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作为mTOR和P13K抑制剂的新颖嘧啶化合物

阅读：887发布：2022-06-13

专利汇可以提供作为mTOR和P13K抑制剂的新颖嘧啶化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明有关式(I)嘧啶化合物：其可用于治疗 mTOR激酶或PI3K激酶相关性疾病。，下面是作为mTOR和P13K抑制剂的新颖嘧啶化合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种式(I)化合物：
其中
1
R 系选自：
具有下式的基团：
其中
P系(i)芳基或杂芳基，其系未经取代或经取代；
(ii)吲唑基，其系未经取代或经取代；
(iii)吲哚基，其系未经取代或经取代；或
(iv)苯并咪唑基，其系未经取代或经取代；
Q 系选自 -H，-OR，-SR，卤素，-NR3R4，-OS(O)mR，-OC(O)R，-OC(O)NHR，-S(O)mNR3R4，-NRC(O)R，-NRS(O)mR，-NRC(O)NR3R4和-NRC(S)NR3R4，其中各R、R3和R4系独立选自H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，和5至12员碳环基，芳基或杂芳基，所述基团系未经取代或经取代；m为1或2；或者，R3和R4，彼等系相同或不同，各独立选自H，C1-C6烷基，其系未经取代或经取代，C3-C10环烷基，其系未经取代或经取代，-C(O)R，-C(O)N(R)2和-S(O)mR，其中R和m系如上文所定义，或R3和R4与彼等所附接的氮原子一起形成饱和的5-、6-或7员含N杂环，其系未经取代或经取代；-C(O)R，-C(O)N(R)2和-S(O)mR，其中R和m系如上文所定义；
Y系选自-O-(CH2)n-，-S-(CH2)n-和-S(O)m(CH2)n-，其中m系1或2，n为0或1to3的
2
整数，和R 系选自H或5至12碳环基或杂环基，其系未经取代或经取代，和-NR3R4基团，其中R3和R4系如上文所定义；
Z系选自(i)H，卤素，-(CH2)sCOOR，-(CH2)sCHO，-(CH2)sCH2OR，-(CH2)sCONR3R4，-(CH2)sCH2NR3R4，-NR3R4和-O(CH2)sNR3R4，其中s是0或1至2的整数，和其中R、R3和R4系如上文所定义；(ii)经取代或未经取代的杂芳基；(iii)经取代或未经取代的杂环基；(iv)经取代或未经取代的芳基；和(v)经取代或未经取代的C1-C6-烷基；和W系选自(i)NR5R6，其中R5和R6与彼等所附接的氮原子一起形成吗啉基，其系未经取代或经取代；(ii)经取代或未经取代的杂芳基；(iii)经取代或未经取代的杂环基；(iv)经取代或未经取代的芳基；和(v)经取代或未经取代的C1-C6-烷基；
其限制条件为当P为吲哚基(indole)，Z不为H；
或其立体异构物，或其互变异构物，或其N-氧化物，或其医药上可接受的盐，或其酯，或其前药，或其水合物，或其溶剂合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中
1
R 系选自：
(i)具有下式的基团：
其中
P系芳基或杂芳基，其系未经取代或经取代；
Q 系选自 -H，-OR，-SR，卤素，-NR3R4，-OS(O)mR，-OC(O)R，-OC(O)NHR，-S(O)mNR3R4，-NRC(O)R，-NRS(O)mR，-NRC(O)NR3R4和-NRC(S)NR3R4，其中各R、R3和R4系独立选自H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，和5至12员碳环基，芳基或杂芳基，所述基团系未经取代或经取代；m为1或2；或者，R3和R4，彼等系相同或不同，各独立选自H，C1-C6烷基，其系未经取代或经取代，C3-C10环烷基，其系未经取代或经取代，-C(O)R，-C(O)N(R)2和-S(O)mR，其中R和m系如上文所定义，或R3和R4与彼等所附接的氮原子一起形成饱和的5-、6-或7员含N杂环，其系未经取代或经取代；-C(O)R，-C(O)N(R)2和-S(O)mR，其中R和m系如上文所定义；
Y系选自-O-(CH2)n-，-S-(CH2)n-和-S(O)m(CH2)n-，其中m系1或2，n为0或1to3的整数；
2
R 系选自H或5至12碳环基或杂环基，其系未经取代或经取代，和-NR3R4基团，其中R3和R4系如上文所定义；
Z系选自(i)H，卤素，-(CH2)sCOOR，-(CH2)sCHO，-(CH2)sCH2OR，-(CH2)sCONR3R4，-(CH2)sCH2NR3R4，-NR3R4和-O(CH2)sNR3R4，其中s是0或1至2的整数，和其中R、R3和R4系如上文所定义；和(ii)经取代或未经取代的杂芳基；
W系选自(i)NR5R6，其中R5和R6与彼等所附接的氮原子一起形成吗啉基，其系未经取代或经取代；和(ii)经取代或未经取代的杂芳基。
3.根据权利要求1的化合物，其系表为式(Ia)：
1 2
其中Y、R、R 和W系根据权利要求1中所定义。
4.根据权利要求3的化合物，其中W系选自(i)吗啉基，其系未经取代或经取代，和(ii)经取代或未经取代的杂芳基。
5.根据权利要求1的化合物，其中W系选自(i)吗啉基，其系未经取代或经取代，和(ii)经取代或未经取代的杂芳基。
6.根据权利要求5的化合物，其中Z系选自(i)H，卤素，-(CH2)sCOOR，-(CH2)sCHO，-(CH2)sCH2OR，-(CH2)sCONR3R4，-(CH2)sCH2NR3R4，-NR3R4和-O(CH2)sNR3R4，其中s是0或1至2的整数，和其中R、R3和R4系如上文所定义；和(ii)经取代或未经取代的杂芳基。
7.根据权利要求1的化合物，其中
1
R 系选自：
(i)具有下式的基团：
其中
P系芳基或杂芳基，其系未经取代或经取代；
Q 系选自 -H，-OR，-SR，卤素，-NR3R4，-OS(O)mR，-OC(O)R，-OC(O)NHR，-S(O)mNR3R4，-NRC(O)R，-NRS(O)mR，-NRC(O)NR3R4和-NRC(S)NR3R4，其中各R、R3和R4系独立选自H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，和5至12员碳环基，芳基或杂芳基，所述基团系未经取代或经取代；m为1或2；或者，R3和R4，彼等系相同或不同，各独立选自H，C1-C6烷基，其系未经取代或经取代，C3-C10环烷基，其系未经取代或经取代，-C(O)R，-C(O)N(R)2和-S(O)mR，其中R和m系如上文所定义，或R3和R4与彼等所附接的氮原子一起形成饱和的5-、6-或7员含N杂环，其系未经取代或经取代；-C(O)R，-C(O)N(R)2和-S(O)mR，其中R和m系如上文所定义；
Y系选自-O-(CH2)n-，-S-(CH2)n-和-S(O)m(CH2)n-，其中m系1或2，n为0或1to3的整数；
2
R 系选自H或5至12碳环基或杂环基，其系未经取代或经取代，和-NR3R4基团，其中R3和R4系如上文所定义；
Z系选自(i)H，卤素，-(CH2)sCOOR，-(CH2)sCHO，-(CH2)sCH2OR，-(CH2)sCONR3R4，-(CH2)sCH2NR3R4，-NR3R4和-O(CH2)sNR3R4，其中s是0或1至2的整数，和其中R、R3和R4系如上文所定义；和(ii)经取代或未经取代的杂芳基；和
W系选自(i)吗啉基，其系未经取代或经取代；和(ii)经取代或未经取代的杂芳基。
8.根据权利要求1的化合物，其中
W系选自(i)吗啉基，其系未经取代或经取代；和(ii)经取代或未经取代的杂芳基。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求的化合物，其系选自：
5-乙氧基-2-(3-羟基-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0037)；
5-乙氧基-2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0038)；
5-乙氧基-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0039)；
2-(3-氨苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0040)；
3-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-酚3-(MTR-0043)；
3-[4-(2-二甲基氨-乙氧基)-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶]-酚(MTR-0046)；
3-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基苯氨(MTR-0047)；
2-(3，5-二氟苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0053)；
5-乙氧基-2-(1H-吲哚-5-基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0054)；
5-乙氧基-2-(1H-吲哚-6-基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0055)；
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯5-基-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0056)；
5-乙氧基-2-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0057)；
5-乙氧基-2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0058)；
2-{3-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧
啶-4-羧酸乙酯(MTR-0059)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[3-(3-苯基-脲基-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0060)；
2-(4-氨-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0068)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0069)；
2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0070)；
4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯氨(MTR-0071)；
2-(3-羟基-苯基)-5-甲氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0073)；
5-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚吲哚(MTR-0074)；
2-(1H-吲唑基-4-基)-5-甲氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0075)；
1-[4-(4-氯-5-甲基硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-尿素(MTR-0076)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-氯-吡
啶-4-基)-尿素(MTR-0077)；
N-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-乙酰胺(MTR-0078)；
2-{4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0079)；
5-乙氧基-2-[4-(3-乙基-脲基)-苯基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0081)；
[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0083)；
4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-吲唑吲(MTR-0084)；
3-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基甲烷磺酸酯(MTR-0086)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素
(MTR-0091)；
3-(4-氯-5-甲烷磺酸基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-酚(MTR-0094)；
N-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-甲烷磺酰胺
(MTR-0096)；
4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-酚(MTR-0098)；
甲烷磺酸4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基酯(MTR-0100)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-硫脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0102)；
2-(4-苯磺酰氨-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0103)；
1-(2-氯-乙基)-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0108)；
5-乙氧基-2-(4-羟基-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0111)；
5-乙氧基-2-(4-乙基氨基甲酰氧基-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0112)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-(4-苯基氨基甲酰氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0113)；
(2-氯-乙基)-氨基甲酸4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯酯
(MTR-0114)；
苯磺酸4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯酯(MTR-0115)；
3-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-酚(MTR-0116)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸(MTR-0118)；
N-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(MTR-0119)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸二乙基酰胺(MTR-0120)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-(4-脲-苯基)-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0121)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-二甲基氨-苯基)-尿素(MTR-0123)；
1-{4-[5-乙氧基-4-(吗啉-4-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯
基-尿素(MTR-0124)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸酰胺
(MTR-0125)；
苯基-氨基甲酸4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯酯(MTR-0127)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素(MTR-0128)；
1-乙基-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0129)；
乙基-氨基甲酸4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯酯(MTR-0130)；
4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯磺酰胺(MTR-0131)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-乙基-尿素
(MTR-0132)；
5-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨(MTR-0133)；
1-[5-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-3-苯基-尿素(MTR-0134)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-尿素(MTR-0135)；
1-[5-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-3-乙基-尿素(MTR-0136)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3-氟-苯基)-尿素(MTR-0137)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3，4-二氟-苯
基)-尿素(MTR-0138)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸(2-吗
啉-4-基-乙基)-酰胺(MTR-0139)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸(2-吡咯
啶-1-基-乙基)-酰胺(MTR-0140)；
1-{4-[5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-(吡咯啶-1-羰基)-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素(MTR-0141)；
1-{4-[5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-(哌啶-1-羰基)-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯
基-尿素(MTR-0142)；
1-[5-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-3-(3-氟-苯
基)-尿素(MTR-0143)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸(2-二乙基氨-乙基)-酰胺(MTR-0144)；
1-{4-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素(MTR-0145)；
2-(6-氨-吡啶-3-基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0146)；
5-乙氧基-2-{4-[3-(3-氟-苯基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0147)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[6-(3-苯基-脲)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0148)；
5-乙氧基-2-{4-[3-(4-氟-苯基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0149)；
2-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0150)；
1-(4-氟-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素
(MTR-0152)；
4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0153)；
4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0154)；
4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-酚(MTR-0155)；
5-乙氧基-2-{6-[3-(4-氟-苯基)-脲]-吡啶-3-基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0156)；
2-{6-[3-(3，4-二氟-苯基)-脲]-吡啶-3-基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧
啶-4-羧酸乙酯(MTR-0157)；
5-乙氧基-2-{6-[3-(3-氟-苯基)-脲]-吡啶-3-基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0158)；
1-乙基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0159)；
4-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基-甲基)-6-吗啉-4-基-嘧
啶-2-基]-1H-吲唑(MTR-0160)；
4-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基氨(MTR-0161)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素(MTR-0162)；
4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯磺酰胺(MTR-0163)；
1-(3-氟-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素
(MTR-0164)；
1-(3，4-二氟-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0165)；
[2-(4-氨-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-甲醇(MTR-0166)；
1-(4-氟-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-硫尿素
(MTR-0167)；
1-(3-氟-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-硫尿素
(MTR-0168)；
1-{4-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧
啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素(MTR-0169)；
4-[5-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲唑(MTR-0170)；
4-[5-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基氨(MTR-0171)；
1-{4-[5-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素(MTR-0172)；
1-{4-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素(MTR-0173)；
4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吗啉-4-基甲基-嘧啶-2- 基)-1H-吲唑
(MTR-0174)；
4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吗啉-4-基甲基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0175)；
1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吗啉-4-基甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯
基-尿素(MTR-0176)；
1-(3，4-二氟-苯基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0177)；
1-(4-氟-苯基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素
(MTR-0178)；
3-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-酚(MTR-0180)；
2-(4-氨-苯基)-5-甲氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0181)；
5-甲氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0182)；
5-甲氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸(MTR-0183)；
1-{4-[5-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯
基-尿素(MTR-0184)；
1-{4-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-羰基)-5-甲氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素(MTR-0185)；
1-{4-[5-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯
基}-3-苯基-尿素(MTR-0186)；
[2-(4-氨-苯基)-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-乙酸甲酯(MTR-0187)；
{5-甲硫基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-基}-乙酸甲酯
(MTR-0188)；
{5-甲硫基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-基}-乙酸
(MTR-0189)；
2-{5-甲硫基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-基}-乙酰胺
(MTR-0192)；
1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯
基-尿素(MTR-0193)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-甲基-尿素
(MTR-0195)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吗啉-4-基-尿素(MTR-0196)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素(MTR-0197)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-尿素(MTR-0198)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(2-二甲基氨-乙氧基)-苯基]-尿素(MTR-0199)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-噻唑-2-基-尿素(MTR-0200)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-甲基-哌
嗪-1-基)-尿素(MTR-0201)；
5-乙氧基-2-[4-(3-甲基-脲)-苯基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0202)；
5-乙氧基-2-{4-[(吗啉-4-羰基)-氨]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0203)；
2-{4-[3-(3-二甲基氨-丙基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0204)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-吡啶-3-基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0205)；
5-乙氧基-2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0206)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-尿素(MTR-0207)；
1-(3-二甲基氨-丙基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0208)；
1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0209)；
1-甲基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0210)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3-氟-4-吗
啉-4-基-苯基)-尿素(MTR-0211)；
4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酸乙酯(MTR-0212)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗
啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0213)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-尿素(MTR-0214)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(4-甲基-哌
嗪-1-基)-苯基]-尿素(MTR-0215)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-硫代吗
啉-4-基-苯基)-尿素(MTR-0216)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0217)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-(2-苯基氨-1H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0218)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-吗啉-4-基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0219)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-噻唑-2-基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0220)；
5-乙氧基-2-{4-[3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0221)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-(4-{3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-脲}-苯
基)-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0222)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0223)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吗啉-4-基-尿素
(MTR-0224)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素
(MTR-0225)；
1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0226)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基 )-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗
啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0227)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素
(MTR-0228)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-甲基-尿素(MTR-0229)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-吡啶-2-基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0230)；
5-乙氧基-2-(4-{3-[4-(4- 甲基-哌嗪-1-基)- 苯基]-脲}-苯基)-6- 吗
啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0231)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-脲]-苯基}-嘧
啶-4-羧酸乙酯(MTR-0232)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0233)；
2-{4-[3-(2-氨-苯基)-硫脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0234)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-尿素(MTR-0235)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[6-(4-甲基-哌
嗪-1-基)-吡啶-3-基]-尿素(MTR-0236)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-尿素(MTR-0237)；
1-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯
基}-3-吡啶-3-基-尿素(MTR-0238)；
1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0239)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-尿素(MTR-0240)；
1-[4-(5-甲氧基 -4-吗啉-4-基-嘧啶 -2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基- 吗
啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0241)；
1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0242)；
2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨)-苯基]-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0243)；
2-{4-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0244)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-吡啶-3-基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸
(MTR-0245)；
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基 -嘧
啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0246)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-尿素(MTR-0247)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-尿素(MTR-0248)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-噻唑-2-基-尿素
(MTR-0249)；
2-{4-[3-(3-乙酰氨基-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0250)；
2-{4-[3-(3-氨基甲酰基-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0251)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯基]-脲}-苯基)-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0252)；
1-{4-[5-乙氧基-4-(吗啉-4-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-吡
啶-3-基-尿素(MTR-0253)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-2-基-尿素(MTR-0254)；
2-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-噻吩-3-羧酸甲酯(MTR-0255)；
1-苯并[1，3]二氧-5-基-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0256)；
4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺
(MTR-0257)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-尿素(MTR-0258)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-尿素(MTR-259)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-戊二烯-2，4-基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-尿素(MTR-0260)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-尿素(MTR-0261)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-尿素(MTR-0262)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-尿素(MTR-0263)；
4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酸乙酯
(MTR-0264)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(6-吗啉-4-基-吡
啶-3-基)-尿素(MTR-0265)；
1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧
啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0266)；
4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺
(MTR-0267)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[5-(4-甲基-哌
嗪-1-基)-吡啶-2-基]-尿素(MTR-0268)；
N-(3-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-2，
2，2-三氟-乙酰胺(MTR-0269)；
N-(3-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-乙酰胺(MTR-0270)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(4-甲基-哌
嗪-1-羰基)-苯基]-尿素(MTR-0271)；
[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯
(MTR-0272)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(4-磺甲酰基-苯基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0273)；
