芳族磺酰胺衍生物
阅读：473发布：2022-06-12
专利汇可以提供芳族磺酰胺衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式(I)的取代的芳族磺酰胺类含有所述化合物的药物组合物和联用药，以及所述化合物用于制备 治疗 或 预防 疾病 的药物组合物的用途。，下面是芳族磺酰胺衍生物专利的具体信息内容。
1.式(I)的化合物
其中：
A代表CR5或N；
R1代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R2代表C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，
11
其中所述基团任选被彼此独立地相同或不同的R 取代一至四次，或
被R11a取代一次，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次，或被两个相邻的取代基R11取代，所述R11一起代表亚甲二氧基，形成5元环或
被一至五个氘原子取代，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次，或
2
R代表支链(C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基；
R3代表氢、氘、氟或甲基；
R4代表氢、氘或氟；
R5、R5a和R5b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；
R6、R6a、R6b和R6c相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-或F3C-S-；
R6a代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；或
R6a和R6b彼此相邻，一起代表选自-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-的基团；
R6c代表氢或卤素；
R7a和R7b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、羟基、卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基；
R8在每次分别出现时独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C4-卤代烷基；
R9和R10相同或不同，并且彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷基)、苯基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基彼此独立地任选被氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基取代一至三次，R9a和R10a以及它们相连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选自O、NH、NRa或S的额外的杂原子，并且彼此独立地任选被卤素或C1-C4-烷基取代一至三次，其中Ra代表C1-C6-烷基-或C1-C6-卤代烷基-；
11
R 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
11a 9a 10a 9a 10a
R 代表选自下列的基团：C3-C6-环烷基、吗啉代、R R N-；R R N-C(O)-；5至6元杂芳基，其任选被甲基取代，或
代表：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；或
所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
2.按照权利要求1的式(Ia)的化合物
其特征在于：
R1代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R2代表C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，
其中所述基团任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至四次，或
被R11a取代一次，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次，或被两个相邻的取代基R11取代，所述R11一起代表亚甲二氧基，形成5元环，或
11 11a
被一至五个氘原子取代，并且任选被彼此独立地相同或不同的R 或R 取代一至两次；
或
R2代表支链(C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基；
R3代表氢、氘、氟或甲基；
4
R代表氢、氘或氟；
R6、R6a、R6b和R6c相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-或F3C-S-；
R6a代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；或
R6a和R6b彼此相邻，一起代表选自-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-的基团；
R6c代表氢或卤素；
R7a和R7b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、羟基、卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基；
R8在每次分别出现时独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C4-卤代烷基；
R9和R10相同或不同，并且彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷基)、苯基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基彼此独立地任选被氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基取代一至三次；
R9a和R10a以及它们相连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选自O、NH、NRa或S的额外的杂原子，并且彼此独立地任选被卤素或C1-C4-烷基取代一至三次，a
其中R代表C1-C6-烷基-或C1-C6-卤代烷基-；
R11彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R11a代表选自下列的基团：C3-C6-环烷基、吗啉代、R9aR10aN-；R9aR10aN-C(O)-；5至6元杂芳基，其任选被甲基取代或
代表：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；或
所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
3.按照权利要求1的式(Ib)的化合物
其特征在于：
R1代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R2代表C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，
其中所述基团任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至四次，或
被R11a取代一次，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次，或被两个相邻的取代基R11取代，所述R11一起代表亚甲二氧基，形成5元环或
被一至五个氘原子取代，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次；
或
R2代表支链(C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基；
R3代表氢、氟或甲基；
R4代表氢或氟；
R5a和R5b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；
6 6a 6b 6c
R、R 、R 和R 相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-或F3C-S-；
R6a代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷
9 10
氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、RR N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、
8 8 9 10
R-C(O)-、R-O-C(O)-、RR N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；或
R6a和R6b彼此相邻，一起代表选自-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-的基团；
R6c代表氢或卤素；
R7a和R7b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、羟基、卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基；
R8在每次分别出现时独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C4-卤代烷基；
R9和R10相同或不同，并且彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷基)、苯基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基彼此独立地任选被氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基取代一至三次；
R9a和R10a以及它们相连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选自O、NH、NRa或S的额外的杂原子，并且彼此独立地任选被卤素或C1-C4-烷基取代一至三次，其中Ra代表C1-C6-烷基-或C1-C6-卤代烷基-；
R11彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
11a 9a 10a 9a 10a
R 代表选自下列的基团：C3-C6-环烷基、吗啉代、R R N-；R R N-C(O)-；5至6元杂芳基，其任选被甲基取代或
代表：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；或
所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
4.按照权利要求2的式(Ia)的化合物
其特征在于：
R1代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R2代表C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，
其中所述基团任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至四次，或
被R11a取代一次，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次，或被两个相邻的取代基R11取代，所述R11一起代表亚甲二氧基，形成5元环或
11
被一至五个氘原子取代，并且任选被彼此独立地相同或不同的R 取代一至两次；
R3代表氢、氟或甲基；
R4代表氢或氟；
R6、R6a、R6b和R6c相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氢、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基或F3C-S-；
R6a代表氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-羟基-乙氧基、
2-甲氧基-乙氧基或R9R10N-C(O)-；
R6b代表氢、氟、氯或溴；或
R6a和R6b彼此相邻，一起代表选自-O-CH2-CH2-或-O-CH2-CH2-O-的基团；
R6c代表氢或卤素；
R7a和R7b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、氯、甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R8代表甲基；
9 10
R和R 相同或不同，并且彼此独立地代表氢、甲基、环丙基或2-甲氧基-乙基，或R9a和R10a以及它们相连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选自O、NH、NCH3或S的额外的杂原子，并且彼此独立地任选被卤素或甲基取代一至三次；
R11彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R11a代表选自下列的基团：C3-C6-环烷基、吗啉代、R9aR10aN-；R9aR10aN-C(O)-；5至6元杂芳基，其任选被甲基取代或
代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；或
所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
5.按照权利要求2的式(Ia)的化合物
其特征在于：
R1代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R2代表C4-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-甲基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-甲基、苯基、苯基-C1-C2-烷基、杂芳基、杂芳基-甲基，其中所述基团任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至四次，或
被R11a取代一次，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次，或
11 11
被两个相邻的取代基R 取代，所述R 一起代表亚甲二氧基，形成5元环；
R3代表氢或甲基；
R4代表氢；
R6、R6a和R6b相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
6
R代表氢、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基或F3C-S-；
R6a代表氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-羟基-乙氧基、
2-甲氧基-乙氧基或R9R10N-C(O)-；
6b
R 代表氢、氟、氯或溴；或
R6a和R6b彼此相邻，一起代表选自-O-CH2-CH2-或-O-CH2-CH2-O-的基团；
R6c代表氢或卤素；
R9和R10相同或不同，并且彼此独立地代表氢、甲基、环丙基或2-甲氧基-乙基，或R9a和R10a以及它们相连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选自O、NH、NRa或S的额外的杂原子，并且彼此独立地任选被卤素或甲基取代一至三次，其中Ra代表C1-C6-烷基-或C1-C6-卤代烷基-；
R11彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R11a代表选自下列的基团：C3-C6-环烷基、吗啉代、R9aR10aN-；R9aR10aN-C(O)-；5至6元杂芳基，其任选被甲基取代或
代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；或
所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
6.按照权利要求1至5的任一项的化合物，其特征在于：
R1代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
6 6a 6b
R、R 和R 相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-；
R6a代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷
9 10
氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、RR N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R6c代表氢。
7.按照权利要求1至5的任一项的化合物，其特征在于：
R1代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；和
R6、R6a和R6b相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氢、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基或F3C-S-；
R6a代表氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-羟基-乙氧基、
2-甲氧基-乙氧基；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-
R6c代表氢。
8.按照权利要求1至5的任一项的化合物，其特征在于：
R1代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；和
R6、R6a和R6b相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或F3C-S-；
R6a代表氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-羟基-乙氧基、
2-甲氧基-乙氧基；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-
R6c代表氢。
9.按照权利要求1至5的化合物，其特征在于：
R1代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；和
R6代表氢或卤素，和
R6a和R6b彼此相邻，一起代表选自-O-CH2-CH2-或-O-CH2-CH2-O-的基团，
R6c代表氢。
10.按照权利要求1至4的化合物，其特征在于：
R1代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R7a和R7b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、氟、氯、C1-C4-烷基、二氟甲基或三氟甲基。
11.按照权利要求1至10的化合物，其特征在于：
R2代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，和其中
R11彼此独立地代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、
9 10
RR N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-。
12.按照权利要求1至11的化合物，其特征在于：
R2代表选自下列的基团：
11 11a
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，和其中R 和R 分别是
R11代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R11a代表选自下列的基团：氢、C3-C6-环烷基、吗啉代、R9aR10aN-；R9aR10aN-C(O)-；5至6元杂芳基，其任选被甲基取代或
代表：
。
13.按照权利要求1至12的化合物，其特征在于：
R2代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，
R12代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基；
12a 12b
R 和R 彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基。
14.按照权利要求1至13的化合物，其特征在于：
R2代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R13代表氢、卤素、氰基或C1-C4-烷基。
15.按照权利要求1的化合物，其特征在于：
R5、R5a和R5b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。
16.按照权利要求1至15的化合物，其特征在于：
R8代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C4-卤代烷基。
17.按照权利要求1至15的化合物，其特征在于：
R9彼此独立地代表C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；
R10彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基。
18.按照权利要求1至15的化合物，其特征在于：
9a 10a
R 和R 与它们相连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，其任选含有一个选自O、NMe或NH的额外的杂原子。
19.按照权利要求1至16的下式的化合物：
N-[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(2-氯代吡啶-4-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-异丙基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-3-氨磺酰基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-3-氨磺酰基-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基乙酰胺
N-[4-(3-乙酰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
N-[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺N-[4-(3-乙酰胺基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(2-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(4-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-2-基氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-(4-苯氧基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
3-(4-[(2-氯苯基)乙酰基]氨基-2-氨磺酰基苯氧基)苯甲酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-甲基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(嘧啶-5-基氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-3-氨磺酰基-4-[3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基]苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-3-氨磺酰基-4-[3-(1H-四唑-5-基)苯氧基]苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(4-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(3,4-二氰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[3-(吗啉-4-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-4-[(2-氯苯基)乙酰基]哌嗪-1-基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-3-基氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(5-氯代吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[3-(二氟甲基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(3,5-二氰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(5-氰基-2-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(2,5-二氯吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(5,6-二氯吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
3-(4-[(2-氯苯基)乙酰基]氨基-2-氨磺酰基苯氧基)-N-环丙基苯甲酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(3-氯代吡啶-2-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(4-氯代吡啶-2-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(6-氯代吡啶-2-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[3-(1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[4-(吗啉-4-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(5-氰基-2-甲基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氰基-2-甲基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氰基-4-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
N-4-[(5-氯-2-氰基吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基-2-(2-氯苯基)乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[3-(哌啶-1-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[3-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[3-(吗啉-4-基羰基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-(3-氨磺酰基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基苯基)乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(2-异丙基嘧啶-5-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(2-环丙基-4-甲基嘧啶-5-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺N-[4-(3-溴苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
N-[4-(4-溴苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[4-(5-氧代吡咯烷-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-3-氨磺酰基-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯氧基]苯基乙酰胺
N-[4-(2-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[3-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-3-氨磺酰基-4-[4-(四氢呋喃-3-基)苯氧基]苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
N-3-氨磺酰基-4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺N-[4-(2-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
2-苯基-N-3-氨磺酰基-4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺N-[4-(2-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
N-4-[(5-氯代吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基-2-苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(2-氯嘧啶-5-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(6-氯代吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
N-[2-氯-4-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
N-[2-氯-4-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯-3-氟苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-异丙基苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-乙氧基苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(二氟甲基)苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-2-[(三氟甲基)硫基]苯基乙酰胺
2-(2-溴苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯代吡啶-3-基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰胺
2-(2-氯-4-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯-6-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯-5-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯-3-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,3-二氯苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2,2-二氟-2-苯基乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,4-二氯苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4,6-二氯吡啶-3-基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-氯代吡啶-2-基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,5-二氯苯基)乙酰胺
2-[6-氯-2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
2-(5-溴-2-氯苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-氯代吡啶-4-基)乙酰胺
2-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯-3,6-二氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,3-二氯-6-氟苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,3,6-三氯苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯-4-甲基苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2,3-二氯-6-(三氟甲基)苯基]乙酰胺N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯-3-甲基苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2,6-二氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
2-(3-溴-2,6-二氯苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(3-溴-2-氯-6-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(3-溴-6-氯-2-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-(4-[3-(甲磺酰基)苄基]氧基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(2-氟苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(4-氰苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
N-4-[(3-氯苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基-2-(2-氯苯基)乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(3-甲氧苯甲基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
N-[4-(苄氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(3-氰苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(4-氟苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
N-4-[(2-氯苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基-2-(2-氯苯基)乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(2-氰苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
N-[4-(苄氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-(4-[4-(甲磺酰基)苄基]氧基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(1-苯基乙氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(1-苯基乙氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(嘧啶-4-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(嘧啶-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(2-苯基乙氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(环丁基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(环戊基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]乙酰胺
2-(2-氯-5-氟苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲氧基)苯基]乙酰胺
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺
2-(2-氯-3-氟苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-5-氨磺酰基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基乙酰胺
2-苯基-N-5-氨磺酰基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-甲基苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-(3-甲基苯基)乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[3-(3-氧代吗啉-4-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[3-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[3-(丙-1-烯-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[2-(丙-1-烯-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-氯苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(吡啶-3-基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-甲基苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-甲基苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基丙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-氯苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
(2S)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基丙酰胺
(2R)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基丙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)丙酰胺
2-(2-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基-2-氧代乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
2-(2-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基-2-氧代乙基)-N,N-二甲基苯甲酰胺N-[4-(环己基氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(环己基氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
3-(2-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基-2-氧代乙基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
3-(2-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基-2-氧代乙基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
3-(2-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基-2-氧代乙基)-N-甲基苯甲酰胺N-[4-(环丁基氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(环丁基氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-苯基-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]乙酰胺
3-(2-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基-2-氧代乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[3-(2-羟乙氧基)苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(2-羟乙氧基)苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺
N-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
N-[4-(环戊基氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(环戊基氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
N-4-[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基-2-苯乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
N-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基-2-苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-氰基苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氰基苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-氰基苯基)乙酰胺
N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-氯苯基)乙酰胺
N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺
2-(2-氯-4-氟苯基)-N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[4-(二氟甲基)苯基]乙酰胺
2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-(4-[5-甲基-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-4-基]氧基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-2-甲基-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-氧化四氢噻吩-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,5-二氯-4-氰基苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
N-[4-(环丙基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
N-[4-(3,5-二甲基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
N-[4-(4-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
N-[4-(3-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
N-[4-(3-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
N-[4-(2-氟-5-甲基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
2-苯基-N-3-氨磺酰基-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基乙酰胺
2-苯基-N-3-氨磺酰基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基乙酰胺
N-[4-(3,5-二甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
N-[4-(3-氰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-羟基苯基)乙酰胺
2-(2-氯-6-甲氧基-4-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]丙酰胺
2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯苯基)丙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(2H5)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2
2-(2-氯苯基)-N-(4-{[4-氯(H4)苯基]氧基}-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-(4-{[2-氯(2H4)苯基]氧基}-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[4-(2-羟基丙-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-{4-[(1R,5S,6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基甲氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[(4-氯代四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-3-氨磺酰基-4-[(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]苯基乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-甲基-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-甲基-5-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
2-(4-[(2-氯苯基)乙酰基]氨基-2-氨磺酰基苯氧基)苯甲酸甲酯
4-(4-[(2-氯苯基)乙酰基]氨基-2-氨磺酰基苯氧基)苯甲酸甲酯
2-(2-氯苯基)-N-4-[3-(2-羟基丙-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-4-[2-(2-羟基丙-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基乙酰胺
N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基)乙酰胺
2-(7-氯-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
2-(2-氟苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺
N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
2-[2-(二氟甲基)苯基]-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺
2-(2-氯-4-氟苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-(3-氨磺酰基-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-(4-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-3-氨磺酰基-苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基(2H2)乙酰胺
N-{4-[(6-氯-5-氟吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}-2-(2-氯苯基)-乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-{4-[(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲氧基]-3-氨磺酰基-苯基}乙酰胺
2-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-羟基环己基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基}-乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-[2-(二氟甲基)-苯基]乙酰胺
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
2-(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基-苯基]乙酰胺
N-[6-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基吡啶-3-基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺
N-[6-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基吡啶-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺
N-[6-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基吡啶-3-基]-2-[2-(二氟甲基)苯基]-乙酰胺
2-(2-氯-5-氟苯基)-N-[6-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基吡啶-3-基]-乙酰胺。
20.按照权利要求1至19的任一项的化合物，用于制备药物。
21.按照权利要求1至19的任一项的化合物，用于治疗或预防疾病，其中所述疾病是： 泌尿生殖器、胃肠道、增殖或疼痛相关的疾病、病症或症状；癌症；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；
纤维化疾病，包括肺纤维化、心脏纤维化、肾脏纤维化和其它器官的纤维化；妇科疾病，包括痛经、性交疼痛、子宫内膜异位和子宫腺肌症；子宫内膜异位相关的疼痛；子宫内膜异位相关的症状，其中所述症状尤其是子宫内膜异位相关的增殖、痛经、性交疼痛、排尿困难或大便困难；子宫内膜异位相关的增殖；骨盆超敏反应；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎；自发性膀胱超敏反应；胃肠机能紊乱，包括过敏性肠综合症(IBS)、炎症性肠病(IBD)、肝绞痛及其它胆病症、肾绞痛、腹泻显著的IBS、胃食管回流、胃肠膨胀、克罗恩病，等等；动脉粥样硬化；脂质病症；以及疼痛相关的疾病，选自痛觉过敏、触摸痛、功能性肠病症(例如，过敏性肠综合症)、关节炎(例如，骨关节炎和类风湿性关节炎)、灼伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症、外伤性神经损伤、外伤后的损伤(包括断裂和运动损伤)、三叉神经痛、细纤维神经病、糖尿病性神经病变、慢性关节炎和相关神经痛、HIV和HIV治疗引起的神经病、瘙痒；创伤愈合减弱和骨架疾病，例如，关节变性、强直性脊柱炎。
22.按照权利要求1至19的任一项的化合物，用于治疗疼痛综合征(包括急性、慢性、炎症性和神经性疼痛)、炎症性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙齿疼痛、经前疼痛、子宫内膜异位相关的疼痛、与纤维化疾病相关的疼痛、中枢性疼痛、起因于口腔灼伤综合征的疼痛、起因于灼伤的疼痛、起因于偏头痛的疼痛、丛集性头痛、起因于神经损伤的疼痛、起因于神经炎的疼痛、神经痛、起因于中毒的疼痛、起因于缺血性损伤的疼痛、起因于间质性膀胱炎的疼痛、癌症疼痛、起因于病毒、寄生虫或细菌感染的疼痛、起因于外伤性神经损伤的疼痛、起因于外伤后的损伤(包括断裂和运动损伤)的疼痛、起因于三叉神经痛的疼痛、与细纤维神经病相关的疼痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、慢性下背疼痛、假肢痛、骨盆疼痛综合征、慢性骨盆疼痛、神经瘤疼痛、复杂区域疼痛综合征、与胃肠膨胀相关的疼痛、慢性关节炎的疼痛和相关的神经痛，以及与癌症相关的疼痛、与化学治疗相关的疼痛、HIV和HIV治疗引起的神经病；与选自痛觉过敏、触摸痛、功能性肠病症(例如，过敏性肠综合征)和关节炎(例如，骨关节炎和类风湿性关节炎)的疾病或病症相关的疼痛。
23.按照权利要求1至19的任一项的化合物，用于治疗妇科疾病，优选痛经、性交疼痛或子宫内膜异位，子宫腺肌症、子宫内膜异位相关的疼痛或其它子宫内膜异位相关的症状，其中所述症状尤其是子宫内膜异位相关的增殖、痛经、性交疼痛、排尿困难或大便困难。
24.含有至少一种按照权利要求1至19的任一项的化合物以及至少一种可药用助剂的药物组合物。
25.按照权利要求1至19的任一项的化合物用于预防或治疗疾病的用途。
26.按照权利要求1至19的任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗列于权利要求21至23中的疾病。
27.式9的中间体
其中R1、R3、R4、R5、R5a和R5b按照权利要求1至18所定义，且W相当于氢原子或保护基。
28.式13或14的中间体
2 3 4 5a 5b
其中R、R、R、R 和R 按照权利要求1至18所定义，且W相当于氢原子或保护基。
29.下式的中间体：
N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-硝基苯磺酰胺
2,4-二氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺
N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-5-硝基苯磺酰胺
2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
2-(2-氯-3-氟苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
5-溴-2-羟基吡啶-3-磺酰胺
5-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-磺酰胺
N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-甲基-5-硝基苯磺酰胺
N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-3-甲基-5-硝基苯磺酰胺。
芳族磺酰胺衍生物
[0001] 本发明的应用领域本发明涉及本文所描述和定义的式(I)的取代的芳族磺酰胺类化合物、含有所述化合
物的药物组合物和联用药，以及所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用
途。本文所描述和定义的本发明涉及含有活性组分的药物组合物和联用药，所述活性组分
是P2X4的拮抗剂或负向别构调节剂。这种化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的
用途，尤其是治疗或预防哺乳动物的疾病，例如但不局限于：与疼痛相关的疾病，或用于治
疗或预防疼痛综合征(急性和慢性)、炎症诱发的疼痛、神经性疼痛、骨盆疼痛、癌症相关的
疼痛、子宫内膜异位相关的疼痛以及子宫内膜异位本身、癌症本身和类似于子宫内膜异位
的增殖疾病本身，可以作为单一药剂，或与其它活性组分联用。
物的药物组合物和联用药，以及所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用
途。本文所描述和定义的本发明涉及含有活性组分的药物组合物和联用药，所述活性组分
是P2X4的拮抗剂或负向别构调节剂。这种化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的
用途，尤其是治疗或预防哺乳动物的疾病，例如但不局限于：与疼痛相关的疾病，或用于治
疗或预防疼痛综合征(急性和慢性)、炎症诱发的疼痛、神经性疼痛、骨盆疼痛、癌症相关的
疼痛、子宫内膜异位相关的疼痛以及子宫内膜异位本身、癌症本身和类似于子宫内膜异位
的增殖疾病本身，可以作为单一药剂，或与其它活性组分联用。
[0002] 发明背景慢性炎症性疼痛，例如但不局限于：子宫内膜异位和子宫腺肌症的症状，其是由于组织
损伤之后免疫系统产生炎症性响应所引起的，并且在最初的损伤已经愈合之后，通常还会
持续很长时间。由于很大比例的炎症性疾病的患者对于目前可用的镇痛药物反应不充分，
或遭受无法忍受的副作用，所以，需要研究炎症性症状/病症的替代性治疗方法。
损伤之后免疫系统产生炎症性响应所引起的，并且在最初的损伤已经愈合之后，通常还会
持续很长时间。由于很大比例的炎症性疾病的患者对于目前可用的镇痛药物反应不充分，
或遭受无法忍受的副作用，所以，需要研究炎症性症状/病症的替代性治疗方法。
[0003] 腺苷三磷酸ATP是广泛认可的重要的神经递质，其通过嘌呤能受体的各种亚型起作用，涉及各种生理学和病理生理学功能(Burnstock 1993, Drug Dev Res 28:196-206;
Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95:229-274)。迄今为止，已经克隆了P2X家族的七个成
员，包括P2X1-7(Burnstock 2013, Front Cell Neurosci 7:227)。P2X4受体是配体门控的
离子通道，其在各种细胞类型上表达，主要是那些已知与炎性/免疫过程有关的细胞类型，
具体包括单核白细胞、巨噬细胞、柱状细胞和小胶质细胞(Wang等人，2004, BMC Immunol
5:16; Brone等人，2007 Immunol Lett 113:83-89)。已知的是，胞外ATP使P2X4活化，除别
的作用外，导致促炎性细胞因子和前列腺素(PGE2)的释放(Bo等人，2003 Cell Tissue Res
313:159-165; Ulmann等人，2010, EMBO Journal 29:2290-2300; de Ribero Vaccari等
人，2012, J Neurosci 32:3058-3066)。在使用动物模型的文献中，许多证据表明伤害感受
和疼痛涉及P2X4受体。缺乏P2X4受体的小鼠对于许多炎性刺激(例如，完全弗氏佐剂、角叉
菜胶或福尔马林)不形成疼痛超敏反应(Ulmann等人，2010, EMBO Journal 29:2290-
2300)。另外，缺乏P2X4R的小鼠在周围神经损伤之后不形成机械性的触摸痛，这也表明了
P2X4在神经性疼痛病症中的重要作用(Tsuda等人，2009, Mol Pain 5:28; Ulmann等人，
2008, J Neurocsci 28:11263-11268)。
Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95:229-274)。迄今为止，已经克隆了P2X家族的七个成
员，包括P2X1-7(Burnstock 2013, Front Cell Neurosci 7:227)。P2X4受体是配体门控的
离子通道，其在各种细胞类型上表达，主要是那些已知与炎性/免疫过程有关的细胞类型，
具体包括单核白细胞、巨噬细胞、柱状细胞和小胶质细胞(Wang等人，2004, BMC Immunol
5:16; Brone等人，2007 Immunol Lett 113:83-89)。已知的是，胞外ATP使P2X4活化，除别
的作用外，导致促炎性细胞因子和前列腺素(PGE2)的释放(Bo等人，2003 Cell Tissue Res
313:159-165; Ulmann等人，2010, EMBO Journal 29:2290-2300; de Ribero Vaccari等
人，2012, J Neurosci 32:3058-3066)。在使用动物模型的文献中，许多证据表明伤害感受
和疼痛涉及P2X4受体。缺乏P2X4受体的小鼠对于许多炎性刺激(例如，完全弗氏佐剂、角叉
菜胶或福尔马林)不形成疼痛超敏反应(Ulmann等人，2010, EMBO Journal 29:2290-
2300)。另外，缺乏P2X4R的小鼠在周围神经损伤之后不形成机械性的触摸痛，这也表明了
P2X4在神经性疼痛病症中的重要作用(Tsuda等人，2009, Mol Pain 5:28; Ulmann等人，
2008, J Neurocsci 28:11263-11268)。
[0004] P2X4除了在急性和慢性疼痛相关疾病中的重要作用之外(Trang and Salter，2012，Purinergic Signalling 8:621-628.)，P2X4还被认为是炎性疾病的极其重要的介
质，例如，呼吸系统疾病(例如，哮喘、COPD)、包括纤维化的肺疾病、骨代谢、癌症和动脉粥样硬化(Burnstock等人，2012 Pharmacol Rev. 64:834-868)。
质，例如，呼吸系统疾病(例如，哮喘、COPD)、包括纤维化的肺疾病、骨代谢、癌症和动脉粥样硬化(Burnstock等人，2012 Pharmacol Rev. 64:834-868)。
[0005] EP 2597088 A1描述了P2X4受体拮抗剂，尤其是式(III)的二氮杂䓬衍生物，或其药理学可接受的盐。所述文献进一步公开了P2X4受体拮抗剂的用途，其是式(I)、(II)、
(III)所代表的二氮杂䓬衍生物，或它的药理学可接受的盐，显示出P2X4受体拮抗作用，可
有效作为预防或治疗感受伤害的、炎性和神经性疼痛的药剂。更详细地说，EP 2597088 A1
描述了P2X4受体拮抗剂，可有效作为由各种癌症、糖尿病性神经炎、病毒病(例如，疱疹)和
骨关节炎所引起的疼痛的预防或治疗剂。按照EP 2597088 A1的预防或治疗剂还可以与其
它药剂联用，例如阿片样物质类镇痛剂(例如，吗啡、芬太尼)、钠通道抑制剂(例如，盐酸普
鲁卡因、利多卡因)或NSAID(例如，阿司匹林、布洛芬)。用于癌症所引起的疼痛的P2X4受体
拮抗剂也可以与制癌剂（例如，化学治疗）联用。WO2015005467和WO2015005468公开了其它
P2X4受体拮抗剂和它们的用途。
(III)所代表的二氮杂䓬衍生物，或它的药理学可接受的盐，显示出P2X4受体拮抗作用，可
有效作为预防或治疗感受伤害的、炎性和神经性疼痛的药剂。更详细地说，EP 2597088 A1
描述了P2X4受体拮抗剂，可有效作为由各种癌症、糖尿病性神经炎、病毒病(例如，疱疹)和
骨关节炎所引起的疼痛的预防或治疗剂。按照EP 2597088 A1的预防或治疗剂还可以与其
它药剂联用，例如阿片样物质类镇痛剂(例如，吗啡、芬太尼)、钠通道抑制剂(例如，盐酸普
鲁卡因、利多卡因)或NSAID(例如，阿司匹林、布洛芬)。用于癌症所引起的疼痛的P2X4受体
拮抗剂也可以与制癌剂（例如，化学治疗）联用。WO2015005467和WO2015005468公开了其它
P2X4受体拮抗剂和它们的用途。
[0006] “用于治疗疼痛的新的、有效的和选择性的P2X4受体拮抗剂的发现和特征（Discovery and characterization of novel, potent and selective P2X4 receptor
antagonists for the treatment of pain）”发表于Society for Neuroscience Annual
Meeting 2014(Carrie A Bowen等人；poster N. 241.1)。所述海报（poster）描述了鉴定新
的、有效的和选择性的抑制P2X4的小分子拮抗剂的方法，以及在神经和炎性疼痛的实验模
型中如何评价所选择的化合物。尤其是描述了基于人类、大鼠、小鼠P2X4R Flipr的筛选方
法、人类P2X4R电生理学试验、合适的小鼠神经病模型和小鼠炎症模型。
antagonists for the treatment of pain）”发表于Society for Neuroscience Annual
Meeting 2014(Carrie A Bowen等人；poster N. 241.1)。所述海报（poster）描述了鉴定新
的、有效的和选择性的抑制P2X4的小分子拮抗剂的方法，以及在神经和炎性疼痛的实验模
型中如何评价所选择的化合物。尤其是描述了基于人类、大鼠、小鼠P2X4R Flipr的筛选方
法、人类P2X4R电生理学试验、合适的小鼠神经病模型和小鼠炎症模型。
[0007] WO 1998025893提供了新的芳基磺酰胺类化合物。已经发现，这些化合物抑制磷脂酶A2活性，尤其是cPLA2(细胞溶质磷脂酶A2)。另外，所述化合物抑制细胞因子在受到刺激
的细胞中的释放。进一步，已经发现，所述化合物抑制哺乳动物神经元细胞群的神经变性。
的细胞中的释放。进一步，已经发现，所述化合物抑制哺乳动物神经元细胞群的神经变性。
[0008] WO 2009138758描述了新的药学使用的二芳基化合物，所述化合物用作白细胞三烯(例如，白细胞三烯C4)生成的抑制剂。所述化合物具有治疗呼吸性和/或炎性疾病的潜在
效用。本发明还涉及这种化合物作为药物的用途、含有它们的药物组合物以及制备它们的
合成路线。
效用。本发明还涉及这种化合物作为药物的用途、含有它们的药物组合物以及制备它们的
合成路线。
[0009] WO 2009136889描述了作为血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂的取代的异吲哚类化合物、含有它们的药物组合物以及使用它们作为治疗癌症(例如，乳房、结肠直肠、
肺、前列腺和卵巢的癌症)的抗肿瘤药剂的方法。
肺、前列腺和卵巢的癌症)的抗肿瘤药剂的方法。
[0010] WO 2013192517提供了用于抑制真菌或寄生虫生长的化合物、其可药用盐和其药物组合物。该化合物用作糖基磷脂酰肌醇(GPI)-锚蛋白(anchor)生物合成的抑制剂，尤其
是作为真菌Gwtl活性的抑制剂。
是作为真菌Gwtl活性的抑制剂。
[0011] 现有技术没有提及关于本文所描述和定义的通式(I)的取代的芳族磺酰胺类化合物以及所述化合物用于制备用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途，尤其是通式(I)的
取代的芳族磺酰胺类化合物用于治疗或预防与疼痛相关的疾病的用途，或用于治疗或预防
疼痛综合征(急性和慢性)、炎症诱发的疼痛、神经性疼痛、骨盆疼痛、癌症相关的疼痛、子宫
内膜异位相关的疼痛以及子宫内膜异位本身、癌症本身和类似于子宫内膜异位的增殖疾病
本身的用途，作为单一药剂或与其它活性组分联用。
取代的芳族磺酰胺类化合物用于治疗或预防与疼痛相关的疾病的用途，或用于治疗或预防
疼痛综合征(急性和慢性)、炎症诱发的疼痛、神经性疼痛、骨盆疼痛、癌症相关的疼痛、子宫
内膜异位相关的疼痛以及子宫内膜异位本身、癌症本身和类似于子宫内膜异位的增殖疾病
本身的用途，作为单一药剂或与其它活性组分联用。
[0012] 因此，本发明的P2X4的抑制剂代表了有价值的化合物，它应该以单一药剂形式或与其它药物的联用药形式来补充治疗方案。
[0013] 发明详述本发明涉及式(I)的化合物，
其中：
A代表CR5或N；
R1代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R2代表C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-
C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，
其中所述基团任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至四次，或
11a 11
被R 取代一次，并且任选被彼此独立地相同或不同的R 取代一至两次，或
被两个相邻的取代基R11取代，所述R11一起代表亚甲二氧基，形成5元环，或
被一至五个氘原子取代，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次，或
R2代表支链(C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基；
R3代表氢、氘、氟或甲基；
R4代表氢、氘或氟；
R5、R5a和R5b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；
R6、R6a、R6b和R6c相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、
HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-或F3C-S-；
R6a代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、
R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-
NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；或
R6a和R6b彼此相邻，一起代表选自-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-的基团；
R6c代表氢或卤素；
R7a和R7b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、羟基、卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷
基；
R8在每次分别出现时独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基
或C1-C4-卤代烷基；
R9和R10相同或不同，并且彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷
基、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷基)、苯基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基彼此独立地任选
被氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基取代一至三次，R9a和R10a以及它们相连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选
自O、NH、NRa或S的额外的杂原子，并且彼此独立地任选被卤素或C1-C4-烷基取代一至三次，
其中Ra代表C1-C6-烷基-或C1-C6-卤代烷基-；
11
R 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、
R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
11a 9a 10a 9a 10a
R 代表选自下列的基团：C3-C6-环烷基、吗啉代、R R N-；R R N-C(O)-；5至6元杂芳
基，其任选被甲基取代，或
代表：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；或
所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧
化物、互变异构体或立体异构体的盐。
其中：
A代表CR5或N；
R1代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R2代表C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-
C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，
其中所述基团任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至四次，或
11a 11
被R 取代一次，并且任选被彼此独立地相同或不同的R 取代一至两次，或
被两个相邻的取代基R11取代，所述R11一起代表亚甲二氧基，形成5元环，或
被一至五个氘原子取代，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次，或
R2代表支链(C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基；
R3代表氢、氘、氟或甲基；
R4代表氢、氘或氟；
R5、R5a和R5b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；
R6、R6a、R6b和R6c相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、
HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-或F3C-S-；
R6a代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、
R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-
NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；或
R6a和R6b彼此相邻，一起代表选自-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-的基团；
R6c代表氢或卤素；
R7a和R7b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、羟基、卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷
基；
R8在每次分别出现时独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基
或C1-C4-卤代烷基；
R9和R10相同或不同，并且彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷
基、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷基)、苯基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基彼此独立地任选
被氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基取代一至三次，R9a和R10a以及它们相连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选
自O、NH、NRa或S的额外的杂原子，并且彼此独立地任选被卤素或C1-C4-烷基取代一至三次，
其中Ra代表C1-C6-烷基-或C1-C6-卤代烷基-；
11
R 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、
R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
11a 9a 10a 9a 10a
R 代表选自下列的基团：C3-C6-环烷基、吗啉代、R R N-；R R N-C(O)-；5至6元杂芳
基，其任选被甲基取代，或
代表：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；或
所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧
化物、互变异构体或立体异构体的盐。
[0014] 在第二个方面中，本发明尤其涉及式(Ia)的化合物，其中
R1代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R2代表C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-
C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，
其中所述基团任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至四次，或
被R11a取代一次，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次，或
被两个相邻的取代基R11取代，所述R11一起代表亚甲二氧基，形成5元环，或
11 11a
被一至五个氘原子取代，并且任选被彼此独立地相同或不同的R 或R 取代一至两
次；或
R2代表支链(C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基；
R3代表氢、氘、氟或甲基；
4
R代表氢、氘或氟；
R6、R6a、R6b和R6c相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、
HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-或F3C-S-；
R6a代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、
R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-
NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；或
R6a和R6b彼此相邻，一起代表选自-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-的基团；
R6c代表氢或卤素；
R7a和R7b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、羟基、卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷
基；
R8在每次分别出现时独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基
或C1-C4-卤代烷基；
R9和R10相同或不同，并且彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷
基、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷基)、苯基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基彼此独立地任选
被氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基取代一至三次，R9a和R10a以及它们相连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选
自O、NH、NRa或S的额外的杂原子，并且彼此独立地任选被卤素或C1-C4-烷基取代一至三次，
a
其中R代表C1-C6-烷基-或C1-C6-卤代烷基-；
R11彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、
R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R11a代表选自下列的基团：C3-C6-环烷基、吗啉代、R9aR10aN-；R9aR10aN-C(O)-；5至6元杂芳基，其任选被甲基取代，或
代表：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
或所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-
氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
R1代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R2代表C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-
C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，
其中所述基团任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至四次，或
被R11a取代一次，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次，或
被两个相邻的取代基R11取代，所述R11一起代表亚甲二氧基，形成5元环，或
11 11a
被一至五个氘原子取代，并且任选被彼此独立地相同或不同的R 或R 取代一至两
次；或
R2代表支链(C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基；
R3代表氢、氘、氟或甲基；
4
R代表氢、氘或氟；
R6、R6a、R6b和R6c相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、
HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-或F3C-S-；
R6a代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、
R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-
NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；或
R6a和R6b彼此相邻，一起代表选自-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-的基团；
R6c代表氢或卤素；
R7a和R7b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、羟基、卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷
基；
R8在每次分别出现时独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基
或C1-C4-卤代烷基；
R9和R10相同或不同，并且彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷
基、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷基)、苯基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基彼此独立地任选
被氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基取代一至三次，R9a和R10a以及它们相连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选
自O、NH、NRa或S的额外的杂原子，并且彼此独立地任选被卤素或C1-C4-烷基取代一至三次，
a
其中R代表C1-C6-烷基-或C1-C6-卤代烷基-；
R11彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、
R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R11a代表选自下列的基团：C3-C6-环烷基、吗啉代、R9aR10aN-；R9aR10aN-C(O)-；5至6元杂芳基，其任选被甲基取代，或
代表：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
或所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-
氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
[0015] 在第三个方面中，本发明尤其涉及式(Ib)的化合物，其中
R1代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R2代表C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-
C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，
其中所述基团任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至四次，或
被R11a取代一次，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次，或
被两个相邻的取代基R11取代，所述R11一起代表亚甲二氧基，形成5元环，或
被一至五个氘原子取代，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次；或
R2代表支链(C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基；
R3代表氢、氟或甲基；
R4代表氢或氟；
R5a和R5b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-
C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；
R6、R6a、R6b和R6c相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
6
R代表氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、
HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-或F3C-S-；
R6a代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、
9 10 8 8 8 9 10
RR N-、R-C(O)-NH-、R-C(O)-、R-O-C(O)-、RR N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-
NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；或
6a 6b
R 和R 彼此相邻，一起代表选自-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-的基团；
R6c代表氢或卤素；
R7a和R7b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、羟基、卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷
基；
R8在每次分别出现时独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基
或C1-C4-卤代烷基；
R9和R10相同或不同，并且彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷
基、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷基)、苯基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基彼此独立地任选
被氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基取代一至三次，R9a和R10a以及它们相连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选
自O、NH、NRa或S的额外的杂原子，并且彼此独立地任选被卤素或C1-C4-烷基取代一至三次，
其中Ra代表C1-C6-烷基-或C1-C6-卤代烷基-；
R11彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、
R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R11a代表选自下列的基团：C3-C6-环烷基、吗啉代、R9aR10aN-；R9aR10aN-C(O)-；5至6元杂芳基，其任选被甲基取代，或
代表：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
或所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-
氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
R1代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R2代表C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-
C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，
其中所述基团任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至四次，或
被R11a取代一次，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次，或
被两个相邻的取代基R11取代，所述R11一起代表亚甲二氧基，形成5元环，或
被一至五个氘原子取代，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次；或
R2代表支链(C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基；
R3代表氢、氟或甲基；
R4代表氢或氟；
R5a和R5b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-
C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；
R6、R6a、R6b和R6c相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
6
R代表氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、
HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-或F3C-S-；
R6a代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、
9 10 8 8 8 9 10
RR N-、R-C(O)-NH-、R-C(O)-、R-O-C(O)-、RR N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-
NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；或
6a 6b
R 和R 彼此相邻，一起代表选自-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-的基团；
R6c代表氢或卤素；
R7a和R7b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、羟基、卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷
基；
R8在每次分别出现时独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基
或C1-C4-卤代烷基；
R9和R10相同或不同，并且彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷
基、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷基)、苯基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基彼此独立地任选
被氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基取代一至三次，R9a和R10a以及它们相连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选
自O、NH、NRa或S的额外的杂原子，并且彼此独立地任选被卤素或C1-C4-烷基取代一至三次，
其中Ra代表C1-C6-烷基-或C1-C6-卤代烷基-；
R11彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、
R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R11a代表选自下列的基团：C3-C6-环烷基、吗啉代、R9aR10aN-；R9aR10aN-C(O)-；5至6元杂芳基，其任选被甲基取代，或
代表：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
或所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-
氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
[0016] 在第四个方面，本发明更尤其涉及上述式(Ia)的化合物，其中：R1代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R2代表C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-
C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，
11
其中所述基团任选被彼此独立地相同或不同的R 取代一至四次，或
被R11a取代一次，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次，或
被两个相邻的取代基R11取代，所述R11一起代表亚甲二氧基，形成5元环，或
被一至五个氘原子取代，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次；
3
R代表氢、氟或甲基；
R4代表氢或氟；
R6、R6a、R6b和R6c相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氢、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基或F3C-S-；
R6a代表氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-羟基-乙氧基、
2-甲氧基-乙氧基或R9R10N-C(O)-；
R6b代表氢、氟、氯或溴；或
R6a和R6b彼此相邻，一起代表选自-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-的基团；
R6c代表氢或卤素；
R7a和R7b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、氯、甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R8代表甲基；
R9和R10相同或不同，并且彼此独立地代表氢、甲基、环丙基或2-甲氧基-乙基；
R9a和R10a以及它们相连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选
自O、NH、NCH3或S的额外的杂原子，并且彼此独立地任选被卤素或甲基取代一至三次；
R11彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、
R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R11a代表选自下列的基团：C3-C6-环烷基、吗啉代、R9aR10aN-；R9aR10aN-C(O)-；5至6元杂芳基，其任选被甲基取代，或
代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
或所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-
氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R2代表C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-
C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，
11
其中所述基团任选被彼此独立地相同或不同的R 取代一至四次，或
被R11a取代一次，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次，或
被两个相邻的取代基R11取代，所述R11一起代表亚甲二氧基，形成5元环，或
被一至五个氘原子取代，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次；
3
R代表氢、氟或甲基；
R4代表氢或氟；
R6、R6a、R6b和R6c相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氢、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基或F3C-S-；
R6a代表氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-羟基-乙氧基、
2-甲氧基-乙氧基或R9R10N-C(O)-；
R6b代表氢、氟、氯或溴；或
R6a和R6b彼此相邻，一起代表选自-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-的基团；
R6c代表氢或卤素；
R7a和R7b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、氯、甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R8代表甲基；
R9和R10相同或不同，并且彼此独立地代表氢、甲基、环丙基或2-甲氧基-乙基；
R9a和R10a以及它们相连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选
自O、NH、NCH3或S的额外的杂原子，并且彼此独立地任选被卤素或甲基取代一至三次；
R11彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、
R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R11a代表选自下列的基团：C3-C6-环烷基、吗啉代、R9aR10aN-；R9aR10aN-C(O)-；5至6元杂芳基，其任选被甲基取代，或
代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
或所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-
氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
[0017] 此外，按照本发明的一个具体方面，上述式(Ia)的化合物是指这样的化合物，其中：
1
R代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R2代表C4-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-甲基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-甲基、苯
基、苯基-C1-C2-烷基、杂芳基、杂芳基-甲基，其中，所述基团任选被彼此独立地相同或不同
的R11取代一至四次，或
被R11a取代一次，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次，或
被两个相邻的取代基R11取代，所述R11一起代表亚甲二氧基，形成5元环；
R3代表氢或甲基；
R4代表氢；
R6、R6a和R6b相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氢、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基或F3C-S-；
R6a代表氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-羟基-乙氧基、
2-甲氧基-乙氧基或R9R10N-C(O)-；
R6b代表氢、氟、氯或溴；或
R6a和R6b彼此相邻，一起代表选自-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-的基团；
R6c代表氢或卤素；
R9和R10相同或不同，并且彼此独立地代表氢、甲基、环丙基或2-甲氧基-乙基；
R9a和R10a以及它们相连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选
自O、NH、NRa或S的额外的杂原子，并且彼此独立地任选被卤素或甲基取代一至三次，其中Ra
代表C1-C6-烷基-或C1-C6-卤代烷基-；
R11彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、
9 10
RR N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R11a代表选自下列的基团：C3-C6-环烷基、吗啉代、R9aR10aN-；R9aR10aN-C(O)-；5至6元杂芳基，其任选被甲基取代，或
代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
或所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-
氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
1
R代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R2代表C4-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-甲基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-甲基、苯
基、苯基-C1-C2-烷基、杂芳基、杂芳基-甲基，其中，所述基团任选被彼此独立地相同或不同
的R11取代一至四次，或
被R11a取代一次，并且任选被彼此独立地相同或不同的R11取代一至两次，或
被两个相邻的取代基R11取代，所述R11一起代表亚甲二氧基，形成5元环；
R3代表氢或甲基；
R4代表氢；
R6、R6a和R6b相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氢、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基或F3C-S-；
R6a代表氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-羟基-乙氧基、
2-甲氧基-乙氧基或R9R10N-C(O)-；
R6b代表氢、氟、氯或溴；或
R6a和R6b彼此相邻，一起代表选自-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-的基团；
R6c代表氢或卤素；
R9和R10相同或不同，并且彼此独立地代表氢、甲基、环丙基或2-甲氧基-乙基；
R9a和R10a以及它们相连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选
自O、NH、NRa或S的额外的杂原子，并且彼此独立地任选被卤素或甲基取代一至三次，其中Ra
代表C1-C6-烷基-或C1-C6-卤代烷基-；
R11彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、
9 10
RR N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R11a代表选自下列的基团：C3-C6-环烷基、吗啉代、R9aR10aN-；R9aR10aN-C(O)-；5至6元杂芳基，其任选被甲基取代，或
代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
或所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-
氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
[0018] 尤其是，本发明进一步涉及上述式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中：R1代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R6、R6a和R6b相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-
(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-；
R6a代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、
R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-
NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R6c代表氢。
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R6、R6a和R6b相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-
(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-；
R6a代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、
R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-
NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R6c代表氢。
[0019] 按照进一步的替代方案，本发明涉及上述式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中：R1代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；和
R6、R6a和R6b相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
6
R代表氢、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基或F3C-S-；
R6a代表氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-羟基-乙氧基、
2-甲氧基-乙氧基；
6b
R 代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-
卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-
NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-
R6c代表氢。
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；和
R6、R6a和R6b相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
6
R代表氢、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基或F3C-S-；
R6a代表氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-羟基-乙氧基、
2-甲氧基-乙氧基；
6b
R 代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-
卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-
NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-
R6c代表氢。
[0020] 尤其是，本发明进一步涉及上述式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中：R1代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；和
R6、R6a和R6b相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或F3C-S-；
R6a代表氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-羟基-乙氧基、
2-甲氧基-乙氧基；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-
NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-
R6c代表氢。
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；和
R6、R6a和R6b相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或F3C-S-；
R6a代表氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-羟基-乙氧基、
2-甲氧基-乙氧基；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-
NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-
R6c代表氢。
[0021] 尤其是，本发明进一步涉及上述式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中：R1代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；和
R6代表氢或卤素，和
6a 6b
R 和R 彼此相邻，一起代表选自-O-CH2-CH2-或-O-CH2-CH2-O-的基团，
R6c代表氢。
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；和
R6代表氢或卤素，和
6a 6b
R 和R 彼此相邻，一起代表选自-O-CH2-CH2-或-O-CH2-CH2-O-的基团，
R6c代表氢。
[0022] 尤其是，本发明进一步涉及上述式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中：R1代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
7a 7b
R 和R 相同或不同，并且彼此独立地代表氢、氟、氯、C1-C4-烷基、二氟甲基或三氟甲
基。
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
7a 7b
R 和R 相同或不同，并且彼此独立地代表氢、氟、氯、C1-C4-烷基、二氟甲基或三氟甲
基。
[0023] 按照本发明的进一步的方面，上述式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物是符合下列条件的化合物，其中：
2
R代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中
R11彼此独立地代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷
基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-。
2
R代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中
R11彼此独立地代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷
基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-。
[0024] 在本发明的进一步的方面中，上述式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物是符合下列条件的化合物，其中：
R2代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，且其中
R11彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、
R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-。
R2代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，且其中
R11彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、
R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-。
[0025] 按照本发明的一个更具体的方面，上述式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物是符合下列条件的化合物，其中：
R2代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中，R11和R11a分别是
11
R 代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟
基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
11a 9a 10a 9a 10a
R 代表选自下列的基团：氢、C3-C6-环烷基、吗啉代、R R N-；R R N-C(O)-；5至6元
杂芳基，其任选被甲基取代，或
代表：
。
R2代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中，R11和R11a分别是
11
R 代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟
基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
11a 9a 10a 9a 10a
R 代表选自下列的基团：氢、C3-C6-环烷基、吗啉代、R R N-；R R N-C(O)-；5至6元
杂芳基，其任选被甲基取代，或
代表：
。
[0026] 尤其是，本发明进一步涉及上述式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中：R2代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，
R12代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基；
R12a和R12b彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、甲氧基、二氟甲基或三
氟甲基。
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，
R12代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基；
R12a和R12b彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、甲氧基、二氟甲基或三
氟甲基。
[0027] 按照本发明的进一步的方面，上述式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物包含下列基团，其中：
R2代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R13代表氢、卤素、氰基或C1-C4-烷基。
R2代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R13代表氢、卤素、氰基或C1-C4-烷基。
[0028] 更具体地，按照本发明的上述式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物具有下列基团，其中：R5、R5a和R5b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。
C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。
[0029] 尤其是，本发明进一步涉及上述式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中：R8代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C4-卤代烷基。
[0030] 按照本发明的更进一步的方面，上述式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物是符合下列条件的化合物，其中：
R9彼此独立地代表C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；
R10彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基。
R9彼此独立地代表C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；
R10彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基。
[0031] 尤其是，本发明进一步涉及上述式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中：R9a和R10a与它们连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，任选含有一个选自O、NMe或
