，包括但不限于减轻或改善疾病或病症的一种或多种体征或症状、
降低疾病的程度、疾病的稳定性(即，不恶化)状态、疾病状态的改善或减轻、降低进展的速
度或时间以及缓解(无论是部分的还是全部的)，无论是可检测到或不可检测到。与没有治
疗的情况下的预期生存期相比，“治疗”还可以意味着生存期的延长。治疗不一定是治愈的。
降低疾病的程度、疾病的稳定性(即，不恶化)状态、疾病状态的改善或减轻、降低进展的速
度或时间以及缓解(无论是部分的还是全部的)，无论是可检测到或不可检测到。与没有治
疗的情况下的预期生存期相比，“治疗”还可以意味着生存期的延长。治疗不一定是治愈的。
[0042] “治疗有效量”是足以治疗受试者疾病的量。治疗有效量可以一次或多次施用来施用。
[0043] 如本文所用，“诊断”等是指基于观察、测试或环境来临床地或以其他方式评估受试者的状况，所述观察、测试或环境是用于基于至少一种指标(例如疾病、病症或状况的体
征或症状)的存在来识别患有该疾病、病症或状况的受试者。通常，使用本发明的方法进行
的诊断包括结合本文提供的方法对受试者观察疾病、病症或状况的多种指标。诊断方法提
供了疾病是否存在的指标。单一诊断测试通常不能提供有关被测试的受试者的疾病状态的
明确结论。
征或症状)的存在来识别患有该疾病、病症或状况的受试者。通常，使用本发明的方法进行
的诊断包括结合本文提供的方法对受试者观察疾病、病症或状况的多种指标。诊断方法提
供了疾病是否存在的指标。单一诊断测试通常不能提供有关被测试的受试者的疾病状态的
明确结论。
[0044] 术语“施用(administer、administering或administration)”包括将药物组合物或药剂递送至受试者的系统内或递送至受试者体内或之上的特定区域的任何方法。在本发
明的某些实施方案中，试剂被静脉内、肌肉内、皮下、皮内、鼻内、口服、经皮或粘膜施用。在一个优选的实施方案中，药剂被静脉内施用。施用药剂可以由多个协同工作的人执行。施用
药剂包括例如向受试者开待施用的药剂的处方和/或直接或通过另一人提供指示以服用特
定药剂，服用是通过自我递送(例如通过口服递送、皮下递送、通过中心线静脉内递送，等
等)；或由经训练的专业人员进行递送，例如静脉内递送、肌肉内递送、肿瘤内递送等。
明的某些实施方案中，试剂被静脉内、肌肉内、皮下、皮内、鼻内、口服、经皮或粘膜施用。在一个优选的实施方案中，药剂被静脉内施用。施用药剂可以由多个协同工作的人执行。施用
药剂包括例如向受试者开待施用的药剂的处方和/或直接或通过另一人提供指示以服用特
定药剂，服用是通过自我递送(例如通过口服递送、皮下递送、通过中心线静脉内递送，等
等)；或由经训练的专业人员进行递送，例如静脉内递送、肌肉内递送、肿瘤内递送等。
[0045] 如本文所用，术语“生存”是指已经针对疾病或病症例如癌症进行治疗的受试者的生命的延续。生存时间可以从任意点定义，例如进入临床试验的时间、从完成或失败或较早
的治疗方案开始的时间、从诊断开始的时间等。
的治疗方案开始的时间、从诊断开始的时间等。
[0046] 如本文所用，术语“复发”是指已经对其施用了针对肿瘤的初步治疗的受试者中肿瘤或癌细胞的重新生长。肿瘤可以在身体的原始部位或另一部分复发。在一个实施方案中，
复发的肿瘤与被治疗的受试者的原始肿瘤为同一类型。例如，如果受试者患有卵巢癌肿瘤、
被治疗并随后发展出另一卵巢癌肿瘤，则该肿瘤已经复发。另外，癌症可以复发在或转移到
与原始发生的器官或组织不同的器官或组织。
复发的肿瘤与被治疗的受试者的原始肿瘤为同一类型。例如，如果受试者患有卵巢癌肿瘤、
被治疗并随后发展出另一卵巢癌肿瘤，则该肿瘤已经复发。另外，癌症可以复发在或转移到
与原始发生的器官或组织不同的器官或组织。
[0047] 如本文所用，术语“识别”或“选择”是指优先于另一选择的选择。换句话说，识别受试者或选择受试者是执行主动步骤，该主动步骤是从组中挑选出该特定受试者并通过名字或其他区别特征来确认该受试者的身份。
[0048] 如本文所用，术语“益处”是指有利的或良好的事物或者优点。类似地，本文所用的术语“受益”是指改善或有利的事物。例如，如果受试者表现出疾病或病症的至少一种体征或症状的减轻(例如肿瘤缩小、肿瘤负担减轻、转移的抑制或减少、生活质量(“QOL”)的改
善、如果进展时间(“TTP”)有延迟、如果总生存期(“OS”)有提高等)，或者如果疾病发展减缓或停止(例如停止肿瘤生长或转移或者减慢肿瘤生长或转移的速度)，则他们将受益于治
疗。益处还可以包括生活质量的改善或生存时间的增加或无发展的生存期。
善、如果进展时间(“TTP”)有延迟、如果总生存期(“OS”)有提高等)，或者如果疾病发展减缓或停止(例如停止肿瘤生长或转移或者减慢肿瘤生长或转移的速度)，则他们将受益于治
疗。益处还可以包括生活质量的改善或生存时间的增加或无发展的生存期。
[0049] 术语“癌症”或“肿瘤”在本领域中是众所周知的，并且是指例如在受试者中存在具有致癌细胞的典型特征的细胞，例如不受控制的增殖、永生、转移可能性、快速的生长和增殖速率、细胞死亡/凋亡减少以及某些特征性形态特征。癌细胞通常是实体瘤的形式。但是，癌症还包括非实体瘤，例如血液肿瘤，例如白血病，其中癌细胞衍生自骨髓。如本文所用，术语“癌症”包括前恶性以及恶性癌症。癌症包括但不限于听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、骨髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、增殖异常性病变(发育不良和化生)、胚胎
癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血细胞增多症、尤因氏瘤、纤维肉瘤、滤泡型淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感的前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏和非霍奇金氏)、膀胱、胸部、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生性疾病、T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺瘤、实体瘤(瘤和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦登斯特陆巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和威尔姆斯肿瘤。其他癌症包括原发癌、转移癌、口咽癌、下咽癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、小肠癌、尿道癌、肾癌、尿路上皮癌、女性生殖道癌、子宫癌、妊娠滋养细胞疾病、男性生殖道癌、精囊癌、睾丸癌、生殖细胞肿瘤、内分泌腺肿瘤、甲状腺癌、肾上腺癌、垂体腺癌、血管瘤、由骨骼和软组织引起的肉瘤、卡波西肉瘤、神经癌、眼癌、脑膜癌、胶质母细胞瘤、神经瘤、神经母细胞瘤、神经鞘瘤、由造血系统恶性肿瘤如白血病引起的实体瘤、转移性黑色素瘤、复发或持续性卵巢上皮癌、
输卵管癌、原发性腹膜癌、胃肠道间质瘤、结肠直肠癌、胃癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、非鳞状非小细胞肺癌、恶性胶质瘤、上皮性卵巢癌、原发性腹膜浆液性癌、转移性肝癌、神经内分泌癌、难治性恶性肿瘤、三阴性乳腺癌、HER2扩增乳腺癌、鼻咽癌、口腔癌、胆道、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、非髓样甲状腺癌、复发性多形性胶质母细胞瘤、1型神
经纤维瘤病、CNS癌、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、唾液腺癌、粘膜黑色素瘤、肢端黑色素瘤、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、晚期转移性癌、实体瘤、三阴性乳腺癌、结肠直肠癌、肉瘤、黑色素瘤、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、横纹肌肉瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胶质母细胞瘤、胃肠道间质瘤、套细胞淋巴瘤和难治性恶性肿瘤。
癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血细胞增多症、尤因氏瘤、纤维肉瘤、滤泡型淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感的前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏和非霍奇金氏)、膀胱、胸部、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生性疾病、T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺瘤、实体瘤(瘤和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦登斯特陆巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和威尔姆斯肿瘤。其他癌症包括原发癌、转移癌、口咽癌、下咽癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、小肠癌、尿道癌、肾癌、尿路上皮癌、女性生殖道癌、子宫癌、妊娠滋养细胞疾病、男性生殖道癌、精囊癌、睾丸癌、生殖细胞肿瘤、内分泌腺肿瘤、甲状腺癌、肾上腺癌、垂体腺癌、血管瘤、由骨骼和软组织引起的肉瘤、卡波西肉瘤、神经癌、眼癌、脑膜癌、胶质母细胞瘤、神经瘤、神经母细胞瘤、神经鞘瘤、由造血系统恶性肿瘤如白血病引起的实体瘤、转移性黑色素瘤、复发或持续性卵巢上皮癌、
输卵管癌、原发性腹膜癌、胃肠道间质瘤、结肠直肠癌、胃癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、非鳞状非小细胞肺癌、恶性胶质瘤、上皮性卵巢癌、原发性腹膜浆液性癌、转移性肝癌、神经内分泌癌、难治性恶性肿瘤、三阴性乳腺癌、HER2扩增乳腺癌、鼻咽癌、口腔癌、胆道、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、非髓样甲状腺癌、复发性多形性胶质母细胞瘤、1型神
经纤维瘤病、CNS癌、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、唾液腺癌、粘膜黑色素瘤、肢端黑色素瘤、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、晚期转移性癌、实体瘤、三阴性乳腺癌、结肠直肠癌、肉瘤、黑色素瘤、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、横纹肌肉瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胶质母细胞瘤、胃肠道间质瘤、套细胞淋巴瘤和难治性恶性肿瘤。
[0050] 如本文所用，“实体瘤”应理解为可以被触诊或使用成像方法检测为具有三维异常生长的任何病原性肿瘤。实体瘤与血液肿瘤(例如白血病)有区别。然而，血液肿瘤的细胞是
从骨髓衍生的；因此，产生癌细胞的组织是可能缺氧的实体组织。
从骨髓衍生的；因此，产生癌细胞的组织是可能缺氧的实体组织。
[0051] “肿瘤组织”被理解为与实体瘤相关的细胞、细胞外基质和其他天然存在的成分。
[0052] 如本文所用，术语“分离的”是指一种制剂，其基本上不含(例如按重量计50％、60％、70％、80％、90％或更多)其他蛋白质、核酸或与从中获得制剂的组织相关的化合物。
[0053] 如本文所用，术语“样品”是指从受试者分离的相似的流体、细胞或组织的集合。术语“样品”包括来自受试者的任何体液(例如尿液、血清、血液、淋巴液、妇科液体、囊性液体、腹水、眼液以及通过支气管灌洗和/或腹膜冲洗采集的液体)、腹水、组织样品(例如肿瘤样品)或细胞。其他受试者样品包括泪滴、血清、脑脊液、粪便、痰和细胞提取物。在一个实施方案中，将样品从受试者中移除。在一个特定的实施方案中，样品是尿液或血清。在另一个实
施方案中，样品不包括腹水或不是腹水样品。在另一个实施方案中，样品不包括腹膜液或不
是腹膜液。在一个实施方案中，样品包含细胞。在另一个实施方案中，样品不包含细胞。通常在分析之前从受试者中移除样品。然而，可以例如使用成像或其他检测方法在受试者中分
析肿瘤样品。
施方案中，样品不包括腹水或不是腹水样品。在另一个实施方案中，样品不包括腹膜液或不
是腹膜液。在一个实施方案中，样品包含细胞。在另一个实施方案中，样品不包含细胞。通常在分析之前从受试者中移除样品。然而，可以例如使用成像或其他检测方法在受试者中分
析肿瘤样品。
[0054] 如本文所用，术语“对照样品”是指任何临床相关的对比样品，包括例如来自未患癌症的健康受试者的样品、来自患有比待评估的受试者严重程度更低或者进展更慢的癌症
的受试者的样品、来自患有某种其他类型的癌症或疾病的受试者的样品、来自治疗前的受
试者的样品、未患病的组织(例如非肿瘤组织)的样品、来自同一来源并且靠近肿瘤部位的
样品等等。对照样品可以是与试剂盒一起提供的纯化的样品、蛋白质和/或核酸。这样的对
照样品可以例如以稀释系列进行稀释，以允许定量测量测试样品中的分析物。对照样品可
包括衍生自一个或多个受试者的样品。对照样品也可以是在较早时间点从待评估的受试者
制备的样品。例如，对照样品可以是在癌症发病之前、疾病的较早阶段或在给予治疗或部分
治疗之前从待评估的受试者中采集的样品。对照样品也可以是来自癌症的动物模型或来自
动物模型的组织或细胞系的样品。可以例如基于任何适当的统计学测量，例如包括平均、中
值或模态值的集中趋势的测量，来确定由一组测量值组成的对照样品中的水平。
的受试者的样品、来自患有某种其他类型的癌症或疾病的受试者的样品、来自治疗前的受
试者的样品、未患病的组织(例如非肿瘤组织)的样品、来自同一来源并且靠近肿瘤部位的
样品等等。对照样品可以是与试剂盒一起提供的纯化的样品、蛋白质和/或核酸。这样的对
照样品可以例如以稀释系列进行稀释，以允许定量测量测试样品中的分析物。对照样品可
包括衍生自一个或多个受试者的样品。对照样品也可以是在较早时间点从待评估的受试者
制备的样品。例如，对照样品可以是在癌症发病之前、疾病的较早阶段或在给予治疗或部分
治疗之前从待评估的受试者中采集的样品。对照样品也可以是来自癌症的动物模型或来自
动物模型的组织或细胞系的样品。可以例如基于任何适当的统计学测量，例如包括平均、中
值或模态值的集中趋势的测量，来确定由一组测量值组成的对照样品中的水平。
[0055] 如本文所用，术语“获得”在本文中应理解为制造、购买或以其他方式拥有。
[0056] 如本文所用，在本文中与氨基酸或核酸序列相关地使用术语“同一性”是指与已知基因或蛋白质序列在比较序列的长度上具有至少30％同一性，更优选40％、50％、60％、
70％、75％、80％、81％，82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、
93％、94％，且最优选95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性的任何基因或蛋白质序列。在整个序列中具有高度同一性的蛋白质或核酸序列可以说是同源的。“同源的”蛋白质
还可以具有比较蛋白质的至少一种生物学活性。通常，对于蛋白质，比较序列的长度将是至
少10个氨基酸，优选10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、175、200、250或至少300个氨基酸或更多。对于核酸，比较序列的长度通常为至少25、50、100、125、150、200、250、300、
350、400、450、500、550、600、650、700、800或至少850个核苷酸或更多。
70％、75％、80％、81％，82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、
93％、94％，且最优选95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性的任何基因或蛋白质序列。在整个序列中具有高度同一性的蛋白质或核酸序列可以说是同源的。“同源的”蛋白质
还可以具有比较蛋白质的至少一种生物学活性。通常，对于蛋白质，比较序列的长度将是至
少10个氨基酸，优选10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、175、200、250或至少300个氨基酸或更多。对于核酸，比较序列的长度通常为至少25、50、100、125、150、200、250、300、
350、400、450、500、550、600、650、700、800或至少850个核苷酸或更多。
[0057] 如本文所用，“检测(detecting或detection等)”应理解为进行测定以识别样品中的特定分析物。样品中检测到的分析物或活性的量可以为无或低于测定或方法的检测水
平。
平。
[0058] 术语“调节(modulate或modulation)”是指水平的上调(即，激活或刺激)、下调(即，抑制或压抑)或者两者组合或两者分别。“调节剂”是进行调节的化合物或分子，并且可以是例如激动剂、拮抗剂、活化剂、刺激剂、抑制物或抑制剂。
[0059] 本文使用的术语“表达”是指由DNA产生多肽的过程。该过程涉及基因转录成mRNA和该mRNA翻译成多肽。根据使用的上下文，“表达”可以指RNA或蛋白质或两者的产生。
[0060] 术语“基因的表达水平”或“基因表达水平”是指mRNA以及前mRNA新生转录物、转录物加工中间体、成熟的mRNA和降解产物的水平，或者由细胞中的基因编码的蛋白质的水平。
[0061] 如本文所用，“活性水平”应理解为通过定量、半定量或定性测定法确定的蛋白质活性(通常为酶促活性)的量。通常通过使用产生易于检测的产物(例如有色产物、荧光产物
或放射性产物)的底物来监测在测定法中产生的产物的量，进而确定活性。
或放射性产物)的底物来监测在测定法中产生的产物的量，进而确定活性。
[0062] 如本文所用，“与对照相比变化”的样品或受试者被理解为具有的待检测的分析物或诊断或治疗指示剂(例如标志物)的水平在统计学上不同与来自正常的、未经处理的或对
照样品，对照样品包括例如培养中的细胞、一只或多只实验室测试动物或一个或多个人类
受试者。选择和测试对照样品的方法在本领域技术人员的能力范围内。分析物可以是由细
胞或生物体特征性地表达或产生的天然存在的物质(例如抗体、蛋白质)或由报告构建体产
生的物质(例如β-半乳糖苷酶或荧光素酶)。根据用于检测的方法，变化的量和测量可能有
变化。与对照参比样品相比，变化还可以包括与疾病例如癌症的诊断相关的一种或多种体
征或症状的变化。统计显著性的确定在本领域技术人员的能力范围内，例如构成阳性结果
的与中值的标准偏差数。
照样品，对照样品包括例如培养中的细胞、一只或多只实验室测试动物或一个或多个人类
受试者。选择和测试对照样品的方法在本领域技术人员的能力范围内。分析物可以是由细
胞或生物体特征性地表达或产生的天然存在的物质(例如抗体、蛋白质)或由报告构建体产
生的物质(例如β-半乳糖苷酶或荧光素酶)。根据用于检测的方法，变化的量和测量可能有
变化。与对照参比样品相比，变化还可以包括与疾病例如癌症的诊断相关的一种或多种体
征或症状的变化。统计显著性的确定在本领域技术人员的能力范围内，例如构成阳性结果
的与中值的标准偏差数。
[0063] “升高”或“降低”是指相对于基于历史正常对照样品的正常上限(“ULN”)或正常下限(“LLN”)的患者的标志物的值。由于受试者中存在的标志物的水平将是疾病的结果，而不是治疗的结果，因此通常不太可能获得在疾病发作之前从患者获得的对照样品。由于不同的实验室可能具有不同的绝对结果，因此相对于该实验室的正常值的上限(ULN)给出这些
值。
值。
[0064] 标志物的“正常”表达水平是标志物在未患癌症的受试者或患者的细胞中的表达水平。在一个实施方案中，“正常”表达水平是指标志物在常氧条件下的表达水平。
[0065] 标志物的“过度表达”或“高表达水平”是指测试样品中的表达水平大于用于评估表达的测定的标准误差，且优选为标志物在对照样品(例如来自不患有与标志物相关的疾
病即癌症的健康受试者的样品)中的表达水平的至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、
1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、4、5、6、7、8、9或10倍。在一个实施方案中，将标志物的表达与标志物在几个对照样品中的平均表达水平进行比较。
病即癌症的健康受试者的样品)中的表达水平的至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、
1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、4、5、6、7、8、9或10倍。在一个实施方案中，将标志物的表达与标志物在几个对照样品中的平均表达水平进行比较。
[0066] 标志物的“低表达水平”或“表达不足”是指测试样品中的表达水平低于标志物在对照样品(例如来自不患有与标志物相关的疾病即癌症的健康受试者的样品)中的表达水
平的至少0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1倍。在一个实施方案中，将标志物的表达与标志物几个对照样品中的平均表达水平进行比较。
平的至少0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1倍。在一个实施方案中，将标志物的表达与标志物几个对照样品中的平均表达水平进行比较。
[0067] 如本文所用，“结合”应理解为与非特异性结合伴侣相比，对与特异性结合伴侣的结合具有至少102或更多、103或更多，优选104或更多，优选105或更多，优选106或更多的偏好(例如将抗原与已知包含同源抗体的样品结合)。
[0068] 如本文所用，“确定”应理解为进行测定或使用诊断方法来确定某人或某物的状态，例如某种状况、生物标志物、疾病状态或生理状况的存在、不存在、水平或程度。
[0069] 本文所用的“开处方”应理解为指示一种或多种特定药剂，用于向受试者施用。
[0070] 如本文所用，术语“响应(respond或response)”应理解为对用治疗剂治疗具有阳性反应，其中阳性反应应理解为具有疾病或病症的至少一种体征或症状的减轻(例如肿瘤
缩小、肿瘤负担减轻、转移的抑制或减少、生活质量(“QOL”)的改善、进展时间(“TTP”)的延迟、总生存期(“OS”)的提高等)或者疾病发展的减缓或停止(例如停止肿瘤生长或转移或者
减慢肿瘤生长或转移的速度)。响应还可以包括生活质量的改善或生存时间的增加或无发
展的生存期。
缩小、肿瘤负担减轻、转移的抑制或减少、生活质量(“QOL”)的改善、进展时间(“TTP”)的延迟、总生存期(“OS”)的提高等)或者疾病发展的减缓或停止(例如停止肿瘤生长或转移或者