5-乙氧基-2-(4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-脲}-苯基)-6-吗
啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0274)；
5-乙氧基-2-(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲}-苯基)-6-吗
啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0275)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0276)；
2-(4-{3-[4-(2-二甲基氨-乙基氨基甲酰基)-苯基]-脲}-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0277)；
5-乙氧基-2-(4-{3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-脲}-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧
啶-4-羧酸乙酯(MTR-0278)；
{4-[5-乙氧基-4-(吗啉-4-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(MTR-0279)；
1-{4-[5-乙氧基-4-( 吗啉-4- 羰基 )-6-吗啉 -4-基 - 嘧啶-2- 基]- 苯基}-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0280)；
[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯(MTR-0281)；
4-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺
(MTR-0282)；
4-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯磺酰胺
(MTR-0283)；
4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-硝基-苯基氨(MTR-0284)；
1-(2-氨-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-硫尿素
(MTR-0285)；
[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0286)；
1-(2-氨-苯基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-硫尿素
(MTR-0287)；
4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯磺酰胺
(MTR-0288)；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨
(MTR-0289)；
[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯(MTR-0290)；
1-(6-溴-吡啶-3-基)-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯
基]-尿素(MTR-0291)；
1-(2-氨-苯基)-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-硫尿素(MTR-0292)；
4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-硫脲}-苯甲酸
(MTR-0293)；
5-乙氧基-2-(4-{3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-脲}-苯基)-6-吗
啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0294)；
5-乙氧基-2-{4-[3-(2-甲氧基羰基-硫苯-3-基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0296)；
5-乙氧基-2-{4-[3-(1H-吲唑-4-基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0297)；
5-乙氧基-2-{4-[3-(4-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0298)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0299)；
2-(4-氨-3-氟-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0300)；
5-乙氧基-2-(3-氟-4-苯氧羰基氨-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0301)；
5-乙氧基-2-(3-氟-4-{3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-脲}-苯基)-6-吗
啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0302)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-硫尿素(MTR-0303)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗
啉-4-基)-苯基]-硫尿素(MTR-0304)；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯
基]-氨(MTR-0305)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-异丙基-尿素
(MTR-0306)；
[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸(MTR-0307)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-羰
基)-苯基]-尿素(MTR-0308)；
4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯-1，2-二氨(MTR-0309)；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨
(MTR-0310)；
5-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨(MTR-0311)；
1-[4-(2-二甲基氨-乙氧基)-苯基]-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧
啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0312)；
3-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺
(MTR-0313)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-噻唑-2-基-尿素
(MTR-0314)；
1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0315)；
4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酸(MTR-0316)；
1-苯并[1，3]二酮-5-基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0317)；
1-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧
啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0318)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗
啉-4-基)-苯基]-硫尿素(MTR-0319)；
2-(4-氨-2-氟-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0320)；
5-乙氧基-2-(2-氟-4-苯氧羰基氨-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0321)；
5-乙氧基-2-(2-氟-4-{3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-脲}-苯基)-6-吗
啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0322)；
4-{3-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺
(MTR-0323)；
1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-尿素(MTR-0324)；
1-[4-(5-乙氧基 -4-吗啉-4-基-嘧啶 -2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基 -吗
啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0325)；
4-{3-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯磺酰胺
(MTR-0326)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-2-氟-苯基氨-尿素(MTR-0327)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-尿素(MTR-0328)；
1-(4-氨-苯基)-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0329)；
1-第三丁基-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素
(MTR-0330)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨-尿素(MTR-0331)；
4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基氨(MTR-0332)；
1-第三丁基氨-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0333)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[5-(4-甲基- 哌
嗪-1-基)-吡啶-2-基]-尿素(MTR-0334)；
1-[4-(5-甲氧基-4- 吗啉-4-基-嘧啶-2- 基)-苯基]-3-[4-(3-酮基- 吗
啉-4-基)-苯基]-硫尿素(MTR-0335)；
[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0336)；
1-[4-(5-甲氧基-4- 吗啉-4-基-嘧啶-2- 基)-苯基]-3-[4-(4-甲基- 哌
嗪-1-基)-苯基]-尿素(MTR-0337)；
1-[4-(5-甲氧基-4- 吗啉-4-基-嘧啶-2-基 )-苯基]-3-[6-(4-甲基-哌
嗪-1-基)-吡啶-3-基]-尿素(MTR-0338)；
1-异丙基-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0339)；
1-(6-溴-吡啶-3-基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0340)；
1-异丙基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0341)；
1-第三丁基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素
(MTR-0342)；
1-[4-(2-二甲基氨-乙氧基)-苯基]-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧
啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0343)；
2-{4-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-脲]-3-氟-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0344)；
2-{4-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-脲]-2-氟-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0345)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(1H-吲唑-4-基)-尿素(MTR-0346)；
N-(4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-甲烷磺酰胺(MTR-0347)；
1，3-双-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素
(MTR-0349)；
1-(4-氨-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素
(MTR-0350)；
4-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酸(MTR-0351)；
1-(6-溴-吡啶-3-基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0352)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(6-吗啉-4-基-吡
啶-3-基)-尿素(MTR-0353)；
[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基]-氨基甲酸苯酯
(MTR-0354)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基]-3-[4-(3-酮
基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0355)；
[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基]-尿素(MTR-0356)；
4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基氨(MTR-0357)；
4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯磺酰胺
(MTR-0358)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-3-氟-苯基]-3-[4-(3-酮
基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0359)；
4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0360)；
2-[4-(3-苯并[1，3]二酮-5-基-脲)-苯基]-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0361)；
5-乙氧基-2-{4-[3-(4-乙氧羰基-苯基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0362)；
2-(4-{3-[4-(2-二甲基氨-乙氧基)-苯基]-脲}-苯基)-5-乙氧基-6-吗
啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0363)；
4-(3-{4-[5-乙氧基 -4-(吗啉-4-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]- 苯
基}-脲)-苯甲酰胺(MTR-0364)；
5-乙氧基-2-{4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0365)；
5-乙氧基-2-[4-(3-异丙基-脲)-苯基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0366)；
2-[4-(3-第三丁基-脲)-苯基]-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
(MTR-0367)；
N-(4-{3-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-乙酰胺(MTR-0368)；
5-乙氧基-2-{4-[3-(4-甲烷磺酰基氨-苯基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧
啶-4-羧酸乙酯(MTR-0369)；
2-{4-[3-(4-乙酰氨基-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0370)；
N-(4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-乙酰胺(MTR-0371)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并恶唑-5-基)-尿素(MTR-0372)；
6-氯-5-甲硫基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基氨(MTR-0373)；
1，3-双-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0374)；
3-氟-4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0375)；
N-(4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-甲烷磺酰胺(MTR-0376)；
N-(3-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-乙酰胺(MTR-0377)；
1-[3-氟-4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗
啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0378)；
N-(4-{3-[3-氟-4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-乙酰胺(MTR-0379)；
N-(4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-乙酰胺(MTR-0380)；
1-[4-(5-甲烷磺酰基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗
啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0381)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-尿素(MTR-0382)；
2-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0383)；
3-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0384)；
4-{3-[2-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺
(MTR-0385)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-2-基-尿素
(MTR-0386)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-尿素(MTR-0387)；
[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素
(MTR-0388)；
1-(6-氯-5-甲硫基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基)-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0389)；
[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯(MTR-0390)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0391)；
4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺(MTR-0392)；
N-(4-{3-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-甲烷磺酰胺(MTR-0394)；
1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并恶唑-5-基)-尿素(MTR-0395)；
4-(5-乙氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0396)；
[4-(5-乙氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯(MTR-0397)；
1-[4-(5-乙氧基 -4-吡啶-4-基-嘧啶-2- 基)-苯基]-3-[4-(3-酮基- 吗
啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0398)；
1-[4-(5-乙氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素(MTR-0399)；
4-{3-[4-(5-乙氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺
(MTR-0400)；
1-[4-(5-甲烷磺酰基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗
啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0401)；
2′-氨-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-4-羧酸乙酯(MTR-0402)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2′-{3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-脲}-[2，
5′]二嘧啶基-4-羧酸乙酯(MTR-0403)；
1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0404)；
1-[2-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗
啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0405)；
1-[3-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗
啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0406)；
4-{3-[3-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺
(MTR-0407)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-硫尿素
(MTR-0408)；
4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基]-脲}-苯甲酰胺(MTR-0409)；
4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基]-脲}-苯磺酰胺(MTR-0410)；
4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-3-氟-苯基]-脲}-苯甲酰胺(MTR-0411)；
4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-3-氟-苯基]-脲}-苯磺酰胺(MTR-0412)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-尿素(MTR-0413)；
N-(5-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-吡
啶-2-基)-乙酰胺(MTR-0415)；
2′-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-脲]-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-4-羧酸乙酯(MTR-0417)；
2′-[3-(4-乙酰氨基-苯基)-脲]-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶
基-4-羧酸乙酯(MTR-0418)；
5-乙氧基-2-(4-{3-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲}-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0419)；
1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-尿素(MTR-0420)；
1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-尿素(MTR-0421)；
1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并恶唑-6-基)-尿素(MTR-0422)；
5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(2-2-酮基-2，3-二氢-苯并恶唑-6-基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0423)；
1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-尿素(MTR-0424)；
5-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(MTR-0425)；
N-(3-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-乙酰胺(MTR-0426)；
N-(3-二甲基氨-丙基)-4-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯
基]-脲}-苯甲酰胺(MTR-0427)；
5-甲氧基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基氨(MTR-0428)；
4-[3-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基)-脲]-苯甲酰胺
(MTR-0429)；
1-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0430)；
5-甲硫基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基氨(MTR-0431)；
4-[3-(6-氯-5-甲硫基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基)-脲]-苯磺酰胺(MTR-0432)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并恶唑-6-基)-尿素(MTR-0433)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-尿素(MTR-0435)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(4-二甲基氨-哌嗪-1-羰基)-苯基]-尿素(MTR-0436)；
4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0437)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素(MTR-0438)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-硫尿素(MTR-0440)；
N-(5-{3-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-吡啶-2-基)-乙酰胺(MTR-0442)；
2-{4-[3-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧
啶-4-羧酸乙酯(MTR-0443)；
N-[3-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-甲烷磺酰胺(MTR-0444)；
N-[3-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-2，4-di氟-苯磺酰胺
(MTR-0445)；
1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素
(MTR-0446)；
1-[4-(5-乙氧基 -4-吡啶-3-基-嘧啶-2- 基)-苯基]-3-[4-(3-酮基- 吗
啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0447)；
4-(5-甲氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0448)；
N-(4-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-甲烷磺酰胺(MTR-0449)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并恶唑-6-基)-尿素(MTR-0450)；
1-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基)-3-[4-(3-酮基-吗
啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0451)；
1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-尿素(MTR-0452)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡
啶-4-基-尿素(MTR-0453)；
1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-{4-[4-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-尿素(MTR-0454)；
1-{4-[4-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0455)；
4-(3-{4-[4-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-脲)-苯甲酰胺(MTR-0456)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0457)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并恶唑-6-基)-尿素(MTR-0459)；
4-(4-氯-5-甲氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0460)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-尿素(MTR-0461)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素
(MTR-0462)；
N-(4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-甲烷磺酰胺(MTR-0463)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡
啶-3-基-尿素(MTR-0464)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素(MTR-0465)；
4-(5-甲硫基-2，6-二-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-吗啉(MTR-0466)；
N-[3-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-甲烷磺酰胺
(MTR-0467)；
1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-硫尿素(MTR-0468)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素(MTR-0469)；
1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0470)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-尿素(MTR-0471)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素
(MTR-0472)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-尿素(MTR-0473)；
1-[4-(5-甲氧基 -4-吡啶-4-基-嘧啶-2- 基)-苯基]-3-[4-(3-酮基- 吗
啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0474)；
1-[4-(4-氯-5-甲氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素(MTR-0476)；
1-乙基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0477)；
1-甲基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0478)；
1-异丙基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0479)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素
(MTR-0480)；
1-{4-[4-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-3-吡
啶-4-基-尿素(MTR-0481)；
4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0482)；
4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-6-(4-氨苯基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0483)；
1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-异恶唑-3-基-尿素(MTR-0484)；
1-异恶唑-3-基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0485)；
N-(5-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-吡啶-2-基)-乙酰胺(MTR-0486)；
1-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0487)；
1-[4-(4-氯-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素(MTR-0488)；
1-[4-(4-氯-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素(MTR-0489)；
1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡
啶-4-基-尿素(MTR-0490)；
1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡
啶-3-基-尿素(MTR-0491)；
1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡
啶-4-基-尿素(MTR-0492)；
1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡
啶-3-基-尿素(MTR-0493)；
1-[4-(4-氯-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗
啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0494)；
1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0495)；
1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0496)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡
啶-3-基-尿素(MTR-0497)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡
啶-4-基-尿素(MTR-0498)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡
啶-3-基-尿素(MTR-0499)；
1-[4-(4-氯-5-甲氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗
啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0500)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0501)；
1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0502)；
1-[4-(4-氯-5-甲氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-异恶唑-3-基-尿素(MTR-0503)；
1-异恶唑-3-基-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0504)；
1-[4-(4-氯-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-异恶唑-3-基-尿素(MTR-0505)；
1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-异恶
唑-3-基-尿素(MTR-0506)；
1-异恶唑-3-基-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0507)；
1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-异恶
唑-3-基-尿素(MTR-0508)；
1-异恶唑-3-基-3-[4-(5-甲基硫基-4-吗啉-4-基-6-吡吡啶-3-基-嘧
啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0509)；
或其立体异构物、或其互变异构物、或其N-氧化物、或其医药上可接受的盐、或其酯、或其前药、或其水合物、或其溶剂合物。
10.一种医药组合物，其包含有效量的权利要求1至9中任一权利要求所定义的化合物，和医药上可接受的载剂或稀释剂。
11.一种于需要治疗的个体中治疗mTOR激酶/PI3K激酶相关的疾病的方法，其包含将有
12.根据权利要求11的方法，其中所述mTOR激酶/PI3K激酶相关的疾病系选自癌症，免疫疾病，心血管疾病，病毒感染，发炎症，代谢/内分泌疾病，和神经性疾病。
13.根据权利要求11或12的方法，其中所述癌症为表皮生长因子受体依赖性癌症或对EGFR标定剂具有抗性的癌症。
14.根据权利要求10至13中任一权利要求的方法，其系与额外治疗剂共同投与。
15.根据权利要求14的方法，其中所述额外治疗剂系蛋白酶抑制剂，抗体，烷化剂，有丝分裂抑制剂，抗代谢剂，细胞循环抑制剂，酶，荷尔蒙，抗荷尔蒙，生长因子抑制剂，植物醇盐和类萜，拓扑异构脢抑制剂，抗肿瘤抗维生素，长春花属碱，紫杉烷，铂剂，沙利窦迈噻和相关类似物，抗血管生成剂，或彼等的混合物。
16.一种制备权利要求1至9中任一权利要求的式(I)化合物的方法，其包含：
(i)在惰性溶剂中和在碱的存在下，使式(7)化合物
其中Z、R2和Y系如权利要求1所定义，与式HW的氨基甲酸苯酯反应，其中W系如权利要求1所定义，以生成式(8)化合物，
(ii)在钯触媒与硼酸或硼酸酯的存在下，使式(8)化合物进行Suzuki偶合作用，经由苯氨中间体，再与适当的经取代异氰酸酯或硫代异氰酸酯衍生物反应而转化成尿素衍生物，或经由氨基甲酸苯酯与各种氨作用以生成尿素衍生物的式(I)化合物。

