治疗瘙痒的方法
阅读：604发布：2020-05-12
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1.治疗瘙痒的方法，其包括向需要所述治疗的受试者给药有效量的抗瘙痒药物，其中所述抗瘙痒药物为纳布啡或其药用盐或酯。
2.权利要求1的方法，其中所述受试者罹患瘙痒病症，且所述瘙痒病症包括特应性皮炎、神经性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、自身敏感性皮炎、毛虫皮炎、皮脂缺乏症、老年性皮肤瘙痒、昆虫刺伤、光敏感性皮肤病、荨麻症、痒疹、疱疹、脓包病、湿疹、癣、苔癣、牛皮癣、疥疮和寻常痤疮或与瘙痒并发的内脏病。
3.权利要求2的方法，其中所述与瘙痒并发的内脏病包括恶性肿瘤、糖尿病、肝病、肾衰竭或妊娠。
4.权利要求1的方法，其中所述受试者罹患皮肤改变，其包括继发于皮肤发炎的瘙痒、由非患病皮肤的状态引起的瘙痒、与慢性继发性抓挠有关的瘙痒或由潜在医学病症引起的皮肤损害。
5.权利要求4的方法，其中所述潜在医学病症具有以下来源：包括皮肤病学来源、全身性疾病来源、神经病学来源、精神性来源或混合来源。
6.权利要求1的方法，其中所述受试者患有尿毒性瘙痒或结节性痒疹。
7.权利要求1的方法，其中所述抗瘙痒药物以约15mg至约30mg的初始口服剂量每日两次给药，然后滴定至有效剂量。
8.权利要求1的方法，其中所述抗瘙痒药物以约15mg至约30mg的初始剂量每日一次给药，然后滴定至有效剂量。
9.权利要求1的方法，其中所述抗瘙痒药物以约15mg至约30mg的初始剂量每日两次或每日一次给药约2-3天，然后以约15mg至约30mg增量滴定至有效剂量。
10.权利要求1的方法，其中当对受试者每日两次给药所述药物时，抗瘙痒药物的最大剂量为约480mg，或者当对受试者每日一次给药所述药物时，抗瘙痒药物的最大剂量为约
240mg。
11.权利要求1的方法，其中所述抗瘙痒药物以AM剂量和PM剂量给药且其中PM剂量高于AM剂量或者相反。
12.权利要求1的方法，其中所述抗瘙痒药物以约60mg或约120mg剂量每日两次向患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者给药或者以约90mg或约180mg剂量每日两次对没有肾损害病症的受试者给药。
13.权利要求1的方法，其中所述抗瘙痒药物呈延长释放口服剂型形式且所述给药在受试者中提供的平均Cmax为约1ng/mL至约90ng/mL、约5ng/mL至约85ng/mL、约5ng/ml至约
45ng/ml、约25ng/mL至约72ng/mL或约13ng/mL至约28ng/mL。
14.权利要求1的方法，其中所述抗瘙痒药物呈延长释放口服剂型形式且所述给药在受试者中提供的AUC(0-∞)为约40ng·hr/mL至约3000ng·hr/mL、40ng·hr/mL至约800ng·hr/mL或30ng·hr/mL至约360ng·hr/mL。
15.权利要求1的方法，其中所述抗瘙痒药物的一种或多种代谢产物不具有可检测的抗瘙痒活性。
16.权利要求1的方法，其中所述抗瘙痒药物不与第二抗瘙痒药物组合给药。
17.权利要求1的方法，其中所述抗瘙痒药物呈延长释放口服剂型形式。
18.权利要求17的方法，其中所述给药在受试者中提供具有以下特征的pK释放曲线：a)平均Cmax为约1.5ng/mL至约195ng/mL，以及b)AUC(0-∞)为约20ng·hr/mL至约4100ng·hr/mL。
19.权利要求17的方法，其中所述给药在受试者中提供具有以下特征的pK释放曲线：a)平均Cmax为约1.5ng/mL至约60ng/mL，以及b)AUC(0-∞)为约20ng·hr/mL至约700ng·hr/mL。
20.权利要求17的方法，其中所述抗瘙痒药物以包含纳布啡盐酸盐、甘露醇、羟基丙基纤维素、刺槐豆胶、黄原胶、二水合硫酸钙和硬脂酸镁的制剂形式进行给药。
治疗瘙痒的方法
[0002] 相关申请
[0003] 本申请要求2012年12月14日提交的美国临时申请第61/737,488号和2012年12月14日提交的美国申请第13/715,625号的优先权，通过引用的方式将其全部并入本申请。
技术领域
[0004] 本发明涉及用抗瘙痒组合物治疗瘙痒的方法。
背景技术
[0005] 瘙痒(Pruritus)或痒(itch)是刺激抓挠欲望或对抓挠反射的感觉，其可为全身性的或局部的。瘙痒的原因尚未完全明确。提出的对瘙痒的发病机理有贡献的因素可包括贫血(anemia)或促红细胞生成素(erythropoietin)缺乏的其它表现、皮肤肥大细胞中的组胺释放、皮肤干燥、继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism)、皮肤中磷酸钙沉积增加的高磷酸盐血症(hyperphosphatemia)和过表达阿片样μ受体的内源性阿片能系统的变化。
发明内容
[0006] 本发明提供了使用纳布啡(nalbuphine)或其药用盐或酯治疗各种瘙痒病症的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗瘙痒的方法，其包括对需要此种治疗的受试者给药有效量的抗瘙痒药物，其中所述抗瘙痒药物为纳布啡或其药用盐或酯。
[0007] 在一个实施方案中，所述受试者罹患瘙痒病症，并且所述瘙痒病症包括特应性皮炎(atopic dermatitis)、神经性皮炎(nervous dermatitis)、接触性皮炎(contact dermatitis)、脂溢性皮炎(seborrheic dermatitis)、自身敏感性皮炎(autosensitization dermatitis)、毛虫皮炎(caterpillar dermatitis)、皮脂缺乏症(asteatosis)、老年性皮肤瘙痒(senile pruritus cutaneous)、昆虫刺伤(insect sting)、光敏感性皮肤病(photosensitive dermatosis)、荨麻症(urticaria)、痒疹(prurigo)、疱疹(herpes)、脓包病(impetigo)、湿疹(eczema)、癣(tinea)、苔癣(lichen)、牛皮癣(psoriasis)、疥疮(scabies)和寻常痤疮(acne vulgaris)或与瘙痒并发的内脏病(visceral diseases)。
[0008] 在另一个实施方案中，所述受试者罹患皮肤改变(skin change)，其包括继发于皮肤发炎的瘙痒、由非患病皮肤的状态引起的瘙痒、与慢性继发性抓挠有关的瘙痒或由潜在医学病症引起的皮肤损害。
[0009] 在再一个实施方案中，所述受试者患有尿毒性瘙痒(uremic pruritus)或结节性痒疹(prurigo nodularis)。
[0010] 在一些实施方案中，所述抗瘙痒药物以约15mg至约30mg的初始口服剂量每日一次或两次给药，然后滴定至有效剂量。
[0011] 在一些其它实施方案中，所述抗瘙痒药物以约15mg至约30mg的初始剂量每日两次或每日一次给药约2-3天，然后以约15mg至约30mg增量滴定至有效剂量。
[0012] 在再一些其它实施方案中，当对受试者每日两次给药所述药物时，抗瘙痒药物的最大剂量为约480mg，或者当对受试者每日一次给药所述药物时，抗瘙痒药物的最大剂量为约240mg。
[0013] 在一些实施方案中，所述抗瘙痒药物以AM剂量和PM剂量给药且其中PM剂量高于AM剂量或者相反。
[0014] 在一些其它实施方案中，所述抗瘙痒药物以约60mg或约120mg剂量每日两次对患有尿毒性瘙痒(uremic pruritus)或肾损害(renal impairment)的受试者给药或者以约90mg或约180mg剂量每日两次对没有肾损害疾病的受试者给药。
[0015] 在一些实施方案中，所述抗瘙痒药物呈延长释放口服剂型形式且所述给药在受试者中提供的平均Cmax为约1ng/mL至约90ng/mL、约5ng/mL至约85ng/mL、约5ng/ml至约45ng/ml、约25ng/mL至约72ng/mL或约13ng/mL至约28ng/mL。
[0016] 在一些其它实施方案中，所述抗瘙痒药物呈延长释放口服剂型形式且所述给药在受试者中提供的AUC(0-∞)为约40ng·hr/mL至约3000ng·hr/mL、40ng·hr/mL至约800ng·hr/mL或30ng·hr/mL至约360ng·hr/mL。
[0017] 在一些实施方案中，所述抗瘙痒药物呈延长释放口服剂型形式。
[0018] 在一些其它实施方案中，所述给药在受试者中提供具有以下特征的pK释放曲线：a)平均Cmax为约1.5ng/mL至约195ng/mL，以及b)AUC(0-∞)为约20ng·hr/mL至约4100ng·hr/mL。
[0019] 在再一些其它实施方案中，所述给药在受试者中提供具有以下特征的pK释放曲线：a)平均Cmax为约1.5ng/mL至约60ng/mL，以及b)AUC(0-∞)为约20ng·hr/mL至约700ng·hr/mL。
[0020] 通过下列非限制性详述和实施例进一步说明本发明方法及其优点。
[0022] 图1为几种纳布啡组合物的平均纳布啡血浆浓度对时间的记录曲线的图示。
具体实施方式
[0023] 当紧接地出现在数值之前时，词语“约”意指该值的正或负10％的范围，例如，除非本申请上下文有相反说明或者与上述解释不一致，否则“约50”意指45至55，“约25,000”意指22,500至27,500等。例如，在数值诸如“约49、约50、约55、…”的名单中，“约50”意指达到小于在前与在后值的区间的半数的范围，例如，大于49.5至小于52.5。此外，短语“小于约”某值或“大于约”某值应当基于本申请所提供的术语“约”的定义来理解。
[0024] 本申请参考引用了多项专利、专利申请和出版物。通过引用的方式将这些专利、专利申请和出版物的公开内容全部并入本申请，从而更全面地描述截止本申请日期时本领域技术人员已知的本领域的情况。在引用的所述专利、专利申请和出版物与本申请具有任何不一致的情况下，以本申请为准。
[0026] 本申请使用的术语“盐”涵盖常用于形成游离酸的碱金属盐和形成游离碱的加成盐的药用盐。盐的特性不是关键的，条件是其为药用盐。术语“盐”还包括加成盐的溶剂化物，诸如水合物，以及加成盐的多晶型物。合适的药用酸加成盐可由无机酸或由有机酸来制备。上述无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自脂族酸、环脂族酸、芳族酸、芳基脂族酸以及含杂环基的羧酸和磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸(mesylic acid)、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(embonic acid)(巴莫酸(pamoic acid))、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、藻酸(algenic acid)、3-羟基丁酸、半乳糖二酸(galactaric acid)和半乳糖醛酸(galacturonic acid)。
[0027] 本申请使用的术语“给予”或“给药”是指对受试者直接给药化合物或化合物的药用盐或组合物。
[0028] 本申请使用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，其意指物质、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊物质，所述物质涉及从身体的一个器官或部分向身体的另一个器官或部分携带药物或运送药物。
[0029] 除非另有说明，否则本申请使用的术语“病症”是指疾病、病况或病并且可互换使用。
[0030] 术语“有效量”和“治疗有效量”在本申请中可互换使用且是指当对受试者给药时能够在受试者中减轻病症的症状的化合物的量。包含“有效量”或“治疗有效量”的实际量将取决于多种情况而变化，所述情况包括，但不限于，病症的严重度、患者的大小(size)和健康状况以及给药途径。熟练的医师使用医学领域已知的方法可容易地确定适当的量。
[0031] 本申请使用的术语“可药用的”是指其是在合理的医药判断范围内适用于与人和动物的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症(这与合理的益处/风险比是相称的)的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
[0033] 本申请使用的针对受试者的术语“治疗”是指改善受试者病症的至少一种症状。治疗可为治愈、改善或至少部分减轻病症。
[0034] 纳布啡
[0035] 纳布啡HCl(17-(环丁基甲基)-4,5α-环氧吗啡烷-3,6α,14-三醇盐酸盐)目前仅可用作以呈注射形式的通用药物。自1978年以来，已经可获得纳布啡的注射形式，其为经批准的药物制剂。 为纳布啡的注射形式革新品牌，目前售卖的通用生物等效注射制剂正是基于此。注射制剂现已被批准用于缓解中度至重度疼痛、对平衡麻醉的补充、用于术前和术后镇痛以及阵痛和分娩过程中的产科镇痛。
[0036] 阿片样受体
[0037] 存在三种经典类型的已被作为阿片效应的介质进行研究的阿片样受体。这些阿片样受体可分为缪(“μ”)、卡帕(“κ”)和德尔塔(“δ”)。纳布啡为14-羟基吗啡的衍生物且与阿片样μ-受体激动剂羟吗啡酮(oxymorphone)和阿片样μ-受体拮抗剂纳洛酮(naloxone)在结构上相关。Gutstein等人(Chapter 23:Opioid Analgesics,Goodman&Gilman’s The Pharmacologic Basis of Therapeutics,10th Ed.,McGraw Hill 2001,pp 569-619)报道了纳布啡通过竞争性拮抗阿片样μ-受体并同时作为阿片样κ-受体的拮抗剂而展现出其临床药理学作用，并且由此成为机制上通过该双重药理学过程起作用的“阿片样激动剂-拮抗剂”类药物的一员。由Gharagozlou等人(Neurosci.20023:19)完成的后续体外工作显示纳布啡还是一种δ阿片样受体拮抗剂。Gutstein等人(同上)指出开发阿片样激动剂-拮抗剂药物的促进因素(stimulus)是为了鉴定具有镇痛性质且具有较低呼吸抑制和成瘾倾向的药物。
[0038] 瘙痒治疗中的纳布啡
[0039] 在第一个方面中，本发明提供了治疗瘙痒的方法，其包括对需要此种治疗的受试者给药有效量的抗瘙痒药物，其中所述抗瘙痒药物为纳布啡或其药用盐或酯。
[0040] “纳布啡”包括纳布啡游离碱、其代谢产物、衍生物、溶剂化物(例如，水合物、醇合物等)和/或药用盐或酯。纳布啡的代谢产物包括，例如葡糖醛酸轭合物代谢产物以及由纳布啡的甲基化、氧化/脱氢、羟基化、双羟基化、三羟基化、氧化甲基化、葡萄糖苷轭合、葡糖醛酸轭合和羟基-葡糖醛酸轭合得到的代谢产物。示例性代谢产物可包括去甲纳布啡(nornalbuphine)、6-酮纳布啡、纳布啡3-葡糖醛酸。在一个实施方案中，代谢产物包括三羟基化的纳布啡、单羟基化的纳布啡和单葡糖醛酸化的纳布啡。异构体包括纳布啡的C-6β-差向异构体(Mallinckrodt,nalbuphine hydrochloride Technical Package August 2003)。纳布啡的衍生物可包括其药用酯前药(包括烷氧基酯诸如甲氧基和乙氧基酯)，其可在体内水解得到纳布啡以及醚或通过例如使纳布啡的羟基与合适的保护试剂进行反应制备的其它化合物。
[0041] 在一个实施方案中，适于用在本发明方法中的纳布啡呈本领域已知的任意药用盐或酯的形式。示例性药用盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、巴莫酸盐、月桂酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、肉豆蔻酸盐、月桂基硫酸盐、萘磺酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐等。在一个实施方案中，所述抗瘙痒药物为纳布啡的盐酸盐。
[0042] 本发明还包括所述抗瘙痒药物的药用酯。术语“酯”表示含酯官能团的抗瘙痒药物的衍生物(如本申请所述)，当对受试者给药酯形式时其能够释放出所述抗瘙痒药物。活性成分的释放在体内发生。药用酯可通过本领域技术人员已知的技术来制备。这些技术通常修饰给定化合物中的适当官能团。然而这些经修饰的官能团通过该化合物的体内代谢作用重新生成原始的官能团。酯包括其中羟基、氨基、羧基或类似基团经修饰的化合物。
[0043] 合适的羟基的药用酯包括无机酯诸如磷酸酯和α-酰基氧基烷基醚及相关化合物，将所述酯进行体内水解得到母体羟基。羟基的体内可水解酯形成基团包括烷酰基(例如，C1-10直链、支链或环状烷基)、苯甲酰基、苯基乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨甲酰基和N-(N,N-二烷基氨基乙基)-N-烷基氨甲酰基(得到氨基甲酸酯)、N,N-二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
[0044] 本发明方法中使用的纳布啡可通过使纳布啡或其药用盐或酯与药用载体组合形成药物组合物的部分。此外，所述组合物可包含选自以下的添加剂：辅料、赋形剂、稀释剂、释放修饰剂和稳定剂。所述组合物可为立即释放制剂、延迟释放制剂、持续释放制剂或延长释放制剂。
[0045] 瘙痒病症
[0046] 根据本发明，瘙痒包括任何发痒或瘙痒病症，例如引起抓挠欲望或对抓挠反射的感觉。在一些实施方案中，本发明的方法用于治疗罹患瘙痒病症的受试者，所述瘙痒病症选自特应性皮炎、神经性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、自身敏感性皮炎、毛虫皮炎、皮脂缺乏症、老年性皮肤瘙痒、昆虫刺伤、光敏感性皮肤病、荨麻症、痒疹、疱疹、脓包病、湿疹、癣、苔癣、牛皮癣、疥疮和寻常痤疮、与瘙痒并发的内脏病诸如恶性肿瘤、糖尿病、肝病、肾衰竭、血液透析(hemodialysis)、腹膜透析(peritoneal dialysis)，以及妊娠。
[0047] 在一些实施方案中，本发明的方法用于治疗罹患与皮肤改变有关的瘙痒病症的受试者。例如，上述瘙痒病症可选自继发于皮肤发炎的瘙痒(例如，特应性皮炎、牛皮癣、烧伤)；由非患病皮肤的状态引起的瘙痒(例如，尿毒性瘙痒、胆汁郁积性瘙痒(cholestatic pruritus)、癌症、羟基乙基淀粉诱导的瘙痒)，以及与慢性继发性抓挠有关的瘙痒或可为或不为潜在医学病症(例如，结节性痒疹(prurigo nodularis))的结果的其它类型的皮肤损害，并且所述潜在疾病基于组织学、放射学或其它研究以选自以下的来源进行分类：皮肤病学来源、全身性疾病来源、神经病学来源、精神性来源、混合来源或其它来源。
[0048] 在一些实施方案中，本发明的方法用于治疗罹患与皮肤的神经源性炎症有关的瘙痒病症的受试者，所述皮肤的神经源性炎症例如结节性痒疹、特应性皮炎、烧伤瘙痒、烧伤、伤口愈合等。在一些其它实施方案中，本发明的方法用于治疗罹患与具有升高的P物质水平的神经源性炎症有关的瘙痒病症的受试者。在再一些其它实施方案中，本发明的方法用于治疗罹患与升高的P物质水平有关的瘙痒病症的受试者。
[0049] 在一些实施方案中，本发明的方法用于治疗罹患与一种或多种相关或无关病症有关的瘙痒病症的受试者。例如，所述瘙痒病症可与皮肤病有关，包括水源性瘙痒(aquagenic pruritus)、特应性皮炎、特发性瘙痒(idiopathic pruritus)、慢性单纯性苔癣(Lichen simplex chronicus)、结节性痒疹、牛皮癣和疥疮。在另一个实例中，所述瘙痒病症可与血液学或肿瘤学疾病有关，包括癌症相关性瘙痒、化学治疗诱导的瘙痒、HIV蛋白酶抑制剂诱导的瘙痒、与霍奇金氏淋巴瘤有关的瘙痒、真性红细胞增多症(polycythemia vera)等。在另一个实例中，所述瘙痒病症可与代谢性疾病有关，包括胆汁郁积性瘙痒、尿毒性瘙痒等。在再一个实例中，所述瘙痒病症可与疼痛病况或神经病学疾病有关，包括肱桡肌瘙痒(brachioradial pruritus)、烧伤诱导的瘙痒、神经病性瘙痒、吗啡诱导的瘙痒、与多发性硬化有关的瘙痒、疱疹后瘙痒、与精神病学原因相关的瘙痒等。
[0050] 在一个实施方案中，本发明的方法用于治疗尿毒性瘙痒。在另一个实施方案中，本发明的方法用于治疗结节性痒疹。在再一个实施方案中，本发明的方法用于治疗人类。在再一个实施方案中，本发明的方法用于治疗人类之外的动物。
[0051] 制剂
[0052] 本发明的方法可使用用于对受试者例如人类和动物给药的呈单位剂型的多种制剂，所述剂型诸如含适量抗瘙痒药物(例如纳布啡或其药用盐或酯)的片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬液和口服溶液或混悬液，以及油-水型乳剂。
[0053] 口服药物剂型可为固体或液体。所述固体剂型可为片剂、胶囊剂、颗粒剂和整装粉剂(bulk powder)。口服片剂的类型包括压制的可咀嚼锭剂和片剂，其可为肠溶包衣的、糖包衣的或薄膜包衣的。胶囊剂可为硬或软明胶胶囊，而颗粒剂和粉剂可以非泡腾或泡腾形式与本领域技术人员已知的其它成分组合提供。在其它实施方案中，所述口服剂型可为渗透控制释放口服递送系统(OROS)。在其它实施方案中，所述口服剂型可包括基质嵌入性(matrix-embedded)剂型或相关装置。在一些实施方案中，本申请口服剂型可包括口服崩解的片剂。
[0055] 液体口服剂型包括含水溶液剂、乳剂、混悬液、由非泡腾颗粒剂复溶的溶液和/或混悬液以及由泡腾颗粒剂复溶的泡腾制剂。
[0056] 含水溶液剂包括例如酏剂和糖浆剂。乳剂可呈水包油或油包水形式。酏剂为澄清的、增甜的水醇制剂。酏剂中使用的药用载体包括溶剂。糖浆剂可为糖(例如，蔗糖)的浓缩水溶液，且可含有防腐剂。乳剂为两相系统，其中一种液体以遍及另一种液体的小球形式进行分散。乳剂中使用的药用载体为非水性液体、乳化剂和防腐剂。混悬液可使用药用助悬剂和防腐剂。待复溶成液体口服剂型的非泡腾颗粒剂中使用的药用物质包括稀释剂、增甜剂和润湿剂。待复溶成液体口服剂型的泡腾颗粒剂中使用的药用物质可包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和矫味剂可用于所有上述剂型中。
[0057] 本发明制剂的胃肠外给药包括立即释放制剂、持续释放制剂(例如储存制剂(depot))、延长释放制剂和/或经修饰释放制剂(例如，如本申请所述)的静脉内、皮下和肌内给药。用于胃肠外给药的制剂包括准备用于注射的无菌溶液剂、准备在使用之前即时与溶剂组合的无菌无水可溶性产品(包括皮下注射用片剂)、准备用于注射的无菌混悬液、准备在使用之前即时与媒介物组合的无菌无水不溶性产品和无菌乳剂。所述溶液剂可为含水或非水的。胃肠外制剂中使用的药用载体包括含水媒介物、非水媒介物、抗微生物剂、等渗剂、缓冲液、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、乳化剂、掩蔽剂或螯合剂以及其它药用物质。
[0058] 可调节药学活性化合物的浓度，从而使得注射剂提供产生期望的药理学作用的有效量。如本领域中所已知，精确的剂量取决于患者或动物的年龄、体重和健康状况。单位剂量胃肠外制剂包装在安瓿或具有针头的注射器中。如本领域中所已知和实践，用于胃肠外给药的所有制剂必须是无菌的。作为例证，静脉内或动脉内输注含抗瘙痒药物的无菌水溶液是有效的给药模式。
[0059] 用于直肠给药的药物剂型可为用于全身性作用的直肠栓剂、胶囊剂和片剂。本申请使用的直肠栓剂意指插入直肠的固态实体，其在体温融化或软化，从而释放包含在本发明组合物中的药理学和/或治疗学活性成分。直肠栓剂中使用的药用物质为提高熔点的基质或媒介物和试剂。基质的实例包括可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、碳蜡(carbowax)、聚乙二醇以及脂肪酸的单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯的混合物。可使用各种基质的组合。提高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡(spermaceti)和蜡(wax)。直肠栓剂可通过压制法或模塑来制备。直肠栓剂的典型重量为约2至3克。用于直肠给药的片剂和胶囊剂可使用相同的药用物质和通过与用于口服给药的制剂相同的方法来制备。
[0060] 所述组合物可以微粒化或其它合适的形式进行混悬或者可进行衍生产生更易溶的活性产物。所得组合物的形式取决于多种因素，包括给药模式和所述抗瘙痒药物在所选载体或媒介物中的溶解度。有效浓度足以用于治疗或减轻瘙痒，并且可凭经验确定。所述浓度通常大于用于全身性给药化合物的浓度。
[0061] 所得混合物可为溶液、混悬液、乳液等，并且可配制成乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂、溶液剂、酏剂、洗剂、混悬液、酊剂、贴剂、泡沫剂、气雾剂、冲洗剂(irrigation)、喷雾剂、栓剂、绷带(bandage)或任何适于表面或局部给药的其它制剂。给药模式可包括向皮肤、头皮、眼睛和/或鼻、口腔或舌下粘膜表面施用。