减慢肿瘤生长或转移的速度)。响应还可以包括生活质量的改善或生存时间的增加或无发
展的生存期。
[0071] 术语“施用(administer、administering或administration)”可包括将药物组合物或药剂递送至受试者的系统内或递送至受试者体内或受试者上的特定区域的任何方法。
在本发明的某些实施方案中，Hsp90抑制剂被静脉内、肌肉内、皮下、皮内、鼻内、口服、经皮或粘膜施用。在一个优选的实施方案中，药剂被静脉内施用。施用药剂可以由多个协同工作
的人执行。施用药剂包括例如向受试者开待施用的药剂的处方和/或直接或通过另一人提
供指示以服用特定药剂，服用是通过自我递送(例如通过口服递送、皮下递送、通过中心线
静脉内递送等)；或由经训练的专业人员进行递送，例如静脉内递送、肌肉内递送、肿瘤内递送等。
在本发明的某些实施方案中，Hsp90抑制剂被静脉内、肌肉内、皮下、皮内、鼻内、口服、经皮或粘膜施用。在一个优选的实施方案中，药剂被静脉内施用。施用药剂可以由多个协同工作
的人执行。施用药剂包括例如向受试者开待施用的药剂的处方和/或直接或通过另一人提
供指示以服用特定药剂，服用是通过自我递送(例如通过口服递送、皮下递送、通过中心线
静脉内递送等)；或由经训练的专业人员进行递送，例如静脉内递送、肌肉内递送、肿瘤内递送等。
[0072] 如本文所用，术语“高浓度”是指由于SDC-TRAP的结合部分与靶蛋白的选择性结合而在本发明靶细胞中积累的SDC-TRAP的浓度。在一个实施方案中，与非癌性肺细胞相比，浓
度高于不过度表达靶蛋白的类似细胞(例如肺癌细胞)中的浓度。在另一个实施方案中，与
不表达或过度表达靶蛋白的细胞相比，靶细胞中的浓度更高。在示例性实施方案中，高浓度
是未被本发明的SDC-TRAP分子靶向的细胞的1.5、2、3、4、5、10、15、20、50、100、1000倍或更多。
度高于不过度表达靶蛋白的类似细胞(例如肺癌细胞)中的浓度。在另一个实施方案中，与
不表达或过度表达靶蛋白的细胞相比，靶细胞中的浓度更高。在示例性实施方案中，高浓度
是未被本发明的SDC-TRAP分子靶向的细胞的1.5、2、3、4、5、10、15、20、50、100、1000倍或更多。
[0073] 术语“部分”通常是指分子的一部分，其可以是负责分子的特征性化学、生物学和/或医学性质的分子内的官能团、一组官能团和/或特定原子团。
[0074] 术语“结合部分”是指低分子量(例如小于约2500、200、1600、800、700、600、500、400、300、200或100等道尔顿)有机化合物，其可以用作生物过程的治疗剂或调节剂。结合部分包括可以与生物聚合物如蛋白质、核酸或多糖结合并充当效应物改变生物聚合物的活性
或功能的分子。结合部分可以具有多种生物学功能，用作细胞信号传导分子，用作分子生物
学的工具，用作医学中的杀虫剂，用作农业中的农药，以及许多其他作用。这些化合物可以
是天然的(例如次级代谢产物)或人工的(例如抗病毒药物)；它们可能具有抗疾病的有益作
用(例如药物)，或者可能有害(例如致畸物和致癌物)。生物聚合物例如核酸、蛋白质和多糖
(例如淀粉或纤维素)不是结合部分，尽管通常认为它们的构成单体(分别是核糖核苷酸或
脱氧核糖核苷酸、氨基酸和单糖)是结合部分。小的低聚物通常也被认为是结合部分，例如
二核苷酸、肽(例如抗氧化剂谷胱甘肽)和二糖(例如蔗糖)。
或功能的分子。结合部分可以具有多种生物学功能，用作细胞信号传导分子，用作分子生物
学的工具，用作医学中的杀虫剂，用作农业中的农药，以及许多其他作用。这些化合物可以
是天然的(例如次级代谢产物)或人工的(例如抗病毒药物)；它们可能具有抗疾病的有益作
用(例如药物)，或者可能有害(例如致畸物和致癌物)。生物聚合物例如核酸、蛋白质和多糖
(例如淀粉或纤维素)不是结合部分，尽管通常认为它们的构成单体(分别是核糖核苷酸或
脱氧核糖核苷酸、氨基酸和单糖)是结合部分。小的低聚物通常也被认为是结合部分，例如
二核苷酸、肽(例如抗氧化剂谷胱甘肽)和二糖(例如蔗糖)。
[0075] 如本文所用，“蛋白质相互作用结合部分”或“结合部分”是指与预定的靶标相互作用的结合部分或其一部分。相互作用是通过对靶标的某种程度的特异性和/或亲合力实现的。特异性和亲合力通常都是期望的，尽管在某些情况下，较高的特异性可以补偿较低的亲
合力，而较高的亲合力可以补偿较低的特异性。亲合力和特异性要求将根据各种因素而变
化，这些因素包括但不限于靶标的绝对浓度、靶标的相对浓度(例如在癌症中与在正常细胞
中相比)、效力和毒性、给药途径和/或扩散或转运到靶细胞中。靶标可以是受关注的分子
和/或位于受关注的区域中。例如，靶标可以是治疗性靶标和/或位于用于治疗的被靶向区
域中(例如与正常细胞相比在癌细胞中过度表达的蛋白质)。在一个具体实例中，靶标可以
是伴侣蛋白，例如Hsp90，结合部分可以是Hsp90结合部分(例如治疗性、细胞毒性或成像部
分)。优选地，结合部分将增强、相容于或基本上不减少包括结合部分的缀合物向细胞(例如
包含靶蛋白的细胞)中的被动转运。
合力，而较高的亲合力可以补偿较低的特异性。亲合力和特异性要求将根据各种因素而变
化，这些因素包括但不限于靶标的绝对浓度、靶标的相对浓度(例如在癌症中与在正常细胞
中相比)、效力和毒性、给药途径和/或扩散或转运到靶细胞中。靶标可以是受关注的分子
和/或位于受关注的区域中。例如，靶标可以是治疗性靶标和/或位于用于治疗的被靶向区
域中(例如与正常细胞相比在癌细胞中过度表达的蛋白质)。在一个具体实例中，靶标可以
是伴侣蛋白，例如Hsp90，结合部分可以是Hsp90结合部分(例如治疗性、细胞毒性或成像部
分)。优选地，结合部分将增强、相容于或基本上不减少包括结合部分的缀合物向细胞(例如
包含靶蛋白的细胞)中的被动转运。
[0076] 术语“效应物部分”是指在靶标上和/或靶标附近起作用的分子或其一部分。在各种优选的实施方案中，效应物部分是结合部分或其一部分。作用可以包括但不限于治疗作
用、成像作用和/或细胞毒性作用。在分子或细胞水平上，作用可包括但不限于靶标活性的
促进或抑制、靶标的标记和/或细胞死亡。优选地，效应物部分将增强、相容于或基本上不降低包括效应物部分的缀合物向包含靶标的细胞中的被动转运。不同的效应物部分可以一起
使用，并且根据本发明的治疗剂可以包括多于一个的效应物部分(例如在单个根据本发明
的治疗剂中的两个或更多个不同(或相同)的效应物部分、包括不同的效应物部分的两种或
更多种不同的根据本发明的治疗剂)。
用、成像作用和/或细胞毒性作用。在分子或细胞水平上，作用可包括但不限于靶标活性的
促进或抑制、靶标的标记和/或细胞死亡。优选地，效应物部分将增强、相容于或基本上不降低包括效应物部分的缀合物向包含靶标的细胞中的被动转运。不同的效应物部分可以一起
使用，并且根据本发明的治疗剂可以包括多于一个的效应物部分(例如在单个根据本发明
的治疗剂中的两个或更多个不同(或相同)的效应物部分、包括不同的效应物部分的两种或
更多种不同的根据本发明的治疗剂)。
[0077] 在一些实施方案中，效应物部分选自肽基-脯氨酰基异构酶配体；雷帕霉素、环孢菌素A；类固醇激素受体配体、抗有丝分裂剂、肌动蛋白结合剂、喜树碱、托泊替康、考布他汀、卡培他滨、吉西他滨、长春花生物碱、含铂化合物、二甲双胍、HDAC抑制剂、胸苷酸合酶抑制剂；氮芥；5-氟尿嘧啶(5-FU)及其衍生物，或其组合。
[0078] 在一些实施方案中，效应物部分选自FK506；雷帕霉素、环孢菌素A、雌激素、孕酮、睾酮、紫杉烷、秋水仙碱、秋水仙胺、诺考达唑(nocadozole)、长春碱、长春新碱、细胞松弛素、拉春库林、鬼笔环肽、来那度胺、泊马度胺、SN-38、托泊替康、考布他汀、卡培他滨、吉西他滨、长春花生物碱、二甲双胍、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、苯达莫司汀、美法仑；5-氟尿嘧啶(5-FU)、维多汀和DM1，或其组合。
[0079] 术语“细胞内被捕获的小分子药物缀合物”或“细胞内被捕获的结合部分药物缀合物”或“SDC-TRAP”是指彼此结合或就像彼此结合起作用的结合部分和效应物部分。结合部
分和效应物部分可以通过基本上任何化学或物理力结合，该结合是直接的(例如，结合部分
和效应物部分被视为同一分子上的两个部分，或者具有两个功能的单个部分)或是通过中
间体(例如连接基)。例如，结合部分和效应物部分可以通过一个或多个共价键、离子键、氢
键、疏水作用、偶极-偶极力、离子-偶极力、偶极诱导的偶极力、瞬时偶极诱导的偶极力和/或其组合来连接。优选地，SDC-TRAP将能够被动和/或主动转运到包含靶标的细胞中。此外，本发明的SDC-TRAP分子可包含缀合至结合部分的多个效应物分子。
分和效应物部分可以通过基本上任何化学或物理力结合，该结合是直接的(例如，结合部分
和效应物部分被视为同一分子上的两个部分，或者具有两个功能的单个部分)或是通过中
间体(例如连接基)。例如，结合部分和效应物部分可以通过一个或多个共价键、离子键、氢
键、疏水作用、偶极-偶极力、离子-偶极力、偶极诱导的偶极力、瞬时偶极诱导的偶极力和/或其组合来连接。优选地，SDC-TRAP将能够被动和/或主动转运到包含靶标的细胞中。此外，本发明的SDC-TRAP分子可包含缀合至结合部分的多个效应物分子。
[0080] 如本文在结合部分、效应物部分和/或SDC-TRAP的上下文中使用的，术语“连接基”或“连接部分”是指连接两个其他部分(例如结合部分和效应物部分)的化学部分。连接基可
以将结合部分和效应物部分共价结合。连接基可包括可裂解的连接基，例如可酶促裂解的
连接基。连接基可包括二硫化物、氨基甲酸酯、酰胺、酯和/或醚连接基。
以将结合部分和效应物部分共价结合。连接基可包括可裂解的连接基，例如可酶促裂解的
连接基。连接基可包括二硫化物、氨基甲酸酯、酰胺、酯和/或醚连接基。
[0081] 如本文所用，“配体”是可以与生物分子形成复合物的物质(例如结合部分)。配体和/或配体-生物分子复合物的形成可具有生物学或化学作用，例如治疗作用、细胞毒性作
用和/或成像作用。
用和/或成像作用。
[0082] 如本文所用，“前药”是药理学物质，其以无活性或少于完全活性的形式施用，随后通过代谢过程转化为活性药理剂(即药物)。前药可用于改善所需药物的吸收、分布、代谢和/或排泄方式。前药也可以用于改善预期的药物与不是其预期靶标的细胞或过程的相互
作用的选择性(例如，以减少预期药物例如化疗药物的不利或非预期作用)。
作用的选择性(例如，以减少预期药物例如化疗药物的不利或非预期作用)。
[0083] 短语“Hsp90配体或其前药”通常是指结合并在某些情况下影响Hsp90的分子及其无活性形式(即前药)。Hsp90配体可以是“Hsp90抑制剂”，其被理解为通过与Hsp90直接相互作用或通过例如防止Hsp90/CDC37复合物的形成从而抑制Hsp90的至少一种客户蛋白的表
达和正确折叠而降低Hsp90活性的治疗剂。“Hsp90”包括质量为约90-千道尔顿的热激蛋白
家族的每个成员。例如，在人类中，高度保守的Hsp90家族包括胞质Hsp90α和Hsp90β亚型，以及在内质网中发现的GRP94和在线粒体基质中发现的HSP75/TRAP1。如本文所用，Hsp90抑制
剂包括但不限于ganetespib、格尔德霉素(坦螺旋霉素)例如IPI-493、马克霉素、雷公藤红
素、坦螺旋霉素例如17-AAG(阿螺旋霉素)、KF-55823、根赤壳菌素、KF-58333、KF-58332、17-DMAG、IPI-504、BIIB-021、BIIB-028、PU-H64、PU-H71、PU-DZ8、PU-HZ151、SNX-2112、SNX-
2321、SNX-5422、SNX-7081、SNX-8891、SNX-0723、SAR-567530、ABI-287、ABI-328、AT-13387、NSC-113497、PF-3823863、PF-4470296、EC-102、EC-154、ARQ-250-RP、BC-274、VER-50589、KW-2478、BHI-001、AUY-922、EMD-614684、EMD-683671、XL-888、VER-51047、KOS-2484、KOS-
2539、CUDC-305、MPC-3100、CH-5164840、PU-DZ13、PU-HZ151、PU-DZ13、VER-82576、VER-
82160、VER-82576、VER-82160、NXD-30001、NVP-HSP990、SST-0201CL1、SST-0115AA1、SST-
0221AA1、SST-0223AA1、新生霉素(C末端Hsp90i)、herbinmycin A、根赤壳菌素、CCT018059、PU-H71或南蛇藤素。
达和正确折叠而降低Hsp90活性的治疗剂。“Hsp90”包括质量为约90-千道尔顿的热激蛋白
家族的每个成员。例如，在人类中，高度保守的Hsp90家族包括胞质Hsp90α和Hsp90β亚型，以及在内质网中发现的GRP94和在线粒体基质中发现的HSP75/TRAP1。如本文所用，Hsp90抑制
剂包括但不限于ganetespib、格尔德霉素(坦螺旋霉素)例如IPI-493、马克霉素、雷公藤红
素、坦螺旋霉素例如17-AAG(阿螺旋霉素)、KF-55823、根赤壳菌素、KF-58333、KF-58332、17-DMAG、IPI-504、BIIB-021、BIIB-028、PU-H64、PU-H71、PU-DZ8、PU-HZ151、SNX-2112、SNX-
2321、SNX-5422、SNX-7081、SNX-8891、SNX-0723、SAR-567530、ABI-287、ABI-328、AT-13387、NSC-113497、PF-3823863、PF-4470296、EC-102、EC-154、ARQ-250-RP、BC-274、VER-50589、KW-2478、BHI-001、AUY-922、EMD-614684、EMD-683671、XL-888、VER-51047、KOS-2484、KOS-
2539、CUDC-305、MPC-3100、CH-5164840、PU-DZ13、PU-HZ151、PU-DZ13、VER-82576、VER-
82160、VER-82576、VER-82160、NXD-30001、NVP-HSP990、SST-0201CL1、SST-0115AA1、SST-
0221AA1、SST-0223AA1、新生霉素(C末端Hsp90i)、herbinmycin A、根赤壳菌素、CCT018059、PU-H71或南蛇藤素。
[0084] 术语“治疗部分”是指用于治疗疾病或用于改善生物体的健康或以其他方式表现出治愈能力的分子、化合物或其片段(例如药剂、药物等)。治疗部分可以是天然或合成来源
的化学物质或其片段，用于其针对疾病例如癌症的特异性作用。用于治疗癌症的治疗剂可
以称为化疗剂。如本文所述，治疗部分优选是小分子。示例性小分子治疗剂包括小于800道
尔顿、700道尔顿、600道尔顿、500道尔顿、400道尔顿或300道尔顿的那些。
的化学物质或其片段，用于其针对疾病例如癌症的特异性作用。用于治疗癌症的治疗剂可
以称为化疗剂。如本文所述，治疗部分优选是小分子。示例性小分子治疗剂包括小于800道
尔顿、700道尔顿、600道尔顿、500道尔顿、400道尔顿或300道尔顿的那些。
[0085] 术语“细胞毒性部分”是指对细胞具有毒性或毒性作用或杀死细胞的分子、化合物或其片段。化疗和放疗是细胞毒性疗法的形式。用细胞毒性部分处理细胞可产生多种结果：
细胞可能会坏死、停止活跃地生长和分裂或激活受控的细胞死亡(即凋亡)的遗传程序。细
胞毒性部分的实例包括但不限于SN-38、苯达莫司汀、VDA、多柔比星、培美曲塞、伏立诺他、来那度胺、伊立替康、ganetespib、多西他赛、17-AAG、5-FU、阿比特龙、克唑替尼、KW-2189、BUMB2、DC1、CC-1065、阿多来新或其片段。
细胞可能会坏死、停止活跃地生长和分裂或激活受控的细胞死亡(即凋亡)的遗传程序。细
胞毒性部分的实例包括但不限于SN-38、苯达莫司汀、VDA、多柔比星、培美曲塞、伏立诺他、来那度胺、伊立替康、ganetespib、多西他赛、17-AAG、5-FU、阿比特龙、克唑替尼、KW-2189、BUMB2、DC1、CC-1065、阿多来新或其片段。
[0086] 术语“成像部分”是指有助于出于临床和/或研究目的用于对细胞、组织和/或生物体(或其部分或功能)创建图像或进行测量的技术和/或过程的分子、化合物或其片段。成像
部分可以通过例如发射电磁、核和/或机械(例如超声中的声)能量和/或与电磁、核和/或机
械(例如超声中的声)能量相互作用来产生信号。成像部分可以用于例如各种放射学、核医
学、内窥镜、热成像、照相、光谱学和显微术方法中。
部分可以通过例如发射电磁、核和/或机械(例如超声中的声)能量和/或与电磁、核和/或机
械(例如超声中的声)能量相互作用来产生信号。成像部分可以用于例如各种放射学、核医
学、内窥镜、热成像、照相、光谱学和显微术方法中。
[0087] “药物缀合物”是指非天然存在的分子，其包括与效应物部分缔合的结合部分(例如Hsp90靶向部分)，其中这两种组分也可以直接或通过连接基团彼此共价键合。
[0089] “药理学活性”是指调节或改变生物学过程从而导致表型改变例如细胞死亡、细胞增殖等的活性。
[0090] “药代动力学特性”是指描述活性剂在生物体或宿主中的配置的参数。
[0091] “半衰期”是指通过生物过程(例如代谢、排泄等)消除一半被施用的药物的时间。
[0092] 术语“功效”是指特定活性剂对其预期目的的有效性，即，给定的活性剂引起其所需药理作用的能力。
[0093] 细胞内捕获的结合部分-效应物部分药物缀合物(SDC-TRAP)
[0094] 本发明提供了SDC-TRAP以及SDC-TRAP组合物、试剂盒及其使用方法。SDC-TRAP包括与效应物部分(例如药理剂例如药物或显像剂)缀合的结合部分(例如诸如配体的结合部
分)。这两个部分可以通过连接基例如共价键合的连接基团连接。SDC-TRAP可用于多种治
疗、成像、诊断和/或研究应用。在癌症治疗的一个说明性实例中，SDC-TRAP可以是与效应物部分(例如治疗剂或细胞毒性剂)缔合的Hsp90结合部分(例如Hsp90配体或抑制剂)的药物
缀合物。
分)。这两个部分可以通过连接基例如共价键合的连接基团连接。SDC-TRAP可用于多种治
疗、成像、诊断和/或研究应用。在癌症治疗的一个说明性实例中，SDC-TRAP可以是与效应物部分(例如治疗剂或细胞毒性剂)缔合的Hsp90结合部分(例如Hsp90配体或抑制剂)的药物
缀合物。
[0095] 在各种实施方案中，SDC-TRAP的特征还可以在于结合部分(例如靶向部分)和效应物部分是不同的，使得药物缀合物可以被视为通过使两个不同的部分结合而产生的异二聚
化合物。就功能而言，SDC-TRAP分子具有靶向功能和效应物功能(例如治疗、成像、诊断)。这些功能由可能不同(或在某些情况下相同)的相应化学部分提供。SDC-TRAP可包括缀合至任
何一个或多个效应物部分的任何一个或多个结合部分。在一些实施方案中，组合物或方法
可以包括以一种或多种不同类型施用的SDC-TRAP中的两个或更多个结合部分和/或两个或
更多个效应物部分的组合(例如组合疗法和/或多靶标疗法)。
化合物。就功能而言，SDC-TRAP分子具有靶向功能和效应物功能(例如治疗、成像、诊断)。这些功能由可能不同(或在某些情况下相同)的相应化学部分提供。SDC-TRAP可包括缀合至任
何一个或多个效应物部分的任何一个或多个结合部分。在一些实施方案中，组合物或方法
可以包括以一种或多种不同类型施用的SDC-TRAP中的两个或更多个结合部分和/或两个或
更多个效应物部分的组合(例如组合疗法和/或多靶标疗法)。
[0096] 在各种实施方案中，SDC-TRAP的特征还在于其被动扩散和/或主动转运到受关注的靶细胞中的能力。SDC-TRAP的扩散和/或转运性质可以至少部分地源自SDC-TRAP的离子、
极性和/或疏水性质。在优选的实施方案中，SDC-TRAP主要通过被动扩散进入细胞。SDC-
TRAP的扩散和/或转运性质可以至少部分地源自SDC-TRAP、结合部分、效应物部分的分子量
和/或结合部分与效应物部分之间的重量相似性。期望SDC-TRAP小，例如与抗体-药物缀合
物(“ADC”)相比。例如，SDC-TRAP的分子量可以小于约5000、2500、2000、1600、1500、1400、
1300、1200、1100、1000、900、800、700、600、500或400道尔顿。结合部分和效应物部分可各自小于约1000、900、800、700、600、500、400、300或200道尔顿。结合部分和效应物部分的大小可以近似相等(例如重量差异小于400、350、300、250、200、150、100或50道尔顿)。
极性和/或疏水性质。在优选的实施方案中，SDC-TRAP主要通过被动扩散进入细胞。SDC-
TRAP的扩散和/或转运性质可以至少部分地源自SDC-TRAP、结合部分、效应物部分的分子量
和/或结合部分与效应物部分之间的重量相似性。期望SDC-TRAP小，例如与抗体-药物缀合
物(“ADC”)相比。例如，SDC-TRAP的分子量可以小于约5000、2500、2000、1600、1500、1400、
1300、1200、1100、1000、900、800、700、600、500或400道尔顿。结合部分和效应物部分可各自小于约1000、900、800、700、600、500、400、300或200道尔顿。结合部分和效应物部分的大小可以近似相等(例如重量差异小于400、350、300、250、200、150、100或50道尔顿)。
[0097] 与施用包含相同效应物部分的非靶向药物相比，通过SDC-TRAP递送效应物分子可以产生更大的效力，例如，因为SDC-TRAP可以通过结合部分与其靶标的缔合而定位在所需
靶标处延长的时间段。这种定位可导致效应物部分在延长的时间段内在靶细胞和/或组织
中活跃和/或释放。可以通过精心设计连接基部分来选择该共振时间。与之相反，由于缺乏
在细胞内的“锚定”，在体内施用药物本身可能更易于在给定的靶细胞和/或组织中具有较
短的共振时间，如果其确实跨越进入细胞的话。
靶标处延长的时间段。这种定位可导致效应物部分在延长的时间段内在靶细胞和/或组织
中活跃和/或释放。可以通过精心设计连接基部分来选择该共振时间。与之相反，由于缺乏
在细胞内的“锚定”，在体内施用药物本身可能更易于在给定的靶细胞和/或组织中具有较
短的共振时间，如果其确实跨越进入细胞的话。
[0098] SDC-TRAP部分地因为它们包含靶向部分并且尺寸相对较小，所以可以被靶细胞有效地摄取或内在化。相反，对于ADC而言，摄取或内在化是相对低效的，ADC必须处理有限的
抗原表达和对于分子的抗体部分而言相对低效的内在化机制。Hsp90提供了SDC-TRAP与常
规ADC之间的区别的很好的说明性实例。通过比较，放射标记的单克隆抗体在患者肿瘤中的
定位率较低，约为注射剂量的0.003-0.08％/g肿瘤。相反，在小鼠肿瘤异种移植物中，对
SDC-TRAP测量到更高的积聚率(注射剂量的15-20％/g肿瘤)。
抗原表达和对于分子的抗体部分而言相对低效的内在化机制。Hsp90提供了SDC-TRAP与常
规ADC之间的区别的很好的说明性实例。通过比较，放射标记的单克隆抗体在患者肿瘤中的
定位率较低，约为注射剂量的0.003-0.08％/g肿瘤。相反，在小鼠肿瘤异种移植物中，对
SDC-TRAP测量到更高的积聚率(注射剂量的15-20％/g肿瘤)。