说明书全文

作为mTOR和P13K抑制剂的新颖嘧啶化合物

[0001] 相关申请案的交互参照资料

[0002] 本专利申请案请求2009年12月28日申请的美国临时申请案第61/290437号的优先权，其揭示内容全部并入本专利申请案中供参考。

技术领域

[0003] 本发明有关新颖嘧啶化合物和其于治疗mTOR激酶或PI3K激酶相关的疾病的用途。

背景技术

[0004] 哺乳动物雷帕霉素(Rapamycin)标靶蛋白(mTOR)是一种细胞讯号蛋白，其可调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，以和控制透过对血管内皮生长因子(VEGF)的效应而供应的肿瘤血液。mTOR抑制剂藉由抑制mTOR的作用使癌细胞饿死并使肿瘤缩小。mTOR抑制剂与mTOR激酶的结合有两种重要效应。mTOR抑制作用的第一效应，mTOR是PI3K/Akt通路的下游媒介物。PI3K/Akt通路被认为在多种癌症中过度活化，且可当成多种癌症对mTOR抑制剂的广泛反应。上游通路的过度活化通常亦会导致mTOR激酶的过度活化。然而，在mTOR抑制剂的存在下，此途径会被阻断，阻断效应会导致mTOR无法传递讯号至控制细胞生长的下游通路。PI3K/Akt通路的过度活化通常与PTEN基因的突变有关，此在许多癌症中是常见的且可帮助预测何种肿瘤会对mTOR抑制剂会有反应。mTOR抑制作用的第二效应为经由降低VEGF的量的抗血管生成作用。此等抗癌药已显示在癌症治疗上的优异保证，且可改变许多类型癌症的治疗方式。

[0005] 已有许多研究显示mTOR在控制细胞生长、增生作用和代谢作用扮演中枢角色。mTOR可调节广泛的细胞功能，包括转译、转录、mRNA反转、蛋白质安定性、肌动蛋白组织和自噬作用。mTOR是磷酸肌醇激酶(PIKK)家族的成员的一，但其并非磷酰化磷酸肌醇、而是磷酰化蛋白位于丝氨酸或苏氨酸上。哺乳类细胞中有两种mTOR复合物，mTOR复合物I(mTORC1)是一种raptor-mTOR复合物，其主要调节细胞生长，且对雷帕霉素敏感，而mTOR复合物II(mTORC2)是一种rictor-mTOR复合物，其主要调节肌动蛋白组织，且对雷帕霉素不敏感。

[0006] 经由养分与荷尔蒙信号的刺激，可藉由mTORC1和mTORC2两者的激酶次单元调节细胞生长和存活。mTORC1亦可经由生长因子或氨基酸反应而被活化。氨基酸对mTORC1信号系藉由Rag GTPases调节，其导致内膜系统中mTOR由氨基酸诱导的再定位。由生长因子刺激的mTORC1活化作用涉和TSC1-TSC2的经AKT1调节的磷酰化作用，其导致Rheb GTPase的活化作用。此作用有效地活化mTORC1的蛋白酶活性。经活化的mTORC1藉由磷酸化mRNA转译和核糖体合成中的关键调节剂来调节蛋白质合成。mTORC1使eIF4EBP1磷酸化并将其释出以抑制延长起始因子4E(eIF4E)。mTORC1使Thr-421处的S6K1磷酸化和活化，此接着藉由使PDCD4磷酸化和将其导向进行降解作用而促进蛋白质合成。mTORC2亦可藉由生长因子来活化，但似乎为养分不敏感性。mTORC2似乎可作为Rho GRPase的上游功能物而调节肌动蛋白细胞骨架，有可能是藉由活化一或多种Rho型鸟嘌呤核苷酸交换因子来进行。mTORC2可促进张力丝(stress-fibers)或F-肌动蛋白的血清诱发生成作用。mTORC2在AKT1 Ser-473磷酸化作用中扮演重要角色，其可经由PDK1进行Thr-308上的AKT1活化环的磷酸化作用，此为完全活化作用的前提。mTORC2调节Ser-422处的SGK1磷酸化作用，mTORC2亦调节Ser-657处的PRKCA磷酸化作用。

[0007] 最近发现雷帕霉素与mTOR(经由mTORC2)磷酸化AKT(S473处)无关，而所述磷酸化对于调节细胞存活和PKCα的调整是重要的，其在肌动蛋白细胞骨架组织化的调节中亦扮演重要角色，因此认为经由雷帕霉素对mTOR功能的抑制作用仅是部分的。设计在mTOR催化部位与ATP竞争的小分子预期将会同时抑制mTORC1和mTORC2的所有激酶依赖性功能，其与仅会作用于标地mTORC1的rapalogs不同。于本文中，系描述直接mTOR激酶抑制剂的发现，其可用于治疗多种癌症，包括乳癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌和淋巴癌，与其它病征，例如风湿性关节炎、错构瘤并发症状、移植排斥、多发性硬化症和免疫抑制。

[0008] 磷脂酸肌醇(Phosphatidylinositol，以下称「PI」)为一种细胞膜中的磷脂质。近来已渐了解，PI于细胞内信号传导中亦扮演重要角色，尤其，此技艺已确认PI(4，5)双磷酸酯(PI(4，5)P2)会经由磷酯酶C降解成双酰基甘油和肌醇(1，4，5)三磷酸酯，而分别诱发蛋白酶C的活化作用和细胞内的钙代谢作用(M.J.Berridge et al.，Nature，312，
315(1984)；Y.Nishizuka，Science，225，1365(1984))。

[0009] PI3K原本被认为是单一酶，然现已确认PI3K中存在许多亚型，各亚型有其各自的调节活性的机制，藉由结构同源性进行次分类，PI3K家族包含至少15种不同的酶，且基于序列同源性和其由酶催化作用生成的产物被分成3类。第I类PI3K激酶由2种次单元组成：110kd催化次单元和85kd调节次单元。调节次单元含有SH2区域且结合至经由具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或致癌基因产物磷酸化的酪氨酸残基，因而诱发使其脂基质磷酸化的p110α催化次单元的PI3KC活性。依其活化机制，第I类PI3K激酶进一步分成两个群组：第Ia类与第Ib类。第Ia类PI3Ks包括PI3K p110α、p110β和p110δ亚型，其发送来自酪氨酸激酶偶合受体的信号。第Ib类PI3K包括p110γ亚型，其经由G蛋白偶合受体而活化。PI和PI(4)P已知为第II类PI3Ks的基质，第II类PI3Ks包括PI3K C2α、C2β和C2γ亚型，其特征为在C端包含C2区域。第III类PI3Ks的基质仅为PI。

[0010] 迄今大部分描述于科学文献中的非rapalog mTOR抑制剂已被发展来抑制其它酶，尤其是第I类PI3Ks。因为PI3K会调节mTOR活性，在研究mTOR调节作用或功用时，可标靶两种酶的抑制剂通常不是有效的研究工具。然而，对特定疾病而言，为双重PI3K/mTOR抑制剂的药物可能比单一标靶抑制剂更具有治疗功效。PI3K抑制剂和mTOR抑制剂预期将是有用于对抗细胞增生性疾病的新颖类型药物，特别是作为抗癌抑制剂。因此，获得新颖的mTOR抑制剂和PI3K抑制剂以治疗mTOR激酶和PI3K激酶相关性疾病是有益处的。

发明内容

[0011] 现已发现一系列的新颖嘧啶化合物具有作为mTOR和PI3K抑制剂的活性，因此，本发明提供一种式(I)化合物：

[0012]

[0013] 其中

[0014] R1系选自：

[0015] 具有下式的基团：

[0016]

[0017] 其中

[0018] P系(i)芳基或杂芳基，其系未经取代或经取代；

[0019] (ii)吲唑基(indazole)，其系未经取代或经取代；

[0020] (iii)吲哚基(indole)，其系未经取代或经取代；或

[0021] (iv)苯并咪唑基(benzimidazole)，其系未经取代或经取代；

[0022] Q系选自 -H，-OR，-SR，卤素，-NR3R4，-OS(O)mR，-OC(O)R，-OC(O)NHR，-S(O)mNR3R4，-NRC(O)R，-NRS(O)mR，-NRC(O)NR3R4和-NRC(S)NR3R4，其中各R、R3和R4系独立选自H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，和5至12员碳环基，芳基或杂芳基，所述基团系未经取代或经取代；m为1或2；或者，R3和R4，彼等系相同或不同，各独立选自H，C1-C6烷基，其系未经取代或经取代，C3-C10环烷基，其系未经取代或经取代，-C(O)R，-C(O)N(R)2和-S(O)mR，其中R和m系如上文所定义，或R3和R4与彼等所附接的氮原子一起形成饱和的5-、6-或7员含N杂环，其系未经取代或经取代；-C(O)R，-C(O)N(R)2和-S(O)mR，其中R和m系如上文所定义；

[0023] Y系选自-O-(CH2)n-，-S-(CH2)n-和-S(O)m(CH2)n-，其中m系1或2，n为0或1to3的整数，和R2系选自H或5至12碳环基或杂环基，其系未经取代或经取代，和-NR3R4基团，其中R3和R4系如上文所定义；

[0024] Z系选自(i)H，卤素，-(CH2)sCOOR，-(CH2)sCHO，-(CH2)sCH2OR，-(CH2)sCONR3R4，-(CH2)sCH2NR3R4，-NR3R4和-O(CH2)sNR3R4，其中s是0或1至2的整数，和其中R、R3和R4系如上文所定义；(ii)经取代或未经取代的杂芳基；(iii)经取代或未经取代的杂环基；(iv)经取代或未经取代的芳基；和(v)经取代或未经取代的C1-C6-烷基；和

[0025] W系选自(i)NR5R6，其中R5和R6与彼等所附接的氮原子一起形成吗啉基，其系未经取代或经取代；(ii)经取代或未经取代的杂芳基；(iii)经取代或未经取代的杂环基；(iv)经取代或未经取代的芳基；和(v)经取代或未经取代的C1-C6-烷基；

[0026] 其限制条件为当P为吲哚基(indole)，Z不为H；

[0027] 或其立体异构物，或其互变异构物，或其N-氧化物，或其医药上可接受的盐，或其酯，或其前药，或其水合物，或其溶剂合物。

[0028] 本发明提供一种医药组合物，其包含式(I)化合物、或其立体异构物、或其互变异构物、或其N-氧化物、或其医药上可接受的盐、或其酯、或其前药、或其水合物、或其溶剂合物，和医药上可接受的载剂或稀释剂。

[0029] 本发明另提供一种治疗mTOR激酶/PI3K激酶相关性疾病的方法，其包含对病患投与一有效量的式(I)化合物、或其立体异构物、或其互变异构物、或其N-氧化物、或其医药上可接受的盐、或其酯、或其前药、或其水合物、或其溶剂合物。

[0030] 此外，本发明提供一种制备式(I)化合物、或其立体异构物、或其互变异构物、或其N-氧化物、或其医药上可接受的盐、或其酯、或其前药、或其水合物、或其溶剂合物的方法。

具体实施方式

[0031] 本发明有关一种式(I)化合物：

[0032]

[0033] 其中

[0034] R1系选自：

[0035] 具有下式的基团：

[0036]

[0037] 其中

[0038] P系(i)芳基或杂芳基，其系未经取代或经取代；

[0039] (ii)吲唑基(indazole)，其系未经取代或经取代；

[0040] (iii)吲哚基(indole)，其系未经取代或经取代；或

[0041] (iv)苯并咪唑基(benzimidazole)，其系未经取代或经取代；

[0042] Q系选自 -H，-OR，-SR，卤素，-NR3R4，-OS(O)mR，-OC(O)R，-OC(O)NHR，-S(O)mNR3R4，-NRC(O)R，-NRS(O)mR，-NRC(O)NR3R4和-NRC(S)NR3R4，其中各R、R3和R4系独立选自H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，和5至12员碳环基，芳基或杂芳基，所述基团系未经取代或经取代；m为1或2；或者，R3和R4，彼等系相同或不同，各独立选自H，C1-C6烷基，其系未经取代或经取代，C3-C10环烷基，其系未经取代或经取代，-C(O)R，-C(O)N(R)2和-S(O)mR，其中R和m系如上文所定义，或R3和R4与彼等所附接的氮原子一起形成饱和的5-、6-或7员含N杂环，其系未经取代或经取代；-C(O)R，-C(O)N(R)2和-S(O)mR，其中R和m系如上文所定义；

[0043] Y系选自-O-(CH2)n-，-S-(CH2)n-和-S(O)m(CH2)n-，其中m系1或2，n为0或1to32
的整数，和R 系选自H或5至12碳环基或杂环基，其系未经取代或经取代，和-NR3R4基团，其中R3和R4系如上文所定义；

[0044] Z系选自(i)H，卤素，-(CH2)sCOOR，-(CH2)sCHO，-(CH2)sCH2OR，-(CH2)sCONR3R4，-(CH2)sCH2NR3R4，-NR3R4和-O(CH2)sNR3R4，其中s是0或1至2的整数，和其中R、R3和R4系如上文所定义；(ii)经取代或未经取代的杂芳基；(iii)经取代或未经取代的杂环基；(iv)经取代或未经取代的芳基；和(v)经取代或未经取代的C1-C6-烷基；和

[0045] W系选自(i)NR5R6，其中R5和R6与彼等所附接的氮原子一起形成吗啉基，其系未经取代或经取代；(ii)经取代或未经取代的杂芳基；(iii)经取代或未经取代的杂环基；(iv)经取代或未经取代的芳基；和(v)经取代或未经取代的C1-C6-烷基；

[0046] 其限制条件为当P为吲哚基(indole)，Z不为H；

[0047] 或其立体异构物，或其互变异构物，或其N-氧化物，或其医药上可接受的盐，或其酯，或其前药，或其水合物，或其溶剂合物。

[0048] C1-C6烷基系线性或分支的，所述烷基优选为C1-C4烷基。C1-C6烷基可为未经取代或经1或多个如上文所定义的Z基团取代。C1-C6烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基(包括所有异构形式)，正丙基，异丙基，丁基(包括所有的同质异构形式)，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基(包括所有的同质异构形式)和己基(包括所有的同质异构形式)。

[0049] 卤素为F，Cl，Br或I，优选为F，Cl或Br。经卤素取代的C1-C6烷基可表为「卤-C1-C6烷基」，其代表烷基的1或多个氢原子被卤素取代。优选的卤-C1-C6烷基含1、2或3个卤原子，更优选的卤-C1-C6烷基为三氟甲基。

[0050] C3-C10环烷基可为饱和或不饱和，而为具有3至10个碳原子的非芳基和/或桥联和/或非桥联和/或稠合双环基，优选的所述环烷基具有3至8个碳原子，更优选为具有3至6个碳原子。C3-C10环烷基的实例包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环己二烯基，环庚基和环庚烯基。C3-C10环烷基可为未经取代或经1或多个如上文所定义的Z基团取代。

[0051] 不饱和5至12员碳环基为包含至少1个不饱和键的5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-或12-员碳环，其系单环或稠合双环系统。此基团系芳族或非芳族，例如5至12员芳基。不饱和5至12员碳环基的实例包括，但不限于，苯基，萘基，二氢茚基，茚基和四氢萘基。此基团系未经取代或经1或多个如上文所定义的Z基团取代。

[0052] 芳基系指单环或双环的5至12员的含有至少一个芳族碳环的单价单环芳族基团和/或单价多环芳族基团。优选的芳基为单环或双环。芳基的实例包括，但不限于，苯基，萘基，芴基，蒽基，菲基，芘基，联苯基和三联苯基。此基团系未经取代或经1个如上文所定义的Z基团取代。

[0053] 饱和的5-、6-、7-员含氮杂环系指包含至少1个氮原子而其余环原子为碳的单价单环非芳族环系统或单价多环环系统。此杂环的实例包括，但不限于，哌啶，哌嗪，吗啉基或吡咯烷基。此含氮杂环典型地包含1个氮原子，以和，或者1个额外氮原子或氧原子，或无额外杂原子。所述环系未经取代或在环中的1或多个环碳原子上和/或任何额外氮原子上经取代。适当取代基的实例包括1或多个如上文所定义的Z基团，和C1-C6烷基。当所述环为哌嗪，其典型地为未经取代，或通常在第2环氮原子上经-C(O)R，-C(O)N(R)2或-S(O)mR取代，或经C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基系未经取代或经C1-C6烷氧基或OH取代。