NH的额外的杂原子；
按照进一步的方面，本发明涉及式(Ia)化合物，其中：
R1代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；和
R6、R6a和R6b相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氢、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基或F3C-S-；
6a
R 代表氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-羟基-乙氧基、
2-甲氧基-乙氧基；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-
NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-
R6c代表氢；
R2代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，且其中
R11彼此独立地代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷
基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R3代表氢或甲基；
R4代表氢；
R8代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C4-卤代烷基；
R9彼此独立地代表C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；
R10彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基。
NH的额外的杂原子；
按照进一步的方面，本发明涉及式(Ia)化合物，其中：
R1代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；和
R6、R6a和R6b相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氢、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基或F3C-S-；
6a
R 代表氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-羟基-乙氧基、
2-甲氧基-乙氧基；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-
NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-
R6c代表氢；
R2代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，且其中
R11彼此独立地代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷
基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
R3代表氢或甲基；
R4代表氢；
R8代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C4-卤代烷基；
R9彼此独立地代表C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；
R10彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基。
[0032] 按照进一步的方面，本发明涉及式(Ia)化合物，其中：R1代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；和
6 6a 6b
R、R 和R 相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氢、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基或F3C-S-；
R6a代表氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-羟基-乙氧基、
2-甲氧基-乙氧基；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-
NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
6c
R 代表氢；
R2代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，且其中
R13代表氢、卤素、氰基或C1-C4-烷基。
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；和
6 6a 6b
R、R 和R 相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氢、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基或F3C-S-；
R6a代表氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-羟基-乙氧基、
2-甲氧基-乙氧基；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-
NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
6c
R 代表氢；
R2代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，且其中
R13代表氢、卤素、氰基或C1-C4-烷基。
[0033] R3代表氢或甲基；R4代表氢；
R8代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C4-卤代烷基；
R9彼此独立地代表C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；
R10彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基。
R8代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C4-卤代烷基；
R9彼此独立地代表C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；
R10彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基。
[0034] 此外，按照本发明的实施方案的一个具体形式包括式(Ia)的化合物，其中：R1代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R6、R6a和R6b相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氢、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基或F3C-S-；
R6a代表氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-羟基-乙氧基、
2-甲氧基-乙氧基；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-
NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
6c
R 代表氢；
R2代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，
R12代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基；
12a 12b
R 和R 彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、甲氧基、二氟甲基或三
氟甲基；
R3代表氢或甲基；
R4代表氢；
R8代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C4-卤代烷基；
R9彼此独立地代表C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；
R10彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基；
或所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-
氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R6、R6a和R6b相同或不同，并且彼此独立地分别代表：
R6代表氢、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基或F3C-S-；
R6a代表氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-羟基-乙氧基、
2-甲氧基-乙氧基；
R6b代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、R9R10N-、R8-C(O)-
NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
6c
R 代表氢；
R2代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，
R12代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基；
12a 12b
R 和R 彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、甲氧基、二氟甲基或三
氟甲基；
R3代表氢或甲基；
R4代表氢；
R8代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C4-卤代烷基；
R9彼此独立地代表C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；
R10彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基；
或所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-
氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
[0035] 具体地，本发明进一步涉及上述式(Ia)的化合物，其中：R1代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R7a和R7b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、氟、氯、C1-C4-烷基、二氟甲基或三氟甲
基；
R2代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中
R11彼此独立地代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷
基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
3
R代表氢或甲基；
R4代表氢；
R8代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C4-卤代烷基；
R9彼此独立地代表C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；
10
R 彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基；
或所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-
氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R7a和R7b相同或不同，并且彼此独立地代表氢、氟、氯、C1-C4-烷基、二氟甲基或三氟甲
基；
R2代表选自下列的基团：
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中
R11彼此独立地代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷
基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、HO-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷氧基)-、(C1-C4-卤代烷基)-S-、R9R10N-、R8-C(O)-NH-、R8-C(O)-、R8-O-C(O)-、R9R10N-C(O)-或(C1-C4-烷基)-SO2-；
3
R代表氢或甲基；
R4代表氢；
R8代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C4-卤代烷基；
R9彼此独立地代表C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；
10
R 彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基；
或所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-
氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
[0036] 按照本发明的进一步的方面，上述式(I)的化合物选自：或所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或所述N-
氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
[0037] 本发明的一个方面是实施例中描述的式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物，以它们在标题中的名称、它们的结构以及具体公开在实施例化合物中的所有残基的子组合为特征。
[0038] 本发明的另一个方面是按照式9的中间体其中，R1、R3、R4、R5、R5a和R5b按照说明书和权利要求所定义，W相当于氢原子或保护基
(例如，N-(二甲基氨基)亚甲基或2,4-二甲氧基苄基)。按照式9的中间体用于合成式(I)的
化合物，更具体是式6的化合物和式(Ia)的化合物。
(例如，N-(二甲基氨基)亚甲基或2,4-二甲氧基苄基)。按照式9的中间体用于合成式(I)的
化合物，更具体是式6的化合物和式(Ia)的化合物。
[0039] 此外，本发明涉及按照式13或14的中间体其中，R2、R5a和R5b按照说明书和权利要求所定义，Ar代表芳基，W相当于氢原子或保护
基(例如，N-(二甲基氨基)亚甲基或2,4-二甲氧基苄基)。按照式13或14的中间体用于合成
式(I)的化合物，更具体是式15的化合物和式(Ib)的化合物。
基(例如，N-(二甲基氨基)亚甲基或2,4-二甲氧基苄基)。按照式13或14的中间体用于合成
式(I)的化合物，更具体是式15的化合物和式(Ib)的化合物。
[0040] 合成按照本发明的式(I)化合物的具体中间体是：002 N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-硝基苯磺酰胺
003 2,4-二氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺
004 N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-5-硝基苯磺酰胺
008 2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
009 2-(2-氯-3-氟苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
010 2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
011 5-溴-2-羟基吡啶-3-磺酰胺
013 5-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-磺酰胺
057 N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-甲基-5-硝基苯磺酰胺
068 N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-3-甲基-5-硝基苯磺酰胺。
003 2,4-二氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺
004 N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-5-硝基苯磺酰胺
008 2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
009 2-(2-氯-3-氟苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
010 2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
011 5-溴-2-羟基吡啶-3-磺酰胺
013 5-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-磺酰胺
057 N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-甲基-5-硝基苯磺酰胺
068 N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-3-甲基-5-硝基苯磺酰胺。
[0041] 本发明的另一个方面涉及本文所描述的任何中间体用于制备本文所定义的式(I)化合物或所述化合物的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体或所述
N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐的用途。
N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐的用途。
[0042] 优选的中间体是下面公开的中间体实施例。
[0043] 本发明的进一步的方面是以盐形式存在的式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物。
[0044] 应该理解，本发明涉及上述通式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物的本发明的任何实施方案或方面范围内的任何子组合。
[0045] 更具体是，本发明包括公开在下文的实施例部分中的通式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物。
[0046] 按照另一个方面，本发明包括制备本发明的化合物的方法，所述方法包括本文实验部分中描述的步骤。
[0047] 本发明的另一个实施方案是按照权利要求部分所公开的权利要求的化合物，其中，按照下面公开的优选或更优选的定义或示范化合物的具体公开的残基和其再组合来限
制定义。
制定义。
[0048] 定义按照本文的规定任选取代的组成部分，除非另外注明，可以彼此独立地在任何可能的
位置被取代一或多次。当任何变量在任何组成部分中出现多于一次时，每个定义是独立的。
例如，当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、X和/或Y在任何式(I)的化合物中出现多于一次时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、X和Y的每个定义是独立的定义。
位置被取代一或多次。当任何变量在任何组成部分中出现多于一次时，每个定义是独立的。
例如，当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、X和/或Y在任何式(I)的化合物中出现多于一次时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、X和Y的每个定义是独立的定义。
[0049] 如果组成部分由多于一个的部分组成，例如，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-，则可能的取代基的位置可以在任何这些部分的任何合适位置上。在组成部分开始处的短线表示与
分子的其余部分的连接点。如果环被取代，取代基可以在环的任何合适的位置，如果合适的
话，也可以在环中的氮原子上。
分子的其余部分的连接点。如果环被取代，取代基可以在环的任何合适的位置，如果合适的
话，也可以在环中的氮原子上。
[0050] 此外，由多于一个部分组成并且含有几个化学残基的组成部分，例如，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基或苯基-C1-C4-烷基，应该从左至右阅读，与分子的其余部分的连接点在最后
的一个部分上(在前面提到的实例中，在C1-C4-烷基残基上)。
的一个部分上(在前面提到的实例中，在C1-C4-烷基残基上)。
[0051] 当在本说明书中使用时，术语“包含”包括“由...组成”。
[0052] 如果说明书提到了“如上所述”或“上述”，指的是说明书中的任何前页所提到的任何公开内容。
[0053] 从本发明的意义来说，“合适的”是指通过在技术人员的认识范围之内的方法制备是化学上做得到的。
[0054] 在本文中提到的术语优选具有下列含义：术语“卤素”、“卤素原子”、“卤素-”或“卤代-”应被理解为是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟或氯原子。
[0055] 优选，术语“C1-C4-烷基”被理解为是指具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基团，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，尤其是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
[0056] 优选，术语“C1-C4-卤代烷基”被理解为是指直链或支链的饱和单价烃基团，其中术语“C1-C4-烷基”如上所述，其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代，即一个卤
素原子独立于另一个卤素原子。尤其是，所述卤素原子是F。所述C1-C4-卤代烷基是，例如-
CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
素原子独立于另一个卤素原子。尤其是，所述卤素原子是F。所述C1-C4-卤代烷基是，例如-
CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
[0057] 优选，术语“C1-C4-烷氧基”被理解为是指式-O-烷基的直链或支链的饱和单价烃基团，其中术语“烷基”如上所述，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基，或其异构体。
[0058] 优选，术语“C1-C4-卤代烷氧基”应被理解为上文所定义的直链或支链的饱和单价C1-C4-烷氧基，其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代。尤其是，所述卤素原
子是F。所述C1-C4-卤代烷氧基是，例如，-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
子是F。所述C1-C4-卤代烷氧基是，例如，-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
[0059] 术语“C1-C4-羟基烷基”应被理解为是指直链或支链的饱和单价烃基团，其中术语“C1-C4-烷基”如上所述，其中一个或多个氢原子被羟基替代，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、2,3-二羟基丙基、1,3-二羟基丙-2-
基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-2-甲基-丙基。
基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-2-甲基-丙基。
[0060] 优选，术语“C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基”被理解为是指如上所述的直链或支链的饱和单价烷基，其中一个或多个氢原子被相同或不同的上述C1-C4-烷氧基替代，例如，甲氧基
烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基
或仲丁氧基烷基，其中术语“C1-C4-烷基”如上所述，或其异构体。
烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基
或仲丁氧基烷基，其中术语“C1-C4-烷基”如上所述，或其异构体。
[0061] 术语“C3-C6-环烷基”应被理解为是指含有3、4、5或6个碳原子的饱和单价的单或二环烃环(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基是，例如，单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或二环烃环。
[0062] 术语“4至6元杂环烷基”或“4至6元杂环”应被理解为是指饱和单价的单或二环烃环，其含有3、4或5个碳原子，以及一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NH、NRa的含有杂原子的基团，其中Ra代表C1-C6-烷基-或C1-C6-卤代烷基；所述杂环烷基可能通过任何一个
碳原子或(如果存在的话)氮原子与分子的其余部分相连接。
碳原子或(如果存在的话)氮原子与分子的其余部分相连接。
[0063] 尤其是，所述杂环烷基可以含有4或5个碳原子，以及一个或多个上述含有杂原子的基团(“5至6元杂环烷基”)。
[0064] 尤其是(不受其限制)，所述杂环烷基可以是4元环，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，或5元环，例如四氢呋喃基、二氧杂环戊基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基，或6元环，例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二硫杂环己烷基、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基。任选，所述杂环烷基可以是苯并稠合的杂环烷基。
[0065] 优选，术语“杂芳基”被理解为是指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子的单价、单环、双环或三环芳香环系统(“5至14元杂芳基”基团)，尤其是5、6、9或10个环原子，并且含有至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子是，例如氧、氮或硫。另外，所述环系可以是苯并缩合的环。尤其是，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基和它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三
唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基；或吖辛因基（ azocinyl）、吲嗪基
（indolizinyl）、嘌呤基和它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚烯基
（oxepinyl）。
唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基；或吖辛因基（ azocinyl）、吲嗪基
（indolizinyl）、嘌呤基和它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚烯基
（oxepinyl）。
[0066] 通常，除非另作说明，否则，杂芳香基团包括其所有可能的异构形式，例如，其位置异构体。由此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和
吡啶-4-基；或术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。优选，杂芳基是吡啶基。
吡啶-4-基；或术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。优选，杂芳基是吡啶基。
[0067] 如上文所述，所述含有氮原子的环可以是部分不饱和的环，即，它可以含有一个或多个双键，例如(不受其限制) 2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑
基或4H-[1,4]噻嗪基环，例如，它可以是苯并-稠合的环，例如(不受其限制)二氢异喹啉基
环。
基或4H-[1,4]噻嗪基环，例如，它可以是苯并-稠合的环，例如(不受其限制)二氢异喹啉基
环。
[0068] 贯穿本文使用的术语“C1-C4”，例如，在“C1-C4-烷基”、“C1-C4-卤代烷基”、“C1-C4-烷氧基”或“C1-C4-卤代烷氧基”的定义的背景下，应被理解为是指具有有限数量1-4的碳原子的烷基，即1、2、3或4个碳原子。应该进一步理解，将所述术语“C1-C4”解释为包含其中的任何子区间，例如C1-C4、C2-C4、C3-C4、C1-C2、C1-C3，尤其是C1-C2、C1-C3、C1-C4，在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C4-卤代烷氧基”的情况下，甚至更尤其是C1-C2。
[0069] 进一步的，贯穿本文使用的术语“C3-C6”，例如在“C3-C6-环烷基”的定义的背景下，是指具有3至6个有限数量的碳原子的环烷基，即3、4、5或6个碳原子。应进一步理解，所述术语“C3-C6”包括其任何子区间，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；尤其是C3-C6。
[0070] R9R10N-C(O)-基团包括，例如，-C(O)NH2、-C(O)N(H)CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(H)CH2CH3、-C(O)N(CH3)CH2CH3或-C(O)N(CH2CH3)2。
[0071] R9R10N-基团包括，例如，-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3和-N(CH3)CH2CH3。在R9aR10aN-的情况下，当R9a和R10a与它们相连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环时，所述环任选含有一个选自O、NH、NRa或S的额外的杂原子，并且彼此独立地任选被卤素或C1-C4-烷基
(尤其是CH3)取代一至三次，其中Ra代表C1-C6-烷基-或C1-C6-卤代烷基-，尤其是CH3。
(尤其是CH3)取代一至三次，其中Ra代表C1-C6-烷基-或C1-C6-卤代烷基-，尤其是CH3。
[0072] 术语“取代的”是指在指定原子上的一个或多个氢被选择的所示基团取代，条件是：不超过所指定原子的现有情况下的正常价，并且该取代产生稳定化合物。取代基和/或
变量可以组合，只要这种组合可以产生稳定化合物即可。
变量可以组合，只要这种组合可以产生稳定化合物即可。
[0073] 术语“任选取代的”是指被具体基团、基团（radical）或部分任选取代。
[0074] “环系取代基”是指连接至芳香或非芳香环系统的取代基，例如，替代环系上的合适的氢的取代基。
[0075] 本文使用的术语“一个或多个”，例如，在本发明通式的化合物的取代基的定义中，是指“一个、两个、三个、四个或五个，尤其是一个、两个、三个或四个，更尤其是一个、两个或三个，更尤其是一或两个”。
[0076] 本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为：其中至少一个原子被原子序数相同但原子量不同于自然界中通常或主要发现的
原子量的原子替代的本发明的化合物。可以结合进本发明的化合物中的同位素的例子分别
包括下列的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘，例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、
15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体，例如，其中引入一个或多个放射性同位素(例如，3H或14C)的那些变体，用
于药物和/或底物组织分配研究。尤其优选氚和碳-14(即，14C)同位素，这是由于它们容易制
备和检测。进一步的，用同位素(例如，氘)取代，由于代谢稳定性更大，例如，体内半衰期增
加，或剂量要求降低，所以，可以提供某些治疗优势，并由此在一些情况下可以优选。通常可
以利用本领域技术人员已知的常规方法来制备本发明化合物的同位素变体，例如，利用下
文实施例所描述的说明性方法或制备例，使用合适试剂的合适的同位素变体。
原子量的原子替代的本发明的化合物。可以结合进本发明的化合物中的同位素的例子分别
包括下列的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘，例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、
15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体，例如，其中引入一个或多个放射性同位素(例如，3H或14C)的那些变体，用
于药物和/或底物组织分配研究。尤其优选氚和碳-14(即，14C)同位素，这是由于它们容易制
备和检测。进一步的，用同位素(例如，氘)取代，由于代谢稳定性更大，例如，体内半衰期增
加，或剂量要求降低，所以，可以提供某些治疗优势，并由此在一些情况下可以优选。通常可
以利用本领域技术人员已知的常规方法来制备本发明化合物的同位素变体，例如，利用下
文实施例所描述的说明性方法或制备例，使用合适试剂的合适的同位素变体。
[0077] 在本文使用单词化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等等的复数形式的情况下，也是指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等等。
[0078] “稳定化合物”或“稳定结构”是指充分稳固的化合物，能够从反应混合物中被分离至有效纯度，并且可以配制成为有效的治疗剂。
[0079] 根据各种所需取代基的位置和性质，本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以存在(R)或(S)构型，在单一不对称中心的情况下，形成外消旋混合
物，在多个不对称中心的情况下，形成非对映体的混合物。在某些情况下，由于围绕所给定
的键的受阻旋转作用，例如，连接具体化合物的两个取代的芳香环的中心键，也可以存在不
对称性。
物，在多个不对称中心的情况下，形成非对映体的混合物。在某些情况下，由于围绕所给定
的键的受阻旋转作用，例如，连接具体化合物的两个取代的芳香环的中心键，也可以存在不
对称性。
[0080] 环上的取代基也可以以顺式或反式形式存在。所有这种构型(包括对映异构体和非对映异构体)意图包括在本发明范围内。
[0081] 优选的化合物是得到更合乎需要的生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离、纯化或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋的或非对映体的混合物，也包括在本
发明范围内。这种材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术实现。
发明范围内。这种材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术实现。
[0082] 按照常规方法，例如，使用旋光活性的酸或碱，形成非对映异构体的盐，或形成共价非对映体，将外消旋混合物拆分，可以获得旋光异构体。合适的酸的例子是酒石酸、二乙
酰基酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。利用本领域技术人员熟知的方法，例如，色谱或
分级结晶，基于它们的物理和/或化学差异，可以将非对映异构体的混合物分离为它们的单
一非对映异构体。然后，从分离的非对映体的盐中释放出旋光活性的碱或酸。分离旋光异构
体的不同方法包括：在进行或不进行常规衍生化的条件下，使用手性色谱(例如，手性HPLC
柱)，进行最佳选择，以最大限度地分离对映异构体。Daicel生产合适的手性HPLC柱，例如，
Chiracel OD和Chiracel OJ，还有许多其它的手性HPLC柱，都是通常可选择的柱。在进行或
不进行衍生化的条件下，也可使用酶分离。使用旋光活性的起始原料，通过手性合成，也可
以获得本发明的旋光活性的化合物。
酰基酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。利用本领域技术人员熟知的方法，例如，色谱或
分级结晶，基于它们的物理和/或化学差异，可以将非对映异构体的混合物分离为它们的单
一非对映异构体。然后，从分离的非对映体的盐中释放出旋光活性的碱或酸。分离旋光异构
体的不同方法包括：在进行或不进行常规衍生化的条件下，使用手性色谱(例如，手性HPLC
柱)，进行最佳选择，以最大限度地分离对映异构体。Daicel生产合适的手性HPLC柱，例如，
Chiracel OD和Chiracel OJ，还有许多其它的手性HPLC柱，都是通常可选择的柱。在进行或
不进行衍生化的条件下，也可使用酶分离。使用旋光活性的起始原料，通过手性合成，也可
以获得本发明的旋光活性的化合物。
[0083] 为了限制彼此类型不同的异构体，参考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。
[0084] 本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，可以是单一立体异构体，或任何比例的所述立体异构体的任何混合物，例如R-或S-异构体，或E-或Z-异构体。利用任何
合适的本领域说明的方法，例如，色谱，尤其是手性色谱，可以实现本发明化合物的单一立
体异构体的分离，例如，单一对映异构体或单一非对映异构体的分离。
合适的本领域说明的方法，例如，色谱，尤其是手性色谱，可以实现本发明化合物的单一立
体异构体的分离，例如，单一对映异构体或单一非对映异构体的分离。
[0085] 进一步的，本发明的化合物可以以互变异构体形式存在。例如，包含吡唑部分作为杂芳基的任何本发明的化合物，例如，可以以1H互变异构体或2H互变异构体或甚至任何数
量的这两种互变异构体的混合物的形式存在，或包含三唑部分，例如，可以以1H互变异构
体、2H互变异构体或4H互变异构体或甚至任何数量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物
的形式存在，即：
。
量的这两种互变异构体的混合物的形式存在，或包含三唑部分，例如，可以以1H互变异构
体、2H互变异构体或4H互变异构体或甚至任何数量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物
的形式存在，即：
。
[0086] 本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，可以是单一互变异构体，或所述互变异构体的任何比例的任何混合物。
[0087] 进一步的，本发明的化合物可以以N-氧化物形态存在，其定义为：本发明化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这些可能的N-氧化物。
[0088] 本发明还涉及本文公开的化合物的使用形式，例如，代谢物、水合物、溶剂化物、前体药物、盐，尤其是可药用盐，以及共沉淀。
[0089] 本发明的化合物可以以水合物或溶剂化物形态存在，其中，本发明的化合物含有极性溶剂，尤其是水、甲醇或乙醇，例如，作为化合物的晶格的结构要素。极性溶剂的量，尤
其是水，可以以化学计量或非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂化物的情况下，例
如，水合物，可以分别是半(hemi-)、半（semi-）一、一又二分之一、二、三、四、五溶剂化物，等等。本发明包括所有这种水合物或溶剂化物。
其是水，可以以化学计量或非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂化物的情况下，例
如，水合物，可以分别是半(hemi-)、半（semi-）一、一又二分之一、二、三、四、五溶剂化物，等等。本发明包括所有这种水合物或溶剂化物。
[0090] 进一步的，本发明的化合物可以以游离形式存在，例如，游离碱或游离酸或两性离子，或可以以盐形式存在。所述盐可以是药学通常使用的任何盐，有机或无机加成盐，尤其
是任何可药用有机或无机加成盐。
是任何可药用有机或无机加成盐。
[0091] 术语“可药用盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐。例如，参见 S. M. Berge等人，“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
[0092] 本发明化合物的合适的可药用盐可以是，例如，链或环中携带氮原子的本发明化合物的酸加成盐，例如，充分碱性的本发明化合物，例如，与无机酸形成的酸加成盐，所述无
机酸例如：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、一碱基硫酸(bisulfuric)、磷酸或硝酸，或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如：甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊丙酸、二葡糖酸（digluconic acid）、3-羟基-2-萘酸、烟酸、扑酸（pamoic acid）、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟乙基磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
机酸例如：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、一碱基硫酸(bisulfuric)、磷酸或硝酸，或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如：甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊丙酸、二葡糖酸（digluconic acid）、3-羟基-2-萘酸、烟酸、扑酸（pamoic acid）、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟乙基磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
[0093] 进一步的，充分酸性的本发明化合物的其它合适的药用盐是碱金属盐（例如钠或钾盐），碱土金属盐（例如钙或镁盐），铵盐，或与能够提供生理学可接受的阳离子的有机碱
形成的盐，例如与下列有机碱形成的盐：N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖
氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡萄糖、肌氨酸、丝氨醇、三羟基-甲基-甲胺、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，可以用低级卤化烃试剂(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊
基酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基氯、溴和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)等等，将含有碱性氮的基团季铵化。
形成的盐，例如与下列有机碱形成的盐：N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖
氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡萄糖、肌氨酸、丝氨醇、三羟基-甲基-甲胺、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，可以用低级卤化烃试剂(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊
基酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基氯、溴和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)等等，将含有碱性氮的基团季铵化。
[0094] 本领域技术人员将会进一步认识到，请求保护的化合物的酸加成盐，可以通过许多已知的方法中的任何方法，通过所述化合物与合适的无机或有机酸的反应来制备。或者，
通过各种已知的方法，通过本发明的化合物与合适的碱的反应，制备本发明酸性的化合物
的碱金属和碱土金属盐。
通过各种已知的方法，通过本发明的化合物与合适的碱的反应，制备本发明酸性的化合物
的碱金属和碱土金属盐。
[0095] 本发明包括所有可能的本发明化合物的盐，可以是单一盐，或所述盐的任何比例的任何混合物。
[0096] 在本文中，尤其是在实验部分中，对于本发明的中间体和实施例的合成，当提及化合物是与相应的碱或酸形成的盐时，通过相应的制备和/或提纯方法获得的所述盐形式的
确切化学计量组成在大多数情况下是未知的。
确切化学计量组成在大多数情况下是未知的。
[0097] 除非另外说明，否则，化学名称或结构式的后缀，例如，“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“xHCl”、“xCF3COOH”、“xNa+”，应理解为不是化学计量规格，仅仅是作为盐形式。
[0098] 这可以类似地应用于已经通过所描述的制备和/或提纯方法获得溶剂化物形式的合成中间体或实施例化合物或其盐的情况，例如，化学计量组成未知的水合物(如果定义的
话)。
话)。
[0099] 盐包括不溶于水的盐，尤其是水溶性盐。
[0100] 此外，本发明包括能够在生物系统中转变为式(I)化合物或其盐的式(I)化合物的衍生物和其盐(生物前体或前体药物)。所述生物系统是例如哺乳动物有机体，尤其是人患
者。生物前体例如通过代谢过程转变为式(I)的化合物或其盐。
者。生物前体例如通过代谢过程转变为式(I)的化合物或其盐。
[0101] 此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式，或多晶型物，可以是单一多晶型物，或任何比例的多于一种的多晶型物的混合物。
[0102] 在本发明化合物的性质的背景下，术语“药物动力学特性”是指一个单一参数或其组合，包括渗透性、生物利用率、暴露和药效参数，所述药效参数例如：利用合适的实验测定
的持续时间，或药理学效果的大小。药物动力学特性提高的化合物可以例如以低剂量使用
而达到相同效果，可以获得更长的作用时间或可以达到两个效果的组合效果。
的持续时间，或药理学效果的大小。药物动力学特性提高的化合物可以例如以低剂量使用
而达到相同效果，可以获得更长的作用时间或可以达到两个效果的组合效果。
[0103] 在本发明中，术语“联用药（combination）”是如本领域技术人员已知的那样使用的，并且可以以固定联用药、非固定联用药或组件的试剂盒的形式提供。
[0104] “固定联用药”如本领域技术人员已知的那样在本发明中使用，并且定义为：所述第一个活性组分和所述第二个活性组分一起存在于一个单位剂量或单一实体中的联用药。
“固定联用药”的一个例子是药物组合物，其中所述第一个活性组分和所述第二个活性组分
存在于同时给药的混合物中，例如在制剂中。“固定联用药”的另一个例子是药物联用药，其
中所述第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于一个单元，但不是混合物。
“固定联用药”的一个例子是药物组合物，其中所述第一个活性组分和所述第二个活性组分
存在于同时给药的混合物中，例如在制剂中。“固定联用药”的另一个例子是药物联用药，其
中所述第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于一个单元，但不是混合物。
[0105] 在本发明中，非固定联用药或“组件的试剂盒”如本领域技术人员已知的那样使用，并且定义为：所述第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于多于一个单元中的联
用药。非固定联用药或组件的试剂盒的一个例子是所述第一个活性组分和所述第二个活性
组分独立存在的联用药。可以单独、顺序、同时、并行或按时间顺序交错给予非固定联用药
或组件的试剂盒的组分。本发明的式(I)化合物与下面所定义的抗癌症药剂的任何这种联
用药是本发明的一个实施方案。
用药。非固定联用药或组件的试剂盒的一个例子是所述第一个活性组分和所述第二个活性
组分独立存在的联用药。可以单独、顺序、同时、并行或按时间顺序交错给予非固定联用药
或组件的试剂盒的组分。本发明的式(I)化合物与下面所定义的抗癌症药剂的任何这种联
用药是本发明的一个实施方案。
[0106] 术语“(化学治疗剂)抗癌症药剂”包括但不局限于：131I-chTNT、阿倍瑞克(Abarelix)、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗
(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那
曲唑、arglabin、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、比
生群、博来霉素、硼替佐米(Bortezomib)、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、西乐葆、西莫白介素、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨
(clofarabine)、copanlisib、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、
达卡巴嗪、放线菌素、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地盖瑞利(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺塞麦(denosumab)、地洛瑞林、
二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵、伊屈泼帕(eltrombopag)、血管内皮抑素、依诺他滨、
表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他铂、艾日布林(eribulin)、埃洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗
(gemtuzumab)、谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林(histrelin)、羟基
脲、I-125 seeds、 依班膦酸、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星、异环磷酰
胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(Improsulfan)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、易普利姆玛(ipilimumab)、依立替康、伊沙匹隆(ixabepilone)、兰瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、来那
度胺(lenalidomide)、来格司亭、蘑菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋四咪唑、麦角乙脲、乐
铂、环己亚硝脲、氯尼达明、马索罗酚、甲羟基孕酮、甲地孕酮、苯丙氨酸氮芥、美雄烷、巯基嘌呤、氨甲喋呤、甲氧呋豆素、甲基氨基酮戊酸盐、甲基睾甾酮、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽
醌、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特、尼妥珠单抗
(nimotuzumab)、嘧啶亚硝脲、二胺硝吖啶(nitraerine)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥美拉
唑、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂、p53基因治疗、太平洋紫杉醇、帕利夫明
(palifermin)、钯-103 seed、 帕米膦酸、帕尼单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、
培加帕酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、聚乙二醇非格司亭
(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干扰素alfa-2b、培美曲唑(Pemetrexed)、镇痛新、喷司他丁、
硫酸培洛霉素、培磷酰胺、溶链菌制剂(picibanil)、吡柔比星、普乐沙福(plerixafor)、普
卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚雌二醇、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙
(pralatrexate)、松龙苯芥、普鲁苄肼、喹高利特(quinagolide)、镭-223氯化物、雷诺昔酚、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(Ranimustine)、丙亚胺、refametinib、瑞戈非尼
(regorafenib)、利塞膦酸、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭
(romiplostim)、roniciclib、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠
(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、链脲霉素、舒尼替尼(Sunitinib)、他拉
泊芬(talaporfin)、他米巴罗汀(tamibarotene)、它莫西芬、他索纳明(tasonermin)、替西
白介素(teceleukin)、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫
卟吩、替莫唑胺、西罗莫司(temsirolimus)、表鬼臼毒噻吩糖苷、睾酮、替曲膦
(tetrofosmin)、反应停、硫替派、胸腺法新(thymalfasin)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单
抗(tocilizumab)、托泊替康、柠檬酸托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定
(trabectedin)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、曲洛司坦、曲
普瑞林、氯乙环磷酰胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼
(vandetanib)、伐普肽、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春花新碱、去乙酰长春酰胺、长春氟宁、长春瑞宾、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球体、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那
曲唑、arglabin、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、比
生群、博来霉素、硼替佐米(Bortezomib)、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、西乐葆、西莫白介素、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨
(clofarabine)、copanlisib、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、
达卡巴嗪、放线菌素、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地盖瑞利(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺塞麦(denosumab)、地洛瑞林、
二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵、伊屈泼帕(eltrombopag)、血管内皮抑素、依诺他滨、
表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他铂、艾日布林(eribulin)、埃洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗
(gemtuzumab)、谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林(histrelin)、羟基
脲、I-125 seeds、 依班膦酸、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星、异环磷酰
胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(Improsulfan)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、易普利姆玛(ipilimumab)、依立替康、伊沙匹隆(ixabepilone)、兰瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、来那
度胺(lenalidomide)、来格司亭、蘑菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋四咪唑、麦角乙脲、乐
铂、环己亚硝脲、氯尼达明、马索罗酚、甲羟基孕酮、甲地孕酮、苯丙氨酸氮芥、美雄烷、巯基嘌呤、氨甲喋呤、甲氧呋豆素、甲基氨基酮戊酸盐、甲基睾甾酮、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽
醌、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特、尼妥珠单抗
(nimotuzumab)、嘧啶亚硝脲、二胺硝吖啶(nitraerine)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥美拉
唑、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂、p53基因治疗、太平洋紫杉醇、帕利夫明
(palifermin)、钯-103 seed、 帕米膦酸、帕尼单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、
培加帕酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、聚乙二醇非格司亭
(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干扰素alfa-2b、培美曲唑(Pemetrexed)、镇痛新、喷司他丁、
硫酸培洛霉素、培磷酰胺、溶链菌制剂(picibanil)、吡柔比星、普乐沙福(plerixafor)、普
卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚雌二醇、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙
(pralatrexate)、松龙苯芥、普鲁苄肼、喹高利特(quinagolide)、镭-223氯化物、雷诺昔酚、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(Ranimustine)、丙亚胺、refametinib、瑞戈非尼
(regorafenib)、利塞膦酸、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭
(romiplostim)、roniciclib、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠
(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、链脲霉素、舒尼替尼(Sunitinib)、他拉
泊芬(talaporfin)、他米巴罗汀(tamibarotene)、它莫西芬、他索纳明(tasonermin)、替西
白介素(teceleukin)、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫
卟吩、替莫唑胺、西罗莫司(temsirolimus)、表鬼臼毒噻吩糖苷、睾酮、替曲膦
(tetrofosmin)、反应停、硫替派、胸腺法新(thymalfasin)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单
抗(tocilizumab)、托泊替康、柠檬酸托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定
(trabectedin)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、曲洛司坦、曲
普瑞林、氯乙环磷酰胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼
(vandetanib)、伐普肽、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春花新碱、去乙酰长春酰胺、长春氟宁、长春瑞宾、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球体、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
[0107] 现在已经发现，并且这构成了本发明的基础：所述本发明的化合物具有令人惊讶的和有利的性能。
[0108] 尤其意外地发现，按照本发明的化合物作为P2X4的拮抗剂或负向别构调节剂具有有效的活性。
[0109] 别构调节剂是间接地影响(调节)激动剂或反向激动剂对于靶蛋白(例如，受体)的效果的物质。别构调节剂与不同于正构激动剂结合位点的位点结合。它们通常在蛋白结构
内引起构型变化。负向调节剂(NAM)降低正构配体的效果，但在没有正构配体的情况下没有
活性。
内引起构型变化。负向调节剂(NAM)降低正构配体的效果，但在没有正构配体的情况下没有
活性。
[0110] 商业应用性和医学适应症正如上文提到的那样，意外地发现，本发明的化合物作为P2X4的拮抗剂或负向别构调
节剂具有有效的活性。
节剂具有有效的活性。
[0111] 按照本发明的化合物用于制备药物。
[0112] 本发明的进一步方面是按照式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物用于治疗或预防疾病的用途，包括给予有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物。
[0113] 因此，按照本发明的一个方面，本发明涉及本文所描述和定义的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、
互变异构体或立体异构体的盐，尤其是其可药用盐，或它们的混合物，用于治疗或预防疾
病，尤其用于治疗疾病。
互变异构体或立体异构体的盐，尤其是其可药用盐，或它们的混合物，用于治疗或预防疾
病，尤其用于治疗疾病。
[0114] 优选，按照本发明的化合物用于治疗或预防与子宫内膜异位有关的疼痛综合征，尤其是治疗，以及用于治疗子宫内膜异位本身。
[0115] 另一个方面是，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物用于治疗下列疾病的用途：泌尿生殖器、胃肠、增殖或疼痛相关的疾病、病症或症状；癌症；纤维化疾病，包括肺纤维化、心脏纤维化、肾脏纤维化和其它器官的纤维化；妇科疾病，包括痛经、性交疼痛、子宫内膜异位和子宫
腺肌症（adenomyosis）；子宫内膜异位相关的疼痛；子宫内膜异位相关的症状，其中所述症
状尤其是子宫内膜异位相关的增殖、痛经、性交疼痛、排尿困难或大便困难；子宫内膜异位
相关的增殖；骨盆超敏反应；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎；自发性膀胱超敏反应；胃肠机能紊乱，包括过敏性肠综合症(IBS)、炎症性肠病(IBD)、肝绞痛及其它胆病症、肾绞痛、
腹泻显著的IBS、胃食管回流、胃肠膨胀、克罗恩病，等等；动脉粥样硬化；脂质病症；以及疼痛相关的疾病，选自痛觉过敏、触摸痛、功能性肠病症(例如，过敏性肠综合症)、关节炎(例
如骨关节炎和类风湿性关节炎)、灼伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症、外伤性神经损伤、外伤后的损伤(包括断裂和运动损
伤)、三叉神经痛、细纤维神经病、糖尿病性神经病变、慢性关节炎和相关神经痛、HIV和HIV
治疗引起的神经病、瘙痒；创伤愈合减弱和骨架疾病，例如，关节变性、强直性脊柱炎
(Burnstock等人，2012 Pharmacol Rev.64:834-868)。
腺肌症（adenomyosis）；子宫内膜异位相关的疼痛；子宫内膜异位相关的症状，其中所述症
状尤其是子宫内膜异位相关的增殖、痛经、性交疼痛、排尿困难或大便困难；子宫内膜异位
相关的增殖；骨盆超敏反应；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎；自发性膀胱超敏反应；胃肠机能紊乱，包括过敏性肠综合症(IBS)、炎症性肠病(IBD)、肝绞痛及其它胆病症、肾绞痛、
腹泻显著的IBS、胃食管回流、胃肠膨胀、克罗恩病，等等；动脉粥样硬化；脂质病症；以及疼痛相关的疾病，选自痛觉过敏、触摸痛、功能性肠病症(例如，过敏性肠综合症)、关节炎(例
如骨关节炎和类风湿性关节炎)、灼伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症、外伤性神经损伤、外伤后的损伤(包括断裂和运动损
伤)、三叉神经痛、细纤维神经病、糖尿病性神经病变、慢性关节炎和相关神经痛、HIV和HIV
治疗引起的神经病、瘙痒；创伤愈合减弱和骨架疾病，例如，关节变性、强直性脊柱炎
(Burnstock等人，2012 Pharmacol Rev.64:834-868)。
[0116] 按照上面报道的本发明的一个具体方面，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物用于治疗疼痛综合征(Trang and Salter，2012，Purinergic Signalling 8:621-628；Burnstock，2013
Eur J Pharmacol 716:24-40)，包括急性、慢性、炎症性和神经性疼痛，优选炎症性疼痛、手
术疼痛、内脏疼痛、牙齿疼痛、经前疼痛、子宫内膜异位相关的疼痛、与纤维化疾病相关的疼
痛、中枢性疼痛、起因于口腔灼伤综合征的疼痛、起因于灼伤的疼痛、起因于偏头疼的疼痛、
丛集性头痛、起因于神经损伤的疼痛、起因于神经炎的疼痛、神经痛、起因于中毒的疼痛、起
因于缺血性损伤的疼痛、起因于间质性膀胱炎的疼痛、癌症疼痛、起因于病毒、寄生虫或细
菌感染的疼痛、起因于外伤性神经损伤的疼痛、起因于外伤后的损伤(包括断裂和运动损
伤)的疼痛、起因于三叉神经痛的疼痛、与细纤维神经病相关的疼痛、与糖尿病性神经病变
相关的疼痛、慢性下背疼痛、假肢痛、骨盆疼痛综合征、慢性骨盆疼痛、神经瘤疼痛、复杂区
域疼痛综合症、与胃肠膨胀相关的疼痛、慢性关节炎的疼痛和相关的神经痛，以及与癌症相
关的疼痛、与化学治疗相关的疼痛、HIV和HIV治疗引起的神经病；与选自痛觉过敏、触摸痛、
功能性肠病症(例如，过敏性肠综合症)和关节炎(例如，骨关节炎和类风湿性关节炎)的疾
病或病症相关的疼痛。
Eur J Pharmacol 716:24-40)，包括急性、慢性、炎症性和神经性疼痛，优选炎症性疼痛、手
术疼痛、内脏疼痛、牙齿疼痛、经前疼痛、子宫内膜异位相关的疼痛、与纤维化疾病相关的疼
痛、中枢性疼痛、起因于口腔灼伤综合征的疼痛、起因于灼伤的疼痛、起因于偏头疼的疼痛、
丛集性头痛、起因于神经损伤的疼痛、起因于神经炎的疼痛、神经痛、起因于中毒的疼痛、起
因于缺血性损伤的疼痛、起因于间质性膀胱炎的疼痛、癌症疼痛、起因于病毒、寄生虫或细
菌感染的疼痛、起因于外伤性神经损伤的疼痛、起因于外伤后的损伤(包括断裂和运动损
伤)的疼痛、起因于三叉神经痛的疼痛、与细纤维神经病相关的疼痛、与糖尿病性神经病变
相关的疼痛、慢性下背疼痛、假肢痛、骨盆疼痛综合征、慢性骨盆疼痛、神经瘤疼痛、复杂区
域疼痛综合症、与胃肠膨胀相关的疼痛、慢性关节炎的疼痛和相关的神经痛，以及与癌症相
关的疼痛、与化学治疗相关的疼痛、HIV和HIV治疗引起的神经病；与选自痛觉过敏、触摸痛、
功能性肠病症(例如，过敏性肠综合症)和关节炎(例如，骨关节炎和类风湿性关节炎)的疾
病或病症相关的疼痛。
[0117] 按照上面报道的本发明的进一步的方面，式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物用于治疗肌萎缩性侧索硬化。
[0118] 此外，按照本发明的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物用于治疗妇科疾病，优选痛经、性交疼痛或子宫内膜异位、子宫腺肌症、子宫内膜异位相关的疼痛或其它子宫内膜异位相关
的症状，其中所述症状尤其是子宫内膜异位相关的增殖、痛经、性交疼痛、排尿困难或大便
困难。
的症状，其中所述症状尤其是子宫内膜异位相关的增殖、痛经、性交疼痛、排尿困难或大便
困难。
[0119] 本发明化合物的药物组合物本发明还涉及含有一或多种本发明化合物的药物组合物。可以使用这些组合物，通过
给予需要其的患者，获得目标药理学效果。对本发明来说，患者是需要治疗具体病症或疾病
的哺乳动物，包括人。
给予需要其的患者，获得目标药理学效果。对本发明来说，患者是需要治疗具体病症或疾病
的哺乳动物，包括人。
[0120] 因此，本发明包括由可药用载体或助剂以及药学有效量的本发明化合物或其盐组成的药物组合物。
[0121] 本发明的另一个方面是含有药学有效量的式(I)化合物和可药用助剂的药物组合物，用于治疗上述疾病，尤其用于治疗血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变。
[0122] 优选，可药用载体或助剂是在符合活性组分的有效活性的浓度下对患者无毒和无害的载体，使得载体所产生的任何副作用不会损害活性组分的有利效果。载体和助剂是有
助于合适给予组合物的各种添加剂。
助于合适给予组合物的各种添加剂。
[0123] 优选，化合物的药学有效量是对所治疗的具体病症产生效果或产生预期影响的数量。
[0124] 本发明的化合物可以与本领域众所周知的可药用载体或助剂一起给予，使用任何有效的常规剂量单位形式，包括快速、缓慢和延时释放制剂，可以口服、肠胃外、局部、鼻部、眼部、眼睛、舌下、直肠、阴道给药，等等。
[0125] 对于口服给药，可以将所述化合物配制为固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、熔化物、粉剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可以按照药物组合物的制备领域已知的方法来制备。固体单位剂型可以是胶囊剂，这种胶囊剂可以是普通的硬或软壳明胶
类型，例如，其含有助剂，例如表面活性剂、润滑剂和惰性填料（例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉）。
类型，例如，其含有助剂，例如表面活性剂、润滑剂和惰性填料（例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉）。
[0126] 在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)、结合粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、给药之后帮助片剂崩裂和溶出的
崩解剂(例如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜尔豆胶、黄芪胶、阿拉伯胶)、改善制片颗粒
的流动性和防止制片材料与制片模具和冲头的表面粘附的润滑剂(例如滑石粉、硬脂酸或
硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、增加片剂的美观性和使它们更易被患者接受的染料、着
色剂和调味剂(例如，薄荷、冬青油或樱桃香精)一起制片。用于口服液体剂型的合适的赋形
剂包括：磷酸氢钙和稀释剂，例如，水和醇（例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇），可以加入或不加入可药用表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。各种其它物质可以以包衣形式存在，或者另外改变
剂量单位的物质形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以涂有虫胶、糖或两者。
崩解剂(例如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜尔豆胶、黄芪胶、阿拉伯胶)、改善制片颗粒
的流动性和防止制片材料与制片模具和冲头的表面粘附的润滑剂(例如滑石粉、硬脂酸或
硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、增加片剂的美观性和使它们更易被患者接受的染料、着
色剂和调味剂(例如，薄荷、冬青油或樱桃香精)一起制片。用于口服液体剂型的合适的赋形
剂包括：磷酸氢钙和稀释剂，例如，水和醇（例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇），可以加入或不加入可药用表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。各种其它物质可以以包衣形式存在，或者另外改变
剂量单位的物质形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以涂有虫胶、糖或两者。
[0127] 可分散性粉剂和颗粒剂适合于制备水性混悬剂。它们以与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一或多种防腐剂的混合物形式提供活性组分。通过上述那些可以举例说明合适的分散
或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它赋形剂，例如上述那些甜味剂、调味剂和着色剂。
或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它赋形剂，例如上述那些甜味剂、调味剂和着色剂。
[0128] 本发明的药物组合物还可以是水包油乳化剂形式。油相可以是植物油，例如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是：(1)天然存在的树胶，例如阿拉伯胶和黄芪
胶，(2)天然存在的磷脂，例如大豆和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，
例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧化乙烯脱水山
梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
胶，(2)天然存在的磷脂，例如大豆和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，
例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧化乙烯脱水山
梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
[0129] 油状混悬剂可以通过将活性组分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油状混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡
或鲸蜡醇。混悬剂还可以含有一或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正
丙酯；一或多种着色剂；一或多种调味剂；和一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
或鲸蜡醇。混悬剂还可以含有一或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正
丙酯；一或多种着色剂；一或多种调味剂；和一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
[0130] 糖浆剂和酏剂可以与甜味剂例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。这种制剂还可以含有缓和剂和防腐剂，例如，对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯，以及调味剂和
着色剂。
着色剂。
[0131] 还可以肠胃外给予本发明的化合物，即皮下、静脉内、眼内、滑液内、肌肉内或腹膜间给药，作为所述化合物优选地在生理学可接受的稀释剂与药物载体中的注射剂型，载体
可以是无菌的液体或液体的混合物，例如水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液、醇（例如
乙醇、异丙醇或十六醇）、二醇（例如丙二醇或聚乙二醇）、甘油缩酮（例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇）、醚（例如聚(乙二醇)400）、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯、或乙酰化的脂肪酸甘油酯，可以加入或不加入药用表面活性剂（例如皂或洗涤剂）、悬浮剂（例如
果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲纤维素）、或乳化剂及其它药物佐剂。
可以是无菌的液体或液体的混合物，例如水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液、醇（例如
乙醇、异丙醇或十六醇）、二醇（例如丙二醇或聚乙二醇）、甘油缩酮（例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇）、醚（例如聚(乙二醇)400）、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯、或乙酰化的脂肪酸甘油酯，可以加入或不加入药用表面活性剂（例如皂或洗涤剂）、悬浮剂（例如
果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲纤维素）、或乳化剂及其它药物佐剂。
[0132] 可以在本发明的肠胃外制剂中使用的油的例子是石油产品、动物、植物或合成源的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄榄油、石油脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是，例如油酸乙酯和十四
烷酸异丙酯。合适的皂包括：脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括阳离子型
洗涤剂，例如，二甲基二烷基卤化铵、卤化烷基吡啶鎓和乙酸烷基胺；阴离子型洗涤剂，例
如，烷基、芳基和烯属磺酸盐，烷基、烯烃、醚和单甘油硫酸酯和磺基丁二酸盐；非离子型洗
涤剂，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(环氧乙烷-氧化丙烯)或氧化乙烯或氧化
丙烯共聚物；和两性洗涤剂，例如，烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及混合
物。
烷酸异丙酯。合适的皂包括：脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括阳离子型
洗涤剂，例如，二甲基二烷基卤化铵、卤化烷基吡啶鎓和乙酸烷基胺；阴离子型洗涤剂，例
如，烷基、芳基和烯属磺酸盐，烷基、烯烃、醚和单甘油硫酸酯和磺基丁二酸盐；非离子型洗
涤剂，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(环氧乙烷-氧化丙烯)或氧化乙烯或氧化
丙烯共聚物；和两性洗涤剂，例如，烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及混合
物。
[0133] 本发明的肠胃外组合物在溶液中典型地含有大约0.5%至大约25%重量的活性组分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除在注射位点的刺激性，这种组合
物可以含有亲水亲油平衡值(HLB)优选为大约12至大约17的非离子型表面活性剂。优选，在
这种制剂中，表面活性剂的数量在大约5%至大约15%重量的范围。表面活性剂可以是具有上
述HLB的单一组分，或可以是两种或多种具有目标HLB的组分的混合物。
物可以含有亲水亲油平衡值(HLB)优选为大约12至大约17的非离子型表面活性剂。优选，在
这种制剂中，表面活性剂的数量在大约5%至大约15%重量的范围。表面活性剂可以是具有上
述HLB的单一组分，或可以是两种或多种具有目标HLB的组分的混合物。
[0134] 在肠胃外制剂中使用的表面活性剂的例子是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类型，例如，脱水山梨糖醇单油酸酯，以及氧化乙烯与疏水性基质(由氧化丙烯与丙二醇缩合形
成)的高分子量加合物。
成)的高分子量加合物。
[0135] 药物组合物可以是无菌的可注射水性混悬剂形式。可以按照已知的方法配制这种混悬剂，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙
基甲基-纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，其可以
是天然存在的磷脂（例如，卵磷脂）、氧化烯与脂肪酸的缩合产物（例如，聚氧乙烯硬脂酸
脂）、氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物（例如，十七-亚乙氧基鲸蜡醇）、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物（例如，聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯）、或氧化乙烯与衍
生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物（例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯）。
基甲基-纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，其可以
是天然存在的磷脂（例如，卵磷脂）、氧化烯与脂肪酸的缩合产物（例如，聚氧乙烯硬脂酸
脂）、氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物（例如，十七-亚乙氧基鲸蜡醇）、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物（例如，聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯）、或氧化乙烯与衍
生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物（例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯）。
[0136] 无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂。可以使用的稀释剂和溶剂是，例如水、Ringer's溶液、等渗氯化钠溶液和
等渗葡萄糖溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为了这种目的，可以使
用任何柔和的不挥发油，包括合成的单或二甘油酯。此外，可以在注射制剂中使用脂肪酸，
例如，油酸。
等渗葡萄糖溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为了这种目的，可以使
用任何柔和的不挥发油，包括合成的单或二甘油酯。此外，可以在注射制剂中使用脂肪酸，
例如，油酸。
[0137] 本发明的组合物还可以以直肠给药的栓剂形式来给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，这种赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是
液体，并因此在直肠中溶解，释放药物。这种原料是，例如，可可脂和聚乙二醇。
液体，并因此在直肠中溶解，释放药物。这种原料是，例如，可可脂和聚乙二醇。
[0139] 可能希望或需要通过机械递送装置，为患者输入药物组合物。递送药剂的机械递送装置的构成和使用在本领域是众所周知的。直接给药技术，例如，直接给予药物至脑部，
通常包括：将给药导管放置到患者的脑室系统中，避开血脑屏障。用于将药剂送至身体的特
定解剖学区域的一种这样的可植入递送系统描述在美国专利No.5,011,472(1991年4月30
日颁发)中。
通常包括：将给药导管放置到患者的脑室系统中，避开血脑屏障。用于将药剂送至身体的特
定解剖学区域的一种这样的可植入递送系统描述在美国专利No.5,011,472(1991年4月30
日颁发)中。
[0140] 根据需要或要求，本发明的组合物还可以含有其它常规可药用配料组分，泛指载体或稀释剂。可以使用制备这种合适剂型的组合物的常规方法。
[0141] 这些组分和方法包括下列参考文献所描述的那些组分和方法，本文将其每个都结合进来作为参考：Powell, M.F.等人，"Compendium of Excipients for Parenteral
Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5),
238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule
Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1" PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 以及Nema, S.等人，"
Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。
Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5),
238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule
Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1" PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 以及Nema, S.等人，"
Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。
[0142] 为了配制预定给药途径的组合物可以酌情使用的通常使用的药用组分包括：酸化剂(实例包括但不局限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不局限于：氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸
钠、碳酸钠、氢氧化钠、三羟乙基胺、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不局限于：粉末纤维素和活性炭)；
气雾喷射剂(实例包括但不局限于：二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
排气剂，实例包括但不局限于：氮气和氩气；
抗真菌的防腐剂(实例包括但不局限于：苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙
酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；
抗菌防腐剂(实例包括但不局限于：苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、
氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫汞撒)；
抗氧化剂(实例包括但不局限于：抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、
次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫
酸钠)；
粘合物质(实例包括但不局限于：嵌段共聚物、天然与合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、
硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不局限于：偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠
二水合物)；
载体(实例包括但不局限于：阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆剂、香药酒、樱桃糖浆、可可糖浆、
橙子糖浆、糖浆剂、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用
水)；
螯合剂(实例包括但不局限于：依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不局限于：FD & C红3号、FD & C红20号、FD & C黄6号、FD & C蓝2
号、D & C绿5号、D & C橙5号、D & C红8号、焦糖和氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不局限于：膨润土)；
乳化剂(实例包括但不局限于：阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、
脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50一硬脂酸酯)；
包封剂(实例包括但不局限于：明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；
香料(实例包括但不局限于：茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不局限于：甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不局限于：矿物油和丙三醇)；
油(实例包括但不局限于：花生油（arachis oil）、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植
物油)；
软膏基质(实例包括但不局限于：羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏剂、凡士林、亲水
性的凡士林、白色软膏剂、黄色软膏剂和玫瑰水软膏剂)；
渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不局限于：一羟基或多羟基醇、单或多元醇、饱和
或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰基衍生物、脑
磷脂、萜、酰胺、醚、酮和脲)；
增塑剂(实例包括但不局限于：邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不局限于：乙醇、玉米油、棉子油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生
油、净化水、注射用水、灭菌注射水和用于冲洗的无菌水)；
硬化剂(实例包括但不局限于：鲸蜡醇、鲸蜡基酯蜡、微晶蜡、石蜡烃、十八醇、白蜡和黄
石蜡)；
栓剂基质(实例包括但不局限于：可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不局限于：苯扎氯铵、壬苯醇醚10、oxtoxynol 9、聚山梨醇酯
80、月桂基磺酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
悬浮剂(实例包括但不局限于：琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、
羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄芪胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不局限于：阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精钠、山
梨糖醇和蔗糖)；
片剂防粘剂(实例包括但不局限于：硬脂酸镁和滑石粉)；
片剂粘合剂(实例包括但不局限于：阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙
基纤维素、明胶、液状葡萄糖、甲基纤维素、非交联的聚乙烯吡咯烷酮和预胶凝淀粉)；
片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不局限于：磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露糖醇、微晶纤
维素、粉末纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不局限于、液状葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基
甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压缩赋形剂(实例包括但不局限于：磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不局限于：海藻酸、羧甲纤维素钙、微晶纤维素、聚克利林钾、
交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不局限于：胶态二氧化硅、玉米淀粉和滑石粉)；
片剂润滑剂(实例包括但不局限于：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不局限于：二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不局限于：棕榈蜡(carnuba wax)和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不局限于：蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡烃)；
渗透剂(实例包括但不局限于：葡萄糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不局限于：海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、
聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠和黄芪胶)；和
润湿剂(实例包括但不局限于：十七亚乙基氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇一油酸酯、聚
氧乙烯山梨糖醇一油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸脂)。
碱化剂(实例包括但不局限于：氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸
钠、碳酸钠、氢氧化钠、三羟乙基胺、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不局限于：粉末纤维素和活性炭)；
气雾喷射剂(实例包括但不局限于：二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
排气剂，实例包括但不局限于：氮气和氩气；
抗真菌的防腐剂(实例包括但不局限于：苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙
酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；
抗菌防腐剂(实例包括但不局限于：苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、
氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫汞撒)；
抗氧化剂(实例包括但不局限于：抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、
次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫
酸钠)；
粘合物质(实例包括但不局限于：嵌段共聚物、天然与合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、
硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不局限于：偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠
二水合物)；
载体(实例包括但不局限于：阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆剂、香药酒、樱桃糖浆、可可糖浆、
橙子糖浆、糖浆剂、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用
水)；
螯合剂(实例包括但不局限于：依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不局限于：FD & C红3号、FD & C红20号、FD & C黄6号、FD & C蓝2
号、D & C绿5号、D & C橙5号、D & C红8号、焦糖和氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不局限于：膨润土)；
乳化剂(实例包括但不局限于：阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、
脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50一硬脂酸酯)；
包封剂(实例包括但不局限于：明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；
香料(实例包括但不局限于：茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不局限于：甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不局限于：矿物油和丙三醇)；
油(实例包括但不局限于：花生油（arachis oil）、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植
物油)；
软膏基质(实例包括但不局限于：羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏剂、凡士林、亲水
性的凡士林、白色软膏剂、黄色软膏剂和玫瑰水软膏剂)；
渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不局限于：一羟基或多羟基醇、单或多元醇、饱和
或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰基衍生物、脑
磷脂、萜、酰胺、醚、酮和脲)；
增塑剂(实例包括但不局限于：邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不局限于：乙醇、玉米油、棉子油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生
油、净化水、注射用水、灭菌注射水和用于冲洗的无菌水)；
硬化剂(实例包括但不局限于：鲸蜡醇、鲸蜡基酯蜡、微晶蜡、石蜡烃、十八醇、白蜡和黄
石蜡)；
栓剂基质(实例包括但不局限于：可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不局限于：苯扎氯铵、壬苯醇醚10、oxtoxynol 9、聚山梨醇酯
80、月桂基磺酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
悬浮剂(实例包括但不局限于：琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、
羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄芪胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不局限于：阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精钠、山
梨糖醇和蔗糖)；
片剂防粘剂(实例包括但不局限于：硬脂酸镁和滑石粉)；
片剂粘合剂(实例包括但不局限于：阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙
基纤维素、明胶、液状葡萄糖、甲基纤维素、非交联的聚乙烯吡咯烷酮和预胶凝淀粉)；
片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不局限于：磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露糖醇、微晶纤
维素、粉末纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不局限于、液状葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基
甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压缩赋形剂(实例包括但不局限于：磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不局限于：海藻酸、羧甲纤维素钙、微晶纤维素、聚克利林钾、
交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不局限于：胶态二氧化硅、玉米淀粉和滑石粉)；
片剂润滑剂(实例包括但不局限于：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不局限于：二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不局限于：棕榈蜡(carnuba wax)和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不局限于：蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡烃)；
渗透剂(实例包括但不局限于：葡萄糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不局限于：海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、
聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠和黄芪胶)；和
润湿剂(实例包括但不局限于：十七亚乙基氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇一油酸酯、聚
氧乙烯山梨糖醇一油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸脂)。
[0143] 按照本发明的药物组合物可以举例说明如下：无菌i.v.溶液剂：
可以使用无菌的注射用水来制备本发明目标化合物的5 mg/ml溶液，如有必要，调节pH
值。用无菌5%葡萄糖稀释该溶液，达到用于给药的1-2 mg/ml，并用大约60分钟进行i.v.输
液给药。
可以使用无菌的注射用水来制备本发明目标化合物的5 mg/ml溶液，如有必要，调节pH
值。用无菌5%葡萄糖稀释该溶液，达到用于给药的1-2 mg/ml，并用大约60分钟进行i.v.输
液给药。
[0144] 用于i.v.给药的冷冻干燥粉剂：可以用下列来制备无菌制剂：(i)100-1000 mg冷冻干燥粉末形式的本发明的目标化合
物，(ii)32-327 mg/ml柠檬酸钠，和(iii)300-3000 mg葡聚糖40。用无菌注射用盐水或5%葡
萄糖将该制剂重构至10至20 mg/ml的浓度，将其用盐水或5%葡萄糖进一步稀释至0.2至0.4
mg/ml，以IV推注或IV输液(15-60分钟)形式给药。
物，(ii)32-327 mg/ml柠檬酸钠，和(iii)300-3000 mg葡聚糖40。用无菌注射用盐水或5%葡
萄糖将该制剂重构至10至20 mg/ml的浓度，将其用盐水或5%葡萄糖进一步稀释至0.2至0.4
mg/ml，以IV推注或IV输液(15-60分钟)形式给药。
[0145] 肌内混悬剂：可以制备下列肌内注射用的溶液剂或混悬剂：
50 mg/mL不溶于水的本发明的目标化合物
5 mg/ml羧甲基纤维素钠
4 mg/ml TWEEN 80
9 mg/ml氯化钠
9 mg/ml苯甲醇。
50 mg/mL不溶于水的本发明的目标化合物
5 mg/ml羧甲基纤维素钠
4 mg/ml TWEEN 80
9 mg/ml氯化钠
9 mg/ml苯甲醇。
[0146] 硬壳胶囊剂：如下制备大量单位胶囊剂：装填标准两段硬galantine胶囊，每个胶囊装填100 mg粉末
活性组分、150 mg乳糖、50 mg纤维素和6 mg硬脂酸镁。
活性组分、150 mg乳糖、50 mg纤维素和6 mg硬脂酸镁。
[0147] 软明胶胶囊：在可吸收的油例如大豆油、棉子油或橄榄油中制备活性组分的混合物，并利用正排量
泵注射到熔融明胶中，形成含有100 mg活性组分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可以将
活性组分溶于聚乙二醇、丙三醇和山梨糖醇的混合物中，制备可水混溶的药物混合物。
泵注射到熔融明胶中，形成含有100 mg活性组分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可以将
活性组分溶于聚乙二醇、丙三醇和山梨糖醇的混合物中，制备可水混溶的药物混合物。
[0148] 片剂：利用常规方法制备大量片剂，使得剂量单位是100 mg活性组分、0.2 mg胶体二氧化硅、
5 mg硬脂酸镁、275 mg微晶纤维素、11 mg淀粉和98.8 mg乳糖。为了提高适口性、提高精致
性和稳定性或延迟吸收，可以使用合适的水性和非水性包衣。
5 mg硬脂酸镁、275 mg微晶纤维素、11 mg淀粉和98.8 mg乳糖。为了提高适口性、提高精致
性和稳定性或延迟吸收，可以使用合适的水性和非水性包衣。
[0149] 立即释放片剂/胶囊剂：这些是利用常规方法和新方法制备的固体口服剂型。为了快速溶解和递送药物，在没
有水的情况下，口服这些单位。将活性组分在含有组分例如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体
中混合。通过冷冻干燥和固态提取技术，将这些液体固化为固体片剂或小胶囊。可以将药物
化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或发泡组分一起挤压，制备意欲立即释放的多孔基
体(不需要水)。
有水的情况下，口服这些单位。将活性组分在含有组分例如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体
中混合。通过冷冻干燥和固态提取技术，将这些液体固化为固体片剂或小胶囊。可以将药物
化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或发泡组分一起挤压，制备意欲立即释放的多孔基
体(不需要水)。
[0150] 剂量和给药基于评价用于治疗疼痛综合征(尤其是子宫内膜异位)的化合物的已知的标准实验室
技术，通过用于测定哺乳动物的上述病症的治疗的标准毒性检验和标准药理学试验，并且
通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果相比较，可以容易地确定本发明化
合物的治疗各个目标适应症的有效剂量。在治疗这些病症中的一种病症的过程中，根据所
使用的具体化合物和剂量单位、给药模式、疗程、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗病症
的性质和程度等等因素，可以在很大程度上改变所给予的活性组分的数量。
技术，通过用于测定哺乳动物的上述病症的治疗的标准毒性检验和标准药理学试验，并且
通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果相比较，可以容易地确定本发明化
合物的治疗各个目标适应症的有效剂量。在治疗这些病症中的一种病症的过程中，根据所
使用的具体化合物和剂量单位、给药模式、疗程、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗病症
的性质和程度等等因素，可以在很大程度上改变所给予的活性组分的数量。
[0151] 所给予的活性组分的总量通常在每天大约0.001 mg/kg至大约200 mg/kg体重的范围内，优选每天大约0.01 mg/kg至大约20 mg/kg体重。临床上使用的给药计划在每天给
药一至三次至每四周给药一次的范围内。另外，不给患者药物的某一时段的“休药期”，可以
有益于药理学效果和耐受性之间的综合平衡。单位剂量可以含有大约0.5 mg至大约1500
mg活性组分，并且可以每天给药一或多次，或每天少于一次。注射给药(包括静脉内、肌内、
皮下和肠胃外注射以及使用输液技术)的平均日剂量，优选从0.01至200 mg/kg总体重。优
选，平均每天直肠给药方案为0.01至200 mg/kg总体重。优选，平均每天阴道给药方案为
0.01至200 mg/kg总体重。优选，平均每天局部给药方案为0.1至200 mg，每天给药一至四
次。优选，透皮浓缩物要求保持0.01至200 mg/kg的日剂量。优选，平均每天吸入给药方案为
0.01至100 mg/kg总体重。
药一至三次至每四周给药一次的范围内。另外，不给患者药物的某一时段的“休药期”，可以
有益于药理学效果和耐受性之间的综合平衡。单位剂量可以含有大约0.5 mg至大约1500
mg活性组分，并且可以每天给药一或多次，或每天少于一次。注射给药(包括静脉内、肌内、
皮下和肠胃外注射以及使用输液技术)的平均日剂量，优选从0.01至200 mg/kg总体重。优
选，平均每天直肠给药方案为0.01至200 mg/kg总体重。优选，平均每天阴道给药方案为
0.01至200 mg/kg总体重。优选，平均每天局部给药方案为0.1至200 mg，每天给药一至四
次。优选，透皮浓缩物要求保持0.01至200 mg/kg的日剂量。优选，平均每天吸入给药方案为
0.01至100 mg/kg总体重。
[0152] 当然，对于每个患者来说，具体的初始和连续给药方案根据主治医生所确定的病症的性质和严重程度、具体使用的化合物的活性、患者的年龄和一般状况、给药时间、给药
途径、药物的排泄率、药物联用等等而变化。治疗的目标模式和本发明化合物或其药用盐或
酯或组合物的剂量数，可以使用常规治疗试验、由本领域技术人员来确定。
途径、药物的排泄率、药物联用等等而变化。治疗的目标模式和本发明化合物或其药用盐或
酯或组合物的剂量数，可以使用常规治疗试验、由本领域技术人员来确定。
[0154] “固定联用药”如本领域技术人员已知的那样在本发明中使用，并且定义为：其中所述第一个活性组分和所述第二个活性组分一起存在于一个单位剂量或单一实体中的联
用药。“固定联用药”的一个例子是药物组合物，其中，所述第一个活性组分和所述第二个活
性组分存在于同时给药的混合物中，例如，在制剂中。“固定联用药”的另一个例子是药物联
用药，其中，所述第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于一个单元，但不是混合物。
用药。“固定联用药”的一个例子是药物组合物，其中，所述第一个活性组分和所述第二个活
性组分存在于同时给药的混合物中，例如，在制剂中。“固定联用药”的另一个例子是药物联
用药，其中，所述第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于一个单元，但不是混合物。
[0155] 在本发明中，非固定联用药或“组件的试剂盒”如本领域技术人员已知的那样使用，并且定义为：其中所述第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于一个以上的单元
中的联用药。非固定联用药或组件的试剂盒的一个例子是其中所述第一个活性组分和所述
第二个活性组分独立存在的联用药。可以单独、顺序、同时、并行或按时间顺序交错给予非
固定联用药或组件的试剂盒的组分。
中的联用药。非固定联用药或组件的试剂盒的一个例子是其中所述第一个活性组分和所述
第二个活性组分独立存在的联用药。可以单独、顺序、同时、并行或按时间顺序交错给予非
固定联用药或组件的试剂盒的组分。
[0156] 本发明的化合物可以以单一药剂形式给予，或在联用药不会引起无法接受的副作用的情况下，与一或多种其它药剂联合给药。本发明还涉及这种联用药。
[0157] 那些联用的药剂可以是具有抗增殖、镇痛和/或抗炎效果的其它药剂，例如，用于治疗血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变的药剂，和/或，用于治疗各种疼痛综合征和/或
不希望有的副作用的药剂。本发明还涉及这种联用药。
不希望有的副作用的药剂。本发明还涉及这种联用药。
[0158] 适合与本发明的组合物一起使用的其它抗高增殖药剂包括但不局限于：在下列文献中的肿瘤疾病的治疗中确定使用的那些化合物：Goodman and Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics(Ninth Edition), Molinoff等人编辑，
McGraw-Hill出版，1225-1287页(1996)， 本文结合其作为参考，尤其是上文所定义的(化学
治疗)抗癌症药剂。
Pharmacological Basis of Therapeutics(Ninth Edition), Molinoff等人编辑，
McGraw-Hill出版，1225-1287页(1996)， 本文结合其作为参考，尤其是上文所定义的(化学
治疗)抗癌症药剂。
[0159] 此外，本发明的化合物可以与已知的激素治疗剂联用。
[0160] 尤其是，本发明的化合物可以与激素避孕药联合给予，或与激素避孕药结合给药。激素避孕药是，例如，复方口服避孕药(COC)或单独黄体酮药丸(POP)或包含激素的装置。
[0161] COC包括但不局限于：避孕丸药或避孕方法，包括雌激素(雌二醇)和孕激素(黄体酮)的联用药。雌激素的部分在大部分的COC中是乙炔雌二醇。一些COC包含雌二醇或戊酸雌
二醇。
二醇。
[0162] 所述COC包括黄体酮异炔诺酮、炔诺酮、醋炔诺酮、乙酸炔诺醇、甲基炔诺酮、左炔诺孕酮、诺孕酯(norgestimate)、去氧孕烯、孕二烯酮、屈螺酮、地诺孕素或乙酸诺美孕酮
(nomegestrol acetate)。
(nomegestrol acetate)。
[0163] 避孕丸药包括，例如但不局限于：Yasmin、Yaz，两者都包含乙炔雌二醇和屈螺酮；Microgynon或Miranova，它们包含左炔诺孕酮和乙炔雌二醇；Marvelon，其包含乙炔雌二醇
和去氧孕烯；Valette，其包含乙炔雌二醇和地诺孕素；Belara和Enriqa，其包含乙炔雌二醇
和醋酸氯地孕酮；Qlaira，其包含戊酸雌二醇和地诺孕素作为活性组分；以及Zoely，其包含
雌二醇和去甲甲地孕酮(normegestrol)。
和去氧孕烯；Valette，其包含乙炔雌二醇和地诺孕素；Belara和Enriqa，其包含乙炔雌二醇
和醋酸氯地孕酮；Qlaira，其包含戊酸雌二醇和地诺孕素作为活性组分；以及Zoely，其包含
雌二醇和去甲甲地孕酮(normegestrol)。
[0164] POP是避孕丸，其仅仅包含合成的孕激素(黄体酮)，并且不包含雌激素。俗语称它们为迷你丸(mini pills)。
[0165] POP包括但不局限于：包含去氧孕烯的Cerazette；以及包含炔诺酮的Micronor。
[0166] 其它Progeston-Only形式是避孕环(IUD)，例如，包含左炔诺孕酮的Mirena，或注射剂，例如，包含醋酸甲羟孕酮的Depo-Provera。
[0167] 本发明的一个优选实施方案是给予通式(I)的化合物与上述COC或POP或其它Progestin-Only形式的联用药。
[0168] 本发明的另一个优选实施方案是给予通式(Ia)的化合物与上述COC或POP或其它Progestin-Only形式的联用药。
[0169] 检验具体药理学或药物性能的方法对于本领域技术人员来说是众所周知的。
[0170] 本文所描述的实施例测试实验用来举例说明本发明，本发明不局限于所给定的实施例。
[0171] 本领域技术人员会理解，本发明不局限于本文所描述的具体实施方案，但包括所述实施方案在附加权利要求所定义的本发明的精神和范围之内的所有改变。
[0172] 下列实施例更详细地举例说明本发明，但没有限制性。可以用类似方式来制备其它的没有明确地描述其制备方法的按照本发明的化合物。
[0173] 实施例中提到的化合物和其盐代表本发明以及权利要求的优选实施方案，包括具体实施例公开的式(I)化合物的残基的所有子组合。
[0174] 在实验部分中使用的术语“按照”，其意义是指所指的方法将“类似”地使用。
[0175] 化合物的合成下列反应路线和一般方法举例说明了本发明的通式(I)化合物的一般合成路线，但并
不受其限制。本领域技术人员很清楚，可以用多种方式来改变反应路线1至2举例说明的转
化顺序。因此，反应路线1至2所说明的转化顺序不意图具有限制性。另外，可以在示范性转
化之前和/或之后，使取代基(例如，残基R1、R2、R3、R4、R5、R5a和R5b)相互转化。这些改变可以是，例如，引入保护基、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些
转化。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂方法(参见，例如， T.W.
Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition,
Wiley 1999)。
不受其限制。本领域技术人员很清楚，可以用多种方式来改变反应路线1至2举例说明的转
化顺序。因此，反应路线1至2所说明的转化顺序不意图具有限制性。另外，可以在示范性转
化之前和/或之后，使取代基(例如，残基R1、R2、R3、R4、R5、R5a和R5b)相互转化。这些改变可以是，例如，引入保护基、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些
转化。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂方法(参见，例如， T.W.
Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition,
Wiley 1999)。
[0176] 用于制备本发明化合物的所有试剂可以商购、文献中已知或可以按照所描述的方法制备。
[0177] 反应路线1：制备式6所对应的通式(I)的化合物的一般方法；R1、R2、R3、R4、R5、R5a和R5b如本发明的说
明书和权利要求所定义，W相当于氢原子或保护基PG(例如，N-(二甲基氨基)亚甲基、2,4-二
甲氧基苄基)。
明书和权利要求所定义，W相当于氢原子或保护基PG(例如，N-(二甲基氨基)亚甲基、2,4-二
甲氧基苄基)。
[0178] 如反应路线1所述，可以合成通式6的化合物。从磺酰氯起始，氨或任何胺在极性非质子溶剂(例如，二甲基甲酰胺和乙腈)中反应，可以获得相应的磺酰胺2。随后，在碱（例如，碳酸铯或氢化钠）的存在下，在二甲基甲酰胺或乙腈中，与醇或苯酚进行亲核芳香取代
(SNar)反应，得到通式3的中间体。随后，在极性溶剂（例如，乙醇或四氢呋喃）中，在基于Pd-、Pt-或Sn-的催化剂的存在下，在氢化条件下还原，得到通式4的苯胺衍生物。随后酰化（例
如，与酰基氯反应）为相应的酰胺，或使用所有已知的方法，通过形成标准肽键，例如，在偶
合试剂(例如，HATU)的存在下，相应的羧酸进行反应，W相当于保护基，随后用例如三氟乙酸
(TFA)脱保护，得到通式6的化合物。
(SNar)反应，得到通式3的中间体。随后，在极性溶剂（例如，乙醇或四氢呋喃）中，在基于Pd-、Pt-或Sn-的催化剂的存在下，在氢化条件下还原，得到通式4的苯胺衍生物。随后酰化（例
如，与酰基氯反应）为相应的酰胺，或使用所有已知的方法，通过形成标准肽键，例如，在偶
合试剂(例如，HATU)的存在下，相应的羧酸进行反应，W相当于保护基，随后用例如三氟乙酸
(TFA)脱保护，得到通式6的化合物。
[0179] 或者，从中间体7(可以源自于中间体2)起始，通过在各种溶剂（例如，DMF）中，与氢氧化物反应，在碱的存在下，使用任何烷基化试剂(例如，溴化物)进行烷基化，或在合适的
催化剂(例如，乙酸铜(II))的存在下，与相应的硼酸反应(参见，例如，Tetrahedron
Letters，1998，39，2937-2940)，得到3，并且按照如上所述的方法，最终得到通式6的化合
物。另外，中间体7可以转变为相应的苯胺衍生物8，并且通过酰化和烷基化过程，而后脱保
护(对于W=PG)，转变为化合物6。
催化剂(例如，乙酸铜(II))的存在下，与相应的硼酸反应(参见，例如，Tetrahedron
Letters，1998，39，2937-2940)，得到3，并且按照如上所述的方法，最终得到通式6的化合
物。另外，中间体7可以转变为相应的苯胺衍生物8，并且通过酰化和烷基化过程，而后脱保
护(对于W=PG)，转变为化合物6。
[0180] 反应路线2：制备对应于式15的通式(I)的化合物的一般方法；R1、R2、R3、R4、R5a和R5b如本发明的说
明书和权利要求所定义，W相当于氢或保护基(例如，N-(二甲基氨基)亚甲基、2,4-二甲氧基
苄基)，和Ar是芳基。
明书和权利要求所定义，W相当于氢或保护基(例如，N-(二甲基氨基)亚甲基、2,4-二甲氧基
苄基)，和Ar是芳基。
[0181] 在酸的水溶液中，例如，使用亚硝酸钠，使5-溴-2-氯代吡啶-3-胺重氮化，随后使用磺酰氯源（例如，水中的亚硫酰氯），转化为相应的磺酰胺，而后胺化，得到中间体11(参见例如，J. Med. Chem., 2014, 57, 5, 2091-2106)。在碱的存在下，与任何亲核试剂进行芳
族亲核取代反应，例如，芳族和脂族醇，产生中间体12。使用保护和脱保护方法，在合适的催
化剂的存在下(参见，例如，WO2011120026A1)，进行Buchwald胺化，得到中间体14，通过酰化
为相应的酰胺，例如，与酰基氯反应，或使用所有已知的方法，形成标准肽键，例如，在偶合
试剂(例如，HATU)的存在下，使相应的羧酸进行反应，中间体14可以转变为最终的通式15的
化合物。
族亲核取代反应，例如，芳族和脂族醇，产生中间体12。使用保护和脱保护方法，在合适的催
化剂的存在下(参见，例如，WO2011120026A1)，进行Buchwald胺化，得到中间体14，通过酰化
为相应的酰胺，例如，与酰基氯反应，或使用所有已知的方法，形成标准肽键，例如，在偶合
试剂(例如，HATU)的存在下，使相应的羧酸进行反应，中间体14可以转变为最终的通式15的
化合物。
[0182] 利用本身已知的方式分离和纯化按照本发明的化合物，例如，真空蒸出溶剂，将从合适的溶剂中获得的残余物重结晶，或将其进行一种常规纯化方法，例如，色谱(在合适的
载体物质上)。此外，具有充分碱性或酸性官能团的本发明化合物的反相制备HPLC，可以使
得形成盐，例如，在本发明的化合物是充分碱性的情况下，例如，形成三氟乙酸盐或甲酸盐，
或在本发明的化合物是充分酸性的情况下，例如形成铵盐。利用本领域技术人员已知的各
种方法，这种类型的盐可以分别转变成它的游离碱或游离酸形式，或在后续的生物试验中
以盐的形式使用。另外，在分离本发明的化合物期间的干燥过程可能不能完全除去痕量的
共溶剂，尤其是，例如，甲酸或三氟乙酸，得到溶剂化物或包合物（inclusion complex）。本领域技术人员会认识到，这种溶剂化物或包合物用在后续的生物试验中是可接受的。应该
理解，按照本文所描述方法分离的本发明化合物的具体形式(例如，盐、游离碱、溶剂化物、
包合物)不一定是唯一形式，其中，为了定量具体生物活性，所述化合物可以用于生物试验。
载体物质上)。此外，具有充分碱性或酸性官能团的本发明化合物的反相制备HPLC，可以使
得形成盐，例如，在本发明的化合物是充分碱性的情况下，例如，形成三氟乙酸盐或甲酸盐，
或在本发明的化合物是充分酸性的情况下，例如形成铵盐。利用本领域技术人员已知的各
种方法，这种类型的盐可以分别转变成它的游离碱或游离酸形式，或在后续的生物试验中
以盐的形式使用。另外，在分离本发明的化合物期间的干燥过程可能不能完全除去痕量的
共溶剂，尤其是，例如，甲酸或三氟乙酸，得到溶剂化物或包合物（inclusion complex）。本领域技术人员会认识到，这种溶剂化物或包合物用在后续的生物试验中是可接受的。应该
理解，按照本文所描述方法分离的本发明化合物的具体形式(例如，盐、游离碱、溶剂化物、
包合物)不一定是唯一形式，其中，为了定量具体生物活性，所述化合物可以用于生物试验。
[0183] 按照本发明的式(I)化合物的盐可以如下获得：将游离化合物溶解在含有所需要的酸或碱的合适的溶剂(例如酮（例如丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮）、醚（例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷）、氯化烃（例如二氯甲烷或氯仿）、或低分子量脂族醇（例如甲醇、乙醇或异丙
醇))中，或者然后向它们中加入所需要的酸或碱。可以根据所涉及的是单元还是多元酸或
碱，和根据所需要的是那种盐，以等摩尔定量比例或一种与此不同的比例形式将酸或碱用
于盐的制备。通过用不能溶解盐的溶剂进行过滤、再沉淀、沉淀，或通过蒸发溶剂而获得盐。
所获得的盐可以转变为游离化合物，所述游离化合物转而也可以转变为盐。用这样的方式，
利用本领域技术人员已知的方法，药学无法接受的盐(例如，其可以在工业规模生产中以工
艺产物形式获得)可以转变为可药用盐。尤其优选的是盐酸盐，以及实施例部分所使用的方
法。
醇))中，或者然后向它们中加入所需要的酸或碱。可以根据所涉及的是单元还是多元酸或
碱，和根据所需要的是那种盐，以等摩尔定量比例或一种与此不同的比例形式将酸或碱用
于盐的制备。通过用不能溶解盐的溶剂进行过滤、再沉淀、沉淀，或通过蒸发溶剂而获得盐。
所获得的盐可以转变为游离化合物，所述游离化合物转而也可以转变为盐。用这样的方式，
利用本领域技术人员已知的方法，药学无法接受的盐(例如，其可以在工业规模生产中以工
艺产物形式获得)可以转变为可药用盐。尤其优选的是盐酸盐，以及实施例部分所使用的方
法。
[0184] 按照本发明的化合物和盐的纯的非对映体和纯的对映体可以如下获得：例如，通过不对称合成，通过在合成中使用手性原料化合物，并且分离合成中所获得的对映体和非
对映体的混合物。
对映体的混合物。
[0185] 可以利用本领域技术人员已知的方法，将对映体和非对映体的混合物分离成纯对映体和纯非对映体。优选，通过结晶(尤其是分级结晶)或色谱分离非对映体的混合物。例
如，通过与手性助剂形成非对映体，将所获得的非对映体拆分并除去手性助剂，可以分离对
映体的混合物。对于手性助剂，例如，通过形成非对映体的盐，手性酸（例如，扁桃酸）可用于分离对映体的碱，手性碱可用于分离对映体的酸。此外，分别使用手性酸或手性醇作为手性
助剂，非对映体的衍生物(例如非对映体的酯)可以分别由醇的对映体混合物或酸的对映体
混合物形成。另外，非对映体的复合物或非对映体的络合物可以用于分离对映体的混合物。
或者，可以使用色谱中的手性分离柱来分离对映体的混合物。分离对映体的另一个合适方
法是酶分离。
如，通过与手性助剂形成非对映体，将所获得的非对映体拆分并除去手性助剂，可以分离对
映体的混合物。对于手性助剂，例如，通过形成非对映体的盐，手性酸（例如，扁桃酸）可用于分离对映体的碱，手性碱可用于分离对映体的酸。此外，分别使用手性酸或手性醇作为手性
助剂，非对映体的衍生物(例如非对映体的酯)可以分别由醇的对映体混合物或酸的对映体
混合物形成。另外，非对映体的复合物或非对映体的络合物可以用于分离对映体的混合物。
或者，可以使用色谱中的手性分离柱来分离对映体的混合物。分离对映体的另一个合适方
法是酶分离。
[0186] 本发明的一个优选方面是按照实施例制备权利要求1-6的化合物的方法，以及制备它们所使用的中间体。
[0187] 任选，式(I)的化合物可以转变为它们的盐，或任选，式(I)化合物的盐可以转变为游离化合物。对于技术人员来说，相应的方法是常规方法。
[0188] 实验部分缩写
下表列出了该段落和中间体实施例以及实施例部分中使用的缩写，因而在正文内没有
再对它们进行解释。
缩写 含义
AcOH 乙酸
aq. 水性的
avg 平均值
boc 叔丁氧羰基
br 宽峰
CI 化学电离
d 双峰
DAD 二极管阵列检测器
DBU 1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
dd 双二重峰
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
ELSD 蒸发光散射检测器
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
eq. 当量
ESI 电喷雾(ES)电离
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱
LC-MS 液相色谱-质谱
m 多重峰
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 质谱
MTBE 甲基叔丁基醚
NMR 核磁共振谱：以ppm给出化学位移(δ)。通过设定DMSO信号至2.50 ppm来校正化学位移，除非另作说明。
PDA 光电二极管阵列
PoraPakTM; 从Waters获得的HPLC柱
q 四重峰
quant. 定量
r.t.或rt 室温
Rt 保留时间(使用HPLC或UPLC测定)，分钟
s 单峰
SM 起始原料
SQD 单四极检测器
t 三重峰
td 双三重峰
三(双重峰)
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
UPLC 超高效液相色谱
下表列出了该段落和中间体实施例以及实施例部分中使用的缩写，因而在正文内没有
再对它们进行解释。
缩写 含义
AcOH 乙酸
aq. 水性的
avg 平均值
boc 叔丁氧羰基
br 宽峰
CI 化学电离
d 双峰
DAD 二极管阵列检测器
DBU 1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
dd 双二重峰
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
ELSD 蒸发光散射检测器
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
eq. 当量
ESI 电喷雾(ES)电离
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱
LC-MS 液相色谱-质谱
m 多重峰
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 质谱
MTBE 甲基叔丁基醚
NMR 核磁共振谱：以ppm给出化学位移(δ)。通过设定DMSO信号至2.50 ppm来校正化学位移，除非另作说明。
PDA 光电二极管阵列
PoraPakTM; 从Waters获得的HPLC柱
q 四重峰
quant. 定量
r.t.或rt 室温
Rt 保留时间(使用HPLC或UPLC测定)，分钟
s 单峰
SM 起始原料
SQD 单四极检测器
t 三重峰
td 双三重峰
三(双重峰)
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
UPLC 超高效液相色谱
[0189] 对于技术人员来说，其它缩写具有它们本身的常规含义。
[0190] 通过不以任何方式限制本发明的下列实施例，举例说明本申请所描述的本发明的各个方面。
[0191] 具体实验说明下列具体实验说明中的NMR峰形，按照它们在光谱中出现的峰形指示，没有考虑可能的
更高级别的效果。使用微波照射的反应，可以使用任选配备有机器人装置的Biotage
Initator®微波炉来进行。报道的使用微波加热的反应时间应被理解为是达到指定反应温
度之后的固定反应时间。按照本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化
合物的纯化为本领域技术人员所熟知，并且可以有若干途径来纯化同一化合物。在某些情
况下，不需要纯化。在某些情况下，可以通过结晶来纯化化合物。在某些情况下，可以使用合
适的溶剂来搅拌除去杂质。在某些情况下，可以通过色谱纯化化合物，尤其是快速柱色谱，
例如，使用预先填充的硅胶柱，例如，从Separtis获得的柱，例如，与Isolera®自动净化器
(Biotage)结合的Isolute®快速硅胶或Isolute®快速NH2硅胶，洗脱液为：例如，己烷/乙
酸乙酯或DCM/甲醇的梯度。在某些情况下，可以通过制备HPLC纯化化合物，例如，使用配备
有二极管阵列检测器的Waters自动净化器，和/或，与合适的预先填充的反相柱结合的在线
电喷射离子化质谱仪，洗脱液：例如水和乙腈的梯度，其可以含有添加剂，例如三氟乙酸、甲
酸或氨水。在某些情况下，上述纯化方法可以提供具有充分碱性或酸性官能团的盐形式的
本发明的化合物，例如，在本发明的化合物是充分碱性的情况下，提供三氟乙酸盐或甲酸
盐，或在本发明的化合物是充分酸性的情况下，提供铵盐。利用本领域技术人员已知的各种
方法，这种类型的盐可以分别转变成它的游离碱或游离酸形式，或在后续的生物试验中以
盐的形式使用。应该理解，按照本文所描述方法分离的本发明化合物的具体形式(例如，盐、
游离碱，等等)不必然是唯一形式，其中，为了定量具体生物活性，所述化合物可以用于生物
试验。
更高级别的效果。使用微波照射的反应，可以使用任选配备有机器人装置的Biotage
Initator®微波炉来进行。报道的使用微波加热的反应时间应被理解为是达到指定反应温
度之后的固定反应时间。按照本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化
合物的纯化为本领域技术人员所熟知，并且可以有若干途径来纯化同一化合物。在某些情
况下，不需要纯化。在某些情况下，可以通过结晶来纯化化合物。在某些情况下，可以使用合
适的溶剂来搅拌除去杂质。在某些情况下，可以通过色谱纯化化合物，尤其是快速柱色谱，
例如，使用预先填充的硅胶柱，例如，从Separtis获得的柱，例如，与Isolera®自动净化器
(Biotage)结合的Isolute®快速硅胶或Isolute®快速NH2硅胶，洗脱液为：例如，己烷/乙
酸乙酯或DCM/甲醇的梯度。在某些情况下，可以通过制备HPLC纯化化合物，例如，使用配备
有二极管阵列检测器的Waters自动净化器，和/或，与合适的预先填充的反相柱结合的在线
电喷射离子化质谱仪，洗脱液：例如水和乙腈的梯度，其可以含有添加剂，例如三氟乙酸、甲
酸或氨水。在某些情况下，上述纯化方法可以提供具有充分碱性或酸性官能团的盐形式的
本发明的化合物，例如，在本发明的化合物是充分碱性的情况下，提供三氟乙酸盐或甲酸
盐，或在本发明的化合物是充分酸性的情况下，提供铵盐。利用本领域技术人员已知的各种
方法，这种类型的盐可以分别转变成它的游离碱或游离酸形式，或在后续的生物试验中以
盐的形式使用。应该理解，按照本文所描述方法分离的本发明化合物的具体形式(例如，盐、
游离碱，等等)不必然是唯一形式，其中，为了定量具体生物活性，所述化合物可以用于生物
试验。
[0192] 下列实施例报道的产率百分数基于以最低摩尔量使用的起始组分。对于产率来说，大部分反应条件不是最佳反应条件。通过注射器或小管来转移空气和水分敏感的液体
和溶液，并通过橡胶隔片加入到反应器中。商品级试剂和溶剂不用进一步纯化，直接使用。
术语“真空浓缩”是指使用Buchi旋转蒸发器，最小压力为大约15 mm Hg。用未经校正的摄氏
温度(℃)报道所有的温度。
和溶液，并通过橡胶隔片加入到反应器中。商品级试剂和溶剂不用进一步纯化，直接使用。
术语“真空浓缩”是指使用Buchi旋转蒸发器，最小压力为大约15 mm Hg。用未经校正的摄氏
温度(℃)报道所有的温度。
[0193] 为了可以更好地了解本发明，列出下列实施例。这些实施例只是为了举例说明，不以任何方式限制本发明的范围。本文提到的所有出版物，将其全部内容引入作为参考。
[0194] 分析LC-MS和UPLC-MS条件：随后的具体实验说明中给出的LC-MS和UPLC-MS数据指的是下列条件(除非另作说明)：
方法A
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7µm，
50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1 vol%甲酸(99%)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6分钟，1-99% B；
1.6-2.0分钟，99% B；流速：0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm。
方法A
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7µm，
50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1 vol%甲酸(99%)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6分钟，1-99% B；
1.6-2.0分钟，99% B；流速：0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm。
[0195] 方法B仪器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7µm，
50x2.1mm；洗脱液A：水+0.2 vol%氨水(32%)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6分钟，1-99% B；
1.6-2.0分钟，99% B；流速：0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm。
50x2.1mm；洗脱液A：水+0.2 vol%氨水(32%)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6分钟，1-99% B；
1.6-2.0分钟，99% B；流速：0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm。
[0196] 方法C仪器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7µm，
50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1 vol%甲酸(99%)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.7分钟，1-45% B；
1.7-1.72分钟，45-99% B；1.72-2.0分钟，99% B；流速：0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：
210-400 nm。
50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1 vol%甲酸(99%)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.7分钟，1-45% B；
1.7-1.72分钟，45-99% B；1.72-2.0分钟，99% B；流速：0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：
210-400 nm。
[0197] 方法D仪器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7，
50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1 vol%甲酸(99%)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-4.5分钟，1-99% B；
4.5-5.0分钟，99% B；流速：0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm。
50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1 vol%甲酸(99%)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-4.5分钟，1-99% B；
4.5-5.0分钟，99% B；流速：0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm。
[0198] 方法E(手性HPLC)仪器：Agilent HPLC 1260；Säule：Chiralpak IA 3µ 100x4.6mm；洗脱液A：己烷+0.1%
vol.二乙胺(99%)，洗脱液B：乙醇；等度：60%A + 40%B；流速：1.0 mL/min；温度：25℃；注射：
5µl；DAD @ 254 nm。
vol.二乙胺(99%)，洗脱液B：乙醇；等度：60%A + 40%B；流速：1.0 mL/min；温度：25℃；注射：
5µl；DAD @ 254 nm。
[0199] 方法F仪器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7µm，
50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1 vol%三氟乙酸(99%)，洗脱液B：乙腈，梯度：0-1.6分钟，1-99% B；1.6-2.0分钟，99% B；流速：0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm。
50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1 vol%三氟乙酸(99%)，洗脱液B：乙腈，梯度：0-1.6分钟，1-99% B；1.6-2.0分钟，99% B；流速：0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm。
[0200] 方法G仪器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7µm，
50x2.1mm；洗脱液A：水+0.2 vol%氨水(32%)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-4.5分钟，5-95% B；
4.5-5.0分钟，95% B；流速：0.8 mL/min；温度：50℃；DAD扫描：210-400 nm。
50x2.1mm；洗脱液A：水+0.2 vol%氨水(32%)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-4.5分钟，5-95% B；
4.5-5.0分钟，95% B；流速：0.8 mL/min；温度：50℃；DAD扫描：210-400 nm。
[0201] 方法H仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7µm，
50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1 vol%甲酸(99%)，洗脱液B：甲醇；梯度：0-1.6分钟，1-99% B；
1.6-2.0分钟，99% B；流速：0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm。
50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1 vol%甲酸(99%)，洗脱液B：甲醇；梯度：0-1.6分钟，1-99% B；
1.6-2.0分钟，99% B；流速：0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm。
[0202] 方法I仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7µm，
50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1 vol%三氟乙酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-4.5分钟，5-95% B；4.5-
5.0分钟，95% B；流速：0.8 mL/min；温度：50℃；DAD扫描：210-400 nm。
50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1 vol%三氟乙酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-4.5分钟，5-95% B；4.5-
5.0分钟，95% B；流速：0.8 mL/min；温度：50℃；DAD扫描：210-400 nm。
[0203] 方法J仪器：Agilent 1290 UHPLCMS Tof；柱：BEH C18(Waters)，1.7µm，50x2.1mm；洗脱液A：
水+0.05 Vol%甲酸(99%)，洗脱液B：乙腈+0.05%甲酸；梯度：0-1.7分钟，98-10% A，1.7-2.0
分钟，10% A，2.0-2.5分钟，10-98% A，流速：1.2 ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm。
水+0.05 Vol%甲酸(99%)，洗脱液B：乙腈+0.05%甲酸；梯度：0-1.7分钟，98-10% A，1.7-2.0
分钟，10% A，2.0-2.5分钟，10-98% A，流速：1.2 ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm。
[0204] 快速柱色谱条件在随后的具体实验说明中所陈述的“通过(快速)柱色谱纯化”是指使用Biotage
Isolera净化系统。技术规格参见www.biotage.com上的“Biotage产品目录”。
Isolera净化系统。技术规格参见www.biotage.com上的“Biotage产品目录”。
[0206] 一般实验方法一般方法GP1.1(使用碳酸铯，进行亲核芳香取代)
将磺酰胺A(1.29 mmol)溶于乙腈(10 mL)中，并加入碳酸铯(1.29 mmol，1.0 eq)和相
应的醇(1.29 mmol，1.0 eq)。在85-100℃下持续搅拌，直到TLC显示起始原料耗尽为止。减
压除去溶剂，而后加入水和二氯甲烷。然后，分离各相，干燥有机相，并真空浓缩。粗品不用
进一步纯化就可直接使用，或按照实施例方法纯化。
将磺酰胺A(1.29 mmol)溶于乙腈(10 mL)中，并加入碳酸铯(1.29 mmol，1.0 eq)和相
应的醇(1.29 mmol，1.0 eq)。在85-100℃下持续搅拌，直到TLC显示起始原料耗尽为止。减
压除去溶剂，而后加入水和二氯甲烷。然后，分离各相，干燥有机相，并真空浓缩。粗品不用
进一步纯化就可直接使用，或按照实施例方法纯化。
[0207] 一般方法GP1.2(使用氢化钠，进行亲核芳香取代)将磺酰胺A(1.29 mmol)溶于二甲基甲酰胺(20 mL)中，并加入相应的醇(1.94 mmol，
1.5 eq)，而后加入氢化钠(9.05 mmol，1.5 eq)。对于脂族醇，在室温下持续搅拌，对于酚
类，在110℃下持续搅拌，直到TLC显示起始原料耗尽为止。将该反应混合物冷却至0℃，并小
心地加入水和乙酸乙酯。然后，分离各相，并用乙酸乙酯提取水相三次。将合并的有机相干
燥，并真空浓缩。粗品不用进一步纯化就可直接使用，或按照实施例方法纯化。
1.5 eq)，而后加入氢化钠(9.05 mmol，1.5 eq)。对于脂族醇，在室温下持续搅拌，对于酚
类，在110℃下持续搅拌，直到TLC显示起始原料耗尽为止。将该反应混合物冷却至0℃，并小
心地加入水和乙酸乙酯。然后，分离各相，并用乙酸乙酯提取水相三次。将合并的有机相干
燥，并真空浓缩。粗品不用进一步纯化就可直接使用，或按照实施例方法纯化。
[0208] 一般方法GP1.3(使用碳酸钾，进行亲核芳香取代)将磺酰胺A(1.29 mmol)溶于二甲基甲酰胺(20 mL)中，并加入相应的醇(1.94 mmol，
1.5 eq)，而后加入碳酸钾(9.05 mmol，1.5 eq)。在100℃下持续搅拌，直到TLC显示起始原
料耗尽为止。将该反应混合物冷却至0℃，并小心地加入水和乙酸乙酯。然后，分离各相，并
用乙酸乙酯提取水相三次。将合并的有机相干燥，并真空浓缩。粗品不用进一步纯化就可直
接使用，或按照实施例方法纯化。
1.5 eq)，而后加入碳酸钾(9.05 mmol，1.5 eq)。在100℃下持续搅拌，直到TLC显示起始原
料耗尽为止。将该反应混合物冷却至0℃，并小心地加入水和乙酸乙酯。然后，分离各相，并
用乙酸乙酯提取水相三次。将合并的有机相干燥，并真空浓缩。粗品不用进一步纯化就可直
接使用，或按照实施例方法纯化。
[0209] 一般方法GP2.1(使用氢气，在Pd/C上还原)将硝基化合物B(0.85 mmol)溶于四氢呋喃(25 mL)中，并加入Pd/C(0.09 mmol，0.1
eq)。将烧瓶排气三次，用氢气(1 bar)吹扫，并在室温下持续搅拌。反应完毕后，过滤该混合
物，并真空浓缩。粗品不用进一步纯化，直接使用。
eq)。将烧瓶排气三次，用氢气(1 bar)吹扫，并在室温下持续搅拌。反应完毕后，过滤该混合
物，并真空浓缩。粗品不用进一步纯化，直接使用。
[0210] 一般方法GP2.2(使用氯化锡(II)二水合物进行还原)将硝基化合物B(1.29 mmol)溶于二噁烷(6 mL)中，加入氯化锡(II)二水合物(6.46
mmol，5.0 eq)，并将该反应混合物在70℃下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤该反应混合物，
并真空浓缩。滤液不用进一步纯化直接使用，或按照实施例方法纯化。
mmol，5.0 eq)，并将该反应混合物在70℃下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤该反应混合物，
并真空浓缩。滤液不用进一步纯化直接使用，或按照实施例方法纯化。
[0211] 一般方法GP2.3(用铁还原)将硝基化合物B(2.6 mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(40 mL，1/1，v/v)中，并加入到氯化铵
(13 mmol，5.0 eq)和铁粉(13 mmol，5.0 eq)的水(40 mL)溶液中。将该反应混合物在80-90
℃下加热2小时。冷却至室温后，通过硅藻土过滤该反应混合物，用甲醇洗涤，并将滤液真空
浓缩。将粗品溶于乙酸乙酯中，并将有机相用水洗涤。用乙酸乙酯提取水相三次，将合并的
有机相干燥，并真空浓缩。粗品不用进一步纯化，直接使用。
(13 mmol，5.0 eq)和铁粉(13 mmol，5.0 eq)的水(40 mL)溶液中。将该反应混合物在80-90
℃下加热2小时。冷却至室温后，通过硅藻土过滤该反应混合物，用甲醇洗涤，并将滤液真空
浓缩。将粗品溶于乙酸乙酯中，并将有机相用水洗涤。用乙酸乙酯提取水相三次，将合并的
有机相干燥，并真空浓缩。粗品不用进一步纯化，直接使用。
[0212] 一般方法GP3.1(使用HATU进行酰化)将氨基化合物C(0.17 mmol)溶于二甲基甲酰胺(5 mL)中，而后加入相应的酸(0.2
mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15 mL，0.8 mmol)和HATU(131 mg，0.33 mmol)。将该反应混合
物在室温下搅拌过夜，或在50℃下加热，直到TLC显示起始原料耗尽为止。冷却至室温后，将
乙酸乙酯和水加入到该反应混合物中，并分离各相。用乙酸乙酯提取水相三次，将合并的有
机相干燥，并减压除去溶剂。粗品不用进一步纯化，直接使用。
mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15 mL，0.8 mmol)和HATU(131 mg，0.33 mmol)。将该反应混合
物在室温下搅拌过夜，或在50℃下加热，直到TLC显示起始原料耗尽为止。冷却至室温后，将
乙酸乙酯和水加入到该反应混合物中，并分离各相。用乙酸乙酯提取水相三次，将合并的有
机相干燥，并减压除去溶剂。粗品不用进一步纯化，直接使用。
[0213] 一般方法GP3.2(使用HATU进行酰化)将取代的苯胺C(1.29 mmol)溶于二甲基甲酰胺(6 mL)中，而后加入相应的酸(1.42
mmol，1.1 eq)、N,N-二异丙基乙胺(6.46 mmol，5.0 eq)和HATU(2.07 mmol，1.6 eq)。将该
反应混合物在室温下搅拌过夜，或在50℃下加热，直到TLC显示起始原料耗尽为止。冷却至
室温后，真空浓缩该反应混合物。加入乙酸乙酯和水，干燥有机相，并真空浓缩。粗品不用进
一步纯化，直接使用。
mmol，1.1 eq)、N,N-二异丙基乙胺(6.46 mmol，5.0 eq)和HATU(2.07 mmol，1.6 eq)。将该
反应混合物在室温下搅拌过夜，或在50℃下加热，直到TLC显示起始原料耗尽为止。冷却至
室温后，真空浓缩该反应混合物。加入乙酸乙酯和水，干燥有机相，并真空浓缩。粗品不用进
一步纯化，直接使用。
[0214] 一般方法GP3.3(使用HATU进行酰化)将取代的苯胺C(0.25 mmol)、相应的酸(0.50 mmol，2.0 eq)、HATU(0.50 mmol，2.0
eq)和N-甲基吗啉(1.0 mmol，2.0 eq)溶于NMP(2.83 mL，包含2.5% DMAP)中，在室温下搅拌
2小时，而后在60℃下搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，粗品不用进一步纯化，直接使用。
eq)和N-甲基吗啉(1.0 mmol，2.0 eq)溶于NMP(2.83 mL，包含2.5% DMAP)中，在室温下搅拌
2小时，而后在60℃下搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，粗品不用进一步纯化，直接使用。
[0215] 一般方法GP3.4(使用酰氯进行酰化)将氨基化合物C(0.17 mmol)溶于二甲基甲酰胺(5 mL)中，而后加入相应的酰氯(0.6
mmol)、碳酸钾(0.5 mmol)。在100℃下搅拌该反应混合物，直到TLC显示起始原料耗尽为止。
冷却至室温后，将二氯甲烷和水加入到该反应混合物中，并分离各相。用乙酸乙酯提取水相
三次，将合并的有机相干燥，并减压除去溶剂。粗品不用进一步纯化，直接使用。
mmol)、碳酸钾(0.5 mmol)。在100℃下搅拌该反应混合物，直到TLC显示起始原料耗尽为止。
冷却至室温后，将二氯甲烷和水加入到该反应混合物中，并分离各相。用乙酸乙酯提取水相
三次，将合并的有机相干燥，并减压除去溶剂。粗品不用进一步纯化，直接使用。
[0216] 一般方法GP4(2,4-二甲氧基苄基磺酰胺的脱保护)将粗品酰胺D(1.29 mmol)溶于二氯甲烷(5-10 mL)中，加入三氟乙酸(64.5 mmol，50
eq)，并将该反应混合物在室温下搅拌，直到TLC显示起始原料耗尽为止。真空浓缩该反应混
合物，将乙酸乙酯和水加入到粗品中，干燥有机相，并减压除去溶剂。将得到的残余物按照
实施例的方法纯化。也可以进行不使用水溶液提取的纯化，但使得HPLC纯化更难。
eq)，并将该反应混合物在室温下搅拌，直到TLC显示起始原料耗尽为止。真空浓缩该反应混
合物，将乙酸乙酯和水加入到粗品中，干燥有机相，并减压除去溶剂。将得到的残余物按照
实施例的方法纯化。也可以进行不使用水溶液提取的纯化，但使得HPLC纯化更难。
[0217] 一般方法GP5(羟基芳基磺酰胺的烷基化)将取代的苯酚F(0.20 mmol)溶于二甲基甲酰胺(3-5 mL)中，在冰浴中冷却，并用氢化
钠(纯度55%，0.24 mmol，1.2 eq)处理。搅拌20分钟之后，加入相应的烷基或苄基卤(0.30
mmol，1.5 eq)，使该反应混合物升温，并在室温下搅拌(如果没有另外说明)，直到TLC显示
起始原料耗尽为止。加入水和乙酸乙酯，用水洗涤有机相两次，干燥，并真空浓缩。按照实施
例方法纯化粗品，得到纯的最终化合物。
钠(纯度55%，0.24 mmol，1.2 eq)处理。搅拌20分钟之后，加入相应的烷基或苄基卤(0.30
mmol，1.5 eq)，使该反应混合物升温，并在室温下搅拌(如果没有另外说明)，直到TLC显示
起始原料耗尽为止。加入水和乙酸乙酯，用水洗涤有机相两次，干燥，并真空浓缩。按照实施
例方法纯化粗品，得到纯的最终化合物。
[0218] 中间体的合成中间体001
2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺
向2-氯-5-硝基苯磺酰胺(10.8 g，42.2 mmol)的二氯甲烷(108 mL)溶液中加入碳酸氢
钠(7.09 g，84.4 mmol)和1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(7.05 g，42.2 mmol)。将该混合物搅
拌过夜。真空浓缩该反应混合物，而后加入水(75 mL)和乙酸乙酯(75 mL)。搅拌10分钟之
后，过滤分离所得到的沉淀，在40℃下真空干燥过夜，得到2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-
硝基苯磺酰胺(14.1 g，36.5 mmol，产率86%)。
2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺
向2-氯-5-硝基苯磺酰胺(10.8 g，42.2 mmol)的二氯甲烷(108 mL)溶液中加入碳酸氢
钠(7.09 g，84.4 mmol)和1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(7.05 g，42.2 mmol)。将该混合物搅
拌过夜。真空浓缩该反应混合物，而后加入水(75 mL)和乙酸乙酯(75 mL)。搅拌10分钟之
后，过滤分离所得到的沉淀，在40℃下真空干燥过夜，得到2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-
硝基苯磺酰胺(14.1 g，36.5 mmol，产率86%)。
[0219] 中间体002N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-硝基苯磺酰胺
在冰冷却下，向1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.669 g，4.00 mmol)的二氯甲烷(40 mL)
溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.29 g，10.0 mmol)。用25分钟慢慢地加入2-氟-5-
硝基苯磺酰氯(0.958 g，4.00 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液。在冰冷却下持续搅拌2小时，
而后在室温下搅拌过夜。用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在Biotage Isolera系统上
进行柱色谱(硅胶，梯度正己烷/乙酸乙酯)，得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-硝基苯磺
酰胺(400 mg，1.08 mmol，产率27%，纯度70%)。
在冰冷却下，向1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.669 g，4.00 mmol)的二氯甲烷(40 mL)
溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.29 g，10.0 mmol)。用25分钟慢慢地加入2-氟-5-
硝基苯磺酰氯(0.958 g，4.00 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液。在冰冷却下持续搅拌2小时，
而后在室温下搅拌过夜。用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在Biotage Isolera系统上
进行柱色谱(硅胶，梯度正己烷/乙酸乙酯)，得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-硝基苯磺
酰胺(400 mg，1.08 mmol，产率27%，纯度70%)。
[0220] 中间体0032,4-二氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺
在0℃，向2,4-二氯-5-硝基苯磺酰氯(900 mg，3.10 mmol)和碳酸氢钠(521 mg，6.20
mmol)的二氯甲烷(10 mL)悬浮液中加入1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(518 mg，3.10 mmol)
的二氯甲烷(10 mL)溶液。将该反应在室温下搅拌过夜，加入水，分离有机相，并用硫酸钠干
燥。真空浓缩，得到粗品2,4-二氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.30 g，定
量)，其不用进一步纯化，在下一步直接使用。
在0℃，向2,4-二氯-5-硝基苯磺酰氯(900 mg，3.10 mmol)和碳酸氢钠(521 mg，6.20
mmol)的二氯甲烷(10 mL)悬浮液中加入1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(518 mg，3.10 mmol)
的二氯甲烷(10 mL)溶液。将该反应在室温下搅拌过夜，加入水，分离有机相，并用硫酸钠干
燥。真空浓缩，得到粗品2,4-二氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.30 g，定
量)，其不用进一步纯化，在下一步直接使用。
[0221] 中间体004N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-5-硝基苯磺酰胺
向2,3-二氟-5-硝基苯磺酰氯(5.0 g，19.3 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液中加入碳酸
氢钠(3.25 g，38.6 mmol)和1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(3.23 g，19.3 mmol)。将该混合物
用水洗涤，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥有机相，并真空浓缩。用正己烷/乙酸乙酯结晶，
得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-5-硝基苯磺酰胺(3.25 g，8.37 mmol，43%产率，纯
度99%)。
向2,3-二氟-5-硝基苯磺酰氯(5.0 g，19.3 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液中加入碳酸
氢钠(3.25 g，38.6 mmol)和1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(3.23 g，19.3 mmol)。将该混合物
用水洗涤，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥有机相，并真空浓缩。用正己烷/乙酸乙酯结晶，
得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-5-硝基苯磺酰胺(3.25 g，8.37 mmol，43%产率，纯
度99%)。
[0222] 中间体0052-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-氟-5-硝基苯磺酰胺
在0℃，将碳酸铯(2.73 g，8.38 mmol)和3-氯苯酚(1.08 g，8.38 mmol)加入到N-(2,4-
二甲氧基苄基)-2,3-二氟-5-硝基苯磺酰胺(3.25 g，8.38 mmol)的乙腈(50 mL)溶液中，而
后在室温下搅拌，直到TLC显示起始原料耗尽为止。用水洗涤该混合物，用乙酸乙酯提取，用
硫酸钠干燥有机相，并真空浓缩，得到定量产率的粗品2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-3-氟-5-硝基苯磺酰胺(4.16 g，8.38 mmol)。
在0℃，将碳酸铯(2.73 g，8.38 mmol)和3-氯苯酚(1.08 g，8.38 mmol)加入到N-(2,4-
二甲氧基苄基)-2,3-二氟-5-硝基苯磺酰胺(3.25 g，8.38 mmol)的乙腈(50 mL)溶液中，而
后在室温下搅拌，直到TLC显示起始原料耗尽为止。用水洗涤该混合物，用乙酸乙酯提取，用
硫酸钠干燥有机相，并真空浓缩，得到定量产率的粗品2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-3-氟-5-硝基苯磺酰胺(4.16 g，8.38 mmol)。
[0223] 中间体0065-氨基-2-(3-氯苯氧基)-3-氟苯磺酰胺
向粗品2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-氟-5-硝基苯磺酰胺(4.16 g，8.38
mmol)的二噁烷(150 mL)溶液中慢慢加入氯化锡(II)二水合物(10.2 g，45.1 mmol)。在室
温下搅拌过夜之后，用水洗涤该混合物，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥有机相，并真空浓
缩。在Biotage Isolera系统上进行色谱(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到5-氨基-2-
(3-氯苯氧基)-3-氟苯磺酰胺，纯度大约70%，其不用进一步纯化，可以在下面的酰化步骤中
直接使用。
向粗品2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-氟-5-硝基苯磺酰胺(4.16 g，8.38
mmol)的二噁烷(150 mL)溶液中慢慢加入氯化锡(II)二水合物(10.2 g，45.1 mmol)。在室
温下搅拌过夜之后，用水洗涤该混合物，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥有机相，并真空浓
缩。在Biotage Isolera系统上进行色谱(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到5-氨基-2-
(3-氯苯氧基)-3-氟苯磺酰胺，纯度大约70%，其不用进一步纯化，可以在下面的酰化步骤中
直接使用。
[0224] 中间体0075-氨基-2-羟基苯磺酰胺
在氩气氛围中，向2-羟基-5-硝基苯磺酰胺(10.9 g，50.0 mmol)的甲醇(250 mL)溶液
中加入2M-HCl(25 mL，50 mmol)水溶液和10% Pd/C(1.5 g)。在氢气氛围中搅拌20小时之
后，用PTFE膜过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩，得到粗品5-氨基-2-羟基苯磺酰胺盐酸
盐(11.2 g，0.499 mmol，产率99%，纯度95%)，其不用进一步纯化，在下一步直接使用。
在氩气氛围中，向2-羟基-5-硝基苯磺酰胺(10.9 g，50.0 mmol)的甲醇(250 mL)溶液
中加入2M-HCl(25 mL，50 mmol)水溶液和10% Pd/C(1.5 g)。在氢气氛围中搅拌20小时之
后，用PTFE膜过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩，得到粗品5-氨基-2-羟基苯磺酰胺盐酸
盐(11.2 g，0.499 mmol，产率99%，纯度95%)，其不用进一步纯化，在下一步直接使用。
[0225] 中间体0082-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
向5-氨基-2-羟基苯磺酰胺盐酸盐(2.25 g，10.0 mmol)的四氢呋喃(75 mL)悬浮液中
加入(2-氯苯基)乙酸(1.88 g，11 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(6.46 g，50 mmol)和HATU
(4.18 g，11 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，真空浓缩，而后用乙酸乙酯/
水提取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在Biotage Isolera系统上进行柱色
谱(硅胶，梯度：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇，80/20)，得到2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺
酰基苯基)乙酰胺(1.60 g，4.70 mmol，产率47%，纯度90%)。
向5-氨基-2-羟基苯磺酰胺盐酸盐(2.25 g，10.0 mmol)的四氢呋喃(75 mL)悬浮液中
加入(2-氯苯基)乙酸(1.88 g，11 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(6.46 g，50 mmol)和HATU
(4.18 g，11 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，真空浓缩，而后用乙酸乙酯/
水提取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在Biotage Isolera系统上进行柱色
谱(硅胶，梯度：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇，80/20)，得到2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺
酰基苯基)乙酰胺(1.60 g，4.70 mmol，产率47%，纯度90%)。
[0226] 中间体0092-(2-氯-3-氟苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
向5-氨基-2-羟基苯磺酰胺盐酸盐(0.450 g，2.00 mmol)的四氢呋喃(20 mL)悬浮液中
加入(2-氯-3-氟苯基)乙酸(0.415 g，2.20 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.29 g，10.0 mmol)
和HATU(0.837 g，2.20 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，而后真空浓缩，并用乙
酸乙酯/水提取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。LC-MS显示主要是二酰化的
产物，将残余物再溶解在四氢呋喃中，并用1M-NaOH水溶液(15 mL)处理24小时。真空除去四
氢呋喃之后，用稀盐酸中和，而后用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并真空
浓缩。通过制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到2-
(2-氯-3-氟苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(240 mg，0.669 mmol，产率33%，纯
度99%)。
向5-氨基-2-羟基苯磺酰胺盐酸盐(0.450 g，2.00 mmol)的四氢呋喃(20 mL)悬浮液中
加入(2-氯-3-氟苯基)乙酸(0.415 g，2.20 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.29 g，10.0 mmol)
和HATU(0.837 g，2.20 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，而后真空浓缩，并用乙
酸乙酯/水提取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。LC-MS显示主要是二酰化的
产物，将残余物再溶解在四氢呋喃中，并用1M-NaOH水溶液(15 mL)处理24小时。真空除去四
氢呋喃之后，用稀盐酸中和，而后用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并真空
浓缩。通过制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到2-
(2-氯-3-氟苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(240 mg，0.669 mmol，产率33%，纯
度99%)。
[0227] 中间体0102-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
向5-氨基-2-羟基苯磺酰胺盐酸盐(1.24 g，5.50 mmol)的四氢呋喃(55 mL)悬浮液中
加入(2-氯-6-氟苯基)乙酸(1.14 g，6.05 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.55 g，27.5 mmol)
和HATU(2.3 g，6.05 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌度过周末，而后真空浓缩，并用
乙酸乙酯/水提取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。LC-MS显示主要是二酰化
的产物，将残余物再溶解在四氢呋喃中，并用1M-NaOH水溶液(30 mL)处理24小时。真空除去
四氢呋喃之后，用稀盐酸中和，而后用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并真
空浓缩。通过制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(55 mg，0.153 mmol，产率3%，纯
度99%)。
向5-氨基-2-羟基苯磺酰胺盐酸盐(1.24 g，5.50 mmol)的四氢呋喃(55 mL)悬浮液中
加入(2-氯-6-氟苯基)乙酸(1.14 g，6.05 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.55 g，27.5 mmol)
和HATU(2.3 g，6.05 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌度过周末，而后真空浓缩，并用
乙酸乙酯/水提取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。LC-MS显示主要是二酰化
的产物，将残余物再溶解在四氢呋喃中，并用1M-NaOH水溶液(30 mL)处理24小时。真空除去
四氢呋喃之后，用稀盐酸中和，而后用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并真
空浓缩。通过制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(55 mg，0.153 mmol，产率3%，纯
度99%)。
[0228] 中间体0115-溴-2-羟基吡啶-3-磺酰胺
将水(50 mL)冷却至0℃，并在1小时之内小心地加入亚硫酰氯(13.6 g，119 mmol)。将
该反应混合物升温至室温，并持续搅拌过夜。加入氯化亚铜(I)，并将该反应混合物冷却至-
3℃。
将水(50 mL)冷却至0℃，并在1小时之内小心地加入亚硫酰氯(13.6 g，119 mmol)。将
该反应混合物升温至室温，并持续搅拌过夜。加入氯化亚铜(I)，并将该反应混合物冷却至-
3℃。
[0229] 在独立的烧瓶中，在冰冷却下，将浓盐酸(27.2 mL)小心地加入到3-氨基-5-溴代吡啶-2-醇(3.50 g，16.9 mmol)中，加入速度应该使温度低于30℃。在该温度下搅拌15分钟
之后，将其冷却到-5℃，并用45分钟加入亚硝酸钠(2.05 g，29.7 mmol)的水(8 mL)溶液，同
时使温度保持在-5和0℃之间。在-5℃下继续搅拌10分钟，然后，在-5至0℃，用30分钟将该
橙色悬浮液慢慢地加入到最初的“亚硫酰氯溶液”中。在0℃下继续搅拌75分钟，过滤分离白
色沉淀，得到3.5 g粗品磺酰氯。
之后，将其冷却到-5℃，并用45分钟加入亚硝酸钠(2.05 g，29.7 mmol)的水(8 mL)溶液，同
时使温度保持在-5和0℃之间。在-5℃下继续搅拌10分钟，然后，在-5至0℃，用30分钟将该
橙色悬浮液慢慢地加入到最初的“亚硫酰氯溶液”中。在0℃下继续搅拌75分钟，过滤分离白
色沉淀，得到3.5 g粗品磺酰氯。
[0230] 将该粗品磺酰氯溶于甲醇(300 mL)中，并慢慢地加入氨/甲醇(4.20 mL，33%)。继续搅拌1小时，而后真空浓缩。将残余物在正己烷/乙酸乙酯(1/1)中搅拌，并滤出沉淀。减压
除去母液中的溶剂，获得足够纯的5-溴-2-羟基吡啶-3-磺酰胺(953 mg，5.51 mmol，产率
21%，纯度95%)。
除去母液中的溶剂，获得足够纯的5-溴-2-羟基吡啶-3-磺酰胺(953 mg，5.51 mmol，产率
21%，纯度95%)。
[0231] 中间体0125-溴-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-磺酰胺
将3-三氟甲基苯酚(475 mg，2.93 mmol)加入到水(1 mL)中的氢氧化钠(1.17 g，2.93
mmol)中。30分钟之后，减压除去水，将得到的醇化物与碳酸钾(1.21 g，8.78 mmol)、碳酸铯
(954 mg，2.93 mmol)和3-三氟甲基苯酚(475 mg，2.93 mmol)一起加入到5-溴-2-羟基吡
啶-3-磺酰胺(795 mg，2.93 mmol)的乙腈(10 mL)溶液中。将该反应混合物在110℃下搅拌
过夜，冷却至室温，并减压除去溶剂。加入水和二氯甲烷，进行提取，分离各相，干燥有机相，并真空浓缩。在Biotage Isolera系统上进行柱色谱(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到
5-溴-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-磺酰胺(290 mg，0.73 mmol，产率25%，纯度95%)。
将3-三氟甲基苯酚(475 mg，2.93 mmol)加入到水(1 mL)中的氢氧化钠(1.17 g，2.93
mmol)中。30分钟之后，减压除去水，将得到的醇化物与碳酸钾(1.21 g，8.78 mmol)、碳酸铯
(954 mg，2.93 mmol)和3-三氟甲基苯酚(475 mg，2.93 mmol)一起加入到5-溴-2-羟基吡
啶-3-磺酰胺(795 mg，2.93 mmol)的乙腈(10 mL)溶液中。将该反应混合物在110℃下搅拌
过夜，冷却至室温，并减压除去溶剂。加入水和二氯甲烷，进行提取，分离各相，干燥有机相，并真空浓缩。在Biotage Isolera系统上进行柱色谱(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到
5-溴-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-磺酰胺(290 mg，0.73 mmol，产率25%，纯度95%)。
[0232] 中间体0135-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-磺酰胺
将5-溴-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-磺酰胺(280 mg，0.705 mmol)加入到1,1-二
甲氧基-N,N-二甲基甲胺(168 mg，1.41 mmol)的二甲基甲酰胺(5 mL)溶液中，而后在室温
下搅拌1小时。真空除去溶剂，用乙酸乙酯和水提取，干燥有机相，并真空浓缩，得到粗品5-
溴-N-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-磺酰胺。
将5-溴-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-磺酰胺(280 mg，0.705 mmol)加入到1,1-二
甲氧基-N,N-二甲基甲胺(168 mg，1.41 mmol)的二甲基甲酰胺(5 mL)溶液中，而后在室温
下搅拌1小时。真空除去溶剂，用乙酸乙酯和水提取，干燥有机相，并真空浓缩，得到粗品5-
溴-N-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-磺酰胺。
[0233] 将前述步骤的粗品5-溴-N-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-磺酰胺再溶解在二噁烷(5 mL)中，用氩气吹扫烧瓶，而后加入Xantphos(38.4 mg，
0.0663 mmol)、醋酸钯(II)(7.45 mg，0.0332 mmol)、碳酸铯(648 mg，1.99 mmol)和1,1-二
苯酮亚胺(diphenylmethanimine) (180 mg，0.995 mmol)。将该反应混合物再次用氩气吹
扫，而后在95℃下搅拌过夜。冷却至室温，减压除去溶剂，并将得到的残余物用水和乙酸乙
酯提取。用硫酸钠干燥有机相，减压除去溶剂，获得粗品N-[(二甲基氨基)亚甲基]-5-[(二
苯亚甲基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-磺酰胺。
0.0663 mmol)、醋酸钯(II)(7.45 mg，0.0332 mmol)、碳酸铯(648 mg，1.99 mmol)和1,1-二
苯酮亚胺(diphenylmethanimine) (180 mg，0.995 mmol)。将该反应混合物再次用氩气吹
扫，而后在95℃下搅拌过夜。冷却至室温，减压除去溶剂，并将得到的残余物用水和乙酸乙
酯提取。用硫酸钠干燥有机相，减压除去溶剂，获得粗品N-[(二甲基氨基)亚甲基]-5-[(二
苯亚甲基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-磺酰胺。
[0234] 将粗品N-[(二甲基氨基)亚甲基]-5-[(二苯亚甲基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-磺酰胺再溶解在乙醇(20 mL)中，并用二噁烷(165 µl，662 mmol)中的4N-HCl处
理，而后在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，获得粗品5-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡
啶-3-磺酰胺(300 mg粗品)。
理，而后在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，获得粗品5-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡
啶-3-磺酰胺(300 mg粗品)。
[0235] 中间体014N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}苯磺酰胺
按照一般方法GP1.1，将2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(96.7 mg，0.25
mmol)和2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(41 mg，0.25 mmol)转变为N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝
基-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}苯磺酰胺，并在Biotage Isolera系统上用柱色谱
纯化(硅胶，梯度：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇，80/20)(80 mg，0.156 mmol，产率62%，纯度
98%)。
按照一般方法GP1.1，将2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(96.7 mg，0.25
mmol)和2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(41 mg，0.25 mmol)转变为N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝
基-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}苯磺酰胺，并在Biotage Isolera系统上用柱色谱
纯化(硅胶，梯度：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇，80/20)(80 mg，0.156 mmol，产率62%，纯度
98%)。
[0236] 中间体0152-(2-氯苯基)-N-(3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]
氧基}苯基)乙酰胺
按照一般方法GP2.2和GP3.2，中间体不用纯化，使纯的N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝
基-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}苯磺酰胺(77.2 mg，0.15 mmol)和(2-氯苯基)乙酸
(38.4 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-(3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-
{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}苯基)乙酰胺，并在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯
化(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)(35 mg，0.0549 mmol，产率37%，纯度98%)。
氧基}苯基)乙酰胺
按照一般方法GP2.2和GP3.2，中间体不用纯化，使纯的N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝
基-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}苯磺酰胺(77.2 mg，0.15 mmol)和(2-氯苯基)乙酸
(38.4 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-(3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-
{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}苯基)乙酰胺，并在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯
化(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)(35 mg，0.0549 mmol，产率37%，纯度98%)。
[0237] 中间体0162-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-[(2-异丙基嘧啶-5-基)氧
基]苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2和GP3.2，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄
基)-5-硝基苯磺酰胺(96.7 mg，0.25 mmol)、2-异丙基嘧啶-5-醇(34.5 mg，0.25 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(64.0 mg，0.38 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,4-二甲氧基苄基)
氨磺酰基]-4-[(2-异丙基嘧啶-5-基)氧基]苯基}乙酰胺，最后，在Biotage Isolera系统上
用柱色谱纯化(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)(50 mg，0.0818 mmol，3步产率33%，纯度
90%)。
基]苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2和GP3.2，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄
基)-5-硝基苯磺酰胺(96.7 mg，0.25 mmol)、2-异丙基嘧啶-5-醇(34.5 mg，0.25 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(64.0 mg，0.38 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,4-二甲氧基苄基)
氨磺酰基]-4-[(2-异丙基嘧啶-5-基)氧基]苯基}乙酰胺，最后，在Biotage Isolera系统上
用柱色谱纯化(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)(50 mg，0.0818 mmol，3步产率33%，纯度
90%)。
[0238] 中间体0172-(2-氯苯基)-N-{4-[(2-环丙基-4-甲基嘧啶-5-基)氧基]-3-[(2,4-二甲氧基苄基)
氨磺酰基]苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2和GP3.2，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄
基)-5-硝基苯磺酰胺(96.7 mg，0.25 mmol)，2-环丙基-4-甲基嘧啶-5-醇(37.5 mg，0.25
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(64.0 mg，0.38 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(2-环丙基-4-
甲基嘧啶-5-基)氧基]-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}乙酰胺，最后在Biotage
Isolera系统上用柱色谱纯化(硅胶，梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)(50 mg，0.0802 mmol，3步产
率32%，纯度90%)。
氨磺酰基]苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2和GP3.2，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄
基)-5-硝基苯磺酰胺(96.7 mg，0.25 mmol)，2-环丙基-4-甲基嘧啶-5-醇(37.5 mg，0.25
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(64.0 mg，0.38 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(2-环丙基-4-
甲基嘧啶-5-基)氧基]-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}乙酰胺，最后在Biotage
Isolera系统上用柱色谱纯化(硅胶，梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)(50 mg，0.0802 mmol，3步产
率32%，纯度90%)。
[0239] 中间体018N-{4-(4-溴苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2和GP3.2，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄
基)-5-硝基苯磺酰胺(2.90 g，7.50 mmol),4-溴苯酚(1.30 g，7.50 mmol)和(2-氯苯基)乙
酸(1.15 g，6.75 mmol)转化为N-{4-(4-溴苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯
基}-2-(2-氯苯基)乙酰胺。最后，将少量产物在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化(硅
胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)，进行NMR鉴定，剩余部分不用进一步纯化，在下一步直接使
用(纯度40%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2和GP3.2，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄
基)-5-硝基苯磺酰胺(2.90 g，7.50 mmol),4-溴苯酚(1.30 g，7.50 mmol)和(2-氯苯基)乙
酸(1.15 g，6.75 mmol)转化为N-{4-(4-溴苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯
基}-2-(2-氯苯基)乙酰胺。最后，将少量产物在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化(硅
胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)，进行NMR鉴定，剩余部分不用进一步纯化，在下一步直接使
用(纯度40%)。
[0240] 中间体019N-{4-(3-溴苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2和GP3.2，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄
基)-5-硝基苯磺酰胺(2.90 g，7.50 mmol),3-溴苯酚(1.30 g，7.50 mmol)和(2-氯苯基)乙
酸(1.28 g，7.50 mmol)转化为N-{4-(3-溴苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯
基}-2-(2-氯苯基)乙酰胺。最后，将少量产物在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化(硅
胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)，进行NMR鉴定，剩余部分不用进一步纯化，在下一步直接使
用(纯度40%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2和GP3.2，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄
基)-5-硝基苯磺酰胺(2.90 g，7.50 mmol),3-溴苯酚(1.30 g，7.50 mmol)和(2-氯苯基)乙
酸(1.28 g，7.50 mmol)转化为N-{4-(3-溴苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯
基}-2-(2-氯苯基)乙酰胺。最后，将少量产物在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化(硅
胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)，进行NMR鉴定，剩余部分不用进一步纯化，在下一步直接使
用(纯度40%)。
[0241] 中间体0203-{2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-硝基苯氧基}苯甲酸甲酯
将2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(484 mg，1.25 mmol)溶于乙腈(17.5
mL)中，并加入碳酸铯(407 mg，1.25 mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(190 mg，1.25 mmol)。在密
封管瓶中，将该反应混合物在110℃下搅拌过夜。冷却至室温后，减压除去溶剂，用二氯甲烷
和盐水溶液处理粗品，分离有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在Biotage Isolera系统上
进行色谱(硅胶，梯度：乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇)，得到3-{2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰
基]-4-硝基苯氧基}苯甲酸甲酯(350 mg，0.697 mmol，产率56%，纯度98%)。
将2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(484 mg，1.25 mmol)溶于乙腈(17.5
mL)中，并加入碳酸铯(407 mg，1.25 mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(190 mg，1.25 mmol)。在密
封管瓶中，将该反应混合物在110℃下搅拌过夜。冷却至室温后，减压除去溶剂，用二氯甲烷
和盐水溶液处理粗品，分离有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在Biotage Isolera系统上
进行色谱(硅胶，梯度：乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇)，得到3-{2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰
基]-4-硝基苯氧基}苯甲酸甲酯(350 mg，0.697 mmol，产率56%，纯度98%)。
[0242] 中间体0212-{2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-硝基苯氧基}苯甲酸甲酯
将2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(484 mg，1.25 mmol)溶于乙腈(17.5
mL)中，并加入碳酸铯(407 mg，1.25 mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(190 mg，1.25 mmol)。在密
封管瓶中，在110℃下搅拌过夜。冷却至室温后，减压除去溶剂，用二氯甲烷和盐水溶液处理
粗品，分离有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在Biotage Isolera系统上进行色谱(硅胶，
梯度：乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇)，得到2-{2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-硝基苯氧
基}苯甲酸甲酯(350 mg，0.697 mmol，产率56%，纯度98%)。
将2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(484 mg，1.25 mmol)溶于乙腈(17.5
mL)中，并加入碳酸铯(407 mg，1.25 mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(190 mg，1.25 mmol)。在密
封管瓶中，在110℃下搅拌过夜。冷却至室温后，减压除去溶剂，用二氯甲烷和盐水溶液处理
粗品，分离有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在Biotage Isolera系统上进行色谱(硅胶，
梯度：乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇)，得到2-{2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-硝基苯氧
基}苯甲酸甲酯(350 mg，0.697 mmol，产率56%，纯度98%)。
[0243] 中间体0223-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧基)苯甲酸
甲酯
将3-{2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-硝基苯氧基}苯甲酸甲酯(350 mg，0.70
mmol)溶于二噁烷(5 mL)中，并用氯化锡(II)二水合物(786 mg，3.48 mmol)处理。将该反应
混合物在密封管瓶中、在70℃下搅拌3小时，冷却至室温，并用PTFE膜过滤。浓缩滤液，并再
溶解在四氢呋喃(14 mL)中。加入(2-氯苯基)乙酸(179 mg，1.05 mmol)、N,N-二异丙基乙胺
(1.36 g，10.5 mmol)和HATU(399 mg，1.05 mmol)，并在室温下搅拌过夜。真空浓缩，提取粗
品，并用水和二氯甲烷洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在Biotage Isolera
系统上进行色谱(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到3-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨
基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧基)苯甲酸甲酯(150 mg，0.240 mmol，产率
34%，纯度98%)。
甲酯
将3-{2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-硝基苯氧基}苯甲酸甲酯(350 mg，0.70
mmol)溶于二噁烷(5 mL)中，并用氯化锡(II)二水合物(786 mg，3.48 mmol)处理。将该反应
混合物在密封管瓶中、在70℃下搅拌3小时，冷却至室温，并用PTFE膜过滤。浓缩滤液，并再
溶解在四氢呋喃(14 mL)中。加入(2-氯苯基)乙酸(179 mg，1.05 mmol)、N,N-二异丙基乙胺
(1.36 g，10.5 mmol)和HATU(399 mg，1.05 mmol)，并在室温下搅拌过夜。真空浓缩，提取粗
品，并用水和二氯甲烷洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在Biotage Isolera
系统上进行色谱(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到3-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨
基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧基)苯甲酸甲酯(150 mg，0.240 mmol，产率
34%，纯度98%)。
[0244] 中间体0232-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧基)苯甲酸
甲酯
将2-{2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-硝基苯氧基}苯甲酸甲酯(350 mg，0.70
mmol)溶于二噁烷(5 mL)中，并用氯化锡(II)二水合物(786 mg，3.48 mmol)处理。将该反应
混合物在密封管瓶中、在70℃下搅拌3小时，冷却至室温，并用PTFE膜过滤。浓缩滤液，并再
溶解在四氢呋喃(14 mL)中。加入(2-氯苯基)乙酸(179 mg，1.05 mmol)、N,N-二异丙基乙胺
(1.36 g，10.5 mmol)和HATU(399 mg，1.05 mmol)，并在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并
用水和二氯甲烷提取残余物洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在Biotage
Isolera系统上进行色谱(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到2-(4-{[(2-氯苯基)乙酰
基]氨基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧基)苯甲酸甲酯(100 mg，0.160 mmol，产
率23%，纯度98%)。
甲酯
将2-{2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-硝基苯氧基}苯甲酸甲酯(350 mg，0.70
mmol)溶于二噁烷(5 mL)中，并用氯化锡(II)二水合物(786 mg，3.48 mmol)处理。将该反应
混合物在密封管瓶中、在70℃下搅拌3小时，冷却至室温，并用PTFE膜过滤。浓缩滤液，并再
溶解在四氢呋喃(14 mL)中。加入(2-氯苯基)乙酸(179 mg，1.05 mmol)、N,N-二异丙基乙胺
(1.36 g，10.5 mmol)和HATU(399 mg，1.05 mmol)，并在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并
用水和二氯甲烷提取残余物洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在Biotage
Isolera系统上进行色谱(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到2-(4-{[(2-氯苯基)乙酰
基]氨基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧基)苯甲酸甲酯(100 mg，0.160 mmol，产
率23%，纯度98%)。
[0245] 中间体0242-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-[3-(2-羟基丙-2-基)苯氧
基]苯基}乙酰胺
在0℃，向3-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧
基)苯甲酸甲酯(125 mg，0.20 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液中加入甲基溴化镁溶液(4.29
mL，1.4M，在THF/甲苯中，6.0 mmol)。在室温下持续搅拌5天。用氯化铵溶液淬灭，减压除去
溶剂，而后用水和二氯甲烷提取。分离有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在Biotage
Isolera系统上进行色谱(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到2-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,
4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-[3-(2-羟基丙-2-基)苯氧基]苯基}乙酰胺(45 mg，0.0720
mmol，产率36%，纯度98%)。
基]苯基}乙酰胺
在0℃，向3-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧
基)苯甲酸甲酯(125 mg，0.20 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液中加入甲基溴化镁溶液(4.29
mL，1.4M，在THF/甲苯中，6.0 mmol)。在室温下持续搅拌5天。用氯化铵溶液淬灭，减压除去
溶剂，而后用水和二氯甲烷提取。分离有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在Biotage
Isolera系统上进行色谱(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到2-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,
4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-[3-(2-羟基丙-2-基)苯氧基]苯基}乙酰胺(45 mg，0.0720
mmol，产率36%，纯度98%)。
[0246] 中间体0252-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-[2-(2-羟基丙-2-基)苯氧
基]苯基}乙酰胺
在0℃，向2-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧
基)苯甲酸甲酯(68.8 mg，0.11 mmol)的四氢呋喃(11 mL)溶液中加入甲基溴化镁溶液
(2.36 mL，1.4M，在THF/甲苯中，3.3 mmol)。在室温下持续搅拌5天。用氯化铵溶液淬灭，减
压除去溶剂，而后用水和二氯甲烷提取。分离有机相，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。在
Biotage Isolera系统上进行色谱(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到2-(2-氯苯基)-
N-{3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-[2-(2-羟基丙-2-基)苯氧基]苯基}乙酰胺(35
mg，0.0563 mmol，产率51%，纯度98%)。
基]苯基}乙酰胺
在0℃，向2-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧
基)苯甲酸甲酯(68.8 mg，0.11 mmol)的四氢呋喃(11 mL)溶液中加入甲基溴化镁溶液
(2.36 mL，1.4M，在THF/甲苯中，3.3 mmol)。在室温下持续搅拌5天。用氯化铵溶液淬灭，减
压除去溶剂，而后用水和二氯甲烷提取。分离有机相，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。在
Biotage Isolera系统上进行色谱(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到2-(2-氯苯基)-
N-{3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-[2-(2-羟基丙-2-基)苯氧基]苯基}乙酰胺(35
mg，0.0563 mmol，产率51%，纯度98%)。
[0247] 中间体0262-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺
将2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(6.0 g，16 mmol)溶于乙腈(60 mL)
中，并加入碳酸铯(7.6 g，23 mmol)和4-氯苯酚(3.0 g，23 mmol，1.5 eq)。在110℃下持续
搅拌，直到TLC显示起始原料耗尽为止。冷却至室温之后，过滤该反应混合物，并减压除去溶
剂。然后，加入水和乙酸乙酯，并将各相分离。干燥有机相，并减压除去溶剂。粗品不用进一
步纯化，直接使用。
将2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(6.0 g，16 mmol)溶于乙腈(60 mL)
中，并加入碳酸铯(7.6 g，23 mmol)和4-氯苯酚(3.0 g，23 mmol，1.5 eq)。在110℃下持续
搅拌，直到TLC显示起始原料耗尽为止。冷却至室温之后，过滤该反应混合物，并减压除去溶
剂。然后，加入水和乙酸乙酯，并将各相分离。干燥有机相，并减压除去溶剂。粗品不用进一
步纯化，直接使用。
[0248] 中间体0275-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺
按照GP2.2，使2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(8.4 g，5.2
mmol)转变为5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺，并在Biotage
Isolera系统上通过柱色谱纯化(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)(2.8 g，8.3 mmol，产率
40%)。
按照GP2.2，使2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(8.4 g，5.2
mmol)转变为5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺，并在Biotage
Isolera系统上通过柱色谱纯化(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)(2.8 g，8.3 mmol，产率
40%)。
[0249] 中间体0282-氯-5-硝基苯磺酰胺
将2-氯-5-硝基苯磺酰氯(5.0 g，20 mmol)溶于二噁烷(100 mL)中。加入吡啶(7.0 g，
98 mmol，7.9 mL)和氨(33%溶液，在二噁烷中，39 mmol，2.3 mL)。在50℃下搅拌该反应，直
到反应完成为止。冷却至室温之后，减压除去溶剂，并加入水。过滤该悬浮液，干燥固体，并
且不用进一步纯化，直接使用 (3.6 g，15 mmol，产率78%)。
将2-氯-5-硝基苯磺酰氯(5.0 g，20 mmol)溶于二噁烷(100 mL)中。加入吡啶(7.0 g，
98 mmol，7.9 mL)和氨(33%溶液，在二噁烷中，39 mmol，2.3 mL)。在50℃下搅拌该反应，直
到反应完成为止。冷却至室温之后，减压除去溶剂，并加入水。过滤该悬浮液，干燥固体，并
且不用进一步纯化，直接使用 (3.6 g，15 mmol，产率78%)。
[0250] 中间体0292-(环丁基氧基)-5-硝基苯磺酰胺
按照GP1.2，使2-氯-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，2.1 mmol)与环丁醇(229 mg，3.2 mmol)
和氢化钠(0.6 g，15 mmol，纯度60%)反应。在Biotage Isolera上用柱色谱纯化粗品(硅胶，
梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到纯的2-(环己基氧基)-5-硝基苯磺酰胺(670 mg，2.5 mmol，
产率116%)。
按照GP1.2，使2-氯-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，2.1 mmol)与环丁醇(229 mg，3.2 mmol)
和氢化钠(0.6 g，15 mmol，纯度60%)反应。在Biotage Isolera上用柱色谱纯化粗品(硅胶，
梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到纯的2-(环己基氧基)-5-硝基苯磺酰胺(670 mg，2.5 mmol，
产率116%)。
[0251] 中间体0305-氨基-2-(环丁基氧基)苯磺酰胺
按照GP 2.1，使2-(环己基氧基)-5-硝基苯磺酰胺(670 mg，2.5 mmol)转变为5-氨基-
2-(环丁基氧基)苯磺酰胺(470 mg，1.9 mmol，产率79%)，并且不用进一步纯化，在下一步直
接使用。
按照GP 2.1，使2-(环己基氧基)-5-硝基苯磺酰胺(670 mg，2.5 mmol)转变为5-氨基-
2-(环丁基氧基)苯磺酰胺(470 mg，1.9 mmol，产率79%)，并且不用进一步纯化，在下一步直
接使用。
[0252] 中间体0312-(环己基氧基)-5-硝基苯磺酰胺
按照GP1.2，使2-氯-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，2.1 mmol)与环己醇(254 mg，2.5 mmol)
和氢化钠(0.3 g，7.4 mmol，纯度60%)反应。在Biotage Isolera上用柱色谱纯化粗品(硅
胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到纯的2-(环己基氧基)-5-硝基苯磺酰胺(430 mg，1.43
mmol，产率68%)。
按照GP1.2，使2-氯-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，2.1 mmol)与环己醇(254 mg，2.5 mmol)
和氢化钠(0.3 g，7.4 mmol，纯度60%)反应。在Biotage Isolera上用柱色谱纯化粗品(硅
胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到纯的2-(环己基氧基)-5-硝基苯磺酰胺(430 mg，1.43
mmol，产率68%)。
[0253] 中间体0325-氨基-2-(环己基氧基)苯磺酰胺
按照GP2.1，使2-(环己基氧基)-5-硝基苯磺酰胺(430 mg，1.43 mmol)转变为5-氨基-
2-(环己基氧基)苯磺酰胺(360 mg，1.3 mmol，93%产率)，并且不用进一步纯化，在下一步直
接使用。
按照GP2.1，使2-(环己基氧基)-5-硝基苯磺酰胺(430 mg，1.43 mmol)转变为5-氨基-
2-(环己基氧基)苯磺酰胺(360 mg，1.3 mmol，93%产率)，并且不用进一步纯化，在下一步直
接使用。
[0254] 中间体0335-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯磺酰胺
按照GP1.2，使2-氯-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，2.1 mmol)与四氢-2H-吡喃-4-醇(324
mg，3.2 mmol)和氢化钠(0.6g，15 mmol，纯度60%)反应。在Biotage Isolera上用柱色谱纯
化粗品(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到纯的2-(环己基氧基)-5-硝基苯磺酰胺(420
mg，1.4 mmol，产率66%)。
按照GP1.2，使2-氯-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，2.1 mmol)与四氢-2H-吡喃-4-醇(324
mg，3.2 mmol)和氢化钠(0.6g，15 mmol，纯度60%)反应。在Biotage Isolera上用柱色谱纯
化粗品(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到纯的2-(环己基氧基)-5-硝基苯磺酰胺(420
mg，1.4 mmol，产率66%)。
[0255] 中间体0345-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯磺酰胺
按照GP2.1，使2-(环己基氧基)-5-硝基苯磺酰胺(420 mg，1.4 mmol)转变为5-氨基-2-
(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯磺酰胺(420 mg，1.5 mmol，定量产率)，并且不用进一步纯化，
在下一步直接使用。
按照GP2.1，使2-(环己基氧基)-5-硝基苯磺酰胺(420 mg，1.4 mmol)转变为5-氨基-2-
(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯磺酰胺(420 mg，1.5 mmol，定量产率)，并且不用进一步纯化，
在下一步直接使用。
[0256] 中间体0353-{2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-硝基苯氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
按照GP1.2，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.3 mmol)与3-
羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(336 mg，1.9 mmol)和氢化钠(217 mg，9 mmol)反应。在
Biotage Isolera上用柱色谱纯化粗品(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到纯的3-{2-
[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-硝基苯氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(510 mg，
1.0 mmol，产率75%)。
按照GP1.2，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.3 mmol)与3-
羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(336 mg，1.9 mmol)和氢化钠(217 mg，9 mmol)反应。在
Biotage Isolera上用柱色谱纯化粗品(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到纯的3-{2-
[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-硝基苯氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(510 mg，
1.0 mmol，产率75%)。
[0257] 中间体0363-{4-氨基-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
按照GP2.1，使3-{2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-硝基苯氧基}氮杂环丁烷-1-
甲酸叔丁基酯(510 mg，1.0 mmol)转变为3-{4-氨基-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯
氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(490 mg，1.0 mmol，产率100%)，并且不用进一步纯化，
在下一步直接使用。
按照GP2.1，使3-{2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-硝基苯氧基}氮杂环丁烷-1-
甲酸叔丁基酯(510 mg，1.0 mmol)转变为3-{4-氨基-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯
氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(490 mg，1.0 mmol，产率100%)，并且不用进一步纯化，
在下一步直接使用。
[0258] 中间体0372-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺
按照GP1.2，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.3 mmol)与环
戊醇(334 mg，3.9 mmol)和氢化钠(310 mg，13 mmol)反应。在Biotage Isolera上用柱色谱
纯化粗品(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到纯的2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄
基)-5-硝基苯磺酰胺(470 mg，1.0 mmol，产率83%)。
按照GP1.2，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.3 mmol)与环
戊醇(334 mg，3.9 mmol)和氢化钠(310 mg，13 mmol)反应。在Biotage Isolera上用柱色谱