[0099] 根据本发明的SDC-TRAP药物缀合物可以在靶向药物方面显示出超过现有技术的显著进步。SDC-TRAP在许多治疗、成像和诊断应用中具有广泛的应用。如上文所讨论的，与
ADC相比，SDC-TRAP有利地小，使得能够更好地穿透实体瘤并从正常组织更快地清除(例如
降低的毒性)。鉴于所涉及的更简单的化学，可以使用本领域普通技术人员掌握的方法和原
理来建立SDC-TRAP的设计(例如结构-性质关系)，也可以容易提供针对靶向治疗的伴随成
像诊断。
ADC相比，SDC-TRAP有利地小，使得能够更好地穿透实体瘤并从正常组织更快地清除(例如
降低的毒性)。鉴于所涉及的更简单的化学，可以使用本领域普通技术人员掌握的方法和原
理来建立SDC-TRAP的设计(例如结构-性质关系)，也可以容易提供针对靶向治疗的伴随成
像诊断。
[0100] 本发明的SDC-TRAP的特征在于将SDC-TRAP选择性地靶向其中靶蛋白被过度表达的靶细胞。与非靶向细胞相比，这导致SDC-TRAP分子在靶细胞中的高细胞内浓度。类似地，
本发明的SDC-TRAP的特征在于SDC-TRAP在非靶向细胞中的低浓度。
本发明的SDC-TRAP的特征在于SDC-TRAP在非靶向细胞中的低浓度。
[0101] 一个说明性的实施方案涉及与螯合剂(即，效应物部分，对于诸如In或Gd的金属，该缀合物可以充当该缀合物所靶向的细胞/组织的显像剂)连接的Hsp90结合部分的缀合
物。另一个说明性的实施方案涉及与化疗剂(即，效应物部分，例如SN-38)连接的Hsp90结合
部分的缀合物。或者，设想了说明性的SDC-TRAP，其中带有放射性标记的卤素(例如碘同位
素)的Hsp90靶向部分可以用于使缀合物所靶向的细胞/组织成像，并且效应物部分可以是
治疗靶向的细胞/组织的药物。因此，可以通过使被治疗的组织成像并检查图像中是否存在
标记的缀合物来确定治疗的进程。这样的实施方案很容易适应于基本上任何癌症或其他化
疗靶标。可以基于分子靶标在特定细胞或组织中的存在和/或它们在靶细胞或组织中的相
对丰度(例如与疾病有关的细胞与正常细胞相比)来选择用于靶向特定细胞或组织的分子
靶标(例如与结合部分相互作用)。
物。另一个说明性的实施方案涉及与化疗剂(即，效应物部分，例如SN-38)连接的Hsp90结合
部分的缀合物。或者，设想了说明性的SDC-TRAP，其中带有放射性标记的卤素(例如碘同位
素)的Hsp90靶向部分可以用于使缀合物所靶向的细胞/组织成像，并且效应物部分可以是
治疗靶向的细胞/组织的药物。因此，可以通过使被治疗的组织成像并检查图像中是否存在
标记的缀合物来确定治疗的进程。这样的实施方案很容易适应于基本上任何癌症或其他化
疗靶标。可以基于分子靶标在特定细胞或组织中的存在和/或它们在靶细胞或组织中的相
对丰度(例如与疾病有关的细胞与正常细胞相比)来选择用于靶向特定细胞或组织的分子
靶标(例如与结合部分相互作用)。
[0102] 本发明的SDC-TRAP分子代表一类新的药物。SDC-TRAP的一个特别的优点是，由于结合部分的分子靶标在细胞中的相对过度表达或存在，可以将它们设计成选择性地将效应
物部分(例如化疗药物)递送到靶细胞中。在结合部分与分子靶标结合之后，效应物部分随
后可利用(例如通过裂解将结合部分与效应物部分结合在一起的连接基部分)来作用于细
胞。因此，SDC-TRAP采用与本领域目前使用的策略(例如使用HPMA共聚物-Hsp90i缀合物、
Hsp90i前药、纳米颗粒-Hsp90i缀合物或胶束方法将Hsp90抑制剂递送至细胞)不同的机制。
物部分(例如化疗药物)递送到靶细胞中。在结合部分与分子靶标结合之后，效应物部分随
后可利用(例如通过裂解将结合部分与效应物部分结合在一起的连接基部分)来作用于细
胞。因此，SDC-TRAP采用与本领域目前使用的策略(例如使用HPMA共聚物-Hsp90i缀合物、
Hsp90i前药、纳米颗粒-Hsp90i缀合物或胶束方法将Hsp90抑制剂递送至细胞)不同的机制。
[0103] SDC-TRAP也可以用以下公式描述：
[0104] 结合部分-L-E
[0105] 其中“结合部分”是蛋白质相互作用结合部分；L是缀合或连接部分(例如键或连接基团)；E是效应物部分。这些要素在下面的其他说明性实例中进行了讨论。然而，尽管可以
分别讨论每个要素的特征，但是SDC-TRAP的设计和选择可以涉及每个要素的特征的相互作
用和/或累积作用(例如扩散、结合和作用)。
分别讨论每个要素的特征，但是SDC-TRAP的设计和选择可以涉及每个要素的特征的相互作
用和/或累积作用(例如扩散、结合和作用)。
[0106] 一旦本发明的SDC-TRAP分子进入靶细胞，效应物分子就从SDC-TRAP释放。在一个实施方案中，效应物分子直到从SDC-TRAP释放才具有活性。因此，一旦SDC-TRAP分子进入靶
细胞，在游离和结合的SDC-TRAP分子之间就存在平衡。在一个实施方案中，仅当SDC-TRAP不
与靶蛋白缔合时，效应物部分才从SDC-TRAP释放。例如，当SDC-TRAP分子未结合时，细胞内
酶可接近连接基区域，从而释放效应物部分。或者，当游离的SDC-TRAP分子可能能够通过例
如连接结合部分和效应物部分的键或连接基的水解而释放效应物分子时。
细胞，在游离和结合的SDC-TRAP分子之间就存在平衡。在一个实施方案中，仅当SDC-TRAP不
与靶蛋白缔合时，效应物部分才从SDC-TRAP释放。例如，当SDC-TRAP分子未结合时，细胞内
酶可接近连接基区域，从而释放效应物部分。或者，当游离的SDC-TRAP分子可能能够通过例
如连接结合部分和效应物部分的键或连接基的水解而释放效应物分子时。
[0107] 因此，可以通过使用以不同亲合力结合至靶蛋白的结合部分来控制效应物分子的释放速率和效应物分子的释放量。例如，以较低亲合力与靶蛋白结合的结合部分将是游离
的，导致较高浓度的未结合的细胞内SDC-TRAP，并因此导致较高浓度的游离效应物分子。因
此，在至少一个实施方案中，不可逆地结合的结合部分与本发明的某些方面(例如其中效应
物分子释放是基于游离细胞内SDC-TRAP分子的那些实施方案)是不相容的。
的，导致较高浓度的未结合的细胞内SDC-TRAP，并因此导致较高浓度的游离效应物分子。因
此，在至少一个实施方案中，不可逆地结合的结合部分与本发明的某些方面(例如其中效应
物分子释放是基于游离细胞内SDC-TRAP分子的那些实施方案)是不相容的。
[0108] 在一个实施方案中，例如，当与例如单独的结合部分或效应物分子相比时，SDC-TRAP具有有利的安全性。安全性提高的原因之一是没有进入靶细胞的SDC-TRAP分子的快速
清除。
清除。
[0109] 在实施例中列出了许多示例性的SDC-TRAP分子。具体而言，描述和使用了多种Hsp90特异性SDC-TRAP分子，以证明SDC-TRAP分子的功效。
[0110] 结合部分
[0111] 结合部分的主要作用是确保SDC-TRAP通过与靶细胞或组织之内或之上的分子靶标结合而将其有效载荷(效应物部分)递送至其靶标。在这方面，结合部分也不必对靶标有
影响(例如，在Hsp90靶向部分的情况下，以已知的Hsp90i起作用的方式抑制Hsp90，即表现
出药理学活性或干扰其功能)，但在某些实施方案中，结合部分确实对靶标有影响。因此，在各种实施方案中，SDC-TRAP的活性仅归因于效应物部分对靶细胞发挥药理学作用，这已被
靶向靶细胞的药物缀合物更好地促进。在其他实施方案中，SDC-TRAP的活性部分地归因于
结合部分，即，结合部分可以具有超出靶向的作用。
影响(例如，在Hsp90靶向部分的情况下，以已知的Hsp90i起作用的方式抑制Hsp90，即表现
出药理学活性或干扰其功能)，但在某些实施方案中，结合部分确实对靶标有影响。因此，在各种实施方案中，SDC-TRAP的活性仅归因于效应物部分对靶细胞发挥药理学作用，这已被
靶向靶细胞的药物缀合物更好地促进。在其他实施方案中，SDC-TRAP的活性部分地归因于
结合部分，即，结合部分可以具有超出靶向的作用。
[0112] 结合部分的分子靶标可以是或不是多个生物分子(例如脂质，其中复合物或结构可包括脂蛋白、脂质双层等)的复合物或结构的一部分。然而，在许多实施方案中，结合部分所结合的分子靶标将是游离的(例如细胞质球状蛋白和/或不是大分子组装体或聚集体的
一部分)。本发明可以在高生理学活性的位置(例如肿瘤学过程中的Hsp90)利用分子靶标的
选择性高存在。例如，在药物靶标是细胞内药物靶标的情况下，细胞中可以存在相应的分子
靶标(例如Hsp90)。类似地，在药物靶标是细胞外药物靶标的情况下，相应的分子靶标(例如
Hsp90)可以在靶细胞或组织的细胞外、附近或与细胞外细胞膜缔合。
一部分)。本发明可以在高生理学活性的位置(例如肿瘤学过程中的Hsp90)利用分子靶标的
选择性高存在。例如，在药物靶标是细胞内药物靶标的情况下，细胞中可以存在相应的分子
靶标(例如Hsp90)。类似地，在药物靶标是细胞外药物靶标的情况下，相应的分子靶标(例如
Hsp90)可以在靶细胞或组织的细胞外、附近或与细胞外细胞膜缔合。
[0113] 在各种实施方案中，结合部分可以影响靶细胞或组织(例如在实际上抑制Hsp90的Hsp90靶向部分(例如Hsp90i)的情况下)。在这样的实施方案中，结合部分的药理学活性有
助于、补充或增强效应物部分的药理学活性。这样的实施方案通过提供可以通过施用单一
SDC-TRAP而进行的疗法(其实现了联合疗法和靶向的两种益处)，超越了联合疗法(例如
Hsp90i和第二种药物例如ganetespib或克唑替尼的癌症联合疗法)的优势。此类SDC-TRAP
的其他实例包括Hsp90i(例如ganetespib)和第二种癌症药物(例如多西他赛或紫杉醇(例
如在NSCLC中)；BEZ235(例如在黑色素瘤、前列腺和/或NSCLC中)；替西罗莫司(例如肾细胞
癌(RCC)、结肠、乳腺和/或NSCLC)；PLX4032(例如在黑色素瘤中)；顺铂(例如结肠、乳腺癌)；
AZD8055(例如在NSCLC中)；和克唑替尼(例如ALK+NSCLC))的缀合物。
助于、补充或增强效应物部分的药理学活性。这样的实施方案通过提供可以通过施用单一
SDC-TRAP而进行的疗法(其实现了联合疗法和靶向的两种益处)，超越了联合疗法(例如
Hsp90i和第二种药物例如ganetespib或克唑替尼的癌症联合疗法)的优势。此类SDC-TRAP
的其他实例包括Hsp90i(例如ganetespib)和第二种癌症药物(例如多西他赛或紫杉醇(例
如在NSCLC中)；BEZ235(例如在黑色素瘤、前列腺和/或NSCLC中)；替西罗莫司(例如肾细胞
癌(RCC)、结肠、乳腺和/或NSCLC)；PLX4032(例如在黑色素瘤中)；顺铂(例如结肠、乳腺癌)；
AZD8055(例如在NSCLC中)；和克唑替尼(例如ALK+NSCLC))的缀合物。
[0114] 可以通过审慎而明智地选择结合部分和效应物部分来实现一系列药物活性。例如，为了治疗实体瘤例如结肠癌，往往需要与其他药物联合使用高连续剂量的抗代谢物，如
卡培他滨或吉西他滨。为了满足该需要，可以设计具有Hsp90靶向部分的缀合物，该Hsp90靶
向部分具有例如通过HER2降解测定确定的对Hsp90较低的结合亲合力或抑制活性。这样的
缀合物可以包含效应物部分例如5-FU(其为强效的抗代谢物)，以提供可以相对频繁地给药
的缀合物的高剂量。由于本发明的SDC-TRAP的血浆稳定性以及Hsp90靶向部分将抗代谢物
递送至所需细胞或组织的能力，这种方法不仅达到在肿瘤处提供高剂量的抗代谢物片段的
目的，而且还降低了单独施用药物的毒性。
卡培他滨或吉西他滨。为了满足该需要，可以设计具有Hsp90靶向部分的缀合物，该Hsp90靶
向部分具有例如通过HER2降解测定确定的对Hsp90较低的结合亲合力或抑制活性。这样的
缀合物可以包含效应物部分例如5-FU(其为强效的抗代谢物)，以提供可以相对频繁地给药
的缀合物的高剂量。由于本发明的SDC-TRAP的血浆稳定性以及Hsp90靶向部分将抗代谢物
递送至所需细胞或组织的能力，这种方法不仅达到在肿瘤处提供高剂量的抗代谢物片段的
目的，而且还降低了单独施用药物的毒性。
[0115] 在用诸如托泊替康或伊立替康的药物治疗诸如SCLC或结肠直肠癌的实体瘤的实施方案中，可以仅给予低剂量的药物。由于这些药物的固有活性非常高，因此应设计SDC-
TRAP以在靶组织处提供低剂量的此类药物。在这种情况下，例如，具有对Hsp90更高的结合
亲合力或抑制活性的Hsp90靶向部分(例如通过HER2降解测定所确定的)可以充分地将药物
在组织中的存在维持在非常高的水平，以确保足够的药物到达并由于低剂量而被所需的靶
组织保留。
TRAP以在靶组织处提供低剂量的此类药物。在这种情况下，例如，具有对Hsp90更高的结合
亲合力或抑制活性的Hsp90靶向部分(例如通过HER2降解测定所确定的)可以充分地将药物
在组织中的存在维持在非常高的水平，以确保足够的药物到达并由于低剂量而被所需的靶
组织保留。
[0116] 在结合部分的分子靶标是Hsp90的各种说明性实施方案中，结合部分可以是Hsp90靶向部分，例如与Hsp90结合的基于三唑/间苯二酚的化合物，或者与Hsp90结合的基于间苯
二酚酰胺的化合物，例如ganetespib或其互变异构体/衍生物/类似物、AUY-922或其互变异
构体/衍生物/类似物或者AT-13387或其互变异构体/衍生物/类似物。
二酚酰胺的化合物，例如ganetespib或其互变异构体/衍生物/类似物、AUY-922或其互变异
构体/衍生物/类似物或者AT-13387或其互变异构体/衍生物/类似物。
[0117] 在另一个实施方案中，结合部分可以有利地是式(I)的Hsp90结合化合物：
[0118] 其中
[0119] R1可以是烷基、芳基、卤化物、羧酰胺或磺酰胺；R2可以是烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中当R2是6元芳基或杂芳基时，R2在相对于三唑环上的连接点(连接基L通过其连接)的3 4 3
3-和4-位处取代；R可以是SH、OH、-CONHR、芳基或杂芳基，其中当R是6元芳基或杂芳基时，R3在3或4位处取代。
3-和4-位处取代；R可以是SH、OH、-CONHR、芳基或杂芳基，其中当R是6元芳基或杂芳基时，R3在3或4位处取代。
[0120] 在另一个实施方案中，结合部分可以有利地是式(II)的Hsp90结合化合物：
[0121] 其中
[0122] R1可以是烷基、芳基、卤素、羧酰氨基、磺酰氨基；R2可以是任选取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。这样的化合物的实例包括5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺和5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯
基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。
[0123] 在另一个实施方案中，结合部分可以有利地是式(III)的Hsp90结合化合物：
[0124] 其中
[0125] X、Y和Z可独立地为CH、N、O或S(具有适当的取代并满足相应原子的价态和环的芳香性)；R1可以是烷基、芳基、卤化物、羧酰氨基或磺酰氨基；R2可以是取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中连接基L直接连接或与这些环上的延伸取代基连接；R3可以是SH、OH、NR4R5和-CONHR6，效应物部分可以与其连接；R4和R5可以独立地为H、烷基、芳基或杂芳基；R6可以是烷基、芳基或杂芳基，其具有至少一个可以连接效应物部分的官能团。此类化合物的实例
包括AUY-922：
包括AUY-922：
[0126]
[0127] 在另一个实施方案中，结合部分可以有利地是式(IV)的Hsp90结合化合物：
[0128] 其中
[0129] R1可以是烷基、芳基、卤素、羧酰氨基或磺酰氨基；R2和R3独立地为任选地被羟基、卤素、C1-C2烷氧基、氨基、单-和二-C1-C2烷基氨基中的一个或多个取代的C1-C5烃基；5至12元芳基或杂芳基；或者，R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成4至8元的单环杂环基，其中最多5个环成员选自O、N和S。这种化合物的实例包括AT-13387：
[0130]
[0131] 在某些实施方案中，为了提高药物缀合物的生物利用度或递送，结合部分可以是Hsp90结合化合物的前药。
[0132] 合适的Hsp90靶向部分的具体实例包括格尔德霉素，例如IPI-493马克霉素、雷公藤红素、坦螺旋霉素，例如17-AAG
KF-55823 根赤壳菌素、KF-58333
KF-58332 17-DMAG
IPI-504 BIIB-021
BIIB-028、PU-H64
PU-H71 PU-DZ8 PU-HZ151
SNX-2112 SNX-2321
SNX-5422 SNX-7081
SNX-8891、SNX-0723 SAR-567530、ABI-
287、ABI-328、AT-13387 NSC-113497
PF-3823863 PF-4470296
EC-102、EC-154、ARQ-250-RP、BC-274
VER-50589 KW-2478
BHI-001、AUY-922 EMD-614684
EMD-683671、XL-888、VER-51047
KOS-2484、KOS-2539、CUDC-305 MPC-3100
CH-5164840 PU-DZ13 PU-HZ151
PU-DZ13 VER-82576
VER-82160 VER-82576
VER-82160 NXD-30001
NVP-HSP990 SST-0201CL1
SST-0115AA1 SST-0221AA1
SST-0223AA1 新生霉素(C端Hsp90i)或其
互变异构体/衍生物/类似物。其他Hsp90靶向部分的选择将在本领域普通技术人员的掌握
范围内。类似地，适合于其他分子靶标和/或其他应用的结合部分的选择将在本领域普通技
术人员的能力范围内。
KF-55823 根赤壳菌素、KF-58333
KF-58332 17-DMAG
IPI-504 BIIB-021
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SST-0223AA1 新生霉素(C端Hsp90i)或其
互变异构体/衍生物/类似物。其他Hsp90靶向部分的选择将在本领域普通技术人员的掌握
范围内。类似地，适合于其他分子靶标和/或其他应用的结合部分的选择将在本领域普通技
术人员的能力范围内。
[0133] 另外，Hsp90靶向部分可用于构建用于治疗炎症的SDC-TRAP分子。例如，包括美国专利公开2010/0280032(其通过引用整体并入本文)的表5、6和7中所示的化合物或其中任
何式的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物或前药的结合部分抑制Hsp90的活性，从而引起Hsp90客户蛋白的降解。这些化合物中的任何
一种都可以与效应物分子偶联形成SDC-TRAP。糖皮质激素受体是Hsp90的客户蛋白，并且当
其处于能够与糖皮质激素配体例如皮质醇结合的构象时与Hsp90结合。糖皮质激素一旦与
GR结合，受体就会与Hsp90解离并转移到细胞核，在细胞核中它调节基因表达以减少炎症响
应，例如促炎性细胞因子的产生。因此，可将糖皮质激素给予需要免疫抑制的患者以及患有
炎性和自身免疫性疾病的患者。不幸的是，尽管糖皮质激素可有效缓解炎症，但它们具有许
多严重的副作用，包括骨质疏松症、肌肉萎缩、高血压、胰岛素抵抗，躯干性肥胖和脂肪重新分布以及伤口修复的抑制。Hsp90的抑制引起GR活性的变化，从而导致类似于对糖皮质激素
所见的炎症响应的减少。但是，由于减轻炎症的机制与糖皮质激素的机制不同，因此预期可
以减少或消除糖皮质激素治疗的部分或全部副作用。
何式的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物或前药的结合部分抑制Hsp90的活性，从而引起Hsp90客户蛋白的降解。这些化合物中的任何
一种都可以与效应物分子偶联形成SDC-TRAP。糖皮质激素受体是Hsp90的客户蛋白，并且当
其处于能够与糖皮质激素配体例如皮质醇结合的构象时与Hsp90结合。糖皮质激素一旦与
GR结合，受体就会与Hsp90解离并转移到细胞核，在细胞核中它调节基因表达以减少炎症响
应，例如促炎性细胞因子的产生。因此，可将糖皮质激素给予需要免疫抑制的患者以及患有
炎性和自身免疫性疾病的患者。不幸的是，尽管糖皮质激素可有效缓解炎症，但它们具有许
多严重的副作用，包括骨质疏松症、肌肉萎缩、高血压、胰岛素抵抗，躯干性肥胖和脂肪重新分布以及伤口修复的抑制。Hsp90的抑制引起GR活性的变化，从而导致类似于对糖皮质激素
所见的炎症响应的减少。但是，由于减轻炎症的机制与糖皮质激素的机制不同，因此预期可
以减少或消除糖皮质激素治疗的部分或全部副作用。
[0134] 效应物部分
[0135] 效应物部分可以是任何治疗剂或显像剂，其可以缀合至结合部分，并以这样的缀合状态递送至结合部分的分子靶标。在一些情况下，效应物分子可能需要连接部分以进行
缀合(例如不能直接缀合至结合部分)。类似地，在某些情况下，效应物分子可以阻碍或降低
结合部分和/或SDC-TRAP达到靶标的能力，只要SDC-TRAP仍能影响靶标即可。然而，在优选
的实施方案中，效应物部分易于缀合并且可以有利于递送至靶标和影响靶标。
缀合(例如不能直接缀合至结合部分)。类似地，在某些情况下，效应物分子可以阻碍或降低
结合部分和/或SDC-TRAP达到靶标的能力，只要SDC-TRAP仍能影响靶标即可。然而，在优选
的实施方案中，效应物部分易于缀合并且可以有利于递送至靶标和影响靶标。
[0136] 在各种实施方案中，除简单的被动扩散外，SDC-TRAP经由效应物部分可具有其他细胞渗透方式。这样的实例是包括抗叶酸剂或其片段(例如替莫唑胺、米托唑胺、氮芥
(nitrogen mustard)、雌莫司汀或氮芥(chloromethine))作为效应物部分的SDC-TRAP。在
这种情况下，结合部分(例如Hsp90抑制剂)与培美曲塞(或其叶酸识别片段)的缀合物可以
经历叶酸受体介导的内吞作用而不是被动扩散。一旦进入靶细胞，SDC-TRAP就可以通过其
结合部分(例如Hsp90抑制剂)与分子靶标(例如Hsp90蛋白)结合。
(nitrogen mustard)、雌莫司汀或氮芥(chloromethine))作为效应物部分的SDC-TRAP。在
这种情况下，结合部分(例如Hsp90抑制剂)与培美曲塞(或其叶酸识别片段)的缀合物可以
经历叶酸受体介导的内吞作用而不是被动扩散。一旦进入靶细胞，SDC-TRAP就可以通过其
结合部分(例如Hsp90抑制剂)与分子靶标(例如Hsp90蛋白)结合。
[0137] 如下面更详细描述的，效应物部分可以包含可以被修饰和/或参与与结合部分的共价连接而基本上不会不利地影响结合部分与其靶标结合的能力的区域。效应物部分可以
是药物分子或其衍生物，其在与结合部分缀合时基本上保持活性。应当理解，以其他方式具
有良好的和期望的活性的药物可以证明常规施用具有挑战性(例如由于差的生物利用度或
在达到其靶标之前在体内的不希望的副作用)-可以将这些药物“重启”以用作本发明的
SDC-TRAP中的效应物部分。
是药物分子或其衍生物，其在与结合部分缀合时基本上保持活性。应当理解，以其他方式具
有良好的和期望的活性的药物可以证明常规施用具有挑战性(例如由于差的生物利用度或