[0054] 不饱和5至12员杂环基典型地为杂芳基。杂芳基可为含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5至12员芳基。典型地，其包含1个氮原子和0、1、2或3个选自O、N和S的额外杂原子。其可为例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、吡唑基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、异恶唑基、恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、二氢咪唑基、吡啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噻吩并吡嗪基、吡喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、三唑基或四唑基。此基团可为未经取代或经1或多个如上文所定义的Z基团取代。

[0055] 本发明化合物的特定实例包括：

[0056] 5-乙氧基-2-(3-羟基-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0037)；

[0057] 5-乙氧基-2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0038)；

[0058] 5-乙氧基-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0039)；

[0059] 2-(3-氨苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0040)；

[0060] 3-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-酚(MTR-0043)；

[0061] 3-[4-(2-二甲基氨-乙氧基)-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶]-酚(MTR-0046)；

[0062] 3-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基苯胺(MTR-0047)；

[0063] 2-(3，5-二氟苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0053)；

[0064] 5-乙氧基-2-(1H-吲哚-5-基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0054)；

[0065] 5-乙氧基-2-(1H-吲哚-6-基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0055)；

[0066] 2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯5-基-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0056)；

[0067] 5-乙氧基-2-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0057)；

[0068] 5-乙氧基-2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0058)；

[0069] 2-{3-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0059)；

[0070] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[3-(3-苯基-脲基-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0060)；

[0071] 2-(4-氨-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0068)；

[0072] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0069)；

[0073] 2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0070)；

[0074] 4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯胺(MTR-0071)；

[0075] 2-(3-羟基-苯基)-5-甲氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0073)；

[0076] 5-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚吲哚(MTR-0074)；

[0077] 2-(1H-吲唑基-4-基)-5-甲氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0075)；

[0078] 1-[4-(4-氯-5-甲基硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-尿素(MTR-0076)；

[0079] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-氯-吡啶-4-基)-尿素(MTR-0077)；

[0080] N-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-乙酰胺(MTR-0078)；

[0081] 2-{4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0079)；

[0082] 5-乙氧基-2-[4-(3-乙基-脲基)-苯基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0081)；

[0083] [4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0083)；

[0084] 4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-吲唑吲(MTR-0084)；

[0085] 3-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基甲烷磺酸酯(MTR-0086)；

[0086] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素(MTR-0091)；

[0087] 3-(4-氯-5-甲烷磺酸基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-酚(MTR-0094)；

[0088] N-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-甲烷氨磺酰(MTR-0096)；

[0089] 4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-酚(MTR-0098)；

[0090] 甲烷磺酸4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基酯(MTR-0100)；

[0091] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-硫脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0102)；

[0092] 2-(4-苯磺酰氨-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0103)；

[0093] 1-(2-氯-乙基)-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0108)；

[0094] 5-乙氧基-2-(4-羟基-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0111)；

[0095] 5-乙氧基-2-(4-乙基氨基甲酰氧基-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0112)；

[0096] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-(4-苯基氨基甲酰氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0113)；

[0097] (2-氯-乙基)-氨基甲酸4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯酯(MTR-0114)；

[0098] 苯磺酸4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯酯(MTR-0115)；

[0099] 3-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-酚(MTR-0116)；

[0100] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸(MTR-0118)；

[0101] N-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(MTR-0119)；

[0102] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸二乙基酰胺(MTR-0120)；

[0103] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-(4-脲-苯基)-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0121)；

[0104] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-二甲基氨-苯基)-尿素(MTR-0123)；

[0105] 1-{4-[5-乙氧基-4-(吗啉-4-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素(MTR-0124)；

[0106] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸酰胺(MTR-0125)；

[0107] 苯基-氨基甲酸4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯酯(MTR-0127)；

[0108] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素(MTR-0128)；

[0109] 1-乙基-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0129)；

[0110] 乙基-氨基甲酸4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯酯(MTR-0130)；

[0111] 4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯磺酰胺(MTR-0131)；

[0112] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-乙基-尿素(MTR-0132)；

[0113] 5-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨(MTR-0133)；

[0114] 1-[5-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-吡吡啶-2-基]-3-苯基-尿素(MTR-0134)；

[0115] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-尿素(MTR-0135)；

[0116] 1-[5-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-吡吡啶-2-基]-3-乙基-尿素(MTR-0136)；

[0117] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3-氟-苯基)-尿素(MTR-0137)；

[0118] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-尿素(MTR-0138)；

[0119] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(MTR-0139)；

[0120] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸(2-吡咯啶-1-基-乙基)-酰胺(MTR-0140)；

[0121] 1-{4-[5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-(吡咯啶-1-羰基)-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素(MTR-0141)；

[0122] 1-{4-[5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-(哌啶-1-羰基)-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素(MTR-0142)；

[0123] 1-[5-(4- 氯 -5- 甲硫基 -6- 吗啉 -4- 基 - 嘧啶 -2- 基 )- 吡啶吡-2-基]-3-(3-氟-苯基)-尿素(MTR-0143)；

[0124] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸(2-二乙基氨-乙基)-酰胺(MTR-0144)；

[0125] 1-{4-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素(MTR-0145)；

[0126] 2-(6-氨-吡啶-3-基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0146)；

[0127] 5-乙氧基-2-{4-[3-(3-氟-苯基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0147)；

[0128] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[6-(3-苯基-脲)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0148)；

[0129] 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-氟-苯基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0149)；

[0130] 2-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0150)；

[0131] 1-(4-氟-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0152)；

[0132] 4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0153)；

[0133] 4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0154)；

[0134] 4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-酚(MTR-0155)；

[0135] 5-乙氧基-2-{6-[3-(4-氟-苯基)-脲]-吡啶-3-基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0156)；

[0136] 2-{6-[3-(3，4-二氟-苯基)-脲]-吡啶-3-基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0157)；

[0137] 5-乙氧基-2-{6-[3-(3-氟-苯基)-脲]-吡啶-3-基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0158)；

[0138] 1-乙基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0159)；

[0139] 4-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基-甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲唑(MTR-0160)；

[0140] 4-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基氨(MTR-0161)；

[0141] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素(MTR-0162)；

[0142] 4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯磺酰胺(MTR-0163)；

[0143] 1-(3-氟-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0164)；

[0144] 1-(3，4-二氟-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0165)；

[0145] [2-(4-氨-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-甲醇(MTR-0166)；

[0146] 1-(4-氟-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-硫尿素(MTR-0167)；

[0147] 1-(3-氟-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-硫尿素(MTR-0168)；

[0148] 1-{4-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素(MTR-0169)；

[0149] 4-[5-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲唑(MTR-0170)；

[0150] 4-[5-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基氨(MTR-0171)；

[0151] 1-{4-[5-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素(MTR-0172)；

[0152] 1-{4-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素(MTR-0173)；

[0153] 4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吗啉-4-基甲基-嘧啶-2-基)-1H-吲唑(MTR-0174)；

[0154] 4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吗啉-4-基甲基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0175)；

[0155] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吗啉-4-基甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素(MTR-0176)；

[0156] 1-(3，4-二氟-苯基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0177)；

[0157] 1-(4-氟-苯基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0178)；

[0158] 3-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-酚(MTR-0180)；

[0159] 2-(4-氨-苯基)-5-甲氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0181)；

[0160] 5-甲氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0182)；

[0161] 5-甲氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸(MTR-0183)；

[0162] 1-{4-[5-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素(MTR-0184)；

[0163] 1-{4-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-羰基)-5-甲氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素(MTR-0185)；

[0164] 1-{4-[5-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素(MTR-0186)；

[0165] [2-(4-氨-苯基)-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-乙酸甲酯(MTR-0187)；

[0166] {5-甲硫基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-基}-乙酸甲酯(MTR-0188)；

[0167] {5-甲硫基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-基}-乙酸(MTR-0189)；

[0168] 2-{5-甲硫基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-基}-乙酰胺(MTR-0192)；

[0169] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素(MTR-0193)；

[0170] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-甲基-尿素(MTR-0195)；

[0171] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吗啉-4-基-尿素(MTR-0196)；

[0172] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素(MTR-0197)；

[0173] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2- 吗啉-4-基-乙基)-尿素(MTR-0198)；

[0174] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(2-二甲基氨-乙氧基)-苯基]-尿素(MTR-0199)；

[0175] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-噻唑-2-基-尿素(MTR-0200)；

[0176] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-尿素(MTR-0201)；

[0177] 5-乙氧基-2-[4-(3-甲基-脲)-苯基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0202)；

[0178] 5-乙氧基-2-{4-[(吗啉-4-羰基)-氨]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0203)；

[0179] 2-{4-[3-(3-二甲基氨-丙基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0204)；

[0180] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-吡啶-3-基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0205)；

[0181] 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0206)；

[0182] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-尿素(MTR-0207)；

[0183] 1-(3-二甲基氨-丙基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0208)；

[0184] 1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0209)；

[0185] 1-甲基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0210)；

[0186] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-尿素(MTR-0211)；

[0187] 4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酸乙酯(MTR-0212)；

[0188] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0213)；

[0189] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-尿素(MTR-0214)；

[0190] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-尿素(MTR-0215)；

[0191] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-尿素(MTR-0216)；

[0192] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0217)；

[0193] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-(2-苯基氨-1H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0218)；

[0194] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-吗啉-4-基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0219)；

[0195] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-噻唑-2-基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0220)；

[0196] 5-乙氧基 -2-{4-[3-(3-氟-4-吗啉-4-基 -苯基)-脲]-苯基}-6- 吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0221)；

[0197] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-(4-{3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-脲}-苯基)-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0222)；

[0198] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0223)；

[0199] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吗啉-4-基-尿素(MTR-0224)；

[0200] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素(MTR-0225)；

[0201] 1-(3-氟-4-吗啉-4-基 -苯基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基- 嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0226)；

[0202] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0227)；

[0203] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素(MTR-0228)；

[0204] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-甲基-尿素(MTR-0229)；

[0205] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-吡啶-2-基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0230)；

[0206] 5-乙氧基-2-(4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲}-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0231)；

[0207] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0232)；

[0208] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0233)；

[0209] 2-{4-[3-(2-氨-苯基)-硫脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0234)；

[0210] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4- 吗啉-4-基-苯基)-尿素(MTR-0235)；

[0211] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-尿素(MTR-0236)；

[0212] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(6- 吗啉-4-基-吡啶-3-基)-尿素(MTR-0237)；

[0213] 1-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-吡啶-3-基-尿素(MTR-0238)；

[0214] 1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0239)；

[0215] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-尿素(MTR-0240)；

[0216] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0241)；

[0217] 1-(3-氟-4-吗啉-4-基 -苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基- 嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0242)；

[0218] 2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨)-苯基]-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0243)；

[0219] 2-{4-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0244)；

[0220] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-吡啶-3-基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸(MTR-0245)；

[0221] 1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0246)；

[0222] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-尿素(MTR-0247)；

[0223] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-尿素(MTR-0248)；

[0224] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-噻唑-2-基-尿素(MTR-0249)；

[0225] 2-{4-[3-(3-乙酰氨基-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0250)；

[0226] 2-{4-[3-(3-氨基甲酰基-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0251)；

[0227] 5-乙氧基-6-吗啉-4- 基-2-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)- 苯基]-脲}-苯基)-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0252)；

[0228] 1-{4-[5-乙氧基-4-(吗啉-4-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-吡啶-3-基-尿素(MTR-0253)；

[0229] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-2-基-尿素(MTR-0254)；

[0230] 2-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-噻吩-3-羧酸甲酯(MTR-0255)；

[0231] 1-苯并[1，3]二氧-5-基-3-[4-(4- 氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基- 嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0256)；

[0232] 4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺(MTR-0257)；

[0233] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-尿素(MTR-0258)；

[0234] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-尿素(MTR-259)；

[0235] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-戊二烯-2，4-基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-尿素(MTR-0260)；

[0236] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-尿素(MTR-0261)；

[0237] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-尿素(MTR-0262)；

[0238] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-尿素(MTR-0263)；

[0239] 4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酸乙酯(MTR-0264)；

[0240] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-尿素(MTR-0265)；

[0241] 1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0266)；

[0242] 4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺(MTR-0267)；

[0243] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-尿素(MTR-0268)；

[0244] N-(3-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(MTR-0269)；

[0245] N-(3-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-乙酰胺(MTR-0270)；

[0246] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-尿素(MTR-0271)；

[0247] [4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯(MTR-0272)；

[0248] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(4-磺甲酰基-苯基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0273)；

[0249] 5-乙氧基-2-(4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-脲}-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0274)；

[0250] 5-乙氧基-2-(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲}-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0275)；

[0251] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0276)；

[0252] 2-(4-{3-[4-(2-二甲基氨-乙基氨基甲酰基)-苯基]-脲}-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0277)；

[0253] 5-乙氧基-2-(4-{3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-脲}-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0278)；

[0254] {4-[5-乙氧基-4-(吗啉-4-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(MTR-0279)；

[0255] 1-{4-[5-乙氧基-4-(吗啉-4-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0280)；

[0256] [4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯(MTR-0281)；

[0257] 4-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺(MTR-0282)；

[0258] 4-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯磺酰胺(MTR-0283)；

[0259] 4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-硝基-苯基氨(MTR-0284)；

[0260] 1-(2-氨-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-硫尿素(MTR-0285)；

[0261] [4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0286)；

[0262] 1-(2-氨-苯基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-硫尿素(MTR-0287)；

[0263] 4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯磺酰胺(MTR-0288)；

[0264] (1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨(MTR-0289)；

[0265] [4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯(MTR-0290)；

[0266] 1-(6-溴-吡啶-3-基)-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0291)；

[0267] 1-(2-氨-苯基)-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-硫尿素(MTR-0292)；

[0268] 4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-硫脲}-苯甲酸(MTR-0293)；

[0269] 5-乙氧基-2-(4-{3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-脲}-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0294)；

[0270] 5-乙氧基-2-{4-[3-(2-甲氧基羰基-硫苯-3-基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0296)；

[0271] 5-乙氧基-2-{4-[3-(1H-吲唑-4-基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0297)；

[0272] 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0298)；

[0273] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0299)；

[0274] 2-(4-氨-3-氟-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0300)；

[0275] 5-乙氧基-2-(3-氟-4-苯氧羰基氨-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0301)；

[0276] 5-乙氧基-2-(3-氟-4-{3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-脲}-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0302)；

[0277] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-硫尿素(MTR-0303)；

[0278] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-硫尿素(MTR-0304)；

[0279] (1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨(MTR-0305)；

[0280] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-异丙基-尿素(MTR-0306)；

[0281] [4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸(MTR-0307)；

[0282] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-尿素(MTR-0308)；

[0283] 4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯-1，2-二氨(MTR-0309)；

[0284] (1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨(MTR-0310)；

[0285] 5-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨(MTR-0311)；

[0286] 1-[4-(2-二甲基氨-乙氧基)-苯基]-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0312)；

[0287] 3-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺(MTR-0313)；

[0288] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-噻唑-2-基-尿素(MTR-0314)；

[0289] 1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0315)；

[0290] 4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酸(MTR-0316)；

[0291] 1-苯并[1，3]二酮-5-基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0317)；

[0292] 1-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0318)；

[0293] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-硫尿素(MTR-0319)；

[0294] 2-(4-氨-2-氟-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0320)；

[0295] 5-乙氧基-2-(2-氟-4-苯氧羰基氨-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0321)；

[0296] 5-乙氧基-2-(2-氟-4-{3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-脲}-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0322)；

[0297] 4-{3-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺(MTR-0323)；

[0298] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-尿素(MTR-0324)；

[0299] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0325)；

[0300] 4-{3-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯磺酰胺(MTR-0326)；

[0301] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-2-氟-苯基氨-尿素(MTR-0327)；

[0302] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(5- 吗啉-4-基-吡啶-2-基)-尿素(MTR-0328)；

[0303] 1-(4-氨-苯基)-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0329)；

[0304] 1-第三丁基-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0330)；

[0305] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨-尿素(MTR-0331)；

[0306] 4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基氨(MTR-0332)；

[0307] 1-第三丁基氨-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0333)；

[0308] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-尿素(MTR-0334)；

[0309] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-硫尿素(MTR-0335)；

[0310] [4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0336)；

[0311] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-尿素(MTR-0337)；

[0312] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-尿素(MTR-0338)；

[0313] 1-异丙基-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0339)；

[0314] 1-(6-溴-吡啶-3-基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0340)；

[0315] 1-异丙基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0341)；

[0316] 1-第三丁基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0342)；

[0317] 1-[4-(2-二甲基氨-乙氧基)-苯基]-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0343)；

[0318] 2-{4-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-脲]-3-氟-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0344)；

[0319] 2-{4-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-脲]-2-氟-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0345)；