纯化粗品(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到纯的2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄
基)-5-硝基苯磺酰胺(470 mg，1.0 mmol，产率83%)。
[0259] 中间体0385-氨基-2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺
按照GP1.2，使2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(470 mg，1.0
mmol)转变为5-氨基-2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(470 mg，1.2
mmol，定量产率)，并且不用进一步纯化，在下一步直接使用。
按照GP1.2，使2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(470 mg，1.0
mmol)转变为5-氨基-2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(470 mg，1.2
mmol，定量产率)，并且不用进一步纯化，在下一步直接使用。
[0260] 中间体039N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-[(3S)-四氢噻吩-3-基氧基]苯磺酰胺
按照GP1.2，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.6 g，4.2 mmol)与四
氢噻吩-3-醇(650 mg，6.2 mmol)和氢化钠(699 mg，29 mmol)反应。在Biotage Isolera上
用柱色谱纯化粗品(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到纯的2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二
甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.2 g，2.6 mmol，产率63%)。
按照GP1.2，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.6 g，4.2 mmol)与四
氢噻吩-3-醇(650 mg，6.2 mmol)和氢化钠(699 mg，29 mmol)反应。在Biotage Isolera上
用柱色谱纯化粗品(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到纯的2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二
甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.2 g，2.6 mmol，产率63%)。
[0261] 中间体0402-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-[(3S)-四氢噻吩-3-基氧基]
苯基}乙酰胺
按照GP2.3和GP3.2，2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.2
g，2.6 mmol)与(2-氯苯基)乙酸(550 mg，3.2 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,4-二
甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-[(3S)-四氢噻吩-3-基氧基]苯基}乙酰胺，并且在Biotage
Isolera上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)(1.7 g，3.0 mmol，产率110%)。
苯基}乙酰胺
按照GP2.3和GP3.2，2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.2
g，2.6 mmol)与(2-氯苯基)乙酸(550 mg，3.2 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,4-二
甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-[(3S)-四氢噻吩-3-基氧基]苯基}乙酰胺，并且在Biotage
Isolera上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)(1.7 g，3.0 mmol，产率110%)。
[0262] 中间体0412-(2-氯苯基)-N-(3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-{[(3S)-1,1-二氧化四氢噻
吩-3-基]氧基}苯基)乙酰胺
将2-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-[(3S)-四氢噻吩-3-基氧
基]苯基}乙酰胺(100 mg，0.2 mmol)溶于二氯甲烷(2 mL)中，并在室温下加入3-氯过氧苯
甲酸(119 mg，0.52 mmol，纯度75%)。持续搅拌16小时，然后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙
酸乙酯。分离各相，并干燥有机相。减压除去溶剂之后，用制备HPLC纯化粗品(Chromatorex
C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到2-(2-氯苯基)-N-(3-[(2,4-二甲氧基苄
基)氨磺酰基]-4-{[(3S)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]氧基}苯基)乙酰胺(18 mg，0.030
mmol，产率17%)。
吩-3-基]氧基}苯基)乙酰胺
将2-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-[(3S)-四氢噻吩-3-基氧
基]苯基}乙酰胺(100 mg，0.2 mmol)溶于二氯甲烷(2 mL)中，并在室温下加入3-氯过氧苯
甲酸(119 mg，0.52 mmol，纯度75%)。持续搅拌16小时，然后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙
酸乙酯。分离各相，并干燥有机相。减压除去溶剂之后，用制备HPLC纯化粗品(Chromatorex
C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到2-(2-氯苯基)-N-(3-[(2,4-二甲氧基苄
基)氨磺酰基]-4-{[(3S)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]氧基}苯基)乙酰胺(18 mg，0.030
mmol，产率17%)。
[0263] 中间体042N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-硝基苯磺酰胺
按照GP1.2，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.3 mmol)与1-
甲基吡咯烷-3-醇(196 mg，1.9 mmol)和氢化钠(217 mg，9.0 mmol)反应。在Biotage
Isolera上用柱色谱纯化粗品(硅胶，2%梯度的乙醇/二氯甲烷)，得到N-(2,4-二甲氧基苄
基)-2-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-硝基苯磺酰胺(480 mg，1.0 mmol，产率82%)。
按照GP1.2，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.3 mmol)与1-
甲基吡咯烷-3-醇(196 mg，1.9 mmol)和氢化钠(217 mg，9.0 mmol)反应。在Biotage
Isolera上用柱色谱纯化粗品(硅胶，2%梯度的乙醇/二氯甲烷)，得到N-(2,4-二甲氧基苄
基)-2-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-硝基苯磺酰胺(480 mg，1.0 mmol，产率82%)。
[0264] 中间体0435-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}苯磺酰胺
按照GP2.1，使N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-硝基
苯磺酰胺(480 mg，1.0 mmol)转变为5-氨基-2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺
酰胺(450 mg，1.1 mmol，产率100%)，并且不用进一步纯化，在下一步直接使用。
按照GP2.1，使N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-硝基
苯磺酰胺(480 mg，1.0 mmol)转变为5-氨基-2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺
酰胺(450 mg，1.1 mmol，产率100%)，并且不用进一步纯化，在下一步直接使用。
[0265] 中间体0445-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯磺酰胺
按照GP1.2和GP2.1，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.3
mmol)与1-甲基哌啶-4-醇(223 mg，1.9 mmol)反应，得到5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-
2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯磺酰胺(780 mg，1.8 mmol，2步产率31%)。
按照GP1.2和GP2.1，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.3
mmol)与1-甲基哌啶-4-醇(223 mg，1.9 mmol)反应，得到5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-
2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯磺酰胺(780 mg，1.8 mmol，2步产率31%)。
[0266] 中间体045N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-5-硝基苯磺酰胺
按照GP1.2，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.3 mmol)与1-
甲基哌啶-3-醇(223 mg，1.9 mmol)和氢化钠(217 mg，9.0 mmol)反应。在Biotage Isolera
上用柱色谱纯化粗品(硅胶，2%梯度的乙醇/二氯甲烷)，得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-
{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-5-硝基苯磺酰胺(470 mg，1.0 mmol，产率78%)。
按照GP1.2，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.3 mmol)与1-
甲基哌啶-3-醇(223 mg，1.9 mmol)和氢化钠(217 mg，9.0 mmol)反应。在Biotage Isolera
上用柱色谱纯化粗品(硅胶，2%梯度的乙醇/二氯甲烷)，得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-
{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-5-硝基苯磺酰胺(470 mg，1.0 mmol，产率78%)。
[0267] 中间体0465-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氧基}苯磺酰胺
按照GP2.1，使N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-5-硝基苯
磺酰胺(470 mg，1.0 mmol)转变为5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-{[(3R)-1-甲基哌啶-
3-基]氧基}苯磺酰胺(480 mg，1.1 mmol，定量产率)，并且不用进一步纯化，在下一步直接
使用。
按照GP2.1，使N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-5-硝基苯
磺酰胺(470 mg，1.0 mmol)转变为5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-{[(3R)-1-甲基哌啶-
3-基]氧基}苯磺酰胺(480 mg，1.1 mmol，定量产率)，并且不用进一步纯化，在下一步直接
使用。
[0268] 中间体047N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-苯基乙酰胺
按照GP3.2，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(500 mg，
1.14 mmol)转化为N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-苯基
乙酰胺。在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化粗品(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)
(550mg，631mmol，产率87%，纯度99%)。
按照GP3.2，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(500 mg，
1.14 mmol)转化为N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-苯基
乙酰胺。在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化粗品(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)
(550mg，631mmol，产率87%，纯度99%)。
[0269] 中间体048N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
按照GP3.2，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(200 mg，
0.446 mmol)转化为N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(吡
啶-2-基)乙酰胺(定量产率)。
按照GP3.2，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(200 mg，
0.446 mmol)转化为N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(吡
啶-2-基)乙酰胺(定量产率)。
[0270] 中间体049N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(吡啶-3-基)乙酰胺
按照GP3.2，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150 mg，
0.267 mmol)转化为N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(吡
啶-3-基)乙酰胺(定量产率)。
按照GP3.2，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150 mg，
0.267 mmol)转化为N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(吡
啶-3-基)乙酰胺(定量产率)。
[0271] 中间体050N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(3-氯苯基)乙酰胺
按照GP3.2，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(170 mg，
0.284 mmol)转化为N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(3-
氯苯基)乙酰胺。用制备HPLC纯化粗品(Waters XBrigde C18 5µ100x30mm，乙腈/水+0.2%氨
水(32%))。
按照GP3.2，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(170 mg，
0.284 mmol)转化为N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(3-
氯苯基)乙酰胺。用制备HPLC纯化粗品(Waters XBrigde C18 5µ100x30mm，乙腈/水+0.2%氨
水(32%))。
[0272] 中间体051N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照GP3.2，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(170 mg，
0.284 mmol)转化为N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(2-
氯苯基)乙酰胺。用制备HPLC纯化粗品(Waters XBrigde C18 5µ100x30mm，乙腈/水+0.2%氨
水(32%))(70 mg，0.120 mmol，产率42%)。
按照GP3.2，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(170 mg，
0.284 mmol)转化为N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(2-
氯苯基)乙酰胺。用制备HPLC纯化粗品(Waters XBrigde C18 5µ100x30mm，乙腈/水+0.2%氨
水(32%))(70 mg，0.120 mmol，产率42%)。
[0273] 中间体052N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(4-甲氧基苯基)乙
酰胺
按照GP3.2，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(175 mg，
0.292 mmol)转化为N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(4-
甲氧基苯基)乙酰胺。用制备HPLC纯化粗品(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.2%氨水(32%))(70 mg，0.120 mmol，产率40%)。
酰胺
按照GP3.2，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(175 mg，
0.292 mmol)转化为N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(4-
甲氧基苯基)乙酰胺。用制备HPLC纯化粗品(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.2%氨水(32%))(70 mg，0.120 mmol，产率40%)。
[0274] 中间体053N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(3-甲氧基苯基)乙
酰胺
按照GP 3.1，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(175 mg，
0.29 mmol)与(3-甲氧基苯基)乙酸(53 mg，0.32 mmol)反应。用制备HPLC纯化粗品(Waters
XBrigde C18 5µ100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))，得到纯的N-{4-(3-氯苯氧基)-3-
[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(70 mg，0.12 mmol，产率
40%)。
酰胺
按照GP 3.1，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(175 mg，
0.29 mmol)与(3-甲氧基苯基)乙酸(53 mg，0.32 mmol)反应。用制备HPLC纯化粗品(Waters
XBrigde C18 5µ100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))，得到纯的N-{4-(3-氯苯氧基)-3-
[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(70 mg，0.12 mmol，产率
40%)。
[0275] 中间体054N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(2-甲氧基苯基)乙
酰胺
按照GP 3.1，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(175 mg，
0.29 mmol)与(2-甲氧基苯基)乙酸(53 mg，0.32 mmol)反应。用制备HPLC纯化粗品(Waters
XBrigde C18 5μ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))，得到纯的N-{4-(3-氯苯氧基)-3-
[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(70 mg，0.12 mmol，产率
40%)。
酰胺
按照GP 3.1，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(175 mg，
0.29 mmol)与(2-甲氧基苯基)乙酸(53 mg，0.32 mmol)反应。用制备HPLC纯化粗品(Waters
XBrigde C18 5μ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))，得到纯的N-{4-(3-氯苯氧基)-3-
[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(70 mg，0.12 mmol，产率
40%)。
[0276] 中间体055N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(5-甲基吡啶-2-基)
乙酰胺
按照GP3.2，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150 mg，
0.334 mmol)和(5-甲基吡啶-2-基)乙酸(121 mg，0.401 mmol)反应生成N-{4-(3-氯苯氧
基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺。用制备HPLC
纯化粗品(Waters XBrigde C18 5µ100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(75 mg，0.130
mmol，产率45%)。
乙酰胺
按照GP3.2，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150 mg，
0.334 mmol)和(5-甲基吡啶-2-基)乙酸(121 mg，0.401 mmol)反应生成N-{4-(3-氯苯氧
基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺。用制备HPLC
纯化粗品(Waters XBrigde C18 5µ100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(75 mg，0.130
mmol，产率45%)。
[0277] 中间体056N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
按照GP3.2，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(170 mg，
0.284 mmol)和(吡啶-4-基乙酸(42 mg，0.312 mmol)反应生成N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,
4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺。用制备HPLC纯化粗品
(Waters XBrigde C18 5µ100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(70 mg，0.120 mmol，产率
43%)。
按照GP3.2，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(170 mg，
0.284 mmol)和(吡啶-4-基乙酸(42 mg，0.312 mmol)反应生成N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,
4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺。用制备HPLC纯化粗品
(Waters XBrigde C18 5µ100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(70 mg，0.120 mmol，产率
43%)。
[0278] 中间体057N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-甲基-5-硝基苯磺酰胺
在0℃，向2-氟-4-甲基-5-硝基苯磺酰氯(1 g，3.9 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中加
入碳酸氢钠(1.0 g，4.3 mmol)和1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.7 g，4.3 mmol)。将该混合
物在室温下搅拌过夜。然后，真空除去所有的挥发组分，而后加入水和乙酸乙酯。搅拌10分
钟之后，过滤分离所得到的沉淀，在40℃下真空干燥过夜，获得N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-
氟-4-甲基-5-硝基苯磺酰胺(1.5 g，4.0 mmol，产率100%)。中间体不用进一步纯化，在下一
步直接使用。
在0℃，向2-氟-4-甲基-5-硝基苯磺酰氯(1 g，3.9 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中加
入碳酸氢钠(1.0 g，4.3 mmol)和1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.7 g，4.3 mmol)。将该混合
物在室温下搅拌过夜。然后，真空除去所有的挥发组分，而后加入水和乙酸乙酯。搅拌10分
钟之后，过滤分离所得到的沉淀，在40℃下真空干燥过夜，获得N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-
氟-4-甲基-5-硝基苯磺酰胺(1.5 g，4.0 mmol，产率100%)。中间体不用进一步纯化，在下一
步直接使用。
[0279] 中间体058[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酸
将(2-羟基苯基)乙酸(10 g，66 mmol)溶于二甲基甲酰胺(100 mL)中，并加入碳酸氢盐
(8.2 g，98 mmol)。逐滴加入二甲基甲酰胺(5 mL)中的(溴甲基)苯(12.4 g，72 mmol)，并在
室温下持续搅拌18小时。加入水和乙酸乙酯，并将各相分离。干燥有机相，并减压除去溶剂。
将粗品用正己烷/甲基叔丁基醚重结晶，得到(2-羟基苯基)乙酸苄基酯(12.7 g，52 mmol，
产率80%)。
将(2-羟基苯基)乙酸(10 g，66 mmol)溶于二甲基甲酰胺(100 mL)中，并加入碳酸氢盐
(8.2 g，98 mmol)。逐滴加入二甲基甲酰胺(5 mL)中的(溴甲基)苯(12.4 g，72 mmol)，并在
室温下持续搅拌18小时。加入水和乙酸乙酯，并将各相分离。干燥有机相，并减压除去溶剂。
将粗品用正己烷/甲基叔丁基醚重结晶，得到(2-羟基苯基)乙酸苄基酯(12.7 g，52 mmol，
产率80%)。
[0280] 在下一步，将(2-羟基苯基)乙酸苄基酯(1 g，4.1 mmol)和4-甲基苯磺酸2-甲氧基乙基酯(2.4 g，8.2 mmol，纯度80%)溶于二甲基甲酰胺(14 mL)中。加入碳酸铯(2.7 g，8.3
mmol)，并将该反应混合物在50℃下搅拌2天。冷却至室温后，加入水和二氯甲烷，并分离各
相。干燥有机相，并减压除去溶剂。在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化粗品(硅胶，梯
度：正己烷/乙酸乙酯)，得到[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酸苄基酯(621 mg，1.3 mmol，产
率50%，纯度65%)。
mmol)，并将该反应混合物在50℃下搅拌2天。冷却至室温后，加入水和二氯甲烷，并分离各
相。干燥有机相，并减压除去溶剂。在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化粗品(硅胶，梯
度：正己烷/乙酸乙酯)，得到[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酸苄基酯(621 mg，1.3 mmol，产
率50%，纯度65%)。
[0281] 利用GP2.1，使[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酸苄基酯(621 mg，1.3 mmol)转变为[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酸，粗品不用进一步纯化，在下一步直接使用。
[0282] 中间体059{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基]苯基}乙酸
将(3-溴苯基)乙酸(5.0 g，23 mmol)溶于四氢呋喃(63 mL)中，并在0℃下加入三氟乙
酸酐(12 g，58 mmol)。1小时之后，逐滴加入叔丁醇(22 g，302 mmol)，并在室温下搅拌该反
应，直到TLC显示起始原料消失为止。将该反应冷却至0℃，加入饱和碳酸氢盐水溶液(100
mL)，淬灭该反应。加入乙酸乙酯，并将各相分离。干燥有机相，并真空浓缩。粗品不用进一步纯化，在下一步中直接使用。
将(3-溴苯基)乙酸(5.0 g，23 mmol)溶于四氢呋喃(63 mL)中，并在0℃下加入三氟乙
酸酐(12 g，58 mmol)。1小时之后，逐滴加入叔丁醇(22 g，302 mmol)，并在室温下搅拌该反
应，直到TLC显示起始原料消失为止。将该反应冷却至0℃，加入饱和碳酸氢盐水溶液(100
mL)，淬灭该反应。加入乙酸乙酯，并将各相分离。干燥有机相，并真空浓缩。粗品不用进一步纯化，在下一步中直接使用。
[0283] 在氩气氛中，将(3-溴苯基)乙酸叔丁基酯(1 g，3.7 mmol)、2-甲氧基-N-甲基乙胺(1 g，11 mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(53 mg，0.184 mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(106
mg，0.369 mmol)、醋酸钯(II)(83 mg，0.367 mmol)、一氧化碳-钼(6:1)(1 g，3.7 mmol)和
碳酸钠(1.2 g，1.1 mmol)溶于二噁烷(29 mL)中。加入几滴水，并将该反应在100℃下搅拌
18小时。冷却至室温后，过滤该反应混合物，并浓缩。在Biotage Isolera系统上用硅胶柱色
谱纯化粗品(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基]
苯基}乙酸叔丁基酯(100 mg，0.325 mmol，9%产率)。
mg，0.369 mmol)、醋酸钯(II)(83 mg，0.367 mmol)、一氧化碳-钼(6:1)(1 g，3.7 mmol)和
碳酸钠(1.2 g，1.1 mmol)溶于二噁烷(29 mL)中。加入几滴水，并将该反应在100℃下搅拌
18小时。冷却至室温后，过滤该反应混合物，并浓缩。在Biotage Isolera系统上用硅胶柱色
谱纯化粗品(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基]
苯基}乙酸叔丁基酯(100 mg，0.325 mmol，9%产率)。
[0284] 按照GP4，使{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基]苯基}乙酸叔丁基酯(100 mg，0.325 mmol)转化为{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基]苯基}乙酸(100 mg，0.400
mmol)。将粗品与甲苯共同蒸馏两次，并且不用进一步纯化，在下一步直接使用。
mmol)。将粗品与甲苯共同蒸馏两次，并且不用进一步纯化，在下一步直接使用。
[0285] 中间体060[3-(2-叔丁氧基乙氧基)苯基]乙酸
在氩气氛中，将(3-羟基苯基)乙酸苄基酯(0.7 g，2.9 mmol)、4-甲基苯磺酸2-叔丁氧
基乙基酯(1.6 g，5.8 mmol)和碳酸铯(1.9 g，5.8 mmol)溶于二甲基甲酰胺(9 mL)中，并在
50℃下搅拌72小时。冷却至室温后，加入二氯甲烷和水。分离有机相，干燥，并浓缩。用柱色
谱纯化粗品(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到[3-(2-叔丁氧基乙氧基)苯基]乙酸苄基
酯(1.6 g，2.3 mmol，纯度50%)。
在氩气氛中，将(3-羟基苯基)乙酸苄基酯(0.7 g，2.9 mmol)、4-甲基苯磺酸2-叔丁氧
基乙基酯(1.6 g，5.8 mmol)和碳酸铯(1.9 g，5.8 mmol)溶于二甲基甲酰胺(9 mL)中，并在
50℃下搅拌72小时。冷却至室温后，加入二氯甲烷和水。分离有机相，干燥，并浓缩。用柱色
谱纯化粗品(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到[3-(2-叔丁氧基乙氧基)苯基]乙酸苄基
酯(1.6 g，2.3 mmol，纯度50%)。
[0286] 按照GP 2.1，使[3-(2-叔丁氧基乙氧基)苯基]乙酸苄基酯(1.6 g，2.3 mmol)转化为[3-(2-叔丁氧基乙氧基)苯基]乙酸。在Biotage Isolera上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：正
己烷/乙酸乙酯)，得到1.32 g(2.6 mmol，纯度50%)。该化合物不用进一步纯化，在下一步直
接使用。
己烷/乙酸乙酯)，得到1.32 g(2.6 mmol，纯度50%)。该化合物不用进一步纯化，在下一步直
接使用。
[0287] 中间体061[2-(2-叔丁氧基乙氧基)苯基]乙酸
将(2-羟基苯基)乙酸(10 g，66 mmol)溶于二甲基甲酰胺(100 mL)中，并加入碳酸氢盐
(8.2 g，98 mmol)。逐滴加入二甲基甲酰胺(5 mL)中的(溴甲基)苯(12.4 g，72 mmol)，并在
室温下持续搅拌18小时。加入水和乙酸乙酯，并将各相分离。干燥有机相，并减压除去溶剂。
将粗品用正己烷/甲基叔丁基醚重结晶，得到(2-羟基苯基)乙酸苄基酯(12.7 g，52 mmol，
产率80%)。
将(2-羟基苯基)乙酸(10 g，66 mmol)溶于二甲基甲酰胺(100 mL)中，并加入碳酸氢盐
(8.2 g，98 mmol)。逐滴加入二甲基甲酰胺(5 mL)中的(溴甲基)苯(12.4 g，72 mmol)，并在
室温下持续搅拌18小时。加入水和乙酸乙酯，并将各相分离。干燥有机相，并减压除去溶剂。
将粗品用正己烷/甲基叔丁基醚重结晶，得到(2-羟基苯基)乙酸苄基酯(12.7 g，52 mmol，
产率80%)。
[0288] 在下一步，将(2-羟基苯基)乙酸苄基酯(1 g，2.9 mmol，纯度70%)和4-甲基苯磺酸2-叔丁氧基乙基酯(1.6 g，5.8 mmol)溶于二甲基甲酰胺(9 mL)中。加入碳酸铯(1.9 g，5.8
mmol)，并将该反应混合物在50℃下搅拌2天。冷却至室温后，加入水和二氯甲烷，并分离各
相。干燥有机相，并减压除去溶剂。在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化粗品(硅胶，梯
度：正己烷/乙酸乙酯)，得到[2-(2-叔丁氧基乙氧基)苯基]乙酸苄基酯(1 g，1.5 mmol，纯
度50%)。
mmol)，并将该反应混合物在50℃下搅拌2天。冷却至室温后，加入水和二氯甲烷，并分离各
相。干燥有机相，并减压除去溶剂。在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化粗品(硅胶，梯
度：正己烷/乙酸乙酯)，得到[2-(2-叔丁氧基乙氧基)苯基]乙酸苄基酯(1 g，1.5 mmol，纯
度50%)。
[0289] 利用GP2.1，使[2-(2-叔丁氧基乙氧基)苯基]乙酸苄基酯(1 g，1.5 mmol，)转变为[2-(2-叔丁氧基乙氧基)苯基]乙酸，粗品不用进一步纯化，在下一步直接使用(726 mg，1.4
mmol，纯度50%)。
mmol，纯度50%)。
[0290] 中间体062[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酸
将(3-羟基苯基)乙酸苄基酯(500 mg，2.1 mmol)和4-甲基苯磺酸2-甲氧基乙基酯(1.1
g，4.1 mmol)溶于二甲基甲酰胺(7 mL)中。加入碳酸铯(1.4 g，4.1 mmol)，并将该反应混合
物在50℃下搅拌2天。冷却至室温后，加入水和二氯甲烷，并分离各相。干燥有机相，并减压
除去溶剂。用柱色谱纯化粗品(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到[3-(2-甲氧基乙氧基)
苯基]乙酸苄基酯(360 mg，1.2 mmol，产率60%，纯度80%)。
将(3-羟基苯基)乙酸苄基酯(500 mg，2.1 mmol)和4-甲基苯磺酸2-甲氧基乙基酯(1.1
g，4.1 mmol)溶于二甲基甲酰胺(7 mL)中。加入碳酸铯(1.4 g，4.1 mmol)，并将该反应混合
物在50℃下搅拌2天。冷却至室温后，加入水和二氯甲烷，并分离各相。干燥有机相，并减压
除去溶剂。用柱色谱纯化粗品(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，得到[3-(2-甲氧基乙氧基)
苯基]乙酸苄基酯(360 mg，1.2 mmol，产率60%，纯度80%)。
[0291] 利用GP2.1，使[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酸苄基酯(360 mg，1.2 mmol)转变为[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酸，粗品不用进一步纯化，在下一步直接使用(117 mg，0.6
mmol，产率47%)。
mmol，产率47%)。
[0292] 中间体063{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基]苯基}乙酸
将(2-溴苯基)乙酸(15.0 g，70 mmol)溶于四氢呋喃(45 mL)中，并在0℃下加入三氟乙
酸酐(25 mL，36 g，174 mmol)。1小时之后，逐滴加入叔丁醇(103 g，1.4mol)，并在室温下搅拌该反应，直到TLC显示起始原料消失为止。将该反应冷却至0℃，并通过加入饱和碳酸氢盐
水溶液(100 mL)淬灭该反应。加入乙酸乙酯，并将各相分离。干燥有机相，并减压除去溶剂。
粗品不用进一步纯化，在下一步中直接使用。
将(2-溴苯基)乙酸(15.0 g，70 mmol)溶于四氢呋喃(45 mL)中，并在0℃下加入三氟乙
酸酐(25 mL，36 g，174 mmol)。1小时之后，逐滴加入叔丁醇(103 g，1.4mol)，并在室温下搅拌该反应，直到TLC显示起始原料消失为止。将该反应冷却至0℃，并通过加入饱和碳酸氢盐
水溶液(100 mL)淬灭该反应。加入乙酸乙酯，并将各相分离。干燥有机相，并减压除去溶剂。
粗品不用进一步纯化，在下一步中直接使用。
[0293] 在氩气氛中，将(2-溴苯基)乙酸叔丁基酯(500 mg，1.8 mmol)、2-甲氧基-N-甲基乙胺(493 mg，5.5 mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(53 mg，0.184 mmol)、醋酸钯(II)(41
mg，0.184 mmol)、一氧化碳-钼(6:1)(486 mg，1.8 mmol)和碳酸钠(586 mg，5.5 mmol)溶于
二噁烷(29 mL)中。加入几滴水，并将该反应在140℃下、在微波(100 W，4 bar)条件下加热
20分钟。冷却至室温后，过滤该反应混合物，并浓缩。用制备HPLC纯化粗品(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))，得到{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰
基]苯基}乙酸(60 mg，0.191 mmol，产率10%)。
mg，0.184 mmol)、一氧化碳-钼(6:1)(486 mg，1.8 mmol)和碳酸钠(586 mg，5.5 mmol)溶于
二噁烷(29 mL)中。加入几滴水，并将该反应在140℃下、在微波(100 W，4 bar)条件下加热
20分钟。冷却至室温后，过滤该反应混合物，并浓缩。用制备HPLC纯化粗品(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))，得到{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰
基]苯基}乙酸(60 mg，0.191 mmol，产率10%)。
[0294] 按照GP4，使{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基]苯基}乙酸(54 mg，0.175 mmol)转化为{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基]苯基}乙酸(45 mg，0.179 mmol，定
量)。将粗品与甲苯共同蒸馏两次，并且不用进一步纯化，在下一步直接使用。
量)。将粗品与甲苯共同蒸馏两次，并且不用进一步纯化，在下一步直接使用。
[0295] 中间体064[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸
在氩气氛中，将(3-溴苯基)乙酸叔丁基酯(500 mg，1.8 mmol)、N-甲基甲胺(2.8 mL，
250 mg，5.5 mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(53 mg，0.184 mmol)、反式-二(醋酸)双[邻-
(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(173 mg，0.184 mmol)、一氧化碳-钼(6:1)(486 mg，1.8
mmol)和1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(842 mg，5.5 mmol)溶于四氢呋喃(14 mL)中。
加入几滴水，并将该反应在125℃下、在微波(100 W，7 bar)条件下加热20分钟。冷却至室温
后，过滤该反应混合物，并浓缩。用制备HPLC纯化粗品(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.2%氨水(32%))，得到[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸叔丁基酯(39 mg，0.148
mmol，产率8%)。
在氩气氛中，将(3-溴苯基)乙酸叔丁基酯(500 mg，1.8 mmol)、N-甲基甲胺(2.8 mL，
250 mg，5.5 mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(53 mg，0.184 mmol)、反式-二(醋酸)双[邻-
(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(173 mg，0.184 mmol)、一氧化碳-钼(6:1)(486 mg，1.8
mmol)和1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(842 mg，5.5 mmol)溶于四氢呋喃(14 mL)中。
加入几滴水，并将该反应在125℃下、在微波(100 W，7 bar)条件下加热20分钟。冷却至室温
后，过滤该反应混合物，并浓缩。用制备HPLC纯化粗品(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.2%氨水(32%))，得到[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸叔丁基酯(39 mg，0.148
mmol，产率8%)。
[0296] 按照GP4，使[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸叔丁基酯(39 mg，0.148 mmol)转化为[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸(60 mg，0.289 mmol，定量)。将粗品与甲苯共同蒸
馏两次，并且不用进一步纯化，在下一步直接使用。
馏两次，并且不用进一步纯化，在下一步直接使用。
[0297] 中间体065[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸
在氩气氛中，将(3-溴苯基)乙酸叔丁基酯(500 mg，1.8 mmol)、N-甲基甲胺(2.8 mL，
250 mg，5.5 mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(53 mg，0.184 mmol)、反式-二(醋酸)双[邻-
(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(173 mg，0.184 mmol)、一氧化碳-钼(6:1)(486 mg，1.8
mmol)和碳酸钠(586 mg，5.5 mmol)溶于二噁烷(10 mL)中。加入几滴水，并将该反应在140
℃下、在微波(100 W，7 bar)条件下加热20分钟。冷却至室温后，过滤该反应混合物，并浓
缩。用制备HPLC纯化粗品(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))，
得到[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸叔丁基酯(127 mg，0.48 mmol，产率26%)。
在氩气氛中，将(3-溴苯基)乙酸叔丁基酯(500 mg，1.8 mmol)、N-甲基甲胺(2.8 mL，
250 mg，5.5 mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(53 mg，0.184 mmol)、反式-二(醋酸)双[邻-
(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(173 mg，0.184 mmol)、一氧化碳-钼(6:1)(486 mg，1.8
mmol)和碳酸钠(586 mg，5.5 mmol)溶于二噁烷(10 mL)中。加入几滴水，并将该反应在140
℃下、在微波(100 W，7 bar)条件下加热20分钟。冷却至室温后，过滤该反应混合物，并浓
缩。用制备HPLC纯化粗品(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))，
得到[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸叔丁基酯(127 mg，0.48 mmol，产率26%)。
[0298] 按照GP4，使[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸叔丁基酯(127 mg，0.48 mmol)转化为[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸(100 mg，0.482 mmol，定量)。将粗品与甲苯共同蒸
馏两次，并且不用进一步纯化，在下一步直接使用。
馏两次，并且不用进一步纯化，在下一步直接使用。
[0299] 中间体066{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}乙酸
在氩气氛中，将(3-溴苯基)乙酸叔丁基酯(250 mg，0.9 mmol)、2-甲氧基乙胺(0.3 mL，
207 mg，2.8 mmol)、三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(28 mg，0.092 mmol)、反式-二(醋酸)双[邻-
(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(86 mg，0.092 mmol)、一氧化碳-钼(6:1)(243 mg，0.9
mmol)和1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(421 mg，2.7 mmol)溶于四氢呋喃(6 mL)中。加
入几滴水，并将该反应在125℃下、在微波(100 W，7 bar)条件下加热20分钟。冷却至室温
后，过滤该反应混合物，并浓缩。用制备HPLC纯化粗品(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.2%氨水(32%))，得到{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}乙酸叔丁基酯(70
mg，0.239 mmol，产率26%)。
在氩气氛中，将(3-溴苯基)乙酸叔丁基酯(250 mg，0.9 mmol)、2-甲氧基乙胺(0.3 mL，
207 mg，2.8 mmol)、三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(28 mg，0.092 mmol)、反式-二(醋酸)双[邻-
(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(86 mg，0.092 mmol)、一氧化碳-钼(6:1)(243 mg，0.9
mmol)和1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(421 mg，2.7 mmol)溶于四氢呋喃(6 mL)中。加
入几滴水，并将该反应在125℃下、在微波(100 W，7 bar)条件下加热20分钟。冷却至室温
后，过滤该反应混合物，并浓缩。用制备HPLC纯化粗品(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.2%氨水(32%))，得到{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}乙酸叔丁基酯(70
mg，0.239 mmol，产率26%)。
[0300] 按照GP4，使{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}乙酸叔丁基酯(70 mg，0.239 mmol)转化为{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}乙酸(65 mg，0.274 mmol，定量)。将粗
品与甲苯共同蒸馏两次，并且不用进一步纯化，在下一步直接使用。
品与甲苯共同蒸馏两次，并且不用进一步纯化，在下一步直接使用。
[0301] 中间体067[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸
在氩气氛中，将(3-溴苯基)乙酸叔丁基酯(500 mg，1.8 mmol)、甲基甲胺(2.8 mL，172
mg，5.5 mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(53 mg，0.184 mmol)、反式-二(醋酸)双[邻-(二邻
甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(173 mg，0.184 mmol)和一氧化碳-钼(6:1)(486 mg，1.8
mmol)和1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(842 mg，5.5 mmol)溶于四氢呋喃(14 mL)中。
加入几滴水，并将该反应在125℃下、在微波(100 W，7 bar)条件下加热20分钟。冷却至室温
后，过滤该反应混合物，并浓缩。用制备HPLC纯化粗品(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水 +0.2%氨水(32%))，得到[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸叔丁基酯(30 mg，0.120
mmol，产率7%)。
在氩气氛中，将(3-溴苯基)乙酸叔丁基酯(500 mg，1.8 mmol)、甲基甲胺(2.8 mL，172
mg，5.5 mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(53 mg，0.184 mmol)、反式-二(醋酸)双[邻-(二邻
甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(173 mg，0.184 mmol)和一氧化碳-钼(6:1)(486 mg，1.8
mmol)和1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(842 mg，5.5 mmol)溶于四氢呋喃(14 mL)中。
加入几滴水，并将该反应在125℃下、在微波(100 W，7 bar)条件下加热20分钟。冷却至室温
后，过滤该反应混合物，并浓缩。用制备HPLC纯化粗品(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水 +0.2%氨水(32%))，得到[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸叔丁基酯(30 mg，0.120
mmol，产率7%)。
[0302] 按照GP4，使[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸叔丁基酯(30 mg，0.120 mmol)转化为[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸(60 mg，0.310 mmol，定量)。将粗品与甲苯共同蒸馏两
次，并且不用进一步纯化，在下一步直接使用。
次，并且不用进一步纯化，在下一步直接使用。
[0303] 中间体068N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-3-甲基-5-硝基苯磺酰胺
将2-氟-3-甲基-5-硝基苯磺酰氯(1.00 g，3.94 mmol)溶于二氯甲烷(500 mL)中，并加
入碳酸氢钠(662 mg，7.89 mmol)。冷却至0℃，并慢慢地加入1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺
(659 mg，3.94 mmol)的二氯甲烷(250 mL)溶液。将该反应混合物搅拌，并升温至室温过夜。
加入水，分离各相，用硫酸钠干燥有机相，并真空浓缩，得到粗品N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-
氟-3-甲基-5-硝基苯磺酰胺(1.51 g，定量)。
将2-氟-3-甲基-5-硝基苯磺酰氯(1.00 g，3.94 mmol)溶于二氯甲烷(500 mL)中，并加
入碳酸氢钠(662 mg，7.89 mmol)。冷却至0℃，并慢慢地加入1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺
(659 mg，3.94 mmol)的二氯甲烷(250 mL)溶液。将该反应混合物搅拌，并升温至室温过夜。
加入水，分离各相，用硫酸钠干燥有机相，并真空浓缩，得到粗品N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-
氟-3-甲基-5-硝基苯磺酰胺(1.51 g，定量)。
[0304] 中间体0695-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基苯磺酰胺
将碳酸铯(1.27 g，3.90 mmol)加入到粗品N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-3-甲基-5-硝
基苯磺酰胺(1.50 g，3.90 mmol)的乙腈(20 mL)溶液中。冷却至0℃，并加入3-氯苯酚(502
mg，3.90 mmol)。将该反应混合物搅拌，并升温至室温过夜。真空除去溶剂，加入水和二氯甲
烷，分离各相，用硫酸钠干燥有机相，并真空浓缩。
将碳酸铯(1.27 g，3.90 mmol)加入到粗品N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-3-甲基-5-硝
基苯磺酰胺(1.50 g，3.90 mmol)的乙腈(20 mL)溶液中。冷却至0℃，并加入3-氯苯酚(502
mg，3.90 mmol)。将该反应混合物搅拌，并升温至室温过夜。真空除去溶剂，加入水和二氯甲
烷，分离各相，用硫酸钠干燥有机相，并真空浓缩。
[0305] 将粗品再溶解在二噁烷(30 mL)中，并加入氯化锡(II)二水合物(4.58 g，20.2 mmol)。将该反应混合物在70℃下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤该反应混合物，并真空浓
缩，得到粗品5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基苯磺酰胺，其不用进
一步纯化，在下一步直接使用。
缩，得到粗品5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基苯磺酰胺，其不用进
一步纯化，在下一步直接使用。
[0306] 中间体0702,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸
将2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲腈(900 mg，6.47 mmol)在2N KOH水溶液中回流过
夜。用水稀释，用乙酸乙酯提取，并弃置有机相。用2N HCl溶液酸化水相，并用乙酸乙酯提取
两次。合并这些有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到粗品2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-
甲酸(889 mg，5.62 mmol，产率87%)。
将2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲腈(900 mg，6.47 mmol)在2N KOH水溶液中回流过
夜。用水稀释，用乙酸乙酯提取，并弃置有机相。用2N HCl溶液酸化水相，并用乙酸乙酯提取
两次。合并这些有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到粗品2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-
甲酸(889 mg，5.62 mmol，产率87%)。
[0307] 中间体071(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
将2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸(820 mg，5.18 mmol)溶于四氢呋喃(16 mL)中。在
0℃，加入BH3-四氢呋喃-复合物(668 mg，7.78 mmol)，并在0℃下再搅拌2小时。将其用饱和
氯化铵溶液淬灭，真空除去有机溶剂，加入水，并用乙酸乙酯提取两次。将合并的有机相用
硫酸钠干燥，并真空浓缩。
将2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸(820 mg，5.18 mmol)溶于四氢呋喃(16 mL)中。在
0℃，加入BH3-四氢呋喃-复合物(668 mg，7.78 mmol)，并在0℃下再搅拌2小时。将其用饱和
氯化铵溶液淬灭，真空除去有机溶剂，加入水，并用乙酸乙酯提取两次。将合并的有机相用
硫酸钠干燥，并真空浓缩。
[0308] GC-MS显示仅有50%的转化率，重复相同的过程，得到粗品(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(491 mg)，其不用进一步纯化，在下一步中直接使用。
[0309] 中间体072N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-硝基苯磺酰
胺
将(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(200 mg，1.39 mmol)和2-氯-N-(2,4-二甲氧
基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(536 mg，1.39 mmol)溶于乙腈(10 mL)中，并用碳酸铯(452 mg，
1.39 mmol)处理。将该反应混合物在110℃下搅拌过夜。真空除去溶剂，并加入水和二氯甲
烷。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯
化粗品(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-[(2,2-二甲基四氢-
2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-硝基苯磺酰胺(154 mg，0.311 mmol，产率22%)。
胺
将(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(200 mg，1.39 mmol)和2-氯-N-(2,4-二甲氧
基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(536 mg，1.39 mmol)溶于乙腈(10 mL)中，并用碳酸铯(452 mg，
1.39 mmol)处理。将该反应混合物在110℃下搅拌过夜。真空除去溶剂，并加入水和二氯甲
烷。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯
化粗品(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-[(2,2-二甲基四氢-
2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-硝基苯磺酰胺(154 mg，0.311 mmol，产率22%)。
[0310] 中间体0732-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧基)苯甲酸
甲酯
按照一般方法GP1.1、GP2.1(甲醇作为溶剂)和GP3.2，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,
4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.00 g mg，2.59 mmol)、2-羟基苯甲酸甲酯(393 mg，
2.59 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(486 mg，2.85 mmol)转化为2-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨
基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧基)苯甲酸甲酯，最后在Biotage Isolera系统
上用柱色谱纯化两次(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯和二氯甲烷/乙酸乙酯)(354 mg，0.566
mmol，3步产率22%)。
甲酯
按照一般方法GP1.1、GP2.1(甲醇作为溶剂)和GP3.2，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,
4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.00 g mg，2.59 mmol)、2-羟基苯甲酸甲酯(393 mg，
2.59 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(486 mg，2.85 mmol)转化为2-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨
基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧基)苯甲酸甲酯，最后在Biotage Isolera系统
上用柱色谱纯化两次(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯和二氯甲烷/乙酸乙酯)(354 mg，0.566
mmol，3步产率22%)。
[0311] 中间体0744-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧基)苯甲酸
甲酯
按照一般方法GP1.1、GP2.1(甲醇作为溶剂)和GP3.2，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,
4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.00 g mg，2.59 mmol)、4-羟基苯甲酸甲酯(393 mg，
2.59 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(527 mg，3.09 mmol)转化为4-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨
基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧基)苯甲酸甲酯，最后在Biotage Isolera系统
上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)(441 mg，0.705 mmol，3步产率27%)。
甲酯
按照一般方法GP1.1、GP2.1(甲醇作为溶剂)和GP3.2，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,
4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.00 g mg，2.59 mmol)、4-羟基苯甲酸甲酯(393 mg，
2.59 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(527 mg，3.09 mmol)转化为4-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨
基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧基)苯甲酸甲酯，最后在Biotage Isolera系统
上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)(441 mg，0.705 mmol，3步产率27%)。
[0312] 中间体0753-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧基)苯甲酸
甲酯
按照一般方法GP1.1、GP2.1(甲醇作为溶剂)和GP3.2，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,
4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.00 g mg，2.59 mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(393 mg，
2.59 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(324 mg，1.90 mmol)转化为3-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨
基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧基)苯甲酸甲酯，最后在Biotage Isolera系统
上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)(497 mg，0.795 mmol，3步产率31%)。
甲酯
按照一般方法GP1.1、GP2.1(甲醇作为溶剂)和GP3.2，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,
4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.00 g mg，2.59 mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(393 mg，
2.59 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(324 mg，1.90 mmol)转化为3-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨
基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯氧基)苯甲酸甲酯，最后在Biotage Isolera系统
上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)(497 mg，0.795 mmol，3步产率31%)。
[0313] 中间体0763-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-氨磺酰基苯氧基)苯甲酸甲酯
按照GP4，使3-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯
氧基)苯甲酸甲酯(281 mg，0.45 mmol)转化为3-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-氨磺酰
基苯氧基)苯甲酸甲酯，并且不用进一步纯化，在下一步直接使用(226 mg)。
按照GP4，使3-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯
氧基)苯甲酸甲酯(281 mg，0.45 mmol)转化为3-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-氨磺酰
基苯氧基)苯甲酸甲酯，并且不用进一步纯化，在下一步直接使用(226 mg)。
[0314] 中间体077N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺
将2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(2.00 g，5.17 mmol)溶于二甲基甲
酰胺(10 mL)中，用四氢-2H-吡喃-4-基甲醇(901 mg，7.76 mmol)和氢化钠(1.58 g，36.2
mmol)处理，并在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，用水/乙酸乙酯淬灭。分离各相，用乙酸乙
酯再提取水相三次，合并所有的有机相，干燥并真空浓缩。然后，与乙酸乙酯/甲基叔丁基醚
(1/2)一起搅拌，直到沉淀出白色固体为止。过滤，得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-
(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(2.20 g，4.75 mmol，产率91%，纯度95%)。
将2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(2.00 g，5.17 mmol)溶于二甲基甲
酰胺(10 mL)中，用四氢-2H-吡喃-4-基甲醇(901 mg，7.76 mmol)和氢化钠(1.58 g，36.2
mmol)处理，并在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，用水/乙酸乙酯淬灭。分离各相，用乙酸乙
酯再提取水相三次，合并所有的有机相，干燥并真空浓缩。然后，与乙酸乙酯/甲基叔丁基醚
(1/2)一起搅拌，直到沉淀出白色固体为止。过滤，得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-
(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(2.20 g，4.75 mmol，产率91%，纯度95%)。
[0315] 中间体0785-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺
将N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(2.20 g，
4.75 mmol)溶于甲醇中，用Pd/C(负载10%)处理，并在氢气氛围中、在室温下搅拌3天。过滤
后，真空浓缩滤液，得到5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯
磺酰胺(1.55 g，3.54 mmol，产率75%)，其不用进一步纯化，在下面的步骤中直接使用。
将N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(2.20 g，
4.75 mmol)溶于甲醇中，用Pd/C(负载10%)处理，并在氢气氛围中、在室温下搅拌3天。过滤
后，真空浓缩滤液，得到5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯
磺酰胺(1.55 g，3.54 mmol，产率75%)，其不用进一步纯化，在下面的步骤中直接使用。
[0316] 中间体0795-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺
将2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(62.4 g，161 mmol)溶于乙腈(620
mL)中，并加入碳酸铯(52.6 g，161 mmol)和3-氯苯酚(20.7 g，161 mmol)。将该反应混合物
在110℃(浴温)下搅拌过夜。加入二氯甲烷(620 mL)，并搅拌30分钟。弃置沉淀。真空浓缩滤
液，悬浮在二氯甲烷(500 mL)中，并用硅胶床纯化(二氯甲烷作为洗脱液)。真空浓缩之后，
将该物质(53 g)悬浮在乙腈(530 mL)和二氯甲烷(530 mL)的混合物中，并搅拌30分钟。收
集沉淀，并干燥，提供2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(30.0 g)。
将2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(62.4 g，161 mmol)溶于乙腈(620
mL)中，并加入碳酸铯(52.6 g，161 mmol)和3-氯苯酚(20.7 g，161 mmol)。将该反应混合物
在110℃(浴温)下搅拌过夜。加入二氯甲烷(620 mL)，并搅拌30分钟。弃置沉淀。真空浓缩滤
液，悬浮在二氯甲烷(500 mL)中，并用硅胶床纯化(二氯甲烷作为洗脱液)。真空浓缩之后，
将该物质(53 g)悬浮在乙腈(530 mL)和二氯甲烷(530 mL)的混合物中，并搅拌30分钟。收
集沉淀，并干燥，提供2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(30.0 g)。
[0317] 将前述步骤的物质悬浮在甲苯(390 mL)中。加入水(390 mL)、磷酸(40µl，达到pH3)和铂/钒(1%/2%)/炭(10 g)。在反应釜中，在氢气氛围中(6.25 bar)，在100℃下，将该
反应混合物搅拌4小时。滤出催化剂，并将滤液用乙酸乙酯/水提取。用乙酸乙酯再提取水相
三次。合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在Biotage Isolera系统上纯
化(己烷/乙酸乙酯，1/1)，提供5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺
(28.8 g,64.2 mmol，2步产率40%)。
反应混合物搅拌4小时。滤出催化剂，并将滤液用乙酸乙酯/水提取。用乙酸乙酯再提取水相
三次。合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在Biotage Isolera系统上纯
化(己烷/乙酸乙酯，1/1)，提供5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺
(28.8 g,64.2 mmol，2步产率40%)。
[0318] 中间体0805-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-氟苯磺酰胺
将N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-5-硝基苯磺酰胺(1.51 g，3.88 mmol)溶于乙腈
(50 mL)中。在冰冷却下，慢慢地加入碳酸铯(1.26 g，3.88 mmol)和乙腈(20 mL)中的3-氯
苯酚(499 mg，3.88 mmol)。将该反应混合物搅拌，并升温至室温过夜。真空浓缩之后，用乙
酸乙酯/水提取，用硫酸钠干燥有机相，并再次真空浓缩，得到粗品2-(3-氯苯氧基)-N-(2,
4-二甲氧基苄基)-3-氟-5-硝基苯磺酰胺。
将N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-5-硝基苯磺酰胺(1.51 g，3.88 mmol)溶于乙腈
(50 mL)中。在冰冷却下，慢慢地加入碳酸铯(1.26 g，3.88 mmol)和乙腈(20 mL)中的3-氯
苯酚(499 mg，3.88 mmol)。将该反应混合物搅拌，并升温至室温过夜。真空浓缩之后，用乙
酸乙酯/水提取，用硫酸钠干燥有机相，并再次真空浓缩，得到粗品2-(3-氯苯氧基)-N-(2,
4-二甲氧基苄基)-3-氟-5-硝基苯磺酰胺。
[0319] 将前述步骤的物质溶于二噁烷(15 mL)中，并在70℃下用氯化锡(II)二水合物处理2小时。冷却至室温后，过滤该反应混合物，并真空浓缩滤液，得到粗品5-氨基-2-(3-氯苯
氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-氟苯磺酰胺，其不用进一步纯化，在下一步直接使用。
氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-氟苯磺酰胺，其不用进一步纯化，在下一步直接使用。
[0320] 中间体0815-氨基-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-磺酰胺
将3-氯苯酚(1.89 g，14.7 mmol)在10%氢氧化钠水溶液(5.36 mL，14.7 mmol)中搅拌
30分钟，而后真空浓缩，得到相应的醇化物。
将3-氯苯酚(1.89 g，14.7 mmol)在10%氢氧化钠水溶液(5.36 mL，14.7 mmol)中搅拌
30分钟，而后真空浓缩，得到相应的醇化物。
[0321] 将该醇化物、另外的3-氯苯酚(946 mg，7.37 mmol)、5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰胺(2.00 g，7.37 mmol)、碳酸铯(4.8 g，14.7 mmol)和碳酸钾(4.07 g，29.4 mmol)的乙腈(30
mL)悬浮液在微波中照射(150℃，1小时)。然后，真空浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯/水提
取，用硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，并用Biotage Isolera系统纯化，提供5-溴-2-(3-氯苯
氧基)吡啶-3-磺酰胺(2.67 g)。
mL)悬浮液在微波中照射(150℃，1小时)。然后，真空浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯/水提
取，用硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，并用Biotage Isolera系统纯化，提供5-溴-2-(3-氯苯
氧基)吡啶-3-磺酰胺(2.67 g)。
[0322] 将前述步骤的物质加入到1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.70 g，14.3 mmol)的DMF(30 mL)溶液中，并在室温下搅拌1小时。将该反应混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯/水提
取。用硫酸钠干燥有机相，并真空浓缩。
取。用硫酸钠干燥有机相，并真空浓缩。
[0323] 将前述步骤的物质溶于二噁烷(10 mL)中，并用氩气吹扫。加入Xantphos(4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)(138 mg，0.239 mmol)和醋酸钯(II)(26.8 mg，0.118
mmol)，而后再次用氩气吹扫。然后，加入碳酸铯(2.33 g，7.16 mmol)和1,1-二苯酮缩亚胺
(diphenylmethanimine)(649 mg，3.58 mmol)，并将该反应混合物在95℃下搅拌过夜。真空
浓缩之后，用乙酸乙酯/水提取，用硫酸钠干燥有机相，并再次真空浓缩，得到粗品2-(3-氯
苯氧基)-N-[(二甲基氨基)亚甲基]-5-[(二苯亚甲基)氨基]吡啶-3-磺酰胺(1.20 g)，其不
用进一步纯化，在下一步直接使用。
mmol)，而后再次用氩气吹扫。然后，加入碳酸铯(2.33 g，7.16 mmol)和1,1-二苯酮缩亚胺
(diphenylmethanimine)(649 mg，3.58 mmol)，并将该反应混合物在95℃下搅拌过夜。真空
浓缩之后，用乙酸乙酯/水提取，用硫酸钠干燥有机相，并再次真空浓缩，得到粗品2-(3-氯
苯氧基)-N-[(二甲基氨基)亚甲基]-5-[(二苯亚甲基)氨基]吡啶-3-磺酰胺(1.20 g)，其不
用进一步纯化，在下一步直接使用。
[0324] 将前述步骤的物质溶于乙醇(150 mL)中，加入二噁烷(5.78 mL)中的4N HCl，并在室温下搅拌，直到完全转化为止。真空浓缩，而后在Biotage Isolera系统上纯化，得到5-氨
基-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-磺酰胺(450 mg，1.50 mmol，4步产率20%，纯度85%)。
基-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-磺酰胺(450 mg，1.50 mmol，4步产率20%，纯度85%)。
[0325] 合成实施例实施例001
N-[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
如下按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3和GP4合成实施例1，中间体不用纯化：
将2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)溶于乙腈(10
mL)中，并加入碳酸铯(421 mg，1.29 mmol)和3-氯-5-羟基苄腈(199 mg，1.29 mmol)。持续
搅拌过夜。然后，真空除去所有的挥发组分，而后加入水和二氯甲烷。分离各相，除去有机
相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得粗品2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄
基)-5-硝基苯磺酰胺。
N-[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
如下按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3和GP4合成实施例1，中间体不用纯化：
将2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)溶于乙腈(10
mL)中，并加入碳酸铯(421 mg，1.29 mmol)和3-氯-5-羟基苄腈(199 mg，1.29 mmol)。持续
搅拌过夜。然后，真空除去所有的挥发组分，而后加入水和二氯甲烷。分离各相，除去有机
相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得粗品2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄
基)-5-硝基苯磺酰胺。
[0326] 向前述步骤的粗品2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺的二噁烷(6 mL)溶液中加入氯化锡(II)水合物(1.46 g，6.46 mmol)。将该反应混合物
在70℃下搅拌2小时。然后，将该反应混合物冷却至室温，并过滤除去所得到的沉淀。真空浓
缩滤液，获得粗品5-氨基-2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺。
在70℃下搅拌2小时。然后，将该反应混合物冷却至室温，并过滤除去所得到的沉淀。真空浓
缩滤液，获得粗品5-氨基-2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺。
[0327] 向前述步骤的粗品5-氨基-2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺的四氢呋喃(10 mL)溶液中加入(2-氯苯基)乙酸(330 mg，1.94 mmol)、N,N-二异丙基
乙胺(1.67 g，12.9 mmol)和HATU(736 mg，1.94 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过
夜。然后，真空浓缩，而后用乙酸乙酯/水提取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓
缩，获得粗品N-{4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(2-
氯苯基)乙酰胺。
乙胺(1.67 g，12.9 mmol)和HATU(736 mg，1.94 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过
夜。然后，真空浓缩，而后用乙酸乙酯/水提取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓
缩，获得粗品N-{4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(2-
氯苯基)乙酰胺。
[0328] 向前述步骤的粗品N-{4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰胺的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入三氟乙酸(7.36 g，64.6
mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。真空除去所有的挥发组分，并将得到的残余
物用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，获得N-[4-
(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺(97 mg，纯度95%，0.204
mmol，4步产率16%)。
mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。真空除去所有的挥发组分，并将得到的残余
物用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，获得N-[4-
(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺(97 mg，纯度95%，0.204
mmol，4步产率16%)。
[0329] 实施例0022-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.06 g，2.73 mmol)，3-(二甲基氨基)苯酚(374 mg，2.73 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(545 mg，3.19 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(二甲基氨基)苯氧
基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：
正己烷/乙酸乙酯)，而后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.1%甲酸)(30 mg，0.0652 mmol，4步产率2%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.06 g，2.73 mmol)，3-(二甲基氨基)苯酚(374 mg，2.73 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(545 mg，3.19 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(二甲基氨基)苯氧
基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：
正己烷/乙酸乙酯)，而后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.1%甲酸)(30 mg，0.0652 mmol，4步产率2%，纯度98%)。
[0330] 实施例0032-(2-氯苯基)-N-{4-[(2-氯代吡啶-4-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.03 g，2.66 mmol)，2-氯代吡啶-4-醇(344 mg，2.63 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(681 mg，3.99 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(2-氯代吡啶-4-基)氧基]-
3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：正己
烷/乙酸乙酯/甲醇)，而后进行制备HPLC(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+
0.1%甲酸)(45 mg，0.0995 mmol，4步产率4%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.03 g，2.66 mmol)，2-氯代吡啶-4-醇(344 mg，2.63 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(681 mg，3.99 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(2-氯代吡啶-4-基)氧基]-
3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：正己
烷/乙酸乙酯/甲醇)，而后进行制备HPLC(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+
0.1%甲酸)(45 mg，0.0995 mmol，4步产率4%，纯度98%)。
[0331] 实施例0042-(2-氯苯基)-N-[4-(3-异丙基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1025 mg，2.65 mmol)，3-异丙基苯酚(361 mg，2.65 mmol)和(2-氯
苯基)乙酸(499 mg，2.93 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-异丙基苯氧基)-3-氨磺酰
基苯基]乙酰胺，最后在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙
酯)(251 mg，0.547 mmol，4步产率21%，纯度95%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1025 mg，2.65 mmol)，3-异丙基苯酚(361 mg，2.65 mmol)和(2-氯
苯基)乙酸(499 mg，2.93 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-异丙基苯氧基)-3-氨磺酰
基苯基]乙酰胺，最后在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙
酯)(251 mg，0.547 mmol，4步产率21%，纯度95%)。
[0332] 实施例0052-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(998 mg，2.58 mmol)，3-(三氟甲基)苯酚(418 mg，2.58 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(509 mg，2.98 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[3-(三氟甲
基)苯氧基]苯基}乙酰胺，最后在Biotage Isolera上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：正己烷/乙
酸乙酯)(405 mg，0.835 mmol，4步产率32%，纯度95%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(998 mg，2.58 mmol)，3-(三氟甲基)苯酚(418 mg，2.58 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(509 mg，2.98 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[3-(三氟甲
基)苯氧基]苯基}乙酰胺，最后在Biotage Isolera上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：正己烷/乙
酸乙酯)(405 mg，0.835 mmol，4步产率32%，纯度95%)。
[0333] 实施例0062-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.03 g，2.66 mmol)，3-(三氟甲氧基)苯酚(473 mg，2.66 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(516 mg，3.02 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[3-(三氟甲
氧基)苯氧基]苯基}乙酰胺，最后在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：正
己烷/乙酸乙酯)(227 mg，0.453 mmol，4步产率17%，纯度97%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.03 g，2.66 mmol)，3-(三氟甲氧基)苯酚(473 mg，2.66 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(516 mg，3.02 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[3-(三氟甲
氧基)苯氧基]苯基}乙酰胺，最后在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：正
己烷/乙酸乙酯)(227 mg，0.453 mmol，4步产率17%，纯度97%)。
[0334] 实施例007N-[4-(3-乙酰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、1-(3-羟基苯基)乙酮(176 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为N-[4-(3-乙酰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-
2-(2-氯苯基)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.1%甲酸)(15 mg，0.0327 mmol，4步产率3%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、1-(3-羟基苯基)乙酮(176 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为N-[4-(3-乙酰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-
2-(2-氯苯基)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.1%甲酸)(15 mg，0.0327 mmol，4步产率3%，纯度98%)。
[0335] 实施例008N-[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.03 g，2.66 mmol)、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-醇(367 mg，2.66
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(577 mg，3.38 mmol)转化为N-[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基
氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺，最后在Biotage Isolera系统上用柱色谱
纯化(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，而后进行制备HPLC(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(65 mg，0.141 mmol，4步产率5%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.03 g，2.66 mmol)、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-醇(367 mg，2.66
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(577 mg，3.38 mmol)转化为N-[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基
氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺，最后在Biotage Isolera系统上用柱色谱
纯化(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，而后进行制备HPLC(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(65 mg，0.141 mmol，4步产率5%，纯度98%)。
[0336] 实施例009N-[4-(3-乙酰胺基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、N-(3-羟基苯基)乙酰胺(195 mg，1.29 mmol)
和(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为N-[4-(3-乙酰胺基苯氧基)-3-氨磺酰基苯
基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙
腈/水+0.1%甲酸)(15 mg，0.0317 mmol，4步产率2%，纯度94%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、N-(3-羟基苯基)乙酰胺(195 mg，1.29 mmol)
和(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为N-[4-(3-乙酰胺基苯氧基)-3-氨磺酰基苯
基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙
腈/水+0.1%甲酸)(15 mg，0.0317 mmol，4步产率2%，纯度94%)。
[0337] 实施例0102-(2-氯苯基)-N-[4-(2-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)，2-氟苯酚(145 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)
乙酸(239 mg，1.40 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(2-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙
酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(65
mg，0.0149 mmol，4步产率12%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)，2-氟苯酚(145 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)
乙酸(239 mg，1.40 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(2-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙
酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(65
mg，0.0149 mmol，4步产率12%，纯度98%)。
[0338] 实施例0112-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-氟苯酚(145 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)
乙酸(239 mg，1.40 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙
酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(66
mg，0.0152 mmol，4步产率12%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-氟苯酚(145 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)
乙酸(239 mg，1.40 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙
酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(66
mg，0.0152 mmol，4步产率12%，纯度98%)。
[0339] 实施例0122-(2-氯苯基)-N-[4-(4-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-氟苯酚(145 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)
乙酸(239 mg，1.40 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(4-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙
酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(44