[0062] 适于给药组合物的药物和化妆品载体或媒介物包括本领域技术人员已知的适于特定给药模式的任何上述载体。所述抗瘙痒药物可包含在足以对所治疗的个体展现治疗学有效作用而无严重毒性作用的量的载体中。
[0063] 为了配制这些组合物，将抗瘙痒药物的重量部分以有效浓度溶于、混悬于、分散于或者混合于所选媒介物中，从而使得缓解或减轻瘙痒病症。通常，相比于使皮肤干燥的挥发性媒介物，诸如乙醇，更优选帮助皮肤补水的润肤剂(emollient)或润滑媒介物。用于制备与人类皮肤使用的组合物的合适基质或媒介物的实例为矿脂(petrolatum)、矿脂加挥发性硅酮(silicone)、羊毛脂、冷霜(cold cream)(USP)和亲水性软膏(USP)。
[0064] 当施用至皮肤时，本发明方法中使用的组合物可缓解瘙痒。需要时，可至多每日八次向受侵袭区域表面给药所述组合物，使得瘙痒减轻并缓解。缓解可为暂时性的或永久性的，并且甚至在单次剂量组合物后即可显而易见。当所述组合物以表面制剂以外的形式给药时，其应当以足以缓解瘙痒的在由FDA建立的安全准则(safety guidelines)内的量进行给药。本领域普通技术人员的技能结合本发明提供的教导可确定对患者给药的适当的量。
[0065] 意在用于表面给药的本发明组合物的溶液包含有效递送抗瘙痒量的组合物，通常浓度为约0.01％w/w至约5％w/w。溶液的剩余部分(balance)为水、合适的有机溶剂或其它合适的溶剂或缓冲液。配制成溶液或混悬液的这些组合物可向皮肤施用，或者可配制成气雾剂或泡沫剂并作为喷剂(spray-on)向皮肤施用。气雾剂组合物通常含有25％至80％w/w，优选30％至50％w/w的合适抛射剂。凝胶剂组合物可通过简单地将合适的增稠剂混入溶液或混悬液进行配制。
[0066] 溶液和混悬液还可向眼睛和粘膜进行表面施用。溶液，具体而言是意欲眼用的溶液，可与适当的盐配制成0.01％-10％w/w等渗溶液，pH为约5-7，并且优选含有一种或多种本申请组合物，浓度为约0.1％w/w直至约5％w/w或更高。合适的眼用溶液为本领域已知的。
[0067] 意在用于表面施用的固体形式的组合物可配制成意在用于向嘴唇或身体其它部分施用的棒型(stick-type)组合物。上述组合物含有效量的抗瘙痒药物，例如纳布啡或其药用盐或酯。抗瘙痒药物的存在量通常为约0.01％w/w至约5％w/w。所述固体还可含有约40％至98％w/w，优选约50％至90％w/w的润肤剂。该组合物可进一步含有1％至20％w/w，优选5％至15％w/w的合适增稠剂，并且必要时或需要时可进一步含有乳化剂和水或缓冲液。
[0068] 此外，组合物和含所述组合物的制剂还可被涂覆在绷带上，与生物粘附剂(bioadhesive)混合或包含在敷料中。由此，本申请提供了绷带、生物粘附剂、敷料和其它此类物质与如本申请所述配制的组合物的组合。
[0069] 持续释放制剂
[0070] 可在本发明方法中使用的纳布啡制剂包括美国临时专利申请第60/772,466号和第60/710,772号，以及美国专利申请第11/509,347号和第12/154,496号(分别以美国专利公开第2007/0048376号和第2009/0030026号进行公开)中所述的口服持续释放纳布啡制剂，通过引用的方式将它们各自全部并入本申请。
[0071] 在一些实施方案中，本发明方法可使用纳布啡的口服持续释放制剂，其包含抗瘙痒有效量的纳布啡或其药用盐或酯。与快速推注或立即释放口服制剂实测的时间相比，口服持续释放制剂可提供更长时间内药物的控制释放(例如，至少约8-12小时)。降低服药频率提供了以下潜能：增强患者便利性和对本发明方法的顺应性。由于患者可随时间暴露于更低峰浓度的药物中，所以较低的服药频率还具有提供降低副作用的潜能。
[0072] 本发明方法可使用包含纳布啡或其药用盐或酯和持续释放递送系统的组合物。所述持续释放递送系统包含(i)至少一种亲水性化合物、至少一种交联剂和至少一种药物稀释剂；(ii)至少一种亲水性化合物、至少一种交联剂、至少一种药物稀释剂和至少一种不同于第一交联剂的阳离子型交联剂；或(iii)至少一种亲水性化合物、至少一种阳离子型交联化合物和至少一种药物稀释剂。可替换地，在其它实施方案中，本发明方法可使用包含纳布啡或其药用盐或酯和持续释放递送系统的组合物，其在持续释放递送系统可使用疏水性化合物。
[0073] 纳布啡可均质分布于持续释放递送系统中。在一些实施方案中，组合物中存在的纳布啡或其药用盐或酯的量为约1mg至约240mg；约1mg至约150mg；约1mg至约125mg；或约1mg至约100mg。在一些实施方案中，组合物中存在的纳布啡或其药用盐或酯的量为约5mg至约80mg；约10mg至约70mg；约15mg至约60mg；约40mg至约80mg；约50mg至约70mg；或约45mg至约60mg。在一个实施方案中，组合物中存在的纳布啡或其药用盐或酯的量为约15mg、约
20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约
80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约
160mg、约170mg、约180mg、约190mg或约240mg。在另一个实施方案中，组合物中存在的纳布啡或其药用盐的量为约30mg、约45mg、约60mg、约120mg或约180mg。在再一个实施方案中，组合物中存在的纳布啡或其药用盐的量为约15mg、30mg、90mg、120mg或180mg。
20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约
80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约
160mg、约170mg、约180mg、约190mg或约240mg。在另一个实施方案中，组合物中存在的纳布啡或其药用盐的量为约30mg、约45mg、约60mg、约120mg或约180mg。在再一个实施方案中，组合物中存在的纳布啡或其药用盐的量为约15mg、30mg、90mg、120mg或180mg。
[0074] 在再一个实施方案中，组合物中存在的纳布啡或其药用盐(例如，HCL盐)的量为约15mg、约30mg、约90mg、约120mg或约180mg。
[0075] 在一些实施方案中，组合物中存在的持续释放递送系统的量为约10mg至约420mg；约25mg至约225mg；约21mg至约198mg；或约80mg至约200mg；约80mg至约220mg；约90mg至约
210mg；约100mg至约200mg；约110mg至约190mg；约120mg至约180mg；约130mg至约170mg；约
140mg至约160mg；约30mg至约60mg；约60mg至约180mg；约30mg至约180mg，约75mg至约
150mg，约80mg至约160mg，约90mg至约150mg，约100mg至约140mg，约110mg至约130mg，约
100mg至约300mg，约200mg至约300mg，或约200mg至约250mg。在一个实施方案中，组合物中存在的持续释放递送系统的量为约75mg至约150mg。
210mg；约100mg至约200mg；约110mg至约190mg；约120mg至约180mg；约130mg至约170mg；约
140mg至约160mg；约30mg至约60mg；约60mg至约180mg；约30mg至约180mg，约75mg至约
150mg，约80mg至约160mg，约90mg至约150mg，约100mg至约140mg，约110mg至约130mg，约
100mg至约300mg，约200mg至约300mg，或约200mg至约250mg。在一个实施方案中，组合物中存在的持续释放递送系统的量为约75mg至约150mg。
[0076] 在一些实施方案中，组合物中存在的持续释放递送系统的量为约30mg、约60mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约112mg、约115mg、约117mg、约120mg、约125mg、约
130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约
200mg、约210mg、约220mg、约225mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约
280mg、约300mg、约320mg、约340mg、约360mg、约380mg、约400mg或约420mg。在另一个实施方案中，组合物中存在的持续释放递送系统的量为约112mg。
130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约
200mg、约210mg、约220mg、约225mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约
280mg、约300mg、约320mg、约340mg、约360mg、约380mg、约400mg或约420mg。在另一个实施方案中，组合物中存在的持续释放递送系统的量为约112mg。
[0077] 组合物中纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的比率通常为约4:1至约1:25。在一些实施方案中，纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的比率通常为约2.5:1至约1:4。在一些实施方案中，纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的比率通常为约
5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2、约1:1至约1:5、约1:1至约1:4、约1:1至约1:3、约1:1至约1.2以及约1:2至约1:3。在一些实施方案中，纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的比率为约1:1、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:4或约1:5。
5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2、约1:1至约1:5、约1:1至约1:4、约1:1至约1:3、约1:1至约1.2以及约1:2至约1:3。在一些实施方案中，纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的比率为约1:1、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:4或约1:5。
[0078] 在一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约5wt％至约80wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种交联剂的量为约0.5wt％至约
80wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约20wt％至约80wt％。
在另一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约8wt％至约31wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种交联剂的量为约12wt％至约47wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约20wt％至约78wt％。在另一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约10wt％至约
20wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种交联剂的量为约15wt％至约25wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约50wt％至约85wt％。在一些实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约8wt％、约9wt％、约
10wt％、约11wt％、约12wt％、约13wt％、约14wt％、约15wt％、约16wt％、约17wt％、约
18wt％、约19wt％、约20wt％、约22wt％、约24wt％、约26wt％、约28wt％、约30wt％、约
32wt％、约34wt％或约36wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种交联剂的量为约
10wt％、约11wt％、约12wt％、约13wt％、约14wt％、约15wt％、约16wt％、约17wt％、约
18wt％、约19wt％、约20wt％、约22wt％、约24wt％、约26wt％、约28wt％、约30wt％、约
32wt％、约33wt％、约34wt％或约35wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约40wt％、约45wt％、约50wt％、约55wt％、约60wt％、约65wt％、约70wt％、约
80wt％或约85wt％。
80wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约20wt％至约80wt％。
在另一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约8wt％至约31wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种交联剂的量为约12wt％至约47wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约20wt％至约78wt％。在另一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约10wt％至约
20wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种交联剂的量为约15wt％至约25wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约50wt％至约85wt％。在一些实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约8wt％、约9wt％、约
10wt％、约11wt％、约12wt％、约13wt％、约14wt％、约15wt％、约16wt％、约17wt％、约
18wt％、约19wt％、约20wt％、约22wt％、约24wt％、约26wt％、约28wt％、约30wt％、约
32wt％、约34wt％或约36wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种交联剂的量为约
10wt％、约11wt％、约12wt％、约13wt％、约14wt％、约15wt％、约16wt％、约17wt％、约
18wt％、约19wt％、约20wt％、约22wt％、约24wt％、约26wt％、约28wt％、约30wt％、约
32wt％、约33wt％、约34wt％或约35wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约40wt％、约45wt％、约50wt％、约55wt％、约60wt％、约65wt％、约70wt％、约
80wt％或约85wt％。
[0079] 在一些实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约10wt％、约11wt％、约12wt％、约13wt％、约14wt％、约15wt％、约16wt％、约17wt％、约
18wt％、约19wt％或约20wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种交联剂的量为约
15wt％、约16wt％、约17wt％、约18wt％、约19wt％、约20wt％或约22wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约55wt％、约60wt％、约65wt％、约70wt％、约
80wt％或约85wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约8wt％、约12wt％或约20wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种交联剂的量为约12wt％、约18wt％或约30wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约40wt％、约60wt％或约70wt％。
18wt％、约19wt％或约20wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种交联剂的量为约
15wt％、约16wt％、约17wt％、约18wt％、约19wt％、约20wt％或约22wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约55wt％、约60wt％、约65wt％、约70wt％、约
80wt％或约85wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约8wt％、约12wt％或约20wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种交联剂的量为约12wt％、约18wt％或约30wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约40wt％、约60wt％或约70wt％。
[0080] 在一个实施方案中，纳布啡呈本领域中已知的任何药用盐的形式。示例性药用盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、巴莫酸盐、月桂酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、肉豆蔻酸盐、月桂基硫酸盐、萘磺酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐等。一个实施方案包括纳布啡的盐酸盐。
[0081] 持续释放递送系统包含至少一种亲水性化合物。所述亲水性化合物优选形成在暴露于液体后以持续速率释放纳布啡或其药用盐或酯的凝胶基质。纳布啡或其药用盐或酯从凝胶基质中的释放速率取决于药物在凝胶基质的组分与胃肠道中水相之间的分配系数。纳布啡与亲水性化合物的重量比的范围通常为10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3以及约2:1至约1:2。在一些实施方案中，纳布啡与亲水性化合物的重量比的范围为10:1至约1:1、约10:1至约2:1、约9:1至约1:1、约8:1至约1:1、约7:1至约1:1、约6:1至约1:1、约5:1至约1:1、约4:1至约1:1、约3:1至约1:1以及约2:1至约1:1。在一些实施方案中，纳布啡与亲水性化合物的重量比的范围为6:1至约1:1、约5:1至约2:1、约4:1至约3:1、约4:1至约2:1以及约5:1至约
2:1。在一些实施方案中，纳布啡与亲水性化合物的重量比为约1:5、约1:4.5、约1:4.4、约1:
4、约1:3.5、约1:3.3、约1:3、约1:2.5、约1:2、约1:1以及约1:1.5。
2:1。在一些实施方案中，纳布啡与亲水性化合物的重量比为约1:5、约1:4.5、约1:4.4、约1:
4、约1:3.5、约1:3.3、约1:3、约1:2.5、约1:2、约1:1以及约1:1.5。
[0082] 持续释放递送系统通常包含亲水性化合物的量为5wt％至约80wt％。在一些实施方案中，持续释放递送系统通常包含亲水性化合物的量为5wt％至约30wt％、约8wt％至约31wt％、约10wt％至约20wt％、约20wt％至约60wt％或约40wt％至约60wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含亲水性化合物的量为8wt％至约31wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含亲水性化合物的量为10wt％至约20wt％。在一些实施方案中，持续释放递送系统包含亲水性化合物的量为10wt％、约11wt％、约12wt％、约13wt％、约14wt％、约15wt％、约16wt％、约17wt％、约18wt％、约19wt％或约20wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含亲水性化合物的量为12wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含亲水性化合物的量为8wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含亲水性化合物的量为20wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含亲水性化合物的量为28wt％。
[0083] 所述亲水性化合物为本领域已知为亲水性的任何化合物。示例性亲水性化合物包括但不限于树胶、纤维素醚类、聚乙烯基吡咯烷酮、蛋白质衍生的化合物及其混合物。示例性树胶包括但不限于杂多糖树胶和同多糖树胶，诸如黄原胶(xanthan)、黄蓍胶(tragacanth)、果胶(pectin)、阿拉伯胶、刺梧桐树胶(karaya)、藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、羟基丙基瓜尔胶、角叉胶(carrageenan)、刺槐豆胶和结冷胶(gellan gum)。示例性纤维素醚类包括但不限于羟基烷基纤维素和羧基烷基纤维素。在一些实施方案中，纤维素醚类包括羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素及其混合物。在一些实施方案中，亲水性化合物为树胶。在其它实施方案中，亲水性化合物为杂多糖树胶。在再一些实施方案中，亲水性化合物为黄原胶或其衍生物。黄原胶的衍生物包括但不限于，例如，脱酰基的黄原胶、黄原胶的羧基甲基酯和黄原胶的丙二醇酯。
[0084] 在另一个方面中，持续释放递送系统还包含至少一种交联剂。在一个实施方案中，所述交联剂为在液体存在下能够使亲水性化合物交叉偶联形成凝胶基质的化合物。本申请使用的“液体”包括，例如，胃肠液和水溶液，诸如用于体外溶出测试的那些。持续释放递送系统通常包含交联剂的量为约0.5wt％至约80wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统通常包含交联剂的量为约12wt％至约47wt％。在另一个实施方案中，持续释放递送系统通常包含交联剂的量为约20wt％至约30wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统通常包含交联剂的量为约15wt％至约25wt％。在一些实施方案中，持续释放系统中存在的至少一种交联剂的量为约15wt％、约16wt％、约17wt％、约18wt％、约19wt％、约20wt％、约21wt％、约22wt％、约23wt％、约24wt％或约25wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含交联剂的量为约18wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含交联剂的量为约12wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含交联剂的量为约30wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含交联剂的量为约42wt％。
[0085] 示例性交联剂包括同多糖。示例性同多糖包括但不限于半乳甘露聚糖树胶，诸如瓜尔胶、羟基丙基瓜尔胶和刺槐豆胶。在一些实施方案中，交联剂为刺槐豆胶或瓜尔胶。在其它实施方案中，交联剂为海藻酸衍生物或水胶体(hydrocolloid)。
[0086] 在一些实施方案中，当持续释放递送系统包含至少一种亲水性化合物和至少一种交联剂时，亲水性化合物与交联剂的重量比为约1:9至约9:1、约1:8至约8:1、约1:7至约7:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1或约1:2至约2:1。在一些实施方案中，亲水性化合物与交联剂的重量比为约1:5、约1:4.5、约1:4、约1:3.5、约1:3、约1:
2.5、约1:2、约1:1.5以及约1:1。
2.5、约1:2、约1:1.5以及约1:1。