在达到其靶标之前在体内的不希望的副作用)-可以将这些药物“重启”以用作本发明的
SDC-TRAP中的效应物部分。
[0138] 效应物部分的实例包括：肽基-脯氨酰基异构酶配体，例如FK506；雷帕霉素、环孢菌素A等；类固醇激素受体配体，例如天然存在的类固醇激素，例如雌激素、孕酮、睾酮等，以及它们的合成衍生物和模拟物；与细胞骨架蛋白结合的结合部分，例如抗有丝分裂剂，例如
紫杉烷、秋水仙碱、秋水仙胺、诺考达唑、长春碱和长春新碱；肌动蛋白结合剂，例如细胞松弛素、拉春库林、鬼笔环肽等；来那度胺、泊马度胺；喜树碱，包括SN-38
紫杉烷、秋水仙碱、秋水仙胺、诺考达唑、长春碱和长春新碱；肌动蛋白结合剂，例如细胞松弛素、拉春库林、鬼笔环肽等；来那度胺、泊马度胺；喜树碱，包括SN-38
[0139]
[0140] 托泊替康、考布他汀、卡培他滨、吉西他滨、长春花生物碱、含铂化合物、二甲双胍、HDAC抑制剂(例如辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA))；胸苷酸合酶抑制剂，例如甲氨蝶呤、培美曲塞和雷替曲塞；氮芥，例如苯达莫司汀和美法仑；5-氟尿嘧啶(5-FU)及其衍生物；和在ADC药物中使用的药剂，例如维多汀和DM1，或其互变异构体/衍生物/类似物。
[0141] 效应物部分可得自天然存在的或合成的分子的库，包括通过组合方式产生的化合物的库，即化合物多样性组合库。当从这样的库中获得时，所采用的效应物部分将在适当的
活性筛选测定中显示出某些所需的活性。预期在其他实施方案中，药物缀合物可以包括多
于一个的效应物部分，从而为药物化学家提供更大的灵活性。连接至结合部分(例如Hsp90
靶向部分)的效应物部分的数目通常仅受以下的限制：结合部分(例如Hsp90靶向部分)和/
或任何可用于连接至效应物部分的位点数目；空间考虑因素，例如实际上可以与结合部分
(例如Hsp90靶向部分)连接的效应物部分的数目；并且药物缀合物与分子靶标(例如Hsp90
蛋白)结合的能力被保留。
活性筛选测定中显示出某些所需的活性。预期在其他实施方案中，药物缀合物可以包括多
于一个的效应物部分，从而为药物化学家提供更大的灵活性。连接至结合部分(例如Hsp90
靶向部分)的效应物部分的数目通常仅受以下的限制：结合部分(例如Hsp90靶向部分)和/
或任何可用于连接至效应物部分的位点数目；空间考虑因素，例如实际上可以与结合部分
(例如Hsp90靶向部分)连接的效应物部分的数目；并且药物缀合物与分子靶标(例如Hsp90
蛋白)结合的能力被保留。
[0142] 可以衍生出效应物部分的特定药物包括：精神药理学药剂，例如中枢神经系统抑制剂，例如全身麻醉药(巴比妥酸盐、苯并二氮杂 、类固醇、环己酮衍生物和其他药物)、镇静催眠药(苯并二氮 、巴比妥酸盐、哌啶二酮和三酮、喹唑啉衍生物、氨基甲酸酯、醛和衍
生物、酰胺、非环状酰脲、苯并氮杂 和相关药物、吩噻嗪等)、中枢自愿性肌张力调节药(抗惊厥药，例如乙内酰脲、巴比妥酸酯、噁唑烷二酮、琥珀酰亚胺、酰基酰脲、戊二酰亚胺、苯并二氮杂 、仲和叔醇、二苯并氮杂 衍生物、丙戊酸及衍生物、GABA类似物等)、止痛药(吗
啡及衍生物、东罂粟碱衍生物、吗啡喃衍生物、苯基哌啶、2,6-甲烷-3-苯并氮杂环辛四烯
(2,6-methane-3-benzazocaine)衍生物、二苯基丙胺和电子等排体、水杨酸盐/酯、对氨基
苯酚衍生物、5-吡唑啉酮衍生物、芳基乙酸衍生物、芬那酸盐/酯和电子等排体等)和止吐药
(抗胆碱能药、抗组胺药、抗多巴胺能药等)；中枢神经系统刺激剂，例如兴奋剂(呼吸刺激
剂、惊厥刺激剂、精神运动刺激剂)、麻醉剂拮抗剂(吗啡衍生物、东罂粟碱衍生物、2,6-甲
烷-3-苯并噁嗪(2,6-methane-3-benzoxacine)衍生物、吗啡喃衍生物)、促智药；精神药理
学/精神药物，例如抗焦虑镇静药(苯并二氮杂 、丙二醇氨基甲酸酯)、抗精神病药(吩噻嗪
衍生物、硫代黄嘌呤衍生物、其他三环化合物、丙基苯基酮衍生物和电子等排体、二苯基丁
胺衍生物、取代的苯甲酰胺、芳基哌嗪衍生物、吲哚衍生物等)、抗抑郁药(三环化合物、MAO抑制剂等)；呼吸道药物，例如中枢镇咳药(阿片生物碱及其衍生物)；免疫抑制剂；药效学药剂，例如周围神经系统药物，例如局部麻醉药(酯衍生物、酰胺衍生物)；作用于突触或神经
效应物连接位点的药物，例如胆碱能剂、胆碱能阻断剂、神经肌肉阻断剂、肾上腺素能剂、抗肾上腺素能剂；平滑肌活性药物，例如解痉剂(抗胆碱能药、向肌肉性解痉剂)、血管扩张剂、平滑肌刺激剂；组胺和抗组胺药，例如组胺及其衍生物(倍他唑)、抗组胺药(H1-拮抗剂、H2-拮抗剂)、组胺代谢药物；心血管药物，例如强心药(植物提取物、丁烯羟酸内酯、戊二烯羟酸内酯、来自格木属(erythrophleum)物种的生物碱、离子载体、肾上腺素能受体刺激剂等)、
抗心律不齐药物、抗高血压药、降血脂药(氯纤维酸衍生物、烟酸衍生物、激素和类似物、抗生素、水杨酸及衍生物)、抗静脉曲张药物、止血药；化疗剂，例如抗感染剂，例如杀外寄生虫药(氯代烃、除虫菊酯、硫化的化合物)、驱肠虫药、抗原生动物剂、抗疟剂、抗阿米巴剂、抗利什曼原虫药、抗毛滴虫剂、抗锥体虫剂、磺胺、抗分支杆菌药物、抗病毒化疗剂等，以及细胞抑制剂，即抗肿瘤剂或细胞毒性药物，例如烷基化剂，例如二氯甲基二乙胺盐酸盐(氮芥、
Mustargen、HN2)、环磷酰胺(Cytovan、Endoxana)、异环磷酰胺(IFEX)、苯丁酸氮芥
(Leukeran)、美法仑(苯丙氨酸芥、L-沙可来新、Alkeran、L-PAM)、白消安(Myleran)、噻替哌(三亚乙基硫代磷酰胺)、卡莫斯汀(BiCNU、BCNU)、洛莫斯汀(CeeNU、CCNU)、链脲霉素
(Zanosar)等；植物生物碱，例如长春新碱(Onconvin)、长春碱(Velban、Velbe)、紫杉醇
(Taxol)等；抗代谢物，例如甲氨蝶呤(MTX)、巯基嘌呤(Purinethol、6-MP)、硫鸟嘌呤(6-
TG)、氟尿嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(Cytosar-U、Ara-C)、阿扎胞苷(Mylosar、5-AZA)等；抗生素，例如放线菌素(Actinomycin D、Cosmegen)、多柔比星(Adriamycin)、柔红霉素
(duanomycin、Cerubidine)、伊达比星(Idamycin)、博来霉素(Blenoxane)、普卡霉素
(Mithramycin、Mithracin)、丝裂霉素(Mutamycin)等，以及其他抗细胞增殖剂，例如羟基脲(Hydrea)、甲基苄肼(Mutalane)、达卡巴嗪(DTIC-Dome)、顺铂(Platinol)、卡铂
(Paraplatin)、天门冬酰胺酶(Elspar)、依托泊苷(VePesid、VP-16-213)、氨苯丫啶(AMSA、m-AMSA)、米托坦(Lysodren)、米托蒽醌(Novatrone)等；抗炎剂；抗生素，例如：氨基糖苷，例如阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素、布替罗星、地贝卡星、二氢链霉素、福提霉素、庆大霉素、异帕米星、卡那霉素、micronomcin、新霉素、奈替米星、嘌呤霉素、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、妥布霉素、丙大观霉素；酰胺醇，例如叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考和甲砜霉素(theimaphenicol)；安莎霉素，例如利福酰胺、利福平、利福霉素、利福喷丁、利福昔明；β-内酰胺，例如碳头孢烯、碳青霉烯、头孢菌素、cehpamycins、单内酰环、
oxaphems、青霉素；林可酰胺，例如克林霉素、林可霉素；大环内酯，例如克拉霉素、地红霉素、红霉素等；多肽，例如安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素等；四环素，例如阿哌环素、金霉素、氯莫环素等；合成抗菌剂，例如2,4-二氨基嘧啶、硝基呋喃、喹诺酮及其类似物、磺胺、砜；抗真菌剂，例如：多烯，例如两性霉素B、杀念菌素、制皮菌素、菲律宾菌素、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、光明霉素、美帕曲星、纳他霉素、制霉菌素、培西洛星、表霉素；合成抗真菌剂，例如烯丙基胺，例如布替萘芬、萘替芬、特比萘芬；咪唑，例如联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米达唑等；硫代氨基甲酸酯，例如托西拉酯；三唑，例如氟康唑、伊曲康唑、特康唑；驱肠虫药，例如：槟榔碱、绵马素、绵马酚、双氯酚、蒽贝素、苦辛、萘、氯硝柳胺、石榴碱、奎纳克林、土木香内酯、阿莫卡嗪、硝硫氰胺、驱蛔萜、苄酚宁、双硫氰苯、四氯化碳、香芹酚、环苯达唑、乙胺嗪等；抗疟药，例如：醋氨苯砜、氨酚喹、蒿乙醚、蒿甲醚、青蒿素、青蒿琥酯、阿托伐醌、比比林、小檗碱、印度当药、氯胍、氯喹、chlorprogaunil、金鸡纳、金鸡尼丁、辛可宁、环氯胍、龙胆苦苷、卤方特瑞、羟氯喹、盐酸甲氟喹、3-甲基对乙酰胺基苯胂酸、扑疟喹啉、甲氧胺喹、伯氨喹、乙胺嘧啶、奎纳克林、奎尼丁、奎宁、喹西特、喹啉、砷酸氢二钠；以及抗原虫剂，例如：氯甲氧吖胺、替硝唑、异丙硝哒唑、乙睇胺、喷他脒、乙酰胂胺、醋胺硝唑、茴香霉素、硝呋太尔、替硝唑、苄硝唑(benzidazole)、苏拉明等。
生物、酰胺、非环状酰脲、苯并氮杂 和相关药物、吩噻嗪等)、中枢自愿性肌张力调节药(抗惊厥药，例如乙内酰脲、巴比妥酸酯、噁唑烷二酮、琥珀酰亚胺、酰基酰脲、戊二酰亚胺、苯并二氮杂 、仲和叔醇、二苯并氮杂 衍生物、丙戊酸及衍生物、GABA类似物等)、止痛药(吗
啡及衍生物、东罂粟碱衍生物、吗啡喃衍生物、苯基哌啶、2,6-甲烷-3-苯并氮杂环辛四烯
(2,6-methane-3-benzazocaine)衍生物、二苯基丙胺和电子等排体、水杨酸盐/酯、对氨基
苯酚衍生物、5-吡唑啉酮衍生物、芳基乙酸衍生物、芬那酸盐/酯和电子等排体等)和止吐药
(抗胆碱能药、抗组胺药、抗多巴胺能药等)；中枢神经系统刺激剂，例如兴奋剂(呼吸刺激
剂、惊厥刺激剂、精神运动刺激剂)、麻醉剂拮抗剂(吗啡衍生物、东罂粟碱衍生物、2,6-甲
烷-3-苯并噁嗪(2,6-methane-3-benzoxacine)衍生物、吗啡喃衍生物)、促智药；精神药理
学/精神药物，例如抗焦虑镇静药(苯并二氮杂 、丙二醇氨基甲酸酯)、抗精神病药(吩噻嗪
衍生物、硫代黄嘌呤衍生物、其他三环化合物、丙基苯基酮衍生物和电子等排体、二苯基丁
胺衍生物、取代的苯甲酰胺、芳基哌嗪衍生物、吲哚衍生物等)、抗抑郁药(三环化合物、MAO抑制剂等)；呼吸道药物，例如中枢镇咳药(阿片生物碱及其衍生物)；免疫抑制剂；药效学药剂，例如周围神经系统药物，例如局部麻醉药(酯衍生物、酰胺衍生物)；作用于突触或神经
效应物连接位点的药物，例如胆碱能剂、胆碱能阻断剂、神经肌肉阻断剂、肾上腺素能剂、抗肾上腺素能剂；平滑肌活性药物，例如解痉剂(抗胆碱能药、向肌肉性解痉剂)、血管扩张剂、平滑肌刺激剂；组胺和抗组胺药，例如组胺及其衍生物(倍他唑)、抗组胺药(H1-拮抗剂、H2-拮抗剂)、组胺代谢药物；心血管药物，例如强心药(植物提取物、丁烯羟酸内酯、戊二烯羟酸内酯、来自格木属(erythrophleum)物种的生物碱、离子载体、肾上腺素能受体刺激剂等)、
抗心律不齐药物、抗高血压药、降血脂药(氯纤维酸衍生物、烟酸衍生物、激素和类似物、抗生素、水杨酸及衍生物)、抗静脉曲张药物、止血药；化疗剂，例如抗感染剂，例如杀外寄生虫药(氯代烃、除虫菊酯、硫化的化合物)、驱肠虫药、抗原生动物剂、抗疟剂、抗阿米巴剂、抗利什曼原虫药、抗毛滴虫剂、抗锥体虫剂、磺胺、抗分支杆菌药物、抗病毒化疗剂等，以及细胞抑制剂，即抗肿瘤剂或细胞毒性药物，例如烷基化剂，例如二氯甲基二乙胺盐酸盐(氮芥、
Mustargen、HN2)、环磷酰胺(Cytovan、Endoxana)、异环磷酰胺(IFEX)、苯丁酸氮芥
(Leukeran)、美法仑(苯丙氨酸芥、L-沙可来新、Alkeran、L-PAM)、白消安(Myleran)、噻替哌(三亚乙基硫代磷酰胺)、卡莫斯汀(BiCNU、BCNU)、洛莫斯汀(CeeNU、CCNU)、链脲霉素
(Zanosar)等；植物生物碱，例如长春新碱(Onconvin)、长春碱(Velban、Velbe)、紫杉醇
(Taxol)等；抗代谢物，例如甲氨蝶呤(MTX)、巯基嘌呤(Purinethol、6-MP)、硫鸟嘌呤(6-
TG)、氟尿嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(Cytosar-U、Ara-C)、阿扎胞苷(Mylosar、5-AZA)等；抗生素，例如放线菌素(Actinomycin D、Cosmegen)、多柔比星(Adriamycin)、柔红霉素
(duanomycin、Cerubidine)、伊达比星(Idamycin)、博来霉素(Blenoxane)、普卡霉素
(Mithramycin、Mithracin)、丝裂霉素(Mutamycin)等，以及其他抗细胞增殖剂，例如羟基脲(Hydrea)、甲基苄肼(Mutalane)、达卡巴嗪(DTIC-Dome)、顺铂(Platinol)、卡铂
(Paraplatin)、天门冬酰胺酶(Elspar)、依托泊苷(VePesid、VP-16-213)、氨苯丫啶(AMSA、m-AMSA)、米托坦(Lysodren)、米托蒽醌(Novatrone)等；抗炎剂；抗生素，例如：氨基糖苷，例如阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素、布替罗星、地贝卡星、二氢链霉素、福提霉素、庆大霉素、异帕米星、卡那霉素、micronomcin、新霉素、奈替米星、嘌呤霉素、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、妥布霉素、丙大观霉素；酰胺醇，例如叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考和甲砜霉素(theimaphenicol)；安莎霉素，例如利福酰胺、利福平、利福霉素、利福喷丁、利福昔明；β-内酰胺，例如碳头孢烯、碳青霉烯、头孢菌素、cehpamycins、单内酰环、
oxaphems、青霉素；林可酰胺，例如克林霉素、林可霉素；大环内酯，例如克拉霉素、地红霉素、红霉素等；多肽，例如安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素等；四环素，例如阿哌环素、金霉素、氯莫环素等；合成抗菌剂，例如2,4-二氨基嘧啶、硝基呋喃、喹诺酮及其类似物、磺胺、砜；抗真菌剂，例如：多烯，例如两性霉素B、杀念菌素、制皮菌素、菲律宾菌素、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、光明霉素、美帕曲星、纳他霉素、制霉菌素、培西洛星、表霉素；合成抗真菌剂，例如烯丙基胺，例如布替萘芬、萘替芬、特比萘芬；咪唑，例如联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米达唑等；硫代氨基甲酸酯，例如托西拉酯；三唑，例如氟康唑、伊曲康唑、特康唑；驱肠虫药，例如：槟榔碱、绵马素、绵马酚、双氯酚、蒽贝素、苦辛、萘、氯硝柳胺、石榴碱、奎纳克林、土木香内酯、阿莫卡嗪、硝硫氰胺、驱蛔萜、苄酚宁、双硫氰苯、四氯化碳、香芹酚、环苯达唑、乙胺嗪等；抗疟药，例如：醋氨苯砜、氨酚喹、蒿乙醚、蒿甲醚、青蒿素、青蒿琥酯、阿托伐醌、比比林、小檗碱、印度当药、氯胍、氯喹、chlorprogaunil、金鸡纳、金鸡尼丁、辛可宁、环氯胍、龙胆苦苷、卤方特瑞、羟氯喹、盐酸甲氟喹、3-甲基对乙酰胺基苯胂酸、扑疟喹啉、甲氧胺喹、伯氨喹、乙胺嘧啶、奎纳克林、奎尼丁、奎宁、喹西特、喹啉、砷酸氢二钠；以及抗原虫剂，例如：氯甲氧吖胺、替硝唑、异丙硝哒唑、乙睇胺、喷他脒、乙酰胂胺、醋胺硝唑、茴香霉素、硝呋太尔、替硝唑、苄硝唑(benzidazole)、苏拉明等。
[0143] 缀合和连接部分
[0144] 本发明的结合部分和效应物部分可以例如通过连接基或连接部分L缀合，其中L可以是键或连接基团。例如，在各种实施方案中，结合部分和效应物部分直接结合或是单个分
子的一部分。或者，连接部分可在结合部分和效应物部分之间提供共价连接。连接部分与直
接键一样可以在结合部分和效应物部分和/或SDC-TRAP和其分子靶标之间实现所需的结构
关系。对于例如结合部分的靶向和效应物部分的生物活性，连接部分可以是惰性的。
子的一部分。或者，连接部分可在结合部分和效应物部分之间提供共价连接。连接部分与直
接键一样可以在结合部分和效应物部分和/或SDC-TRAP和其分子靶标之间实现所需的结构
关系。对于例如结合部分的靶向和效应物部分的生物活性，连接部分可以是惰性的。
[0145] 可以使用本文所述的亲合力、特异性和/或选择性测定来识别适当的连接部分。可以基于例如大小来选择连接部分，以提供具有如上所述大小特征的SDC-TRAP。在各种实施
方案中，连接部分可以选自或衍生自已知的化学连接基。连接部分可包含间隔基，该间隔基
在任一端具有能够共价键合至药物或配体部分的反应性官能团。受关注的间隔基团包括脂
肪族和不饱和烃链、含有杂原子如氧(醚，例如聚乙二醇)或氮(聚胺)的间隔基、肽、碳水化
合物、可能含有杂原子的环状或非环状体系。间隔基团也可以由与金属结合的配体组成，使
得金属离子的存在与两个或更多个配体配位以形成复合物。具体的间隔基元件包括：1,4-
二氨基己烷、亚二甲苯二胺、对苯二甲酸、3,6-二氧杂辛二酸、乙二胺-N,N-二乙酸、1,1’-亚乙基双(5-氧代-3-吡咯烷羧酸)、4,4’-乙烯二哌啶。潜在的反应性官能团包括亲核官能团
(胺、醇、硫醇、酰肼)、亲电子官能团(醛、酯，乙烯基酮、环氧化物、异氰酸酯、马来酰亚胺)、能够进行环加成反应、形成二硫键或与金属结合的官能团。具体实例包括伯胺和仲胺、异羟
肟酸、N-羟基琥珀酰亚氨基酯、N-羟基琥珀酰亚氨基碳酸酯、氧基羰基咪唑、硝基苯基酯、三氟乙基酯、缩水甘油基醚、乙烯基砜和马来酰亚胺。可能在SDC-TRAP中使用的特定连接部分
包括二硫化物和稳定的硫醚部分。
方案中，连接部分可以选自或衍生自已知的化学连接基。连接部分可包含间隔基，该间隔基
在任一端具有能够共价键合至药物或配体部分的反应性官能团。受关注的间隔基团包括脂
肪族和不饱和烃链、含有杂原子如氧(醚，例如聚乙二醇)或氮(聚胺)的间隔基、肽、碳水化
合物、可能含有杂原子的环状或非环状体系。间隔基团也可以由与金属结合的配体组成，使
得金属离子的存在与两个或更多个配体配位以形成复合物。具体的间隔基元件包括：1,4-
二氨基己烷、亚二甲苯二胺、对苯二甲酸、3,6-二氧杂辛二酸、乙二胺-N,N-二乙酸、1,1’-亚乙基双(5-氧代-3-吡咯烷羧酸)、4,4’-乙烯二哌啶。潜在的反应性官能团包括亲核官能团
(胺、醇、硫醇、酰肼)、亲电子官能团(醛、酯，乙烯基酮、环氧化物、异氰酸酯、马来酰亚胺)、能够进行环加成反应、形成二硫键或与金属结合的官能团。具体实例包括伯胺和仲胺、异羟
肟酸、N-羟基琥珀酰亚氨基酯、N-羟基琥珀酰亚氨基碳酸酯、氧基羰基咪唑、硝基苯基酯、三氟乙基酯、缩水甘油基醚、乙烯基砜和马来酰亚胺。可能在SDC-TRAP中使用的特定连接部分
包括二硫化物和稳定的硫醚部分。
[0146] 在各种实施方案中，连接部分是可裂解的，例如可酶促裂解的。SDC-TRAP被内在化后，可裂解的连接基可用于在靶细胞内释放效应物部分。连接部分对裂解的敏感性可用于
控制效应物分子的递送。例如，可以选择连接部分以随着时间的推移在靶细胞中提供效应
物部分的延伸的或延长的释放(例如，氨基甲酸酯连接部分可以经由与用于裂解诸如卡培
他滨或伊立替康的其他氨基甲酸酯前药的相同的细胞过程发生被羧酸酯酶的酶促裂解)。
在这些以及各种其他实施方案中，连接部分可以表现出足够的稳定性以确保良好的靶标特
异性和低的全身毒性，但是其稳定性没有高到导致SDC-TRAP的效力和功效降低。
控制效应物分子的递送。例如，可以选择连接部分以随着时间的推移在靶细胞中提供效应
物部分的延伸的或延长的释放(例如，氨基甲酸酯连接部分可以经由与用于裂解诸如卡培
他滨或伊立替康的其他氨基甲酸酯前药的相同的细胞过程发生被羧酸酯酶的酶促裂解)。
在这些以及各种其他实施方案中，连接部分可以表现出足够的稳定性以确保良好的靶标特
异性和低的全身毒性，但是其稳定性没有高到导致SDC-TRAP的效力和功效降低。
[0147] 示例性连接基在以下文献中描述：美国专利号6,214,345(Bristol-Myers Squibb)；美国专利申请2003/0096743和美国专利申请2003/0130189(均属于Seattle
Genetics)；de Groot等人,J.Med.Chem.42,5277(1999)；de Groot等人J.Org.Chem.43,
3093(2000)；de Groot等人,J.Med.Chem.66,8815,(2001)；WO 02/083180(Syntarga)；Carl
等人,J.Med.Chem.Lett.24,479,(1981)；Dubowchik等人,Bioorg&Med.Chem.Lett.8,3347
(1998)和Doronina等人BioConjug Chem.2006；Doronina等人Nat Biotech 2003。
Genetics)；de Groot等人,J.Med.Chem.42,5277(1999)；de Groot等人J.Org.Chem.43,
3093(2000)；de Groot等人,J.Med.Chem.66,8815,(2001)；WO 02/083180(Syntarga)；Carl
等人,J.Med.Chem.Lett.24,479,(1981)；Dubowchik等人,Bioorg&Med.Chem.Lett.8,3347
(1998)和Doronina等人BioConjug Chem.2006；Doronina等人Nat Biotech 2003。
[0148] 在一个实施方案中，SDC-TRAP包含ganetespib或其互变异构体作为结合部分，以及SN-38或其片段/衍生物/类似物作为效应物部分。一个非限制性实例是SDC-TRAP-0063。
术语SDC-TRAP-0063包括具有以下结构的化合物：
术语SDC-TRAP-0063包括具有以下结构的化合物：
[0149] 或其互变异构体：
[0150] 制备药物缀合物的方法
[0151] 可以使用任何方便的方法来制备本发明的药物缀合物，即SDC-TRAP。在合理的方法中，药物缀合物由它们的单独组分结合部分、在某些情况下的连接基和效应物部分构建。
如本领域已知，组分可以通过官能团彼此共价键合，其中这些官能团可以存在于组分上或
使用一个或多个步骤例如氧化反应、还原反应、裂解反应等而引入到组分上。可用于将组分
共价键合在一起以产生药物缀合物的官能团包括：羟基、巯基、氨基等。经修饰以提供共价
连接的不同组分的特定部分将被选择为不实质上不利地干扰该组分所需的结合活性，例如
对于效应物部分，将修饰不影响靶标结合活性的区域，从而保留足够量的所需药物活性。如
本领域已知，在必要和/或期望时，可以使用保护基团保护组分上的某些部分，例如参见
Green&Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley&Sons)(1991)。