[0320] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(1H-吲唑-4-基)-尿素(MTR-0346)；

[0321] N-(4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-甲烷磺酰胺(MTR-0347)；

[0322] 1，3-双-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0349)；

[0323] 1-(4-氨-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0350)；

[0324] 4-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酸(MTR-0351)；

[0325] 1-(6-溴-吡啶-3-基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0352)；

[0326] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-尿素(MTR-0353)；

[0327] [4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基]-氨基甲酸苯酯(MTR-0354)；

[0328] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0355)；

[0329] [4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基]-尿素(MTR-0356)；

[0330] 4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基氨(MTR-0357)；

[0331] 4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯磺酰胺(MTR-0358)；

[0332] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-3-氟-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0359)；

[0333] 4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0360)；

[0334] 2-[4-(3-苯并[1，3]二酮-5-基-脲)-苯基]-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0361)；

[0335] 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-乙氧羰基-苯基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0362)；

[0336] 2-(4-{3-[4-(2-二甲基氨-乙氧基)-苯基]-脲}-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0363)；

[0337] 4-(3-{4-[5-乙氧基-4-(吗啉-4-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-脲)-苯甲酰胺(MTR-0364)；

[0338] 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0365)；

[0339] 5-乙氧基-2-[4-(3-异丙基-脲)-苯基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0366)；

[0340] 2-[4-(3-第三丁基-脲)-苯基]-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0367)；

[0341] N-(4-{3-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-乙酰胺(MTR-0368)；

[0342] 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-甲烷磺酰基氨-苯基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0369)；

[0343] 2-{4-[3-(4-乙酰氨基-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0370)；

[0344] N-(4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-乙酰胺(MTR-0371)；

[0345] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并恶唑-5-基)-尿素(MTR-0372)；

[0346] 6-氯-5-甲硫基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基氨(MTR-0373)；

[0347] 1，3-双-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0374)；

[0348] 3-氟-4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0375)；

[0349] N-(4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-甲烷磺酰胺(MTR-0376)；

[0350] N-(3-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-乙酰胺(MTR-0377)；

[0351] 1-[3-氟-4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0378)；

[0352] N-(4-{3-[3-氟-4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-乙酰胺(MTR-0379)；

[0353] N-(4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-乙酰胺(MTR-0380)；

[0354] 1-[4-(5-甲烷磺酰基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0381)；

[0355] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-尿素(MTR-0382)；

[0356] 2-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0383)；

[0357] 3-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0384)；

[0358] 4-{3-[2-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺(MTR-0385)；

[0359] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-2-基-尿素(MTR-0386)；

[0360] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-尿素(MTR-0387)；

[0361] [4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0388)；

[0362] 1-(6-氯-5-甲硫基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基)-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0389)；

[0363] [4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯(MTR-0390)；

[0364] 1-[4-(5-甲硫基 -4- 吗啉 -4- 基 -6-吡啶 -4- 基- 嘧啶-2- 基 )- 苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0391)；

[0365] 4-{3-[4-(5-甲硫基 -4-吗啉-4-基-6-吡啶-4- 基-嘧啶-2-基)- 苯基]-脲}-苯甲酰胺(MTR-0392)；

[0366] N-(4-{3-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-甲烷磺酰胺(MTR-0394)；

[0367] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并恶唑-5-基)-尿素(MTR-0395)；

[0368] 4-(5-乙氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0396)；

[0369] [4-(5-乙氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯(MTR-0397)；

[0370] 1-[4-(5-乙氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0398)；

[0371] 1-[4-(5-乙氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素(MTR-0399)；

[0372] 4-{3-[4-(5-乙氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺(MTR-0400)；

[0373] 1-[4-(5-甲烷磺酰基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0401)；

[0374] 2′-氨-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-4-羧酸乙酯(MTR-0402)；

[0375] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2′-{3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-脲}-[2，5′]二嘧啶基-4-羧酸乙酯(MTR-0403)；

[0376] 1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0404)；

[0377] 1-[2-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0405)；

[0378] 1-[3-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0406)；

[0379] 4-{3-[3-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺(MTR-0407)；

[0380] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-硫尿素(MTR-0408)；

[0381] 4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基]-脲}-苯甲酰胺(MTR-0409)；

[0382] 4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基]-脲}-苯磺酰胺(MTR-0410)；

[0383] 4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-3-氟-苯基]-脲}-苯甲酰胺(MTR-0411)；

[0384] 4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-3-氟-苯基]-脲}-苯磺酰胺(MTR-0412)；

[0385] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-尿素(MTR-0413)；

[0386] N-(5-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-吡啶-2-基)-乙酰胺(MTR-0415)；

[0387] 2′-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-脲]-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-4-羧酸乙酯(MTR-0417)；

[0388] 2′-[3-(4-乙酰氨基-苯基)-脲]-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-4-羧酸乙酯(MTR-0418)；

[0389] 5-乙氧基-2-(4-{3-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲}-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0419)；

[0390] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-尿素(MTR-0420)；

[0391] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-尿素(MTR-0421)；

[0392] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并恶唑-6-基)-尿素(MTR-0422)；

[0393] 5-乙氧基-6- 吗啉-4- 基-2-{4-[3-(2-2- 酮基 -2，3-二氢 -苯并恶唑-6-基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0423)；

[0394] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-尿素(MTR-0424)；

[0395] 5-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(MTR-0425)；

[0396] N-(3-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-乙酰胺(MTR-0426)；

[0397] N-(3-二甲基氨-丙基)-4-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺(MTR-0427)；

[0398] 5-甲氧基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基氨(MTR-0428)；

[0399] 4-[3-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基)-脲]-苯甲酰胺(MTR-0429)；

[0400] 1-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0430)；

[0401] 5-甲硫基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基氨(MTR-0431)；

[0402] 4-[3-(6-氯-5-甲硫基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基)-脲]-苯磺酰胺(MTR-0432)；

[0403] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并恶唑-6-基)-尿素(MTR-0433)；

[0404] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-尿素(MTR-0435)；

[0405] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(4-二甲基氨-哌嗪-1-羰基)-苯基]-尿素(MTR-0436)；

[0406] 4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0437)；

[0407] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素(MTR-0438)；

[0408] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-硫尿素(MTR-0440)；

[0409] N-(5-{3-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}- 吡啶-2-基)-乙酰胺(MTR-0442)；

[0410] 2-{4-[3-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(MTR-0443)；

[0411] N-[3-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-甲烷磺酰胺(MTR-0444)；

[0412] N-[3-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-2，4-di氟-苯磺酰胺(MTR-0445)；

[0413] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素(MTR-0446)；

[0414] 1-[4-(5-乙氧基-4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0447)；

[0415] 4-(5-甲氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0448)；

[0416] N-(4-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-甲烷磺酰胺(MTR-0449)；

[0417] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并恶恶唑-6-基)-尿素(MTR-0450)；

[0418] 1-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基)-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0451)；

[0419] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-尿素(MTR-0452)；

[0420] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素(MTR-0453)；

[0421] 1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-{4-[4-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-尿素(MTR-0454)；

[0422] 1-{4-[4-吗啉-4-基 -5-(2-吗啉 -4-基 -乙氧基)- 嘧啶-2- 基]- 苯基}-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0455)；

[0423] 4-(3-{4-[4-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-脲)-苯甲酰胺(MTR-0456)；

[0424] 1-[4-(5-甲硫基 -4- 吗啉 -4- 基 -6-吡啶 -3- 基- 嘧啶-2- 基 )- 苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0457)；

[0425] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并恶唑-6-基)-尿素(MTR-0459)；

[0426] 4-(4-氯-5-甲氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0460)；

[0427] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-尿素(MTR-0461)；

[0428] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡吡啶-4-基-尿素(MTR-0462)；

[0429] N-(4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-甲烷磺酰胺(MTR-0463)；

[0430] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素(MTR-0464)；

[0431] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素(MTR-0465)；

[0432] 4-(5-甲硫基-2，6-二-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-吗啉(MTR-0466)；

[0433] N-[3-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-甲烷磺酰胺(MTR-0467)；

[0434] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-硫尿素(MTR-0468)；

[0435] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素(MTR-0469)；

[0436] 1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0470)；

[0437] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-尿素(MTR-0471)；

[0438] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素(MTR-0472)；

[0439] 1-[4-(5-甲氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-尿素(MTR-0473)；

[0440] 1-[4-(5-甲氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0474)；

[0441] 1-[4-(4-氯-5-甲氧基 -6-吗啉-4-基-嘧啶 -2-基)-苯基]-3-吡吡啶-4-基-尿素(MTR-0476)；

[0442] 1-乙基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0477)；

[0443] 1-甲基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0478)；

[0444] 1-异丙基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0479)；

[0445] 1-[4-(5-甲氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素(MTR-0480)；

[0446] 1-{4-[4-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-3-吡啶-4-基-尿素(MTR-0481)；

[0447] 4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0482)；

[0448] 4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-6-(4-氨苯基-嘧啶-2-基)-苯基氨(MTR-0483)；

[0449] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基 -6-吗啉-4-基-嘧啶 -2-基)-苯基]-3-异恶唑-3-基-尿素(MTR-0484)；

[0450] 1-异恶唑-3-基 -3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0485)；

[0451] N-(5-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}- 吡啶-2-基)-乙酰胺(MTR-0486)；

[0452] 1-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0487)；

[0453] 1-[4-(4-氯-5-乙氧基 -6-吗啉-4-基-嘧啶 -2-基)-苯基]-3-吡吡啶-4-基-尿素(MTR-0488)；

[0454] 1-[4-(4-氯-5-乙氧基 -6-吗啉-4-基-嘧啶 -2-基)-苯基]-3-吡吡啶-3-基-尿素(MTR-0489)；

[0455] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素(MTR-0490)；

[0456] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素(MTR-0491)；

[0457] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素(MTR-0492)；

[0458] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素(MTR-0493)；

[0459] 1-[4-(4-氯-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0494)；

[0460] 1-[4-(5-乙氧基 -4- 吗啉 -4- 基 -6-吡啶 -4- 基- 嘧啶-2- 基 )- 苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0495)；

[0461] 1-[4-(5-乙氧基 -4- 吗啉 -4- 基 -6-吡啶 -3- 基- 嘧啶-2- 基 )- 苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0496)；

[0462] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素(MTR-0497)；

[0463] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素(MTR-0498)；

[0464] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素(MTR-0499)；

[0465] 1-[4-(4-氯-5-甲氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0500)；

[0466] 1-[4-(5-甲氧基 -4- 吗啉 -4- 基 -6-吡啶 -4-基 - 嘧啶-2- 基 )- 苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0501)；

[0467] 1-[4-(5-甲氧基 -4- 吗啉 -4- 基 -6-吡啶 -3- 基- 嘧啶-2- 基 )- 苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素(MTR-0502)；

[0468] 1-[4-(4-氯-5-甲氧基 -6-吗啉-4-基-嘧啶 -2-基)-苯基]-3-异恶唑-3-基-尿素(MTR-0503)；

[0469] 1-异恶唑-3-基 -3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0504)；

[0470] 1-[4-(4-氯-5-乙氧基 -6-吗啉-4-基-嘧啶 -2-基)-苯基]-3-异恶唑-3-基-尿素(MTR-0505)；

[0471] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-异恶唑-3-基-尿素(MTR-0506)；

[0472] 1-异恶唑-3-基 -3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0507)；

[0473] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-异恶唑-3-基-尿素(MTR-0508)；

[0474] 1-异恶唑-3-基-3-[4-(5-甲基硫基-4-吗啉-4-基-6-吡吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(MTR-0509)；

[0475] 或其立体异构物、或其互变异构物、或其N-氧化物、或其医药上可接受的盐、或其酯、或其前药、或其水合物、或其溶剂合物。

[0476] 式(I)嘧啶化合物或其立体异构物、或其互变异构物、或其N-氧化物、或其医药上可接受的盐、或其酯、或其前药、或其水合物、或其溶剂合物，可根据应用于化学相关化合物的任何已知方法制备。

[0477] 根据本发明，式(I)的适当医药上可接受的盐包括氢氯酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，邻酸盐，甲磺酰盐，苯磺酸盐，乙酸盐，草酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，甲烷磺酰盐，三氟乙酸盐，和顺丁烯二酸盐，优选的盐为氢氯酸盐。当本发明化合物携带一个游离羧基取代基时，所述盐包括上述酸加成盐与钠盐、钾盐、钙盐和铝盐两者，后者系藉由以相关金属碱或氨水处理所述游离的式(I)嘧啶或其酸加成盐而制备。

[0478] 式(I)嘧啶化合物可根据任何适当合成途径制备，此等途径的例子可为如下的流程1至10。

[0479] 流程1

[0480]

[0481] 在流程1中，R1、R2、Y和W系如上述式(I)中所定义。式(1)化合物为已知化合物，或可藉由文献中已知方法制备，其可藉由以强碱处理而转化成式(2)化合物，所述碱典型地为甲醇钠盐，乙醇钠盐，甲醇钾盐或乙醇钾盐。式(3)化合物系藉由在诸如乙醇的适当溶剂中以尿素处理式(2)化合物而制备。式(4)化合物可藉由在N，N-二烷基苯氨的存在下以磷酰氯处理式(3)化合物而制备。式(5)化合物可藉由在惰性溶剂中和在碱的存在下以式HW的氨处理式(4)化合物而制备。式(Ia)化合物可藉由式(5)化合物与硼酸或硼酸酯的Suzuki偶合作用而制备。

[0482] 流程2

[0483]2 1

[0484] 在流程2中，YR ＝SCH3，Z＝Cl或Br，W和R 系如上述式(I)中所定义。式(6)化合物可藉由以二甲基亚砜处理巴比妥酸(Barbituric acid)而制备。式(7)化合物可藉由在N，N-二烷基苯氨的存在下以磷酰氯或磷酰溴处理式(6)化合物而制备。式(8)化合物可藉由惰性溶剂中和在碱的存在下以式HW的氨处理式(7)化合物而制备。式(I)化合物可藉由式(8)化合物与硼酸或硼酸酯的Suzuki偶合作用而制备。

[0485] 流程3

[0486]

[0487] 在流程3中，YR2＝SCH3，W和R1系如上述式(I)中所定义。其中YR2＝SCH3的式(3)化合物可根据Organic Letters，2007，9，1639的方法由5-碘尿嘧啶制备。式(4)化合物可藉由在N，N-二烷基苯氨的存在下以磷酰氯或磷酰溴处理式(3)化合物而制备。式(5)化合物可藉由惰性溶剂中和在碱的存在下以式HW的氨处理式(4)化合物而制备。式(Ia)化合物可藉由式(5)化合物与硼酸或硼酸酯的Suzuki偶合作用而制备。

[0488] 流程4

[0489]

[0490] 在流程4中，YR2＝-OCH3或-OEt，Z＝-C(O)NR3R4，W和R1系如上述式(I)中所定义。式(9)化合物为已知化合物，或可藉由文献中已知方法制备，其可藉由以强碱处理而转化成式(10)化合物，所述碱典型地为甲醇钠盐，乙醇钠盐，甲醇钾盐或乙醇钾盐。式(11)化合物系藉由在酸性溶液中以尿素处理式(10)化合物而制备。在碱性溶液的存在下，式(11)化合物可转化成式(12)化合物。式(13)化合物可藉由式(12)化合物与乙酰氯的酰化作用而制备。式(14)化合物可藉由在N，N-二烷基苯氨的存在下以磷酰氯处理式(13)化合物而制备。式(15)化合物可藉由在惰性溶剂中和在碱的存在下以式HW的氨处理式(14)化合物而制备。式(16)化合物可藉由式(15)化合物与硼酸或硼酸酯的Suzuki偶合作用而制备。式(17)化合物可藉由式(16)化合物的水解作用而制备。式(I)化合物可藉由任何一种酰胺键生成作用的标准方法进行式(17)化合物与氨的偶合作用而制备。

[0491] 流程5

[0492]

[0493] 在流程5中，YR2＝-OCH3或-OEt，Z＝-CH2NR3R4，R1和W系如上述式(I)中所定义。式(18)化合物可藉由以硼氢化钠或其它还原剂处理式(15)化合物而制备。使用Dess-Martin过碘化物或其它氧化剂以将式(18)化合物氧化成式(19)化合物。使用适当氨和三乙酰氧基硼氢化钠进行式(19)化合物的还原性氨化作用可缓慢地产生式(20)化合物。式(I)化合物可藉由式(20)化合物与硼酸或硼酸酯的Suzuki偶合作用而制备。

[0494] 流程6

[0495]