mg，0.101 mmol，4步产率8%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-氟苯酚(145 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)
乙酸(239 mg，1.40 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(4-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙
酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(44
mg，0.101 mmol，4步产率8%，纯度98%)。
[0340] 实施例0132-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-2-基氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、吡啶-2-醇(123 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯
基)乙酸(239 mg，1.40 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-2-基氧基)-3-氨磺酰基苯
基]乙酰胺(以及其它异构体)最后用制备HPLC纯化两次(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(27 mg，0.646 mmol，4步产率5%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、吡啶-2-醇(123 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯
基)乙酸(239 mg，1.40 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-2-基氧基)-3-氨磺酰基苯
基]乙酰胺(以及其它异构体)最后用制备HPLC纯化两次(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(27 mg，0.646 mmol，4步产率5%，纯度98%)。
[0341] 实施例0142-(2-氯苯基)-N-(4-苯氧基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、苯酚(127 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸
(240 mg，1.41 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-(4-苯氧基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺，最后用
制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(67 mg，0.161
mmol，4步产率12%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、苯酚(127 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸
(240 mg，1.41 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-(4-苯氧基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺，最后用
制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(67 mg，0.161
mmol，4步产率12%，纯度98%)。
[0342] 实施例0152-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.00 g，2.59 mmol)、3-羟基苄腈(308 mg，2.59 mmol)和(2-氯苯
基)乙酸(485 mg，2.84 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯
基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(112 mg，0.253 mmol，4步产率10%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.00 g，2.59 mmol)、3-羟基苄腈(308 mg，2.59 mmol)和(2-氯苯
基)乙酸(485 mg，2.84 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯
基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(112 mg，0.253 mmol，4步产率10%，纯度98%)。
[0343] 实施例0162-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.00 g，2.59 mmol)、3-(甲磺酰基)苯酚(445 mg，2.59 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(485 mg，2.84 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]-
3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/
水+0.1%甲酸)(50 mg，0.101 mmol，4步产率4%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1.00 g，2.59 mmol)、3-(甲磺酰基)苯酚(445 mg，2.59 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(485 mg，2.84 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]-
3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/
水+0.1%甲酸)(50 mg，0.101 mmol，4步产率4%，纯度98%)。
[0344] 实施例0173-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-氨磺酰基苯氧基)苯甲酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-羟基苯甲酰胺(177 mg，1.29 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(240 mg，1.41 mmol)转化为3-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-氨磺酰基苯
氧基)苯甲酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%
甲酸)(47 mg，0.102 mmol，4步产率8%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-羟基苯甲酰胺(177 mg，1.29 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(240 mg，1.41 mmol)转化为3-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-氨磺酰基苯
氧基)苯甲酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%
甲酸)(47 mg，0.102 mmol，4步产率8%，纯度98%)。
[0345] 实施例0182-(2-氯苯基)-N-[4-(3-甲基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、间甲酚(140 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙
酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-甲基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙
酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(41
mg，0.095 mmol，4步产率7%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、间甲酚(140 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙
酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-甲基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙
酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(41
mg，0.095 mmol，4步产率7%，纯度98%)。
[0346] 实施例0192-(2-氯苯基)-N-[4-(嘧啶-5-基氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、嘧啶-5-醇(124 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯
基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(嘧啶-5-基氧基)-3-氨磺酰基苯
基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲
酸)，而后进行另一次制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲
酸)(2 mg，0.00477 mmol，4步产率0.4%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、嘧啶-5-醇(124 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯
基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(嘧啶-5-基氧基)-3-氨磺酰基苯
基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲
酸)，而后进行另一次制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲
酸)(2 mg，0.00477 mmol，4步产率0.4%，纯度98%)。
[0347] 实施例0202-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基]苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯酚(208 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[3-
(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基]苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18
5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(17 mg，0.0351 mmol，4步产率3%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯酚(208 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[3-
(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基]苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18
5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(17 mg，0.0351 mmol，4步产率3%，纯度98%)。
[0348] 实施例0212-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[3-(1H-四唑-5-基)苯氧基]苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(1H-四唑-5-基)苯酚(210 mg，1.29 mmol)
和(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[3-(1H-
四唑-5-基)苯氧基]苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(20 mg，0.0412 mmol，4步产率3%，纯度95%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(1H-四唑-5-基)苯酚(210 mg，1.29 mmol)
和(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[3-(1H-
四唑-5-基)苯氧基]苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(20 mg，0.0412 mmol，4步产率3%，纯度95%)。
[0349] 实施例0222-(2-氯苯基)-N-[4-(3-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-甲氧基苯酚(160 mg，1.29 mmol)和(2-氯
苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰
基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%
甲酸)(42 mg，0.0940 mmol，4步产率7%，纯度97%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-甲氧基苯酚(160 mg，1.29 mmol)和(2-氯
苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰
基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%
甲酸)(42 mg，0.0940 mmol，4步产率7%，纯度97%)。
[0350] 实施例0232-(2-氯苯基)-N-[4-(4-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-甲氧基苯酚(160 mg，1.29 mmol)和(2-氯
苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(4-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰
基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%
甲酸)(38 mg，0.0850 mmol，4步产率7%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-甲氧基苯酚(160 mg，1.29 mmol)和(2-氯
苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(4-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰
基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%
甲酸)(38 mg，0.0850 mmol，4步产率7%，纯度98%)。
[0351] 实施例0242-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(二氟甲氧基)苯酚(207 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(二氟甲氧基)苯氧
基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化两次(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(29 mg，0.0601 mmol，4步产率5%，纯度97%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(二氟甲氧基)苯酚(207 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(二氟甲氧基)苯氧
基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化两次(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(29 mg，0.0601 mmol，4步产率5%，纯度97%)。
[0352] 实施例0252-(2-氯苯基)-N-[4-(3,4-二氰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-羟基酞腈(186 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯
基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3,4-二氰基苯氧基)-3-氨磺酰
基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%
甲酸)(18 mg，0.0386 mmol，4步产率3%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-羟基酞腈(186 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯
基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3,4-二氰基苯氧基)-3-氨磺酰
基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%
甲酸)(18 mg，0.0386 mmol，4步产率3%，纯度98%)。
[0353] 实施例0262-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(吗啉-4-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(吗啉-4-基)苯酚(232 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(吗啉-4-基)苯氧
基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化两次(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(18 mg，0.0386 mmol，4步产率3%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(吗啉-4-基)苯酚(232 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(吗啉-4-基)苯氧
基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化两次(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(18 mg，0.0386 mmol，4步产率3%，纯度98%)。
[0354] 实施例0272-(2-氯苯基)-N-[4-(3-{4-[(2-氯苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}苯氧基)-3-氨磺酰基苯
基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(哌嗪-1-基)苯酚(230 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-{4-[(2-氯苯基)乙酰
基]哌嗪-1-基}苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(16 mg，0.0245 mmol，4步产率2%，纯度95%)。该单乙
酰化的化合物不能分离。
基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(哌嗪-1-基)苯酚(230 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-{4-[(2-氯苯基)乙酰
基]哌嗪-1-基}苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(16 mg，0.0245 mmol，4步产率2%，纯度95%)。该单乙
酰化的化合物不能分离。
[0355] 实施例0282-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-3-基氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、吡啶-3-醇(123 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯
基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-3-基氧基)-3-氨磺酰基苯
基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(45 mg，0.108 mmol，4步产率8%，纯度95%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、吡啶-3-醇(123 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯
基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-3-基氧基)-3-氨磺酰基苯
基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(45 mg，0.108 mmol，4步产率8%，纯度95%)。
[0356] 实施例0292-(2-氯苯基)-N-{4-[(5-氯代吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、5-氯代吡啶-3-醇(167 mg，1.29 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(5-氯代吡啶-3-基)氧基]-
3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/
水+0.1%甲酸)，而后进行另一次制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/
水+0.2%氨水(32%))(11.2 mg，0.0248 mmol，4步产率2%，纯度95%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、5-氯代吡啶-3-醇(167 mg，1.29 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(5-氯代吡啶-3-基)氧基]-
3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/
水+0.1%甲酸)，而后进行另一次制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/
水+0.2%氨水(32%))(11.2 mg，0.0248 mmol，4步产率2%，纯度95%)。
[0357] 实施例0302-(2-氯苯基)-N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-羟基苄腈(154 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯
基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯
基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(10.6 mg，0.0240 mmol，4步产率2%，纯度97%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-羟基苄腈(154 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯
基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯
基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(10.6 mg，0.0240 mmol，4步产率2%，纯度97%)。
[0358] 实施例0312-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(二氟甲基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(二氟甲基)苯酚(186 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(二氟甲基)苯氧基]-
3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/
水+0.1%甲酸)(22.5 mg，0.0482 mmol，4步产率4%，纯度97%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(二氟甲基)苯酚(186 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(二氟甲基)苯氧基]-
3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/
水+0.1%甲酸)(22.5 mg，0.0482 mmol，4步产率4%，纯度97%)。
[0359] 实施例0322-(2-氯苯基)-N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、2-甲氧基苯酚(160 mg，1.29 mmol)和(2-氯
苯基)乙酸(331 mg，1.94 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰
基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%
甲酸)(140 mg，0.0313 mmol，4步产率24%，纯度99%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、2-甲氧基苯酚(160 mg，1.29 mmol)和(2-氯
苯基)乙酸(331 mg，1.94 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰
基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%
甲酸)(140 mg，0.0313 mmol，4步产率24%，纯度99%)。
[0360] 实施例0332-(2-氯苯基)-N-[4-(3,5-二氰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、5-羟基异酞腈(186 mg，1.29 mmol)和(2-氯
苯基)乙酸(330 mg，1.94 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3,5-二氰基苯氧基)-3-氨磺
酰基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ100x30mm，乙腈/水+0.1%
甲酸)(65 mg，0.139 mmol，4步产率11%，纯度97%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、5-羟基异酞腈(186 mg，1.29 mmol)和(2-氯
苯基)乙酸(330 mg，1.94 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3,5-二氰基苯氧基)-3-氨磺
酰基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ100x30mm，乙腈/水+0.1%
甲酸)(65 mg，0.139 mmol，4步产率11%，纯度97%)。
[0361] 实施例0342-(2-氯苯基)-N-[4-(5-氰基-2-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-羟基-4-甲氧基苄腈(92 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(330 mg，1.94 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(5-氰基-2-甲氧基苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.1%甲酸)(132 mg，0.280 mmol，4步产率22%，纯度99%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-羟基-4-甲氧基苄腈(92 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(330 mg，1.94 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(5-氰基-2-甲氧基苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.1%甲酸)(132 mg，0.280 mmol，4步产率22%，纯度99%)。
[0362] 实施例0352-(2-氯苯基)-N-{4-[(2,5-二氯吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、2,5-二氯吡啶-3-醇(212 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(330 mg，1.94 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(2,5-二氯吡啶-3-基)
氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(32 mg，0.0657 mmol，4步产率5%，纯度90%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、2,5-二氯吡啶-3-醇(212 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(330 mg，1.94 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(2,5-二氯吡啶-3-基)
氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(32 mg，0.0657 mmol，4步产率5%，纯度90%)。
[0363] 实施例0362-(2-氯苯基)-N-{4-[(5,6-二氯吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、5,6-二氯吡啶-3-醇(212 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(330 mg，1.94 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(5,6-二氯吡啶-3-基)
氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(98 mg，0.154 mmol，4步产率12%，纯度93%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、5,6-二氯吡啶-3-醇(212 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(330 mg，1.94 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(5,6-二氯吡啶-3-基)
氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(98 mg，0.154 mmol，4步产率12%，纯度93%)。
[0364] 实施例0373-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-氨磺酰基苯氧基)-N-环丙基苯甲酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、N-环丙基-3-羟基苯甲酰胺(229 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(121 mg，0.707 mmol)转化为3-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-
2-氨磺酰基苯氧基)-N-环丙基苯甲酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(9 mg，0.0180 mmol，4步产率1%，纯度97%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、N-环丙基-3-羟基苯甲酰胺(229 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(121 mg，0.707 mmol)转化为3-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-
2-氨磺酰基苯氧基)-N-环丙基苯甲酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(9 mg，0.0180 mmol，4步产率1%，纯度97%)。
[0365] 实施例0382-(2-氯苯基)-N-{4-[(3-氯代吡啶-2-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1500 mg，3.88 mmol)、3-氯代吡啶-2-醇(502 mg，3.88 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(646 mg，3.79 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(3-氯代吡啶-2-基)氧
基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(以及其它异构体)，最后用制备HPLC纯化(YMC-Triart C18 5
µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，而后进行另一次制备HPLC纯化(Phenomenex Kinetex
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)(1.8 mg，0.00398 mmol，4步产率0.1%，纯度
97%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1500 mg，3.88 mmol)、3-氯代吡啶-2-醇(502 mg，3.88 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(646 mg，3.79 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(3-氯代吡啶-2-基)氧
基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(以及其它异构体)，最后用制备HPLC纯化(YMC-Triart C18 5
µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，而后进行另一次制备HPLC纯化(Phenomenex Kinetex
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)(1.8 mg，0.00398 mmol，4步产率0.1%，纯度
97%)。
[0366] 实施例0392-(2-氯苯基)-N-{4-[(4-氯代吡啶-2-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1500 mg，3.88 mmol)、4-氯代吡啶-2-醇(502 mg，3.88 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(634 mg，3.72 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(3-氯代吡啶-2-基)氧
基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(以及其它异构体)，最后用制备HPLC纯化(YMC-Triart C18 5
µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，而后进行另一次制备HPLC纯化(Phenomenex Kinetex
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)(2.8 mg，0.00619 mmol，4步产率0.2%，纯度
90%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1500 mg，3.88 mmol)、4-氯代吡啶-2-醇(502 mg，3.88 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(634 mg，3.72 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(3-氯代吡啶-2-基)氧
基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(以及其它异构体)，最后用制备HPLC纯化(YMC-Triart C18 5
µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，而后进行另一次制备HPLC纯化(Phenomenex Kinetex
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)(2.8 mg，0.00619 mmol，4步产率0.2%，纯度
90%)。
[0367] 实施例0402-(2-氯苯基)-N-{4-[(6-氯代吡啶-2-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1500 mg，3.88 mmol)、6-氯代吡啶-2-醇(502 mg，3.88 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(413 mg，2.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(6-氯代吡啶-2-基)氧
基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(以及其它异构体)，最后用制备HPLC纯化(YMC-Triart C18 5
µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(11.2 mg，0.0248 mmol，4步产率0.6%，纯度95%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(1500 mg，3.88 mmol)、6-氯代吡啶-2-醇(502 mg，3.88 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(413 mg，2.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(6-氯代吡啶-2-基)氧
基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(以及其它异构体)，最后用制备HPLC纯化(YMC-Triart C18 5
µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(11.2 mg，0.0248 mmol，4步产率0.6%，纯度95%)。
[0368] 实施例0412-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯
基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯酚
(228 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(241 mg，1.41 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-
[3-(1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC
纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(5 mg，0.100 mmol，4步产率
1%，纯度98%)。
基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯酚
(228 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(241 mg，1.41 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-
[3-(1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC
纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(5 mg，0.100 mmol，4步产率
1%，纯度98%)。
[0369] 实施例0422-(2-氯苯基)-N-{4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-(1H-咪唑-1-基)苯酚(207 mg，1.29 mmol)
和(2-氯苯基)乙酸(197 mg，1.15 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯
氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(6 mg，0.0124 mmol，4步产率1%，纯度97%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-(1H-咪唑-1-基)苯酚(207 mg，1.29 mmol)
和(2-氯苯基)乙酸(197 mg，1.15 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯
氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(6 mg，0.0124 mmol，4步产率1%，纯度97%)。
[0370] 实施例0432-(2-氯苯基)-N-{4-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-酮(229 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(213 mg，1.25 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[4-(1H-咪唑-1-
基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(15 mg，0.0300 mmol，4步产率2%，纯度95%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-酮(229 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(213 mg，1.25 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[4-(1H-咪唑-1-
基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(15 mg，0.0300 mmol，4步产率2%，纯度95%)。
[0371] 实施例0442-(2-氯苯基)-N-{4-[4-(吗啉-4-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-(吗啉-4-基)苯酚(231 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(224 mg，1.31 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[4-(吗啉-4-基)苯氧
基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.1%甲酸)(33 mg，0.0657 mmol，4步产率5%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-(吗啉-4-基)苯酚(231 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(224 mg，1.31 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[4-(吗啉-4-基)苯氧
基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.1%甲酸)(33 mg，0.0657 mmol，4步产率5%，纯度98%)。
[0372] 实施例0452-(2-氯苯基)-N-[4-(5-氰基-2-甲基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-羟基-4-甲基苄腈(172 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(5-氰基-2-甲基苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.1%甲酸)(53 mg，0.116 mmol，4步产率9%，纯度95%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-羟基-4-甲基苄腈(172 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(5-氰基-2-甲基苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.1%甲酸)(53 mg，0.116 mmol，4步产率9%，纯度95%)。
[0373] 实施例0462-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氰基-2-甲基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-羟基-2-甲基苄腈(172 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氰基-2-甲基苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.1%甲酸)(29 mg，0.0636 mmol，4步产率5%，纯度95%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-羟基-2-甲基苄腈(172 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氰基-2-甲基苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.1%甲酸)(29 mg，0.0636 mmol，4步产率5%，纯度95%)。
[0374] 实施例0472-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氰基-4-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、2-氟-5-羟基苄腈(177 mg，1.29 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(251 mg，1.47 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氰基-4-氟苯氧基)-3-氨
磺酰基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.1%甲酸)(46 mg，0.100 mmol，4步产率8%，纯度95%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、2-氟-5-羟基苄腈(177 mg，1.29 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(251 mg，1.47 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氰基-4-氟苯氧基)-3-氨
磺酰基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.1%甲酸)(46 mg，0.100 mmol，4步产率8%，纯度95%)。
[0375] 实施例048N-{4-[(5-氯-2-氰基吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、5-氯-3-羟基吡啶-2-甲腈(200 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为N-{4-[(5-氯-2-氰基吡啶-3-基)氧
基]-3-氨磺酰基苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18
5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(23 mg，0.0482 mmol，4步产率4%，纯度90%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、5-氯-3-羟基吡啶-2-甲腈(200 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为N-{4-[(5-氯-2-氰基吡啶-3-基)氧
基]-3-氨磺酰基苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18
5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(23 mg，0.0482 mmol，4步产率4%，纯度90%)。
[0376] 实施例0492-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(哌啶-1-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(哌啶-1-基)苯酚(229 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(哌啶-1-基)苯氧
基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.1%甲酸)(64 mg，0.128 mmol，4步产率10%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(哌啶-1-基)苯酚(229 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(哌啶-1-基)苯氧
基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.1%甲酸)(64 mg，0.128 mmol，4步产率10%，纯度98%)。
[0377] 实施例0502-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、1-(3-羟基苯基)吡咯烷-2-酮(229 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(2-氧代吡咯
烷-1-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5
µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(15 mg，0.0300 mmol，4步产率2%，纯度99%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、1-(3-羟基苯基)吡咯烷-2-酮(229 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(2-氧代吡咯
烷-1-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5
µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(15 mg，0.0300 mmol，4步产率2%，纯度99%)。
[0378] 实施例0512-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰
胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(3-羟基苯基)-1,3-噁唑烷-2-酮(231 mg，
1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(2-氧
代-1,3-噁唑烷-3-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(42 mg，0.0837 mmol，4步产率6%，纯度
95%)。
胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(3-羟基苯基)-1,3-噁唑烷-2-酮(231 mg，
1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(2-氧
代-1,3-噁唑烷-3-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(42 mg，0.0837 mmol，4步产率6%，纯度
95%)。
[0379] 实施例0522-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(吗啉-4-基羰基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、(3-羟基苯基)(吗啉-4-基)甲酮(268 mg，
1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(吗啉-
4-基羰基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18
5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(65 mg，0.123 mmol，4步产率10%，纯度90%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、(3-羟基苯基)(吗啉-4-基)甲酮(268 mg，
1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(吗啉-
4-基羰基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18
5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(65 mg，0.123 mmol，4步产率10%，纯度90%)。
[0380] 实施例0532-(2-氯苯基)-N-{4-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29
mmol)和(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(168 mg，1.29 mmol)转化为N-(2,4-二甲氧基苄
基)-2-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-硝基苯磺酰胺)，其通过硅胶柱色谱纯化
(91 mg，0.189 mmol，产率15%)。
按照一般方法GP1.1，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29
mmol)和(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(168 mg，1.29 mmol)转化为N-(2,4-二甲氧基苄
基)-2-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-硝基苯磺酰胺)，其通过硅胶柱色谱纯化
(91 mg，0.189 mmol，产率15%)。
[0381] 然后，按照一般方法GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用另外纯化，使该粗品N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-硝基苯磺酰胺)和(2-氯苯基)
乙酸(21.7 mg，0.13 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧
基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，
乙腈/水+0.1%甲酸)(4 mg，0.00883 mmol，4步产率1%，纯度95%)。
乙酸(21.7 mg，0.13 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧
基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，
乙腈/水+0.1%甲酸)(4 mg，0.00883 mmol，4步产率1%，纯度95%)。
[0382] 实施例0542-(2-氯苯基)-N-{4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29
mmol)和(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(173 mg，1.29 mmol)转化为N-(2,4-二甲氧基苄
基)-2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-硝基苯磺酰胺，通过硅胶柱色谱纯化(173
mg，0.357 mmol，产率28%)。
按照一般方法GP1.1，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29
mmol)和(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(173 mg，1.29 mmol)转化为N-(2,4-二甲氧基苄
基)-2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-硝基苯磺酰胺，通过硅胶柱色谱纯化(173
mg，0.357 mmol，产率28%)。
[0383] 然后，按照一般方法GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用另外纯化，使该粗品N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-硝基苯磺酰胺和(2-氯苯基)乙
酸(59.5 mg，0.35 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-
3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10μm，125x30mm，乙腈/
水+0.1%甲酸)(28 mg，0.0613 mmol，4步产率5%，纯度99%)。
酸(59.5 mg，0.35 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-
3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10μm，125x30mm，乙腈/
水+0.1%甲酸)(28 mg，0.0613 mmol，4步产率5%，纯度99%)。
[0384] 实施例0552-(2-氯苯基)-N-{4-[(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(182 mg，
1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(183 mg，1.08 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(4-氰基
四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))而后进行另一次制备HPLC纯化
(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%氨水(32%))(56 mg，0.121 mmol，4步产
率9%，纯度95%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(182 mg，
1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(183 mg，1.08 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(4-氰基
四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))而后进行另一次制备HPLC纯化
(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%氨水(32%))(56 mg，0.121 mmol，4步产
率9%，纯度95%)。
[0385] 实施例0562-(2-氯苯基)-N-(3-氨磺酰基-4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}苯基)乙酰胺
按照一般方法GP4，使纯化的2-(2-氯苯基)-N-(3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-
{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}苯基)乙酰胺(31.9 mg，0.05 mmol)转化为2-(2-氯苯
基)-N-(3-氨磺酰基-4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}苯基)乙酰胺，并在Biotage
Isolera系统上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)(21 mg，0.0431 mmol，产率
86%，纯度95%)。
按照一般方法GP4，使纯化的2-(2-氯苯基)-N-(3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-
{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}苯基)乙酰胺(31.9 mg，0.05 mmol)转化为2-(2-氯苯
基)-N-(3-氨磺酰基-4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}苯基)乙酰胺，并在Biotage
Isolera系统上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)(21 mg，0.0431 mmol，产率
86%，纯度95%)。
[0386] 实施例0572-(2-氯苯基)-N-{4-[(2-异丙基嘧啶-5-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP4，使纯化的2-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-
[(2-异丙基嘧啶-5-基)氧基]苯基}乙酰胺(100 mg，0.164 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-
{4-[(2-异丙基嘧啶-5-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并在Biotage Isolera系统上
用柱色谱纯化(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)(13 mg，0.0282 mmol，产率17%，纯度99%)。
按照一般方法GP4，使纯化的2-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-
[(2-异丙基嘧啶-5-基)氧基]苯基}乙酰胺(100 mg，0.164 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-
{4-[(2-异丙基嘧啶-5-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并在Biotage Isolera系统上
用柱色谱纯化(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)(13 mg，0.0282 mmol，产率17%，纯度99%)。
[0387] 实施例0582-(2-氯苯基)-N-{4-[(2-环丙基-4-甲基嘧啶-5-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP4，使纯化的2-(2-氯苯基)-N-{4-[(2-环丙基-4-甲基嘧啶-5-基)氧
基]-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}乙酰胺(50 mg，0.0802 mmol)转化为2-(2-氯
苯基)-N-{4-[(2-环丙基-4-甲基嘧啶-5-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并在Biotage
Isolera系统上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)(25 mg，0.0529 mmol，产率
66%，纯度99%)。
按照一般方法GP4，使纯化的2-(2-氯苯基)-N-{4-[(2-环丙基-4-甲基嘧啶-5-基)氧
基]-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}乙酰胺(50 mg，0.0802 mmol)转化为2-(2-氯
苯基)-N-{4-[(2-环丙基-4-甲基嘧啶-5-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并在Biotage
Isolera系统上用柱色谱纯化(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)(25 mg，0.0529 mmol，产率
66%，纯度99%)。
[0388] 实施例059N-[4-(3-溴苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP4，使N-{4-(3-溴苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-
2-(2-氯苯基)乙酰胺(400 mg，纯度40%)转化为N-[4-(3-溴苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-
(2-氯苯基)乙酰胺，并在Biotage Isolera系统上用两次柱色谱纯化(硅胶，梯度：二氯甲
烷/乙酸乙酯和二氯甲烷/二氯甲烷-甲醇)(30 mg，纯度97%)。
按照一般方法GP4，使N-{4-(3-溴苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-
2-(2-氯苯基)乙酰胺(400 mg，纯度40%)转化为N-[4-(3-溴苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-
(2-氯苯基)乙酰胺，并在Biotage Isolera系统上用两次柱色谱纯化(硅胶，梯度：二氯甲
烷/乙酸乙酯和二氯甲烷/二氯甲烷-甲醇)(30 mg，纯度97%)。
[0389] 实施例060N-[4-(4-溴苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP4，使N-{4-(4-溴苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-
2-(2-氯苯基)乙酰胺(400 mg，纯度40%)转化为N-[4-(4-溴苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-
(2-氯苯基)乙酰胺，并在Biotage Isolera系统上用两次柱色谱纯化(硅胶，梯度：二氯甲
烷/乙酸乙酯和二氯甲烷/二氯甲烷-甲醇)(20 mg，纯度97%)。
按照一般方法GP4，使N-{4-(4-溴苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-
2-(2-氯苯基)乙酰胺(400 mg，纯度40%)转化为N-[4-(4-溴苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-
(2-氯苯基)乙酰胺，并在Biotage Isolera系统上用两次柱色谱纯化(硅胶，梯度：二氯甲
烷/乙酸乙酯和二氯甲烷/二氯甲烷-甲醇)(20 mg，纯度97%)。
[0390] 实施例0612-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯酚(247 mg，
1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(215 mg，1.26 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(2-甲
基-1,3-噻唑-4-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(43 mg，0.0837 mmol，4步产率6%，纯度
99%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯酚(247 mg，
1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(215 mg，1.26 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(2-甲
基-1,3-噻唑-4-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(43 mg，0.0837 mmol，4步产率6%，纯度
99%)。
[0391] 实施例0622-(2-氯苯基)-N-{4-[4-(5-氧代吡咯烷-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、5-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-酮(229 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(144 mg，0.845 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(2-甲基-1,
3-噻唑-4-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5μ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(25.2 mg，0.0504 mmol，4步产率4%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、5-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-酮(229 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(144 mg，0.845 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(2-甲基-1,
3-噻唑-4-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5μ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(25.2 mg，0.0504 mmol，4步产率4%，纯度98%)。
[0392] 实施例0632-(2-氯苯基)-N-{4-[4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰
胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(4-羟基苯基)-1,3-噁唑烷-2-酮(232 mg，
1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(220 mg，1.29 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[4-(2-氧
代-1,3-噁唑烷-3-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(79 mg，0.157 mmol，4步产率12%，纯度
98%)。
胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-(4-羟基苯基)-1,3-噁唑烷-2-酮(232 mg，
1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(220 mg，1.29 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[4-(2-氧
代-1,3-噁唑烷-3-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(79 mg，0.157 mmol，4步产率12%，纯度
98%)。
[0393] 实施例0642-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯氧基]苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-(1,3-噻唑-2-基)苯酚(229 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(248 mg，1.46 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[4-
(1,3-噻唑-2-基)苯氧基]苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(69 mg，0.138 mmol，4步产率11%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-(1,3-噻唑-2-基)苯酚(229 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(248 mg，1.46 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[4-
(1,3-噻唑-2-基)苯氧基]苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(69 mg，0.138 mmol，4步产率11%，纯度98%)。
[0394] 实施例065N-[4-(2-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(600 mg，1.55 mmol)、2-氯苯酚(199 mg，1.55 mmol)和(2-氯苯基)
乙酸(146 mg，0.858 mmol)转化为N-[4-(2-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙
酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(12.5
mg，0.0277 mmol，4步产率2%，纯度99%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(600 mg，1.55 mmol)、2-氯苯酚(199 mg，1.55 mmol)和(2-氯苯基)
乙酸(146 mg，0.858 mmol)转化为N-[4-(2-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙
酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(12.5
mg，0.0277 mmol，4步产率2%，纯度99%)。
[0395] 实施例066N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(300 mg，0.776 mmol)、4-氯苯酚(100 mg，0.776 mmol)和(2-氯苯
基)乙酸(121 mg，0.708 mmol)转化为N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯
基)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(9 mg，0.0199 mmol，4步产率3%，纯度99%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(300 mg，0.776 mmol)、4-氯苯酚(100 mg，0.776 mmol)和(2-氯苯
基)乙酸(121 mg，0.708 mmol)转化为N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯
基)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(9 mg，0.0199 mmol，4步产率3%，纯度99%)。
[0396] 实施例0672-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、(3-羟基苯基)(哌啶-1-基)甲酮(265 mg，
1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(哌啶-
1-基羰基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18
5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(38 mg，0.0720 mmol，4步产率6%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、(3-羟基苯基)(哌啶-1-基)甲酮(265 mg，
1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(哌啶-
1-基羰基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18
5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(38 mg，0.0720 mmol，4步产率6%，纯度98%)。
[0397] 实施例0682-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[4-(四氢呋喃-3-基)苯氧基]苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-(四氢呋喃-3-基)苯酚(212 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[4-
(四氢呋喃-3-基)苯氧基]苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(45 mg，0.0924 mmol，4步产率7%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-(四氢呋喃-3-基)苯酚(212 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[4-
(四氢呋喃-3-基)苯氧基]苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(45 mg，0.0924 mmol，4步产率7%，纯度98%)。
[0398] 实施例0692-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-氟-5-羟基苄腈(177 mg，1.29 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氨
磺酰基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.1%甲酸)(50 mg，0.109 mmol，4步产率8%，纯度95%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-氟-5-羟基苄腈(177 mg，1.29 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氨
磺酰基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.1%甲酸)(50 mg，0.109 mmol，4步产率8%，纯度95%)。
[0399] 实施例070N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(300 mg，0.776 mmol)、2-甲氧基苯酚(96 mg，0.776 mmol)和苯乙
酸(116 mg，0.854 mmol)转化为N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰
胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(26 mg，
0.0630 mmol，4步产率8%，纯度99%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(300 mg，0.776 mmol)、2-甲氧基苯酚(96 mg，0.776 mmol)和苯乙
酸(116 mg，0.854 mmol)转化为N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰
胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(26 mg，
0.0630 mmol，4步产率8%，纯度99%)。
[0400] 实施例071N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(300 mg，0.776 mmol)、2-甲氧基苯酚(96 mg，0.776 mmol)和[4-
(三氟甲基)苯基]乙酸(174 mg，0.854 mmol)转化为N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基
苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(46 mg，0.0957 mmol，4步产率12%，纯度99%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(300 mg，0.776 mmol)、2-甲氧基苯酚(96 mg，0.776 mmol)和[4-
(三氟甲基)苯基]乙酸(174 mg，0.854 mmol)转化为N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基
苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(46 mg，0.0957 mmol，4步产率12%，纯度99%)。
[0401] 实施例072N-{3-氨磺酰基-4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(300 mg，0.776 mmol)、2-(三氟甲氧基)苯酚(138 mg，0.776 mmol)
和[4-(三氟甲基)苯基]乙酸(176 mg，0.854 mmol)转化为N-{3-氨磺酰基-4-[2-(三氟甲氧
基)苯氧基]苯基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(6 mg，0.0112 mmol，4步产率1%，纯度99%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(300 mg，0.776 mmol)、2-(三氟甲氧基)苯酚(138 mg，0.776 mmol)
和[4-(三氟甲基)苯基]乙酸(176 mg，0.854 mmol)转化为N-{3-氨磺酰基-4-[2-(三氟甲氧
基)苯氧基]苯基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(6 mg，0.0112 mmol，4步产率1%，纯度99%)。
[0402] 实施例073N-[4-(2-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(300 mg，0.775 mmol)、2-氯苯酚(100 mg，0.775 mmol)和[4-(三氟
甲基)苯基]乙酸(175 mg，0.857 mmol)转化为N-[4-(2-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-
[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙
腈/水+0.1%甲酸)(13 mg，0.0268 mmol，4步产率3%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(300 mg，0.775 mmol)、2-氯苯酚(100 mg，0.775 mmol)和[4-(三氟
甲基)苯基]乙酸(175 mg，0.857 mmol)转化为N-[4-(2-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-
[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙
腈/水+0.1%甲酸)(13 mg，0.0268 mmol，4步产率3%，纯度98%)。
[0403] 实施例0742-苯基-N-{3-氨磺酰基-4-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(300 mg，0.776 mmol)、2-(三氟甲氧基)苯酚(138 mg，0.776 mmol)
和苯乙酸(117 mg，0.854 mmol)转化为2-苯基-N-{3-氨磺酰基-4-[2-(三氟甲氧基)苯氧
基]苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%
甲酸)(6 mg，0.0129 mmol，4步产率2%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(300 mg，0.776 mmol)、2-(三氟甲氧基)苯酚(138 mg，0.776 mmol)
和苯乙酸(117 mg，0.854 mmol)转化为2-苯基-N-{3-氨磺酰基-4-[2-(三氟甲氧基)苯氧
基]苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%
甲酸)(6 mg，0.0129 mmol，4步产率2%，纯度98%)。
[0404] 实施例0752-(2-氯苯基)-N-{4-[(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-羟基吡啶-2(1H)-酮(143 mg，1.29 mmol)
和(2-氯苯基)乙酸(243 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(2-氧代-1,2-二氢吡
啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(3.5 mg，0.0807 mmol，4步产率1%，纯度85%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、3-羟基吡啶-2(1H)-酮(143 mg，1.29 mmol)
和(2-氯苯基)乙酸(243 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(2-氧代-1,2-二氢吡
啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(3.5 mg，0.0807 mmol，4步产率1%，纯度85%)。
[0405] 实施例076N-[4-(2-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、2-氯苯酚(166 mg，1.29 mmol)和苯乙酸(193
mg，1.42 mmol)转化为N-[4-(2-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺，最后用制备
HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(28 mg，0.0672 mmol，4
步产率5%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、2-氯苯酚(166 mg，1.29 mmol)和苯乙酸(193
mg，1.42 mmol)转化为N-[4-(2-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺，最后用制备
HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(28 mg，0.0672 mmol，4
步产率5%，纯度98%)。
[0406] 实施例077N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-氯苯酚(166 mg，1.29 mmol)和苯乙酸(193
mg，1.42 mmol)转化为N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺，最后用制备
HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(25 mg，0.0600 mmol，4
步产率5%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-氯苯酚(166 mg，1.29 mmol)和苯乙酸(193
mg，1.42 mmol)转化为N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺，最后用制备
HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(25 mg，0.0600 mmol，4
步产率5%，纯度98%)。
[0407] 实施例078N-{4-[(5-氯代吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}-2-苯基乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、5-氯代吡啶-3-醇(167 mg，1.29 mmol)和苯
乙酸(206 mg，1.52 mmol)转化为N-{4-[(5-氯代吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}-2-苯
基乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，
而后进行另一次制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水
(32%))(20.7 mg，0.0495 mmol，4步产率4%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、5-氯代吡啶-3-醇(167 mg，1.29 mmol)和苯
乙酸(206 mg，1.52 mmol)转化为N-{4-[(5-氯代吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}-2-苯
基乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，
而后进行另一次制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水
(32%))(20.7 mg，0.0495 mmol，4步产率4%，纯度98%)。
[0408] 实施例079N-{4-[(5-氯代吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}-2-苯基乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，在Biotage Isolera系统上纯化中间体，使2-
氟-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(185 mg，0.50 mmol)、2-氯嘧啶-5-醇(65.3
mg，0.50 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(51.2 mg，0.30 mmol)转化为N-{4-[(5-氯代吡啶-3-基)
氧基]-3-氨磺酰基苯基}-2-苯基乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，
125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(10 mg，0.0221 mmol，4步产率4%，纯度95%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，在Biotage Isolera系统上纯化中间体，使2-
氟-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(185 mg，0.50 mmol)、2-氯嘧啶-5-醇(65.3
mg，0.50 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(51.2 mg，0.30 mmol)转化为N-{4-[(5-氯代吡啶-3-基)
氧基]-3-氨磺酰基苯基}-2-苯基乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，
125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(10 mg，0.0221 mmol，4步产率4%，纯度95%)。
[0409] 实施例0802-(2-氯苯基)-N-{4-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、5-氟吡啶-3-醇(146 mg，1.29 mmol)和(2-氯
苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]-3-氨
磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.1%甲酸)，而后进行另一次制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.2%氨水(32%))(13.7 mg，0.0314 mmol，4步产率2%，纯度99%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、5-氟吡啶-3-醇(146 mg，1.29 mmol)和(2-氯
苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]-3-氨
磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.1%甲酸)，而后进行另一次制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.2%氨水(32%))(13.7 mg，0.0314 mmol，4步产率2%，纯度99%)。
[0410] 实施例0812-(2-氯苯基)-N-{4-[(6-氯代吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、6-氯代吡啶-3-醇(167 mg，1.29 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(6-氯代吡啶-3-基)氧基]-
3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/
水+0.1%甲酸)，而后进行另一次制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/
水+0.2%氨水(32%))(10.0 mg，0.0221 mmol，4步产率2%，纯度99%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、6-氯代吡啶-3-醇(167 mg，1.29 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(242 mg，1.42 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(6-氯代吡啶-3-基)氧基]-
3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/
水+0.1%甲酸)，而后进行另一次制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/
水+0.2%氨水(32%))(10.0 mg，0.0221 mmol，4步产率2%，纯度99%)。
[0411] 实施例082N-[2-氯-4-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2,4-二氯-N-(2,4-二甲
氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(157 mg，0.373 mmol)、3-氯苯酚(43.1 mg，0.335 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(69.8 mg，0.410 mmol)转化为N-[2-氯-4-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基苯基]-
2-(2-氯苯基)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+
0.1%甲酸)(6.5 mg，0.0134 mmol，4步产率4%，纯度90%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2,4-二氯-N-(2,4-二甲
氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(157 mg，0.373 mmol)、3-氯苯酚(43.1 mg，0.335 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(69.8 mg，0.410 mmol)转化为N-[2-氯-4-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基苯基]-
2-(2-氯苯基)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+
0.1%甲酸)(6.5 mg，0.0134 mmol，4步产率4%，纯度90%)。
[0412] 实施例083N-[2-氯-4-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯-3-氟苯基)乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2,4-二氯-N-(2,4-二甲
氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(157 mg，0.373 mmol)、3-氯苯酚(43.1 mg，0.335 mmol)和(2-
氯-3-氟苯基)乙酸(77.3 mg，0.410 mmol)转化为N-[2-氯-4-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基苯
基]-2-(2-氯-3-氟苯基)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，
125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(3.8 mg，0.00754 mmol，4步产率2%，纯度85%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2,4-二氯-N-(2,4-二甲
氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(157 mg，0.373 mmol)、3-氯苯酚(43.1 mg，0.335 mmol)和(2-
氯-3-氟苯基)乙酸(77.3 mg，0.410 mmol)转化为N-[2-氯-4-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基苯
基]-2-(2-氯-3-氟苯基)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，
125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(3.8 mg，0.00754 mmol，4步产率2%，纯度85%)。
[0413] 实施例084N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺
按照一般方法GP3.3和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(112 mg，0.25 mmol)和(3-氟苯基)乙酸(77.0 mg，0.50 mmol)转化为N-[4-(3-氯
苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺，并用HPLC纯化(11.2 mg，0.258 mmol，产
率10%，纯度99%)。
按照一般方法GP3.3和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(112 mg，0.25 mmol)和(3-氟苯基)乙酸(77.0 mg，0.50 mmol)转化为N-[4-(3-氯
苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺，并用HPLC纯化(11.2 mg，0.258 mmol，产
率10%，纯度99%)。
[0414] 实施例085N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
按照一般方法GP3.3和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(112 mg，0.25 mmol)和(4-氟苯基)乙酸(77.0 mg，0.50 mmol)转化为N-[4-(3-氯
苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，并用HPLC纯化(12.9 mg，0.297 mmol，产
率12%，纯度99%)。
按照一般方法GP3.3和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(112 mg，0.25 mmol)和(4-氟苯基)乙酸(77.0 mg，0.50 mmol)转化为N-[4-(3-氯
苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，并用HPLC纯化(12.9 mg，0.297 mmol，产
率12%，纯度99%)。
[0415] 实施例086N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2-(三氟甲基)苯基]乙酸(35.0 mg，0.172 mmol)转化
为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯
化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(62 mg，0.128 mmol，产率82%，
纯度97%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2-(三氟甲基)苯基]乙酸(35.0 mg，0.172 mmol)转化
为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯
化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(62 mg，0.128 mmol，产率82%，
纯度97%)。
[0416] 实施例087N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-异丙基苯基)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2-异丙基苯基)乙酸(30.6 mg，0.172 mmol)转化为N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-异丙基苯基)乙酰胺，通过制备HPLC(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(35 mg，0.0763 mmol，产率49%，纯度99%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2-异丙基苯基)乙酸(30.6 mg，0.172 mmol)转化为N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-异丙基苯基)乙酰胺，通过制备HPLC(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(35 mg，0.0763 mmol，产率49%，纯度99%)。
[0417] 实施例088N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-乙氧苯基)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2-乙氧苯基)乙酸(30.9 mg，0.172 mmol)转化为N-[4-
(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-乙氧苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(30 mg，0.0651 mmol，产率42%，纯度99%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2-乙氧苯基)乙酸(30.9 mg，0.172 mmol)转化为N-[4-
(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-乙氧苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(30 mg，0.0651 mmol，产率42%，纯度99%)。
[0418] 实施例089N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(二氟甲基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2-(二氟甲基)苯基]乙酸(31.9 mg，0.172 mmol)转化
为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(二氟甲基)苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯
化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(35 mg，0.0750 mmol，产率
48%，纯度99%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2-(二氟甲基)苯基]乙酸(31.9 mg，0.172 mmol)转化
为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(二氟甲基)苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯
化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(35 mg，0.0750 mmol，产率
48%，纯度99%)。
[0419] 实施例090N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-{2-[(三氟甲基)硫基]苯基}乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和{2-[(三氟甲基)硫基]苯基}乙酸(40.5 mg，0.172
mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-{2-[(三氟甲基)硫基]苯基}乙酰
胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(35 mg，
0.0677 mmol，产率43%，纯度99%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和{2-[(三氟甲基)硫基]苯基}乙酸(40.5 mg，0.172
mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-{2-[(三氟甲基)硫基]苯基}乙酰
胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(35 mg，
0.0677 mmol，产率43%，纯度99%)。
[0420] 实施例0912-(2-溴苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2-溴苯基)乙酸(36.9 mg，0.172 mmol)转化为2-(2-溴
苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(35 mg，0.0706 mmol，产率45%，纯度99%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2-溴苯基)乙酸(36.9 mg，0.172 mmol)转化为2-(2-溴
苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(35 mg，0.0706 mmol，产率45%，纯度99%)。
[0421] 实施例092N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(4-甲基吡啶-3-基)乙酸(25.9 mg，0.172 mmol)转化为
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(10 mg，0.0232 mmol，产率15%，
纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(4-甲基吡啶-3-基)乙酸(25.9 mg，0.172 mmol)转化为
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(10 mg，0.0232 mmol，产率15%，
纯度98%)。
[0422] 实施例093N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯代吡啶-3-基)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2-氯代吡啶-3-基)乙酸(29.4 mg，0.172 mmol)转化为
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯代吡啶-3-基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(30 mg，0.0663 mmol，产率43%，
纯度99%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2-氯代吡啶-3-基)乙酸(29.4 mg，0.172 mmol)转化为
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯代吡啶-3-基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(30 mg，0.0663 mmol，产率43%，
纯度99%)。
[0423] 实施例094N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2-氯苯基)(二氟)乙酸(35.4 mg，0.172 mmol)转化为
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰胺，并用制备HPLC纯
化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(21 mg，0.0431 mmol，产率
28%，纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2-氯苯基)(二氟)乙酸(35.4 mg，0.172 mmol)转化为
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰胺，并用制备HPLC纯
化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(21 mg，0.0431 mmol，产率
28%，纯度98%)。
[0424] 实施例0952-(2-氯-4-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2-氯-4-甲基苯基)乙酸(22.6 mg，0.123 mmol)转化为
2-(2-氯-4-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(23 mg，0.0494 mmol，产率45%，
纯度99%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2-氯-4-甲基苯基)乙酸(22.6 mg，0.123 mmol)转化为
2-(2-氯-4-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(23 mg，0.0494 mmol，产率45%，
纯度99%)。
[0425] 实施例0962-(2-氯-6-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2-氯-6-甲基苯基)乙酸(22.6 mg，0.123 mmol)转化为
2-(2-氯-6-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(15.5 mg，0.0333 mmol，产率
30%，纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2-氯-6-甲基苯基)乙酸(22.6 mg，0.123 mmol)转化为
2-(2-氯-6-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(15.5 mg，0.0333 mmol，产率
30%，纯度98%)。
[0426] 实施例0972-(2-氯-5-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2-氯-5-甲基苯基)乙酸(22.6 mg，0.123 mmol)转化为
2-(2-氯-5-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(19 mg，0.0408 mmol，产率37%，
纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2-氯-5-甲基苯基)乙酸(22.6 mg，0.123 mmol)转化为
2-(2-氯-5-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(19 mg，0.0408 mmol，产率37%，
纯度98%)。
[0427] 实施例0982-(2-氯-3-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2-氯-3-氟苯基)乙酸(23.1 mg，0.123 mmol)转化为2-
(2-氯-3-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并通过制备HPLC(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(19 mg，0.0405 mmol，产率36%，纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2-氯-3-氟苯基)乙酸(23.1 mg，0.123 mmol)转化为2-
(2-氯-3-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并通过制备HPLC(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(19 mg，0.0405 mmol，产率36%，纯度98%)。
[0428] 实施例0992-(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2-氯-5-氟苯基)乙酸(23.1 mg，0.123 mmol)转化为2-
(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(16.5 mg，0.0352 mmol，产率
31%，纯度99%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2-氯-5-氟苯基)乙酸(23.1 mg，0.123 mmol)转化为2-
(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(16.5 mg，0.0352 mmol，产率
31%，纯度99%)。
[0429] 实施例1002-(2-氯-6-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2-氯-6-氟苯基)乙酸(23.1 mg，0.123 mmol)转化为2-
(2-氯-6-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(12 mg，0.0256 mmol，产率23%，
纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2-氯-6-氟苯基)乙酸(23.1 mg，0.123 mmol)转化为2-
(2-氯-6-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(12 mg，0.0256 mmol，产率23%，
纯度98%)。
[0430] 实施例1012-(2-氯-6-甲氧基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2-氯-6-甲氧基苯基)乙酸(24.6 mg，0.123 mmol)转化
为2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC
纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(14 mg，0.0291 mmol，产率
26%，纯度95%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2-氯-6-甲氧基苯基)乙酸(24.6 mg，0.123 mmol)转化
为2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC
纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(14 mg，0.0291 mmol，产率
26%，纯度95%)。
[0431] 实施例1022-(2-氯-5-甲氧基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2-氯-5-甲氧基苯基)乙酸(24.6 mg，0.123 mmol)转化
为2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC
纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(15 mg，0.0312 mmol，产率
28%，纯度99%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2-氯-5-甲氧基苯基)乙酸(24.6 mg，0.123 mmol)转化
为2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC
纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(15 mg，0.0312 mmol，产率
28%，纯度99%)。
[0432] 实施例103N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,3-二氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2,3-二氯苯基)乙酸(25.1 mg，0.123 mmol)转化为N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,3-二氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(13 mg，0.0268 mmol，产率24%，
纯度95%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2,3-二氯苯基)乙酸(25.1 mg，0.123 mmol)转化为N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,3-二氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(13 mg，0.0268 mmol，产率24%，
纯度95%)。
[0433] 实施例104N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2,6-二氯苯基)乙酸(25.1 mg，0.123 mmol)转化为N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(11 mg，0.0268 mmol，产率20%，
纯度95%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(50.0 mg，0.111 mmol)和(2,6-二氯苯基)乙酸(25.1 mg，0.123 mmol)转化为N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(11 mg，0.0268 mmol，产率20%，
纯度95%)。
[0434] 实施例105N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(37.8 mg，0.172 mmol)转
化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺，并用制备
HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(32.5 mg，0.0649
mmol，产率42%，纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(37.8 mg，0.172 mmol)转
化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺，并用制备
HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(32.5 mg，0.0649
mmol，产率42%，纯度98%)。
[0435] 实施例106N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2,2-二氟-2-苯基乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和二氟(苯基)乙酸(29.5 mg，0.172 mmol)转化为N-[4-
(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2,2-二氟-2-苯基乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(18 mg，0.0397 mmol，产率25%，纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和二氟(苯基)乙酸(29.5 mg，0.172 mmol)转化为N-[4-
(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2,2-二氟-2-苯基乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(18 mg，0.0397 mmol，产率25%，纯度98%)。
[0436] 实施例107N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酸(40.9 mg，0.172 mmol)
转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，并用
制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(19 mg，0.0366
mmol，产率23%，纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酸(40.9 mg，0.172 mmol)
转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，并用
制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(19 mg，0.0366
mmol，产率23%，纯度98%)。
[0437] 实施例108N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(40.9 mg，0.172 mmol)
转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，并用
制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(28 mg，0.0549
mmol，产率35%，纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(40.9 mg，0.172 mmol)
转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，并用
制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(28 mg，0.0549
mmol，产率35%，纯度98%)。
[0438] 实施例109N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]乙酸(40.9 mg，0.172 mmol)
转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，并用
制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(34 mg，0.0655
mmol，产率42%，纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]乙酸(40.9 mg，0.172 mmol)
转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，并用
制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(34 mg，0.0655
mmol，产率42%，纯度98%)。
[0439] 实施例110N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,4-二氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2,4-二氯苯基)乙酸(35.2 mg，0.172 mmol)转化为N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,4-二氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(31 mg，0.0638 mmol，产率41%，
纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2,4-二氯苯基)乙酸(35.2 mg，0.172 mmol)转化为N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,4-二氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(31 mg，0.0638 mmol，产率41%，
纯度98%)。
[0440] 实施例111N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4,6-二氯吡啶-3-基)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(4,6-二氯吡啶-3-基)乙酸(35.3 mg，0.172 mmol)转化
为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4,6-二氯吡啶-3-基)乙酰胺，并用制备HPLC
纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(29.5 mg，0.0606 mmol，产
率39%，纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(4,6-二氯吡啶-3-基)乙酸(35.3 mg，0.172 mmol)转化
为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4,6-二氯吡啶-3-基)乙酰胺，并用制备HPLC
纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(29.5 mg，0.0606 mmol，产
率39%，纯度98%)。
[0441] 实施例112N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-氯代吡啶-2-基)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(3-氯代吡啶-2-基)乙酸(29.4 mg，0.172 mmol)转化为
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-氯代吡啶-2-基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(21 mg，0.0464 mmol，产率30%，
纯度99%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(3-氯代吡啶-2-基)乙酸(29.4 mg，0.172 mmol)转化为
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-氯代吡啶-2-基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(21 mg，0.0464 mmol，产率30%，
纯度99%)。
[0442] 实施例113N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2-(二氟甲氧基)苯基]乙酸(34.7 mg，0.172 mmol)转
化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙酰胺，并用制备
HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(30 mg，0.0621 mmol，
产率40%，纯度99%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2-(二氟甲氧基)苯基]乙酸(34.7 mg，0.172 mmol)转
化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙酰胺，并用制备
HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(30 mg，0.0621 mmol，
产率40%，纯度99%)。
[0443] 实施例114N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,5-二氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2,5-二氯苯基)乙酸(35.2 mg，0.172 mmol)转化为N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,5-二氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(28 mg，0.0576 mmol，产率37%，
纯度99%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2,5-二氯苯基)乙酸(35.2 mg，0.172 mmol)转化为N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,5-二氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(28 mg，0.0576 mmol，产率37%，
纯度99%)。
[0444] 实施例1152-[6-氯-2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰
胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[6-氯-2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酸(47.1 mg，
0.172 mmol)转化为2-[6-氯-2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺
酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%
甲酸)(14 mg，0.0252 mmol，产率16%，纯度99%)。
胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[6-氯-2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酸(47.1 mg，
0.172 mmol)转化为2-[6-氯-2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺
酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%
甲酸)(14 mg，0.0252 mmol，产率16%，纯度99%)。
[0445] 实施例116N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[4-(三氟甲基)苯基]乙酸(35.0 mg，0.172 mmol)转化
为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,5-二氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(28 mg，0.0577 mmol，产率37%，
纯度99%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[4-(三氟甲基)苯基]乙酸(35.0 mg，0.172 mmol)转化
为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,5-二氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(28 mg，0.0577 mmol，产率37%，
纯度99%)。
[0446] 实施例1172-(5-溴-2-氯苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(5-溴-2-氯苯基)乙酸(42.8 mg，0.172 mmol)转化为2-
(5-溴-2-氯苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(14 mg，0.0264 mmol，产率17%，
纯度99%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(5-溴-2-氯苯基)乙酸(42.8 mg，0.172 mmol)转化为2-
(5-溴-2-氯苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(14 mg，0.0264 mmol，产率17%，
纯度99%)。
[0447] 实施例1182-(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)乙酸(45.2 mg，0.172 mmol)
转化为2-(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制
备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(16 mg，0.0294
mmol，产率19%，纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)乙酸(45.2 mg，0.172 mmol)
转化为2-(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制
备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(16 mg，0.0294
mmol，产率19%，纯度98%)。
[0448] 实施例119N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-氯代吡啶-4-基)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(3-氯代吡啶-4-基)乙酸(35.7 mg，0.172 mmol)转化为
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-氯代吡啶-4-基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(25.8 mg，0.0570 mmol，产率37%，
纯度99%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(3-氯代吡啶-4-基)乙酸(35.7 mg，0.172 mmol)转化为
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-氯代吡啶-4-基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(25.8 mg，0.0570 mmol，产率37%，
纯度99%)。
[0449] 实施例1202-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)乙酸(34.8 mg，0.172 mmol)
转化为2-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制
备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(9.5 mg，0.0197
mmol，产率13%，纯度97%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)乙酸(34.8 mg，0.172 mmol)
转化为2-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制
备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(9.5 mg，0.0197
mmol，产率13%，纯度97%)。
[0450] 实施例1212-(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)乙酸(34.8 mg，0.172 mmol)
转化为2-(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制
备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(24.7 mg，0.0511
mmol，产率33%，纯度97%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)乙酸(34.8 mg，0.172 mmol)
转化为2-(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制
备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(24.7 mg，0.0511
mmol，产率33%，纯度97%)。
[0451] 实施例1222-(2-氯-3,6-二氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2-氯-3,6-二氟苯基)乙酸(35.4 mg，0.172 mmol)转化
为2-(2-氯-3,6-二氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC
纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(33.6 mg，0.0600 mmol，产
率44%，纯度99%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2-氯-3,6-二氟苯基)乙酸(35.4 mg，0.172 mmol)转化
为2-(2-氯-3,6-二氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC
纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(33.6 mg，0.0600 mmol，产
率44%，纯度99%)。
[0452] 实施例1232-(2-氯-4,5-二氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(6-氯-2,3-二氟苯基)乙酸(35.4 mg，0.172 mmol)转化
为2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC
纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(19.5 mg，0.0426 mmol，产
率27%，纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(6-氯-2,3-二氟苯基)乙酸(35.4 mg，0.172 mmol)转化
为2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC
纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(19.5 mg，0.0426 mmol，产
率27%，纯度98%)。
[0453] 实施例124N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,3-二氯-6-氟苯基)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2,3-二氯-6-氟苯基)乙酸(38.3 mg，0.172 mmol)转化
为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,3-二氯-6-氟苯基)乙酰胺，并用制备HPLC
纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(17.9 mg，0.0355 mmol，产
率23%，纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2,3-二氯-6-氟苯基)乙酸(38.3 mg，0.172 mmol)转化
为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,3-二氯-6-氟苯基)乙酰胺，并用制备HPLC
纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(17.9 mg，0.0355 mmol，产
率23%，纯度98%)。
[0454] 实施例125N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,3,6-三氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2,3,6-三氯苯基)乙酸(41.1 mg，0.172 mmol)转化为
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,3,6-三氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(5.9 mg，0.0113 mmol，产率7%，
纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2,3,6-三氯苯基)乙酸(41.1 mg，0.172 mmol)转化为
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,3,6-三氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(5.9 mg，0.0113 mmol，产率7%，
纯度98%)。
[0455] 实施例126N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯-4-甲基苯基)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2,6-二氯-4-甲基苯基)乙酸(37.8 mg，0.172 mmol)转
化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯-4-甲基苯基)乙酰胺，并用制备
HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(1.4 mg，0.00280
mmol，产率2%，纯度95%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2,6-二氯-4-甲基苯基)乙酸(37.8 mg，0.172 mmol)转
化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯-4-甲基苯基)乙酰胺，并用制备
HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(1.4 mg，0.00280
mmol，产率2%，纯度95%)。
[0456] 实施例127N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2,3-二氯-6-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2,3-二氯-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(46.8 mg，0.172
mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2,3-二氯-6-(三氟甲基)苯基]乙
酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(11 mg，
0.0199 mmol，产率13%，纯度97%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2,3-二氯-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(46.8 mg，0.172
mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2,3-二氯-6-(三氟甲基)苯基]乙
酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(11 mg，
0.0199 mmol，产率13%，纯度97%)。
[0457] 实施例128N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯-3-甲基苯基)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2,6-二氯-3-甲基苯基)乙酸(37.6 mg，0.172 mmol)转
化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯-3-甲基苯基)乙酰胺，并用制备
HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(17 mg，0.0340 mmol，
产率22%，纯度97%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2,6-二氯-3-甲基苯基)乙酸(37.6 mg，0.172 mmol)转
化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯-3-甲基苯基)乙酰胺，并用制备
HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(17 mg，0.0340 mmol，
产率22%，纯度97%)。
[0458] 实施例129N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙酸(42.0 mg，0.172 mmol)
转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙酰胺，并用
制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(12 mg，0.0228
mmol，产率15%，纯度97%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙酸(42.0 mg，0.172 mmol)
转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯-3-环丙基苯基)乙酰胺，并用
制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(12 mg，0.0228
mmol，产率15%，纯度97%)。
[0459] 实施例130N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2,6-二氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2,6-二氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酸(46.8 mg，0.172
mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2,6-二氯-3-(三氟甲基)苯基]乙
酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(43 mg，
0.0777 mmol，产率50%，纯度99%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2,6-二氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酸(46.8 mg，0.172
mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2,6-二氯-3-(三氟甲基)苯基]乙
酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(43 mg，
0.0777 mmol，产率50%，纯度99%)。
[0460] 实施例1312-(3-溴-2,6-二氯苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(3-溴-2,6-二氯苯基)乙酸(49.1 mg，0.172 mmol)转化
为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2,6-二氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，并用
制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(32 mg，
0.0567 mmol，产率36%，纯度95%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(3-溴-2,6-二氯苯基)乙酸(49.1 mg，0.172 mmol)转化
为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2,6-二氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，并用
制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(32 mg，
0.0567 mmol，产率36%，纯度95%)。
[0461] 实施例1322-(3-溴-2-氯-6-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(3-溴-2-氯-6-甲基苯基)乙酸(45.2 mg，0.172 mmol)
转化为2-(3-溴-2-氯-6-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制
备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(43 mg，0.0777
mmol，产率50%，纯度99%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(3-溴-2-氯-6-甲基苯基)乙酸(45.2 mg，0.172 mmol)
转化为2-(3-溴-2-氯-6-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制
备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(43 mg，0.0777
mmol，产率50%，纯度99%)。
[0462] 实施例1332-(3-溴-6-氯-2-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(3-溴-6-氯-2-甲基苯基)乙酸(45.2 mg，0.172 mmol)
转化为2-(3-溴-6-氯-2-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制
备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(25 mg，0.0459
mmol，产率29%，纯度90%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(3-溴-6-氯-2-甲基苯基)乙酸(45.2 mg，0.172 mmol)
转化为2-(3-溴-6-氯-2-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制
备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(25 mg，0.0459
mmol，产率29%，纯度90%)。
[0463] 实施例134N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]乙酰
胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2-氯-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]乙酸(49.2 mg，
0.172 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-5-(1,1,2,2-四氟乙
氧基)苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%
甲酸)(11 mg，0.0194 mmol，产率12%，纯度98%)。
胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和[2-氯-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]乙酸(49.2 mg，
0.172 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-5-(1,1,2,2-四氟乙
氧基)苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%
甲酸)(11 mg，0.0194 mmol，产率12%，纯度98%)。
[0464] 实施例135N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(100 mg，0.22 mmol)和[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酸(58.5 mg，0.25 mmol)转
化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，并用制
备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(49 mg，0.0944
mmol，产率43%，纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(100 mg，0.22 mmol)和[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酸(58.5 mg，0.25 mmol)转
化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，并用制
备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(49 mg，0.0944
mmol，产率43%，纯度98%)。
[0465] 实施例1362-(2-氯苯基)-N-(4-{[3-(甲磺酰基)苄基]氧基}-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
按照一般方法GP5，将2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.2 mg，
0.20 mmol)的二甲基甲酰胺(3 mL)溶液在冰浴中冷却，并用氢化钠(10.5 mg，0.24 mmol，
纯度55%)处理。搅拌20分钟之后，加入1-(溴甲基)-3-(甲磺酰基)苯(74.7 mg，0.30 mmol)，
将该反应混合物温热，并在室温下搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，取出有机相，用水洗涤两
次，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。用制备HPLC纯化所得到的残余物(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，获得2-(2-氯苯基)-N-(4-{[3-(甲磺酰基)苄基]氧基}-3-
氨磺酰基苯基)乙酰胺(55 mg，0.108 mmol，产率52%，纯度97%)。
按照一般方法GP5，将2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.2 mg，
0.20 mmol)的二甲基甲酰胺(3 mL)溶液在冰浴中冷却，并用氢化钠(10.5 mg，0.24 mmol，
纯度55%)处理。搅拌20分钟之后，加入1-(溴甲基)-3-(甲磺酰基)苯(74.7 mg，0.30 mmol)，
将该反应混合物温热，并在室温下搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，取出有机相，用水洗涤两
次，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。用制备HPLC纯化所得到的残余物(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，获得2-(2-氯苯基)-N-(4-{[3-(甲磺酰基)苄基]氧基}-3-
氨磺酰基苯基)乙酰胺(55 mg，0.108 mmol，产率52%，纯度97%)。
[0466] 实施例1372-(2-氯苯基)-N-{4-[(2-氟苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.2 mg，
0.20 mmol)和1-(溴甲基)-2-氟苯(56.7 mg，0.30 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(2-
氟苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(50 mg，0.111 mmol，产率56%，纯度99%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.2 mg，
0.20 mmol)和1-(溴甲基)-2-氟苯(56.7 mg，0.30 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(2-
氟苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(50 mg，0.111 mmol，产率56%，纯度99%)。
[0467] 实施例1382-(2-氯苯基)-N-{4-[(4-氰苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(51.1 mg，
0.150 mmol)和4-(溴甲基)苄腈(44.1 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(4-氰
苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(30 mg，0.0658 mmol，产率44%，纯度99%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(51.1 mg，
0.150 mmol)和4-(溴甲基)苄腈(44.1 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(4-氰
苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(30 mg，0.0658 mmol，产率44%，纯度99%)。
[0468] 实施例139N-{4-[(3-氯苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.2 mg，
0.20 mmol)和1-(溴甲基)-3-氯苯(61.6 mg，0.30 mmol)转化为N-{4-[(3-氯苄基)氧基]-
3-氨磺酰基苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(40 mg，0.0860 mmol，产率43%，纯度97%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.2 mg，
0.20 mmol)和1-(溴甲基)-3-氯苯(61.6 mg，0.30 mmol)转化为N-{4-[(3-氯苄基)氧基]-
3-氨磺酰基苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(40 mg，0.0860 mmol，产率43%，纯度97%)。
[0469] 实施例1402-(2-氯苯基)-N-{4-[(3-甲氧苯甲基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.2 mg，
0.20 mmol)和1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(60.3 mg，0.30 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-
[(3-甲氧苯甲基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(25 mg，0.0542 mmol，产率27%，纯度97%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.2 mg，
0.20 mmol)和1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(60.3 mg，0.30 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-
[(3-甲氧苯甲基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(25 mg，0.0542 mmol，产率27%，纯度97%)。
[0470] 实施例141N-[4-(苄氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和(溴甲基)苯(61.6 mg，0.36 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(3-甲氧苯甲
基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，
125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，而后在Biotage Isolera系统上进行柱色谱(硅胶，梯度：二
氯甲烷/乙酸乙酯)(20 mg，0.0464 mmol，产率15%，纯度99%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和(溴甲基)苯(61.6 mg，0.36 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(3-甲氧苯甲
基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，
125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，而后在Biotage Isolera系统上进行柱色谱(硅胶，梯度：二
氯甲烷/乙酸乙酯)(20 mg，0.0464 mmol，产率15%，纯度99%)。
[0471] 实施例1422-(2-氯苯基)-N-{4-[(3-氰苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.1 mg，
0.20 mmol)和3-(溴甲基)苄腈(58.8 mg，0.30 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(3-氰苄
基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(30 mg，0.0658 mmol，产率33%，纯度97%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.1 mg，
0.20 mmol)和3-(溴甲基)苄腈(58.8 mg，0.30 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(3-氰苄
基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(30 mg，0.0658 mmol，产率33%，纯度97%)。
[0472] 实施例1432-(2-氯苯基)-N-{4-[(4-氟苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.1 mg，
0.20 mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(56.7 mg，0.30 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(4-
氟苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(43 mg，0.0958 mmol，产率48%，纯度99%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.1 mg，
0.20 mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(56.7 mg，0.30 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(4-
氟苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(43 mg，0.0958 mmol，产率48%，纯度99%)。
[0473] 实施例144N-{4-[(2-氯苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.1 mg，
0.20 mmol)和1-(溴甲基)-2-氯苯(61.6 mg，0.30 mmol)转化为N-{4-[(2-氯苄基)氧基]-
3-氨磺酰基苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(50 mg，0.107 mmol，产率54%，纯度98%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.1 mg，
0.20 mmol)和1-(溴甲基)-2-氯苯(61.6 mg，0.30 mmol)转化为N-{4-[(2-氯苄基)氧基]-
3-氨磺酰基苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(50 mg，0.107 mmol，产率54%，纯度98%)。
[0474] 实施例1452-(2-氯苯基)-N-{4-[(2-氰苄基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.1 mg，
0.20 mmol)和2-(溴甲基)苄腈(58.8 mg，0.30 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(2-氰苄
基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(50 mg，0.110 mmol，产率55%，纯度99%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.1 mg，
0.20 mmol)和2-(溴甲基)苄腈(58.8 mg，0.30 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(2-氰苄
基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(50 mg，0.110 mmol，产率55%，纯度99%)。
[0475] 实施例146N-[4-(苄氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
按照一般方法GP5，使N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)-2-苯基乙酰胺(153 mg，0.50
mmol)和(溴甲基)苯(103 mg，0.60 mmol)转化为N-[4-(苄氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基
乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(35
mg，0.0883 mmol，产率18%，纯度95%)。
按照一般方法GP5，使N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)-2-苯基乙酰胺(153 mg，0.50
mmol)和(溴甲基)苯(103 mg，0.60 mmol)转化为N-[4-(苄氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基
乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(35
mg，0.0883 mmol，产率18%，纯度95%)。
[0476] 实施例1472-(2-氯苯基)-N-(4-{[4-(甲磺酰基)苄基]氧基}-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.1 mg，
0.20 mmol)和1-(溴甲基)-4-(甲磺酰基)苯(74.7 mg，0.30 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-
(4-{[4-(甲磺酰基)苄基]氧基}-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(52 mg，0.103 mmol，产率51%，纯度98%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.1 mg，
0.20 mmol)和1-(溴甲基)-4-(甲磺酰基)苯(74.7 mg，0.30 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-
(4-{[4-(甲磺酰基)苄基]氧基}-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(52 mg，0.103 mmol，产率51%，纯度98%)。
[0477] 实施例1482-(2-氯苯基)-N-[4-(1-苯基乙氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.1 mg，
0.20 mmol)和(1-溴乙基)苯(55.5 mg，0.30 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(1-苯基乙
氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用手性制备HPLC纯化(仪器：Labomatic HD3000，AS-
3000，Labcol Vario 4000 Plus，Knauer DAD 2600；柱：Chiralpak IA 5µ 250x30mm；洗脱
液A：己烷+0.1% Vol.二乙胺(99%)，洗脱液B：乙醇；等度：60%A + 40%B；流速：40.0 mL/min；
室温)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(68.1 mg，
0.20 mmol)和(1-溴乙基)苯(55.5 mg，0.30 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(1-苯基乙
氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用手性制备HPLC纯化(仪器：Labomatic HD3000，AS-
3000，Labcol Vario 4000 Plus，Knauer DAD 2600；柱：Chiralpak IA 5µ 250x30mm；洗脱
液A：己烷+0.1% Vol.二乙胺(99%)，洗脱液B：乙醇；等度：60%A + 40%B；流速：40.0 mL/min；
室温)。
[0478] 实施例148A第一个洗脱的对映异构体：32 mg，0.0719 mmol，产率36%，纯度99%，99% ee
实施例148B
第二个洗脱的对映异构体：35 mg，0.0787 mmol，产率39%，纯度98%，99% ee
实施例149
2-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(114 mg，0.45 mmol)/N-乙基-N-异丙基丙-2-胺
(116 mg，0.90 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙
酰胺(在室温下搅拌过夜，而后在65℃下搅拌3小时)，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(15 mg，0.0347 mmol，产率12%，纯度98%)。
实施例148B
第二个洗脱的对映异构体：35 mg，0.0787 mmol，产率39%，纯度98%，99% ee
实施例149
2-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(114 mg，0.45 mmol)/N-乙基-N-异丙基丙-2-胺
(116 mg，0.90 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙
酰胺(在室温下搅拌过夜，而后在65℃下搅拌3小时)，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(15 mg，0.0347 mmol，产率12%，纯度98%)。
[0479] 实施例1502-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(114 mg，0.45 mmol)/N-乙基-N-异丙基丙-2-胺
(116 mg，0.90 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙
酰胺(在室温下搅拌过夜，而后在65℃下搅拌3小时)，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(45 mg，0.104 mmol，产率35%，纯度99%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(114 mg，0.45 mmol)/N-乙基-N-异丙基丙-2-胺
(116 mg，0.90 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙
酰胺(在室温下搅拌过夜，而后在65℃下搅拌3小时)，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(45 mg，0.104 mmol，产率35%，纯度99%)。
[0480] 实施例1512-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和4-(溴甲基)吡啶(77.4 mg，0.45 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-4-
基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(23 mg，0.0535 mmol，产率18%，纯度98%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和4-(溴甲基)吡啶(77.4 mg，0.45 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(吡啶-4-
基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(23 mg，0.0535 mmol，产率18%，纯度98%)。
[0481] 实施例152N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
(112 mg，0.30 mmol)和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(114 mg，0.45 mmol)/N-乙基-N-异丙基
丙-2-胺(116 mg，0.90 mmol)转化为N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[4-
(三氟甲基)苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水
+0.2%氨水(32%))(45 mg，0.104 mmol，产率35%，纯度98%)。
按照一般方法GP5，使N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
(112 mg，0.30 mmol)和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(114 mg，0.45 mmol)/N-乙基-N-异丙基
丙-2-胺(116 mg，0.90 mmol)转化为N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[4-
(三氟甲基)苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水
+0.2%氨水(32%))(45 mg，0.104 mmol，产率35%，纯度98%)。
[0482] 实施例1532-(2-氯苯基)-N-[4-(嘧啶-4-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和4-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐(114 mg，0.45 mmol)/N-乙基-N-异丙基丙-2-胺
(116 mg，0.90 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(嘧啶-4-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙
酰胺(在室温下搅拌过夜，而后在65℃下搅拌3天)，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(15 mg，0.0347 mmol，产率12%，纯度98%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和4-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐(114 mg，0.45 mmol)/N-乙基-N-异丙基丙-2-胺
(116 mg，0.90 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(嘧啶-4-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙
酰胺(在室温下搅拌过夜，而后在65℃下搅拌3天)，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(15 mg，0.0347 mmol，产率12%，纯度98%)。
[0483] 实施例1542-(2-氯苯基)-N-[4-(嘧啶-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐(74.3 mg，0.45 mmol)/N-乙基-N-异丙基丙-2-胺
(116 mg，0.90 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(嘧啶-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙
酰胺(在室温下搅拌过夜，而后在65℃下搅拌2天，在120℃下再搅拌2天)，并用制备HPLC纯
化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(19 mg，0.0439 mmol，产
率15%，纯度97%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐(74.3 mg，0.45 mmol)/N-乙基-N-异丙基丙-2-胺
(116 mg，0.90 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(嘧啶-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙
酰胺(在室温下搅拌过夜，而后在65℃下搅拌2天，在120℃下再搅拌2天)，并用制备HPLC纯
化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(19 mg，0.0439 mmol，产
率15%，纯度97%)。
[0484] 实施例1552-(2-氯苯基)-N-[4-(2-苯基乙氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和(2-溴乙基)苯(83.3 mg，0.45 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(2-苯基乙
氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.1%甲酸)(35 mg，0.0787 mmol，产率26%，纯度98%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和(2-溴乙基)苯(83.3 mg，0.45 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(2-苯基乙
氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.1%甲酸)(35 mg，0.0787 mmol，产率26%，纯度98%)。
[0485] 实施例1562-(2-氯苯基)-N-{4-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和1-(2-溴乙基)-3-氯苯(98.8 mg，0.45 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[2-
(3-氯苯基)乙氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5
µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(25 mg，0.0521 mmol，产率17%，纯度97%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和1-(2-溴乙基)-3-氯苯(98.8 mg，0.45 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[2-
(3-氯苯基)乙氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5
µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(25 mg，0.0521 mmol，产率17%，纯度97%)。
[0486] 实施例1572-(2-氯苯基)-N-[4-(环丁基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(51.1 mg，
0.15 mmol)和(溴甲基)环丁烷(33.5 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(环丁基
甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(10 mg，0.0245 mmol，产率16%，纯度98%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(51.1 mg，
0.15 mmol)和(溴甲基)环丁烷(33.5 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(环丁基
甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(10 mg，0.0245 mmol，产率16%，纯度98%)。
[0487] 实施例1582-(2-氯苯基)-N-[4-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(51.1 mg，
0.15 mmol)和2-(溴甲基)氧杂环丁烷(40.0 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-
(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(6 mg，0.0146 mmol，产率10%，纯度95%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(51.1 mg，
0.15 mmol)和2-(溴甲基)氧杂环丁烷(40.0 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-
(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(6 mg，0.0146 mmol，产率10%，纯度95%)。
[0488] 实施例1592-(2-氯苯基)-N-[4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(51.1 mg，
0.15 mmol)和3-(溴甲基)氧杂环丁烷(40.0 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-
(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(20 mg，0.0487 mmol，产率32%，纯度98%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(51.1 mg，
0.15 mmol)和3-(溴甲基)氧杂环丁烷(40.0 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-
(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(20 mg，0.0487 mmol，产率32%，纯度98%)。
[0489] 实施例1602-(2-氯苯基)-N-[4-(环戊基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(51.1 mg，
0.15 mmol)和(溴甲基)环戊烷(36.7 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(环戊基
甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(10 mg，0.0236 mmol，产率16%，纯度98%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(51.1 mg，
0.15 mmol)和(溴甲基)环戊烷(36.7 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(环戊基
甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(10 mg，0.0236 mmol，产率16%，纯度98%)。
[0490] 实施例1612-(2-氯苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(51.1 mg，
0.15 mmol)和2-(溴甲基)四氢呋喃(37.1 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[3-氨磺
酰基-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5
µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(3.5 mg，0.00824 mmol，产率5%，纯度98%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(51.1 mg，
0.15 mmol)和2-(溴甲基)四氢呋喃(37.1 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[3-氨磺
酰基-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5
µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(3.5 mg，0.00824 mmol，产率5%，纯度98%)。
[0491] 实施例1622-(2-氯苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(51.1 mg，
0.15 mmol)和3-(溴甲基)四氢呋喃(37.1 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[3-氨磺
酰基-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5
µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(10 mg，0.0235 mmol，产率16%，纯度98%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(51.1 mg，
0.15 mmol)和3-(溴甲基)四氢呋喃(37.1 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[3-氨磺
酰基-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5
µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(10 mg，0.0235 mmol，产率16%，纯度98%)。
[0492] 实施例1632-(2-氯-5-氟苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(144
mg，0.40 mmol)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(107 mg，0.60 mmol)转化为2-(2-氯-5-氟苯
基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺(在室温下搅拌过夜，而
后在50℃下搅拌6小时)，并用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+
0.1%甲酸)(40 mg，0.0875 mmol，产率22%，纯度98%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(144
mg，0.40 mmol)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(107 mg，0.60 mmol)转化为2-(2-氯-5-氟苯
基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺(在室温下搅拌过夜，而
后在50℃下搅拌6小时)，并用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+
0.1%甲酸)(40 mg，0.0875 mmol，产率22%，纯度98%)。
[0493] 实施例1642-(2-氯苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(80.6 mg，0.45 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[3-
氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺(在室温下搅拌过夜，而后在65℃下
搅拌25小时)，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水
(32%))(23 mg，0.0524 mmol，产率17%，纯度80%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(80.6 mg，0.45 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[3-
氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺(在室温下搅拌过夜，而后在65℃下
搅拌25小时)，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水
(32%))(23 mg，0.0524 mmol，产率17%，纯度80%)。
[0494] 实施例1652-(2-氯苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲氧基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和3-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(80.6 mg，0.45 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[3-
氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲氧基)苯基]乙酰胺(在室温下搅拌过夜，而后在65℃下
搅拌7小时)，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水
(32%))(25 mg，0.0570 mmol，产率19%，纯度97%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(102 mg，
0.30 mmol)和3-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(80.6 mg，0.45 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[3-
氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲氧基)苯基]乙酰胺(在室温下搅拌过夜，而后在65℃下
搅拌7小时)，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水
(32%))(25 mg，0.0570 mmol，产率19%，纯度97%)。
[0495] 实施例1662-(2-氯-6-氟苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(53.8
mg，0.15 mmol)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(40.3 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯-6-氟苯
基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺(在室温下搅拌度过周
末)，并用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(3 mg，
0.00657 mmol，产率4%，纯度99%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(53.8
mg，0.15 mmol)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(40.3 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯-6-氟苯
基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺(在室温下搅拌度过周
末)，并用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(3 mg，
0.00657 mmol，产率4%，纯度99%)。
[0496] 实施例1672-(2-氯-3-氟苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP5，使2-(2-氯-3-氟苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(233
mg，0.65 mmol)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(175 mg，0.98 mmol)转化为2-(2-氯-3-氟苯
基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺(在室温下搅拌度过周
末)，并用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(35 mg，
0.0766 mmol，产率12%，纯度99%)。
按照一般方法GP5，使2-(2-氯-3-氟苯基)-N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(233
mg，0.65 mmol)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(175 mg，0.98 mmol)转化为2-(2-氯-3-氟苯
基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺(在室温下搅拌度过周
末)，并用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(35 mg，
0.0766 mmol，产率12%，纯度99%)。
[0497] 实施例1682-(2-氯苯基)-N-{5-氨磺酰基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}乙酰胺
将粗品5-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-磺酰胺(150 mg)溶于二甲基甲酰胺
(3 mL)中，而后加入(2-氯苯基)乙酸(84.5 mg，0.495 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(291 mg，
2.25 mmol)和HATU(274 mg，0.720 mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌4小时。冷却至室
温后，将乙酸乙酯和水加入到该反应混合物中，并分离各相。用乙酸乙酯再次提取水相，将
合并的有机相用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。在Biotage Isolera系统上进行柱色谱(硅
胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，而后进行制备HPLC(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙
腈/水+0.2%氨水(32%))，得到2-(2-氯苯基)-N-{5-氨磺酰基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡
啶-3-基}乙酰胺(4.6 mg，0.00947 mmol，4步产率3%，纯度98%)。
将粗品5-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-磺酰胺(150 mg)溶于二甲基甲酰胺
(3 mL)中，而后加入(2-氯苯基)乙酸(84.5 mg，0.495 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(291 mg，
2.25 mmol)和HATU(274 mg，0.720 mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌4小时。冷却至室
温后，将乙酸乙酯和水加入到该反应混合物中，并分离各相。用乙酸乙酯再次提取水相，将
合并的有机相用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。在Biotage Isolera系统上进行柱色谱(硅
胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，而后进行制备HPLC(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙
腈/水+0.2%氨水(32%))，得到2-(2-氯苯基)-N-{5-氨磺酰基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡
啶-3-基}乙酰胺(4.6 mg，0.00947 mmol，4步产率3%，纯度98%)。
[0498] 实施例1692-苯基-N-{5-氨磺酰基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}乙酰胺
将粗品5-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-磺酰胺(150 mg)溶于二甲基甲酰胺
(3 mL)中，而后加入苯乙酸(67.4 mg，0.495 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(291 mg，2.25
mmol)和HATU(274 mg，0.720 mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌4小时。冷却至室温后，
将乙酸乙酯和水加入到该反应混合物中，并分离各相。用乙酸乙酯再次提取水相，将合并的
有机相用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。在Biotage Isolera系统上进行柱色谱(硅胶，梯
度：正己烷/乙酸乙酯)，而后进行制备HPLC(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.2%氨水(32%))，得到2-苯基-N-{5-氨磺酰基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}乙酰
胺(5.8 mg，0.0128 mmol，4步产率4%，纯度98%)。
将粗品5-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-磺酰胺(150 mg)溶于二甲基甲酰胺
(3 mL)中，而后加入苯乙酸(67.4 mg，0.495 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(291 mg，2.25
mmol)和HATU(274 mg，0.720 mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌4小时。冷却至室温后，
将乙酸乙酯和水加入到该反应混合物中，并分离各相。用乙酸乙酯再次提取水相，将合并的
有机相用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。在Biotage Isolera系统上进行柱色谱(硅胶，梯
度：正己烷/乙酸乙酯)，而后进行制备HPLC(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.2%氨水(32%))，得到2-苯基-N-{5-氨磺酰基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}乙酰
胺(5.8 mg，0.0128 mmol，4步产率4%，纯度98%)。
[0499] 实施例170N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
将5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-3-氟苯磺酰胺(166 mg(70%)，0.366 mmol)溶于二甲基甲
酰胺(0.75 mL)中，而后加入苯乙酸(54.9 mg，0.404 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(237 mg，
1.83 mmol)和HATU(223 mg，0.587 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将乙
酸乙酯和水加入到该反应混合物中，并分离各相。将有机相用硫酸钠干燥，并减压除去溶
剂。进行制备HPLC(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到N-[4-(3-
氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺(4.0 mg，0.00920 mmol，产率3%，纯度