如本领域已知，组分可以通过官能团彼此共价键合，其中这些官能团可以存在于组分上或
使用一个或多个步骤例如氧化反应、还原反应、裂解反应等而引入到组分上。可用于将组分
共价键合在一起以产生药物缀合物的官能团包括：羟基、巯基、氨基等。经修饰以提供共价
连接的不同组分的特定部分将被选择为不实质上不利地干扰该组分所需的结合活性，例如
对于效应物部分，将修饰不影响靶标结合活性的区域，从而保留足够量的所需药物活性。如
本领域已知，在必要和/或期望时，可以使用保护基团保护组分上的某些部分，例如参见
Green&Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley&Sons)(1991)。
[0152] 或者，可使用已知的组合方法来制备药物缀合物以产生可能的药物缀合物的大库，然后可以对其进行筛选以识别具有药代动力学特征的双功能分子。或者，可以使用药物
化学和已知的针对靶向部分和药物的结构-活性关系来制备药物缀合物。特别地，该方法将
提供关于两个部分在何处连接至连接基的见解。
化学和已知的针对靶向部分和药物的结构-活性关系来制备药物缀合物。特别地，该方法将
提供关于两个部分在何处连接至连接基的见解。
[0154] 使用方法、药物制剂和试剂盒
[0155] 药物缀合物可用于治疗宿主状况，例如疾病状况。在这些方法中，向宿主施用有效量的药物缀合物，其中“有效量”是指足以产生所需结果，例如改善疾病状况或与其相关的
症状的剂量。在许多实施方案中，为了成为有效量，需要施用给宿主的药物缀合物形式的药
物的量将不同于必须以游离药物形式施用的量。量的差异可以变化，并且在许多实施方案
中，可以在两倍至十倍的范围内。在某些实施方案中，例如，在与游离药物对照相比所得到
的一种或多种经调节的药代动力学性质导致增强的活性的情况下，有效量的药物的量小于
需要被施用的相应游离药物的量，其中该量比施用的游离药物的量少两倍，通常约四倍，更
通常约十倍。
症状的剂量。在许多实施方案中，为了成为有效量，需要施用给宿主的药物缀合物形式的药
物的量将不同于必须以游离药物形式施用的量。量的差异可以变化，并且在许多实施方案
中，可以在两倍至十倍的范围内。在某些实施方案中，例如，在与游离药物对照相比所得到
的一种或多种经调节的药代动力学性质导致增强的活性的情况下，有效量的药物的量小于
需要被施用的相应游离药物的量，其中该量比施用的游离药物的量少两倍，通常约四倍，更
通常约十倍。
[0156] 可以使用能够产生所需结果的任何方便的方式将药物缀合物施用于宿主。因此，可以将药物缀合物掺入到用于治疗性施用的多种制剂中。更特别地，可以通过与适当的药
学上可接受的载体或稀释剂组合而将本发明的药物缀合物配制成药物组合物，并且可以配
制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。这样，可以以各种方式实现药物缀合物的施用，包括口服、颊、直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、透皮、气管内等施用。在药物剂型中，药物缀合物可以单独施用或与其他药物活性化合物组合施用。
学上可接受的载体或稀释剂组合而将本发明的药物缀合物配制成药物组合物，并且可以配
制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。这样，可以以各种方式实现药物缀合物的施用，包括口服、颊、直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、透皮、气管内等施用。在药物剂型中，药物缀合物可以单独施用或与其他药物活性化合物组合施用。
[0157] 根据本发明的药物组合物可以作为单个单位剂量和/或作为多个单个单位剂量散装制备、包装和/或出售。如本文所用，“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于将施用至受试者的活性成分的剂量和/或该剂量的方便
分数，例如该剂量的一半或三分之一。
分数，例如该剂量的一半或三分之一。
[0158] 根据本发明的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何其他成分的相对量将根据所治疗的受试者的身份、大小和/或状况，并进一步根据组合物的施用
途径而变化。举例来说，该组合物可包含0.1％至100％，例如0.5至50％、1至30％、5至80％、至少80％(w/w)的活性成分。
途径而变化。举例来说，该组合物可包含0.1％至100％，例如0.5至50％、1至30％、5至80％、至少80％(w/w)的活性成分。
[0159] 可以使用一种或多种赋形剂来配制本发明的缀合物或颗粒，以：(1)增加稳定性；(2)允许持续的或延迟的释放(例如，从单马来酰亚胺的长效制剂中释放)；(3)改变生物分
布(例如，将单马来酰亚胺化合物靶向特定的组织或细胞类型)；(4)改变单马来酰亚胺化合
物在体内的释放特性。赋形剂的非限制性实例包括任何和所有溶剂、分散介质、稀释剂或其
他液体载体、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、和防腐剂。本发明的赋形剂还可以包括但不限于类脂质(lipidoid)、脂质体、脂质纳米颗粒、聚合物、脂质复合
物(lipoplex)、核-壳纳米颗粒、肽、蛋白质、透明质酸酶、纳米颗粒模拟物及其组合。因此，本发明的制剂可以包含一种或多种赋形剂，每种赋形剂的量共同增加单马来酰亚胺化合物
的稳定性。
布(例如，将单马来酰亚胺化合物靶向特定的组织或细胞类型)；(4)改变单马来酰亚胺化合
物在体内的释放特性。赋形剂的非限制性实例包括任何和所有溶剂、分散介质、稀释剂或其
他液体载体、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、和防腐剂。本发明的赋形剂还可以包括但不限于类脂质(lipidoid)、脂质体、脂质纳米颗粒、聚合物、脂质复合
物(lipoplex)、核-壳纳米颗粒、肽、蛋白质、透明质酸酶、纳米颗粒模拟物及其组合。因此，本发明的制剂可以包含一种或多种赋形剂，每种赋形剂的量共同增加单马来酰亚胺化合物
的稳定性。
[0160] 赋形剂
[0161] 药物制剂可以另外包含药学上可接受的赋形剂，如本文所用，其包括适合于期望的特定剂型的任何和所有溶剂、分散介质、稀释剂或其他液体载体、分散或悬浮助剂、表面
活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington’s The
Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药剂学科学与技术),第21版,A.R.Gennaro
(Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2006；通过引用全文并入本文)公开了药
物组合物的配制中所用的各种赋形剂以及用于其制备的已知技术。除非在任何常规的赋形
剂介质与物质或其衍生物不相容，例如产生任何不希望的生物效果或者以有害的方式与药
物组合物的任何其他组分相互作用的情况下，否则其使用被认为在本发明的范围内。
活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington’s The
Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药剂学科学与技术),第21版,A.R.Gennaro
(Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2006；通过引用全文并入本文)公开了药
物组合物的配制中所用的各种赋形剂以及用于其制备的已知技术。除非在任何常规的赋形
剂介质与物质或其衍生物不相容，例如产生任何不希望的生物效果或者以有害的方式与药
物组合物的任何其他组分相互作用的情况下，否则其使用被认为在本发明的范围内。
[0162] 在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂为至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％纯。在一些实施方案中，赋形剂被批准用于人类和兽医用途。在一些实施方案中，赋形剂由美国食品和药物管理局批准。在一些实施方案中，赋形剂是药物级
的。在一些实施方案中，赋形剂符合美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、英国药典和/或国际药
典的标准。
的。在一些实施方案中，赋形剂符合美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、英国药典和/或国际药
典的标准。
[0163] 用于制造药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括但不限于惰性稀释剂、分散剂和/或制粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。
这样的赋形剂可以任选地包含在药物组合物中。
这样的赋形剂可以任选地包含在药物组合物中。
[0164] 示例性的稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉等，和/或其组合。
[0165] 示例性的制粒剂和/或分散剂包括但不限于马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔豆胶、柑橘渣、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羟乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠(交联羟甲纤维素)、甲基纤维素、
预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸铝镁
十二烷基硫酸钠、季铵化合物等，和/或其组合。
预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸铝镁
十二烷基硫酸钠、季铵化合物等，和/或其组合。
[0166] 示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括但不限于天然乳化剂(例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶体粘土(例如膨润土[硅酸铝]和 [硅酸铝镁])、长
链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三乙酸甘油酯单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如羧基聚亚甲
基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、卡拉胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤
维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、失水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯 聚氧乙烯失水山
梨醇 聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯 失水山梨醇单棕榈
酸酯 失水山梨醇单硬脂酸酯 失水山梨糖醇三硬脂酸酯
甘油单油酸酯、失水山梨醇单油酸酯 )、聚氧乙烯酯(例如聚
氧乙烯单硬脂酸酯 聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸
酯和 )、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如 )、聚氧
乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚 )、聚乙烯基吡咯烷酮、二乙二醇单月桂酸酯、
三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、十二烷基硫酸钠、
68、 188、西曲溴铵、十六烷基氯化吡啶鎓、苯扎氯铵、
多库酯钠等和/或其组合。
链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三乙酸甘油酯单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如羧基聚亚甲
基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、卡拉胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤
维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、失水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯 聚氧乙烯失水山
梨醇 聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯 失水山梨醇单棕榈
酸酯 失水山梨醇单硬脂酸酯 失水山梨糖醇三硬脂酸酯
甘油单油酸酯、失水山梨醇单油酸酯 )、聚氧乙烯酯(例如聚
氧乙烯单硬脂酸酯 聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸
酯和 )、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如 )、聚氧
乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚 )、聚乙烯基吡咯烷酮、二乙二醇单月桂酸酯、
三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、十二烷基硫酸钠、
68、 188、西曲溴铵、十六烷基氯化吡啶鎓、苯扎氯铵、
多库酯钠等和/或其组合。
[0167] 示例性的粘合剂包括但不限于淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)；明胶；糖类(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇)；天然和合成胶(例如阿拉伯胶、海藻酸钠、角叉菜提取物、潘瓦尔胶、茄替胶、isapol果壳的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁 和落叶松阿拉伯半乳聚糖)；海藻酸盐；聚环氧乙
烷；聚乙二醇；无机钙盐；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；蜡；水；醇；等；及其组合。
烷；聚乙二醇；无机钙盐；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；蜡；水；醇；等；及其组合。
[0168] 示例性的防腐剂可以包括但不限于抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和/或其他防腐剂。示例性的抗氧化剂包括但不限于α-生育酚，抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠和/或亚硫酸钠。示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸一水合物、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸和/或依地酸三钠。示例性的抗菌防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、鲸蜡基氯化吡啶鎓、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、双咪唑烷基脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、苯基硝酸汞、丙二醇和/或硫柳汞。示例性的抗真菌防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸丁
酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和/或山梨酸。示例性的醇防腐剂包括但不限于乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和/或苯乙醇。示例性的酸性防腐剂包括但不限于维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和/或植酸。其他防腐剂包括但不限于生育酚、生育酚乙酸酯、去铁胺甲磺酸酯
(deteroxime mesylate)、西曲溴铵、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、十二烷基硫酸钠(SLS)、十二烷基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、偏亚硫酸氢钾、GLYDANT 对羟基苯甲酸甲酯、
NEOLONETM、KATHONTM和/或
酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和/或山梨酸。示例性的醇防腐剂包括但不限于乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和/或苯乙醇。示例性的酸性防腐剂包括但不限于维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和/或植酸。其他防腐剂包括但不限于生育酚、生育酚乙酸酯、去铁胺甲磺酸酯
(deteroxime mesylate)、西曲溴铵、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、十二烷基硫酸钠(SLS)、十二烷基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、偏亚硫酸氢钾、GLYDANT 对羟基苯甲酸甲酯、
NEOLONETM、KATHONTM和/或
[0169] 示例性缓冲剂包括但不限于柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、氢氧化钙磷酸盐、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾盐混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠盐混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇等，和/或其组合。
[0170] 示例性的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山萮酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠等，及其组合。
[0171] 示例性的油包括但不限于以下的油：扁桃、杏仁、鳄梨、巴巴苏、佛手柑、黑醋栗、琉璃苣、杜松、甘菊、芥花、藏茴香、巴西棕榈、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鱼肝、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋、桉树、月见草、鱼、亚麻籽、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛子、牛膝草、肉豆蔻酸异丙酯、西蒙德木、夏威夷果、杂薰衣草、薰衣草、柠檬、山苍子、澳洲坚果、锦葵、芒果种子、白芒花籽、貂、肉豆蔻、橄榄、橙子、罗非鱼、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟籽、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、山茶花(sasquana)、香薄荷、沙棘、芝麻、乳木果油、硅油、大豆、向日葵、茶树、蓟、椿花、香根草、核桃和小麦胚芽油。示例性的油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲基硅酮、癸二酸二乙酯、二甲基硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油，和/或其组合。
[0173] 本发明的方法可用于治疗多种不同的疾病状况。在某些实施方案中，特别受关注的是本发明的方法在疾病状况中的用途，在该疾病状况中先前已经识别了具有所需活性的
活性剂或药物，但是该活性剂或药物未以所需的亲合力和/或特异性与其靶标结合。对于此
类活性剂或药物，本发明的方法可用于增强药剂与其靶标的结合亲合力和/或特异性。
活性剂或药物，但是该活性剂或药物未以所需的亲合力和/或特异性与其靶标结合。对于此
类活性剂或药物，本发明的方法可用于增强药剂与其靶标的结合亲合力和/或特异性。
[0174] 可用本发明的双官能化合物治疗的具体疾病状况随药物缀合物中可存在的药物部分的类型而变化。因此，疾病状况包括细胞增生性疾病，例如肿瘤性疾病、自身免疫性疾
病、中枢神经系统或神经退行性疾病、心血管疾病、激素异常疾病、传染性疾病等。
病、中枢神经系统或神经退行性疾病、心血管疾病、激素异常疾病、传染性疾病等。
[0175] 治疗是指至少缓解与困扰宿主的疾病状况相关的症状，其中在广义上使用缓解是指至少减轻与被治疗的病理状况(例如炎症和与之相关的疼痛)相关的参数(例如症状)的
幅度。这样，治疗还包括这样的情况：其中病理状况或至少与之相关的症状被完全抑制(例
如防止发生)或停止(例如终止)，使得宿主不再遭受病理状况或至少作为病理状况的特征
的症状。
幅度。这样，治疗还包括这样的情况：其中病理状况或至少与之相关的症状被完全抑制(例
如防止发生)或停止(例如终止)，使得宿主不再遭受病理状况或至少作为病理状况的特征
的症状。
[0176] 使用本发明的方法超出了严格治疗疾病的范围。例如，本发明包括在临床或研究环境中用于诊断受试者、选择要治疗的受试者、选择要参加临床试验的受试者、监测疾病的
进展、监测治疗效果的用途，以确定受试者是否应中止或继续治疗、确定受试者是否已达到
临床终点以及确定疾病的复发。本发明还包括在进行研究中用于识别有效的相互作用部分
和/或效应物部分和/或其组合、识别有效的剂量和剂量安排、识别有效的施用途径以及识
别合适的靶标(例如易受特定治疗影响的疾病)的用途。
进展、监测治疗效果的用途，以确定受试者是否应中止或继续治疗、确定受试者是否已达到
临床终点以及确定疾病的复发。本发明还包括在进行研究中用于识别有效的相互作用部分
和/或效应物部分和/或其组合、识别有效的剂量和剂量安排、识别有效的施用途径以及识
别合适的靶标(例如易受特定治疗影响的疾病)的用途。