[0496] 在流程6中，YR2＝SCH3，Z＝-CH2C(O)NR3R4，R1和W系如上述式(I)中所定义。式(7)化合物可藉由流程2的方法制备。式(21)化合物可藉由使式(7)化合物和甲醇钠盐于甲醇中一起反应而制备。式(22)化合物可藉由在氢化钠存在下使式(21)化合物和丙二酸二甲酯一起反应而制备。式(23)化合物可藉由在过量氢氧化碱的存在下进行式(22)化合物的去甲基化作用和去羧酸化作用而制备。式(24)化合物可藉由在N，N-二烷基苯氨的存在下以磷酰氯或磷酰溴处理式(23)化合物而制备。式(25)化合物可藉由惰性溶剂中和在碱的存在下以式HW的氨处理式(24)化合物而制备。式(26)化合物可藉由式(25)化合物与硼酸或硼酸酯的Suzuki偶合作用而制备。式(27)化合物可藉由式(26)化合物的水解作用而制备。式(I)化合物可藉由任何一种酰胺键生成作用的标准方法进行式(27)化合物与氨的偶合作用而制备。

[0497] 流程7

[0498]

[0499] 在流程7中，R7＝OMe、OEt，YR2＝OCH3、OEt，Z＝Cl、Br，R1和W系如上述式(I)中所定义。式(30)化合物可根据J.of Heterocyclic Chemistry，1989，1261-1271的方法由碳酸二乙酯(28，R7＝OEt)制备，或根据J.Med.Chem.，1974，1197的方法由式(29)化合物制备。

[0500] 式(6)化合物系藉由在诸如乙醇的适当溶剂中以尿素处理式(30)化合物而制备。式(7)化合物可藉由在N，N-二烷基苯氨的存在下以磷酰氯处理式(6)化合物而制备。式(8)化合物可藉由在惰性溶剂中和在碱的存在下以式HW的氨处理式(7)化合物而制备。式(I)化合物可藉由式(8)化合物与硼酸或硼酸酯的Suzuki偶合作用而制备。

[0501] 流程8

[0502]

[0503] 在流程8中，R7＝OMe、OEt，YR2＝OCH3、OEt，Z＝Cl、Br，W系如上述式(I)中所定义。使用合适的脒于与经取代1，3-二羰基化合物的环化反应中可获得在第2位置具有碳-碳键结的嘧啶。所欲使用的脒若非为商业上可获得者，可根据已知的操作步骤而制备。式(31)或式(35)化合物可藉由以1，3-二羰基化合物(2)或(30)与合适的脒作用而制备。式(32)或式(36)化合物可藉由在N，N-二烷基苯氨的存在下以磷酰氯处理式(31)或式(35)化合物而制备。式(33)或式(37)化合物可藉由在惰性溶剂中和在碱的存在下以式HW的氨处理式(32)或式(36)化合物而制备。式(34)或式(38)化合物可藉由式(33)或式(37)化合物与氢/承载于碳上的钯的还原作用而制备。

[0504] 流程9

[0505]

[0506] 4-Cl的取代不限于如流程1至8所描述的氨基，4-Cl亦可具有一个碳键结。在流2
程9中，R、Y、W(Wa、Wb)和R8＝NR3R4均如上述式(I)中所定义。式(4)化合物的各个氯原子在不同情况下选择性地经置换，式(4)化合物与不同氨(Wa＝吗啉或经取代吗啉衍生物)反应以产生式(5a)化合物，和在钯触媒的存在下与芳基和杂芳基硼酸(硼酸酯)(Wb)进行Suzuki偶合作用以产生式(5b)化合物。在钯触媒的存在下，第2个氯原子以4-氨芳基和氨杂芳基硼酸(硼酸酯)取代以分别产生式(Ia)和式(Ib)化合物。依起始物的可获得性而决定，氨基可经由3种不同操作转化成尿素衍生物。某些实例中系藉由使式(Ia)或式(Ib)化合物与适当的经取代异氰酸酯或硫代异氰酸酯衍生物反应而转化成尿素衍生物。对应氨基甲酸酯衍生物可藉由使式(Ia)化合物、式(Ib)化合物或经取代的氨衍生物与苯基氯甲酸酯试剂反应而制备。苯基-N取代氨基甲酸酯可与不同的经取代氨、杂烷基氨或杂芳基苯氨反应以产生式(Ia-a)或式(Ib-b)化合物。

[0507] 流程10

[0508]

[0509] 6-Cl的取代不限于如流程2、7和8所描述的氨基，6-Cl亦可具有一个氧或一个碳2
键结。在流程10中，R、Y、W(Wa、Wb、Wc)和R8＝NR3R4均如上述式(I)中所定义。式(7)化合物的各个氯原子在不同情况下选择性地经置换，此氯位置的取代不限于氨基，氯位置亦可具有一个氧或一个碳键结。2，4，6-三取代嘧啶可经由标准操作(即SNAr，Mitsunobu，Suzuki，Stille和Heck偶合作用)获得。式(7)化合物与不同氨(Wa＝吗啉或经取代吗啉衍生物)反应以产生式(8a)化合物，和在钯触媒的存在下与芳基和杂芳基硼酸(硼酸酯)(Wb)进行Suzuki偶合作用以产生式(8b)化合物。在钯触媒的存在下，第2个氯原子以4-氨芳基和氨杂芳基硼酸(硼酸酯)取代以分别产生式(Ic)和式(Id)化合物。第3个氯原子经由有机镁或有机锌或有机硼酸酯试剂经烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基置换。式(Ic-c)和式(Id-d)的氨基可经由如上所述(流程9)的3种不同操作转化成尿素衍生物以产生式(Ic-c-c)和式(Id-d-d)化合物。式(8a)和式(8b)化合物亦可与不同氨和醇反应以分别获得式(Ie)、(If)、(Ig)和(Ih)化合物。然后，式(Ie)、(If)、(Ig)和(Ih)化合物进行如上所述的相同操作以产生式(Ie-e-e)、(If-f-f)、(Ig-g-g)和(Ih-h-h)化合物。

[0510] 已发现一系列的新颖嘧啶化合物具有抗PI3K酶和第IV类mTOR酶的抑制活性。现已充分了解，致癌基因和肿瘤抑制基因的异常会造成恶性肿瘤的形成，例如藉由增加的细胞增生作用或增加的细胞存活率。亦已知由PI3K/mTOR家族调节的信号通路在许多细胞方法中扮演中枢角色，包括增生作用和存活率，此等通路的异常为广泛的人类癌症和其它疾病的形成因子。

[0511] 已发现本发明化合物为mTOR激酶和PI3K激酶的抑制剂，此等mTOR激酶和PI3K激酶的药理抑制剂对于多种癌症的治疗具有治疗价值，包括固体肿瘤，例如恶性肿瘤、肉瘤，白血病和恶性淋巴疾病。因此，本发明化合物可用于治疗因与mTOR激酶和PI3K激酶有关的不正常细胞生长、功能或行为所导致的疾病或病症。

[0512] 本发明的范围亦涵盖：一种医药组合物，其包含一有效量的至少一种式(I)嘧啶化合物、或其立体异构物、或其互变异构物、或其N-氧化物、或其医药上可接受的盐、或其酯、或其前药、或其水合物、或其溶剂合物，和医药上可接受的载剂或稀释剂；一种治疗mTOR激酶/PI3K激酶相关性疾病(例如癌症)的方法，其包含对需此治疗的病患投与一有效量的式(I)嘧啶化合物；和一种减少PI3K激酶和mTOR激酶中至少一者的活性的方法，其藉由将至少一种PI3K激酶和mTOR激酶与至少一个式(I)嘧啶化合物接触。

[0513] 本文中的用语「PI3K激酶/mTOR激酶相关性疾病」系指特征为异常的PI3和/或mTOR活性的疾病或症状，或可藉由改变PI3和mTOR中至少一者的活性而治疗的疾病或症状。异常的PI3和/或mTOR活性为升高的PI3和/或mTOR表现量、或PI3的存在和/或在正常情况下不会发生的mTOR表现量所致结果。本文中所述PI3K激酶/mTOR激酶相关性疾病」包括，但不限于癌症，糖尿病，免疫疾病，过度增生性疾病，肾脏的过度增生性疾病，肾病，von Hippel-Lindau疾病，血管再狭窄，纤维化，牛皮癣，骨关节炎，类风湿性关节炎，发炎疾病，免疫疾病(例如自体免疫疾病，诸如AIDS，狼疮等)，心血管疾病(例如动脉硬化政症)，和血管增生性疾病(例如异常血管增生)。

[0514] 用语「治疗」系指对罹患PI3K激酶/mTOR激酶相关性疾病或具有罹患所述疾病倾向征候的病人投与式(I)嘧啶化合物，以达到的治疗、治愈、舒缓、缓解、改变、调理、改善、改进、影响或减少所述疾病或征候或罹患所述疾病的倾向的风险的目的。例如，治疗癌症意指所述治疗造成癌症生长或癌细胞生长的抑制作用，或癌症生长的退化(和可测得癌症尺寸的缩小)，或癌症的消失。用语「有效量」系指对病患达成所欲治疗效果所需的活性剂的量，如技艺人士所确认，有效量可根据投药途径、使用的赋形剂、和与其它药剂共同使用的可能性而变化。需要治疗的病患可为哺乳类，用语「哺乳类」系指人类或非人类哺乳类，例如狗、猫、猪、牛、绵羊、山羊、大鼠或小鼠。

[0515] 可经由本发明方法治疗的癌症可为任何异常细胞或组织生长，例如肿瘤，不论是恶性、恶性前期或非恶性。其特征为不受控制的细胞增生作用，其会或者不会侵入外围组织，因此，会或者不会移转至新的身体部位。癌症包括恶性肿瘤，其系上皮细胞的癌症；恶性肿瘤包括鳞状细胞恶性肿瘤，腺癌，黑色素瘤和肝癌。癌症亦包括肉瘤，其系间质器官的癌症，包括骨原肉瘤，白血病和淋巴癌。癌症亦涉和一或多种赘生细胞类型。用语「癌症」包括以下非限制实例：肺癌、结肠癌、直肠癌、乳房癌、前列腺癌、肝癌、胰脏癌、膀胱癌、胃癌、肾癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宫体癌、子宫颈癌、口腔癌、皮肤癌、脑癌、淋巴癌和白血病。癌症亦包括表皮生长因子受体(EGFR)依赖性癌症或对EGFR标定剂具有抗性的癌症。

[0516] 本文中所述化合物可与辐射治疗、免疫治疗、单株抗体治疗、荷尔蒙治疗、使用其它药剂的化疗和/或手术共同投与至哺乳类。「共同投与」意指所述治疗不需同时发生，可为连续、彼此交替和/或休息和恢复期间。

[0517] 于一具体态样中，诸如癌症的PI3K激酶/mTOR激酶相关性疾病可藉由一种对哺乳类投与一有效量的至少一种式(I)嘧啶化合物和至少一种化疗剂的方法而治疗。化疗剂的非限制实例包括：除了本发明所描述化合物以外的蛋白酶抑制剂(例如，依马汀甲磺酰酯(imatinib mesylate)，艾瑞莎(gefitinib)，达撒汀(dasatinib)，得舒缓(erlotinib)，赖帕汀(lapatinib)，舒尼替尼(sunitinib)，尼洛汀(nilotinib)和索发汀(sorafenib))；抗体，包括例如川突乳玛(trastuzumab)，瑞突吉马(rituximab)，西图吉马(cetuximab)和贝福乳玛(bevacizumab)；迈杜葱酮(mitoxantrone)；地塞米松(dexamethasone)；强体松(prednisone)；和他莫唑迈(temozolomide)。烷化剂(例如氮芥苯丙氨酸(melphalan)，氯芥苯丁酸(chlorambucil)，二甲磺酸丁酯(busulfan)，沙奥特帕(thiotepa)，依弗酰胺(ifosfamide)，卡莫斯汀(carmustine)，鲁莫斯汀(lomustine)，西莫斯汀(semustine)，斯托若辛(streptozocin)，低卡贝井(decarbazine)和环磷酰胺(cyclophosphamide))。
抗代谢剂(例如色巴西并(capecitibine)，结米西它并(gemcitabine)，5-氟尿嘧
啶(5-fluorouracil)或5-氟尿嘧啶/留可佛林(5-fluorouracil/leucovorin)，弗
打并(fludarabine)，西它并(cytarabine)，硫醇嘌呤(mercaptopurine)，硫代鸟嘌呤(thioguanine)，五史塔汀(pentostatin)和氨甲叶酸(methotrexate))。细胞循环抑制剂，酶，荷尔蒙，抗荷尔蒙，生长因子抑制剂，植物醇盐和类萜，拓扑异构脢抑制剂(例如伊妥普赛(etoposide)，坦尼坡赛(teniposide)，喜树碱(camptothecin)，脱波肯(topotecan)，伊诺肯(irinotecan)，速溶艾霉素(doxorubicin)和唐霉素(daunorubicin))，抗肿瘤抗维生素(例如辐射状菌素D(actinomycin D)，博来霉素(bleomycin)，丝裂霉素C(mitomycin C)，阿德力霉素(adriamycin)，道红链丝菌素(daunorubicin)，埃达霉素(idarubicin)，阿霉素(doxorubicin)和聚乙二醇化微脂粒阿霉素(pegylated liposomal doxorubicin))。
长春花属碱(例如长春新碱(vincristine)和长春花碱(vinblastin))，紫杉烷(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)和紫杉萜(docetaxel))，铂剂(例如顺氯氨铂(cisplatin)，卡铂(carboplatin)和奥沙利铂(oxaliplatin))，噻沙利窦迈(thalidomide)和相关类似物(例如CC-5013和CC-4047)，单株抗体，抗血管生成剂，和彼等的混合物。

[0518] 为了实施本发明方法，上述医药组合物可以口服、经皮、吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经口腔、经阴道、或经由植入储存器的方式投与。本文中用语「经皮」包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、韧带内、动脉内、滑膜内、胸骨内、璧内、病灶内和颅内注射，或灌注技术。于一具体态样中，本发明医药组合物系经由静脉注射。医药上可接受的载剂可包括，但不限于水，Ringer′s溶液，等离子氯化钠溶液或磷酸缓冲盐水，和含有增稠剂和溶解剂的溶液，例如蔗糖、聚乙二醇、具丙二醇和彼等的混合物。

[0519] 杀菌可注射组合物可根据此技艺中已知的技术和使用适当分散剂或湿润剂和悬浮剂而调配。杀菌可注射制剂亦可为一存在于无毒性非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的杀菌可注射溶液或悬浮液。可使用的可接受媒液和溶剂为甘露醇，水，Ringer′s溶液和等离子氯化钠溶液。脂肪酸(例如油酸和其甘油酯衍生物)，天然医药上可接受油，例如橄榄油或箅麻油，尤其系彼等的聚氧乙烯化衍生物，均有用于注射液的制备。此等油溶液或悬浮液亦可包含长链醇稀释剂或分散剂，或羰甲基纤维素或类似分散剂。其它在医药上可接受的固体、液体或其它剂形的制造中常用的接口活性剂(例如Tweens或Spans)或其它类似乳化剂或生物可利用性增强剂亦可用于本发明供调配的目的。

[0520] 口服投与组合物可为任何经口可接受的剂型，包括、但不限于胶囊，锭剂，乳化液和水性悬浮液，悬浮液和溶剂。于供口服用途的锭剂例子中，通常使用的载剂为乳糖和玉米淀粉。润滑剂(例如硬脂酸镁)典型地亦有添加。在以胶囊形式供口服投与的例子中，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当水性悬浮液和乳化液经口投与时，活性成分可悬浮于或溶解于油相中，并且与乳化剂和悬浮剂掺合。如需要，可添加特定填味剂、风味剂或调色剂。鼻用推进剂或吸入组合物可根据医药调配的技术领域中已知的方法制备。本发明组合物液可以经直肠投与的栓剂形式投与。

[0521] 适当的活体外测试可用于初步评估式(I)嘧啶化合物，于抗癌活性(例如癌细胞的生长)的功效，例如，可将化合物投与一罹患癌症的动物(例如鼠类模型)然后测定其治疗效果。基于此结果，可决定适当的剂量范围和投药途径。

[0522] 本发明可经由以下实例进一步描述，下列实例仅提供以达例示性效果，并非用于限制本发明的范围。任何此技艺的人士可轻易完成的改良和变化均落入本案说明书和后附申请专利范围的揭露范围内。

[0523] 实例

[0524] 实例1：流程4中式(I)化合物的制备

[0525] 2-乙氧基丙二酸二乙酯

[0526]