[0087] 当持续释放递送系统包含至少一种亲水性化合物和至少一种交联剂时，纳布啡或其药用盐或酯与至少一种亲水性化合物和至少一种交联剂的总量的重量比为约10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3或约2:1至约1:2。在一些实施方案中，纳布啡或其药用盐或酯与至少一种亲水性化合物和至少一种交联剂的总量的重量比为约4:1至约1:1、约4:1至约1:1.5、约3:1至约1:1或约2:1至约1:1。在一个实施方案中，纳布啡或其药用盐或酯与至少一种亲水性化合物和至少一种交联剂的总量的重量比为约5:1、约4:1(即，1:0.25)、约3.5:1、约3:
1、约2.5:1、约2:1(即，1:0.5)、约1.9:1、约1.8:1、约1.7:1、约1.6:1、约1.5:1、约1.4:1、约
1.3:1、约1.2:1、约1.1:1、约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:3、约1:4以及约1:5。
1、约2.5:1、约2:1(即，1:0.5)、约1.9:1、约1.8:1、约1.7:1、约1.6:1、约1.5:1、约1.4:1、约
1.3:1、约1.2:1、约1.1:1、约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:3、约1:4以及约1:5。
[0088] 持续释放递送系统还包含一种或多种本领域已知的药物稀释剂。示例性药物稀释剂包括但不限于单糖、二糖、多元醇及其混合物。在一些实施方案中，药物稀释剂包括，例如，淀粉、甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、微晶纤维素、山梨糖醇、木糖醇、果糖及其混合物。在一些实施方案中，所述药物稀释剂为水溶性的。水溶性药物稀释剂的非限制性实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖或其混合物。药物稀释剂与亲水性化合物的重量比通常为约1:9至约9:1、约1:8至约8:1、约1:7至约7:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1或约1:2至约2:1。在一些实施方案中，药物稀释剂与亲水性化合物的重量比通常为约9:1至约1:1.5。在一些实施方案中，药物稀释剂与亲水性化合物的重量比为约9:1、约8.75:1、约8.5:1、约8.25:1、约8:1、约7.5:1、约7:1、约6.5:1、约6:1、约5.5:1、约5:1、约4.5:1、约4:1、约3.5:1、约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1或约1:1。
[0089] 持续释放递送系统通常包含一种或多种药物稀释剂的量为约20wt％至约80wt％、约30wt％至约70wt％、约40wt％至约70wt％或约40wt％至约60wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含一种或多种药物稀释剂的量为约20wt％至约70wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含一种或多种药物稀释剂的量为约50wt％至约85wt％。在一些实施方案中，持续释放递送系统包含一种或多种药物稀释剂的量为约55wt％、约60wt％、约65wt％、约70wt％、约80wt％或约85wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含一种或多种药物稀释剂的量为约20wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含一种或多种药物稀释剂的量为约30wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含一种或多种药物稀释剂的量为约40wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含一种或多种药物稀释剂的量为约50wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含一种或多种药物稀释剂的量为约60wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含一种或多种药物稀释剂的量为约70wt％。
[0090] 在再一个方面中，持续释放递送系统包含一种或多种阳离子型交联化合物。在一些实施方案中，使用一种或多种阳离子型交联化合物代替交联剂。在一些实施方案中，除了交联剂之外还使用一种或多种阳离子型交联化合物。在一个实施方案中，一种或多种阳离子型交联化合物以在液体存在下足以使亲水性化合物交联形成凝胶基质的量来使用。在一些实施方案中，持续释放递送系统中存在的一种或多种阳离子型交联化合物的量为约0.5wt％至约30wt％、约0.5wt％至约25wt％、约0.5wt％至约20wt％、约0.5wt％至约
15wt％、约0.5wt％至约10wt％或约0.5wt％至约5wt％。在一些实施方案中，持续释放递送系统中存在的一种或多种阳离子型交联化合物的量为约5wt％至约20wt％、约5wt％至约
15wt％、约6wt％至约14wt％、约7wt％至约13wt％、约8wt％至约12wt％或约9wt％至约
11wt％。在一些实施方案中，持续释放递送系统中存在的一种或多种阳离子型交联化合物的量为约5wt％、约6wt％、约7wt％、约8wt％、约9wt％、约10wt％、约11wt％、约12wt％、约
13wt％、约14wt％或约15wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的阳离子型交联化合物的量为约10wt％。
15wt％、约0.5wt％至约10wt％或约0.5wt％至约5wt％。在一些实施方案中，持续释放递送系统中存在的一种或多种阳离子型交联化合物的量为约5wt％至约20wt％、约5wt％至约
15wt％、约6wt％至约14wt％、约7wt％至约13wt％、约8wt％至约12wt％或约9wt％至约
11wt％。在一些实施方案中，持续释放递送系统中存在的一种或多种阳离子型交联化合物的量为约5wt％、约6wt％、约7wt％、约8wt％、约9wt％、约10wt％、约11wt％、约12wt％、约
13wt％、约14wt％或约15wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的阳离子型交联化合物的量为约10wt％。
[0091] 示例性阳离子型交联化合物包括但不限于一价金属阳离子、多价金属阳离子和无机盐，其包括碱金属和/或碱土金属的硫酸盐、氯化物、硼酸盐、溴化物、枸橼酸盐、乙酸盐、乳酸盐及其混合物。例如，所述阳离子型交联化合物包括但不限于一种或多种以下化合物：硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸三钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、枸橼酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁、氟化钠，或它们的混合物。
[0092] 当持续释放递送系统包含至少一种亲水性化合物和至少一种阳离子型交联化合物时，亲水性化合物与阳离子型交联化合物的重量比的范围为约1:9至约9:1、约1:8至约8:1、约1:7至约7:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1或约1:2至约
2:1。在一个实施方案中，亲水性化合物与阳离子型交联化合物的重量比的范围为约1:3至约3:1。在一些实施方案中，亲水性化合物与阳离子型交联化合物的重量比为约3:1、约
2.75:1、约2.5:1、约2.25:1、约2:1、约1.8:1、约1.6:1、约1.4:1、约1.2:1、约1:1、约1:1.25、约1:1.5或约1:2。在一个实施方案中，亲水性化合物与阳离子型交联化合物的重量比为约
1:1.25。在一个实施方案中，亲水性化合物与阳离子型交联化合物的重量比为约1.2:1。在一个实施方案中，亲水性化合物与阳离子型交联化合物的重量比为约2:1。在一个实施方案中，亲水性化合物与阳离子型交联化合物的重量比为约2.8:1。
2:1。在一个实施方案中，亲水性化合物与阳离子型交联化合物的重量比的范围为约1:3至约3:1。在一些实施方案中，亲水性化合物与阳离子型交联化合物的重量比为约3:1、约
2.75:1、约2.5:1、约2.25:1、约2:1、约1.8:1、约1.6:1、约1.4:1、约1.2:1、约1:1、约1:1.25、约1:1.5或约1:2。在一个实施方案中，亲水性化合物与阳离子型交联化合物的重量比为约
1:1.25。在一个实施方案中，亲水性化合物与阳离子型交联化合物的重量比为约1.2:1。在一个实施方案中，亲水性化合物与阳离子型交联化合物的重量比为约2:1。在一个实施方案中，亲水性化合物与阳离子型交联化合物的重量比为约2.8:1。
[0093] 在一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约5wt％至约80wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种阳离子型交联剂的量为约0.5wt％至约30wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约20wt％至约
80wt％。在另一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约8wt％至约30wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种阳离子型交联剂的量为约
10wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约20wt％至约70wt％。
在另一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约5wt％至约30wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种阳离子型交联剂的量为约5wt％至约
20wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约20wt％至约85wt％。
在另一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约10wt％至约20wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种阳离子型交联剂的量为约5wt％至约
15wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约50wt％至约85wt％。
80wt％。在另一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约8wt％至约30wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种阳离子型交联剂的量为约
10wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约20wt％至约70wt％。
在另一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约5wt％至约30wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种阳离子型交联剂的量为约5wt％至约
20wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约20wt％至约85wt％。
在另一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约10wt％至约20wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种阳离子型交联剂的量为约5wt％至约
15wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约50wt％至约85wt％。
[0094] 在一些实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约8wt％、约9wt％、约10wt％、约11wt％、约12wt％、约13wt％、约14wt％、约15wt％、约16wt％、约17wt％、约18wt％、约19wt％、约20wt％、约22wt％、约24wt％、约26wt％、约28wt％或约
30wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种阳离子型交联剂的量为约5wt％、约6wt％、约
7wt％、约8wt％、约9wt％、约10wt％、约11wt％、约12wt％、约13wt％、约14wt％、约15wt％、约16wt％、约17wt％、约18wt％、约19wt％或约20wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约40wt％、约45wt％、约50wt％、约55wt％、约60wt％、约65wt％、约
70wt％、约80wt％或约85wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约10wt％、约11wt％、约12wt％、约13wt％、约14wt％、约15wt％、约
16wt％、约17wt％、约18wt％、约19wt％或约20wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种阳离子型交联剂的量为约5wt％、约6wt％、约7wt％、约8wt％、约9wt％、约10wt％、约
11wt％、约12wt％、约13wt％、约14wt％、约15wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约55wt％、约60wt％、约65wt％、约70wt％、约80wt％或约85wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约8wt％、约12wt％或约20wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种阳离子型交联剂的量为约10wt％、约
12wt％或约14wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约40wt％、约60wt％或约70wt％。
30wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种阳离子型交联剂的量为约5wt％、约6wt％、约
7wt％、约8wt％、约9wt％、约10wt％、约11wt％、约12wt％、约13wt％、约14wt％、约15wt％、约16wt％、约17wt％、约18wt％、约19wt％或约20wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约40wt％、约45wt％、约50wt％、约55wt％、约60wt％、约65wt％、约
70wt％、约80wt％或约85wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约10wt％、约11wt％、约12wt％、约13wt％、约14wt％、约15wt％、约
16wt％、约17wt％、约18wt％、约19wt％或约20wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种阳离子型交联剂的量为约5wt％、约6wt％、约7wt％、约8wt％、约9wt％、约10wt％、约
11wt％、约12wt％、约13wt％、约14wt％、约15wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约55wt％、约60wt％、约65wt％、约70wt％、约80wt％或约85wt％。在一个实施方案中，持续释放递送系统中存在的至少一种亲水性化合物的量为约8wt％、约12wt％或约20wt％；持续释放递送系统中存在的至少一种阳离子型交联剂的量为约10wt％、约
12wt％或约14wt％；且持续释放递送系统中存在的至少一种药物稀释剂的量为约40wt％、约60wt％或约70wt％。
[0095] 在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约0.5％至约80％刺槐豆胶、约5％至约80％黄原胶、约20％至约80％甘露醇以及约0.5％至80％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约12％至约47％刺槐豆胶、约8％至约31％黄原胶、约20％至约78％甘露醇以及约0.5％至25％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约15％至约25％刺槐豆胶、约10％至约20％黄原胶、约50％至约85％甘露醇以及约5％至
15％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约18％刺槐豆胶、约12％黄原胶、约60％甘露醇以及约10％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约12％刺槐豆胶、约8％黄原胶、约70％甘露醇以及约10％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约20％刺槐豆胶、约30％黄原胶、约40％甘露醇以及约10％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约30％刺槐豆胶、约20％黄原胶、约
40％甘露醇以及约10％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约42％刺槐豆胶、约28％黄原胶、约20％甘露醇以及约10％二水合硫酸钙。
15％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约18％刺槐豆胶、约12％黄原胶、约60％甘露醇以及约10％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约12％刺槐豆胶、约8％黄原胶、约70％甘露醇以及约10％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约20％刺槐豆胶、约30％黄原胶、约40％甘露醇以及约10％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约30％刺槐豆胶、约20％黄原胶、约
40％甘露醇以及约10％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约42％刺槐豆胶、约28％黄原胶、约20％甘露醇以及约10％二水合硫酸钙。
[0096] 暴露于液体后形成凝胶基质的该持续释放系统的组分(例如，至少一种亲水性化合物和至少一种交联剂；或者至少一种亲水性化合物和至少一种阳离子型交联化合物)的两种性质为化合物/试剂的快速水合作用(hydration)和形成具有高凝胶强度的凝胶基质的能力。获得缓慢释放凝胶基质所需的这两种性质通过化合物的特定组合(例如，至少一种亲水性化合物和至少一种交联剂；或者至少一种亲水性化合物和至少一种阳离子型交联化合物)实现最大化。例如，亲水性化合物(例如，黄原胶)具有提供快速水合作用的卓越吸水(water-wicking)性质。亲水性化合物与能够使亲水性化合物(例如，交联剂和/或阳离子型交联化合物)的刚性螺旋有序结构交联的物质的组合由此协同地起作用，得到比期望的更高的凝胶基质的粘性(即，高凝胶强度)。
[0097] 在一些实施方案中，持续释放组合物进一步与一种或多种润湿剂(例如，聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化氢化蓖麻油、源自蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸、源自氢化蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸)、一种或多种润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠等)、一种或多种缓冲试剂、一种或多种着色剂和/或其它常规成分进行混合。
[0098] 在一些实施方案中，本发明方法中使用的组合物可含有其它药物赋形剂。例如，在某些实施方案中，可向本申请所述制剂中加入富马酸。
[0099] 在其它实施方案中，可向本申请所述组合物中加入非功能性包衣，例如，
[0100] 在一些实施方案中，本申请所述组合物进一步包含第二亲水性化合物。在一些实施方案中，第二亲水性化合物为纤维素醚。在一些实施方案中，第二亲水性化合物为羟基烷基纤维素或羧基烷基纤维素。在一些实施方案中，第二亲水性化合物为羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素或其混合物。在一些实施方案中，第二亲水性化合物为乙基纤维素或蜡(例如，其包括但不限于鲸蜡醇、硬脂醇、白蜡或巴西棕榈蜡)。制剂中存在的第二亲水性化合物的量的范围为约5wt％至约45wt％、约5wt％至约25wt％、约10wt％至约20wt％或12wt％至约18wt％。在一些实施方案中，制剂中存在的第二亲水性化合物的量为约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约30％、约35％、约40％或约45％。
[0101] 在一些实施方案中，第二亲水性化合物与纳布啡或其药用盐或酯的重量比的范围为约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2、约1:1至约1:3或约1:1至约1:2。在一些实施方案中，第二亲水性化合物与纳布啡或其药用盐或酯的重量比为约5:1、约
4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4或约1:5。
4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4或约1:5。
[0102] 在一些实施方案中，第二亲水性化合物与持续释放递送系统的重量比的范围为约10:1至约1:10、约8:1至约1:8、约6:1至约1:6、约4:1至约1:4、约2:1至约1:3、约1:1至约1:
10、约1:1至约1:6或约1:2至约1:6。在一些实施方案中，第二亲水性化合物与持续释放递送系统的重量比为约10:1、约8:1、约6:1、约4:1、约2:1、约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:2.5、约1:
3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10。
10、约1:1至约1:6或约1:2至约1:6。在一些实施方案中，第二亲水性化合物与持续释放递送系统的重量比为约10:1、约8:1、约6:1、约4:1、约2:1、约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:2.5、约1:
3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10。
[0103] 在一些实施方案中，口服持续释放固体剂量制剂包含约1mg至200mg纳布啡盐酸盐和约10mg至约420mg持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约12％至约42％刺槐豆胶；约8.0％至约28％黄原胶；约20％至约70％甘露醇；以及约5％至约20％二水合硫酸钙。在一些实施方案中，本发明方法可使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约5mg至约80mg纳布啡和约80mg至约360mg持续释放递送系统。在一些实施方案中，本发明方法可使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约50mg至约150mg纳布啡盐酸盐和约100mg至约300mg持续释放递送系统。
[0104] 在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约15mg纳布啡盐酸盐，以及约25mg至约225mg例如约195mg持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约14％刺槐豆胶；约9％黄原胶；约47％甘露醇；以及约8％二水合硫酸钙。
[0105] 在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约30mg纳布啡盐酸盐，以及约25mg至约225mg例如约180mg持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约18％刺槐豆胶；约12％黄原胶；约60％甘露醇；以及约10％二水合硫酸钙。