[0177] 根据本发明的方法可以治疗多种宿主。通常，此类宿主是“哺乳动物”或“哺乳动物类”，其中这些术语被广泛地用来描述属于哺乳动物类的生物，包括食肉动物(例如狗和猫)、啮齿类动物(例如小鼠、豚鼠和大鼠)以及灵长类动物(例如人、黑猩猩和猴子)。在许多实施方案中，宿主将是人。
[0178] 本发明提供了用于治疗有需要的受试者的试剂盒，其包含至少一种SDC-TRAP和用于向受试者施用治疗有效量的至少一种SDC-TRAP从而治疗受试者的说明书。本发明还提供
了用于成像、诊断和/或选择受试者的试剂盒，其包含至少一种SDC-TRAP和用于向受试者施
用有效量的至少一种SDC-TRAP从而成像、诊断和/或选择受试者的说明书。
了用于成像、诊断和/或选择受试者的试剂盒，其包含至少一种SDC-TRAP和用于向受试者施
用有效量的至少一种SDC-TRAP从而成像、诊断和/或选择受试者的说明书。
[0179] 提供了具有单位剂量的药物缀合物的试剂盒，通常以口服或可注射剂量，并且通常以储存稳定的制剂形式。在这种试剂盒中，除了含有单位剂量的容器外，还将包括信息性
包装插页，其中描述了药物在治疗受关注的病理状况中的用途和附带的益处。优选的化合
物和单位剂量是上文所述的那些。
包装插页，其中描述了药物在治疗受关注的病理状况中的用途和附带的益处。优选的化合
物和单位剂量是上文所述的那些。
[0180] 本发明还提供了用于治疗疾病或病症的方法，其中基于特定蛋白质的存在或过度表达来选择要治疗的受试者。例如，可以基于高于正常水平的Hsp90的存在来选择受试者来
治疗癌症。在这种情况下，将向受试者施用SDC-TRAP，其包含与Hsp90选择性地结合的结合
部分。
治疗癌症。在这种情况下，将向受试者施用SDC-TRAP，其包含与Hsp90选择性地结合的结合
部分。
[0181] 本发明提供了治疗或预防受试者的炎性疾病的方法，其包括向受试者施用有效量的由式(I)至(LXXII)中的任一个表示的化合物，或其任何实施方案，或美国专利公开2010/
0280032中公开的表5、6或7中所示的化合物。在一个实施方案中，可以向人施用化合物或结
合部分或SDC-TRAP以治疗或预防炎性疾病。在另一个实施方案中，炎性疾病选自移植排斥、
皮肤移植排斥、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与骨吸收增加有关的骨疾病；炎症性
肠病、回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合症、克罗恩氏病；哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性气道疾病；角膜营养不良、沙眼、盘尾线虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎、眼内炎；牙龈炎、牙周炎；结核病；麻风病；尿毒症并发症、肾小球肾炎、肾病；硬化性皮炎、银屑病、湿疹；
神经系统慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化症、艾滋病相关的神经变性、阿尔茨海默氏病、传染
性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症病毒性或自身免疫性
脑炎；自身免疫性疾病、免疫复杂性血管炎、系统性狼疮和红斑；系统性红斑狼疮(SLE)；心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、先兆子痫；慢性肝衰竭、脑和脊髓损伤。
在另一个实施方案中，将SDC-TRAP或美国专利公开2010/0280032中公开的表5、6或7中所示
的化合物与另外的治疗剂一起施用。在另一个实施方案中，另外的治疗剂可以是抗炎剂。
0280032中公开的表5、6或7中所示的化合物。在一个实施方案中，可以向人施用化合物或结
合部分或SDC-TRAP以治疗或预防炎性疾病。在另一个实施方案中，炎性疾病选自移植排斥、
皮肤移植排斥、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与骨吸收增加有关的骨疾病；炎症性
肠病、回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合症、克罗恩氏病；哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性气道疾病；角膜营养不良、沙眼、盘尾线虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎、眼内炎；牙龈炎、牙周炎；结核病；麻风病；尿毒症并发症、肾小球肾炎、肾病；硬化性皮炎、银屑病、湿疹；
神经系统慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化症、艾滋病相关的神经变性、阿尔茨海默氏病、传染
性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症病毒性或自身免疫性
脑炎；自身免疫性疾病、免疫复杂性血管炎、系统性狼疮和红斑；系统性红斑狼疮(SLE)；心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、先兆子痫；慢性肝衰竭、脑和脊髓损伤。
在另一个实施方案中，将SDC-TRAP或美国专利公开2010/0280032中公开的表5、6或7中所示
的化合物与另外的治疗剂一起施用。在另一个实施方案中，另外的治疗剂可以是抗炎剂。
[0182] 在一个实施方案中，将施用于受试者但未进入靶细胞的SDC-TRAP从体内迅速清除。在该实施方案中，快速清除未进入靶细胞的SDC-TRAP，以降低由于SDC-TRAP的成分、
SDC-TRAP的降解产物或SDC-TRAP分子引起的毒性。可以通过测量随时间变化的SDC-TRAP分
子的血浆浓度来确定清除率。
SDC-TRAP的降解产物或SDC-TRAP分子引起的毒性。可以通过测量随时间变化的SDC-TRAP分
子的血浆浓度来确定清除率。
[0183] 类似地，通过被动扩散进入非靶细胞的SDC-TRAP分子迅速离开非靶细胞或组织，并从受试者体内清除，或者进入靶细胞或组织并被其保留。例如，旨在治疗肿瘤细胞并靶向
过度表达例如Hsp90的肿瘤细胞的SDC-TRAP将选择性地积累在过度表达Hsp90的肿瘤细胞
中。因此，在非肿瘤组织例如正常肺组织、心脏、肾脏等中将存在非常低水平的该示例性
SDC-TRAP。在一个实施方案中，本发明的SDC-TRAP分子的安全性可以通过其在非靶组织中
的缺乏积累来确定。相反，本发明的SDC-TRAP分子的安全性可以通过它们在靶细胞和/或组
织中的选择性积累来确定。
过度表达例如Hsp90的肿瘤细胞的SDC-TRAP将选择性地积累在过度表达Hsp90的肿瘤细胞
中。因此，在非肿瘤组织例如正常肺组织、心脏、肾脏等中将存在非常低水平的该示例性
SDC-TRAP。在一个实施方案中，本发明的SDC-TRAP分子的安全性可以通过其在非靶组织中
的缺乏积累来确定。相反，本发明的SDC-TRAP分子的安全性可以通过它们在靶细胞和/或组
织中的选择性积累来确定。
[0184] 在一个实例中，提供了一种药物组合物，其包含有效量的SDC-TRAP-0063钠、其互变异构体或其药学上可接受的盐和5％甘露醇。该药物组合物的pH在约9.4至约10.3的范围
内。SDC-TRAP-0063钠、其互变异构体或其药学上可接受的盐的浓度在约1mg/mL至约20mg/
mL的范围内，例如约3mg/mL、6mg/mL或12mg/mL。
实施例
内。SDC-TRAP-0063钠、其互变异构体或其药学上可接受的盐的浓度在约1mg/mL至约20mg/
mL的范围内，例如约3mg/mL、6mg/mL或12mg/mL。
实施例
[0185] 通过说明而非限制的方式提供了以下实施例，这些实施例被简要地概述，然后在下面依次讨论。
[0186] 实施例1：SDC-TRAP-0063的合成
[0187] SDC-TRAP-0063
[0188]
[0189] ((S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,
4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-羧酸酯)或其互变异构体。
4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-羧酸酯)或其互变异构体。
[0190] PCT申请号PCT/US2013/036783的实施例6中提供了SDC-TRAP-0063的合成的合成方案。本领域普通技术人员将能够将该合成方案用于制备本发明范围内的其他靶向分子缀
合物而无需过度实验。
合物而无需过度实验。
[0191] 实施例2：HSP90结合药物缀合物的盐形式和制剂
[0192] 在溶液中，SDC-TRAP-0063含有与相应的开链羧酸形式处于pH依赖性平衡的内酯环。在高pH(高于pH 9.3，即pKa值)，平衡向开环羧酸形式方向移动，而在低pH，其向闭环内酯形式方向移动，如下所示：
[0193]
[0194] 开环羧酸形式可以与阳离子形成盐，所述阳离子包括但不限于锂、铝、钙、镁、钾、钠、锌、钡、铋、苯乙苄胺、二乙胺、氨丁三醇、benzathid、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺或普鲁卡因。
[0195] SDC-TRAP-0063的钠盐衍生物
[0196] 羧酸衍生物的钠盐(SDC-TRAP-0063钠或SDC-TRAP-0063Na)具有以下结构：
[0197]
[0198] ((S)-2-(2-((4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-羰基)氧基)-12-乙基-8-(羟基甲基)-9-氧代-9,
11-二氢中氮茚并[1,2-b]喹啉-7-基)-2-羟基丁酸钠)或其互变异构体：
11-二氢中氮茚并[1,2-b]喹啉-7-基)-2-羟基丁酸钠)或其互变异构体：
[0199]
[0200] 内酯和钠盐两种形式的SDC-TRAP-0063的结构：
[0201]
[0202] SDC-TRAP-0063药物物质以内酯形式分离并储存，而SDC-TRAP-0063钠药品被转化并以羧酸钠盐形式储存。
[0203] SDC-TRAP-0063可以通过以下方法制备：将一份叔丁醇在28–32℃熔化，并置于夹套温度为28–32℃的8升玻璃混合容器中。向搅拌的叔丁醇中缓慢添加SDC-TRAP-0063粉末
并混合至少20分钟。通过重量分析法测定所添加的SDC-TRAP-0063的量，并计算目标药品的
批量大小。然后以足量重量(Q.S.或QS)添加第二份叔丁醇，并用～6”磁力搅拌棒混合至少
15分钟以将其充分润湿和悬浮。然后缓慢添加0.3当量(normal)氢氧化钠水溶液，并使其继
续混合至少1小时。通过混合过程中以及混合器停止的过程中的视觉观察来证实SDC-TRAP-
0063粉末的完全溶解。然后提供注射用水(WFI)，直至目标总批量体积的～95％，并混合20
分钟。取样并测量，以确保pH大于或等于9.8，如果有必要，可选择通过渐增地添加5克等份
的0.3当量氢氧化钠水溶液伴随至少15分钟的混合来调节。再次添加注射用水至QS重量并
混合15分钟，以完成本体药物溶液的混合。然后将该8升玻璃混合容器的夹套温度降低至
20–25℃之间。通过一个连续的至少两个Millipore Opticap XL3 0.2μm过滤器过滤来实现
产物灭菌，并在过滤前即刻取样用于微生物计数测试。然后在去热源的10毫升标称尺寸的
硼硅酸盐玻璃小瓶的每个小瓶中无菌充入1.1毫升的本体药物溶液。将小瓶塞住到冷冻干
燥位置，并加载到冷冻干燥器中。将小瓶按照表1的方案进行冷冻干燥，并完全塞住。将小瓶从冷冻干燥器中无菌地移除，并将盖子卷边以封闭小瓶。进行外部小瓶洗涤和视觉检查，以
完成药品在其基本容器中的制备。
并混合至少20分钟。通过重量分析法测定所添加的SDC-TRAP-0063的量，并计算目标药品的
批量大小。然后以足量重量(Q.S.或QS)添加第二份叔丁醇，并用～6”磁力搅拌棒混合至少
15分钟以将其充分润湿和悬浮。然后缓慢添加0.3当量(normal)氢氧化钠水溶液，并使其继
续混合至少1小时。通过混合过程中以及混合器停止的过程中的视觉观察来证实SDC-TRAP-
0063粉末的完全溶解。然后提供注射用水(WFI)，直至目标总批量体积的～95％，并混合20
分钟。取样并测量，以确保pH大于或等于9.8，如果有必要，可选择通过渐增地添加5克等份
的0.3当量氢氧化钠水溶液伴随至少15分钟的混合来调节。再次添加注射用水至QS重量并
混合15分钟，以完成本体药物溶液的混合。然后将该8升玻璃混合容器的夹套温度降低至
20–25℃之间。通过一个连续的至少两个Millipore Opticap XL3 0.2μm过滤器过滤来实现
产物灭菌，并在过滤前即刻取样用于微生物计数测试。然后在去热源的10毫升标称尺寸的
硼硅酸盐玻璃小瓶的每个小瓶中无菌充入1.1毫升的本体药物溶液。将小瓶塞住到冷冻干
燥位置，并加载到冷冻干燥器中。将小瓶按照表1的方案进行冷冻干燥，并完全塞住。将小瓶从冷冻干燥器中无菌地移除，并将盖子卷边以封闭小瓶。进行外部小瓶洗涤和视觉检查，以
完成药品在其基本容器中的制备。
[0204] 表1：冷冻干燥步骤和条件
[0205]
[0206]
[0207] *若卸载不是即刻进行，则将搁板保持在5℃；在开始卸载之前，将搁板温度变化到卸载温度。
[0208] 在制备过程中，SDC-TRAP-0063被转化成SDC-TRAP-0063钠，其是在高于9.3的pH下占主导的形式。作为冷冻干燥的无菌过滤的溶液来无菌地生产SDC-TRAP-0063钠药品。冷冻
干燥的药品的组成如下所示：
干燥的药品的组成如下所示：
[0209] 成分 作用 量(mg/瓶)SDC-TRAP-0063钠 活泼 105
[0210] 将该溶液填充，以将105mg/小瓶递送到由USP 1型透明玻璃小瓶、塞子和顶封组成的容器封闭系统中。将药品储存在2℃至8℃，避光。在施用之前，将冷冻干燥的粉末用注射
用水重组，然后使用前进一步在5％甘露醇(USP)中稀释至目标浓度。SDC-TRAP-0063钠的浓
度可以为约20至约25mg/mL、约25至约50mg/mL、约50至约100mg/mL、约100至约150mg/mL或
约150至200mg/mL。该药品旨在用于通过输注静脉内施用。
用水重组，然后使用前进一步在5％甘露醇(USP)中稀释至目标浓度。SDC-TRAP-0063钠的浓
度可以为约20至约25mg/mL、约25至约50mg/mL、约50至约100mg/mL、约100至约150mg/mL或
约150至200mg/mL。该药品旨在用于通过输注静脉内施用。
[0211] SDC-TRAP-0063钠的重组溶液的pH为约10.0。将该溶液在5％甘露醇(USP)中稀释至目标剂量。输液的pH值取决于SDC-TRAP-0063钠在稀释的输注溶液中的浓度。在临床研究
方案中所用的整个剂量范围内，所施用的稀释的输注溶液的体积会在50至500mL之间变化，
而pH值会在8.1至9.6之间变化。为了减少注射点疼痛的潜在风险和/或IV施用期间对静脉
内皮的损伤，使用中心静脉导管来施用稀释的SDC-TRAP-0063钠。
方案中所用的整个剂量范围内，所施用的稀释的输注溶液的体积会在50至500mL之间变化，
而pH值会在8.1至9.6之间变化。为了减少注射点疼痛的潜在风险和/或IV施用期间对静脉
内皮的损伤，使用中心静脉导管来施用稀释的SDC-TRAP-0063钠。
[0212] 实施例3：修改的给药溶液和施用方法
[0213] 开发了一种新的、更稳健的且对患者友好的给药溶液制剂。在此开发过程中，确定了给药溶液的pH受SDC-TRAP-0063钠浓度的驱动，并且增加SDC-TRAP-0063钠浓度允许更好
地控制给药溶液的溶解度和pH。
地控制给药溶液的溶解度和pH。
[0214]
[0215] 已发现，与0.9％氯化钠相比，在5％甘露醇中，pH控制和SDC-TRAP-0063钠的溶解度似乎减轻了沉淀的风险。据信，同离子效应正在降低SDC-TRAP-0063钠在0.9％氯化钠溶
液中的溶解度。pH从对于0.9％氯化钠中的给药溶液所观察到的8.6-8.7到对于SDC-TRAP-
0063钠在5％甘露醇中的给药溶液所观察到的9.4-10.2的pH范围的变化，为临床使用提供
了足够的溶解度和稳定性。
液中的溶解度。pH从对于0.9％氯化钠中的给药溶液所观察到的8.6-8.7到对于SDC-TRAP-
0063钠在5％甘露醇中的给药溶液所观察到的9.4-10.2的pH范围的变化，为临床使用提供
了足够的溶解度和稳定性。
[0216] 在下面描述的研究中发现，使用5％甘露醇作为稀释剂，并且SDC-TRAP-0063钠的浓度高于在0.9％氯化钠中的浓度，提供了适合于临床给药的稳定溶液。已通过多次实验评
估了溶液pH和甘露醇在防止沉淀中的作用。数据证明了使用甘露醇作为稀释剂和增加SDC-
TRAP-0063钠的浓度以增强药物溶解度是合理的。
估了溶液pH和甘露醇在防止沉淀中的作用。数据证明了使用甘露醇作为稀释剂和增加SDC-
TRAP-0063钠的浓度以增强药物溶解度是合理的。
[0217] 研究设计和结果
[0218] 如上文所讨论的，SDC-TRAP-0063钠的溶解度主要由pH值驱动。SDC-TRAP-0063钠在水中的溶解度非常高，为>52.5mg/mL。降低pH允许平衡更多地向内酯形式移动，并不利地
影响溶解性。SDC-TRAP-0063钠的稀溶液导致pH值降低和沉淀风险增加。还已经发现，使用
0.9％氯化钠作为稀释剂对SDC-TRAP-0063钠的溶解性产生不利影响。同离子效应是该观察
结果的可能来源。已显示非离子型稀释剂(例如甘露醇)可提供更高的溶解度，并且更适合
于SDC-TRAP-0063钠的临床给药。
影响溶解性。SDC-TRAP-0063钠的稀溶液导致pH值降低和沉淀风险增加。还已经发现，使用
0.9％氯化钠作为稀释剂对SDC-TRAP-0063钠的溶解性产生不利影响。同离子效应是该观察
结果的可能来源。已显示非离子型稀释剂(例如甘露醇)可提供更高的溶解度，并且更适合
于SDC-TRAP-0063钠的临床给药。
[0219] 使用三种稀释剂之一对SDC-TRAP-0063钠的0.6mg/mL和2.4mg/mL溶液进行了研究；0.9％氯化钠作为阳性对照，5％葡萄糖和5％甘露醇作为潜在的新稀释剂(表2)。每种稀
释剂均在USP的pH下限制备，以测试最坏情况下的溶解度(0.9％氯化钠和5％甘露醇的起始
pH为4.5，5％葡萄糖的起始pH为3.2)。在玻璃小瓶中制备SDC-TRAP-0063钠给药溶液，然后
将其放在振荡器上。在6和24小时通过HPLC分析给药溶液的外观、pH和SDC-TRAP-0063钠浓
度。
释剂均在USP的pH下限制备，以测试最坏情况下的溶解度(0.9％氯化钠和5％甘露醇的起始
pH为4.5，5％葡萄糖的起始pH为3.2)。在玻璃小瓶中制备SDC-TRAP-0063钠给药溶液，然后
将其放在振荡器上。在6和24小时通过HPLC分析给药溶液的外观、pH和SDC-TRAP-0063钠浓
度。
[0220] 所有三种稀释剂在SDC-TRAP-0063钠浓度为0.6mg/mL时均显示出沉淀，在6小时内在5％甘露醇中回收率最高。当在三种稀释剂中以较高浓度的SDC-TRAP-0063钠(2.4mg/mL)
制备溶液时，对于所有稀释剂均观察到pH和溶解度的提高，但是在0.9％氯化钠和5％葡萄
糖溶液中仍观察到沉淀，而使用5％甘露醇则未观察到沉淀并完全回收。
制备溶液时，对于所有稀释剂均观察到pH和溶解度的提高，但是在0.9％氯化钠和5％葡萄
糖溶液中仍观察到沉淀，而使用5％甘露醇则未观察到沉淀并完全回收。
[0221] 表2：调节至USP下限(包括振荡)的使用氯化钠、5％甘露醇和5％葡萄糖的SDC-TRAP-0063钠给药溶液中的颗粒形成
[0222]
[0223] 1.合格＝澄清且基本上不含可见的颗粒
[0224] 该研究的结论是，随着SDC-TRAP-0063钠的浓度随pH的增加而增加，SDC-TRAP-0063钠给药溶液中的沉淀减少。选择甘露醇作为稀释剂进行进一步研究，因为与0.9％氯化
钠或5％葡萄糖相比，它具有更好的稳定性。此外，在随后的研究(包括使用中的研究)中，
SDC-TRAP-0063钠在甘露醇中的浓度增加到最低3mg/mL，以进一步减轻潜在的沉淀风险。
钠或5％葡萄糖相比，它具有更好的稳定性。此外，在随后的研究(包括使用中的研究)中，
SDC-TRAP-0063钠在甘露醇中的浓度增加到最低3mg/mL，以进一步减轻潜在的沉淀风险。
[0225] 进行实验以评估SDC-TRAP-0063钠的溶解度与不同pH的关系。在添加HCl之后，将在5％甘露醇和0.9％氯化钠中浓度为23.6mg/mL的起始溶液平衡大约24小时，并在通过0.2
μm过滤器过滤混合物后验证剩余SDC-TRAP-0063钠溶液的浓度。
μm过滤器过滤混合物后验证剩余SDC-TRAP-0063钠溶液的浓度。
[0226] 结果示于表3和表4中。对给药溶液的溶解度和pH的控制对于甘露醇溶液是可以接受的，并且对于氯化钠而言被发现要差得多。
[0227] 表3：SDC-TRAP-0063钠在不同pH下在5％甘露醇中的溶解度
[0228]
[0229] 1.由于与添加HCl有关的稀释，预期PEN-866钠浓度降低
[0230] 2.合格＝澄清且基本上不含可见的颗粒
[0231] 表4：SDC-TRAP-0063钠在不同pH下在0.9％盐水中的溶解度
[0232]
[0233]
[0234] 1.合格＝澄清且基本上不含可见的颗粒
[0235] 通过SDC-TRAP-0063钠的浓度控制SDC-TRAP-0063给药溶液的pH，当使用3-12mg/mL的SDC-TRAP-0063钠浓度测试时，对5％甘露醇中的所有给药溶液所观察到的pH均从未降
至9.4以下。表3所示的结果证实，SDC-TRAP-0063钠的12mg/mL的最大浓度不导致5％甘露醇
中的沉淀。
至9.4以下。表3所示的结果证实，SDC-TRAP-0063钠的12mg/mL的最大浓度不导致5％甘露醇
中的沉淀。
[0236] 头对头的使用中测试
[0237] 对SDC-TRAP-0063钠0.9％氯化钠和5％甘露醇给药溶液进行头对头的使用中测试。该研究旨在根据每种稀释剂的特定临床使用方向直接比较这两者。在该研究中，在保持
期间，对各自的IV袋、注射器和IV导管进行振荡运动，以模拟搅拌给药溶液的最坏情况。
期间，对各自的IV袋、注射器和IV导管进行振荡运动，以模拟搅拌给药溶液的最坏情况。
[0238] 在IV袋和IV导管中以及在产品投诉期间用于临床的0.6mg/mL的SDC-TRAP-0063钠中测试了0.9％氯化钠给药溶液，设计了4个小时的保持时间，然后使用蠕动泵进行2小时的
模拟输注(表5)。在保持期间，在IV袋和IV导管中都观察到了沉淀，由于反复的泵警报所指
示的在线过滤器的堵塞，沉淀导致在开始后1小时内终止了模拟输液。表5显示了该研究的
SDC-TRAP-0063回收率数据。与沉淀的观察结果一致，在输注开始时的IV导管中以及从输注
终止之前采集的本体溶液中观察到了低回收率。
模拟输注(表5)。在保持期间，在IV袋和IV导管中都观察到了沉淀，由于反复的泵警报所指
示的在线过滤器的堵塞，沉淀导致在开始后1小时内终止了模拟输液。表5显示了该研究的