[0527] 在45-50℃下，将草酸二乙酯(39.23ml，1.12eq.)和乙氧乙酸乙酯(34.95ml，1eq.)的混合物逐滴加入乙醇钠(18.64g，1.07eq.)于甲苯(100ml)中的浆液中，滴入完毕后，将所获得溶液加热至70-80℃持续2小时，然后倒入70ml的14％HCl中，并予冷却。所得混合物以乙酸乙酯萃取，合并的有机层以盐水清洗，并于真空下干燥，获得
55.86g(93.7％)的产物。

[0528] 2-甲氧基丙二酸二乙酯

[0529]

[0530] 在45-50℃下，将草酸二乙酯(39.23ml，1.12eq.)和甲氧甲基乙酯(20ml，1eq.)的混合物逐滴加入甲醇钠(16.4g，1.5eq.)于甲苯(350ml)中的浆液中，滴入完毕后，将所获得溶液加热至70-80℃持续2小时，然后倒入70ml的14％HCl中，并予冷却。所得混合物以乙酸乙酯萃取，合并的有机层以盐水清洗，并于真空下干燥，获得16.7g(40.5％)的产物。

[0531] (2，5-二酮基-咪唑烷基-4-甲叉基)-乙氧基-乙酸乙酯

[0532]

[0533] 将2-乙氧基-3-酮基琥珀酸二乙酯(55.86g，1eq)和尿素(14.41g，1eq.)的混合物于1MHCl-AcOH(1200ml，5eq.)中回流2.5小时，然后使其冷却，使冷却的混合物蒸发至干燥。将残余物溶解于甲醇中，于一旁加热以结晶。结晶后，过滤沉淀物，获得一为泛白色固体的产物(15.11g，27.5％)。

[0534] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.21-1.27(m，6H)，3.82-3.86(m，2H)，4.24-4.29(m，2H)，9.79(s，1H)，11.33(s，1H)。

[0535] (2，5-二酮基-咪唑烷基-4-甲叉基)-甲氧基-乙酸乙酯

[0536]1

[0537] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.23-1.28(m，3H)，3.61(s，3H)，4.25-4.29(m，2H)，9.85(s，1H)，11.39(s，1H)。

[0538] 5-乙氧基-2，6-二羟基-嘧啶-4-羧酸

[0539]

[0540] 将(2，5-二酮基-咪唑烷基-4-甲叉基)-乙氧基-乙酸乙酯(16.02g，1eq.)溶解于水性1NKOH(281ml，4eq.)中，并且回流3.5小时。将混合物冷却至0℃并且小心地以浓HCl酸化。待隔夜冷却后(4℃)，形成白色沉淀物。将混合物过滤和将沉淀物于真空中干燥，获得一为白色固体的产物(7.76g，55％)。

[0541] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.17-1.23(m，3H)，3.89-3.93(m，2H)，10.60(s，1H)，11.42(s，1H)。

[0542] 2，6-二羟基-5-甲氧基-嘧啶-4-羧酸

[0543]

[0544] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.61(s，3H)，10.53(s，1H)，11.39(s，1H)。

[0545] 5-乙氧基-2，6-二羟基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0546]

[0547] 在0℃下，将乙酰氯(100ml，36eq.)逐滴加入无水乙醇(780ml)中。在室温下搅拌20分钟后，将5-乙氧基-2，6-二羟基-嘧啶-4-羧酸(7.76g，1eq.)一次加入，并使混合物回流至隔夜。于真空中蒸发挥发物，获得一为泛白色固体的5-乙氧基-2，6-二羟基-嘧啶-4-羧酸乙酯(8.85g，100％)。
1

[0548] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.18-1.30(m，6H)，3.91-3.95(m，2H)，4.25-4.31(m，2H)，10.74(s，1H)，11.51(s，1H)。

[0549] 5-甲氧基-2，6-二羟基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0550]

[0551] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.23-1.30(m，3H)，365(s，3H)，4.27-4.32(m，2H)，10.80(s，1H)，11.54(s，1H)。

[0552] 2，6-二氯-5-乙氧基--嘧啶-4-羧酸乙酯

[0553]

[0554] 将N，N-二甲基苯氨(6.85ml)加入5-乙氧基-2，6-二羟基-嘧啶-4-羧酸乙酯(8.85g)于POCl3(265ml)中的搅拌溶液中，并使混合物回流至隔夜。将过量POCl3于真空中蒸发，然后将残余物倒入冰水中，并以乙醚萃取。合并的乙醚层以盐水清洗，干燥，并于真空下蒸发，经快速层析法纯化后获得产物(8.33g，81％)。

[0555] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.23-1.35(m，3H)，4.13-4.18(m，2H)，4.39-4.43(m，2H)。

[0556] 2，6-二氯-5-甲氧基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0557]

[0558] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.26-1.35(m，3H)，3.93(s，3H)，4.40-4.48(m，2H)。

[0559] 2-氯-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0560]

[0561] 将2，6-二氯-5-乙氧基-嘧啶-4-羧酸乙酯(2g，1eq.)于甲苯(80ml)中搅拌，在-10～0℃下，将吗啉(0.73ml，1.1eq.)于甲苯(20ml)中的溶液在10分钟内逐滴加入，然后于室温下将所得溶液搅拌3小时。添加水，并且以乙酸乙酯萃取，合并的有机层以盐水清洗，干燥，并于真空下蒸发，经快速层析法纯化后获得产物(1.79g，75％)。

[0562] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.33-1.41(m，6H)，3.76-3.78(m，4H)，3.87-3.89(m，4H)，3.92-3.96(m，2H)，4.39-4.43(m，2H)。

[0563] 2-氯-5-甲氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0564]1

[0565] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.38-1.42(m，3H)，3.74(s，3H)，3.77-3.79(m，4H)，3.87-3.89(m，4H)，4.40-4.44(m，2H)。

[0566] 5-乙氧基-2-(3-羟基-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0567]

[0568] 将2-氯-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(152mg，1eq.)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)酚(137.9mg，1.3eq.)、二恶烷(6ml)、H2O(1ml)、Pd(PPh3)4(56mg，0.1eq.)和碳酸钠(102mg，2eq.)的混合物加热至隔夜，将溶剂于真空中移除，残余物以乙酸乙酯萃取，有机层以盐水清洗，干燥，粗制物经快速层析法纯化后获得产物(99.6mg，55％)。

[0569] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.36-1.39(m，3H)，1.44-1.46(m，3H)，3.85-3.87(m，4H)，3.91-3.93(m，4H)，3.99-4.03(m，2H)，4.46-4.50(m，2H)，6.94-6.95(m，1H)，
7.27-7.33(m，1H)，7.82-7.83(m，1H)，7.91-7.92(m，1H)。

[0570] 下列实例系根据如上所述的合成方法制备，硼酸或硼酸酯为技艺人士所已知，且商业上可由Aldrich，Acros Organics和Maybridge Chemical Company Ltd.购得。

[0571] 5-乙氧基-2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0572]1

[0573] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.33-1.36(m，3H)，1.42-1.45(m，3H)，3.82-3.88(m，8H)，3.96-3.99(m，5H)，4.47-4.49(m，2H)，5.84(s，1H)，6.94-6.96(m，1H)，7.89-7.91(m，
2H)。

[0574] 5-乙氧基-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0575]

[0576] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.34-1.36(m，3H)，1.42-1.45(m，3H)，3.82-3.84(m，4H)，3.88-3.89(m，4H)，3.95(s，3H)，3.94-4.00(m，2H)，4.44-4.49(m，2H)，6.96-6.99(m，
1H)，8.04-8.11(m，2H)。

[0577] 2-(3-氨-苯基)-5-乙氧基--6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0578]

[0579] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.34-1.36(m，3H)，1.42-1.44(m，3H)，3.74(s，2H)，3.81-3.84(m，4H)，3.88-3.90(m，4H)，3.96-4.00(m，2H)，4.44-4.49(m，2H)，6.75-6.76(m，
1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.68-7.74(m，1H)。

[0580] 2-(3，5-二氟-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0581]

[0582] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.35-1.38(m，3H)，1.43-1.46(m，3H)，3.83-3.84(m，4H)，3.89-3.91(m，4H)，3.98-4.02(m，2H)，4.45-4.50(m，2H)，6.84-6.88(m，1H)，
7.84-7.86(m，2H)。

[0583] 5-乙氧基-2-(1H-吲哚-6-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0584]

[0585] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.34-1.37(m，3H)，1.43-1.46(m，3H)，3.84-3.86(m，4H)，3.91-3.93(m，4H)，3.98-4.02(m，2H)，4.46-4.50(m，2H)，6.57(s，1H)，7.26-7.28(m，
1H)，7.65-7.66(m，1H)，8.13-8.14(m，1H)，8.33(s，1H)，8.45(s，1H)。

[0586] 5-乙氧基-2-(1H-吲哚-5-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0587]

[0588] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.34-1.37(m，3H)，1.43-1.46(m，3H)，3.84-3.86(m，4H)，3.91-3.93(m，4H)，3.97-4.02(m，2H)，4.46-4.50(m，2H)，6.63(s，1H)，7.21-7.22(m，
1H)，7.39-7.41(m，1H)，8.23-8.28(m，2H)，8.67(s，1H)。

[0589] 5-乙氧基-2-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0590]

[0591] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.37-1.40(m，3H)，1.46-1.49(m，3H)，3.87-3.88(m，4H)，3.93-3.95(m，4H)，4.03-4.07(m，2H)，4.48-4.52(m，2H)，7.45-7.48(m，1H)，
7.58-7.59(m，1H)，8.21-8.22(m，1H)，8.98(s，1H)。

[0592] 2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0593]

[0594] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.33-1.36(m，3H)，1.42-1.45(m，3H)，3.82-3.83(m，4H)，3.87-3.88(m，4H)，3.95-3.99(m，2H)，4.44-4.48(m，2H)，6.00(s，1H)，6.84-6.86(m，
1H)，7.81(s，1H)，7.92-7.94(m，1H)。

[0595] 5-乙氧基-2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0596]

[0597] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.35-1.38(m，3H)，1.41-1.44(m，3H)，3.79-3.80(m，4H)，3.90-3.92(m，4H)，3.98-4.03(m，2H)，4.43-4.47(m，2H)，7.00-7.04(m，1H)，
7.10-7.13(m，1H)，7.57-7.59(m，1H)。

[0598] 2-(4-氨-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0599]

[0600] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.32-1.35(m，3H)，1.42-1.44(m，3H)，3.82-3.87(m，10H)，3.94-3.99(m，2H)，4.43-4.48(m，2H)，6.68-6.70(m，2H)，8.15-8.16(m，2H)。

[0601] 5-甲氧基-2-(3-羟基-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0602]

[0603] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.44-1.47(m，3H)，3.81(s，3H)，3.86-3.88(m，4H)，3.91-3.93(m，4H)，4.47-4.51(m，2H)，5.33(s，1H)，6.94-6.95(m，1H)，7.29-7.34(m，1H)，
7.82-7.83(m，1H)，7.91-7.93(m，1H)。

[0604] 5-甲氧基-2-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0605]

[0606] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.45-1.48(m，3H)，3.83(s，3H)，3.87-3.87(m，4H)，3.92-3.94(m，4H)，4.48-4.53(m，2H)，7.44-7.47(m，1H)，7.58-7.60(m，1H)，8.20-8.21(m，
1H)，8.98(m，1H)。

[0607] 2-(4-羟基-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0608]

[0609] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.33-1.36(m，3H)，1.41-1.43(m，3H)，3.82-3.84(m，4H)，3.86-3.89(m，4H)，3.95-3.99(m，2H)，4.43-4.47(m，2H)，5.79(s，1H)，6.84-6.86(m，
2H)，8.21-8.22(m，2H)。

[0610] 2-(6-氨基-吡啶-3-基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0611]1

[0612] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.33-1.36(m，3H)，1.42-1.45(m，3H)，3.81-3.83(m，4H)，3.87-3.88(m，4H)，3.95-3.99(m，2H)，4.44-4.48(m，2H)，4.67(s，2H)，6.51-6.52(m，
1H)，8.34-8.36(m，1H)，9.01-9.02(m，1H)。

[0613] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0614]

[0615] 将苯基异氰酸酯(0.22ml，1.5eq.)加入2-(4-氨-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(500mg，1eq.)于甲苯(25ml)溶液中搅拌，混合物于80℃下反应4小时。使反应混合物冷却，将溶剂于真空中移除，残余物以乙酸乙酯萃取并且过滤后获得产物(550mg，83％)。
1

[0616] H NMR(500MHz，Aetone-d6)：δ1.31-1.40(m，6H)，3.81-3.83(m，4H)，3.88-3.90(m，4H)，3.98-4.03(m，2H)，4.39-4.43(m，2H)，6.98-7.01(m，1H)，7.27-7.30(m，
2H)，7.54-7.56(m，2H)，7.62-7.64(m，2H)，8.17(s，1H)，8.27-8.29(m，2H)，8.33(s，1H)。

[0617] 5-乙氧基-2-[4-(3-乙基脲)-苯基]-6-吗啉-4-基--嘧啶-4-羧酸乙酯

[0618]

[0619] 将乙基异氰酸酯(0.012ml，1.4eq.)加入2-(4-氨-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(40mg，1eq.)于甲苯(2ml)溶液中搅拌，使混合物于80℃下反应至隔夜。将反应物以乙酸乙酯萃取，并以盐水清洗。粗制物经快速层析法纯化后获得产物(12mg，25.2％)。
1

[0620] H NMR(500MHz，Aetone-d6)：δ1.10-1.13(m，3H)，1.31-1.39(m，6H)，3.25(m，2H)，3.81-3.82(m，4H)，3.86-3.87(m，4H)，4.00-4.01(m，2H)，4.39-4.41(m，2H)，5.85(m，1H)，
7.55-7.57(m，2H)，8.09(s，1H)，8.21-8.23(m，2H)。

[0621] 下列实例的尿素化合物系根据如上所述的合成方法制备，然使用商业上可购得的不同异氰酸酯。

[0622] 2-{3-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0623]

[0624] 1H NMR(500MHz，Aetone-d6)：δ1.32-1.35(m，3H)，1.38-1.41(m，3H)，3.81-3.83(m，4H)，3.89-3.91(m，4H)，4.02-4.05(m，2H)，4.40-4.44(m，2H)，7.38-7.41(m，
1H)，7.55-7.57(m，1H)，7.76-7.79(m，1H)，7.82-7.84(m，2H)，8.01-8.03(m，1H)，
8.16-8.17(m，1H)，8.36(s，H)，8.43(s，1H)，8.58(s，1H)。

[0625] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[3-(3-苯基-脲-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0626]

[0627] 1H NMR(500MHz，Aetone-d6)：δ1.32-1.34(m，3H)，1.38-1.41(m，3H)，3.81-3.83(m，4H)，3.89-3.91(m，4H)，4.02-4.05(m，2H)，4.41-4.44(m，2H)，6.99(m，1H)，
7.26-7.30(m，2H)，7.55-7.57(m，2H)，7.84-7.86(m，1H)，7.98-8.00(m，1H)，8.15(s，1H)，
8.27(s，1H)，8.34-8.36(m，1H)。

[0628] 2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0629]1

[0630] H NMR(500MHz，Aetone-d6)：δ1.33-1.42(m，6H)，3.83-3.85(m，4H)，3.90-3.92(m，4H)，4.03-4.05(m，2H)，4.41-4.45(m，2H)，7.58-7.60(m，1H)，7.64-7.66(m，
2H)，7.78-7.80(m，1H)，8.18(m，1H)，8.31-8.32(m，2H)，8.52(s，1H)，8.63(s，1H)。

[0631] 5-乙氧基-2-{4-[3-(3-氟-苯基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0632]

[0633] 1H NMR(500MHz，Aetone-d6)：δ1.32-1.34(m，3H)，1.37-1.40(m，3H)，3.81-3.83(m，4H)，3.88-3.90(m，4H)，4.00-4.02(m，2H)，4.40-4.42(m，2H)，6.70-6.80(m，
1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.21-7.31(m，1H)，7.62-7.64(m，3H)，8.28-8.30(m，2H)，8.38(s，
2H)。

[0634] 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-氟-苯基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0635]

[0636] 1H NMR(500MHz，Aetone-d6)：δ1.30-1.35(m，3H)，1.38-1.41(m，3H)，3.81-3.84(m，4H)，3.88-3.90(m，4H)，4.01-4.04(m，2H)，4.40-4.44(m，2H)，7.06-7.10(m，
2H)，7.56-7.64(m，4H)，8.22-8.34(m，3H)。

[0637] 2-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0638]

[0639] 1H NMR(500MHz，Aetone-d6)：δ1.30-1.35(m，3H)，1.38-1.41(m，3H)，3.82-3.84(m，4H)，3.89-3.91(m，4H)，4.00-4.04(m，2H)，4.40-4.44(m，2H)，7.20-7.25(m，
2H)，7.62-7.64(m，2H)，7.80-7.90(m，1H)，8.29-8.30(m，2H)，8.38(s，1H)。