[0106] 在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约60mg纳布啡盐酸盐，以及约25mg至约225mg例如约120mg持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约10％刺槐豆胶；约12％黄原胶；约60％甘露醇；以及约10％二水合硫酸钙。在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约5mg至约80mg纳布啡盐酸盐和约80mg至约360mg持续释放递送系统。
[0107] 在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约120mg纳布啡盐酸盐，以及约25mg至约250mg例如约240mg持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约18％刺槐豆胶；约12％黄原胶；约60％甘露醇；以及约10％二水合硫酸钙。
[0108] 在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约30mg纳布啡盐酸盐，以及约25mg至约350mg例如约270mg或约360mg持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约18％刺槐豆胶；约12％黄原胶；约60％甘露醇；以及约10％二水合硫酸钙。
[0109] 在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约45至约60mg纳布啡盐酸盐和约100mg至约200mg持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约15％至约25％刺槐豆胶；约10％至约20％黄原胶；约50％至约85％甘露醇；以及约5％至约15％二水合硫酸钙。
[0110] 在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约30mg纳布啡盐酸盐、约32.4mg刺槐豆胶；约21.6mg黄原胶；约108mg甘露醇；约18mg二水合硫酸钙、约35mg羟基丙基纤维素，以及约1.9mg硬脂酸镁。
[0111] 在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约60mg纳布啡盐酸盐、约21.6mg刺槐豆胶；约14.4mg黄原胶；约72mg甘露醇；约12mg二水合硫酸钙、约30mg羟基丙基纤维素，以及约1.6mg硬脂酸镁。
[0112] 在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约120mg纳布啡盐酸盐、约43.2mg刺槐豆胶；约28.8mg黄原胶；约144mg甘露醇；约24mg二水合硫酸钙、约60mg羟基丙基纤维素，以及约3.2mg硬脂酸镁。
[0113] 在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约180mg纳布啡盐酸盐、约64.8mg刺槐豆胶；约43.2mg黄原胶；约216mg甘露醇；约36mg二水合硫酸钙、约90mg羟基丙基纤维素、约5mg硬脂酸镁，以及约25mg富马酸。
[0114] 在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约180mg纳布啡盐酸盐、约48.6mg刺槐豆胶；约32.4mg黄原胶；约162mg甘露醇；约27mg二水合硫酸钙、约60mg羟基丙基纤维素、约4mg硬脂酸镁，以及约25mg富马酸。
[0115] 在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约30mg纳布啡盐酸盐、约32.4mg刺槐豆胶；约21.6mg黄原胶；约108mg甘露醇；约18mg二水合硫酸钙、约35mg羟基丙基纤维素、约1.9mg硬脂酸镁，以及约7.4mg Opadry II White。
[0116] 纳布啡的持续释放制剂为可口服给药的固体剂量制剂。口服固体剂量制剂的非限制性实例包括片剂、包含许多颗粒的胶囊剂、舌下片剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂和口腔含服剂型或装置(例如，口腔贴剂、片剂等)。在一些实施方案中，片剂具有肠溶性包衣或亲水性包衣。
[0117] 尽管所述组分可通过附聚技术团结在一起以得到可接受的产品，但是仍然在加入纳布啡或其药用盐或酯之前通过干法制粒或湿法制粒制备持续释放递送系统。在湿法制粒技术中，将所述组分(例如，亲水性化合物、交联剂、药物稀释剂、阳离子型交联化合物、疏水性聚合物等)混合在一起，然后用一种或多种液体(例如，水、丙二醇、甘油、乙醇(alcohol))进行润湿，得到经润湿的物料，随后将其进行干燥。然后将干燥的物料用常规设备研磨成持续释放递送系统的颗粒。此后，将持续释放递送系统以期望的量与纳布啡或其药用盐或酯，以及任选地一种或多种润湿剂、一种或多种润滑剂、一种或多种缓冲剂、一种或多种着色剂、一种或多种第二亲水性化合物，或者其它常规成分进行混合，得到颗粒化的组合物。可用例如高剪切混合器将持续释放递送系统和纳布啡进行共混。纳布啡优选精细且均质地分散于持续释放递送系统中。将颗粒化的组合物，以足以得到规格一致批次的片剂的量，在常规生产规模制片机中在典型压制压力即约2,000-16,000psi进行制片。在一些实施方案中，不应将混合物压制成随后在暴露于液体时难于进行水合作用的程度。
[0118] 在一些实施方案中，通过干法制粒或湿法制粒制备纳布啡制剂。与纳布啡或其药用盐或酯一起加入持续释放递送系统的组分。可替换地，可将所有组分通过附聚技术团结在一起，得到可接受的产品。在湿法制粒技术中，将纳布啡或其药用盐或酯和组分(例如，亲水性化合物、交联剂、药物稀释剂、阳离子型交联化合物、疏水性聚合物等)混合在一起，然后用一种或多种液体(例如，水、丙二醇、甘油、乙醇)进行润湿，得到经润湿的物料，随后将其进行干燥。然后将干燥的物料用常规设备研磨成颗粒。任选地，还向颗粒中加入一种或多种润湿剂、一种或多种润滑剂、一种或多种缓冲剂、一种或多种着色剂、一种或多种第二亲水性化合物，或者其它常规成分。将颗粒化的组合物，以足以得到规格一致批次的片剂的量，在常规生产规模制片机中在典型压制压力即约2,000-16,000psi进行制片。在一些实施方案中，不应将混合物压制成随后在暴露于液体时难于进行水合作用的程度。
[0119] 以重量为单位的颗粒化组合物的平均颗粒大小为约50μm至约400gm。在一些实施方案中，以重量为单位的平均颗粒大小为约185μm至约265μm。颗粒化组合物的平均密度为约0.3g/mL至约0.8g/mL。在一些实施方案中，平均密度为约0.5g/mL至约0.7g/mL。由颗粒形成的片剂的硬度通常为约4Kp至约22Kp。颗粒的平均流动度为约25至约40g/秒。
[0120] 在一些实施方案中，本发明方法可使用多层固体剂型，其中配制各层以不同速率释放纳布啡盐酸盐。例如，在一个实施方案中，第二层为延长释放层，其包含纳布啡或其药用盐或酯和设计成以受控速率释放纳布啡或其药用盐或酯的持续释放递送系统，从而在延长的时间内保持治疗学上有益的血液水平(例如，约8至约12小时)。第一层为立即释放层，其包含设计成以比第二层的速率更快的速率释放纳布啡或其药用盐或酯的纳布啡或其药用盐或酯的制剂，从而在即时时间内(例如，约1至约2小时)获得治疗学上有益的血液水平。在一些实施方案中，第一层包含持续释放递送系统。在一些实施方案中，第一层不包含持续释放递送系统。
[0121] 在一些实施方案中，第二层与第一层的重量比为约10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2。在一个实施方案中，第二层与第一层的重量比为约5:1至约1:5。在再一个实施方案中，第二层与第一层的重量比为约1:1至约1:2。在一些实施方案中，第二层与第一层的重量比为约1:1、约1:1.2、约1:1.4、约1:1.6、约1:1.8或约1:2。在一个实施方案中，第二层与第一层的重量比为约1:2。在一个实施方案中，第二层与第一层的重量比为约1:1.4。
在一些实施方案中，第二层与第一层的重量比为约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1。在一个实施方案中，第二层与第一层的重量比为约2.5:1。
在一些实施方案中，第二层与第一层的重量比为约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1。在一个实施方案中，第二层与第一层的重量比为约2.5:1。
[0122] 多层剂型的持续释放递送系统包含(i)至少一种亲水性化合物、至少一种交联剂和至少一种药物稀释剂；(ii)至少一种亲水性化合物、至少一种交联剂、至少一种药物稀释剂和至少一种不同于第一交联剂的阳离子型交联剂；或(iii)至少一种亲水性化合物、至少一种阳离子型交联化合物和至少一种药物稀释剂。在一些实施方案中，当第一层包含持续释放递送系统时，第一层的持续释放递送系统包含与第二层的持续释放递送系统相同的组分(例如，第一和第二层均为上文所列的实施方案(i)-(iii)中的一种)。在其它实施方案中，第一层的持续释放递送系统包含与第二层的持续释放递送系统不同的组分(例如，第一层为上文所列实施方案(i)，而第二层为上文所列实施方案(iii))。应当理解的是，任一层的持续释放递送系统可为上文所列实施方案(i)-(iii)中的一种。此外，应当理解的是，在一些实施方案中，第一层不包含持续释放递送系统。
[0123] 第二层(例如，延长释放层)中通常存在的持续释放递送系统的量的范围为约10mg至约420mg。在一些实施方案中，第二层中存在的持续释放递送系统的量的范围为约110mg至约200mg。在一些实施方案中，第二层中存在的持续释放递送系统的量的范围为约110mg至约150mg。在一些实施方案中，第二层中存在的持续释放递送系统的量的范围为约90mg至约150mg。在一些实施方案中，第二层中存在的持续释放递送系统的量为约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约
170mg、约180mg、约190mg或约200mg。在一个实施方案中，第二层中存在的持续释放递送系统的量为约123mg。在一个实施方案中，第二层中存在的持续释放递送系统的量为约101mg。
在一个实施方案中，第二层中存在的持续释放递送系统的量为约92mg。在另一个实施方案中，第二层中存在的持续释放递送系统的量为约112.5mg。在一个实施方案中，第二层中存在的持续释放递送系统的量为约135mg。在一个实施方案中，第二层中存在的持续释放递送系统的量为约150mg。
170mg、约180mg、约190mg或约200mg。在一个实施方案中，第二层中存在的持续释放递送系统的量为约123mg。在一个实施方案中，第二层中存在的持续释放递送系统的量为约101mg。
在一个实施方案中，第二层中存在的持续释放递送系统的量为约92mg。在另一个实施方案中，第二层中存在的持续释放递送系统的量为约112.5mg。在一个实施方案中，第二层中存在的持续释放递送系统的量为约135mg。在一个实施方案中，第二层中存在的持续释放递送系统的量为约150mg。
[0124] 第二层中通常存在的纳布啡或其药用盐或酯的量的范围为约15mg至约60mg。在一些实施方案中，第二层中存在的纳布啡或其药用盐或酯的量的范围为约30mg至约60mg。在一些实施方案中，第二层中存在的纳布啡或其药用盐或酯的量的范围为约45mg至约60mg。在一个实施方案中，第二层中存在的纳布啡或其药用盐或酯的量为约15mg。在一个实施方案中，第二层中存在的纳布啡或其药用盐或酯的量为约30mg。在一个实施方案中，第二层中存在的纳布啡或其药用盐或酯的量为约45mg。在一个实施方案中，第二层中存在的纳布啡或其药用盐或酯的量为约15mg、约30mg、约90mg、约120mg或约180mg。
[0125] 在一些实施方案中，第二层中纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的重量比为约10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3或约2:1至约1:2。在一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的重量比为约1:2至约1:4。在一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的重量比为约1:1至约1:5。在一些实施方案中，第二层中纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的重量比为约1:1、约1:1.2、约1:1.4、约1:1.6、约1:1.8、约1:2、约1:2.5、约1:3或约1:3.5。在一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的重量比为约1:2.5。在另一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的重量比为约1:3.3。在再一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的重量比为约1:3。在再一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的比率为约1:2。
[0126] 当第一层(例如，立即释放层)存在持续释放递送系统时，通常存在的持续释放递送系统的量的范围为约0mg至约50mg。在一些实施方案中，第一层中存在的持续释放递送系统的量的范围为约5mg至约25mg或约5mg至约15mg。在一个实施方案中，第一层中存在的持续释放递送系统的量为约3mg至约9mg。在一个实施方案中，第一层中存在的持续释放递送系统的量为约4mg至约6mg。在一些实施方案中，第一层中存在的持续释放递送系统的量为约2mg、约4mg、约6mg、约8mg、约10mg、约12mg、约14mg、约15mg、约16mg、约18mg、约20mg about 25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一个实施方案中，第一层中存在的持续释放递送系统的量为约6mg。
[0127] 在一些实施方案中，第一层(例如，立即释放层)中通常存在的纳布啡或其药用盐或酯的量的范围为约5mg至约180mg。在一些实施方案中，第一层中存在的纳布啡或其药用盐或酯的量的范围为约5mg至约25mg或约10mg至约20mg。在一些实施方案中，第一层中存在的纳布啡或其药用盐或酯的量为约5mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一个实施方案中，第一层中存在的纳布啡或其药用盐或酯的量为约15mg、约30mg、约90mg、约120mg或约180mg。
[0128] 在一些实施方案中，当第一层包含持续释放递送系统时，第一层中纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的比率为约10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2。
在一个实施方案中，第一层中纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的比率为约2:1至约4:1。在一些实施方案中，第一层中纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的比率为约5:1、约4.5:1、约4:1、约3.5:1、约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1或约1:1。在一个实施方案中，第一层中纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的比率为约2.5:1。在另一个实施方案中，第一层中纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的比率为约3:1。
在一个实施方案中，第一层中纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的比率为约2:1至约4:1。在一些实施方案中，第一层中纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的比率为约5:1、约4.5:1、约4:1、约3.5:1、约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1或约1:1。在一个实施方案中，第一层中纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的比率为约2.5:1。在另一个实施方案中，第一层中纳布啡或其药用盐或酯与持续释放递送系统的比率为约3:1。
[0129] 在一些实施方案中，多层剂型进一步包含药物崩解剂。崩解剂促进纳布啡或其药用盐或酯从立即释放层中的溶出和吸收。药物崩解剂的非限制性实例包括羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉(starch glycolate)、交聚维酮和未改性淀粉。在一个实施方案中，崩解剂在剂型的第一层(即，立即释放层)中。该层中通常存在的崩解剂的量为约1.5mg至约4.5mg。在一个实施方案中，崩解剂存在的量为约3mg。在一个实施方案中，该层中存在的崩解剂的量为约2-10wt％。在一个实施方案中，该层中存在的崩解剂的量为约5wt％。当该层含有持续释放递送系统时，持续释放递送系统与崩解剂的重量比的范围为约5:1至约1:5。
在一些实施方案中，持续释放递送系统与崩解剂的比率的范围为约1:1至约3:1。在其它实施方案中，持续释放递送系统与崩解剂的比率的范围为约2:1。
在一些实施方案中，持续释放递送系统与崩解剂的比率的范围为约1:1至约3:1。在其它实施方案中，持续释放递送系统与崩解剂的比率的范围为约2:1。
[0130] 在一些实施方案中，多层片剂如下制备：首先分开制备立即释放层和延长释放层共混物。延长释放层如上所述进行制备。然后将延长释放层的湿颗粒进行干燥并研磨成适当大小。加入硬脂酸镁并与研磨的颗粒进行混合。立即释放层如下制备：首先使纳布啡或其药用盐或酯与一种或多种稀释剂(例如，微晶纤维素)进行混合。然后将该混合物任选地与一种或多种崩解剂进行混合。将共混物与硬脂酸镁进行混合。最后，将立即释放层共混物与延长释放层共混物压制成多层(例如，双层)片剂。
[0131] 本发明提供通过以下方式制备瘙痒的方法：向有此需要的受试者(例如，人类或动物患者)给药有效量例如，有效量的纳布啡或其药用盐或酯的持续释放制剂。有效量为足以消除或明显减少瘙痒症状或缓解所述症状(例如，与给药纳布啡持续释放制剂之前存在的症状相比减少症状，诸如痒)的量。“持续释放”或“延长释放”意指纳布啡或其药用盐或酯从制剂中以受控速率释放，从而在延长的时间内保持治疗学上有益的纳布啡或其药用盐或酯的血液水平(但在有毒水平以下)。可替换地，“持续释放”或“延长释放”意指在延长的时间内保持期望的药理学作用。本申请所述制剂的临床试验发现瘙痒症状的减轻的持续时间比期望的更长。已经报道实验上口服给药的纳布啡制剂(即，立即释放制剂)的半衰期相对短，仅约5-7小时。此外，公开的文献表明立即释放纳布啡的实验制剂的作用持续时间仅为约4小时。基于这些数据，期望持续释放制剂将会提供抗瘙痒作用的持续时间为约6-8小时，即，容许每日服药2-3次。然而，在本申请所述临床试验中，纳布啡持续释放制剂的抗瘙痒作用长于8小时。在一些情况下，抗瘙痒作用的持续时间为至少约12小时，由此提供更少剂量给药的可能性。
[0132] 不期望受具体理论的束缚，长于抗瘙痒作用的期望持续时间归因于纳布啡的肠肝再循环。纳布啡在体内通过与酶系统诸如UDP-葡糖醛酸基转移酶进行酶反应，形成葡糖醛酸或其它类型的轭合代谢产物。当胆汁中的母体药物从胆囊释放到肠中并进行重吸收时，也可存在肠肝再循环。一旦形成，认为轭合的纳布啡产物经由胆汁分泌转运至胃肠道中，由此将药物轭合物裂解，从而释放可由肠进行重吸收的纳布啡。持续释放制剂可如下改善抗瘙痒作用的持续时间：更慢地释放纳布啡至体内系统中，使更多药物被轭合，由此可进行再循环，随后从肠中进行重吸收。
[0133] 在某些实施方案中，某些制剂组分，诸如亲水性化合物(例如，黄原胶)，具有这样的化学，所述组分被视为基本上对纳布啡的溶解度不敏感的自缓冲试剂并且pH沿胃肠道的长度变化。此外，所述成分的化学被认为与某些已知的粘膜粘附物质诸如聚卡波非(polycarbophil)类似。粘膜粘附性质是口腔递送系统所需要的。因此，持续释放制剂可与胃肠道中的粘蛋白疏松地相互作用并由此提供由此获得递送纳布啡的恒定速率的另一种模式。
[0134] 上述两种现象(浮力(buoyancy)和粘膜粘附性质)为以下机制：由此持续释放制剂可与胃肠道的粘蛋白和胃肠液相互作用并提供递送纳布啡的恒定速率。
[0135] 当由USP Procedure Drug Release General Chapter<711>Dissolution,(通过引用的方式全部并入本申请)进行测量时，本发明方法中使用的持续释放制剂通常展现出的体外溶出为1小时后约15wt％至约50wt％纳布啡、4小时后约45wt％至约80wt％纳布啡或者10小时后至少约80wt％纳布啡。在一些实施方案中，如下修饰持续释放制剂的体外和体内释放特性：使用一种或多种不同的水不溶性和/或水溶性化合物的混合物，使用不同的塑化剂，改变持续释放薄膜的厚度，在包衣中提供释放改性的化合物，和/或提供通过包衣的通道。在一些实施方案中，使用USP Type III/250mL仪器在pH 6.8、37℃和15dpm测定溶出度。在一些实施方案中，使用在pH变化(0-1小时pH 1.2，1小时后pH 4.5，2小时后pH 6.8)在37℃和15dpm运行的USP TypeIII/250mL仪器测定溶出度。
[0136] 在一些实施方案中，约6小时后的持续释放制剂的体外溶出为约50wt％至约100wt％纳布啡。在一些实施方案中，约6小时后的持续释放制剂的体外溶出为约75wt％至约100wt％纳布啡。在其它实施方案中，约6小时至约8小时后的持续释放制剂的体外溶出为约75wt％至约100wt％纳布啡。在再一些实施方案中，约12小时后的持续释放制剂的体外溶出为约80wt％至约100wt％纳布啡。在另外其它实施方案中，约12小时至约24小时后的持续释放制剂的体外溶出为约80wt％至约100wt％纳布啡。在一些实施方案中，约8小时至约12小时后的持续释放制剂的体外溶出为约80wt％至约100wt％。在另外其它实施方案中，约1小时后持续释放制剂的体外溶出为约15wt％至约75wt％纳布啡。在再一些实施方案中，约1小时后持续释放制剂的体外溶出为约50wt％纳布啡。在一些实施方案中，约1小时后持续释放制剂的体外溶出为约50wt％纳布啡且约6小时至约8小时后为约75wt％至约100wt％纳布啡。在一些实施方案中，约1小时后持续释放制剂的体外溶出为约50wt％纳布啡且约8小时至约12小时后为约75wt％至约100wt％纳布啡。在一些实施方案中，约1小时后持续释放制剂的体外溶出为约50wt％纳布啡且约12小时至约24小时后为约75wt％至约100wt％纳布啡。在一些实施方案中，约1小时后持续释放制剂的体外溶出为约50wt％纳布啡且约12小时后为约80wt％至约100wt％纳布啡。
[0137] 当片剂为具有第一延长释放层和第二立即释放层的多层剂型时，约1小时后持续释放制剂的体外溶出为约25wt％至约75wt％纳布啡。在一些实施方案中，约1小时后多层剂型的体外溶出为约25wt％纳布啡。在一些实施方案中，约1小时后多层剂型的体外溶出为约50wt％纳布啡。在一些实施方案中，约6-8小时后多层剂型的体外溶出为约75％至约100％纳布啡。在一些实施方案中，约8-12小时后多层剂型的体外溶出为约75％至约100％纳布啡。在一些实施方案中，约12-24小时后多层剂型的体外溶出为约75％至约100％纳布啡。在一些实施方案中，约12小时后多层剂型的体外溶出为约75％至约100％纳布啡。
[0138] 当向具有正常或受损的(例如，降低的)肾功能的患者口服给药时，本申请所述持续释放制剂展现出下列体内特性：(a)纳布啡的峰血浆水平出现在给药后约4小时至约6小时内(例如，对于具有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)，或者给药后约3小时至约5小时(例如，对于不具有肾损害的受试者)；(b)纳布啡抗瘙痒作用的起始从服药约30分钟至服药约6小时内；(c)纳布啡抗瘙痒作用的持续时间为约2至约24小时；和(d)相对于口服给药的纳布啡水溶液，相对纳布啡生物利用度为约0.5、约1、约1.5或约0.5至约1.5。抗瘙痒作用的起始时间可至少取决于给药和瘙痒症状的严重度。在一些实施方案中，纳布啡抗瘙痒作用的持续时间为至少约8小时。在一些实施方案中，纳布啡抗瘙痒作用的持续时间为至少约9小时。在一些实施方案中，纳布啡抗瘙痒作用的持续时间为至少约10小时。在一些实施方案中，纳布啡抗瘙痒作用的持续时间为至少约11小时。在一些实施方案中，纳布啡抗瘙痒作用的持续时间为至少约12小时。在一些实施方案中，纳布啡抗瘙痒作用的持续时间为约6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或18小时。在一些实施方案中，与口服给药纳布啡的水溶液相比，相对纳布啡生物利用度为约0.94。在一些实施方案中，与口服给药纳布啡的水溶液相比，相对纳布啡生物利用度为约1.35。