SDC-TRAP-0063回收率数据。与沉淀的观察结果一致，在输注开始时的IV导管中以及从输注
终止之前采集的本体溶液中观察到了低回收率。
[0239] 表5：在不同点采集的氯化钠中的0.6mg/mL SDC-TRAP-0063给药溶液的外观和回收率结果
[0240]
[0241] 1.合格＝澄清且基本上不含可见的颗粒
[0242] 2.由于过滤器的堵塞，在输注开始后1小时内终止了研究
[0243] 在设计用于临床的注射器和IV导管中测试了5％甘露醇给药溶液，并添加连续振荡以模拟样品搅动的最坏情况(表6)。在预期的3mg/mL和12mg/mL的SDC-TRAP-0063钠浓度
的极限下对该给药溶液进行了测试，并采用IV袋中的2小时保持时间、注射器和IV管线中的
6小时保持时间以及2小时的模拟输注以超出计划的临床时间表。使用5％甘露醇时，在任何
时间点均未观察到沉淀，并且观察到SDC-TRAP-0063的完全回收。
的极限下对该给药溶液进行了测试，并采用IV袋中的2小时保持时间、注射器和IV管线中的
6小时保持时间以及2小时的模拟输注以超出计划的临床时间表。使用5％甘露醇时，在任何
时间点均未观察到沉淀，并且观察到SDC-TRAP-0063的完全回收。
[0244] 表6：采集长达8小时的5％甘露醇中的SDC-TRAP-0063给药溶液的测定结果
[0245]
[0246] 1.由于最初在注射器中的浓度为3mg/mL的SDC-TRAP-0063钠的体积小，所以回收率低。未获得完整的样品进行测试。
[0247] 这些结果清楚地表明，在临床使用条件下，超过相应临床期的时间表的SDC-TRAP-0063钠给药溶液在5％甘露醇中的稳定性。相反，在模拟该给药溶液临床使用的条件下，在
0.9％氯化钠中的SDC-TRAP-0063钠导致沉淀和IV导管过滤器的堵塞。
0.9％氯化钠中的SDC-TRAP-0063钠导致沉淀和IV导管过滤器的堵塞。
[0248] 为了避免SDC-TRAP-0063给药溶液在5％甘露醇中与氯化钠的潜在接触，排除了氯化钠溶液作为稀释剂和用于冲洗IV导管。为了避免SDC-TRAP-0063给药溶液在施用过程中
与氯化钠溶液的任何接触，在输注前后用5％甘露醇进行中心静脉导管的冲洗。
与氯化钠溶液的任何接触，在输注前后用5％甘露醇进行中心静脉导管的冲洗。
[0249] 实施例4：SDC-TRAP-0063在甘露醇中的稳定性研究
[0250] 在该研究中，将SDC-TRAP-0063钠溶解在5％甘露醇中，浓度范围为3-12mg/mL。研究了SDC-TRAP-0063/甘露醇溶液在输液容器中以及在通过注射泵施用期间的稳定性。
[0251] 材料和方法
[0252] 在该研究中使用了下列材料和供应品：SDC-TRAP-0063Na；无菌注射用水，美国药典(WFI)；inviavia容器(Baxter)；5％Osmitrol注射液，USP(甘露醇)(Baxter)；60mL注射器(BD)；10mL注射器(BD)；2mL注射器(Norm-Ject)；1mL注射器(BD)；18g针(BD)；注射泵
(Smiths Medical)；IV施用套件(60英寸延伸套件，带有0.2微米过滤器)(Smiths
Medical)；20mL闪烁瓶(Kimble)；40毫升闪烁瓶(Chemglass)。
(Smiths Medical)；IV施用套件(60英寸延伸套件，带有0.2微米过滤器)(Smiths
Medical)；20mL闪烁瓶(Kimble)；40毫升闪烁瓶(Chemglass)。
[0253] 设计和程序
[0254] 在250mL Intravia混合容器中制备3、6和12mg/mL的SDC-TRAP-0063Na的给药溶液。用WFI重组预定数目的SDC-TRAP-0063Na的小瓶，然后将SDC-TRAP-0063Na转移到含有
5％甘露醇的混合容器中。表7中列出了每种成分的确切量。每次制备一式两份进行。
5％甘露醇的混合容器中。表7中列出了每种成分的确切量。每次制备一式两份进行。
[0255] 表7：SDC-TRAP-0063Na的3、6和12mg/mL给药溶液的制备
[0256]
[0257] 进行了使用中的测试以模拟临床输注过程。以指定的注射器尺寸和体积从Intravia容器中取出新鲜制备的给药溶液，另外加2mL用于冲洗给施用套件。IV施用套件的
体积为0.7mL；根据标准药房实践选择2mL冲洗体积。在冲洗施用套件之后，将注射器置于注
射器泵上，并在室温下保持4小时，然后进行2小时的输注过程。对于15mg剂量水平，模拟输
注为1小时，因为诊所指定的最小输注速率不低于5mL/小时。如表8中所概述的，在T0和T2小
时从混合容器中采集样品，在T0时从施用套件中采集样品并在输注结束时从本体容器中采
集样品，对于15mg样品，在T5小时采集样品，对所有其他样品在T6小时采集样品。
体积为0.7mL；根据标准药房实践选择2mL冲洗体积。在冲洗施用套件之后，将注射器置于注
射器泵上，并在室温下保持4小时，然后进行2小时的输注过程。对于15mg剂量水平，模拟输
注为1小时，因为诊所指定的最小输注速率不低于5mL/小时。如表8中所概述的，在T0和T2小
时从混合容器中采集样品，在T0时从施用套件中采集样品并在输注结束时从本体容器中采
集样品，对于15mg样品，在T5小时采集样品，对所有其他样品在T6小时采集样品。
[0258] 表8：分析取样并测试SDC-TRAP-0063Na给药溶液的使用中稳定性
[0259]
[0260] X＝经测试
[0261] 在该研究中执行了灵活的归类设计，旨在涵盖10到60mL的标称体积的可能的注射器体积、标称注射器体积的10到75％的注射器填充体积的可能变化以及3到12mg/ml的给药
溶液的浓度范围。每个注射器的最大填充体积限制为标称体积的75％。
溶液的浓度范围。每个注射器的最大填充体积限制为标称体积的75％。
[0262] 表9：使用中的研究设计
[0263]
[0264] 结果
[0265] 所有测试样品均显示为基本上不含颗粒的澄清溶液。SDC-TRAP-0063Na给药溶液的pH在预期的约9.4至约10.3的范围内。在该研究过程中采集的SDC-TRAP-0063Na样品的
HPLC测定值未显示任何趋势，且在预期范围内。在混合容器中储存2小时的时间内以及在总
计6小时的模拟保持和输注时间(对于15mg剂量为总计5小时)内采集的SDC-TRAP-0063Na样
品的总杂质在SDC-TRAP-0063Na浓缩物中杂质的可接受范围内，并且没有显示任何明显的
趋势。在HPLC测定分析中，使用5或40mL仅5％甘露醇注射液(USP)的空白输液运行中未观察
到高于积分阈值的峰。
HPLC测定值未显示任何趋势，且在预期范围内。在混合容器中储存2小时的时间内以及在总
计6小时的模拟保持和输注时间(对于15mg剂量为总计5小时)内采集的SDC-TRAP-0063Na样
品的总杂质在SDC-TRAP-0063Na浓缩物中杂质的可接受范围内，并且没有显示任何明显的
趋势。在HPLC测定分析中，使用5或40mL仅5％甘露醇注射液(USP)的空白输液运行中未观察
到高于积分阈值的峰。
[0266] 因此，这项针对5％甘露醇中的SDC-TRAP-0063Na给药溶液的使用中的稳定性研究证实了SDC-TRAP-0063Na浓度范围为3-12mg/mL时可接受的稳定性以及与IV施用套件和输
注注射器的足够的相容性。
注注射器的足够的相容性。
[0267] 实施例5：评估SDC-TRAP-0063在患有晚期实体恶性肿瘤的患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性的1/2a期、非盲、多中心研究
[0268] 研究药物
[0269] 储存
[0270] 将用于输注溶液的无菌粉末SDC-TRAP-0063钠在2℃至8℃冷藏储存，避光。
[0271] 用于输注溶液的无菌粉末SDC-TRAP-0063钠是SDC-TRAP-0063的冷冻干燥的羧酸钠盐形式，并且其分子式为C49H50N70O10Na，分子质量为919.95g/mol。在生理条件下，SDC-TRAP-0063钠与SDC-TRAP-0063的活性内酯形式平衡。药品在10mL I型玻璃小瓶中提供，并
放置在箱中以在储存期间避光。在施用之前，将冷冻干燥的粉末用注射用水重组，然后在
5％甘露醇(USP)中稀释至目标浓度，并通过中心静脉导管IV输注。
放置在箱中以在储存期间避光。在施用之前，将冷冻干燥的粉末用注射用水重组，然后在
5％甘露醇(USP)中稀释至目标浓度，并通过中心静脉导管IV输注。
[0272] 制备和施用
[0273] 将用于输注溶液的无菌粉末SDC-TRAP-0063钠用注射用水(WFI)稀释，再用5％甘露醇稀释，并通过中心静脉导管IV输注。
[0274] 用于输注溶液的无菌粉末SDC-TRAP-0063钠在10mL I型玻璃小瓶中提供。
[0275] SDC-TRAP-0063钠的重组溶液的pH约为10.0。将该溶液在5％甘露醇(USP)中稀释至目标剂量。输注溶液的pH取决于SDC-TRAP-0063钠在稀释的输注溶液中的浓度。在临床研
究方案中所用的整个剂量范围内，所施用的稀释的输注溶液的体积会在50至500mL之间变
化，而pH会在8.1至9.6之间变化。为了降低注射点疼痛的潜在风险和/或IV施用期间对静脉
内皮的损伤，使用中心静脉导管来施用稀释的SDC-TRAP-0063钠。
究方案中所用的整个剂量范围内，所施用的稀释的输注溶液的体积会在50至500mL之间变
化，而pH会在8.1至9.6之间变化。为了降低注射点疼痛的潜在风险和/或IV施用期间对静脉
内皮的损伤，使用中心静脉导管来施用稀释的SDC-TRAP-0063钠。
[0276] 为了避免SDC-TRAP-0063给药溶液在5％甘露醇中与氯化钠的潜在接触，研究人员手册现在描述了排除氯化钠溶液作为稀释剂以及用于冲洗IV导管。在药房手册和临床规程
中添加了特殊的预防措施，通过在输注前后用5％甘露醇进行中心静脉导管冲洗来避免
SDC-TRAP-0063给药溶液在施用期间与氯化钠溶液的任何接触。
中添加了特殊的预防措施，通过在输注前后用5％甘露醇进行中心静脉导管冲洗来避免
SDC-TRAP-0063给药溶液在施用期间与氯化钠溶液的任何接触。
[0277] 在下文中，凡是提及所施用的药品和施用于人类使用的剂量，SDC-TRAP-0063指的是SDC-TRAP-0063钠。
[0278] 患者在120分钟内接受IV施用的SDC-TRAP-0063。如果经历了与输注有关的反应，则可以根据公共政策用H1拮抗剂和/或IV皮质类固醇对患者进行预先治疗。如所指示的，还
可以向患者施用预防性止吐药物。
可以向患者施用预防性止吐药物。
[0279] 将稀释后的溶液连接到不含邻苯二甲酸二乙基己基酯(DEHP)且含有0.2微米过滤器的输注套件上。SDC-TRAP-0063输注在稀释后大约2小时内开始，并且输注施用在开始后2
(不超过4)小时内完成，使得从制备稀释液到完成施用的总时间不超过6小时。稀释后的溶
液在6小时期间内对光不敏感，并且在重组、稀释和施用过程中无需避光。
(不超过4)小时内完成，使得从制备稀释液到完成施用的总时间不超过6小时。稀释后的溶
液在6小时期间内对光不敏感，并且在重组、稀释和施用过程中无需避光。
[0280] 总体研究设计
[0281] 该研究是首次在人类中进行的非盲1/2a期研究，其评估SDC-TRAP-0063在患有尤因肉瘤或横纹肌肉瘤、小细胞肺癌(SCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)、胰腺癌、结肠直肠癌(CRC)或胃腺癌的患者中的安全性、PK、PDc和抗肿瘤活性。该研究分两期进行：1期(剂量递增)和
2a期(疾病特异性群组扩展)。
2a期(疾病特异性群组扩展)。
[0282] 下表给出了总体的研究设计。
[0283]
[0284] 筛选
[0286] 研究
[0287] 根据筛查评估被确定为合格并已提供研究的书面知情同意书的患者，在研究中第1周期第1天(C1D1，基线)开始治疗。治疗周期的长度为4周。所有患者在每个周期的D1、D8和D15接受IV施用的SDC-TRAP-0063；SDC-TRAP-0063剂量取决于招募了患者的群组/阶段。在
治疗期间，患者参加研究中心的访问，并在每个治疗周期的D1、D8和D15进行研究评估。(除
了C1D1之外，在治疗周期中的访问有1天的窗口。)所有研究访问均在门诊进行，但根据公共
政策可以在住院进行。
治疗期间，患者参加研究中心的访问，并在每个治疗周期的D1、D8和D15进行研究评估。(除
了C1D1之外，在治疗周期中的访问有1天的窗口。)所有研究访问均在门诊进行，但根据公共
政策可以在住院进行。
[0288] 在研究过程中，通过不良事件(AE)、临床实验室测试查、体格检查、神经系统检查、生命体征测量、心电图(ECG)和东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态(PS)的记录来评估安全性。
[0289] 从所有患者中采集用于药代动力学(PK)的系列血液样品。
[0290] 在筛选期间，所有疾病部位均通过CT评估。如果解剖学区域不能通过CT充分成像，则可以使用MRI。在每隔一个周期的第一次研究药物剂量之前的7天内，以及在治疗结束
(EOT)的访问时，重复进行肿瘤测量。重复评估应使用与基线时使用的相同的射线成像方
法。使用RECIST指南1.1版(Eisenhauer等人,European Journal of Cancer,45(2009),
228-247，以下称为Eisenhauer 2009)评估疾病响应。通过RECIST表明达到部分响应(PR)或
完全响应(CR)的患者应在大约6周后(且距先前评估不早于4周)进行重复评估，以确认响
应。在确认性评估之后，响应评估计划以每两个周期的间隔重新开始。在治疗结束后，对于
疾病或响应稳定的患者，继续进行RECIST测量，直到记录的疾病进展为止。
(EOT)的访问时，重复进行肿瘤测量。重复评估应使用与基线时使用的相同的射线成像方
法。使用RECIST指南1.1版(Eisenhauer等人,European Journal of Cancer,45(2009),
228-247，以下称为Eisenhauer 2009)评估疾病响应。通过RECIST表明达到部分响应(PR)或
完全响应(CR)的患者应在大约6周后(且距先前评估不早于4周)进行重复评估，以确认响
应。在确认性评估之后，响应评估计划以每两个周期的间隔重新开始。在治疗结束后，对于
疾病或响应稳定的患者，继续进行RECIST测量，直到记录的疾病进展为止。
[0291] 在筛选期间、第一周期之后、此后每三个周期(如果出现症状，则更早)以及治疗结束(EOT)时，由眼科医生进行眼科检查。检查应当包括视力、视野和检眼镜。应由评估的眼科医生根据具体情况决定进行视网膜电图(ERG)或暗适应测试。如果在研究期间的任何时候
患者报告视力障碍，则应中断研究治疗，直到眼科医生进行眼科检查为止。治疗阶段期间的
眼科检查应在下一个治疗周期的给药前一周内进行。EOT时的眼科检查可在±4周内进行。
患者报告视力障碍，则应中断研究治疗，直到眼科医生进行眼科检查为止。治疗阶段期间的
眼科检查应在下一个治疗周期的给药前一周内进行。EOT时的眼科检查可在±4周内进行。
[0292] 起始剂量
[0293] 在每个28天周期的D1、D8和D15，SDC-TRAP-0063选定的起始剂量为30mg IV。ICH S9建议，首次在人类中进行的研究的起始临床剂量应为啮齿类动物毒性研究中的STD10的1/
10或者非啮齿类动物毒性研究中的HNSTD的1/6。在SDC-TRAP-0063GLP毒理学研究中，效果
被证明是剂量依赖性的，并且通常是可逆的并且易于监测，其中大鼠是较敏感的物种。
10或者非啮齿类动物毒性研究中的HNSTD的1/6。在SDC-TRAP-0063GLP毒理学研究中，效果
被证明是剂量依赖性的，并且通常是可逆的并且易于监测，其中大鼠是较敏感的物种。
[0294] 基于大鼠中的重复剂量GLP毒性研究的结果，大鼠STD10的十分之一的剂量产生0.48mg/kg的人当量剂量(HED)，从而预示SDC-TRAP-0063首次在人类中的起始剂量(表10)。
表11显示了根据狗的重复剂量GLP毒性研究中确定的20mg/kg的狗最高非严重毒性剂量
(HNSTD)进行的计算，其得出更高的为1.9mg/kg的HED，证明大鼠是更敏感的物种。0.48mg/
kg的人类起始剂量等同于18mg/m2。假设平均人体重为60kg，则起始剂量转化为29mg，或者
使用1.7m2的平均体表面积，起始剂量为30mg。因此，我们选择了30mg的起始剂量水平。
表11显示了根据狗的重复剂量GLP毒性研究中确定的20mg/kg的狗最高非严重毒性剂量
(HNSTD)进行的计算，其得出更高的为1.9mg/kg的HED，证明大鼠是更敏感的物种。0.48mg/
kg的人类起始剂量等同于18mg/m2。假设平均人体重为60kg，则起始剂量转化为29mg，或者
使用1.7m2的平均体表面积，起始剂量为30mg。因此，我们选择了30mg的起始剂量水平。
[0295] 表10：人类起始剂量计算
[0296]
[0297] a.由于大鼠是最敏感的物种，因此从大鼠STD10的1/10计算起始剂量。
[0298] b.体表面积(BSA)＝大鼠的mg/kg剂量乘以6来计算大鼠的mg/m2剂量。
[0299] 通过将大鼠STD10剂量(以mg/kg计)的1/10除以6.2(假设是60kg的人)来计算以mg/kg计的HED。通过将mg/kg人剂量乘以37＝mg/m2来计算人BSA剂量(mg/m2)。
[0300] 表11：狗中的HNSTD与大鼠STD10的比较
[0301]
[0302] a.对于狗，HNSTD的1/6被认为是人类的合适起始剂量。
[0303] b.BSA＝狗的mg/kg剂量乘以20，以计算狗的mg/m2剂量。
[0304] 通过将狗HNSTD剂量(以mg/kg计)的1/6除以1.8(假设是60kg的人)来计算以mg/kg计的HED。通过将mg/kg人剂量乘以37＝mg/m2来计算人BSA剂量(mg/m2)。
[0305] 基于在小鼠中确定的抗肿瘤功效，在这些毒理学研究中获得的暴露超过了预期显示出抗肿瘤活性的水平。采用每周一次使用，确定了小鼠异种移植物中抗肿瘤功效的最小
剂量为20mg/kg。小鼠中的20mg/kg剂量导致AUCt为112μg·h/mL。该暴露与GLP毒理学研究
中STD10处的大鼠中的暴露相似，其中在雄性和雌性大鼠中测定的AUCt值分别为107和68μ
g·h/mL。小鼠的暴露低于狗在HNSTD下的暴露，雄性和雌性狗的HNSTD分别为181和183μg·
h/mL。使用体表面积，用于SDC-TRAP-0063的狗HNSTD比小鼠最小功效剂量高6.6倍，而大鼠
STD10高3倍。
剂量为20mg/kg。小鼠中的20mg/kg剂量导致AUCt为112μg·h/mL。该暴露与GLP毒理学研究
中STD10处的大鼠中的暴露相似，其中在雄性和雌性大鼠中测定的AUCt值分别为107和68μ
g·h/mL。小鼠的暴露低于狗在HNSTD下的暴露，雄性和雌性狗的HNSTD分别为181和183μg·
h/mL。使用体表面积，用于SDC-TRAP-0063的狗HNSTD比小鼠最小功效剂量高6.6倍，而大鼠
STD10高3倍。
[0306] 筛选阶段
[0307] 在提供研究的书面知情同意书之后，筛选评估包括对患者病史的仔细检查、东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态(PS)的评估、体格检查、神经系统检查、心电图(ECG)和实验室
评估以及所有疾病部位的计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)。
评估以及所有疾病部位的计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)。
[0308] 筛选评估是在第一次研究药物剂量之前的14天内进行的，但CT或MRI研究可以在第一次研究药物剂量之前的28天内进行。
[0309] 根据筛查评估确定为合格的患者在第1周期第1天(C1D1；基线)被招募参加研究。
[0310] 治疗阶段(1期和2a期)
[0311] 将对所有患者评估SDC-TRAP-0063的安全性、药代动力学(PK)和抗肿瘤活性。
[0312] 在研究过程中，通过生命体征测量、体格检查、神经系统检查、ECOG PS、不良事件记录(AE)、临床实验室测试和ECG评估安全性。
[0313] 将从所有患者中采集用于PK评估的系列血液样品。
[0314] 大约每8周(即，每两个治疗周期，其中周期的持续时间为4周)，将使用1.1版实体肿瘤响应评估标准(RECIST)(Eisenhauer 2009)进行肿瘤响应评估。对于具有肿瘤响应(完
全或部分RECIST)的患者，将在初始响应后约4周(即，在1个额外的治疗周期后)进行重复评
估，以确认响应。
全或部分RECIST)的患者，将在初始响应后约4周(即，在1个额外的治疗周期后)进行重复评
估，以确认响应。
[0315] 仅在1期期间，患者可以进行任选的配对肿瘤活检和毛囊采集，用于SDC-TRAP-0063的效果的药效学(PDc)评估。
[0316] 只要患者被认为显示临床益处，并且不符合停用标准，则可以继续接受SDC-TRAP-0063。
[0317] 1期(剂量递增)
[0318] 目标：
[0319] 主要的1期主要目标是：确定MTD、选择RP2D并总体上研究当在4周治疗周期的第1天(D1)、第8天(D8)和第15天(D15)IV施用时，SDC-TRAP-0063在患有晚期实体恶性肿瘤的患
者中的安全性和耐受性。
者中的安全性和耐受性。
[0320] 次要的1期次要目标是：表征SDC-TRAP-0063的安全性和耐受性，包括急性和慢性毒性；当对患有晚期实体恶性肿瘤的患者进行IV施用时，表征SDC-TRAP-0063及其组分
(HSP90靶向配体和SN-38)的PK；使用RECIST1.1定义的肿瘤响应标准和响应持续时间，评估
SDC-TRAP-0063在患有晚期实体恶性肿瘤的患者中的初步抗肿瘤活性。
(HSP90靶向配体和SN-38)的PK；使用RECIST1.1定义的肿瘤响应标准和响应持续时间，评估
SDC-TRAP-0063在患有晚期实体恶性肿瘤的患者中的初步抗肿瘤活性。
[0321] 探索性的1期的探索性目标是：通过评估无进展生存期、总体生存期和通过在施用SDC-TRAP-0063后大约一周的患者肿瘤中的γ-Η2ΑX水平所测量的肿瘤PDc生物标志物变
化，评估SDC-TRAP-0063在患有晚期实体恶性肿瘤的患者中的初步抗肿瘤活性；探索PK、疗
效、安全性和通过在施用SDC-TRAP-0063后的患者肿瘤中的γ-Η2ΑX水平所测量的肿瘤
PDc生物标志物变化之间的关系；探索治疗前在患者肿瘤中识别出的已知肿瘤基因组或蛋
白质组变化与SDC-TRAP-0063的抗肿瘤活性之间的关系；探索治疗前患者肿瘤中HSP90水平
与SDC-TRAP-0063的抗肿瘤活性之间的关系。
化，评估SDC-TRAP-0063在患有晚期实体恶性肿瘤的患者中的初步抗肿瘤活性；探索PK、疗
效、安全性和通过在施用SDC-TRAP-0063后的患者肿瘤中的γ-Η2ΑX水平所测量的肿瘤
PDc生物标志物变化之间的关系；探索治疗前在患者肿瘤中识别出的已知肿瘤基因组或蛋
白质组变化与SDC-TRAP-0063的抗肿瘤活性之间的关系；探索治疗前患者肿瘤中HSP90水平
与SDC-TRAP-0063的抗肿瘤活性之间的关系。