85%)。
将5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-3-氟苯磺酰胺(166 mg(70%)，0.366 mmol)溶于二甲基甲
酰胺(0.75 mL)中，而后加入苯乙酸(54.9 mg，0.404 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(237 mg，
1.83 mmol)和HATU(223 mg，0.587 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将乙
酸乙酯和水加入到该反应混合物中，并分离各相。将有机相用硫酸钠干燥，并减压除去溶
剂。进行制备HPLC(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到N-[4-(3-
氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺(4.0 mg，0.00920 mmol，产率3%，纯度
85%)。
[0500] 实施例171N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-甲基苯基)乙酰胺
将5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-3-氟苯磺酰胺(134 mg(70%)，0.297 mmol)溶于二甲基甲
酰胺(0.75 mL)中，而后加入(2-甲基苯基)乙酸(49.0 mg，0.326 mmol)、N,N-二异丙基乙胺
(192 mg，1.48 mmol)和HATU(181 mg，0.475 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然
后，将乙酸乙酯和水加入到该反应混合物中，并分离各相。将有机相用硫酸钠干燥，并减压
除去溶剂。进行制备HPLC(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-甲基苯基)乙酰胺(14.5 mg，0.0323
mmol，产率11%，纯度95%)。
将5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-3-氟苯磺酰胺(134 mg(70%)，0.297 mmol)溶于二甲基甲
酰胺(0.75 mL)中，而后加入(2-甲基苯基)乙酸(49.0 mg，0.326 mmol)、N,N-二异丙基乙胺
(192 mg，1.48 mmol)和HATU(181 mg，0.475 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然
后，将乙酸乙酯和水加入到该反应混合物中，并分离各相。将有机相用硫酸钠干燥，并减压
除去溶剂。进行制备HPLC(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-甲基苯基)乙酰胺(14.5 mg，0.0323
mmol，产率11%，纯度95%)。
[0501] 实施例172N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-(3-甲基苯基)乙酰胺
将5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-3-氟苯磺酰胺(160 mg(70%)，0.353 mmol)溶于二甲基甲
酰胺(0.75 mL)中，而后加入(3-甲基苯基)乙酸(58.4 mg，0.389 mmol)、N,N-二异丙基乙胺
(229 mg，1.77 mmol)和HATU(215 mg，0.566 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然
后，将乙酸乙酯和水加入到该反应混合物中，并分离各相。将有机相用硫酸钠干燥，并减压
除去溶剂。进行制备HPLC(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-(3-甲基苯基)乙酰胺(11.8 mg，0.0263
mmol，产率7%，纯度95%)。
将5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-3-氟苯磺酰胺(160 mg(70%)，0.353 mmol)溶于二甲基甲
酰胺(0.75 mL)中，而后加入(3-甲基苯基)乙酸(58.4 mg，0.389 mmol)、N,N-二异丙基乙胺
(229 mg，1.77 mmol)和HATU(215 mg，0.566 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然
后，将乙酸乙酯和水加入到该反应混合物中，并分离各相。将有机相用硫酸钠干燥，并减压
除去溶剂。进行制备HPLC(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-(3-甲基苯基)乙酰胺(11.8 mg，0.0263
mmol，产率7%，纯度95%)。
[0502] 实施例1732-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(3-氧代吗啉-4-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
将N-{4-(3-溴苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰
胺(129 mg，0.20 mmol)、碳酸铯(97.7 mg，0.30 mmol)、吗啉-3-酮(24.3 mg，0.24 mmol)、
Xanthphos(2.3 mg，0.004 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.2 mg，0.01 mmol)溶于二
噁烷(5 mL)中，用氩气吹扫，并在密封容器中、在105℃下搅拌2.5小时。然后，加入相同数量
的Xanthphos和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，并在105℃下继续搅拌过夜。冷却至室温后，减
压除去溶剂，并将残余物用水和二氯甲烷处理。用硫酸钠干燥有机相，浓缩，而后用Biotage
Isolera系统进行色谱(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)。然后，将残余物再溶解在二氯甲
烷(10 mL)中，用三氟乙酸(0.25 mL)处理，并在室温下搅拌过夜。减压除去所有的挥发组
分，而后进行制备HPLC(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到2-
(2-氯苯基)-N-{4-[3-(3-氧代吗啉-4-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(5.2 mg，
0.0102 mmol，产率5%，纯度98%)。
将N-{4-(3-溴苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰
胺(129 mg，0.20 mmol)、碳酸铯(97.7 mg，0.30 mmol)、吗啉-3-酮(24.3 mg，0.24 mmol)、
Xanthphos(2.3 mg，0.004 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.2 mg，0.01 mmol)溶于二
噁烷(5 mL)中，用氩气吹扫，并在密封容器中、在105℃下搅拌2.5小时。然后，加入相同数量
的Xanthphos和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，并在105℃下继续搅拌过夜。冷却至室温后，减
压除去溶剂，并将残余物用水和二氯甲烷处理。用硫酸钠干燥有机相，浓缩，而后用Biotage
Isolera系统进行色谱(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)。然后，将残余物再溶解在二氯甲
烷(10 mL)中，用三氟乙酸(0.25 mL)处理，并在室温下搅拌过夜。减压除去所有的挥发组
分，而后进行制备HPLC(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到2-
(2-氯苯基)-N-{4-[3-(3-氧代吗啉-4-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(5.2 mg，
0.0102 mmol，产率5%，纯度98%)。
[0503] 实施例1742-(2-氯苯基)-N-{4-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
将N-{4-(4-溴苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰
胺(129 mg，0.20 mmol)、碳酸铯(97.7 mg，0.30 mmol)、吗啉-3-酮(24.3 mg，0.24 mmol)、
Xanthphos(2.3 mg，0.004 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.2 mg，0.01 mmol)溶于二
噁烷(5 mL)中，用氩气吹扫，并在密封容器中、在105℃下搅拌2.5小时。然后，加入相同数量
的Xanthphos和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，并在105℃下继续搅拌过夜。冷却至室温后，减
压除去溶剂，并将残余物用水和二氯甲烷处理。用硫酸钠干燥有机相，浓缩，而后用Biotage
Isolera系统进行色谱(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)。然后，将残余物再溶解在二氯甲
烷(10 mL)中，用三氟乙酸(0.25 mL)处理，并在室温下搅拌过夜。减压除去所有的挥发组
分，而后进行制备HPLC(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到2-
(2-氯苯基)-N-{4-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(1.3 mg，
0.00252 mmol，产率1%，纯度98%)。
将N-{4-(4-溴苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰
胺(129 mg，0.20 mmol)、碳酸铯(97.7 mg，0.30 mmol)、吗啉-3-酮(24.3 mg，0.24 mmol)、
Xanthphos(2.3 mg，0.004 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.2 mg，0.01 mmol)溶于二
噁烷(5 mL)中，用氩气吹扫，并在密封容器中、在105℃下搅拌2.5小时。然后，加入相同数量
的Xanthphos和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，并在105℃下继续搅拌过夜。冷却至室温后，减
压除去溶剂，并将残余物用水和二氯甲烷处理。用硫酸钠干燥有机相，浓缩，而后用Biotage
Isolera系统进行色谱(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)。然后，将残余物再溶解在二氯甲
烷(10 mL)中，用三氟乙酸(0.25 mL)处理，并在室温下搅拌过夜。减压除去所有的挥发组
分，而后进行制备HPLC(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到2-
(2-氯苯基)-N-{4-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(1.3 mg，
0.00252 mmol，产率1%，纯度98%)。
[0504] 实施例1752-(2-氯苯基)-N-{4-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
将N-{4-(4-溴苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰
胺(129 mg，0.20 mmol)、碳酸铯(97.7 mg，0.30 mmol)、哌啶-2-酮(23.8 mg，0.24 mmol)、
Xanthphos(2.3 mg，0.004 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.2 mg，0.01 mmol)溶于二
噁烷(5 mL)中，用氩气吹扫，并在密封容器中、在105℃下搅拌2.5小时。然后，加入相同数量
的Xanthphos和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，并在105℃下继续搅拌过夜。冷却至室温后，减
压除去溶剂，并将残余物用水和二氯甲烷处理。用硫酸钠干燥有机相，浓缩，而后用Biotage
Isolera系统进行色谱(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)。然后，将残余物再溶解在二氯甲
烷(10 mL)中，用三氟乙酸(0.25 mL)处理，并在室温下搅拌过夜。减压除去所有的挥发组
分，而后进行制备HPLC(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到2-
(2-氯苯基)-N-{4-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(1.0 mg，
0.00195 mmol，产率1%，纯度95%)。
将N-{4-(4-溴苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰
胺(129 mg，0.20 mmol)、碳酸铯(97.7 mg，0.30 mmol)、哌啶-2-酮(23.8 mg，0.24 mmol)、
Xanthphos(2.3 mg，0.004 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.2 mg，0.01 mmol)溶于二
噁烷(5 mL)中，用氩气吹扫，并在密封容器中、在105℃下搅拌2.5小时。然后，加入相同数量
的Xanthphos和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，并在105℃下继续搅拌过夜。冷却至室温后，减
压除去溶剂，并将残余物用水和二氯甲烷处理。用硫酸钠干燥有机相，浓缩，而后用Biotage
Isolera系统进行色谱(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)。然后，将残余物再溶解在二氯甲
烷(10 mL)中，用三氟乙酸(0.25 mL)处理，并在室温下搅拌过夜。减压除去所有的挥发组
分，而后进行制备HPLC(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到2-
(2-氯苯基)-N-{4-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(1.0 mg，
0.00195 mmol，产率1%，纯度95%)。
[0505] 实施例1762-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
将N-{4-(3-溴苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰
胺(129 mg，0.20 mmol)、碳酸铯(97.7 mg，0.30 mmol)、哌啶-2-酮(23.8 mg，0.24 mmol)、
Xanthphos(2.3 mg，0.004 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.2 mg，0.01 mmol)溶于二
噁烷(5 mL)中，用氩气吹扫，并在密封容器中、在105℃下搅拌2.5小时。然后，加入相同数量
的Xanthphos和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，并在105℃下继续搅拌过夜。冷却至室温后，减
压除去溶剂，并将残余物用水和二氯甲烷处理。用硫酸钠干燥有机相，浓缩，而后用Biotage
Isolera系统进行色谱(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)。然后，将残余物再溶解在二氯甲
烷(10 mL)中，用三氟乙酸(0.25 mL)处理，并在室温下搅拌过夜。减压除去所有的挥发组
分，而后进行制备HPLC(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到2-
(2-氯苯基)-N-{4-[3-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(0.75 mg，
0.00146 mmol，产率1%，纯度98%)。
将N-{4-(3-溴苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰
胺(129 mg，0.20 mmol)、碳酸铯(97.7 mg，0.30 mmol)、哌啶-2-酮(23.8 mg，0.24 mmol)、
Xanthphos(2.3 mg，0.004 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.2 mg，0.01 mmol)溶于二
噁烷(5 mL)中，用氩气吹扫，并在密封容器中、在105℃下搅拌2.5小时。然后，加入相同数量
的Xanthphos和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，并在105℃下继续搅拌过夜。冷却至室温后，减
压除去溶剂，并将残余物用水和二氯甲烷处理。用硫酸钠干燥有机相，浓缩，而后用Biotage
Isolera系统进行色谱(硅胶，梯度：二氯甲烷/乙酸乙酯)。然后，将残余物再溶解在二氯甲
烷(10 mL)中，用三氟乙酸(0.25 mL)处理，并在室温下搅拌过夜。减压除去所有的挥发组
分，而后进行制备HPLC(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到2-
(2-氯苯基)-N-{4-[3-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(0.75 mg，
0.00146 mmol，产率1%，纯度98%)。
[0506] 实施例1772-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(丙-1-烯-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
将2-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-[3-(2-羟基丙-2-基)苯氧
基]苯基}乙酰胺(40.6 mg，0.07 mmol)溶于二氯甲烷(10 mL)中，并用三氟乙酸(0.2 mL)处
理。在室温下搅拌3小时之后，真空除去所有的挥发组分，并将残余物用制备HPLC纯化
(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-
(丙-1-烯-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(5.8 mg，0.0127 mmol，产率18%，纯度
98%)。
将2-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-[3-(2-羟基丙-2-基)苯氧
基]苯基}乙酰胺(40.6 mg，0.07 mmol)溶于二氯甲烷(10 mL)中，并用三氟乙酸(0.2 mL)处
理。在室温下搅拌3小时之后，真空除去所有的挥发组分，并将残余物用制备HPLC纯化
(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到2-(2-氯苯基)-N-{4-[3-
(丙-1-烯-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(5.8 mg，0.0127 mmol，产率18%，纯度
98%)。
[0507] 实施例1782-(2-氯苯基)-N-{4-[2-(丙-1-烯-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
将2-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-[2-(2-羟基丙-2-基)苯氧
基]苯基}乙酰胺(31.3 mg，0.05 mmol)溶于二氯甲烷(10 mL)中，并用三氟乙酸(0.2 mL)处
理。在室温下搅拌3小时之后，真空除去所有的挥发组分，并将残余物用制备HPLC纯化
(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到2-(2-氯苯基)-N-{4-[2-
(丙-1-烯-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(5.0 mg，0.0109 mmol，产率22%，纯度
98%)。
将2-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-[2-(2-羟基丙-2-基)苯氧
基]苯基}乙酰胺(31.3 mg，0.05 mmol)溶于二氯甲烷(10 mL)中，并用三氟乙酸(0.2 mL)处
理。在室温下搅拌3小时之后，真空除去所有的挥发组分，并将残余物用制备HPLC纯化
(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到2-(2-氯苯基)-N-{4-[2-
(丙-1-烯-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(5.0 mg，0.0109 mmol，产率22%，纯度
98%)。
[0508] 实施例179N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺
按照GP3.4和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.267 mmol)和(4-甲基苯基)乙酰氯(50 mg，0.294 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺。用制备HPLC纯化之后，获得纯化合物
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(23 mg，0.053 mmol，2步产
率21%，纯度95%)。
按照GP3.4和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.267 mmol)和(4-甲基苯基)乙酰氯(50 mg，0.294 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺。用制备HPLC纯化之后，获得纯化合物
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(23 mg，0.053 mmol，2步产
率21%，纯度95%)。
[0509] 实施例180N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-氯苯基)乙酰胺
按照GP3.4和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.267 mmol)和(4-氯苯基)乙酰氯(56 mg，0.294 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧基)-
3-氨磺酰基苯基]-2-(4-氯苯基)乙酰胺。用制备HPLC纯化之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(24 mg，0.054 mmol，2步产率22%，纯
度95%)。
按照GP3.4和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.267 mmol)和(4-氯苯基)乙酰氯(56 mg，0.294 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧基)-
3-氨磺酰基苯基]-2-(4-氯苯基)乙酰胺。用制备HPLC纯化之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(24 mg，0.054 mmol，2步产率22%，纯
度95%)。
[0510] 实施例181N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(吡啶-3-基)乙酰胺
按照GP4，使N-4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基-2-(吡啶-3-
基)乙酰胺(150 mg，0.264 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(吡啶-
3-基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙
腈/水+0.2%氨水(32%))(10 mg，0.025 mmol，产率9%，纯度95%)。
按照GP4，使N-4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基-2-(吡啶-3-
基)乙酰胺(150 mg，0.264 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(吡啶-
3-基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙
腈/水+0.2%氨水(32%))(10 mg，0.025 mmol，产率9%，纯度95%)。
[0511] 实施例182N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-甲基苯基)乙酰胺
按照GP3.4和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.267 mmol)与(2-甲基苯基)乙酰氯(50 mg，0.294 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-甲基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(15 mg，0.034 mmol，2步产率13%，纯
度95%)。
按照GP3.4和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.267 mmol)与(2-甲基苯基)乙酰氯(50 mg，0.294 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-甲基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(15 mg，0.034 mmol，2步产率13%，纯
度95%)。
[0512] 实施例183N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-甲基苯基)乙酰胺
按照GP3.4和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.267 mmol)与(3-甲基苯基)乙酰氯(50 mg，0.294 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-甲基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(22 mg，0.052 mmol，2步产率20%，纯
度95%)。
按照GP3.4和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.267 mmol)与(3-甲基苯基)乙酰氯(50 mg，0.294 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-甲基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(22 mg，0.052 mmol，2步产率20%，纯
度95%)。
[0513] 实施例184N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基丙酰胺
按照GP3.4和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(170
mg，0.284 mmol)和2-苯基丙酰氯(57 mg，0.340 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨
磺酰基苯基]-2-苯基丙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(17 mg，0.038 mmol，2步产率15%，纯度95%)。
按照GP3.4和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(170
mg，0.284 mmol)和2-苯基丙酰氯(57 mg，0.340 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨
磺酰基苯基]-2-苯基丙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(17 mg，0.038 mmol，2步产率15%，纯度95%)。
[0514] 实施例185N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
按照GP4，使N-4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基-2-(吡啶-2-
基)乙酰胺(260 mg，0.457 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(吡啶-
2-基)乙酰胺。使用制备HPLC，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.2%氨水(32%))(80 mg，0.230 mmol，产率51%，纯度95%)。
按照GP4，使N-4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基-2-(吡啶-2-
基)乙酰胺(260 mg，0.457 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(吡啶-
2-基)乙酰胺。使用制备HPLC，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.2%氨水(32%))(80 mg，0.230 mmol，产率51%，纯度95%)。
[0515] 实施例186N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-氯苯基)乙酰胺
按照GP4，使N-4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基-2-(4-氯苯
基)乙酰胺(520 mg，0.086 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-氯苯
基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/
水+0.2%氨水(32%))(12mg，0.026 mmol，产率30%，纯度95%)。
按照GP4，使N-4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基-2-(4-氯苯
基)乙酰胺(520 mg，0.086 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-氯苯
基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/
水+0.2%氨水(32%))(12mg，0.026 mmol，产率30%，纯度95%)。
[0516] 实施例187N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照GP3.4和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(175
mg，0.292 mmol)和(2-氯苯基)乙酰氯(66 mg，0.350 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧基)-
3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(34 mg，0.075 mmol，产率26%，纯度
95%)。
按照GP3.4和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(175
mg，0.292 mmol)和(2-氯苯基)乙酰氯(66 mg，0.350 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧基)-
3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(34 mg，0.075 mmol，产率26%，纯度
95%)。
[0517] 实施例188N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
按照GP4，使N-4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基-2-(吡啶-4-
基)乙酰胺(70 mg，0.113 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(吡啶-4-
基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水
(32%))(7.3 mg，0.017 mmol，产率15%，纯度95%)。
按照GP4，使N-4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基-2-(吡啶-4-
基)乙酰胺(70 mg，0.113 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(吡啶-4-
基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水
(32%))(7.3 mg，0.017 mmol，产率15%，纯度95%)。
[0518] 实施例189N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
按照GP4，使N-4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基-2-(2-氯苯
基)乙酰胺(70 mg，0.111 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(6-甲基
吡啶-2-基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(24 mg，0.056 mmol，产率51%，纯度95%)。
按照GP4，使N-4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基-2-(2-氯苯
基)乙酰胺(70 mg，0.111 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(6-甲基
吡啶-2-基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(24 mg，0.056 mmol，产率51%，纯度95%)。
[0519] 实施例190N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
按照GP4，使N-4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基-2-(4-甲氧基
苯基)乙酰胺(70 mg，0.108 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-甲
氧基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.2%氨水(32%))(31 mg，0.069 mmol，产率64%，纯度95%)。
按照GP4，使N-4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基-2-(4-甲氧基
苯基)乙酰胺(70 mg，0.108 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-甲
氧基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.2%氨水(32%))(31 mg，0.069 mmol，产率64%，纯度95%)。
[0520] 实施例191N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺
按照GP4，使N-4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基-2-(3-甲氧基
苯基)乙酰胺(70 mg，0.108 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-甲
氧基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.2%氨水(32%))(17 mg，0.037 mmol，产率48%，纯度95%)。
按照GP4，使N-4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基-2-(3-甲氧基
苯基)乙酰胺(70 mg，0.108 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-甲
氧基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.2%氨水(32%))(17 mg，0.037 mmol，产率48%，纯度95%)。
[0521] 实施例192N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺
按照GP4，使N-4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基-2-(2-甲氧基
苯基)乙酰胺(70 mg，0.108 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-甲
氧基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.2%氨水(32%))(40 mg，0.090 mmol，产率84%，纯度95%)。
按照GP4，使N-4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基-2-(2-甲氧基
苯基)乙酰胺(70 mg，0.108 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-甲
氧基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.2%氨水(32%))(40 mg，0.090 mmol，产率84%，纯度95%)。
[0522] 实施例193N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
按照GP4，使N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(5-甲基
吡啶-2-基)乙酰胺(200 mg，0.344 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯
基]-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(16 mg，0.037 mmol，产率11%，纯度95%)。
按照GP4，使N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-(5-甲基
吡啶-2-基)乙酰胺(200 mg，0.344 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯
基]-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(16 mg，0.037 mmol，产率11%，纯度95%)。
[0523] 实施例194(2S)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基丙酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(250
mg，0.557 mmol)和(2S)-2-苯基丙酸(100 mg，0.668 mmol)反应，得到(2S)-N-[4-(3-氯苯
氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基丙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(114 mg，0.264 mmol，2步产率47%，
纯度95%)。
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(250
mg，0.557 mmol)和(2S)-2-苯基丙酸(100 mg，0.668 mmol)反应，得到(2S)-N-[4-(3-氯苯
氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基丙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(114 mg，0.264 mmol，2步产率47%，
纯度95%)。
[0524] 实施例195(2R)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基丙酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(250
mg，0.557 mmol)和(2R)-2-苯基丙酸(100 mg，0.668 mmol)转化为(2R)-N-[4-(3-氯苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基丙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(114 mg，0.266 mmol，产率48%，纯度95%)。
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(250
mg，0.557 mmol)和(2R)-2-苯基丙酸(100 mg，0.668 mmol)转化为(2R)-N-[4-(3-氯苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基丙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(114 mg，0.266 mmol，产率48%，纯度95%)。
[0525] 实施例196N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)丙酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺
(170mg，0.379 mmol)与(2-(2-氯苯基)丙酸(84 mg，0.454 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯
氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)丙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18
5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(24 mg，0.048 mmol，产率13%，纯度95%)。
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺
(170mg，0.379 mmol)与(2-(2-氯苯基)丙酸(84 mg，0.454 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯
氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)丙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18
5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(24 mg，0.048 mmol，产率13%，纯度95%)。
[0526] 实施例1972-(2-{[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基}-2-氧代乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-
N-甲基苯甲酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(67
mg，0.149 mmol)与{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基]苯基}乙酸(45 mg，0.180
mmol)反应，得到2-(2-{[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基}-2-氧代乙基)-N-(2-甲
氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙
腈/水+0.2%氨水(32%))(17 mg，0.033 mmol，2步产率20%，纯度95%)。
N-甲基苯甲酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(67
mg，0.149 mmol)与{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基]苯基}乙酸(45 mg，0.180
mmol)反应，得到2-(2-{[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基}-2-氧代乙基)-N-(2-甲
氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙
腈/水+0.2%氨水(32%))(17 mg，0.033 mmol，2步产率20%，纯度95%)。
[0527] 实施例1982-(2-{[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基}-2-氧代乙基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
按照GP3.2和GP4，使(5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(100
mg，0.223 mmol)和[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸(55 mg，0.267 mmol)反应，得到2-
(2-{[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基}-2-氧代乙基)-N,N-二甲基苯甲酰胺。进行
制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水
(32%))(58 mg，0.118 mmol，2步产率50%，纯度95%)。
按照GP3.2和GP4，使(5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(100
mg，0.223 mmol)和[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸(55 mg，0.267 mmol)反应，得到2-
(2-{[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基}-2-氧代乙基)-N,N-二甲基苯甲酰胺。进行
制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水
(32%))(58 mg，0.118 mmol，2步产率50%，纯度95%)。
[0528] 实施例199N-[4-(环己基氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
按照GP3.2，使5-氨基-2-(环己基氧基)苯磺酰胺(180 mg，0.7 mmol)和苯乙酸(109
mg，0.8 mmol)转化。进行制备HPLC之后，获得纯的N-[4-(环己基氧基)-3-氨磺酰基苯基]-
2-苯基乙酰胺(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(107 mg，0.27
mmol，产率40%，纯度99%)。
按照GP3.2，使5-氨基-2-(环己基氧基)苯磺酰胺(180 mg，0.7 mmol)和苯乙酸(109
mg，0.8 mmol)转化。进行制备HPLC之后，获得纯的N-[4-(环己基氧基)-3-氨磺酰基苯基]-
2-苯基乙酰胺(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(107 mg，0.27
mmol，产率40%，纯度99%)。
[0529] 实施例2002-(2-氯苯基)-N-[4-(环己基氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照GP3.2，使5-氨基-2-(环己基氧基)苯磺酰胺(180 mg，0.7 mmol)和(2-氯苯基)乙
酸(136 mg，0.8 mmol)转化。进行制备HPLC之后，获得纯的2-(2-氯苯基)-N-[4-(环己基氧
基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(155 mg，0.37 mmol，产率55%，产率99%)。
按照GP3.2，使5-氨基-2-(环己基氧基)苯磺酰胺(180 mg，0.7 mmol)和(2-氯苯基)乙
酸(136 mg，0.8 mmol)转化。进行制备HPLC之后，获得纯的2-(2-氯苯基)-N-[4-(环己基氧
基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(155 mg，0.37 mmol，产率55%，产率99%)。
[0530] 实施例2013-(2-{[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基}-2-氧代乙基)-N-(2-甲氧基乙基)苯
甲酰胺
按照GP3.2和GP4，使(5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(102
mg，0.228 mmol)和{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}乙酸(65 mg，0.273 mmol)反应，
得到3-(2-{[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基}-2-氧代乙基)-N-(2-甲氧基乙基)苯
甲酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.2%氨水(32%))(46 mg，0.089 mmol，2步产率37%，纯度95%)。
甲酰胺
按照GP3.2和GP4，使(5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(102
mg，0.228 mmol)和{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}乙酸(65 mg，0.273 mmol)反应，
得到3-(2-{[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基}-2-氧代乙基)-N-(2-甲氧基乙基)苯
甲酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.2%氨水(32%))(46 mg，0.089 mmol，2步产率37%，纯度95%)。
[0531] 实施例2023-(2-{[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基}-2-氧代乙基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(67
mg，0.149 mmol)和[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸(37 mg，0.179 mmol)反应，得到3-
(2-{[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基}-2-氧代乙基)-N,N-二甲基苯甲酰胺。进行
制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水
(32%))(11 mg，0.022 mmol，2步产率9%，纯度95%)。
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(67
mg，0.149 mmol)和[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸(37 mg，0.179 mmol)反应，得到3-
(2-{[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基}-2-氧代乙基)-N,N-二甲基苯甲酰胺。进行
制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水
(32%))(11 mg，0.022 mmol，2步产率9%，纯度95%)。
[0532] 实施例2033-(2-{[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基}-2-氧代乙基)-N-甲基苯甲酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(100
mg，0.223 mmol)和[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸(52 mg，0.267 mmol)反应，得到3-(2-
{[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基}-2-氧代乙基)-N-甲基苯甲酰胺。进行制备HPLC
之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(34 mg，
0.072 mmol，2步产率28%，纯度95%)。
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(100
mg，0.223 mmol)和[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]乙酸(52 mg，0.267 mmol)反应，得到3-(2-
{[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基}-2-氧代乙基)-N-甲基苯甲酰胺。进行制备HPLC
之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(34 mg，
0.072 mmol，2步产率28%，纯度95%)。
[0533] 实施例204N-[4-(环丁基氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
按照GP3.2，使5-氨基-2-(环丁基氧基)苯磺酰胺(156 mg，0.6 mmol)与苯乙酸(105
mg，0.8 mmol)反应。进行制备HPLC之后，获得纯的N-[4-(环丁基氧基)-3-氨磺酰基苯基]-
2-苯基乙酰胺(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，甲醇/水+0.1%甲酸)(140 mg，0.39
mmol，产率60%，纯度99%)。
按照GP3.2，使5-氨基-2-(环丁基氧基)苯磺酰胺(156 mg，0.6 mmol)与苯乙酸(105
mg，0.8 mmol)反应。进行制备HPLC之后，获得纯的N-[4-(环丁基氧基)-3-氨磺酰基苯基]-
2-苯基乙酰胺(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，甲醇/水+0.1%甲酸)(140 mg，0.39
mmol，产率60%，纯度99%)。
[0534] 实施例2052-(2-氯苯基)-N-[4-(环丁基氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照GP3.2，使5-氨基-2-(环丁基氧基)苯磺酰胺(156 mg，0.6 mmol，)与(2-氯苯基)乙
酸(132 mg，0.8 mmol)反应。进行制备HPLC之后，获得纯的2-(2-氯苯基)-N-[4-(环丁基氧
基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺(Waters XBrigde C18 5µ100x30mm，甲醇/水+0.1%甲酸)(137
mg，0.34 mmol，产率54%，纯度99%)。
按照GP3.2，使5-氨基-2-(环丁基氧基)苯磺酰胺(156 mg，0.6 mmol，)与(2-氯苯基)乙
酸(132 mg，0.8 mmol)反应。进行制备HPLC之后，获得纯的2-(2-氯苯基)-N-[4-(环丁基氧
基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺(Waters XBrigde C18 5µ100x30mm，甲醇/水+0.1%甲酸)(137
mg，0.34 mmol，产率54%，纯度99%)。
[0535] 实施例2062-苯基-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]乙酰胺
按照GP3.2，使5-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯磺酰胺(140 mg，0.5 mmol)与苯
乙酸(84 mg，0.6 mmol)反应。进行制备HPLC之后，获得纯的2-苯基-N-[3-氨磺酰基-4-(四
氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]乙酰胺(Waters XBrigde C18 5µ 150x50mm，乙腈/水+0.1%甲
酸)(58 mg，0.15 mmol，产率29%，纯度99%)。
按照GP3.2，使5-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯磺酰胺(140 mg，0.5 mmol)与苯
乙酸(84 mg，0.6 mmol)反应。进行制备HPLC之后，获得纯的2-苯基-N-[3-氨磺酰基-4-(四
氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]乙酰胺(Waters XBrigde C18 5µ 150x50mm，乙腈/水+0.1%甲
酸)(58 mg，0.15 mmol，产率29%，纯度99%)。
[0536] 实施例2072-(2-氯苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]乙酰胺
按照GP3.2，使5-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯磺酰胺(140 mg，0.5 mmol)与
(2-氯苯基)乙酸(105 mg，0.6 mmol)反应。进行制备HPLC之后，获得纯的2-(2-氯苯基)-N-
[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]乙酰胺(Waters XBrigde C18 5µ
150x50mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(115 mg，0.27 mmol，产率53%，纯度99%)。
按照GP3.2，使5-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯磺酰胺(140 mg，0.5 mmol)与
(2-氯苯基)乙酸(105 mg，0.6 mmol)反应。进行制备HPLC之后，获得纯的2-(2-氯苯基)-N-
[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]乙酰胺(Waters XBrigde C18 5µ
150x50mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(115 mg，0.27 mmol，产率53%，纯度99%)。
[0537] 实施例2083-(2-{[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基}-2-氧代乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-
N-甲基苯甲酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)和{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基]苯基}乙酸(101 mg，0.401
mmol)反应，得到3-(2-{[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基}-2-氧代乙基)-N-(2-甲
氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺。进行制备HPLC之后(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙
腈/水+0.2%氨水(32%))，而后进行制备HPLC，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸) (1.5 mg，0.003 mmol，2步产率0.8%，产率95%)。
N-甲基苯甲酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)和{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基]苯基}乙酸(101 mg，0.401
mmol)反应，得到3-(2-{[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]氨基}-2-氧代乙基)-N-(2-甲
氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺。进行制备HPLC之后(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙
腈/水+0.2%氨水(32%))，而后进行制备HPLC，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸) (1.5 mg，0.003 mmol，2步产率0.8%，产率95%)。
[0538] 实施例209N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)和(5-氯代吡啶-2-基)乙酸(67 mg，0.401 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯
氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(52 mg，0.115 mmol，2步产
率30%，纯度95%)。
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)和(5-氯代吡啶-2-基)乙酸(67 mg，0.401 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯
氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(52 mg，0.115 mmol，2步产
率30%，纯度95%)。
[0539] 实施例210N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)和[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酸(84 mg，0.401 mmol)反应，得到N-[4-
(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酰胺。进行制备HPLC之
后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(13 mg，
0.025 mmol，2步产率7%，纯度95%)。
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)和[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酸(84 mg，0.401 mmol)反应，得到N-[4-
(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酰胺。进行制备HPLC之
后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(13 mg，
0.025 mmol，2步产率7%，纯度95%)。
[0540] 实施例211N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(170
mg，0.379 mmol)和[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酸(159 mg，0.454 mmol，纯度60%)反应，
得到N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酰胺。进行制
备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))
(125 mg，0.254 mmol，2步产率67%，纯度95%)。
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(170
mg，0.379 mmol)和[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酸(159 mg，0.454 mmol，纯度60%)反应，
得到N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酰胺。进行制
备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))
(125 mg，0.254 mmol，2步产率67%，纯度95%)。
[0541] 实施例212N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]乙酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)和[3-(2-叔丁氧基乙氧基)苯基]乙酸(169 mg，0.401 mmol，纯度60%)反
应，得到N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]乙酰胺。进行
制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水
(32%))(18 mg，0.040 mmol，2步产率11%，纯度95%)。
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)和[3-(2-叔丁氧基乙氧基)苯基]乙酸(169 mg，0.401 mmol，纯度60%)反
应，得到N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]乙酰胺。进行
制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水
(32%))(18 mg，0.040 mmol，2步产率11%，纯度95%)。
[0542] 实施例213N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]乙酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(170
mg，0.379 mmol)和[2-(2-叔丁氧基乙氧基)苯基]乙酸(229 mg，0.454 mmol，纯度50%)反
应，得到N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]乙酰胺。进行
制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水
(32%))(42 mg，0.090 mmol，2步产率23%，纯度95%)。
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(170
mg，0.379 mmol)和[2-(2-叔丁氧基乙氧基)苯基]乙酸(229 mg，0.454 mmol，纯度50%)反
应，得到N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]乙酰胺。进行
制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水
(32%))(42 mg，0.090 mmol，2步产率23%，纯度95%)。
[0543] 实施例214N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(300
mg，0.668 mmol)和(2-氟苯基)乙酸(124 mg，0.802 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧基)-
3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Chromatorex
C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(246 mg，0.56 mmol，产率85%，纯度95%)。
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(300
mg，0.668 mmol)和(2-氟苯基)乙酸(124 mg，0.802 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧基)-
3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Chromatorex
C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(246 mg，0.56 mmol，产率85%，纯度95%)。
[0544] 实施例215N-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯磺
酰胺(100 mg，0.3 mmol)与苯乙酸(41 mg，0.3 mmol)转化为N-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧
基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)(14 mg，0.040 mmol，2步产率4%，纯度94%)。
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯磺
酰胺(100 mg，0.3 mmol)与苯乙酸(41 mg，0.3 mmol)转化为N-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧
基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)(14 mg，0.040 mmol，2步产率4%，纯度94%)。
[0545] 实施例2162-(2-氯苯基)-N-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯磺
酰胺(100 mg，0.3 mmol)与2-氯苯基)乙酸(52 mg，0.3 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-
(氧杂环丁烷-3-基氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)(7 mg，0.020 mmol，2步产率
2%，纯度90%)。
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯磺
酰胺(100 mg，0.3 mmol)与2-氯苯基)乙酸(52 mg，0.3 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-
(氧杂环丁烷-3-基氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)(7 mg，0.020 mmol，2步产率
2%，纯度90%)。
[0546] 实施例217N-[4-(环戊基氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(75
mg，0.2 mmol)与苯乙酸(30 mg，0.2 mmol)转化为N-[4-(环戊基氧基)-3-氨磺酰基苯基]-
2-苯基乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙
腈/水+0.1%甲酸)(14 mg，0.040 mmol，产率6%，纯度96%)。
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(75
mg，0.2 mmol)与苯乙酸(30 mg，0.2 mmol)转化为N-[4-(环戊基氧基)-3-氨磺酰基苯基]-
2-苯基乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙
腈/水+0.1%甲酸)(14 mg，0.040 mmol，产率6%，纯度96%)。
[0547] 实施例2182-(2-氯苯基)-N-[4-(环戊基氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(75
mg，0.2 mmol)与(2-氯苯基)乙酸(38 mg，0.2 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(环戊基氧
基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(11 mg，0.030 mmol，产率3%，纯度97%)。
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(75
mg，0.2 mmol)与(2-氯苯基)乙酸(38 mg，0.2 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(环戊基氧
基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(11 mg，0.030 mmol，产率3%，纯度97%)。
[0548] 实施例219N-{4-[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}-2-苯基乙酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氧
基}苯磺酰胺(90 mg，0.2 mmol)与苯乙酸(34 mg，0.2 mmol)转化为N-{4-[(1-甲基哌啶-3-
基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}-2-苯基乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(9.2 mg，0.020 mmol，产率3%，纯度97%)。
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氧
基}苯磺酰胺(90 mg，0.2 mmol)与苯乙酸(34 mg，0.2 mmol)转化为N-{4-[(1-甲基哌啶-3-
基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}-2-苯基乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(9.2 mg，0.020 mmol，产率3%，纯度97%)。
[0549] 实施例2202-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氧
基}苯磺酰胺(90 mg，0.2 mmol)与(2-氯苯基)乙酸(42 mg，0.2 mmol)转化为2-(2-氯苯
基)-N-{4-[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得
纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(16 mg，0.040 mmol，产
率5%，纯度97%)。
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氧
基}苯磺酰胺(90 mg，0.2 mmol)与(2-氯苯基)乙酸(42 mg，0.2 mmol)转化为2-(2-氯苯
基)-N-{4-[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得
纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(16 mg，0.040 mmol，产
率5%，纯度97%)。
[0550] 实施例221N-{4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}-2-苯基乙酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(90
mg，0.2 mmol)与苯乙酸(34 mg，0.3 mmol)转化为N-{4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-3-氨
磺酰基苯基}-2-苯基乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(7 mg，0.020 mmol，产率2%，纯度93%)。
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(90
mg，0.2 mmol)与苯乙酸(34 mg，0.3 mmol)转化为N-{4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-3-氨
磺酰基苯基}-2-苯基乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(7 mg，0.020 mmol，产率2%，纯度93%)。
[0551] 实施例2222-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(90
mg，0.2 mmol)与(2-氯苯基)乙酸(44 mg，0.3 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-甲基
吡咯烷-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(9 mg，0.020 mmol，产率3%，纯度97%)。
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(环戊基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(90
mg，0.2 mmol)与(2-氯苯基)乙酸(44 mg，0.3 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-甲基
吡咯烷-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(9 mg，0.020 mmol，产率3%，纯度97%)。
[0552] 实施例223N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与(4-氟苯基)乙酸(77 mg，0.501 mmol)反应，得到N-[4-(4-氯苯氧基)-3-
氨磺酰基苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(16 mg，0.036 mmol，产率11%，纯度95%)。
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与(4-氟苯基)乙酸(77 mg，0.501 mmol)反应，得到N-[4-(4-氯苯氧基)-3-
氨磺酰基苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(16 mg，0.036 mmol，产率11%，纯度95%)。
[0553] 实施例224N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-氰基苯基)乙酰胺
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(75
mg，0.167 mmol)与(4-氰基苯基)乙酸(33 mg，0.200 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧基)-
3-氨磺酰基苯基]-2-(4-氰基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(6.0 mg，0.013 mmol，2步产率8%，纯度
95%)。
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(75
mg，0.167 mmol)与(4-氰基苯基)乙酸(33 mg，0.200 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧基)-
3-氨磺酰基苯基]-2-(4-氰基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(6.0 mg，0.013 mmol，2步产率8%，纯度
95%)。
[0554] 实施例225N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氰基苯基)乙酰胺
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(75
mg，0.167 mmol)与(2-氰基苯基)乙酸(32 mg，0.200 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧基)-
3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氰基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(11 mg，0.024 mmol，2步产率15%，纯
度95%)。
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(75
mg，0.167 mmol)与(2-氰基苯基)乙酸(32 mg，0.200 mmol)反应，得到N-[4-(3-氯苯氧基)-
3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氰基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(11 mg，0.024 mmol，2步产率15%，纯
度95%)。
[0555] 实施例226N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(3-氰基苯基)乙酰胺
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(75
mg，0.167 mmol)和(3-氰基苯基)乙酸(34 mg，0.200 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-
氨磺酰基苯基]-2-(3-氰基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(18 mg，0.039 mmol，2步产率23%，纯度
95%)。
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(75
mg，0.167 mmol)和(3-氰基苯基)乙酸(34 mg，0.200 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-
氨磺酰基苯基]-2-(3-氰基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(18 mg，0.039 mmol，2步产率23%，纯度
95%)。
[0556] 实施例227N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与[4-(三氟甲基)苯基]乙酸(102 mg，0.401 mmol)反应，得到N-[4-(4-氯
苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化
合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(24 mg，0.049 mmol，2
步产率15%，纯度95%)。
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与[4-(三氟甲基)苯基]乙酸(102 mg，0.401 mmol)反应，得到N-[4-(4-氯
苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化
合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(24 mg，0.049 mmol，2
步产率15%，纯度95%)。
[0557] 实施例228N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-氯苯基)乙酰胺
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与(4-氯苯基)乙酸(85 mg，0.501 mmol)反应，得到N-[4-(4-氯苯氧基)-3-
氨磺酰基苯基]-2-(4-氯苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(13 mg，0.028 mmol，2步产率8%，纯度95%)。
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与(4-氯苯基)乙酸(85 mg，0.501 mmol)反应，得到N-[4-(4-氯苯氧基)-3-
氨磺酰基苯基]-2-(4-氯苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(13 mg，0.028 mmol，2步产率8%，纯度95%)。
[0558] 实施例229N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与(4-甲氧基苯基)乙酸(83 mg，0.501 mmol)反应，得到N-[4-(4-氯苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(17 mg，0.038 mmol，产率
11%，纯度95%)。
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与(4-甲氧基苯基)乙酸(83 mg，0.501 mmol)反应，得到N-[4-(4-氯苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(17 mg，0.038 mmol，产率
11%，纯度95%)。
[0559] 实施例230N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与(2-氟苯基)乙酸(77 mg，0.501 mmol)反应，得到N-[4-(4-氯苯氧基)-3-
氨磺酰基苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(37 mg，0.086 mmol，产率25%，纯度95%)。
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与(2-氟苯基)乙酸(77 mg，0.501 mmol)反应，得到N-[4-(4-氯苯氧基)-3-
氨磺酰基苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(37 mg，0.086 mmol，产率25%，纯度95%)。
[0560] 实施例2312-(2-氯-4-氟苯基)-N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与(2-氯-4-氟苯基)乙酸(94 mg，0.501 mmol)反应，得到2-(2-氯-4-氟苯
基)-N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(51 mg，0.109 mmol，2步产
率32%，纯度95%)。
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与(2-氯-4-氟苯基)乙酸(94 mg，0.501 mmol)反应，得到2-(2-氯-4-氟苯
基)-N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(51 mg，0.109 mmol，2步产
率32%，纯度95%)。
[0561] 实施例2322-(2-氯苯基)-N-{4-[(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照GP4，使2-(2-氯苯基)-N-(3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-{[(3S)-1,1-二
氧化四氢噻吩-3-基]氧基}苯基)乙酰胺(26 mg，0.043 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-
[(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并用HPLC纯化
(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(7.3 mg，0.020 mmol，产率37%，
纯度97%)。
按照GP4，使2-(2-氯苯基)-N-(3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-{[(3S)-1,1-二
氧化四氢噻吩-3-基]氧基}苯基)乙酰胺(26 mg，0.043 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-
[(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，并用HPLC纯化
(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(7.3 mg，0.020 mmol，产率37%，
纯度97%)。
[0562] 实施例2332-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.3、GP2.1、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(200 mg，0.5 mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-醇(152 mg，1.6 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(127 mg，0.7 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18
5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(24 mg，0.058 mmol，4步产率6%，纯度96%)。
按照一般方法GP1.3、GP2.1、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(200 mg，0.5 mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-醇(152 mg，1.6 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(127 mg，0.7 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18
5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(24 mg，0.058 mmol，4步产率6%，纯度96%)。
[0563] 实施例234N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[4-(二氟甲基)苯基]乙酰胺
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与([4-(二氟甲基)苯基]乙酸(93 mg，0.501 mmol)反应，得到N-[4-(4-氯
苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[4-(二氟甲基)苯基]乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化
合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(15mg，0.046 mmol，产
率15%，纯度98%)。
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与([4-(二氟甲基)苯基]乙酸(93 mg，0.501 mmol)反应，得到N-[4-(4-氯
苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[4-(二氟甲基)苯基]乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化
合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(15mg，0.046 mmol，产
率15%，纯度98%)。
[0564] 实施例2352-(2-氯-4-甲氧基苯基)-N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与(2-氯-4-甲氧基苯基)乙酸(106 mg，0.501 mmol)反应，得到2-(2-氯-4-
甲氧基苯基)-N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化
合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)(19 mg，0.039 mmol，2
步产率10%，纯度95%)。
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与(2-氯-4-甲氧基苯基)乙酸(106 mg，0.501 mmol)反应，得到2-(2-氯-4-
甲氧基苯基)-N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化
合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)(19 mg，0.039 mmol，2
步产率10%，纯度95%)。
[0565] 实施例2362-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.3、GP4、GP2.1和GP3.2，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(250 mg，0.6 mmol)，1-甲基-1H-吡唑-3-醇(190 mg，1.9 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(374 mg，2.2 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)
氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18
5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(19 mg，3.6 mmol，2步产率7%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.3、GP4、GP2.1和GP3.2，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(250 mg，0.6 mmol)，1-甲基-1H-吡唑-3-醇(190 mg，1.9 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(374 mg，2.2 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)
氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18
5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(19 mg，3.6 mmol，2步产率7%，纯度98%)。
[0566] 实施例2372-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.3、GP2.1、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.3 mmol)，1-甲基-1H-吡唑-5-醇(380 mg，3.9 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(176 mg，1.0 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)
氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18
5µ 150x50mm，乙腈/水/10%甲酸/乙腈)(266 mg，0.6 mmol，4步产率86%，纯度95%)。
按照一般方法GP1.3、GP2.1、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.3 mmol)，1-甲基-1H-吡唑-5-醇(380 mg，3.9 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(176 mg，1.0 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)
氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18
5µ 150x50mm，乙腈/水/10%甲酸/乙腈)(266 mg，0.6 mmol，4步产率86%，纯度95%)。
[0567] 实施例2382-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯
磺酰胺(100 mg，0.2 mmol)与(2-氯苯基)乙酸(47 mg，0.3 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-
{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合
物(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(42 mg，0.090 mmol，2步产率
40%，纯度97%)。
按照GP3.2和GP4，使5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯
磺酰胺(100 mg，0.2 mmol)与(2-氯苯基)乙酸(47 mg，0.3 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-
{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合
物(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(42 mg，0.090 mmol，2步产率
40%，纯度97%)。
[0568] 实施例2392-(2-氯苯基)-N-(4-{[5-甲基-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-4-基]氧基}-3-氨磺酰基苯
基)乙酰胺
按照一般方法GP1.3、GP2.3、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.3 mmol)、5-甲基-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-4-醇(373
mg，1.9 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(52 mg，0.3 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-(4-{[5-甲基-
2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-4-基]氧基}-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺。进行HPLC之后，获得纯化
合物(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(8 mg，0.015 mmol，4步产率
5%，纯度95%)。
基)乙酰胺
按照一般方法GP1.3、GP2.3、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.3 mmol)、5-甲基-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-4-醇(373
mg，1.9 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(52 mg，0.3 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-(4-{[5-甲基-
2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-4-基]氧基}-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺。进行HPLC之后，获得纯化
合物(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(8 mg，0.015 mmol，4步产率
5%，纯度95%)。
[0569] 实施例240N-[4-(3-氯苯氧基)-2-甲基-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.1、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使N-(2,4-二甲氧基苄基)-
2-氟-4-甲基-5-硝基苯磺酰胺(100 mg，0.260 mmol)、3-氯苯酚(38 mg，0.286 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(97 mg，0.6 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-2-甲基-5-氨磺酰基苯基]-2-
(2-氯苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)(26 mg，0.057 mmol，4步产率8%，纯度96%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.1、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使N-(2,4-二甲氧基苄基)-
2-氟-4-甲基-5-硝基苯磺酰胺(100 mg，0.260 mmol)、3-氯苯酚(38 mg，0.286 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(97 mg，0.6 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-2-甲基-5-氨磺酰基苯基]-2-
(2-氯苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)(26 mg，0.057 mmol，4步产率8%，纯度96%)。
[0570] 实施例2412-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-氧化四氢噻吩-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