[0139] 在一些实施方案中，持续释放纳布啡制剂提供包含纳布啡或其药用盐或酯的口服单位剂型。口服剂型提供抗瘙痒作用的持续时间为至少约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时。在一些实施方案中，口服剂型提供抗瘙痒作用的持续时间为约6-18小时、约8-16小时、约8-12小时、约8至约
24小时、约12至约24小时、约18至约24小时或约8-10小时。口服剂型提供抗瘙痒作用的持续时间为约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约
14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时。
24小时、约12至约24小时、约18至约24小时或约8-10小时。口服剂型提供抗瘙痒作用的持续时间为约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约
14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时。
[0140] 在一个实施方案中，口服剂型提供抗瘙痒作用以及破坏周期作用，例如，在某一治疗期后发痒的感觉不再复发。
[0141] 在一些实施方案中，口服剂型提供纳布啡的血浆水平，其特征在于平台区后的一个或多个峰。平台区特征在于具有相对一致的纳布啡的血浆水平(例如，纳布啡的血浆水平从时间点至时间点不会一再增加或降低)。在一些实施方案中，平台区特征在于具有一致的纳布啡的平均血浆水平。平台区与平台区后的区域大不相同，其中纳布啡的血浆浓度通常从一个时间点至下一个时间点降低。在一些实施方案中，平台区的持续时间为至少约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时或约12小时。在一些实施方案中，平台区的持续时间为约1小时至约12小时、约2小时至约10小时、约2小时至约8小时、约2小时至约7小时或约4小时至约10小时、约4小时至约8小时或约4小时至约6小时。在一些实施方案中，平台区中每个时间点的纳布啡的血浆水平的范围为平台区中平均血浆水平的约75％至约125％。在一些实施方案中，平台区中每个时间点的纳布啡的血浆水平的范围为平台区中平均血浆水平的约80％至约120％。在一些实施方案中，平台区中每个时间点的纳布啡的血浆水平的范围为平台区中平均血浆水平的约
85％至约115％。在一些实施方案中，平台区中每个时间点的纳布啡的血浆水平的范围为平台区中平均血浆水平的约90％至约110％。
85％至约115％。在一些实施方案中，平台区中每个时间点的纳布啡的血浆水平的范围为平台区中平均血浆水平的约90％至约110％。
[0142] 在一些实施方案中，平台区中观察到的纳布啡的最小血浆水平不超过平台区中所有时间点的平均血浆水平以下约25％。在一些实施方案中，平台区中观察到的纳布啡的最小血浆水平不超过平台区平均血浆水平以下约20％。在一些实施方案中，平台区中观察到的纳布啡的最小血浆水平不超过平台区平均血浆水平以下约15％。在一些实施方案中，平台区中观察到的纳布啡的最小血浆水平的范围为平台区平均血浆水平的约75％至约100％。在一些实施方案中，平台区中观察到的纳布啡的最小血浆水平的范围为平台区平均血浆水平的约80％至约100％。在一些实施方案中，平台区中观察到的纳布啡的最小血浆水平的范围为平台区平均血浆水平的约85％至约100％。在一些实施方案中，平台区中观察到的纳布啡的最小血浆水平的范围为平台区平均血浆水平的约80％至约95％。
[0143] 组合疗法(Co-Therapy)
[0144] 虽然本申请所述方法中组合物可作为单一活性药学成分或单一活性抗瘙痒成分给药，但是在其它实施方案中它们还可与一种或多种成分组合使用，所述成分已知对于瘙痒是治疗有效的和/或补充抗瘙痒成分的作用。
[0145] 例如，在一些实施方案中，本发明方法可使用纳布啡或其药用盐或酯与一种或多种抗瘙痒药物的组合。在一些实施方案中，与抗瘙痒药物(例如，纳布啡或其药用盐或酯)组合的其它化合物包括抗组胺药物、抗炎性皮质类固醇、局部抗感染药物和抗真菌药物、抗细菌药物和抗病毒药物、细胞毒药物和抗刺激药物/镇痛药物。其它抗瘙痒药物包括抗抑郁药物、维生素D、κ激动剂、刺激物诸如煤焦油衍生物和补骨脂素(psoralen)、5-HT3拮抗剂诸如昂丹司琼(ondansetron)、H2受体拮抗剂诸如西咪替丁(cimetidine)、H1受体拮抗剂诸如西替利嗪(cetirizine)、免疫调节剂诸如他克莫司(tacrolimus)、免疫抑制剂诸如环孢霉素A(cyclosporine A)、μ-拮抗剂、辣椒素(capsaicin)、大麻素(cannabinoid)、来自亚马逊丛林中发现的多种巴豆属的胶乳提取物(例如， )或Nk1拮抗剂等。在一些实施方案中，纳布啡或其药用盐或酯不与第二抗瘙痒药物组合给药，例如，共同配制或分开给药。
[0146] 给药
[0147] 本发明方法中使用的制剂可掺入呈控制释放制剂形式的纳布啡，使得所述制剂提供用于治疗瘙痒的治疗有效的纳布啡的血浆水平。针对制剂的给药，可选择如下给药方案：每日一次、每日两次、每日三次或每日四次。可选择给药的频率，提供有效缓解瘙痒症状的纳布啡的目标血浆浓度。
[0148] 在一些实施方案中，纳布啡的日总剂量(单剂量或两次、三次或四次剂量的总和)的范围可为约15mg/天至约480mg/天(例如，约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约55mg/天、约60mg/天、约65mg/天、约70mg/天、约75mg/天、约80mg/天、约85mg/天、约90mg/天、约95mg/天、约100mg/天、约105mg/天、约110mg/天、约115mg/天、约120mg/天、约125mg/天、约130mg/天、约135mg/天、约140mg/天、约
145mg/天、约150mg/天、约155mg/天、约160mg/天、约165mg/天、约170mg/天、约175mg/天、约
180mg/天、约185mg/天、约190mg/天、约195mg/天、约200mg/天、约205mg/天、约210mg/天、约
215mg/天、约220mg/天、约225mg/天、约230mg/天、约235mg/天、约240mg/天、约245mg/天、约
250mg/天、约255mg/天、约260mg/天、约265mg/天、约270mg/天、约275mg/天、约280mg/天、约
285mg/天、约290mg/天、约295mg/天、约300mg/天、约305mg/天、约310mg/天、约315mg/天、约
320mg/天、约325mg/天、约330mg/天、约335mg/天、约340mg/天、约345mg/天、约350mg/天、约
355mg/天、约360mg/天、约380mg/天、约400mg/天、约420mg/天、约440mg/天、约460mg/天、约
480mg/天或其中任意其它值或值的范围)。
145mg/天、约150mg/天、约155mg/天、约160mg/天、约165mg/天、约170mg/天、约175mg/天、约
180mg/天、约185mg/天、约190mg/天、约195mg/天、约200mg/天、约205mg/天、约210mg/天、约
215mg/天、约220mg/天、约225mg/天、约230mg/天、约235mg/天、约240mg/天、约245mg/天、约
250mg/天、约255mg/天、约260mg/天、约265mg/天、约270mg/天、约275mg/天、约280mg/天、约
285mg/天、约290mg/天、约295mg/天、约300mg/天、约305mg/天、约310mg/天、约315mg/天、约
320mg/天、约325mg/天、约330mg/天、约335mg/天、约340mg/天、约345mg/天、约350mg/天、约
355mg/天、约360mg/天、约380mg/天、约400mg/天、约420mg/天、约440mg/天、约460mg/天、约
480mg/天或其中任意其它值或值的范围)。
[0149] 在一个实施方案中，纳布啡的日总剂量(单剂量或两次、三次或四次剂量的总和)为15mg、30mg、60mg、120mg、240mg、360mg或480mg。例如，用于治疗尿毒性瘙痒的纳布啡的日总剂量(单剂量或两次剂量的总和)为120mg或240mg。在另一个实施例中，用于治疗不具有任何肾损害的受试者的纳布啡的日总剂量(单剂量或两次剂量的总和)为180mg或360mg。
[0150] 在一些实施方案中，纳布啡或其药用盐或酯的最大日总剂量为每日一次给药约75mg至约180mg，例如每日一次给药约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约
105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约
150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg或约180mg，其包括在它们之间的所有值或范围。
105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约
150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg或约180mg，其包括在它们之间的所有值或范围。
[0151] 在一些实施方案中，纳布啡或其药用盐或酯的最大日总剂量为每日一次给药约90mg至约360mg，例如约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约
160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约
250mg、约to 60mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约
340mg、约350mg、约360mg，其包括在它们之间的所有值或范围。
160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约
250mg、约to 60mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约
340mg、约350mg、约360mg，其包括在它们之间的所有值或范围。
[0152] 在一些其它实施方案中，对于具有肾损害或不具有肾损害的受试者，纳布啡或其药用盐或酯的最大日总剂量为约480mg。
[0153] 在一些实施方案中，给药方案为每日两次给药控制释放制剂，并且控制释放制剂中纳布啡的量为约15mg至约180mg(例如，约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg或其中任何其它值或值的范围)。每日两次给药方案可包括历经两次给药的日总剂量为约15mg/天至约360mg/天(例如，约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约55mg/天、约60mg/天、约65mg/天、约70mg/天、约75mg/天、约80mg/天、约
85mg/天、约90mg/天、约95mg/天、约100mg/天、约105mg/天、约110mg/天、约115mg/天、约
120mg/天、约125mg/天、约130mg/天、约135mg/天、约140mg/天、约145mg/天、约150mg/天、约
155mg/天、约160mg/天、约165mg/天、约170mg/天、约175mg/天、约180mg/天、约185mg/天、约
190mg/天、约195mg/天、约200mg/天、约205mg/天、约210mg/天、约215mg/天、约220mg/天、约
225mg/天、约230mg/天、约235mg/天、约240mg/天、约245mg/天、约250mg/天、约255mg/天、约
260mg/天、约265mg/天、约270mg/天、约275mg/天、约280mg/天、约285mg/天、约290mg/天、约
295mg/天、约300mg/天、约305mg/天、约310mg/天、约315mg/天、约320mg/天、约325mg/天、约
330mg/天、约335mg/天、约340mg/天、约345mg/天、约350mg/天、约355mg/天、约360mg/天或其中任何其它值或值的范围)。
85mg/天、约90mg/天、约95mg/天、约100mg/天、约105mg/天、约110mg/天、约115mg/天、约
120mg/天、约125mg/天、约130mg/天、约135mg/天、约140mg/天、约145mg/天、约150mg/天、约
155mg/天、约160mg/天、约165mg/天、约170mg/天、约175mg/天、约180mg/天、约185mg/天、约
190mg/天、约195mg/天、约200mg/天、约205mg/天、约210mg/天、约215mg/天、约220mg/天、约
225mg/天、约230mg/天、约235mg/天、约240mg/天、约245mg/天、约250mg/天、约255mg/天、约
260mg/天、约265mg/天、约270mg/天、约275mg/天、约280mg/天、约285mg/天、约290mg/天、约
295mg/天、约300mg/天、约305mg/天、约310mg/天、约315mg/天、约320mg/天、约325mg/天、约
330mg/天、约335mg/天、约340mg/天、约345mg/天、约350mg/天、约355mg/天、约360mg/天或其中任何其它值或值的范围)。
[0154] 在一些实施方案中，每日两次给药方案可包括历经两次给药的日总剂量为约60mg至约120mg、至约240mg、至约360mg或至约480mg。
[0155] 在一些实施方案中，每日两次给药方案可包括历经两次给药的日总剂量为约120mg至240mg(对于具有任何肾损害的受试者)或约180mg至约360mg(对于不具有任何肾损害的受试者)。
[0156] 在一些实施方案中，给药方案为每日三次给药控制释放制剂，并且控制释放制剂中纳布啡的量为约15mg至约180mg(例如，约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg或其中任何其它值或值的范围)。每日三次给药方案可包括历经三次给药的日总剂量为约15mg/天至约360mg/天的剂量(例如，约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约
45mg/天、约50mg/天、约55mg/天、约60mg/天、约65mg/天、约70mg/天、约75mg/天、约80mg/天、约85mg/天、约90mg/天、约95mg/天、约100mg/天、约105mg/天、约110mg/天、约115mg/天、约120mg/天、约125mg/天、约130mg/天、约135mg/天、约140mg/天、约145mg/天、约150mg/天、约155mg/天、约160mg/天、约165mg/天、约170mg/天、约175mg/天、约180mg/天、约185mg/天、约190mg/天、约195mg/天、约200mg/天、约205mg/天、约210mg/天、约215mg/天、约220mg/天、约225mg/天、约230mg/天、约235mg/天、约240mg/天、约245mg/天、约250mg/天、约255mg/天、约260mg/天、约265mg/天、约270mg/天、约275mg/天、约280mg/天、约285mg/天、约290mg/天、约295mg/天、约300mg/天、约305mg/天、约310mg/天、约315mg/天、约320mg/天、约325mg/天、约330mg/天、约335mg/天、约340mg/天、约345mg/天、约350mg/天、约355mg/天、约360mg/天或其中任何其它值或值的范围)。
45mg/天、约50mg/天、约55mg/天、约60mg/天、约65mg/天、约70mg/天、约75mg/天、约80mg/天、约85mg/天、约90mg/天、约95mg/天、约100mg/天、约105mg/天、约110mg/天、约115mg/天、约120mg/天、约125mg/天、约130mg/天、约135mg/天、约140mg/天、约145mg/天、约150mg/天、约155mg/天、约160mg/天、约165mg/天、约170mg/天、约175mg/天、约180mg/天、约185mg/天、约190mg/天、约195mg/天、约200mg/天、约205mg/天、约210mg/天、约215mg/天、约220mg/天、约225mg/天、约230mg/天、约235mg/天、约240mg/天、约245mg/天、约250mg/天、约255mg/天、约260mg/天、约265mg/天、约270mg/天、约275mg/天、约280mg/天、约285mg/天、约290mg/天、约295mg/天、约300mg/天、约305mg/天、约310mg/天、约315mg/天、约320mg/天、约325mg/天、约330mg/天、约335mg/天、约340mg/天、约345mg/天、约350mg/天、约355mg/天、约360mg/天或其中任何其它值或值的范围)。
[0157] 在一些实施方案中，给药方案为每日一次给药，并且制剂中纳布啡的量为约15mg至约180mg(例如，约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约
155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg或其中任何其它值或值的范围)。
155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg或其中任何其它值或值的范围)。
[0158] 在一些实施方案中，不考虑给药方案，控制释放制剂包含以下量的纳布啡或其药用盐或酯：约15mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg。
[0159] 在一些实施方案中，可如上所述以每日一次剂量、每日两次剂量或每日三次剂量的形式选择纳布啡的日剂量，然后向上滴定直至患者经历令人满意的瘙痒病况的缓解。滴定剂量可包括以每日一次剂量、每日两次剂量或每日三次剂量的形式给药基线日剂量，然后在确定基线第一日剂量的功效和/或副作用严重度的基线日剂量值观察一段时间后，如果受试者未经历足够的症状缓解则增加第一日剂量。增加日剂量之前的基线日剂量的观察期可为约1天至约21天(例如，约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天)。日剂量可以范围为约5mg至约180mg的增量(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约
75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约
125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约
170mg、约175mg、约180mg或其中任何其它值或值的范围)进行滴定。日剂量可在一步或多步中进行滴定。日剂量可通过增加单一日剂量或每日两次给药方案的各剂量进行滴定。剂量分步给予的量(其中有多个滴定步骤)可相同或者可不同。在一些实施方案中，(例如)每日两次或每日三次给药方案中的剂量可向下进行滴定，而对应的第二剂量(例如，每日两次给药方案中)或对应的第二和第三剂量(例如，在每日两次给药方案中)可独立地保持恒定或增加，从而降低每日给药的总次数，而保持治疗效果。
75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约
125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约
170mg、约175mg、约180mg或其中任何其它值或值的范围)进行滴定。日剂量可在一步或多步中进行滴定。日剂量可通过增加单一日剂量或每日两次给药方案的各剂量进行滴定。剂量分步给予的量(其中有多个滴定步骤)可相同或者可不同。在一些实施方案中，(例如)每日两次或每日三次给药方案中的剂量可向下进行滴定，而对应的第二剂量(例如，每日两次给药方案中)或对应的第二和第三剂量(例如，在每日两次给药方案中)可独立地保持恒定或增加，从而降低每日给药的总次数，而保持治疗效果。
[0160] 在一些实施方案中，例如，对于患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者如下给予纳布啡或药用盐或酯：每日一次，约15mg至约30mg；然后每日两次，每次给药约30mg，持续约2至3天；然后增加至每日两次，每次给药约60mg或120mg。在一些其它实施方案中，例如，对于不具有肾损害的受试者如下给予纳布啡或药用盐或酯：每日一次，约15-30mg；然后每日两次，每次给药约30mg，持续约2至3天，然后增加至每日两次，每次给药约90mg或180mg。
[0161] 当纳布啡HCl溶液与食物一起给予时，AUC是相对不变的，而进食状态的Cmax值为禁食状态的约1.5倍。在禁食状态下给予片剂后的暴露(AUC)与来自相对生物利用度为94％的溶液的暴露是相当的。另一方面，使用持续释放纳布啡制剂，相对于纳布啡HCl溶液，进食和禁食状态中Cmax是削弱的(～50％)而Tmax是延长的。口服给予水溶液后，在禁食情况下的研究中纳布啡容易被吸收，其中中位值Tmax为0.5-1小时且平均血浆半衰期(T1/2)的范围为6.87至6.99小时。
[0162] 在一些实施方案中，当每日一次给药时，选择提供用于治疗瘙痒的治疗有效血浆水平的纳布啡的给药频率和每次给药的剂量。例如，在某些实施方案中，控制释放制剂提供平均Cmax为约1.0至约120ng/mL，例如平均Cmax为约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.2、约2.4、约2.6、约2.8、约3.0、约3.2、约3.4、约3.6、约3.8、约4.0、约4.2、约4.4、约4.6、约4.8、约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约
8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约
17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约
48、约49、约50、约51、约52、约53、约54、约55、约56、约57、约58、约59、约60、约61、约62、约
63、约64、约65、约66、约67、约68、约69、约70、约71、约72、约73、约74、约75、约76、约77、约
78、约79、约80、81、约82、约83、约84、约85、约86、约87、约88、约89、约90、约91、约92、约93、约94、约95、约96、约97、约98、约99、约100、约101、约102、约1至3、约104、约105、约16、约
107、约108、约109、约110、约111、约112、约113、约114、约115、约116、约117、约118、约119、约120ng/mL或其中任何其它值或值的范围。
8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约
17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约
48、约49、约50、约51、约52、约53、约54、约55、约56、约57、约58、约59、约60、约61、约62、约
63、约64、约65、约66、约67、约68、约69、约70、约71、约72、约73、约74、约75、约76、约77、约
78、约79、约80、81、约82、约83、约84、约85、约86、约87、约88、约89、约90、约91、约92、约93、约94、约95、约96、约97、约98、约99、约100、约101、约102、约1至3、约104、约105、约16、约
107、约108、约109、约110、约111、约112、约113、约114、约115、约116、约117、约118、约119、约120ng/mL或其中任何其它值或值的范围。