[0322] 1期采用适应性贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)，其中2个参数以控制过量给药(EWOC)的递增原则为指引，以提出剂量建议并估计最大耐受剂量(MTD)。
[0323] 患者按照3周治疗/1周休息的安排在递增剂量群组中接受静脉内(IV)施用的SDC-TRAP-0063 2小时，即，在每个28天治疗周期的第1天、第8天和第15天接受治疗。
[0324] 在第一个剂量群组中，SDC-TRAP-0063的起始剂量为30mg。为了最大程度地减少可能在亚治疗剂量水平下治疗的患者数目，前两个剂量群组至少招募了1名且不超过2名患
者，而随后的群组将招募至少3名患者。
者，而随后的群组将招募至少3名患者。
[0325] 在筛选期间被识别为具有UGT1A1*28/*28基因型的患者不符合参加1期的条件。
[0326] 在前两个递增群组中，至少一名患者必须已经完成第1周期(C1)，并且已经接受安全性和DLT评估(包括C2D1给药前评估)至少4周的时间，然后才可以开始下一个群组的招
募。在第二群组之后的每个剂量递增群组中，要求群组内的至少3名患者已经完成C1并已经
接受安全性和DLT评估(包括C2D1给药前评估)至少4周的时间，然后才可以开始下一个群组
的招募。
募。在第二群组之后的每个剂量递增群组中，要求群组内的至少3名患者已经完成C1并已经
接受安全性和DLT评估(包括C2D1给药前评估)至少4周的时间，然后才可以开始下一个群组
的招募。
[0327] 使用所有安全性数据执行统计学BLRM建模，并用其来指导要测试的剂量水平的选择。此外，PK和PD数据可用于告知剂量选择。剂量递增持续进行，直到确定了MTD。
[0328] 如果在剂量增加期间在施用SDC-TRAP-0063之后产生了SDC-TRAP-0063相关的毒性，从而延迟了第8天的SDC-TRAP-0063的施用，则可以取消第8天的给药，并以每2周给药的
安排继续进行剂量递增，即在每个28天治疗周期的第1天和第15天，直到达到该替代安排的
MTD。
安排继续进行剂量递增，即在每个28天治疗周期的第1天和第15天，直到达到该替代安排的
MTD。
[0329] 在1期中，如果患者耐受SDC-TRAP-0063而没有明显的疾病进展，则患者可从C3或随后的周期开始，将剂量增加到已经被确定为可耐受的剂量。每个患者只能增加一次剂量。
[0330] SDC-TRAP-0063的起始剂量为30mg。表12总结了计划的剂量水平。
[0331] 表12.计划的SDC-TRAP-0063剂量水平
[0332]
[0333]
[0334] 实际剂量增加可以变化，但不超过来自先前剂量水平的剂量的两倍。分配的剂量由BLRM的更新结果所指引。
[0335] 剂量群组中的每个患者都必须已经在C1中接受SDC-TRAP-0063并通过C2D1完成随后的安全性评估，才能被评价用于剂量限制毒性(DLT)的评估。在完成C1之前由于DLT以外
的原因终止研究的患者将被替换。
的原因终止研究的患者将被替换。
[0336] 如果DLT需要将其他患者招募到群组中，则在所有患者均在C1中接受SDC-TRAP-0063并在C1结束之前完成后续安全性评估之后，审核该群组的所有安全性数据。基于对先
前剂量水平的安全性和耐受性数据的中期评估，还可以决定在中等剂量水平发生累加。
前剂量水平的安全性和耐受性数据的中期评估，还可以决定在中等剂量水平发生累加。
[0337] 使用国家癌症研究所(NCI)癌症不良事件通用术语(CTCAE)4.03版对毒性进行分级。
[0338] 尽管有关剂量递增的决定是基于对C1数据的审查而做出的，但仍从所有继续治疗的患者中采集安全性数据，并定期对其进行审查。任何检测到的累积毒性都可能需要以后
的剂量降低或其他适当的措施，包括进一步改进建议的2期剂量(RP2D)。
的剂量降低或其他适当的措施，包括进一步改进建议的2期剂量(RP2D)。
[0339] 2a期(扩展)
[0340] 目标
[0341] 主要的
[0342] 2a期主要目标是：使用RECIST 1.1定义的肿瘤响应标准和响应持续时间，在患有晚期肿瘤实体恶性肿瘤的患者(其疾病已在使用一种或多种以前的抗癌疗法治疗期间或之
后发展)的以下肿瘤特异性群组中评估SDC-TRAP-0063作为单药当被IV施用时的疗效：患有
尤因肉瘤或横纹肌肉瘤的患者(n＝20)；患有小细胞肺癌(SCLC)的患者(n＝20)；患有三阴
性乳腺癌(TNBC)的患者(n＝20)；患有胰腺癌的患者(n＝20)；患有结肠直肠癌(CRC)的患者
(n＝20)；患有胃腺癌的患者(n＝20)。
后发展)的以下肿瘤特异性群组中评估SDC-TRAP-0063作为单药当被IV施用时的疗效：患有
尤因肉瘤或横纹肌肉瘤的患者(n＝20)；患有小细胞肺癌(SCLC)的患者(n＝20)；患有三阴
性乳腺癌(TNBC)的患者(n＝20)；患有胰腺癌的患者(n＝20)；患有结肠直肠癌(CRC)的患者
(n＝20)；患有胃腺癌的患者(n＝20)。
[0343] 次要的
[0344] 2a期次要目标是：在患者的上述肿瘤特异性群组中评估无进展生存期和总体生存期；在患者的上述肿瘤特异性群组评估SDC-TRAP-0063施用的安全性和耐受性；在患者的上
述肿瘤特异性群组中表征SDC-TRAP-0063及其组分(HSP90靶向配体和SN-38)的PK。
述肿瘤特异性群组中表征SDC-TRAP-0063及其组分(HSP90靶向配体和SN-38)的PK。
[0345] 探索性的
[0346] 2a期探索性目标是：在患者的上述肿瘤特异性群组中探索PK、疗效和安全性之间的关系。
[0347] 一旦已经通过并包括C2D1评估了在1期接受治疗的所有患者的安全性，并且已经审查了所有安全性数据，则1期结束并且2a期开始。
[0348] 使用1期结束时识别的建议的2期剂量(RP2D)来评估SDC-TRAP-0063。RP2D基于1期中SDC-TRAP-0063的安全性、耐受性、PK和PDc特性的发现。RP2D可以与MTD相同或低于MTD。
[0349] 在筛选期间被识别为具有UGT1A1*28/*28基因型的患者有资格参加2a期。在第一周期中，这些患者的剂量为RP2D的75％。后续周期中的剂量调整取决于个体患者的安全性
和耐受性。
和耐受性。
[0350] 在至多6个扩展群组中对至多120名患者进行了治疗，每个群组由患有不同的晚期实体恶性肿瘤亚组的患者组成(每个群组n＝20)，以评估SDC-TRAP-0063在这些不同人群中
的早期疗效、安全性和PK。
的早期疗效、安全性和PK。
[0351] 患者数目：
[0352] 1期
[0353] 大约招募了30名患者。在前两个剂量水平下对一到2名患者进行治疗。所有随后的群组在每个剂量水平下治疗3至6名患者。采用由EWOC原则指引的适应性BLRM提出剂量建议
并估算MTD。预计大约有4至6个剂量递增群组。招募的患者总数取决于观察到的安全性以及
达到MTD和建立SDC-TRAP-0063的RP2D所需的剂量递增群组的数目。
并估算MTD。预计大约有4至6个剂量递增群组。招募的患者总数取决于观察到的安全性以及
达到MTD和建立SDC-TRAP-0063的RP2D所需的剂量递增群组的数目。
[0354] 每个患者将仅参加1个剂量群组，其被定义为初始剂量群组。
[0355] 2a期
[0356] 总共招募了至多120名患者，如下所示：群组1(n＝20)，群组2(n＝20)，群组3(n＝20)，群组4(n＝20)，群组5(n＝20)，群组6(n＝20)。这些群组样本量被认为足以在患有不同肿瘤类型的晚期癌症患者中获得SDC-TRAP-0063的疗效的早期评估。
[0357] 诊断和纳入的主要标准：
[0358] 所有患者(1期和2a期)都必须符合以下所有条件才有资格参加：
[0359] 1.在任何强制的特定于研究的程序、抽样或分析之前，提供并理解已签署并注明日期的书面知情同意书。
[0360] 2.年龄大于18岁的男性或女性。
[0361] 3.0-1的ECOG PS。
[0362] 4.C1D1之前的14天内足够的器官功能，定义如下：
[0363] 骨髓：嗜中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5x109/L，血小板计数≥100x109/L，血红蛋白≥9g/dl。
[0364] 肝：总胆红素≤1.5×正常上限(ULN)，且丙氨酸转胺酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)≤2.5×ULN。
[0365] 肾脏：如果血清肌酐浓度≥1.5×ULN，则估计的肌酐清除率必须≥50mL/min(Cockroft-Gault公式)。
[0366] 在C1D1之前的三天内进行评估时，患者必须还符合这些标准才能保持合格。
[0367] 5.血清钾、钙、镁和磷均在正常范围内。如果初始筛选评估值低，则可以给予补充剂并重复数值以确认在正常范围内。
[0368] 6.如果有生育能力的女性，则在C1D1之前的3天内血清妊娠试验阴性。有生育能力的女性必须同意真正的禁欲，或从C1D1前14天到最后一次研究药物剂量后3个月使用高度
可靠的、经医生批准的节育措施。高度可靠的节育措施意味着以下中的两项：(1)确立使用
口服、注射或植入的荷尔蒙避孕方法，(2)放置宫内节育器，(3)避孕套或闭塞帽(具有杀精
子凝胶、泡沫、薄膜、乳膏或阴道栓剂的隔膜或宫颈穹顶帽)，(4)男性绝育，在输精管切除术后证实在射精中不存在精子。
可靠的、经医生批准的节育措施。高度可靠的节育措施意味着以下中的两项：(1)确立使用
口服、注射或植入的荷尔蒙避孕方法，(2)放置宫内节育器，(3)避孕套或闭塞帽(具有杀精
子凝胶、泡沫、薄膜、乳膏或阴道栓剂的隔膜或宫颈穹顶帽)，(4)男性绝育，在输精管切除术后证实在射精中不存在精子。
[0369] 7.如果是男性，手术绝育或同意从C1D1到最后一次研究药物剂量后3个月内使用避孕套。
[0370] 1期患者必须满足以下附加标准：
[0371] 8.组织学或细胞学证实的晚期实体恶性肿瘤已在一种或多种先前的抗癌疗法后发展。另外，患者必须没有其他被认为适合其恶性肿瘤治疗的护理疗法的标准。
[0372] 对于提供书面知情同意书以在筛选阶段以及在SDC-TRAP-0063治疗期间进行任选的肿瘤活检的1期患者，在进行活检程序之前，此类患者必须满足以下附加标准：
[0373] 9.患者必须具有至少一个肿瘤部位，该部分可以进行活检，并且被研究者认为风险低且大小足以在两次单独的情况下进行活检。
[0374] 2a期患者必须满足以下附加标准：
[0375] 10.根据RECIST 1.1的可测量的疾病(即，至少1个可测量的病灶，通过传统技术≥20mm，或者通过螺旋CT扫描或MRI≥10mm)，最后一次成像在C1D1之前的28天内进行。
[0376] 11.患者必须具有特定于其疾病的下列疾病史：
[0377] 尤因肉瘤或横纹肌肉瘤：患有局部复发性或转移性尤因肉瘤或横纹肌肉瘤的患者，其疾病已在接受过两种或更多种化疗后发展；
[0378] SCLC：患有晚期SCLC的患者，其疾病已在接受一种或多种先前的化疗后发展。如果患者的疾病在接受伊立替康或拓扑替康作为单药治疗或作为其最新治疗方案的组成部分
的三个月期间或三个月内发展，则不合格；
的三个月期间或三个月内发展，则不合格；
[0379] TNBC：患有局部复发性或转移性TNBC的患者，其接受过至少2种先前的化疗方案，包括蒽环类和紫杉烷类，并且其疾病已在接受过一种或多种先前的针对局部复发性或转移
性疾病的化疗后发展；
性疾病的化疗后发展；
[0380] 胰腺癌：患有局部复发性或转移性胰腺癌的患者，其疾病已在接受过一种或多种先前的化疗后发展，包括那些其疾病已在术后辅助化疗后6个月内发展的患者。如果患者的
疾病在接受伊立替康作为单药治疗或作为最新治疗方案的组成部分的三个月期间或三个
月内发展，则不合格；
疾病在接受伊立替康作为单药治疗或作为最新治疗方案的组成部分的三个月期间或三个
月内发展，则不合格；
[0381] CRC：患有转移性结肠直肠癌的患者，其疾病已在接受过2种或更多种针对转移性疾病的化疗之后发展。如果患者的疾病在接受伊立替康作为单药治疗或作为最新治疗方案
的组成部分的三个月期间或三个月内发展，则不合格；
的组成部分的三个月期间或三个月内发展，则不合格；
[0382] 胃腺癌：患有局部复发性或转移性胃腺癌的患者，其疾病已在接受一种或多种先前的化疗后发展。如果患者在接受伊立替康作为单药治疗或作为最新治疗方案的组成部分
的三个月期间或三个月内发展，则不合格。
的三个月期间或三个月内发展，则不合格。
[0383] 符合任何以下标准的患者不符合参加研究的条件：
[0384] 1.在C1D1之前的2周(对于丝裂霉素C和亚硝基脲，为6周)内或者药剂的5个半衰期内(如果半衰期是已知的且较短)使用抗癌疗法或研究药物进行治疗。抗癌疗法包括细胞毒
性化疗、靶向抑制剂、免疫疗法和放疗，但不包括激素疗法。此外，除了脱发和周围神经病变之外，任何与药物相关的毒性都必须恢复至≤1级(NCI CTCAE 4.03版)。
性化疗、靶向抑制剂、免疫疗法和放疗，但不包括激素疗法。此外，除了脱发和周围神经病变之外，任何与药物相关的毒性都必须恢复至≤1级(NCI CTCAE 4.03版)。
[0385] 2.除了治疗的宫颈上皮内瘤样病变和非黑素瘤皮肤癌之外，任何其他已知活跃的恶性肿瘤。
[0386] 3.以下一项或多项心脏标准：不稳定心绞痛；筛选前6个月内发生心肌梗塞；纽约心脏协会II-IV级心力衰竭；使用Fredericia公式从3个连续的静息ECG中作为平均值获得
的校正的QT间隔(QTc)>470毫秒；静息ECG的节律、传导或形态方面的临床重要的异常(例
如，完全左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞)；先天性长QT综合征；筛选前6个月内发生症
状性起立性低血压；不受控制的高血压。
的校正的QT间隔(QTc)>470毫秒；静息ECG的节律、传导或形态方面的临床重要的异常(例
如，完全左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞)；先天性长QT综合征；筛选前6个月内发生症
状性起立性低血压；不受控制的高血压。
[0387] 4.筛选前6个月内发生中风或短暂性缺血发作。
[0388] 5.>2级周围神经病变。
[0389] 6.患者需要用UGT1A1抑制剂、CYP1A2的底物或P-糖蛋白(P-gp)底物、抗乳腺癌蛋白(BCRP)、有机阴离子摄取转运蛋白多肽1B1和1B3(OATP1B1或OATP1B3)或有机阳离子转运
蛋白1(OCT1)转运蛋白中的任何一种进行治疗。接受这些药物的患者必须在C1D1之前接受
两周的冲洗。
蛋白1(OCT1)转运蛋白中的任何一种进行治疗。接受这些药物的患者必须在C1D1之前接受
两周的冲洗。
[0390] 7.软脑脊膜病或脊髓受压史。
[0391] 8.脑转移，除非无症状并且在研究治疗开始之前至少4周不需要类固醇。
[0392] 9.在C1D1之前的28天内进行大手术。
[0393] 10.如果是女性，怀孕或母乳喂养。
[0395] 12.对ganetespib或其他HSP90抑制剂的过敏反应或过敏反应史。
[0396] 13.对伊立替康、SN-38或其他含有伊立替康、SN-38或其衍生物的药物的过敏反应或过敏反应史。
[0397] 14.任何会干扰患者参与研究的医学、心理或社会状况。
[0398] 符合以下附加条件的1期患者不符合参加条件：15.UGT1A1*28/*28的基因型。
[0399] 抗肿瘤活性：
[0400] 使用RECIST 1.1评估疾病响应。仅在1期期间，对于在SDC-TRAP-0063治疗之前和期间进行选择性肿瘤活检和毛囊采集的患者，通过测量肿瘤组织和毛囊中DNA损伤的标志
物γ-H2AX的水平来评估肿瘤PDc活性。将跟踪所有患者的无进展生存期和总体生存期。
物γ-H2AX的水平来评估肿瘤PDc活性。将跟踪所有患者的无进展生存期和总体生存期。
[0401] 药代动力学：
[0402] 在整个研究过程中，通过以一定的间隔测定SDC-TRAP-0063或其来自SDC-TRAP-0063的组分(HSP90靶向配体和SN-38)的血浆水平来评估PK性质。
[0403] 统计方法和数据分析：
[0404] 使用描述性统计数据(连续数据)和/或列联表(分类数据)汇总数据，用于人口统计和基线特征、功效测量、安全性测量以及所有相关的PK和PDc测量。
[0405] 分析人群
[0406] 完整分析集合包括所有接受任何量SDC-TRAP-0063的患者。安全性分析集合包括所有接受任何量的研究药物且有至少1次基线后安全性评估的患者。剂量确定集合包括所
有接受任何量的研究药物且经历了DLT或在整个DLT评估期内被跟踪的患者。PK分析集合包
括所有接受任何量的研究药物并提供足够PK样本的患者。严重违反方案的患者将根据患者
进行评估，是否纳入PK分析集合。
有接受任何量的研究药物且经历了DLT或在整个DLT评估期内被跟踪的患者。PK分析集合包
括所有接受任何量的研究药物并提供足够PK样本的患者。严重违反方案的患者将根据患者
进行评估，是否纳入PK分析集合。
[0407] 生物标志物和药效学评估
[0408] 在细胞系组中，Schlafen-11的高表达已显示与对拓扑异构酶I抑制剂和其他DNA损伤剂的响应呈高度正相关；Fanconi贫血基因FANCP(SLX4/BTBD12)中的突变已显示与对
喜树碱和几种其他药物的敏感性相关。因此，在一组与人类癌症相关的已知分子基因组和/
或蛋白质组变化中，对SDC-TRAP-0063治疗之前采集的患者肿瘤进行了回顾性分析，其包括
FANCP的突变和Schlafen-11的蛋白水平，以回顾性地探索这些改变与患者对SDC-TRAP-
0063的响应之间是否存在关联。
喜树碱和几种其他药物的敏感性相关。因此，在一组与人类癌症相关的已知分子基因组和/
或蛋白质组变化中，对SDC-TRAP-0063治疗之前采集的患者肿瘤进行了回顾性分析，其包括
FANCP的突变和Schlafen-11的蛋白水平，以回顾性地探索这些改变与患者对SDC-TRAP-
0063的响应之间是否存在关联。
[0409] 另外，与正常细胞相比，HSP90α和H80P90β在肿瘤中以更高的水平差异表达。为了探索患者肿瘤中的HSP90水平是否可能与对SDC-TRAP-0063的响应相关，在SDC-TRAP-0063
治疗之前，在患者的肿瘤样品中测量HSP90α和H8Ρ90β。
治疗之前，在患者的肿瘤样品中测量HSP90α和H8Ρ90β。
[0410] 组蛋白H2A变体H2AX(γ-Η2ΑX)是DNA双链断裂的指示剂，并且是DNA损伤响应的敏感标志物。在DNA损伤响应期间，产生双链断裂(DSB)，其导致γ-Η2ΑX的快速磷酸化。肿瘤细胞的SDC-TRAP-0063治疗诱导DNA DSB，这是拓扑异构酶I抑制剂例如SDC-TRAP-0063有
效负载SN-38的特征。这些DSB可以通过测量γ-Η2ΑX水平来定量。在体内药理学研究中，
PDc对SDC-TRAP-0063的响应是通过对γ-Η2ΑX进行免疫染色来评估的，并且与SDC-TRAP-
0063的抗肿瘤活性相关。γ-Η2ΑX已用于临床研究中，以监测由拓扑异构酶I抑制、电离辐
射或Wee1抑制引起的DNA损伤。仅在1期期间，对于签署了提供任选的肿瘤活检和毛囊采集
物的患者，在配对的肿瘤活检和毛囊中评估γ-Η2ΑX的水平，以检查SDC-TRAP-0063诱导
的DNA损伤响应的证据。基于SDC-TRAP-0063的作用机理，可以预期，与毛囊相比，在肿瘤组
织中，如通过γ-H2AX和/或DNA损伤的其他标志物所测量的，DNA损伤的证据将更大。估计需
要10对高质量的肿瘤活检和毛囊，以充分探索SDC-TRAP-0063治疗与DNA损伤响应之间的关
系。
效负载SN-38的特征。这些DSB可以通过测量γ-Η2ΑX水平来定量。在体内药理学研究中，
PDc对SDC-TRAP-0063的响应是通过对γ-Η2ΑX进行免疫染色来评估的，并且与SDC-TRAP-
0063的抗肿瘤活性相关。γ-Η2ΑX已用于临床研究中，以监测由拓扑异构酶I抑制、电离辐
射或Wee1抑制引起的DNA损伤。仅在1期期间，对于签署了提供任选的肿瘤活检和毛囊采集
物的患者，在配对的肿瘤活检和毛囊中评估γ-Η2ΑX的水平，以检查SDC-TRAP-0063诱导
的DNA损伤响应的证据。基于SDC-TRAP-0063的作用机理，可以预期，与毛囊相比，在肿瘤组
织中，如通过γ-H2AX和/或DNA损伤的其他标志物所测量的，DNA损伤的证据将更大。估计需
要10对高质量的肿瘤活检和毛囊，以充分探索SDC-TRAP-0063治疗与DNA损伤响应之间的关
系。
[0411] 本发明的范围不限于上文的描述，而是如所附权利要求书中所给出。
[0412] 在权利要求中，诸如“一”、“一个”和“该”的冠词可以表示一个或多于一个，除非相反地指出或从上下文中明显看出其他含义。如果一个、多于一个或所有组成员在给定的产品或过程中存在、使用或以其他方式与给定的产品或过程相关，则在该组中的一个或多个
成员之间包含“或”的权利要求或说明将被认为是满足的，除非相反地指出或从上下文中明
显看出其他含义。本发明包括这样的实施方案：其中恰好一个组成员在给定的产品或过程
中存在、使用或以其他方式与给定的产品或过程相关。本发明包括这样的实施方案：其中多
于一个或所有组成员在给定的产品或方法中存在、采用或以其他方式与给定的产品或方法
相关。
成员之间包含“或”的权利要求或说明将被认为是满足的，除非相反地指出或从上下文中明
显看出其他含义。本发明包括这样的实施方案：其中恰好一个组成员在给定的产品或过程
中存在、使用或以其他方式与给定的产品或过程相关。本发明包括这样的实施方案：其中多
于一个或所有组成员在给定的产品或方法中存在、采用或以其他方式与给定的产品或方法
相关。
[0413] 还应注意，术语“包含”旨在是开放的并且允许但不要求包括附加的要素或步骤。因此，当在本文中使用术语“包含”时，也涵盖和公开术语“由……组成”。
[0414] 在给出范围的情况下，包括端点。此外，应理解，除非另外指明或从上下文和本领域普通技术人员的理解中明显看出其他含义，否则表示为范围的值可以假定为在本发明的
不同实施方案中所述的范围内的任何特定值或子范围，至范围的下限的单位的十分之一，
除非上下文另外明确指明。
不同实施方案中所述的范围内的任何特定值或子范围，至范围的下限的单位的十分之一，
除非上下文另外明确指明。
[0415] 另外，应该理解，落入现有技术范围内的本发明的任何特定实施方案可以明确地从任何一项或多项权利要求中排除。由于这样的实施方案被认为是本领域普通技术人员已
知的，因此可以将它们排除，即使在此未明确提出排除。出于任何原因，无论是否与现有技
术的存在有关，本发明的组合物的任何特定实施方案都可以从任何一项或多项权利要求中
排除。
知的，因此可以将它们排除，即使在此未明确提出排除。出于任何原因，无论是否与现有技
术的存在有关，本发明的组合物的任何特定实施方案都可以从任何一项或多项权利要求中
排除。
[0416] 所有引用的来源，例如，本文引用的参考文献、出版物、数据库、数据库条目和技术，都以引用方式并入本申请，即使在引用中未明确说明。如果引用的来源与本申请的表述
存在冲突，则以本申请中的表述为准。
存在冲突，则以本申请中的表述为准。
[0417] 章节和表标标题并非旨在进行限制。
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