将氯化铁(III)(20 mg，0.123 mmol)溶于乙腈(0.5 mL)中，并加入到乙腈(25 mL)中的
2-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-[(3S)-四氢噻吩-3-基氧基]苯
基}乙酰胺(560 mg，1.0 mmol)中。15分钟之后，加入高碘酸(243 mg，1.1 mmol)，并在室温
下继续搅拌30分钟，直到TLC显示起始原料消失为止。加入饱和碳酸氢盐水溶液和乙酸乙
酯，并分离各相。干燥有机相，并减压除去溶剂。在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化粗
品(硅胶，1%梯度的乙醇/二氯甲烷)，得到2-(2-氯苯基)-N-(3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺
酰基]-4-{[(1R,3S)-1-氧化四氢噻吩-3-基]氧基}苯基)乙酰胺(100mg，0.230 mmol，产率
23%，纯度95%)。
将氯化铁(III)(20 mg，0.123 mmol)溶于乙腈(0.5 mL)中，并加入到乙腈(25 mL)中的
2-(2-氯苯基)-N-{3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]-4-[(3S)-四氢噻吩-3-基氧基]苯
基}乙酰胺(560 mg，1.0 mmol)中。15分钟之后，加入高碘酸(243 mg，1.1 mmol)，并在室温
下继续搅拌30分钟，直到TLC显示起始原料消失为止。加入饱和碳酸氢盐水溶液和乙酸乙
酯，并分离各相。干燥有机相，并减压除去溶剂。在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化粗
品(硅胶，1%梯度的乙醇/二氯甲烷)，得到2-(2-氯苯基)-N-(3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺
酰基]-4-{[(1R,3S)-1-氧化四氢噻吩-3-基]氧基}苯基)乙酰胺(100mg，0.230 mmol，产率
23%，纯度95%)。
[0571] 实施例242N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酸(137 mg，0.501 mmol)反应，得到N-
[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。进行制备
HPLC之后，获得纯化合物(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(37 mg，
0.064 mmol，2步产率19%，纯度95%)。
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酸(137 mg，0.501 mmol)反应，得到N-
[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。进行制备
HPLC之后，获得纯化合物(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(37 mg，
0.064 mmol，2步产率19%，纯度95%)。
[0572] 实施例243N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,5-二氯-4-氰基苯基)乙酰胺
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与(2,5-二氯-4-氰基苯基)乙酸(115 mg，0.501 mmol)反应，得到N-[4-(4-
氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,5-二氯-4-氰基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得
纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)(33 mg，0.065
mmol，2步产率20%，纯度95%)。
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与(2,5-二氯-4-氰基苯基)乙酸(115 mg，0.501 mmol)反应，得到N-[4-(4-
氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,5-二氯-4-氰基苯基)乙酰胺。进行制备HPLC之后，获得
纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)(33 mg，0.065
mmol，2步产率20%，纯度95%)。
[0573] 实施例244N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
按照GP4，使N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-苯基乙
酰胺(150 mg，0.264 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺。
进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水
(32%))(28 mg，0.066 mmol，产率25%，纯度95%)。
按照GP4，使N-{4-(3-氯苯氧基)-3-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯基}-2-苯基乙
酰胺(150 mg，0.264 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺。
进行制备HPLC之后，获得纯化合物(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水
(32%))(28 mg，0.066 mmol，产率25%，纯度95%)。
[0574] 实施例245N-[4-(环丙基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
按照一般方法GP5，使N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)-2-苯基乙酰胺(153 mg，0.5 mmol)
和(碘甲基)环丙烷(109 mg，0.6 mmol)转化为N-[4-(环丙基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-
苯基乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+ 0.1%甲酸)
(30 mg，0.0832 mmol，产率17%，纯度95%)。
按照一般方法GP5，使N-(4-羟基-3-氨磺酰基苯基)-2-苯基乙酰胺(153 mg，0.5 mmol)
和(碘甲基)环丙烷(109 mg，0.6 mmol)转化为N-[4-(环丙基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-
苯基乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+ 0.1%甲酸)
(30 mg，0.0832 mmol，产率17%，纯度95%)。
[0575] 实施例246N-[4-(3,5-二甲基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
。
。
[0576] 实施例247N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
。
。
[0577] 实施例248N-[4-(4-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
。
。
[0578] 实施例249N-[4-(3-氟苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
。
。
[0579] 实施例250N-[4-(3-甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
。
。
[0580] 实施例251N-[4-(2-氟-5-甲基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
。
。
[0581] 实施例2522-苯基-N-{3-氨磺酰基-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙酰胺
。
。
[0582] 实施例2532-苯基-N-{3-氨磺酰基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酰胺
。
。
[0583] 实施例254N-[4-(3,5-二甲氧基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
。
。
[0584] 实施例255N-[4-(3-氰基苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
。
。
[0585] 实施例256N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-羟基苯基)乙酰胺
将含有无菌生长培养基(20 mL)的100 mL依氏烧瓶用班尼小克银汉霉
(Cunninghamella bainieri)(ATCC 9244)的DMSO低温培养物(0.2 mL)接种。使用氢氧化钠
溶液(16%，在水中)，将D-(+)-一水合葡萄糖(30 g/L)、玉米浆(10 g/L)、硝酸钠(2 g/L)、磷
酸一钾(1 g/L)、磷酸二钾(2 g/L)、氯化钾(0.5 g/L)、硫酸镁七水合物(0.5 g/L)和硫酸亚
铁(II)七水合物(20 mg/L)组成的生长培养基调节至pH6，并在121℃下消毒20分钟。接种之
后，在27℃下，将生长烧瓶在旋转振荡器(165 rpm)上摇动65小时。将含有相同无菌生长培
养基(100 mL，在相同条件下制备)的500 mL依氏烧瓶用前面的预培养物(10 mL)接种。然
后，在27℃下，将烧瓶在旋转振荡器(165 rpm)上摇动48小时。
将含有无菌生长培养基(20 mL)的100 mL依氏烧瓶用班尼小克银汉霉
(Cunninghamella bainieri)(ATCC 9244)的DMSO低温培养物(0.2 mL)接种。使用氢氧化钠
溶液(16%，在水中)，将D-(+)-一水合葡萄糖(30 g/L)、玉米浆(10 g/L)、硝酸钠(2 g/L)、磷
酸一钾(1 g/L)、磷酸二钾(2 g/L)、氯化钾(0.5 g/L)、硫酸镁七水合物(0.5 g/L)和硫酸亚
铁(II)七水合物(20 mg/L)组成的生长培养基调节至pH6，并在121℃下消毒20分钟。接种之
后，在27℃下，将生长烧瓶在旋转振荡器(165 rpm)上摇动65小时。将含有相同无菌生长培
养基(100 mL，在相同条件下制备)的500 mL依氏烧瓶用前面的预培养物(10 mL)接种。然
后，在27℃下，将烧瓶在旋转振荡器(165 rpm)上摇动48小时。
[0586] 用相同的生长培养基(9.3 L)充满10 L发酵罐，并调节至pH6。加入硅油(0.5 mL)和Synperonic(0.5 mL)，并将其在121℃下消毒40分钟。在无菌条件下，将500 mL依氏烧瓶
中的培养物加入到发酵罐中。在计示压力(0.7 bar)下操作发酵罐，通入空气(5 L/min)，并
在27℃下搅拌(350 rpm)。10小时之后，加入溶于DMF(25 mL)中的N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨
磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺(200 mg，0.48 mmol)，并继续发酵115.5小时。
中的培养物加入到发酵罐中。在计示压力(0.7 bar)下操作发酵罐，通入空气(5 L/min)，并
在27℃下搅拌(350 rpm)。10小时之后，加入溶于DMF(25 mL)中的N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨
磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺(200 mg，0.48 mmol)，并继续发酵115.5小时。
[0587] 用甲基异丁基酮(15 L)提取发酵液18小时。将有机相浓缩至干。将残余物用甲醇(150 mL)和水(15 mL)处理。将此溶液用正己烷提取两次(100 mL)。将甲醇/水层浓缩至干。
在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化残余物(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，而后进行
制备HPLC(Phenomenex Kinetex C18 5µ, 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到N-[4-(3-氯
苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-羟基苯基)乙酰胺(2.5 mg，0.00578 mmol，产率1%，纯度
97%)。
在Biotage Isolera系统上用柱色谱纯化残余物(硅胶，梯度：正己烷/乙酸乙酯)，而后进行
制备HPLC(Phenomenex Kinetex C18 5µ, 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，得到N-[4-(3-氯
苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(4-羟基苯基)乙酰胺(2.5 mg，0.00578 mmol，产率1%，纯度
97%)。
[0588] 实施例2572-(2-氯-6-甲氧基-4-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2-氯-6-甲氧基-4-甲基苯基)乙酸(36.8 mg，0.172
mmol)转化为2-(2-氯-6-甲氧基-4-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰
胺，并用制备HPLC纯化两次(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(1.4
mg，0.00283 mmol，产率2%，纯度95%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70.0 mg，0.156 mmol)和(2-氯-6-甲氧基-4-甲基苯基)乙酸(36.8 mg，0.172
mmol)转化为2-(2-氯-6-甲氧基-4-甲基苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰
胺，并用制备HPLC纯化两次(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(1.4
mg，0.00283 mmol，产率2%，纯度95%)。
[0589] 实施例2582-(2-氯-6-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]丙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(100 mg，0.223 mmol)和2-(2-氯-6-氟苯基)丙酸(49.6 mg，0.245 mmol)转化为
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]丙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(61 mg，0.126 mmol，产率55%，纯
度95%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(100 mg，0.223 mmol)和2-(2-氯-6-氟苯基)丙酸(49.6 mg，0.245 mmol)转化为
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]丙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(61 mg，0.126 mmol，产率55%，纯
度95%)。
[0590] 实施例2592-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(100 mg，0.223 mmol)和(2-氯-4,6-二氟苯基)乙酸(50.6 mg，0.245 mmol)转化
为2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC
纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，而后进行另一次制备HPLC
纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(21 mg，0.0431 mmol，
产率19%，纯度97%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(100 mg，0.223 mmol)和(2-氯-4,6-二氟苯基)乙酸(50.6 mg，0.245 mmol)转化
为2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC
纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，而后进行另一次制备HPLC
纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(21 mg，0.0431 mmol，
产率19%，纯度97%)。
[0591] 实施例260N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯苯基)丙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(100 mg，0.223 mmol)和2-(2,6-二氯苯基)丙酸(53.7 mg，0.245 mmol)转化为N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯苯基)丙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(32 mg，0.0640 mmol，产率29%，
纯度95%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(100 mg，0.223 mmol)和2-(2,6-二氯苯基)丙酸(53.7 mg，0.245 mmol)转化为N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,6-二氯苯基)丙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(32 mg，0.0640 mmol，产率29%，
纯度95%)。
[0592] 实施例2612-(2-氯苯基)-N-{4-[(2H5)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
2
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、(H5)苯酚(128 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)
乙酸(220 mg，1.29 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(2H5)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙
酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(9 mg，
0.0213 mmol，4步产率2%，纯度99%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
2
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、(H5)苯酚(128 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)
乙酸(220 mg，1.29 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(2H5)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙
酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(9 mg，
0.0213 mmol，4步产率2%，纯度99%)。
[0593] 实施例2622-(2-氯苯基)-N-(4-{[4-氯(2H4)苯基]氧基}-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-氯代(2H4)苯酚(171 mg，1.29 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(220 mg，1.29 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-(4-{[4-氯代(2H4)苯基]氧基}-
3-氨磺酰基苯基)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/
水+0.1%甲酸)(14 mg，0.0307 mmol，4步产率2%，纯度99%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、4-氯代(2H4)苯酚(171 mg，1.29 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(220 mg，1.29 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-(4-{[4-氯代(2H4)苯基]氧基}-
3-氨磺酰基苯基)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/
水+0.1%甲酸)(14 mg，0.0307 mmol，4步产率2%，纯度99%)。
[0594] 实施例2632-(2-氯苯基)-N-(4-{[2-氯(2H4)苯基]氧基}-3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、2-氯代(2H4)苯酚(171 mg，1.29 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(220 mg，1.29 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-(4-{[2-氯代(2H4)苯基]氧基}-
3-氨磺酰基苯基)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm，乙腈/
水+0.1%甲酸)(9 mg，0.0198 mmol，4步产率2%，纯度99%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、2-氯代(2H4)苯酚(171 mg，1.29 mmol)和(2-
氯苯基)乙酸(220 mg，1.29 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-(4-{[2-氯代(2H4)苯基]氧基}-
3-氨磺酰基苯基)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm，乙腈/
水+0.1%甲酸)(9 mg，0.0198 mmol，4步产率2%，纯度99%)。
[0595] 实施例2642-(2-氯苯基)-N-{4-[4-(2-羟基丙-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
将4-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-氨磺酰基苯氧基)苯甲酸甲酯(60 mg，0.13
mmol)溶于四氢呋喃(2.5 mL)中，并在氮气氛围中，在0℃，慢慢地加入甲基溴化镁溶液(0.9
mL，1.4M)。将其在0℃下搅拌2小时，而后在室温下搅拌过夜。然后，在0℃，再次加入甲基溴
化镁溶液(0.3 mL，1.4M)。在0℃下继续搅拌2小时，在相同温度下用饱和氯化铵水溶液淬
灭，并用乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。用
制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%氨水(32%))，得到2-(2-
氯苯基)-N-{4-[4-(2-羟基丙-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(23 mg，0.0484，产
率37%，纯度99%)。
将4-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-氨磺酰基苯氧基)苯甲酸甲酯(60 mg，0.13
mmol)溶于四氢呋喃(2.5 mL)中，并在氮气氛围中，在0℃，慢慢地加入甲基溴化镁溶液(0.9
mL，1.4M)。将其在0℃下搅拌2小时，而后在室温下搅拌过夜。然后，在0℃，再次加入甲基溴
化镁溶液(0.3 mL，1.4M)。在0℃下继续搅拌2小时，在相同温度下用饱和氯化铵水溶液淬
灭，并用乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。用
制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%氨水(32%))，得到2-(2-
氯苯基)-N-{4-[4-(2-羟基丙-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(23 mg，0.0484，产
率37%，纯度99%)。
[0596] 实施例2652-(2-氯苯基)-N-{4-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙
酰胺
按照一般方法GP2.1(但用甲醇作为溶剂)、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使N-(2,4-二
甲氧基苄基)-2-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-硝基苯磺酰胺(154 mg，
0.31 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(39.6 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(2,2-二
甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化
(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，而后进行另一次制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(6.9 mg，0.0148 mmol，3步
产率5%，纯度98%)。
酰胺
按照一般方法GP2.1(但用甲醇作为溶剂)、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使N-(2,4-二
甲氧基苄基)-2-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-硝基苯磺酰胺(154 mg，
0.31 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(39.6 mg，0.23 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(2,2-二
甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化
(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，而后进行另一次制备HPLC纯化
(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))(6.9 mg，0.0148 mmol，3步
产率5%，纯度98%)。
[0597] 实施例2662-(2-氯苯基)-N-{4-[(1R,5S,6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基甲氧基]-3-氨磺酰基
苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.1(但用甲醇作为溶剂)、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-
氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、(1R,5S,6r)-3-氧杂二
环[3.1.0]己-6-基甲醇(Achemblocks F-4895，148 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(181
mg，1.06 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基甲氧基)-3-氨磺
酰基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.2%氨水(32%))(4.7 mg，0.0108 mmol，4步产率1%，纯度97%)。
苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.1(但用甲醇作为溶剂)、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-
氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、(1R,5S,6r)-3-氧杂二
环[3.1.0]己-6-基甲醇(Achemblocks F-4895，148 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(181
mg，1.06 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-(3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基甲氧基)-3-氨磺
酰基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+
0.2%氨水(32%))(4.7 mg，0.0108 mmol，4步产率1%，纯度97%)。
[0598] 实施例2672-(2-氯苯基)-N-{4-[(4-氯代四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.1(但用甲醇作为溶剂)、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-
氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、(1-氯代环己基)甲醇
(195 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(155 mg，0.91 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-
[(4-氯代四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化两
次(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(3.6 mg，0.00760 mmol，4步产
率1%，纯度75%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.1(但用甲醇作为溶剂)、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-
氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、(1-氯代环己基)甲醇
(195 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(155 mg，0.91 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-
[(4-氯代四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化两
次(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(3.6 mg，0.00760 mmol，4步产
率1%，纯度75%)。
[0599] 实施例2682-(2-氯苯基)-N-[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.1(但用甲醇作为溶剂)、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-
氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、1,4-二噁烷-2-基甲醇
(153 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(154 mg，0.90 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-
(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化两次(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(7 mg，0.0159 mmol，4步产率1%，纯度
98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.1(但用甲醇作为溶剂)、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-
氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、1,4-二噁烷-2-基甲醇
(153 mg，1.29 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(154 mg，0.90 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-[4-
(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，最后用制备HPLC纯化两次(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(7 mg，0.0159 mmol，4步产率1%，纯度
98%)。
[0600] 实施例2692-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]苯基}
乙酰胺
将2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(251 mg，1.59 mmol)溶于二甲基甲酰胺(10
mL)中，并用氢化钠(296 mg，7.40 mmol，纯度60%)处理。10分钟之后，加入2-氯-5-硝基苯磺
酰胺(250 mg，1.06 mmol)，并在室温下搅拌过夜。在0℃，用水淬灭，并真空除去溶剂。加入
水和二氯甲烷，用二氯甲烷提取，合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，而后真空浓缩，
得到粗品5-硝基-2-[(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]苯磺酰胺(286 mg)。
乙酰胺
将2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(251 mg，1.59 mmol)溶于二甲基甲酰胺(10
mL)中，并用氢化钠(296 mg，7.40 mmol，纯度60%)处理。10分钟之后，加入2-氯-5-硝基苯磺
酰胺(250 mg，1.06 mmol)，并在室温下搅拌过夜。在0℃，用水淬灭，并真空除去溶剂。加入
水和二氯甲烷，用二氯甲烷提取，合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，而后真空浓缩，
得到粗品5-硝基-2-[(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]苯磺酰胺(286 mg)。
[0601] 将前述步骤的粗品溶于甲醇(3 mL)中，用氮气吹扫，并在氢气氛围中(1 bar)，用Pd/C(30 mg，0.28 mmol)处理。在室温下搅拌6小时之后，滤出催化剂，用甲醇洗涤，而后真
空浓缩，得到粗品5-氨基-2-[(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]苯磺酰胺(126
mg)。
空浓缩，得到粗品5-氨基-2-[(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]苯磺酰胺(126
mg)。
[0602] 将前述步骤的粗品溶于二甲基甲酰胺(3 mL)中，并用(2-氯苯基)乙酸(71.4 mg，0,42 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(148mg，1.14 mmol)和HATU(159 mg，0.42 mmol)处理。将该
反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。加入乙酸乙酯和水，干燥有机相，并真空浓
缩。用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%氨水(32%))，得到
2-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]苯基}乙酰
胺(25 mg，0.0520 mmol，3步产率3%，纯度98%)。
反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。加入乙酸乙酯和水，干燥有机相，并真空浓
缩。用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%氨水(32%))，得到
2-(2-氯苯基)-N-{3-氨磺酰基-4-[(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]苯基}乙酰
胺(25 mg，0.0520 mmol，3步产率3%，纯度98%)。
[0603] 实施例270N-[4-(3-氯苯氧基)-3-甲基-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使粗品5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-
3-甲基苯磺酰胺(125 mg)和(2-氯苯基)乙酸(50.6 mg，0.297 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯
氧基)-3-甲基-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化两次(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(5 mg，0.0107 mmol，纯度97%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使粗品5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-
3-甲基苯磺酰胺(125 mg)和(2-氯苯基)乙酸(50.6 mg，0.297 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯
氧基)-3-甲基-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化两次(Waters
XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(5 mg，0.0107 mmol，纯度97%)。
[0604] 实施例271N-[4-(3-氯苯氧基)-3-甲基-5-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使粗品5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-
3-甲基苯磺酰胺(200 mg)和苯乙酸(64.7 mg，0.475 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-
甲基-5-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(8 mg，0.0186 mmol，纯度97%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使粗品5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-
3-甲基苯磺酰胺(200 mg)和苯乙酸(64.7 mg，0.475 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-
甲基-5-氨磺酰基苯基]-2-苯基乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(8 mg，0.0186 mmol，纯度97%)。
[0605] 实施例2722-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-氨磺酰基苯氧基)苯甲酸甲酯
按照GP4，使2-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯
氧基)苯甲酸甲酯(350 mg，0.56 mmol)转化为2-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-氨磺酰
基苯氧基)苯甲酸甲酯，并用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+
0.1%甲酸)(54 mg，0.114 mmol，产率20%，纯度97%)。
按照GP4，使2-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯
氧基)苯甲酸甲酯(350 mg，0.56 mmol)转化为2-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-氨磺酰
基苯氧基)苯甲酸甲酯，并用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+
0.1%甲酸)(54 mg，0.114 mmol，产率20%，纯度97%)。
[0606] 实施例2734-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-氨磺酰基苯氧基)苯甲酸甲酯
按照GP4，使4-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯
氧基)苯甲酸甲酯(441 mg，0.705 mmol)转化为4-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-氨磺
酰基苯氧基)苯甲酸甲酯，并用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水
+0.1%甲酸)(53 mg，0.112 mmol，产率16%，纯度97%)。
按照GP4，使4-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基]苯
氧基)苯甲酸甲酯(441 mg，0.705 mmol)转化为4-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-氨磺
酰基苯氧基)苯甲酸甲酯，并用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水
+0.1%甲酸)(53 mg，0.112 mmol，产率16%，纯度97%)。
[0607] 实施例2742-(2-氯苯基)-N-{4-[3-(2-羟基丙-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
将3-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-氨磺酰基苯氧基)苯甲酸甲酯(50 mg，0.11
mmol)溶于四氢呋喃(2.5 mL)中，并在0℃，在氮气氛围中，慢慢地加入甲基溴化镁溶液(0.9
mL，1.4M)。在0℃下搅拌2小时，而后在室温下搅拌过夜。然后，在0℃，再次加入甲基溴化镁
溶液(0.75 mL，1.4M)。在0℃下继续搅拌2小时，在相同温度下用饱和氯化铵水溶液淬灭，并
用乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。用制备
HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%氨水(32%))，得到2-(2-氯苯
基)-N-{4-[3-(2-羟基丙-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(24 mg，0.0505，产率
46%，纯度98%)。
将3-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-氨磺酰基苯氧基)苯甲酸甲酯(50 mg，0.11
mmol)溶于四氢呋喃(2.5 mL)中，并在0℃，在氮气氛围中，慢慢地加入甲基溴化镁溶液(0.9
mL，1.4M)。在0℃下搅拌2小时，而后在室温下搅拌过夜。然后，在0℃，再次加入甲基溴化镁
溶液(0.75 mL，1.4M)。在0℃下继续搅拌2小时，在相同温度下用饱和氯化铵水溶液淬灭，并
用乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。用制备
HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%氨水(32%))，得到2-(2-氯苯
基)-N-{4-[3-(2-羟基丙-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(24 mg，0.0505，产率
46%，纯度98%)。
[0608] 实施例2752-(2-氯苯基)-N-{4-[2-(2-羟基丙-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
将2-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-氨磺酰基苯氧基)苯甲酸甲酯(54 mg，0.11
mmol)溶于四氢呋喃(2.5 mL)中，并在氮气氛围中，在0℃，慢慢地加入甲基溴化镁溶液
(0.81 mL，1.4M)。将其在0℃下搅拌2小时，而后在室温下搅拌过夜。然后，在0℃，再次加入
甲基溴化镁溶液(0.3 mL，1.4M)。在0℃下继续搅拌2小时，在相同温度下用饱和氯化铵水溶
液淬灭，并用乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯相，用硫酸钠干燥，并真空浓
缩。用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%氨水(32%))，得到
2-(2-氯苯基)-N-{4-[2-(2-羟基丙-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(22 mg，
0.0463，产率42%，纯度95%)。
将2-(4-{[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-2-氨磺酰基苯氧基)苯甲酸甲酯(54 mg，0.11
mmol)溶于四氢呋喃(2.5 mL)中，并在氮气氛围中，在0℃，慢慢地加入甲基溴化镁溶液
(0.81 mL，1.4M)。将其在0℃下搅拌2小时，而后在室温下搅拌过夜。然后，在0℃，再次加入
甲基溴化镁溶液(0.3 mL，1.4M)。在0℃下继续搅拌2小时，在相同温度下用饱和氯化铵水溶
液淬灭，并用乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯相，用硫酸钠干燥，并真空浓
缩。用制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%氨水(32%))，得到
2-(2-氯苯基)-N-{4-[2-(2-羟基丙-2-基)苯氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺(22 mg，
0.0463，产率42%，纯度95%)。
[0609] 实施例276N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基)乙酰
胺
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基乙酸(97 mg，0.501 mmol)反应，得到
N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基)乙酰胺。进
行制备HPLC之后，获得纯化合物(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(33 mg，0.07 mmol，2步产率21%，纯度95%)。
胺
按照GP3.1和GP4，使5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰胺(150
mg，0.334 mmol)与2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基乙酸(97 mg，0.501 mmol)反应，得到
N-[4-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基)乙酰胺。进
行制备HPLC之后，获得纯化合物(Chromatorex C-18 10µm，125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(33 mg，0.07 mmol，2步产率21%，纯度95%)。
[0610] 实施例2772-(7-氯-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]
乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70 mg，0.156 mmol)和(7-氯-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基)乙酸(39.2
mg，0.172 mmol)转化为2-(7-氯-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基)-N-[4-(3-氯苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙
腈/水+0.1%甲酸)(32.4 mg，0.0636 mmol，产率41%，纯度98%)。
乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70 mg，0.156 mmol)和(7-氯-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基)乙酸(39.2
mg，0.172 mmol)转化为2-(7-氯-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基)-N-[4-(3-氯苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙
腈/水+0.1%甲酸)(32.4 mg，0.0636 mmol，产率41%，纯度98%)。
[0611] 实施例2782-(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70 mg，0.156 mmol)和(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)乙酸(36.5 mg，0.172
mmol)转化为2-(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯
基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(11 mg，0.0223 mmol，产率14%，纯度95%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使纯化的5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)
苯磺酰胺(70 mg，0.156 mmol)和(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)乙酸(36.5 mg，0.172
mmol)转化为2-(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯
基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(11 mg，0.0223 mmol，产率14%，纯度95%)。
[0612] 实施例2792-(2-氟苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基
甲氧基)苯磺酰胺(54.0 mg，0.124 mmol)和(2-氟苯基)乙酸(22.9 mg，0.148 mmol)转化为
2-(2-氟苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺，并用制备
HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(27 mg，0.0639 mmol，
产率52%，纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基
甲氧基)苯磺酰胺(54.0 mg，0.124 mmol)和(2-氟苯基)乙酸(22.9 mg，0.148 mmol)转化为
2-(2-氟苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺，并用制备
HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(27 mg，0.0639 mmol，
产率52%，纯度98%)。
[0613] 实施例280N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基
甲氧基)苯磺酰胺(54.0 mg，0.124 mmol)和[2-(三氟甲基)苯基]乙酸(30.3 mg，0.148
mmol)转化为N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-2-[2-(三氟甲基)苯
基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(35 mg，0.0741 mmol，产率60%，纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基
甲氧基)苯磺酰胺(54.0 mg，0.124 mmol)和[2-(三氟甲基)苯基]乙酸(30.3 mg，0.148
mmol)转化为N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-2-[2-(三氟甲基)苯
基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(35 mg，0.0741 mmol，产率60%，纯度98%)。
[0614] 实施例2812-[2-(二氟甲基)苯基]-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基
甲氧基)苯磺酰胺(55.0 mg，0.126 mmol)和[2-(二氟甲基)苯基]乙酸(28.1 mg，0.151
mmol)转化为2-[2-(二氟甲基)苯基]-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯
基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(30 mg，0.0660 mmol，产率52%，纯度98%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基
甲氧基)苯磺酰胺(55.0 mg，0.126 mmol)和[2-(二氟甲基)苯基]乙酸(28.1 mg，0.151
mmol)转化为2-[2-(二氟甲基)苯基]-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯
基]乙酰胺，并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(30 mg，0.0660 mmol，产率52%，纯度98%)。
[0615] 实施例2822-(2-氯-4-氟苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基
甲氧基)苯磺酰胺(55.0 mg，0.126 mmol)和(2-氯-4-氟苯基)乙酸(28.5 mg，0.151 mmol)
转化为2-(2-氯-4-氟苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺，
并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(11 mg，
0.0241 mmol，产率19%，纯度97%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使5-氨基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基
甲氧基)苯磺酰胺(55.0 mg，0.126 mmol)和(2-氯-4-氟苯基)乙酸(28.5 mg，0.151 mmol)
转化为2-(2-氯-4-氟苯基)-N-[3-氨磺酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺，
并用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(11 mg，
0.0241 mmol，产率19%，纯度97%)。
[0616] 实施例2832-(2-氯苯基)-N-(3-氨磺酰基-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)，5-(三氟甲基)吡啶-2-醇(211 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(221 mg，1.29 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-(3-氨磺酰基-4-
{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBridge
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(21 mg，0.0432 mmol，4步产率3%，纯度98%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)，5-(三氟甲基)吡啶-2-醇(211 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(221 mg，1.29 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-(3-氨磺酰基-4-
{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBridge
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(21 mg，0.0432 mmol，4步产率3%，纯度98%)。
[0617] 实施例2842-(2-氯苯基)-N-(4-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-3-氨磺酰基苯基)乙酰
胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇(255 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(221 mg，1.29 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-(4-{[5-氯-4-(三氟
甲基)吡啶-2-基]氧基}-3-氨磺酰基-苯基)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBridge
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(25 mg，0.0480 mmol，4步产率4%，纯度96%)。
胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇(255 mg，1.29
mmol)和(2-氯苯基)乙酸(221 mg，1.29 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-(4-{[5-氯-4-(三氟
甲基)吡啶-2-基]氧基}-3-氨磺酰基-苯基)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBridge
C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(25 mg，0.0480 mmol，4步产率4%，纯度96%)。
[0618] 实施例285N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基(2H2)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰
2
胺(100 mg，0.223 mmol)和苯基(H2)乙酸(33.9 mg，0.245 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基(2H2)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，而后进行另一次制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，
125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(15 mg，0.0358 mmol，产率16%，纯度95%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯磺酰
2
胺(100 mg，0.223 mmol)和苯基(H2)乙酸(33.9 mg，0.245 mmol)转化为N-[4-(3-氯苯氧
基)-3-氨磺酰基苯基]-2-苯基(2H2)乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)，而后进行另一次制备HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm，
125x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(15 mg，0.0358 mmol，产率16%，纯度95%)。
[0619] 实施例286N-{4-[(6-氯-5-氟吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺酰基苯基}-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、6-氯-5-氟吡啶-3-醇(191 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(221 mg，1.29 mmol)转化为N-{4-[(6-氯-5-氟吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺
酰基苯基}-2-(2-氯苯基)-乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBridge C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(15 mg，0.0319 mmol，4步产率2%，纯度97%)。
按照一般方法GP1.1、GP2.2、GP3.2和GP4，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基
苄基)-5-硝基苯磺酰胺(500 mg，1.29 mmol)、6-氯-5-氟吡啶-3-醇(191 mg，1.29 mmol)和
(2-氯苯基)乙酸(221 mg，1.29 mmol)转化为N-{4-[(6-氯-5-氟吡啶-3-基)氧基]-3-氨磺
酰基苯基}-2-(2-氯苯基)-乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBridge C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(15 mg，0.0319 mmol，4步产率2%，纯度97%)。
[0620] 实施例2872-(2-氯苯基)-N-{4-[(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.2(但用四氢呋喃作为溶剂，3.5 eq氢化钠；在0℃下10分钟，然后在
室温下2小时)、GP2.1(但用甲醇作为溶剂)、GP3.2(1.5 eq酸、1.5 eq HATU和3 eq碱)和GP4
(4 mL DCM和2 mL TFA)，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰
胺(500 mg，1.29 mmol)、4,4-二氟-1-(羟甲基)环己醇(322 mg，1.94 mmol)和(2-氯苯基)
乙酸(333 mg，1.95 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲氧
基]-3-氨磺酰基-苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBridge C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.1%甲酸)(265 mg，0.542 mmol，4步产率42%，纯度99%)。
按照一般方法GP1.2(但用四氢呋喃作为溶剂，3.5 eq氢化钠；在0℃下10分钟，然后在
室温下2小时)、GP2.1(但用甲醇作为溶剂)、GP3.2(1.5 eq酸、1.5 eq HATU和3 eq碱)和GP4
(4 mL DCM和2 mL TFA)，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰
胺(500 mg，1.29 mmol)、4,4-二氟-1-(羟甲基)环己醇(322 mg，1.94 mmol)和(2-氯苯基)
乙酸(333 mg，1.95 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲氧
基]-3-氨磺酰基-苯基}乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBridge C18 5µ 100x30mm，
乙腈/水+0.1%甲酸)(265 mg，0.542 mmol，4步产率42%，纯度99%)。
[0621] 实施例2882-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-羟基环己基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基}乙酰胺
按照一般方法GP1.2(但用四氢呋喃作为溶剂，3.5 eq氢化钠；在0℃下10分钟，然后在
室温下2小时)、GP2.1(但用甲醇作为溶剂)、GP3.2(1.5 eq酸、1.5 eq HATU和3 eq碱)和GP4
(4 mL DCM和2 mL TFA)，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰
胺(500 mg，1.29 mmol)、1-(羟甲基)环己醇(252 mg，1.94 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(335
mg，1.96 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-羟基环己基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基}-
乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBridge C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(241 mg，0.533 mmol，4步产率41%，纯度99%)。
按照一般方法GP1.2(但用四氢呋喃作为溶剂，3.5 eq氢化钠；在0℃下10分钟，然后在
室温下2小时)、GP2.1(但用甲醇作为溶剂)、GP3.2(1.5 eq酸、1.5 eq HATU和3 eq碱)和GP4
(4 mL DCM和2 mL TFA)，中间体不用纯化，使2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯磺酰
胺(500 mg，1.29 mmol)、1-(羟甲基)环己醇(252 mg，1.94 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(335
mg，1.96 mmol)转化为2-(2-氯苯基)-N-{4-[(1-羟基环己基)甲氧基]-3-氨磺酰基苯基}-
乙酰胺，最后用制备HPLC纯化(Waters XBridge C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)
(241 mg，0.533 mmol，4步产率41%，纯度99%)。
[0622] 实施例289N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使粗品5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-
3-氟苯磺酰胺(75.0 mg，0.161 mmol)和(2-氟苯基)乙酸(27.2 mg，0.177 mmol)转化为N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBridge C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(9 mg，0.0199 mmol，纯度95%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使粗品5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-
3-氟苯磺酰胺(75.0 mg，0.161 mmol)和(2-氟苯基)乙酸(27.2 mg，0.177 mmol)转化为N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBridge C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(9 mg，0.0199 mmol，纯度95%)。
[0623] 实施例290N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-[2-(二氟甲基)苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使粗品5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-
3-氟苯磺酰胺(75.0 mg，0.161 mmol)和[2-(二氟甲基)苯基]乙酸(32.9 mg，0.177 mmol)
转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-[2-(二氟甲基)-苯基]乙酰胺，并用
制备HPLC纯化(Waters XBridge C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(5 mg，0.0103
mmol，纯度90%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使粗品5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-
3-氟苯磺酰胺(75.0 mg，0.161 mmol)和[2-(二氟甲基)苯基]乙酸(32.9 mg，0.177 mmol)
转化为N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-[2-(二氟甲基)-苯基]乙酰胺，并用
制备HPLC纯化(Waters XBridge C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(5 mg，0.0103
mmol，纯度90%)。
[0624] 实施例291N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使粗品5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-
3-氟苯磺酰胺(150 mg，0.321 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(60.3 mg，0.353 mmol)转化为N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBridge C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(11 mg，0.0234 mmol，纯度95%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使粗品5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-
3-氟苯磺酰胺(150 mg，0.321 mmol)和(2-氯苯基)乙酸(60.3 mg，0.353 mmol)转化为N-
[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]-2-(2-氯苯基)乙酰胺，并用制备HPLC纯化
(Waters XBridge C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(11 mg，0.0234 mmol，纯度95%)。
[0625] 实施例2922-(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基苯基]乙酰胺
按照一般方法GP3.2和GP4，使粗品5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-
3-氟苯磺酰胺(75.0 mg，0.161 mmol)和(2-氯-5-氟苯基)乙酸(33.3 mg，0.177 mmol)转化
为2-(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基-苯基]乙酰胺，并用制备
HPLC纯化(Waters XBridge C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(15 mg，0.0328 mmol，
纯度90%)。
按照一般方法GP3.2和GP4，使粗品5-氨基-2-(3-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-
3-氟苯磺酰胺(75.0 mg，0.161 mmol)和(2-氯-5-氟苯基)乙酸(33.3 mg，0.177 mmol)转化
为2-(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-氟-5-氨磺酰基-苯基]乙酰胺，并用制备
HPLC纯化(Waters XBridge C18 5µ 100x30mm，乙腈/水+0.1%甲酸)(15 mg，0.0328 mmol，
纯度90%)。
[0626] 实施例293N-[6-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基吡啶-3-基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺
将5-氨基-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-磺酰胺(56 mg，0.187 mmol)溶于DMF(0.5 mL)中，
而后加入(2-氟苯基)乙酸(34.6 mg，0.224 mmol)、HATU(114 mg，0.299 mmol)和N,N-二异
丙基乙胺(121 mg，0.934 mmol)。在50℃下搅拌4小时之后，真空浓缩，用乙酸乙酯/水提取，
用硫酸钠干燥有机相，并再次真空浓缩。用制备HPLC纯化(Waters XBridge C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))，得到N-[6-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基吡啶-3-基]-2-
(2-氟苯基)乙酰胺(21 mg，0.0482 mmol，产率26%，纯度98%)。
将5-氨基-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-磺酰胺(56 mg，0.187 mmol)溶于DMF(0.5 mL)中，
而后加入(2-氟苯基)乙酸(34.6 mg，0.224 mmol)、HATU(114 mg，0.299 mmol)和N,N-二异
丙基乙胺(121 mg，0.934 mmol)。在50℃下搅拌4小时之后，真空浓缩，用乙酸乙酯/水提取，
用硫酸钠干燥有机相，并再次真空浓缩。用制备HPLC纯化(Waters XBridge C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))，得到N-[6-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基吡啶-3-基]-2-
(2-氟苯基)乙酰胺(21 mg，0.0482 mmol，产率26%，纯度98%)。
[0627] 实施例294N-[6-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基吡啶-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
将5-氨基-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-磺酰胺(56 mg，0.187 mmol)溶于DMF(2 mL)中，而
后加入[2-(三氟甲基)苯基]乙酸(42.0 mg，0.206 mmol)、HATU(114 mg，0.299 mmol)和N,
N-二异丙基乙胺(121 mg，0.934 mmol)。在50℃下搅拌4小时之后，真空浓缩，用乙酸乙酯/
水提取，用硫酸钠干燥有机相，并再次真空浓缩。用制备HPLC纯化(Waters XBridge C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))，得到N-[6-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基吡啶-3-基]-2-
[2-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺(18 mg，0.0370 mmol，产率20%，纯度98%)。
将5-氨基-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-磺酰胺(56 mg，0.187 mmol)溶于DMF(2 mL)中，而
后加入[2-(三氟甲基)苯基]乙酸(42.0 mg，0.206 mmol)、HATU(114 mg，0.299 mmol)和N,
N-二异丙基乙胺(121 mg，0.934 mmol)。在50℃下搅拌4小时之后，真空浓缩，用乙酸乙酯/
水提取，用硫酸钠干燥有机相，并再次真空浓缩。用制备HPLC纯化(Waters XBridge C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))，得到N-[6-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基吡啶-3-基]-2-
[2-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺(18 mg，0.0370 mmol，产率20%，纯度98%)。
[0628] 实施例295N-[6-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基吡啶-3-基]-2-[2-(二氟甲基)苯基]乙酰胺
将5-氨基-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-磺酰胺(56 mg，0.187 mmol)溶于DMF(2 mL)中，而
后加入[2-(二氟甲基)苯基]乙酸(38.3 mg，0.206 mmol)、HATU(114 mg，0.299 mmol)和N,
N-二异丙基乙胺(121 mg，0.934 mmol)。在50℃下搅拌4小时之后，真空浓缩，用乙酸乙酯/
水提取，用硫酸钠干燥有机相，并再次真空浓缩。用制备HPLC纯化(Waters XBridge C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))，得到N-[6-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基吡啶-3-基]-2-
[2-(二氟甲基)苯基]-乙酰胺(7 mg，0.0153 mmol，产率8%，纯度95%)。
将5-氨基-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-磺酰胺(56 mg，0.187 mmol)溶于DMF(2 mL)中，而
后加入[2-(二氟甲基)苯基]乙酸(38.3 mg，0.206 mmol)、HATU(114 mg，0.299 mmol)和N,
N-二异丙基乙胺(121 mg，0.934 mmol)。在50℃下搅拌4小时之后，真空浓缩，用乙酸乙酯/
水提取，用硫酸钠干燥有机相，并再次真空浓缩。用制备HPLC纯化(Waters XBridge C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))，得到N-[6-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基吡啶-3-基]-2-
[2-(二氟甲基)苯基]-乙酰胺(7 mg，0.0153 mmol，产率8%，纯度95%)。
[0629] 实施例2962-(2-氯-5-氟苯基)-N-[6-(3-氯苯氧基)-5-氨磺酰基吡啶-3-基]乙酰胺
将5-氨基-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-磺酰胺(56 mg，0.187 mmol)溶于DMF(2 mL)中，而
后加入(2-氯-5-氟苯基)乙酸(38.8 mg，0.206 mmol)、HATU(114 mg，0.299 mmol)和N,N-二
异丙基乙胺(121 mg，0.934 mmol)。在50℃下搅拌4小时之后，真空浓缩，用乙酸乙酯/水提
取，用硫酸钠干燥有机相，并再次真空浓缩。用制备HPLC纯化(Waters XBridge C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))，得到2-(2-氯-5-氟苯基)-N-[6-(3-氯苯氧基)-5-氨
磺酰基吡啶-3-基]-乙酰胺(2 mg，0.00425 mmol，产率3%，纯度94%)。
将5-氨基-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-磺酰胺(56 mg，0.187 mmol)溶于DMF(2 mL)中，而
后加入(2-氯-5-氟苯基)乙酸(38.8 mg，0.206 mmol)、HATU(114 mg，0.299 mmol)和N,N-二
异丙基乙胺(121 mg，0.934 mmol)。在50℃下搅拌4小时之后，真空浓缩，用乙酸乙酯/水提
取，用硫酸钠干燥有机相，并再次真空浓缩。用制备HPLC纯化(Waters XBridge C18 5µ
100x30mm，乙腈/水+0.2%氨水(32%))，得到2-(2-氯-5-氟苯基)-N-[6-(3-氯苯氧基)-5-氨
磺酰基吡啶-3-基]-乙酰胺(2 mg，0.00425 mmol，产率3%，纯度94%)。
[0630] 生物试验下列试验可用于举例说明按照本发明化合物的商业应用性。
[0631] 在选择的生物学试验中，对实施例检验一或多次。当检验一次以上时，以平均值(avg)或中值形式报道数据，其中，
- 平均值，还称为算术平均值，表示所获得的数值总和除以检验次数，和
- 中值表示以升序或降序排列时的数值组的中间值。如果数据组中的数值数量是奇
数，则中值是中间数值。如果数据组中的数值数量是偶数，则中值是两个中间数值的算术平
均值。
- 平均值，还称为算术平均值，表示所获得的数值总和除以检验次数，和
- 中值表示以升序或降序排列时的数值组的中间值。如果数据组中的数值数量是奇
数，则中值是中间数值。如果数据组中的数值数量是偶数，则中值是两个中间数值的算术平
均值。
[0632] 由于存在超出试验的检测范围的测定值而不能计算有意义的平均值或中值时(在下表中用<或>表示)，给出所有的单一测定值。
[0633] 实施例合成一或多次。当合成一次以上时，从生物学试验获得的数据表示使用检验一或多个合成批料获得的数据组所计算的平均值或中值。
[0634] 测定P2X4受体活性的细胞体外试验试验A：人类P2X4受体细胞系
使用钙螯合染料Fluo-8(Molecular Probes)，荧光成像读板仪(FLEX/FLIPR工作站；
Molecular Devices)用于监测胞内钙水平。用于监测荧光的激发和发射波长分别是470-
495 nm和515-575 nm。在开始试验之前大约20小时，将表达嘌呤能受体人类P2X4的细胞
(HEK人类P2X4：PerkinElmer，产品编号：AX-015-PCF)涂覆在聚D-赖氨酸涂渍的384孔板中，
密度为20,000个细胞/孔。试验当天，除去培养基，加入30μl染料缓冲液(Hank's平衡盐溶
液、10 mM HEPES、1.8 mM CaCl2、1mM MgCl2、2mM丙磺舒、5mM D-葡萄糖一水合物、5μM Fluo-
8，pH=7.4)，在37℃和5% CO2条件下培养30分钟。加入10μl体积的拮抗剂(在丙磺舒缓冲液
(Hank's平衡盐溶液、10 mM HEPES、1.8 mM CaCl2、1mM MgCl2、2mM丙磺舒、5mM D-葡萄糖一
水合物，pH=7.4)中)，并使其在室温下培养30分钟。DMSO的最终试验浓度是0.5%。加入10µl
体积的激动剂Bz-ATP，其浓度代表EC80值。测定荧光120秒，测定的间隔时间为2秒，并基于峰
值相对荧光单位(RFU)的增加(相比于基础荧光)进行分析。利用下列方程式，峰值荧光用于
测定对于每个浓度的拮抗剂所获得的激动剂的响应：
%响应=100*(RFU(药物)-RFU(对照物))/(RFU(DMSO)-RFU(对照物))
每个板一式三份地检验化合物，将平均值在Excel XLFit中绘图，测定IC50值、最大抑
制的百分数和Hill常数。
使用钙螯合染料Fluo-8(Molecular Probes)，荧光成像读板仪(FLEX/FLIPR工作站；
Molecular Devices)用于监测胞内钙水平。用于监测荧光的激发和发射波长分别是470-
495 nm和515-575 nm。在开始试验之前大约20小时，将表达嘌呤能受体人类P2X4的细胞
(HEK人类P2X4：PerkinElmer，产品编号：AX-015-PCF)涂覆在聚D-赖氨酸涂渍的384孔板中，
密度为20,000个细胞/孔。试验当天，除去培养基，加入30μl染料缓冲液(Hank's平衡盐溶
液、10 mM HEPES、1.8 mM CaCl2、1mM MgCl2、2mM丙磺舒、5mM D-葡萄糖一水合物、5μM Fluo-
8，pH=7.4)，在37℃和5% CO2条件下培养30分钟。加入10μl体积的拮抗剂(在丙磺舒缓冲液
(Hank's平衡盐溶液、10 mM HEPES、1.8 mM CaCl2、1mM MgCl2、2mM丙磺舒、5mM D-葡萄糖一
水合物，pH=7.4)中)，并使其在室温下培养30分钟。DMSO的最终试验浓度是0.5%。加入10µl
体积的激动剂Bz-ATP，其浓度代表EC80值。测定荧光120秒，测定的间隔时间为2秒，并基于峰
值相对荧光单位(RFU)的增加(相比于基础荧光)进行分析。利用下列方程式，峰值荧光用于
测定对于每个浓度的拮抗剂所获得的激动剂的响应：
%响应=100*(RFU(药物)-RFU(对照物))/(RFU(DMSO)-RFU(对照物))
每个板一式三份地检验化合物，将平均值在Excel XLFit中绘图，测定IC50值、最大抑
制的百分数和Hill常数。
[0635] 试验B：人类和小鼠P2X4受体细胞系利用重组细胞系，进行人类和大鼠的P2X4受体的激动剂和拮抗剂的鉴定以及本发明化
合物的活性的定量。最初从人类胚肾细胞系(HEK 293，ATCC：American Type Culture
Collection，Manassas，VA 20108，USA)得到这些细胞系。所述试验细胞系结构性地表达小
鼠或人类P2X4受体。用激动剂刺激受体，引起P2X4的构型变化，以及胞外钙离子通过离子通
道流入。对于小鼠P2X4细胞系，通过钙敏感性染料Fluo8，检测胞质钙瞬变，或在人类P2X4细
胞系的情况下，稳定表达的钙敏感性光蛋白(线粒体质粒(mitochondrial photina))，其用
辅因子腔肠素重构之后，依赖钙结合发光[Bovolenta S, Foti M, Lohmer S, Corazza
S., J Biomol Screen. 2007 Aug;12(5):694-704]。Fluo8荧光信号或质粒(photina)荧光
信号的强度与受体活化的水平相对应。抑制剂根据它的效能和浓度，降低信号。使用FLIPR
(Molecular Devices)测定荧光，使用合适的光度计，检测生物发光[Milligan G,
Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17, 235-237(1996)]。
合物的活性的定量。最初从人类胚肾细胞系(HEK 293，ATCC：American Type Culture
Collection，Manassas，VA 20108，USA)得到这些细胞系。所述试验细胞系结构性地表达小
鼠或人类P2X4受体。用激动剂刺激受体，引起P2X4的构型变化，以及胞外钙离子通过离子通
道流入。对于小鼠P2X4细胞系，通过钙敏感性染料Fluo8，检测胞质钙瞬变，或在人类P2X4细
胞系的情况下，稳定表达的钙敏感性光蛋白(线粒体质粒(mitochondrial photina))，其用
辅因子腔肠素重构之后，依赖钙结合发光[Bovolenta S, Foti M, Lohmer S, Corazza
S., J Biomol Screen. 2007 Aug;12(5):694-704]。Fluo8荧光信号或质粒(photina)荧光
信号的强度与受体活化的水平相对应。抑制剂根据它的效能和浓度，降低信号。使用FLIPR
(Molecular Devices)测定荧光，使用合适的光度计，检测生物发光[Milligan G,
Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17, 235-237(1996)]。
[0636] 人类P2X4受体细胞系的检验方法在试验之前的当天，在384孔聚D-赖氨酸涂渍的微量滴定板中，将细胞(HEK人类P2X4：
PerkinElmer，产品编号：AX-015-PCF)涂覆在培养基(DMEM，高葡萄糖，2% FCS，1% MEM非必
需的氨基酸，10 mM HEPES，5µg/ml腔肠素)中，并在细胞培养箱(湿度96%，5% v/v CO2，30
℃)中保存。在试验的当天，在微量滴定板的孔中，将各种浓度的试验物质放置10分钟，而后
加入EC50浓度的激动剂Bz-ATP。使用光度计，立即测定得到的光信号。
PerkinElmer，产品编号：AX-015-PCF)涂覆在培养基(DMEM，高葡萄糖，2% FCS，1% MEM非必
需的氨基酸，10 mM HEPES，5µg/ml腔肠素)中，并在细胞培养箱(湿度96%，5% v/v CO2，30
℃)中保存。在试验的当天，在微量滴定板的孔中，将各种浓度的试验物质放置10分钟，而后
加入EC50浓度的激动剂Bz-ATP。使用光度计，立即测定得到的光信号。
[0637] 小鼠P2X4受体细胞系的检验方法在试验之前的当天，在384孔聚D-赖氨酸涂渍的微量滴定板中，将细胞(HEK小鼠P2X4：
Axxam SpA(www.axxam.com))涂覆在培养基(DMEM，高葡萄糖，10% FCS，1% MEM非必需的氨
基酸，10 mM HEPES)中，并在细胞培养箱(湿度96%，5% v/v CO2，37℃)中保存。在试验的当
天，用含有Fluo8的缓冲液交换试验培养基30分钟。在荧光读数器(FLIPR)中，加入各种浓度
的检验物质10分钟。测定基线之后，施用EC50浓度的激动剂Bz-ATP，并立即测定荧光。
Axxam SpA(www.axxam.com))涂覆在培养基(DMEM，高葡萄糖，10% FCS，1% MEM非必需的氨
基酸，10 mM HEPES)中，并在细胞培养箱(湿度96%，5% v/v CO2，37℃)中保存。在试验的当
天，用含有Fluo8的缓冲液交换试验培养基30分钟。在荧光读数器(FLIPR)中，加入各种浓度
的检验物质10分钟。测定基线之后，施用EC50浓度的激动剂Bz-ATP，并立即测定荧光。
[0638] 体外机械学细胞试验由健康女性志愿者的血液，准备人类全血试验(人类WBA)。在该试验中，随着用脂多糖
(lipopolysacaride)(LPS，100 ng/ml，2小时)引发细胞、在ATP刺激(3 mM，1小时)之后，评
价了P2X4拮抗剂在全血中产生IL-1β的效能。培养之后，离心，获取上清液，并使用标准
ELISA试剂盒，检验IL-1β的形成。使用具有非线性回归曲线拟合的GraphPad PRISM程序，计
算IC50值。以总浓度的形式提供数据。
(lipopolysacaride)(LPS，100 ng/ml，2小时)引发细胞、在ATP刺激(3 mM，1小时)之后，评
价了P2X4拮抗剂在全血中产生IL-1β的效能。培养之后，离心，获取上清液，并使用标准
ELISA试剂盒，检验IL-1β的形成。使用具有非线性回归曲线拟合的GraphPad PRISM程序，计
算IC50值。以总浓度的形式提供数据。
[0639] 体外电生理学试验细胞培养条件
将HEK-293 mito-Photina pcDNA3(neo-)/pPURO N/pcDNA3_P2RX4、克隆体2a/4(HEK-
293 mito-Photina/hP2RX4)细胞在EMEM最低必需培养基Eagle中培养，所述培养基含有
Earl's盐平衡盐溶液(BioWhittaker cat. BE12-125F)，补充有5 mL的200 mM
Ultraglutamine 1(BioWhittaker cat. BE17-605E/U1)、5 mL的100X青霉素/链霉素
(BioWhittaker cat. DE17-602E，最后浓度1%)、4 mL的50 mg/mL G418(Sigma cat.
G8168-100mL；最后浓度400μg/mL)、10μL的 10mg/mLPuromicin(InvivoGen cat. ant-pr-
1；最后浓度0.2μg/mL)和 50mL的胎牛血清(Sigma cat. F7524；最后浓度10%)。
将HEK-293 mito-Photina pcDNA3(neo-)/pPURO N/pcDNA3_P2RX4、克隆体2a/4(HEK-
293 mito-Photina/hP2RX4)细胞在EMEM最低必需培养基Eagle中培养，所述培养基含有
Earl's盐平衡盐溶液(BioWhittaker cat. BE12-125F)，补充有5 mL的200 mM
Ultraglutamine 1(BioWhittaker cat. BE17-605E/U1)、5 mL的100X青霉素/链霉素
(BioWhittaker cat. DE17-602E，最后浓度1%)、4 mL的50 mg/mL G418(Sigma cat.
G8168-100mL；最后浓度400μg/mL)、10μL的 10mg/mLPuromicin(InvivoGen cat. ant-pr-
1；最后浓度0.2μg/mL)和 50mL的胎牛血清(Sigma cat. F7524；最后浓度10%)。
[0640] 实验方案在实验之前72或96小时，将HEK-293细胞系各自播种到T225烧瓶上，浓度为500万或250
万个细胞。刚好在实验之前，用D-PBS w/o Ca2+/Mg2+(Euroclone cat. ECB4004L)洗涤细
胞两次，并用胰蛋白酶-EDTA(Sigma，cat. T4174，1/10稀释)从烧瓶中移除细胞。然后，将细
胞再悬浮在悬浮液中：25 mL EX-CELL ACF CHO培养基(Sigma，cat. C5467)；0.625 mL
HEPES(BioWhittaker，cat. BE17-737E)；0.25 mL的100x青霉素/链霉素(BioWhittaker，
cat. DE17-602E)，0.1 mL的大豆胰蛋白酶抑制剂，10 mg/mL(Sigma，cat. T6522)，并放置
在QPatch 16X上。
万个细胞。刚好在实验之前，用D-PBS w/o Ca2+/Mg2+(Euroclone cat. ECB4004L)洗涤细
胞两次，并用胰蛋白酶-EDTA(Sigma，cat. T4174，1/10稀释)从烧瓶中移除细胞。然后，将细
胞再悬浮在悬浮液中：25 mL EX-CELL ACF CHO培养基(Sigma，cat. C5467)；0.625 mL
HEPES(BioWhittaker，cat. BE17-737E)；0.25 mL的100x青霉素/链霉素(BioWhittaker，
cat. DE17-602E)，0.1 mL的大豆胰蛋白酶抑制剂，10 mg/mL(Sigma，cat. T6522)，并放置
在QPatch 16X上。
[0641] 化合物制备和保存使用化合物储备溶液(10 mM；100% DMSO；在-20℃下保存)。刚好在实验之前，用储备溶
液制备新鲜溶液(最终DMSO浓度为0.1%)。
液制备新鲜溶液(最终DMSO浓度为0.1%)。
[0642] 从SIGMA(cat.# D-5879)获得DMSO溶液，并在室温下保存。
[0644] 对于hP2X4受体的电压钳实验，在2 KHz下抽取数据。在全细胞模式中建立密封和传代之后，将细胞保持在-90 mV下，并且在不存在所研究的化合物(赋形剂时间，即，0.1%
DMSO)或在所研究的化合物(在增加浓度时)的存在下，利用激动剂引起hP2X4受体电流；参
见图1中的应用方案，其中，胞内溶液包含(mM)135 CsF、10 NaCl、1 EGTA、10 HEPES(使用
CsOH，pH7.2)，而胞外溶液包含(mM)145 NaCl、4 KCl、0.5 MgCl2、1 CaCl2、10 HEPES、10葡萄糖(使用NaOH，pH7.4)。
DMSO)或在所研究的化合物(在增加浓度时)的存在下，利用激动剂引起hP2X4受体电流；参
见图1中的应用方案，其中，胞内溶液包含(mM)135 CsF、10 NaCl、1 EGTA、10 HEPES(使用
CsOH，pH7.2)，而胞外溶液包含(mM)145 NaCl、4 KCl、0.5 MgCl2、1 CaCl2、10 HEPES、10葡萄糖(使用NaOH，pH7.4)。
[0645] 输出：激动剂：ATP 5 microM引起的最大内向电流。
[0647] 当合适的时候，即，当所测试的最高浓度的抑制%大于50%时，用下列方程式拟合剂量响应曲线数据：
Y=100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：浓度的log
Y：归一化响应，100%降至0%，随着X的升高而降低。
Y=100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：浓度的log
Y：归一化响应，100%降至0%，随着X的升高而降低。
[0648] LogIC50：与X相同的log单位HillSlope：斜率因数或hill slope，无单位。
[0649] 体内研究在CFA炎症模型(伴有读出的疼痛（with pain read out）)中的效果
在异氟烷麻醉下，将完全Freund´s佐剂(CFA)的趾内注射剂(30µl，1 mg/ml，Sigma)注
射到野生型雌性c57bl/6小鼠(Taconic)的左后爪中。在CFA注射后的第1天和第2天，口服给
予动物实施例244(50 mg/kg，n=10/组)。按照公开和验证的方案(Robinson等人，2012；
Tetreault等人，2011；Gruen等人，2014)，使用自动化动态荷重装置(DWB，Bioseb，France)，评价自由移动的动物的自发性疼痛相关的行为。对于行为试验，将动物放置在有机玻璃舱
内，并允许在该装置内自由移动5分钟，随后记录另外5分钟试验时间的疼痛行为。在CFA引
起的炎症之后，利用DWB进行评价，实施例244显著地减轻疼痛行为(参见图2)。
在异氟烷麻醉下，将完全Freund´s佐剂(CFA)的趾内注射剂(30µl，1 mg/ml，Sigma)注
射到野生型雌性c57bl/6小鼠(Taconic)的左后爪中。在CFA注射后的第1天和第2天，口服给
予动物实施例244(50 mg/kg，n=10/组)。按照公开和验证的方案(Robinson等人，2012；
Tetreault等人，2011；Gruen等人，2014)，使用自动化动态荷重装置(DWB，Bioseb，France)，评价自由移动的动物的自发性疼痛相关的行为。对于行为试验，将动物放置在有机玻璃舱
内，并允许在该装置内自由移动5分钟，随后记录另外5分钟试验时间的疼痛行为。在CFA引
起的炎症之后，利用DWB进行评价，实施例244显著地减轻疼痛行为(参见图2)。
[0650] 使用单向方差分析，进行统计分析，而后使用GraphPad PRISM软件，相对于赋形剂对照物进行Bonferroni's多次对比检验，*p<0.05，**p<0.01。
[0651] 总之，在CFA引起的炎症之后的24-48小时，实施例244显著地减轻小鼠的自发性疼痛行为，可以参见图2。
[0652] 在小鼠中CFA引起炎症之后对于PGE2水平的影响在异氟烷麻醉下，将完全Freund´s佐剂(CFA)的趾内注射剂(30µl，1 mg/ml，Sigma)注
射到雌性c57bl/6小鼠(Taconic)的左后爪中。使动物接受单一口服剂量的实施例244
(12.5、25、50 mg/kg)。实验结束时(CFA之后48小时，给药之后1小时)，收集后爪组织，用于
分析PGE2水平(ELISA，Cayman Chemical，项目编号：514531)。数据表明，在同侧发炎的后爪
中，试验的两个化合物都显著地抑制CFA引起的PGE2形成。图3表明，注射CFA之后，在小鼠的
发炎的爪中，实施例244对于抑制PGE2释放的强大功效。所述化合物剂量依赖性地降低CFA
炎症引起的PGE2水平。另外，用实施例244处理之后的PGE2水平仍然在PBS处理的动物的
PGE2水平范围内，这表明，P2X4拮抗作用之后，保持了残余的PGE2水平。
射到雌性c57bl/6小鼠(Taconic)的左后爪中。使动物接受单一口服剂量的实施例244
(12.5、25、50 mg/kg)。实验结束时(CFA之后48小时，给药之后1小时)，收集后爪组织，用于
分析PGE2水平(ELISA，Cayman Chemical，项目编号：514531)。数据表明，在同侧发炎的后爪
中，试验的两个化合物都显著地抑制CFA引起的PGE2形成。图3表明，注射CFA之后，在小鼠的
发炎的爪中，实施例244对于抑制PGE2释放的强大功效。所述化合物剂量依赖性地降低CFA
炎症引起的PGE2水平。另外，用实施例244处理之后的PGE2水平仍然在PBS处理的动物的
PGE2水平范围内，这表明，P2X4拮抗作用之后，保持了残余的PGE2水平。
[0653] 使用单向方差分析，进行统计分析，而后使用GraphPad PRISM软件，相对于赋形剂对照物进行Bonferroni's多次对比检验，*p<0.05，**p<0.01。
[0654] 附图图1表示全细胞电压钳实验的应用方案，其中，胞内溶液包含(mM)135 CsF、10 NaCl、1
EGTA、10 HEPES(使用CsOH，pH7.2)，而胞外溶液包含(mM)145 NaCl、4 KCl、0.5 MgCl2、1
CaCl2、10 HEPES、10葡萄糖(使用NaOH，pH7.4)。
EGTA、10 HEPES(使用CsOH，pH7.2)，而胞外溶液包含(mM)145 NaCl、4 KCl、0.5 MgCl2、1
CaCl2、10 HEPES、10葡萄糖(使用NaOH，pH7.4)。
[0655] 作为按照本发明化合物的非限制性的说明性实施例，图2表示实施例244对于CFA引起的小鼠疼痛行为的效果；正如上面所报道的那样，在CFA引起炎症之后的24-48小时，实
施例244显著地减轻小鼠的自发性疼痛行为。
施例244显著地减轻小鼠的自发性疼痛行为。
[0656] 此外，图3显示了CFA引起的炎症之后实施例244对于小鼠中PGE2水平的影响，数据再次表明，注射CFA之后，在小鼠的发炎的爪中，实施例244对于抑制PGE2释放具有强大的功
效。
效。
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