[0163] 在一个实施方案中，控制释放制剂提供的平均Cmax为约1.9ng/mL至约102ng/mL。在另一个实施方案中，控制释放制剂提供的平均Cmax为约30ng/mL至约60ng/mL。在再一个实施方案中，控制释放制剂提供的平均Cmax为约2ng/mL至约15ng/mL。在再一个实施方案中，控制释放制剂提供的平均Cmax为约5ng/mL至约10ng/mL。在再一些其它实施方案中，控制释放制剂提供的平均Cmax为约10ng/mL至约20ng/mL。在再一些其它实施方案中，控制释放制剂提供的平均Cmax为约20ng/mL至约30ng/mL。在再一些其它实施方案中，控制释放制剂提供的平均Cmax为约30ng/mL至约50ng/mL。在再一些其它实施方案中，控制释放制剂提供的平均Cmax为约50ng/mL至约60ng/mL。
[0164] 在一个实施方案中，控制释放制剂提供的平均Cmax为约5ng/mL至约85ng/mL(例如，对于具有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)，或者约5ng/mL至约45ng/mL(例如，对于不具有肾损害的受试者)。例如，控制释放制剂提供的平均Cmax为约24ng/mL至约71ng/mL(例如，对于具有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)，或者约13ng/mL至约28ng/mL(例如，对于不具有肾损害的受试者)。
[0165] 在其它实施方案中，本申请制剂提供的平均Cmax为约0.088(ng/mL)/mg至约0.245(ng/mL)/mg(例如，约0.08(ng/mL)/mg、约0.09(ng/mL)/mg、约0.1(ng/mL)/mg、约0.11(ng/mL)/mg、约0.12(ng/mL)/mg、约0.13(ng/mL)/mg、约0.14(ng/mL)/mg、约0.15(ng/mL)/mg、约0.16(ng/mL)/mg、约0.17(ng/mL)/mg、约0.18(ng/mL)/mg、约0.19(ng/mL)/mg、约0.20(ng/mL)/mg、约0.21(ng/mL)/mg、约0.22(ng/mL)/mg、约0.23(ng/mL)/mg、约0.24(ng/mL)/mg或其中任何其它值或值的范围)。在一些实施方案中，本申请制剂提供的平均Cmax为约0.15(ng/mL)/mg至约0.35(ng/mL)/mg。例如，根据本发明，持续释放制剂可具有的平均Cmax为约
0.2(ng/mL)/mg至约0.3(ng/mL)/mg。
0.2(ng/mL)/mg至约0.3(ng/mL)/mg。
[0166] 在一个实施方案中，本申请制剂提供的平均Cmax为约0.2(ng/mL)/mg至约0.6(ng/mL)/mg(例如，对于具有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)，或约0.15(ng/mL)/mg至约0.25(ng/mL)/mg(例如，对于不具有肾损害的受试者)。例如，本申请制剂提供的平均Cmax为约0.4(ng/mL)/mg至约0.6(ng/mL)/mg(例如，对于具有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)，或约
0.2(ng/mL)/mg至约0.3(ng/mL)/mg(例如，对于不具有肾损害的受试者)。
0.2(ng/mL)/mg至约0.3(ng/mL)/mg(例如，对于不具有肾损害的受试者)。
[0167] 在一些实施方案中，选择提供以下平均Cmin的给药频率和每次给药的剂量：约1ng/mL至约20ng/mL(例如，约1ng/mL、约2ng/mL、约3ng/mL、约4ng/mL、约5ng/mL、约6ng/mL、约7ng/mL、约8ng/mL、约9ng/mL、约10ng/mL、约11ng/mL、约12ng/mL、约13ng/mL、约14ng/mL、约
15ng/mL、约16ng/mL、约17ng/mL、约18ng/mL、约19ng/mL、约20ng/mL或其中任何其它值或值的范围)。在某些实施方案中，选择提供以下平均Cmin的给药频率和每次给药的剂量：约2ng/mL至约15ng/mL。在其它实施方案中，选择提供以下平均Cmin的给药频率和每次给药的剂量：
约5ng/mL至约10ng/mL、10ng/mL至约20ng/mL、20ng/mL至约30ng/mL、30ng/mL至约40ng/mL、
40ng/mL至约50ng/mL或50ng/mL至约60ng/mL。
15ng/mL、约16ng/mL、约17ng/mL、约18ng/mL、约19ng/mL、约20ng/mL或其中任何其它值或值的范围)。在某些实施方案中，选择提供以下平均Cmin的给药频率和每次给药的剂量：约2ng/mL至约15ng/mL。在其它实施方案中，选择提供以下平均Cmin的给药频率和每次给药的剂量：
约5ng/mL至约10ng/mL、10ng/mL至约20ng/mL、20ng/mL至约30ng/mL、30ng/mL至约40ng/mL、
40ng/mL至约50ng/mL或50ng/mL至约60ng/mL。
[0168] 在一个实施方案中，选择提供以下平均Cmin的给药频率和每次给药的剂量：约2ng/mL至约45ng/mL(例如，对于具有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)，以及任选的预AM剂量或约0.5ng/mL至约25ng/mL(对于不具有任何肾损害的受试者)和任选的预AM剂量。在另一个实施方案中，选择提供以下平均Cmin的给药频率和每次给药的剂量：约5ng/mL至约60ng/mL(例如，对于具有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)，以及任选的预PM剂量或约2ng/mL至约20ng/mL(对于不具有任何肾损害的受试者)和任选的预PM剂量。
[0169] 在某些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供的纳布啡AUC(0-∞)为约30ng·hr/mL至约950ng·hr/mL，例如约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约45、约50、约55、约60、约65、70、75、约80、85、约90、约95、约100、约105、约110、约115、约120、约125、约130、约135、约140、约145、约150、约155、约160、165、约170、约175、约180、约185、约190、约195、约200、约205、约210、约215、约220、约225、约230、约235、约
240、约245、约250、约255、约260、约265、约270、约275、约280、约285、约290、约295、约300、约305、约310、约315、约320、约325、约330、约335、约340、约345、约350、约355、约360、约
365、约370、约375、约380、约35、约390、约395、约400、约405、约410、约415、约420、约425、约
430、约435、约440、约445、约450、约455、约460、约465、约470、约475、约480、约485、约490、约495、约500、约505、约510、约515、约520、约525、约530、约535、约540、约545、约550、约
555、约560、约565、约570、575、约580、585、约590、约595、约600、约605、约610、约615、约
620、约625、约630、约635、约640、约645、约650、约655、约670、约675、约680、约685、约690、约695、约700、约705、约710、约715、约720、约725、约730、约735、约740、约745、约750、约
755、约760、约765、约770、约775、约780、约785、约790、约795、约800、约805、约810、约815、约820、约825、约830、约835、约840、约845、约850、约855、约860、约865、约870、约875、约
880、约885、约890、约895、约900、约905、约910、约915、约920、约925、约930、约935、约940、约945、约950ng·hr/mL或其中任何其它值或值的范围。
240、约245、约250、约255、约260、约265、约270、约275、约280、约285、约290、约295、约300、约305、约310、约315、约320、约325、约330、约335、约340、约345、约350、约355、约360、约
365、约370、约375、约380、约35、约390、约395、约400、约405、约410、约415、约420、约425、约
430、约435、约440、约445、约450、约455、约460、约465、约470、约475、约480、约485、约490、约495、约500、约505、约510、约515、约520、约525、约530、约535、约540、约545、约550、约
555、约560、约565、约570、575、约580、585、约590、约595、约600、约605、约610、约615、约
620、约625、约630、约635、约640、约645、约650、约655、约670、约675、约680、约685、约690、约695、约700、约705、约710、约715、约720、约725、约730、约735、约740、约745、约750、约
755、约760、约765、约770、约775、约780、约785、约790、约795、约800、约805、约810、约815、约820、约825、约830、约835、约840、约845、约850、约855、约860、约865、约870、约875、约
880、约885、约890、约895、约900、约905、约910、约915、约920、约925、约930、约935、约940、约945、约950ng·hr/mL或其中任何其它值或值的范围。
[0170] 在一个实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供的纳布啡AUC(0-∞)为约37ng·hr/mL至约910ng·hr/mL。在另一个实施方案中，控制释放制剂提供的纳布啡
AUC(0-∞)为约200ng·hr/mL至约500ng·hr/mL。在另一个实施方案中，控制释放制剂提供的纳布啡AUC(0-∞)为约70ng·hr/mL至约210ng·hr/mL。在再一个实施方案中，控制释放制剂提供的纳布啡AUC(0-∞)为约50ng·hr/mL至约800ng·hr/mL。在再一个实施方案中，控制释放制剂提供的纳布啡AUC(0-∞)为约60ng·hr/mL至约720ng·hr/mL。在再一个实施方案中，控制释放制剂提供的纳布啡AUC(0-∞)为约60ng·hr/mL至约80ng·hr/mL。
AUC(0-∞)为约200ng·hr/mL至约500ng·hr/mL。在另一个实施方案中，控制释放制剂提供的纳布啡AUC(0-∞)为约70ng·hr/mL至约210ng·hr/mL。在再一个实施方案中，控制释放制剂提供的纳布啡AUC(0-∞)为约50ng·hr/mL至约800ng·hr/mL。在再一个实施方案中，控制释放制剂提供的纳布啡AUC(0-∞)为约60ng·hr/mL至约720ng·hr/mL。在再一个实施方案中，控制释放制剂提供的纳布啡AUC(0-∞)为约60ng·hr/mL至约80ng·hr/mL。
[0171] 在一些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供的纳布啡AUC(0-∞)为约142ng·hr/mL至约2640ng·hr/mL(例如，对于具有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)，或约
49ng·hr/mL至约600ng·hr/mL(例如，对于不具有肾损害的受试者)。
49ng·hr/mL至约600ng·hr/mL(例如，对于不具有肾损害的受试者)。
[0172] 在其它实施方案中，本申请制剂提供的纳布啡AUC(0-inf)为约1.392(ng*hr/ml)/mg至约3.43(ng*hr/ml)/mg(例如，约1.4(ng*hr/ml)、约1.5(ng*hr/ml)、约1.6(ng*hr/ml)、约1.7(ng*hr/ml)、约1.8(ng*hr/ml)、约1.9(ng*hr/ml)、约2.0(ng*hr/ml)、约2.1(ng*hr/ml)、约2.2(ng*hr/ml)、约2.3(ng*hr/ml)、约2.4(ng*hr/ml)、约2.5(ng*hr/ml)、约2.6(ng*hr/ml)、约2.7(ng*hr/ml)、约2.8(ng*hr/ml)、约2.9(ng*hr/ml)、约3.0(ng*hr/ml)、约3.1(ng*hr/ml)、约3.2(ng*hr/ml)、约3.3(ng*hr/ml)、约3.4(ng*hr/ml)或其中任何其它值或值的范围)。
[0173] 在一些实施方案中，本申请制剂提供的纳布啡AUC(0-inf)为约20(ng*hr/ml)/mg至约500(ng*hr/ml)/mg。在一些其它实施方案中，本申请制剂提供的纳布啡AUC(0-inf)为约30(ng*hr/ml)/mg至约450(ng*hr/ml)/mg。在再一些其它实施方案中，本申请制剂提供的纳布啡AUC(0-inf)为约30(ng*hr/ml)/mg至约150(ng*hr/ml)/mg。
[0174] 在一些其它实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供的纳布啡AUCtau为约40ng·hr/mL至约800ng·hr/mL(50ng·hr/mL、60ng·hr/mL、70ng·hr/mL、80ng·hr/mL、90ng·hr/mL、100ng·hr/mL、120ng·hr/mL、140ng·hr/mL、160ng·hr/mL、180ng·hr/mL、200ng·hr/mL、300ng·hr/mL、400ng·hr/mL、500ng·hr/mL、600ng·hr/mL、700ng·hr/mL、750ng·hr/mL或其中任何其它值或值的范围)(例如，对于具有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)，或约30ng·hr/mL至约360ng·hr/mL(40ng·hr/mL、50ng·hr/mL、60ng·hr/mL、70ng·hr/mL、80ng·hr/mL、90ng·hr/mL、100ng·hr/mL、120ng·hr/mL、140ng·hr/mL、160ng·hr/mL、180ng·hr/mL、200ng·hr/mL、220ng·hr/mL、240ng·hr/mL、260ng·hr/mL、280ng·hr/mL、300ng·hr/mL、320ng·hr/mL、360ng·hr/mL或其中任何其它值或值的范围)(例如，对于不具有肾损害的受试者)。
[0175] 在再一些其它实施方案中，30mg BID控制释放制剂的给药频率和剂量提供的平均Cmax为约1.5ng/mL且AUC(0-inf)为约20hr.ng/mL(例如，对于具有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)。在再一些其它实施方案中，120mg BID控制释放制剂的给药频率和剂量提供的平均Cmax为约120ng/mL且AUC(0-inf)为约2000hr.ng/mL(例如，对于具有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)。在再一些其它实施方案中，180mg BID控制释放制剂的给药频率和剂量提供的平均Cmax为约195ng/mL且AUC(0-inf)为约4100hr.ng/mL(例如，对于具有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)。在再一些其它实施方案中，240mg BID控制释放制剂的给药频率和剂量提供的平均Cmax为约60ng/mL且AUC(0-inf)为约1600hr.ng/mL(例如，对于具有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)。
[0176] 在一些实施方案中，30mg BID控制释放制剂的给药频率和剂量提供的平均Cmax为约1.5ng/mL且AUC(0-inf)为约20hr.ng/mL(例如，对于不具有肾损害的受试者)。在一些其它实施方案中，60mg BID控制释放制剂的给药频率和剂量提供的平均Cmax为约22ng/mL且AUC(0-inf)为约300hr.ng/mL(例如，对于不具有任何肾损害的受试者)。在一些实施方案中，180mg BID控制释放制剂的给药频率和剂量提供的平均Cmax为约60ng/mL且AUC(0-inf)为约
700hr.ng/mL(例如，对于不具有肾损害的受试者)。
700hr.ng/mL(例如，对于不具有肾损害的受试者)。
[0177] 在某些实施方案中，本发明方法还进一步包括给药包含纳布啡的挽救剂量(rescue dose)，从而提供瘙痒的突破性缓解。挽救剂量可包含纳布啡的量为约1mg至约
60mg(例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约
35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg或其中任何其它值或值的范围)。在一些实施方案中，挽救剂量包含约3mg至约30mg纳布啡。在其它实施方案中，挽救剂量包含约3mg至约
45mg纳布啡。挽救剂量可胃肠外给药，以立即释放制剂形式口服给药，或呈含服、舌下、鼻内或直肠剂型给药。在一些实施方案中，挽救剂量为片剂、胶囊剂、溶液剂、锭剂或栓剂。在其它实施方案中，挽救剂量可经由双层片剂进行给药，所述双层片剂包含立即释放层中的挽救纳布啡剂量，且片剂进一步包含延长释放层中的纳布啡剂量。
60mg(例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约
35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg或其中任何其它值或值的范围)。在一些实施方案中，挽救剂量包含约3mg至约30mg纳布啡。在其它实施方案中，挽救剂量包含约3mg至约
45mg纳布啡。挽救剂量可胃肠外给药，以立即释放制剂形式口服给药，或呈含服、舌下、鼻内或直肠剂型给药。在一些实施方案中，挽救剂量为片剂、胶囊剂、溶液剂、锭剂或栓剂。在其它实施方案中，挽救剂量可经由双层片剂进行给药，所述双层片剂包含立即释放层中的挽救纳布啡剂量，且片剂进一步包含延长释放层中的纳布啡剂量。
[0178] 在一些实施方案中，本发明方法使用每日两次给药方案，且第一日剂量小于第二日剂量。例如，在一些实施方案中，第二日剂量比第一日剂量多出约5mg至约180mg(例如，多出约5mg、多出10mg、多出15mg、多出20mg、多出25mg、多出30mg、多出35mg、多出40mg、多出45mg、多出50mg、多出55mg、多出60mg、多出65mg、多出70mg、多出75mg、多出80mg、多出85mg、多出90mg、多出95mg、多出100mg、多出105mg、多出110mg、多出115mg、多出120mg、多出
125mg、多出130mg、多出135mg、多出140mg、多出145mg、多出150mg、多出155mg、多出160mg、多出165mg、多出170mg、多出175mg、多出180mg或其中任何其它值或值的范围)。
125mg、多出130mg、多出135mg、多出140mg、多出145mg、多出150mg、多出155mg、多出160mg、多出165mg、多出170mg、多出175mg、多出180mg或其中任何其它值或值的范围)。
[0179] 在一些实施方案中，可如上所述选择纳布啡的第二日剂量，然后向上滴定直至患者经历令人满意的瘙痒病况的缓解。滴定剂量可包括给药基线第二日剂量，然后在确定基线第二日剂量的功效和/或副作用严重度的基线日剂量值观察一段时间后，如果受试者未经历足够的症状缓解则增加第二日剂量。增加第二日剂量之前的基线第二日剂量的观察期可为约1天至约21天(例如，约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天)。第二日剂量可以范围为约5mg至约180mg的增量(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约
75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约
125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约
170mg、约175mg、约180mg或其中任何其它值或值的范围)进行滴定。第二日剂量可在一步或多步中进行滴定。剂量分步给予的量(其中有多个滴定步骤)可相同或者可不同。
75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约
125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约
170mg、约175mg、约180mg或其中任何其它值或值的范围)进行滴定。第二日剂量可在一步或多步中进行滴定。剂量分步给予的量(其中有多个滴定步骤)可相同或者可不同。
[0180] 在一些实施方案中，本发明方法使用每日两次给药方案，且第一日剂量大于第二日剂量。例如，在一些实施方案中，第一日剂量比第二日剂量多出约5mg至约180mg(例如，多出约5mg、多出约10mg、多出约15mg、多出约20mg、多出约25mg、多出约30mg、多出约35mg、多出约40mg、多出约45mg、多出约50mg、多出约55mg、多出约60mg、多出约65mg、多出约70mg、多出约75mg、多出约80mg、多出约85mg、多出约90mg、多出约95mg、多出约100mg、多出约105mg、多出约110mg、多出约115mg、多出约120mg、多出约125mg、多出约130mg、多出约135mg、多出约140mg、多出约145mg、多出约150mg、多出约155mg、多出约160mg、多出约165mg、多出约170mg、多出约175mg、多出约180mg或其中任何其它值或值的范围)。
[0181] 在一些实施方案中，可如上所述选择纳布啡的第一日剂量，然后向上滴定直至患者经历令人满意的瘙痒病况的缓解。滴定剂量可包括给药基线第一日剂量，然后在确定基线第一日剂量的功效和/或副作用严重度的基线第一日剂量值观察一段时间后，如果受试者未经历足够的症状缓解则增加第一日剂量。增加第一日剂量之前的基线第一日剂量的观察期可为约1天至约21天(例如，约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约
20天、约21天)。第一日剂量可为约5mg至约180mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约
25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约
80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约
130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约
175mg、约180mg或其中任何其它值或值的范围)。
20天、约21天)。第一日剂量可为约5mg至约180mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约
25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约
80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约
130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约
175mg、约180mg或其中任何其它值或值的范围)。
[0182] 滴定剂量可为范围为约5mg至约180mg的增量(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约
75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约
125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约
170mg、约175mg、约180mg或其中任何其它值或值的范围)。第一日剂量可在一步或多步中进行滴定。剂量分步给予的量(其中有多个滴定步骤)可相同或者可不同。
75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约
125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约
170mg、约175mg、约180mg或其中任何其它值或值的范围)。第一日剂量可在一步或多步中进行滴定。剂量分步给予的量(其中有多个滴定步骤)可相同或者可不同。
[0183] 因此，每日一次给药方案中具有滴定剂量的日总剂量(包括基线剂量和一种或多种滴定剂量)可为约5mg至约180mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg或其中任何其它值或值的范围)。
[0184] 在一个实施方案中，初始剂量为约15mg至约30mg，每日一次，持续1天或2天，然后约30mg，每日两次，持续2至3天，然后增加至约60mg或120mg，每日两次(例如，对于具有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)，或约90mg或180mg，每日两次(例如，对于不具有肾损害的受试者)。
[0185] 在一个实施方案中，本发明方法包括治疗人类患者的瘙痒，其包括(a)每日一次或每日两次向罹患瘙痒的人类患者口服给予含约15mg、30mg或60mg纳布啡的控制释放制剂中的纳布啡的初始给药方案；(b)在治疗至少1、2或3天后，确定治疗患者瘙痒的纳布啡的给药方案的有效性；以及(c)基于步骤(b)中获得的信息调整口服控制释放纳布啡制剂的剂量和/或给药间隔，从而为治疗所述患者瘙痒提供改善的疗效。
[0186] 在其它实施方案中，初始剂量为约15mg、30mg或60mg，每日一次或每日两次，并且经由滴定获得有效给药，例如，基于预设时间表，例如，2或3天后约15mg、30mg或60mg增量，或者基于由治疗患者的医师设计的时间表。
[0187] 在一些其它实施方案中，最大日剂量为每日一次约75mg、150mg、180mg或240mg，或者每日两次240mg、360mg、480mg、600mg或720mg。在一个实施方案中，例如对于具有或不具有肾损害的受试者，最大日剂量为每日一次约240mg或每日两次480mg。
[0188] 在一些实施方案中，给药方案的有效性可通过经由瘙痒视觉类比量表(Visual Analog Scale)(VAS)测试的评价来确定。在一个实施方案中，给药方案的有效性可通过经由数字评分量表(Numerical Rating Scale)(NRS)的评价来确定。在再一些其它实施方案中，给药方案的有效性可通过经由数字评分量表(NRS)以及医学结果研究(Medical Outcomes Study)(MOS)、痒MOS睡眠量表、医院焦虑抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale)(HADS)、患者评定疾病严重度量表(Patient Assessed Disease Severity Scale)或Skindex-10或它们的组合的评价来确定。在再一个实施方案中，给药方案的有效性可通过经由NRS独立地评价来确定，或者通过NRS与经由ItchApp的患者整体评估(Patient Global Assessment)(PGA)、vPGA、皮肤病生活质量指数(Dermatology Life Quality Index)(DLQI)、患者受益指数(Patient Benefit Index)(PBI)、MOS睡眠量表或HADS或它们的组合的评价来确定。在再一个实施方案中，给药方案的有效性可通过经由NRS独立地评价来确定，或者通过NRS与痒疹活性评分(Prurigo Activity Score)(PAS)、使用活动记录仪的夜间抓挠(Nocturnal scratching)、神经纤维密度和MOR/KOR密度的评价来确定。
[0189] 在其它实施方案中，确定纳布啡的剂量的有效性可包括使用选自以下的工具评价患者的瘙痒症状：瘙痒视觉类比量表(VAS)测试、简明痒量表(Brief Itching Inventory)、Skindex-10、睡眠的痒MOS、Beck抑郁指数(Beck Depression Index)和瘙痒病症严重度的患者分类。
[0190] 在一些实施方案中，受试者(例如，人类或动物患者)用每日两次给药方案开始进行治疗，然后将第一日剂量、第二日剂量或两者滴定以达到有效治疗患者瘙痒症状的日总剂量后，可将给药方案变为每日一次给药。然后可将每日两次给药的每个剂量进一步如上所述进行滴定，得到治疗有效的每日一次给药的纳布啡。由此，在一些实施方案中，给药方案为每日两次给药，且可将第一和第二剂量中的每个进行滴定，实现最大治疗效果和/或最小副作用严重度。因此，在一些实施方案中，每日两次给药方案中的第一和第二剂量中的每个可为约5mg至约240mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约
95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约190mg、约
200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg或其中任何其它值或值的范围)。
95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约190mg、约
200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg或其中任何其它值或值的范围)。
[0191] 在一些实施方案中，每日两次给药方案的第一和第二日剂量中的每个可独立地以约5mg至约240mg的量(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约
95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约190mg、约
200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg或其中任何其它值或值的范围)进行滴定。每日两次给药方案中的第一和第二剂量可在一步或多步中独立地进行滴定。剂量分步给予的量(其中有多个滴定步骤)可相同或者可不同。
95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约190mg、约
200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg或其中任何其它值或值的范围)进行滴定。每日两次给药方案中的第一和第二剂量可在一步或多步中独立地进行滴定。剂量分步给予的量(其中有多个滴定步骤)可相同或者可不同。
[0192] 因此，每日两次给药方案的日总剂量(包括每次给药的基线剂量和每次给药的一个或多个滴定剂量)独立地可为约5mg/天至约480mg/天(例如，约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约55mg/天、约60mg/天、约65mg/天、约70mg/天、约75mg/天、约80mg/天、约85mg/天、约90mg/天、约95mg/天、约
100mg/天、约105mg/天、约110mg/天、约115mg/天、约120mg/天、约125mg/天、约130mg/天、约
135mg/天、约140mg/天、约145mg/天、约150mg/天、约155mg/天、约160mg/天、约165mg/天、约
170mg/天、约175mg/天、约180mg/天、约185mg/天、约190mg/天、约195mg/天、约200mg/天、约
205mg/天、约210mg/天、约215mg/天、约220mg/天、约225mg/天、约230mg/天、约235mg/天、约
240mg/天、约245mg/天、约250mg/天、约255mg/天、约260mg/天、约265mg/天、约270mg/天、约
275mg/天、约280mg/天、约285mg/天、约290mg/天、约295mg/天、约300mg/天、约305mg/天、约
310mg/天、约315mg/天、约320mg/天、约325mg/天、约330mg/天、约335mg/天、约340mg/天、约
345mg/天、约350mg/天、约355mg/天、约360mg/天、约390mg/天、约420mg/天、约450mg/天、约
480mg/天或其中任何其它值或值的范围)。
100mg/天、约105mg/天、约110mg/天、约115mg/天、约120mg/天、约125mg/天、约130mg/天、约
135mg/天、约140mg/天、约145mg/天、约150mg/天、约155mg/天、约160mg/天、约165mg/天、约
170mg/天、约175mg/天、约180mg/天、约185mg/天、约190mg/天、约195mg/天、约200mg/天、约
205mg/天、约210mg/天、约215mg/天、约220mg/天、约225mg/天、约230mg/天、约235mg/天、约
240mg/天、约245mg/天、约250mg/天、约255mg/天、约260mg/天、约265mg/天、约270mg/天、约
275mg/天、约280mg/天、约285mg/天、约290mg/天、约295mg/天、约300mg/天、约305mg/天、约
310mg/天、约315mg/天、约320mg/天、约325mg/天、约330mg/天、约335mg/天、约340mg/天、约
345mg/天、约350mg/天、约355mg/天、约360mg/天、约390mg/天、约420mg/天、约450mg/天、约
480mg/天或其中任何其它值或值的范围)。
[0193] 在一些实施方案中，本发明方法使用每日三次给药方案，并且第一日剂量小于第二和第三日剂量。例如，在一些实施方案中，第二和第三日剂量可各自独立地比第一日剂量多出约5mg至约240mg(例如，多出约5mg、多出约10mg、多出约15mg、多出约20mg、多出约25mg、多出约30mg、多出约35mg、多出约40mg、多出约45mg、多出约50mg、多出约55mg、多出约
60mg、多出约65mg、多出约70mg、多出约75mg、多出约80mg、多出约85mg、多出约90mg、多出约
95mg、多出约100mg、多出约105mg、多出约110mg、多出约115mg、多出约120mg、多出约125mg、多出约130mg、多出约135mg、多出约140mg、多出约145mg、多出约150mg、多出约155mg、多出约160mg、多出约165mg、多出约170mg、多出约175mg、多出约180mg、190mg、200mg、210mg、
220mg、230mg、240mg或其中任何其它值或值的范围)。
60mg、多出约65mg、多出约70mg、多出约75mg、多出约80mg、多出约85mg、多出约90mg、多出约
95mg、多出约100mg、多出约105mg、多出约110mg、多出约115mg、多出约120mg、多出约125mg、多出约130mg、多出约135mg、多出约140mg、多出约145mg、多出约150mg、多出约155mg、多出约160mg、多出约165mg、多出约170mg、多出约175mg、多出约180mg、190mg、200mg、210mg、
220mg、230mg、240mg或其中任何其它值或值的范围)。
[0194] 在一些实施方案中，可如上所述选择纳布啡的每日三次给药方案的第一、第二和第三剂量中的每个，然后向上滴定直至患者经历令人满意的瘙痒病况的缓解。滴定剂量可包括给药基线剂量，然后在确定基线剂量的功效和/或副作用严重度的基线剂量值观察一段时间后，如果受试者未经历足够的症状缓解则增加剂量。第一、第二和第三剂量的任一个的基线的观察期可独立地为约1天至约21天(例如，约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天)。所述剂量(例如，每日三次给药方案的三次剂量中任一次)可以范围为约5mg至约180mg的增量(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约
85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约
135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg或其中任何其它值或值的范围)进行滴定。每日两次剂量可在一步或多步中独立地进行滴定。剂量分步给予的量(其中有多个滴定步骤)可相同或者可不同。
85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约
135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg或其中任何其它值或值的范围)进行滴定。每日两次剂量可在一步或多步中独立地进行滴定。剂量分步给予的量(其中有多个滴定步骤)可相同或者可不同。
[0195] 在其它实施方案中，本发明方法使用每日三次给药方案，并且第一日剂量大于第二和第三日剂量。例如，在一些实施方案中，第一日剂量比第二和第三日剂量多出约5mg至约240mg(例如，多出约5mg、多出约10mg、多出约15mg、多出约20mg、多出约25mg、多出约30mg、多出约35mg、多出约40mg、多出约45mg、多出约50mg、多出约55mg、多出约60mg、多出约
65mg、多出约70mg、多出约75mg、多出约80mg、多出约85mg、多出约90mg、多出约95mg、多出约
100mg、多出约105mg、多出约110mg、多出约115mg、多出约120mg、多出约125mg、多出约
130mg、多出约135mg、多出约140mg、多出约145mg、多出约150mg、多出约155mg、多出约
160mg、多出约165mg、多出约170mg、多出约175mg、多出约180mg、多出约190mg、多出约
200mg、多出约210mg、多出约220mg、多出约230mg、多出约240mg或其中任何其它值或值的范围)。
65mg、多出约70mg、多出约75mg、多出约80mg、多出约85mg、多出约90mg、多出约95mg、多出约
100mg、多出约105mg、多出约110mg、多出约115mg、多出约120mg、多出约125mg、多出约
130mg、多出约135mg、多出约140mg、多出约145mg、多出约150mg、多出约155mg、多出约
160mg、多出约165mg、多出约170mg、多出约175mg、多出约180mg、多出约190mg、多出约
200mg、多出约210mg、多出约220mg、多出约230mg、多出约240mg或其中任何其它值或值的范围)。
[0196] 在一些实施方案中，可如上所述选择每日三次给药方案的第一、第二和第三剂量中的每个，然后向上滴定直至患者经历令人满意的瘙痒病况的缓解。滴定剂量可包括给药基线剂量，然后在确定基线剂量的功效和/或副作用严重度的基线剂量值观察一段时间后，如果受试者未经历足够的症状缓解则增加剂量。基线剂量可为约5mg至约240mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约
60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约
110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约
155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约
220mg、约230mg、约240mg或其中任何其它值或值的范围)。
60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约
110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约
155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约
220mg、约230mg、约240mg或其中任何其它值或值的范围)。
[0197] 滴定剂量可呈范围为约5mg至约240mg的增量的形式(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约
70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约
120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约
165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg或其中任何其它值或值的范围)。第一、第二和第三剂量中的每一个可在一步或多步中独立地进行滴定。剂量分步给予的量(其中有多个滴定步骤)可相同或者可不同。因此，每日三次给药方案中具有滴定剂量的日总剂量(包括基线剂量和一个或多个滴定剂量)可为约5mg至约480mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约
50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约
150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约210mg、约240mg、约
270mg、约300mg、约330mg、约360mg、约390mg、约420mg、约450mg、约480mg或其中任何其它值或值的范围)。
70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约
120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约
165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg或其中任何其它值或值的范围)。第一、第二和第三剂量中的每一个可在一步或多步中独立地进行滴定。剂量分步给予的量(其中有多个滴定步骤)可相同或者可不同。因此，每日三次给药方案中具有滴定剂量的日总剂量(包括基线剂量和一个或多个滴定剂量)可为约5mg至约480mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约
50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约
150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约210mg、约240mg、约
270mg、约300mg、约330mg、约360mg、约390mg、约420mg、约450mg、约480mg或其中任何其它值或值的范围)。
[0198] 因此，每日三次给药方案的日总剂量(包括每次给药的基线剂量和每次给药的一个或多个滴定剂量)独立地可为约5mg/天至约480mg/天(例如，约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约55mg/天、约60mg/天、约65mg/天、约70mg/天、约75mg/天、约80mg/天、约85mg/天、约90mg/天、约95mg/天、约
100mg/天、约105mg/天、约110mg/天、约115mg/天、约120mg/天、约125mg/天、约130mg/天、约
135mg/天、约140mg/天、约145mg/天、约150mg/天、约155mg/天、约160mg/天、约165mg/天、约
170mg/天、约175mg/天、约180mg/天、约185mg/天、约190mg/天、约195mg/天、约200mg/天、约
205mg/天、约210mg/天、约215mg/天、约220mg/天、约225mg/天、约230mg/天、约235mg/天、约
240mg/天、约245mg/天、约250mg/天、约255mg/天、约260mg/天、约265mg/天、约270mg/天、约
275mg/天、约280mg/天、约285mg/天、约290mg/天、约295mg/天、约300mg/天、约305mg/天、约
310mg/天、约315mg/天、约320mg/天、约325mg/天、约330mg/天、约335mg/天、约340mg/天、约
345mg/天、约350mg/天、约355mg/天、约360mg/天、约390mg/天、约420mg/天、约450mg/天、约
480mg/天或其中任何其它值或值的范围)。
100mg/天、约105mg/天、约110mg/天、约115mg/天、约120mg/天、约125mg/天、约130mg/天、约
135mg/天、约140mg/天、约145mg/天、约150mg/天、约155mg/天、约160mg/天、约165mg/天、约
170mg/天、约175mg/天、约180mg/天、约185mg/天、约190mg/天、约195mg/天、约200mg/天、约
205mg/天、约210mg/天、约215mg/天、约220mg/天、约225mg/天、约230mg/天、约235mg/天、约
240mg/天、约245mg/天、约250mg/天、约255mg/天、约260mg/天、约265mg/天、约270mg/天、约
275mg/天、约280mg/天、约285mg/天、约290mg/天、约295mg/天、约300mg/天、约305mg/天、约
310mg/天、约315mg/天、约320mg/天、约325mg/天、约330mg/天、约335mg/天、约340mg/天、约
345mg/天、约350mg/天、约355mg/天、约360mg/天、约390mg/天、约420mg/天、约450mg/天、约
480mg/天或其中任何其它值或值的范围)。
[0199] 在一些实施方案中，受试者(例如，人类或动物患者)用每日三次给药方案开始进行治疗，然后将第一日剂量、第二日剂量和/或第三日剂量滴定以达到有效治疗患者瘙痒症状的日总剂量后，可将给药方案变为每日两次或每日一次给药。可将每日三次给药的每个剂量进一步如上所述进行滴定，得到治疗有效的每日一次给药的纳布啡。
[0200] 在再一个其它实施方案中，每日三次给药方案中的第二剂量可为大于第一和第三剂量。在再一些其它实施方案中，第三日剂量可大于第一和第二剂量中的每一个。此外，如上所述，每日三次给药方案的第一、第二和第三剂量中的每一个可独立于其它两个剂量进行滴定，达到治疗有效的给药方案。
[0201] 在一些实施方案中，单一日剂量可在傍晚或就寝前给药。在其它实施方案中，第一日剂量可在早晨给药。在一些实施方案中，单一日剂量可在正午前后给药(例如，约11am至约1pm)。在每日两次给药方案中，两个剂量可在早晨和傍晚给药。在每日三次给药方案中，三个剂量可以早晨给予的一个剂量、正午给予的一个剂量和傍晚给予的一个剂量进行给药。
[0202] 在一些实施方案中，本发明方法包括治疗受试者(例如，人类或动物患者)的瘙痒，所述方法包括向受试者(例如，罹患瘙痒的人类或动物患者)给药有效量的药物，所述药物由以下成分组成：作为μ-阿片样受体拮抗剂的药物化合物和作为κ-阿片样受体激动剂的药物化合物或其药用盐或酯。在某些实施方案中，作为μ-阿片样受体拮抗剂的药物化合物和作为κ-阿片样受体激动剂的药物化合物是相同的。在一些实施方案中，所述化合物为纳布啡或其药用盐或酯。
[0203] 在某些实施方案中，所述抗瘙痒药物为纳布啡，并且所述代谢产物包括葡糖苷酸(最可能在苯酚和环己烷环上)、两种羟基化的纳布啡代谢产物(在环丁烷环上)和三种酮(使环丁烷环进行羟基化，接着氧化为羰基)。在一些实施方案中，所述纳布啡代谢产物包括去甲纳布啡、6-酮基纳布啡和纳布啡3-葡糖苷酸。在一些其它实施方案中，所述纳布啡代谢产物包括三羟基化的纳布啡、单羟基化的纳布啡或单葡糖苷酸化的纳布啡和其组合。在某些实施方案中，抗瘙痒药物的一种或多种代谢产物不具有可检测的抗瘙痒活性。在其它实施方案中，抗瘙痒药物的一种或多种代谢产物展现出抗瘙痒活性。
[0204] 在其中抗瘙痒药物的一种或多种代谢产物展现出抗瘙痒活性的实施方案中，可如上所述，依据展现出抗瘙痒活性的一种或多种代谢产物的清除率，调节和/或滴定抗瘙痒药物的给药方案。可进行上述抗瘙痒药物的剂量调整和/或剂量的滴定以防止抗瘙痒药物和/或也可展现出抗瘙痒活性的一种或多种代谢产物的积累，从而避免用本方法抗瘙痒药物进行治疗的患者中的毒性作用。
[0205] 在一些实施方案中，抗瘙痒药物被完全代谢(例如，约100％被代谢)。在其它实施方案中，所述抗瘙痒药物未被完全代谢(例如，小于约100％被代谢)。例如，在一些实施方案中，抗瘙痒药物约100％被代谢、约95％被代谢、约90％被代谢、约85％被代谢、约80％被代谢、约75％被代谢、约70％被代谢、约65％被代谢、约60％被代谢、约55％被代谢、约50％被代谢、约45％被代谢、约40％被代谢、约35％被代谢、约25％被代谢、约20％被代谢、约15％被代谢、约10％被代谢、约5％被代谢、约1％被代谢或约0％被代谢。在某些实施方案中，可透析的抗瘙痒药物的量可通过积累的水平(例如，抗瘙痒药物或一种或多种其代谢产物的血浆水平)进行测量或监测。
[0206] 在一些实施方案中，本发明方法可进一步包括监测抗瘙痒药物或一种或多种其代谢产物的血浆浓度。上述监测可通过以下方式进行：经由常规血液测试测量抗瘙痒药物或一种或多种其代谢产物在患者血液中的浓度。上述测试可在合适的时间间隔进行，以确定抗瘙痒药物或一种或多种其代谢产物的峰血浆浓度。在本发明方法中，还可经由血液测试(除了上述用于确定瘙痒缓解的治疗水平的定性测量外)进行上述剂量滴定，从而保持抗瘙痒药物或一种或多种其代谢产物的安全水平。一旦建立抗瘙痒药物或一种或多种其代谢产物的清除率后，可选择适当的给药方案得到如上所述的目标Cmax和AUC(0-∞)范围。
[0207] 根据本发明的一些实施方案，按照本发明的方法给药纳布啡或其药用盐或酯给出统计学上显著的治疗效果。在一个实施方案中，统计学上显著的治疗效果基于由一个或多个美国(例如，FDA)或其它国家的管理机构提供的一种或多种标准或准则进行确定。在另一些实施方案中，统计学上显著的治疗效果基于由管理机构批准的临床试验设立和/或程序获得的结果进行确定。
[0208] 在一些实施方案中，统计学上显著的治疗效果基于人数至少为100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或2000的患者群进行确定。在一些实施方案中，统计学上显著的治疗效果基于由随机和双盲临床试验设立获得的数据进行确定。在一些实施方案中，统计学上显著的治疗效果基于p值小于或等于约0.05、0.04、0.03、0.02或0.01的数据进行确定。在一些实施方案中，统计学上显著的治疗效果基于置信区间大于或等于95％、96％、
97％、98％或99％的数据进行确定。在一些实施方案中，统计学上显著的治疗效果基于(例如，由美国FDA)批准由本发明提供的方法的III期临床试验进行确定。
97％、98％或99％的数据进行确定。在一些实施方案中，统计学上显著的治疗效果基于(例如，由美国FDA)批准由本发明提供的方法的III期临床试验进行确定。
[0209] 在一些实施方案中，统计学上显著的治疗效果由人数为至少300或350的患者群的随机双盲临床试验进行确定；用纳布啡或其药用盐或酯以及任选地与标准护理的组合进行治疗。在一些实施方案中，统计学上显著的治疗效果由人数为至少300或350的患者群的随机双盲临床试验并且使用NRS作为主要功效参数并且任选地与针对瘙痒评估的任何其它普遍接受的标准的组合进行确定。
[0210] 通常，统计学分析可包括由管理机关(例如，美国FDA或欧洲或任何其它国家)许可的任何合适的方法。在一些实施方案中，统计学分析包括非分层分析(non-stratified analysis)、对数秩分析(log-rank analysis)，例如，Kaplan-Meier、Jacobson-Truax、Gulliken-Lord-Novick、Edwards-Nunnally、Hageman-Arrindel和分层线性模型(Hierarchical Linear Modeling)(HLM)以及Cox回归分析(Cox regression analysis)。
[0211] 下列非限制性实施例说明本发明的多个方面。
[0212] 实施例
[0213] 实施例1-3
[0214] 三种持续释放递送系统通过以下方式进行制备：将黄原胶、刺槐豆胶、二水合硫酸钙和甘露醇在高速混合器/制粒机中干法共混3分钟。当运行切碎机(chopper)/叶轮(impeller)时，向干燥的共混混合物喷洒水，再颗粒化6分钟。然后停止颗粒化工艺并除去混合器/颗粒化盘。当运行切碎机/叶轮时，将颗粒再混合1分钟。检测颗粒的一致性后，当运行切碎机/叶轮时，将额外的水加至颗粒中并再颗粒化3.5分钟。然后将颗粒干燥至LOD(干燥失重)小于约4wt％。然后使用1521-0033号筛研磨颗粒。所述成分的相对量列于表1中。
[0215] 表1
[0216]
[0217]
[0218] 实施例4-7
[0219] 使用实施例3的持续释放递送系统制备一系列含不同量树胶的片剂。每片成分的量列于表2中。
[0220] 表2
[0221]
[0222] 片剂如下制备：将纳布啡与持续释放递送系统在混合器中进行混合。将硬脂酸镁通过#30目分离筛，然后与含纳布啡和持续释放递送系统的干燥共混物混合。使用如表2具体所述的模具压制该经润滑的共混物，得到具有标示总重量的片剂。
[0223] 根据USP Procedure Drug Release General Chapter<711>Dissolution，使用仪器USP Type III/250mL，测试实施例4-7的片剂的体外％释放率。测试在pH 6.8，37℃./15dpm(每分钟下降(dips per minute))在100mM磷酸铵缓冲液中进行。结果示于表3中。
[0224] 表3
[0225]
[0226]
[0227] 实施例8-10
[0228] 使用实施例1和2的持续释放递送系统制备一系列含不同量的树胶和不同持续释放递送系统的片剂。每片成分的量列于表4中。
[0229] 表4
[0230]
[0231] 片剂如下制备：首先将纳布啡与持续释放递送系统在实施例8的混合器以及在实施例9和10的高剪切制粒机中进行混合。对于实施例9和10，然后将共混物用水进行颗粒化直至获得一致的颗粒，接着在流化床干燥器中在70℃干燥30分钟。然后将干燥的颗粒通过在2500rpm使用1521-0050筛的Fitzmill。使硬脂酸镁通过#30目分离筛，然后与实施例9和10的磨成粉的颗粒混合并且与实施例8的干燥共混物混合5分钟。使用如表4具体所述的模具压制该经润滑的共混物，得到具有标示总重量的片剂。
[0232] 根据USP Procedure Drug Release General Chapter<711>Dissolution，使用仪器USP Type III/250mL，测试实施例8-10的片剂的体外％释放率。测试在pH变化，37℃./15dpm进行。pH变化如下：第一小时pH 1.2，第二小时pH 4.5，以及第二小时后和测试持续期间pH 6.8。结果示于表5中。
[0233] 表5
[0234]
[0235] 实施例11-16
[0236] 为了确定树胶与微晶纤维素(Emococel 90M)的组合的量的作用，使用实施例3的持续释放递送系统制备六个批次的片剂。实施例11-16中使用的活性成分:树胶比值的范围在1:0.25与1:0.5之间变化。片剂的组合物示于表6中。
[0237] 表6
[0238]
[0239]
[0240] 实施例11-15的片剂如下制备：首先通过#30目分离筛对硬脂酸镁进行筛分。然后使纳布啡与持续释放递送系统和硬脂酸镁在共混器中共混5分钟。使用如表6具体所述的模具压制该经润滑的共混物，得到具有标示总重量的片剂。
[0241] 实施例16的片剂如下制备：使纳布啡在高剪切制粒机中与持续释放递送系统进行混合。然后将共混物用水进行颗粒化直至获得一致的颗粒。然后将颗粒在流化床干燥器中在70℃干燥40分钟。然后将干燥的颗粒通过在2500rpm使用1521-0050筛的Fitzmill。使硬脂酸镁通过430目分离筛，然后与磨成粉的颗粒混合5分钟。使用如表6具体所述的模具压制所述经润滑的共混物，得到具有标示总重量的片剂。
[0242] 根据USP Procedure Drug Release General Chapter<711>Dissolution，使用仪器USP Type III/250mL，测试实施例11-16的片剂的体外％释放率。如上文针对实施例8-10所述，测试在pH变化，37℃./15dpm进行。结果示于表7中。
[0243] 表7
[0244]
[0245]
[0246] 实施例17和18
[0247] 两个批次的双层片剂如下制备：使用实施例2的持续释放递送系统(实施例17和18)。在双层片剂中，配制片剂的第一层从而得到相对慢速的持续释放；配制第二层从而得到相对快速(立即)的释放。将双层片剂的体外溶出特征与配制得到持续释放的单层片剂(实施例9)的溶出特征进行比较。片剂的组合物示于表8中。
[0248] 表8
[0249]
[0250]
[0251] 对于延长释放层，将纳布啡与持续释放递送系统在高剪切制粒机中混合3分钟。将混合物用水进行颗粒化直至获得一致的颗粒，然后将湿物料在流化床干燥器中在70℃干燥20分钟。然后将干燥的颗粒通过在2500rpm使用1521-0050筛的Fitzmill。对于立即释放层，将纳布啡与持续释放递送系统、微晶纤维素( 90M)和交联羧甲基纤维素钠,NF
在V-共混器中共混10分钟。使硬脂酸镁通过#30目分离筛。分别将慢速释放
层的磨成粉的颗粒与过筛的硬脂酸镁在V-共混器中混合5分钟，并将立即释放层的干燥共混物与过筛的硬脂酸镁在V-共混器中混合5分钟。使用如表8具体所述的模具将延长释放层和立即释放层的该经润滑的共混物压制为双层片剂，得到具有标示总重量的片剂。
在V-共混器中共混10分钟。使硬脂酸镁通过#30目分离筛。分别将慢速释放
层的磨成粉的颗粒与过筛的硬脂酸镁在V-共混器中混合5分钟，并将立即释放层的干燥共混物与过筛的硬脂酸镁在V-共混器中混合5分钟。使用如表8具体所述的模具将延长释放层和立即释放层的该经润滑的共混物压制为双层片剂，得到具有标示总重量的片剂。
[0252] 根据USP Procedure Drug Release General Chapter<711>Dissolution，使用仪器USP Type III/250mL，测试实施例17-18的片剂的体外％释放率。如上文针对实施例8-10所述，测试在上文针对实施例8-10所述的pH变化，37℃./15dpm进行。结果示于表9中。为了比较双层片剂与单层片剂的溶出特征，实施例9的溶出数据也示于表9中。
[0253] 表9
[0254]
[0255] 实施例19和20
[0256] 为了进行临床研究，使用实施例2的持续释放递送系统制备一个批次的双层片剂和一个批次的单层片剂。配制片剂的第一层从而得到相对慢速的持续释放；配制第二层从而得到相对快速的释放(立即释放)。片剂的组合物示于表10中。
[0257] 表10
[0258]
[0259] 对于实施例19和20的延长释放层，将纳布啡与持续释放递送系统在具有300rpm叶轮速度和切碎机的高剪切制粒机(6-升Diosna-Pharma Mixer 1/6)中混合5分钟。混合器停止后，将盘除去并将样品进行LOD。当叶轮和切碎机在300 rpm运行时，将混合物用水颗粒化2分钟。混合器停止后，将盘除去。当叶轮速度在500 rpm运行且切碎机速度在300 rpm运行时，通过再混合1分钟继续进行颗粒化。混合后期将盘除去。当叶轮和切碎机在300rpm运行时，加入额外的水(约50.0 g)，然后在实施例19中颗粒化2分钟而在实施例20中颗粒化1分钟。当叶轮和切碎机分别在500和300 rpm运行时，为了获得一致的颗粒，在实施例19中将颗粒再混合3分钟而在实施例20中再混合1分钟。然后将湿物料在Uni-Glatt流化床干燥器中在70℃干燥30分钟。然后将干燥的颗粒通过在2200-2700 rpm速度使用1521-0033筛、刀向前的Fitzmill。使硬脂酸镁通过#30目分离筛。将实施例19和20的延长释放层的磨成粉的颗粒分别与过筛的硬脂酸镁在具有4夸脱不锈钢外壳的V-共混器中混合5分钟。
[0260] 对于实施例20，使用如表11具体所述的模具，以Piccola压片机将延长释放层的经润滑的共混物压制成单层片剂，得到具有标示总重量的片剂。
[0261] 在实施例19的立即释放层部分，将纳布啡与微晶纤维素(Emcocel 90M)在P-K Blend Master V-Blender中共混5分钟。向混合物中加入交联羧甲基纤维素钠,NF并混合5分钟。使硬脂酸镁通过#30目分离筛。分别将实施例19的延长释放
层部分的磨成粉的颗粒与过筛的硬脂酸镁在具有4夸脱不锈钢外壳的V-共混器中混合5分钟，并且将立即释放层部分的干燥共混物与过筛的硬脂酸镁在具有4夸脱不锈钢外壳的V-共混器中混合5分钟。然后使用如表10具体所述的模具，以Piccola压片机将延长释放层部分和立即释放层部分的的经润滑的共混物压制成双层片剂，得到具有标示总重量的片剂。
层部分的磨成粉的颗粒与过筛的硬脂酸镁在具有4夸脱不锈钢外壳的V-共混器中混合5分钟，并且将立即释放层部分的干燥共混物与过筛的硬脂酸镁在具有4夸脱不锈钢外壳的V-共混器中混合5分钟。然后使用如表10具体所述的模具，以Piccola压片机将延长释放层部分和立即释放层部分的的经润滑的共混物压制成双层片剂，得到具有标示总重量的片剂。
[0262] 根据USP Procedure Drug Release General Chapter<711>Dissolution，使用仪器USP Type III/250 mL，测试实施例19-20的片剂的体外％释放率。测试在pH 6.8，37℃./15 dpm进行。结果示于表11中。
[0263] 表11
[0264]
[0265]
[0266] 这些数据说明在1和4小时时间点，从双层(ER/IR)制剂(实施例19(F-2))中的溶出率比从单层(ER)制剂(实施例20(F-1))中的溶出率分别快约21％和16％。
[0267] 临床研究
[0268] 进行I期、开放标签、五个治疗组、禁食情况下的单剂量逐步增加研究，并用下列制剂获得药物动力学数据：a)持续递送系统-纳布啡60mg双层片剂(IR/ER)(实施例19(F-2))，b)持续递送系统-纳布啡60mg单层片剂(ER)(实施例20(F-1))，c)两片60mg单层片剂(ER,120mg总剂量)，d)三片60mg单层片剂(ER,180mg总剂量)和e)纳布啡立即释放60mg口服溶液的剂量(对照)。开始招募11位健康志愿者，其中6位受试者完成全部五种治疗。药物动力学数据以算数平均值和几何平均值结果的形式概述如下。每个时间点的纳布啡平均血液水平(“血浆”)浓度示于表16中。每种制剂的平均纳布啡血浆浓度对时间的对数图示于图1中。
[0269] 表12
[0270]
[0271] 表13
[0272]
[0273] 表14
[0274]
[0275] 表15
[0276]
[0277]
[0278] 表16
[0279]
[0280] 通常，与立即释放口服溶液相比，F-1(实施例20)和F-2(实施例19)制剂具有更高的AUC(0-t至0-∞)和更低的Cmax值(对于算术平均值和几何平均值均是如此)。这些差异对于AUC(0-t至0-∞)是中等的而对于Cmax是中等至明显的，并且基于F-1和F-2制剂与立即释放口服溶液的剂量归一化比较。AUC(0-t至0-∞)中的最小差异见于对照剂量为60mg的F-1与F-2制剂。
[0281] 这些数据说明持续释放纳布啡制剂的口服生物利用度高于立即释放对照制剂的口服生物利用度。具体而言，基于血浆浓度时间曲线下面积的几何平均值，制剂F-2的口服生物利用度比立即释放口服溶液的口服生物利用度高23％。类似地，基于血浆浓度时间曲线下面积的几何平均值，制剂F-1的口服生物利用度比立即释放口服溶液的口服生物利用度高36％。
[0282] 持续释放制剂的Cmax值为立即释放口服溶液实测Cmax的大约60％。这些数据表明，与立即释放制剂相比，使用持续释放制剂可降低不良事件(即，副作用)的潜在可能。
[0283] 对于口服溶液F-2和F-1制剂，报道的中位Tmax值分别为1.0、1.5和3.5小时。对于2种更高剂量的F-1制剂，观察到更长的Tmax值(对于120和180mg剂量分别为6.0和8.0小时)。
[0284] 对于全部三种剂量的F-1制剂(60、120和180mg)均观察到剂量线性。
[0285] 如图1中所示，给药后延长释放制剂的纳布啡的血浆浓度紧接着迅速增加至一个或多个峰，接着是平台区。平台区的持续时间基于剂量强度和制剂的类型而变化，但范围通常为约1.5小时至约10小时。相反，立即释放制剂的血浆水平迅速最大化，接着纳布啡浓度在时间点之间立即降低。平台期后，纳布啡血浆浓度从一个时间点向下一个时间点降低。
[0286] 实施例21
[0287] 纳布啡60mg延长释放片剂
[0288] 实施例21的60mg延长释放纳布啡片剂如下进行制备：将纳布啡HC1和TIMERx M30A加至高剪切混合器中并在低速进行干法混合。然后将颗粒化溶液(注射用水或纯净水)加至低速混合器中。后续的混合物在高速进行颗粒化并在流化床加工机中进行干燥。将干燥的颗粒经由常规研磨机进行磨粉和筛分。然后将磨成粉的颗粒转移至扩散(滚动)混合器中。将硬脂酸镁加至扩散混合器中并进行共混。使用旋转压片机压制最终的共混物。然后使用常规包衣盘将所得片剂用非功能性包衣进行包覆。
[0289] 表17
[0290] 具有非功能性包衣的60mg延长释放纳布啡片剂
[0291]
[0292]
[0293] 1实施例2的持续释放赋形剂
[0294] 除了加入非功能性包衣之外，实施例21制剂与实施例9和20的片剂制剂相同。
[0295] 实施例22
[0296] 纳布啡60mg延长释放片剂
[0297] 实施例22的60mg延长释放纳布啡片剂如下进行制备：经纳布啡HCl和TIMERx M30A加至高剪切混合器中并在低速进行干法混合。然后将颗粒化溶液(注射用水或纯净水)加至低速混合器中。后续的混合物在高速进行颗粒化并在流化床加工机中进行干燥。将干燥的颗粒经由常规研磨机进行磨粉和筛分。然后将磨成粉的颗粒转移至扩散(滚动)混合器中。将羟基丙基纤维素加至扩散混合器中并进行共混。此后，将硬脂酸镁加至扩散混合器中并进行共混。使用旋转压片机压制最终的共混物。然后使用常规包衣盘将所得片剂用非功能性包衣进行包覆。
[0298] 表18
[0299] 加入羟基丙基纤维素且减少TimeRx赋形剂的60mg延长释放纳布啡片剂
[0300]
[0301]
[0302] 1实施例2的持续释放赋形剂
[0303] 实施例23-28
[0304] 实施例23-28的纳布啡片剂如下进行制备：将纳布啡HCl、甘露醇、黄原胶、刺槐豆胶和二水合硫酸钙加至高剪切混合器中并在低速进行干法混合。然后将颗粒化溶液(注射用水或纯净水)加至低速混合器中。将湿颗粒在高速进行颗粒化并在流化床加工机中进行干燥。将干燥的颗粒经由常规研磨机进行磨粉和筛分。将磨成粉的颗粒转移至扩散(滚动)混合器中。将羟基丙基纤维素加至扩散混合器中，适当时加入富马酸(仅适用于180mg制剂)，并进行共混。此后，将硬脂酸镁加至扩散混合器中并进行共混。使用旋转压片机压制最终的共混物。
[0305] 表19(实施例23)
[0306] 30mg延长释放纳布啡片剂
[0307] 成分 mg/片纳布啡HCI 30.0
甘露醇 108.0
羟基丙基纤维素 35.0
刺槐豆胶 32.4
黄原胶 21.6
十水合硫酸钙 18.0
硬脂酸镁 1.9
注射用水或纯净水 QS
总计： 246.9
甘露醇 108.0
羟基丙基纤维素 35.0
刺槐豆胶 32.4
黄原胶 21.6
十水合硫酸钙 18.0
硬脂酸镁 1.9
注射用水或纯净水 QS
总计： 246.9
[0308] 表20(实施例24)
[0309] 60mg延长释放纳布啡片剂
[0310]成分 mg/片
纳布啡HCI 60.0
甘露醇 72.0
羟基丙基纤维素 30.0
刺槐豆胶 21.6
黄原胶 14.4
十水合硫酸钙 12.0
硬脂酸镁 1.6
注射用水或纯净水 QS
总计： 211.6
纳布啡HCI 60.0
甘露醇 72.0
羟基丙基纤维素 30.0
刺槐豆胶 21.6
黄原胶 14.4
十水合硫酸钙 12.0
硬脂酸镁 1.6
注射用水或纯净水 QS
总计： 211.6
[0311] 表21(实施例25)
[0312] 120mg延长释放纳布啡片剂
[0313]成分 mg/片
纳布啡HCI 120.0
甘露醇 144.0
羟基丙基纤维素 60.0
刺槐豆胶 43.2
黄原胶 28.8
十水合硫酸钙 24.0
硬脂酸镁 3.2
注射用水或纯净水 QS
总计： 423.2
纳布啡HCI 120.0
甘露醇 144.0
羟基丙基纤维素 60.0
刺槐豆胶 43.2
黄原胶 28.8
十水合硫酸钙 24.0
硬脂酸镁 3.2
注射用水或纯净水 QS
总计： 423.2
[0314] 表22(实施例26)
[0315] 180mg延长释放纳布啡片剂(释放1)
[0316]
[0317]
[0318] 表23(实施例27)
[0319] 180mg延长释放纳布啡片剂(释放2)
[0320] 成分 mg/片纳布啡HCI 180.0
甘露醇 162.0
羟基丙基纤维素 60.0
刺槐豆胶 48.6
黄原胶 32.4
富马酸 25.0
十水合硫酸钙 27.0
硬脂酸镁 4.0
注射用水或纯净水 QS
总计： 539.0
甘露醇 162.0
羟基丙基纤维素 60.0
刺槐豆胶 48.6
黄原胶 32.4
富马酸 25.0
十水合硫酸钙 27.0
硬脂酸镁 4.0
注射用水或纯净水 QS
总计： 539.0
[0321] 表24(实施例28)
[0322] 15mg延长释放纳布啡片剂
[0323]
[0324]
[0325] 实施例29
[0326] 进行实施例19的纳布啡双层片剂制剂的II期、随机、双盲、单剂量、安慰剂对照的多中心平行组的安全性和功效研究。研究受试者对于接受单一60mg延长释放剂量的纳布啡或单一120mg(2x 60mg片剂)剂量的纳布啡的活性药物是随机化的。表25A-B提供了实测药物动力学参数的概括。
[0327] 表25A(60mg单剂量)
[0328]统计数据 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC(ng·hr/m1)
N 65 65 65
平均值 8.1 4.5 75.2
SD 4.9 2.2 45.2
最小值 3.0 0.5 23.6
中位值 6.6 6 65.3
最大值 22.3 12 256.6
％CV 60.4％ 48.5％ 60.1％
几何平均数 6.9 3.9 64.8
N 65 65 65
平均值 8.1 4.5 75.2
SD 4.9 2.2 45.2
最小值 3.0 0.5 23.6
中位值 6.6 6 65.3
最大值 22.3 12 256.6
％CV 60.4％ 48.5％ 60.1％
几何平均数 6.9 3.9 64.8
[0329] 表25B(120mg单剂量)
[0330]
[0331]
[0332] 实施例30
[0333] 进行I期、随机化单剂量、四阶段交叉研究，以评价食物对在进食和禁食情况下向健康受试者口服给药的两种纳布啡延长释放片剂制剂(实施例19的双层制剂和实施例20的延长释放制剂)的影响。向每位研究受试者给药的总的单剂量为120mg(2x 60mg片剂)。表25提供了实测药物动力学参数的概括。
[0334] 表26
[0335]
[0336]
[0337] 实施例31
[0338] 进行I期、随机、单剂量、四阶段交叉研究，以评价在禁食情况下向健康受试者口服给药的两种纳布啡延长释放制剂(实施例19的双层制剂[ERF-2]和实施例20的延长释放制剂[ERF-1])的受试者内的可变性。向每位研究受试者给药的总的单剂量为120mg(2x 60mg片)。表27提供了实测药物动力学参数的概括。
[0339] 表27
[0340]
[0341]
[0342] 实施例32
[0343] 在处于禁食状态的健康成人受试者中进行(实施例21的)纳布啡延长释放片剂的I期、随机、单盲、安慰剂对照的、多重递增剂量耐受试验。表28和29提供了实测药物动力学参数的概括。
[0344] 表28
[0345] 单剂量给药药物动力学数据
[0346]
[0347] 表29
[0348] 多剂量药物动力学数据
[0349]
[0350] 实施例33
[0351] 在健康受试者中进行I期、随机、单剂量、五阶段交叉研究，以评价(实施例22的)纳布啡延长释放制剂的受试者内的可变性。表30提供了实测药物动力学参数的概括。
[0352] 表30
[0353]
[0354]
[0355] 实施例34
[0356] 进行I期、开放标签、单剂量、五阶段交叉研究，以确定(实施例24-28的)30、60、120和180mg纳布啡延长释放片剂制剂的剂量比例。表31A-E分别提供了实施例25、26、27和28的60mg、120mg和180mg制剂的实测药物动力学参数的概括。
[0357] 表31A
[0358]
[0359]
[0360] 表31B
[0361]
[0362] 表31C
[0363]
[0364] 表31D
[0365]
[0366]
[0367] 表31E
[0368]
[0369] 实施例35
[0370] 根据USP Procedure Drug Release General Chapter<711>Dissolution，使用仪器USP Type III/250mL，测试实施例28的片剂的％释放。测试在pH 4.5和pH 6.8，37℃/15dpm(每分钟下降)在100mM磷酸铵缓冲液中进行。结果示于表32中。
[0371] 表32
[0372]
[0373]
[0374] 实施例36
[0375] 将实施例23的片剂用非功能性包衣进行包覆，在处于血液透析的肾损害患者和具有正常肾功能的健康受试者中的临床试验中进行测试，收集多重递增剂量后的pK数据。
[0376] 表33
[0377] 纳布啡HCl ER片剂,30mg组合物
[0378]组分 片剂(mg/片)
纳布啡HCl 30.0
甘露醇 108.0
羟基丙基纤维素 35.0
刺槐豆胶 32.4
黄原胶 21.6
二水合硫酸钙 18.0
硬脂酸镁1 1.9
Opadry II White 7.4
冲洗用无菌水2 QS
254.3
纳布啡HCl 30.0
甘露醇 108.0
羟基丙基纤维素 35.0
刺槐豆胶 32.4
黄原胶 21.6
二水合硫酸钙 18.0
硬脂酸镁1 1.9
Opadry II White 7.4
冲洗用无菌水2 QS
254.3
[0379]
[0380]
[0381] 本发明所述的和通过前述实施例举例说明的实施方案应当理解为对本发明进行举例说明，而不应被视为限制。相反，本发明涵盖由所附权利要求书具体实施的它们的替代方案和等价物。将本发明披露的每个参考文献通过引用的方法整体并入本发明。
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