[0640] 2-{4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0641]

[0642] 1H NMR(500MHz，Aetone-d6)：δ1.31-1.40(m，6H)，3.80-3.82(m，4H)，3.88-3.90(m，4H)，4.00-4.03(m，2H)，4.39-4.43(m，2H)，7.37-7.39(m，1H)，7.62-7.64(m，
2H)，8.11-8.13(m，1H)，8.28-8.30(m，2H)，8.47-8.49(m，1H)。

[0643] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-(4-脲-苯基)-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0644]

[0645] 将三甲基硅烷基异氰酸酯(0.1ml，5eq.)加入2-(4-氨-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(60mg，1eq.)于THF(2ml)溶液中搅拌，使混合物反应至隔夜。残余物以乙酸乙酯萃取，并以盐水清洗，粗制物经快速层析法纯化后获得产物(26.2mg，40％)。

[0646] 1H NMR(500MHz，Aetone-d6)：δ1.31-1.40(m，6H)，3.80-3.82(m，4H)，3.86-3.88(m，4H)，3.99-4.02(m，2H)，4.38-4.42(m，2H)，5.55(s，2H)，7.57-7.59(m，2H)，
8.22-8.24(m，2H)，8.31(s，1H)。

[0647] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[6-(3-苯基-脲)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0648]

[0649] 1H NMR(500MHz，Aetone-d6)δ1.33-1.36(m，3H)，1.39-1.41(m，3H)，3.82-3.84(m，4H)，3.92-3.94(m，4H)，4.02-4.04(m，2H)，4.42-4.44(m，2H)，7.00-7.10(m，1H)，
7.31-7.34(m，3H)，8.55-8.65(m，1H)，8.90-9.00(s，1H)，9.24-9.25(m，1H)，11.4.(s，1H)。

[0650] 5-乙氧基-2-{6-[3-(4-氟-苯基)-脲]-吡啶-3-基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0651]

[0652] 1H NMR(500MHz，Aetone-d6)：δ1.32-1.41(m，6H)，3.82-3.84(m，4H)，3.92-3.94(m，4H)，4.02-4.05(m，2H)，4.41-4.45(m，2H)，7.08-7.12(m，2H)，7.35-7.36(m，
1H)，7.71-7.73(m，2H)，8.59-8.61(m，1H)，8.97(s，1H)，9.23-9.24(m，1H)，11.51(s，1H)。

[0653] 2-{6-[3-(3，4-二氟-苯基)-脲]-吡啶-3-基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0654]1

[0655] H NMR(500MHz，Aetone-d6)：δ1.33-1.41(m，6H)，3.82-3.83(m，4H)，3.92-3.93(m，4H)，4.00-4.05(m，2H)，4.41-4.45(m，2H)，7.25-7.38(m，3H)，7.89-7.92(m，
1H)，8.60-8.62(m，1H)，9.06(s，1H)，9.24(s，1H)，11.78(s，1H)。

[0656] 5-乙氧基-2-{6-[3-(3-氟-苯基)-脲]-吡啶-3-基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0657]1

[0658] H NMR(500MHz，Aetone-d6)：δ1.32-1.41(m，6H)，3.82-3.84(m，4H)，3.92-3.94(m，4H)，4.00-4.05(m，2H)，4.41-4.45(m，2H)，6.79-6.82(m，1H)，7.33-7.38(m，
3H)，7.73-7.75(m，1H)，8.60-8.63(m，1H)，9.03(s，1H)，9.26(s，1H)。

[0659] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-硫脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0660]

[0661] 将苯基异氰酸酯(0.02ml，1.5eq.)加入2-(4-氨-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(400mg，1eq.)于CHCl3(3ml)溶液中搅拌，使混合物于室温下反应4小时。反应混合物以乙酸乙酯萃取并且以盐水清洗，粗制物经快速层析法纯化后获得产物(32.6mg，60％)。

[0662] 1H NMR(500MHz，Aetone-d6)：δ1.32-1.40(m，6H)，3.81-3.83(m，4H)，3.89-3.91(m，4H)，4.01-4.04(m，2H)，4.39-4.43(m，2H)，7.16-7.19(m，1H)，7.35-7.38(m，
2H)，7.55-7.57(m，2H)，7.67-7.70(m，2H)，8.30-8.32(m，2H)，9.19(s，1H)，9.23(s，1H)。

[0663] 2-(4-苯磺酰氨-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0664]

[0665] 将苯磺酰氯(0.02ml，1.3eq.)和Et3N(1滴)加入2-(4-氨-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(40mg，1eq.)于CH2Cl2(2ml)溶液中搅拌，使混合物于室温下反应至隔夜。反应混合物以乙酸乙酯萃取并且以盐水清洗，粗制物经快速层析法纯化后获得产物(13mg，23.7％)。

[0666] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.33-1.36(m，3H)，1.40-1.44(m，3H)，3.81-3.87(m，8H)，4.10-4.14(m，2H)，4.43-4.47(m，2H)，6.79(s，1H)，7.12-7.13(m，2H)，7.41-7.44(m，
2H)，7.51-7.53(m，1H)，7.77-7.79(m，2H)，8.20-8.22(m，2H)。

[0667] 5-乙氧基-2-(4-乙基氨基甲酰氧基-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯[0668]

[0669] 将乙基异氰酸酯(0.013ml，1.5eq.)加入2-(4-氨-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(40mg，1eq.)于甲苯(3ml)溶液中搅拌，使混合物反应至回流至隔夜。将反应混合物以乙酸乙酯萃取，并以盐水清洗。粗制物以快速层析法纯化后获得产物(12mg，25.2％)。

[0670] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.23-1.27(m，3H)，1.34-1.37(m，3H)，1.39-1.45(m，3H)，3.31-3.34(m，2H)，3.82-3.83(m，4H)，3.88-3.89(m，4H)，3.96-4.11(m，2H)，
4.44-4.49(m，2H)，5.07(s，1H)，7.17-7.19(m，2H)，8.31-8.33(m，2H)。

[0671] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-(4-苯基氨基甲酰氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸乙酯[0672]

[0673] 1H NMR(500MHz，Aetone-d6)：δ1.32-1.40(m，6H)，3.81-3.83(m，4H)，3.90-3.92(m，4H)，4.02-4.05(m，2H)，4.40-4.44(m，2H)，7.07-7.10(m，1H)，7.30-7.37(m，
4H)，7.62-7.64(m，2H)，8.39-8.40(m，2H)，9.28(s，1H)。

[0674] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸酰胺

[0675]

[0676] 将5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[3-(4-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯(50mg，1eq.)、7NNH3/MeOH(9ml)和THF(0.5ml)置入高压反应瓶中，并且反应至回流持续2天。使反应混合物冷却，于真空中移除溶剂，残余物以热的甲醇清洗，并且过滤，获得产物(37.7mg，80％)。
1

[0677] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.28(m，3H)，3.75-3.76(m，4H)，3.80-3.81(m，4H)，3.92-3.96(m，2H)，6.97-6.99(m，1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.46-7.47(m，2H)，
7.54-7.55(m，2H)，7.60(s，1H)，7.95(s，1H)，8.21-8.3(m，2H)，8.70(s，1H)，8.90(s，1H)。

[0678] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸

[0679]

[0680] 将1N KOH(10.5ml，5eq.)加入5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯(1.03g，1eq.)于甲醇(10ml)溶液中搅拌，使混合物反应至回流4小时。将反应混合物冷却至0℃，并且小心地以浓缩HCl酸化。将反应混合物过滤，并将沉淀物于真空中干燥，获得一为白色固体的产物(0.93g，97％)。

[0681] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.28(m，3H)，3.75-3.76(m，4H)，3.81-3.82(m，4H)，3.90-3.95(m，2H)，6.96-6.99(m，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.46-7.48(m，2H)，
7.55-7.57(m，2H)，8.17-8.19(m，2H)，9.09(s，1H)，9.29(s，1H)。

[0682] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯的钾盐

[0683]

[0684] 将1N KOH(5ml，5eq.)加入5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯(500mg，1eq.)于甲醇(5ml)溶液中搅拌，使混合物回流4小时。将反应混合物冷却至室温，沉淀物以甲醇清洗并于真空中干燥，获得一为白色固体的产物(400mg，78％)。

[0685] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.23-1.26(m，3H)，3.74(m，8H)，4.01-4.03(m，2H)，6.94-6.95(m，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.55-7.57(m，2H)，7.69-7.70(m，2H)，8.19-8.20(m，
2H)，10.17(s，1H)，10.30(s，1H)。

[0686] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸二乙基酰胺

[0687]

[0688] 将 EDC(50mg，1.5eq.)、HOBT(40mg，1.5eq.)、Et2NH(0.0275ml，1.5eq.) 和Et3N(0.05ml，2.0eq.)加入5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯(80mg，1eq.)于无水DMF(2ml)溶液中搅拌，使混合物于室温下反应至隔夜。将反应混合物以水遽冷，以乙酸乙酯萃取，并且以盐水清洗。粗制物经层析法纯化后获得产物(43mg，48％)。
1

[0689] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.07-1.10(m，3H)，1.15-1.18(m，3H)，1.22-1.24(m，3H)，3.14-3.16(m，2H)，3.45-3.46(m，2H)，3.76-3.81(m，4H)，3.87-3.90(m，4H)，
4.02-4.03(m，2H)，6.98-6.99(m，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.45-7.47(m，2H)，7.54-7.56m，
2H)，8.17-8.19(m，2H)，8.71(s，1H)，8.90(s，1H)。

[0690] 1-{4-[5-乙氧基-4-(吗啉-4-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素

[0691]

[0692] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.27(m，3H)，3.28-3.30(m，2H)，3.56-3.57(m，2H)，3.67(m，4H)，3.76-3.82(m，8H)，3.90-3.91(m，2H)，6.98(m，1H)，7.28-7.31(m，2H)，
7.46-7.47(m，2H)，7.54-7.56(m，2H)，8.17-8.18(m，2H)，8.71(s，1H)，8.90(s，1H)。

[0693] 1-{4-[5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-(吡咯啶-1-羰基)-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素

[0694]

[0695] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.21-1.24(m，3H)，1.84-1.88(m，4H)，3.25-3.27(m，2H)，3.47-3.49(m，2H)，3.75-3.81(m，8H)，3.90-3.91(m，2H)，6.98(m，1H)，7.29-7.30(m，
2H)，7.45-7.47(m，2H)，7.53-7.55(m，2H)，8.16-8.18(m，2H)，8.70(s，1H)，8.90(s，1H)。

[0696] 1-{4-[5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-(哌啶-1-羰基)-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素

[0697]

[0698] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.23-1.26(m，3H)，1.50-1.64(m，6H)，3.20(m，2H)，3.62(m，2H)，3.76-3.80(m，8H)，3.87-3.91(m，2H)，6.97-6.99(m，1H)，7.27-7.30(m，2H)，
7.45-7.47(m，2H)，7.53-7.55(m，2H)，8.16-8.18(m，2H)，8.76(s，1H)，8.95(s，1H)。

[0699] 1-{4-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素

[0700]

[0701] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.27(m，3H)，2.95(s，3H)，3.13(m，2H)，3.23(m，2H)，3.40(m，2H)，3.77-3.82(m，10H)，3.88-3.92(m，2H)，6.98(m，1H)，7.27-7.30(m，2H)，
7.46-7.47(m，2H)，7.54-7.55(m，2H)，8.17-8.19(m，2H)，8.71(s，1H)，8.91(s，1H)。

[0702] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺

[0703]

[0704] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.23-1.27(m，6H)，2.36-2.63(m，6H)，3.3-3.41(m，4H)，3.59-3.60(m，4H)，3.74-3.75(m，4H)，3.81-3.82(m，4H)，3.92-3.95(m，2H)，
6.97-6.99(m，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.46-7.48(m，2H)，7.54-7.56(m，2H)，8.22-8.24(m，
2H)，8.54-8.57(m，1H)，8.70(s，1H)，8.91(s，1H)。

[0705] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸(2-吡咯啶-1-基-乙基)-酰胺

[0706]

[0707] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.27(m，6H)，1.70(m，4H)，2.57-2.60(m，4H)，3.75-3.76(m，4H)，3.81-3.82(m，4H)，3.90-3.95(m，2H)，6.96-6.99(m，1H)，7.27-7.30(m，
2H)，7.47-7.49(m，2H)，7.56-7.57(m，2H)，8.20-8.22(m，2H)，8.55-8.57(m，1H)，9.10(s，
1H)，9.30(s，1H)

[0708] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸(2-二乙基氨-乙基)-酰胺

[0709]

[0710] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.98-1.01(m，6H)，1.24-1.27(m，3H)，2.54-2.58(m，8H)，3.75-3.76(m，4H)，3.81-3.82(m，4H)，3.92-3.95(m，2H)，6.98(m，1H)，7.27-7.30(m，
2H)，7.46-7.48(m，2H)，7.55-7.56(m，2H)，8.21-8.23(m，2H)，8.50(m，1H)，9.00(s，1H)，
9.20(s，1H)。

[0711] 5-甲氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0712]

[0713] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.42-1.44(m，3H)，3.76(s，3H)，3.81-3.873(m，8H)，4.45-4.50(m，2H)，7.05-7.07(m，1H)，7.12(s，1H)，7.22(m，1H)，7.27-7.33(m，4H)，
7.37-7.39(m，2H)，8.20-8.21(m，2H)。

[0714] 5-甲氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸

[0715]

[0716] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.72(s，3H)，3.77-3.82(m，8H)，6.99-7.00(m，1H)，7.28-7.30(m，2H)，7.46-7.48(m，2H)，7.55-7.57(m，2H)，8.18-8.19(m，2H)，8.78(s，1H)，
8.98(s，1H)。

[0717] 1-{4-[5-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素

[0718]

[0719] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.28(m，2H)，3.33(m，4H)，3.56(m，2H)，3.67-3.68(m，7H)，3.76-3.82(m，8H)，6.98-6.99(m，1H)，7.28-7.30(m，2H)，7.46-7.47(m，2H)，
7.54-7.56(m，2H)，8.17-8.19(m，2H)，8.71(s，1H)，8.91(s，1H)。

[0720] 1-{4-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-羰基)-5-甲氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素

[0721]

[0722] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.95(s，3H)，3.12(m，2H)，3.24(m，2H)，3.39(m，2H)，3.68(s，3H)，3.77-3.82(m，10H)，6.97-6.99(m，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.46-7.47(m，2H)，
7.54-7.56(m，2H)，8.17-8.19(m，2H)，8.71(s，1H)，8.91(s，1H)。

[0723] 1-{4-[5-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素

[0724]

[0725] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.23-1.27(m，6H)，2.20(s，3H)，2.29(m，2H)，2.37-2.38(m，2H)，3.24-3.26(m，2H)，3.65(m，2H)，3.76-3.81(m，8H)，3.87-3.91(m，2H)，
6.97-6.99(m，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.46-7.47(m，2H)，7.54-7.56(m，2H)，8.16-8.18(m，
2H)，8.731(s，1H)，8.93(s，1H)。

[0726] 5-乙氧基-2-(4-苯氧羰基氨-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0727]

[0728] 将苯基氯甲酸酯(0.95ml，1.5eq.)加入2-(4-氨-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(1.15g，1eq.)于乙酸乙酯(20ml)和NaHCO3(饱和)(20ml)溶液中搅拌，使混合物于室温下反应2小时。反应混合物以NaHCO3(饱和)稀释并且以乙酸乙酯萃取。有机溶液以盐水清洗，并且干燥(MgSO4)，过滤和在减压下浓缩以获得粗制氨基甲酸酯(1.21g，80％)。

[0729] 5-乙氧基-2-[4-(3-甲基-脲基)-苯基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0730]

[0731] 将2M甲基氨(1.1ml，10eq.)加入5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-(4-苯氧羰基氨-苯基)-嘧啶-4-羧酸乙酯(110mg，1eq.)于二恶烷(3ml)溶液中搅拌，使混合物于80℃下反应至隔夜。反应混合物经浓缩并以快速层析法纯化后获得产物(47.5mg，50％)。

[0732] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.33-1.35(m，3H)，1.40-1.43(m，3H)，2.73-2.75(m，3H)，3.81-3.82(m，4H)，3.86-3.87(m，4H)，3.94-3.98(m，2H)，4.43-4.48(m，2H)，5.25(s，
1H)，7.2(s，1H)，7.36-7.37(m，2H)，8.21-8.22(m，2H)。

[0733] 5-乙氧基-2-{4-[(吗啉-4-羰基)-氨]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0734]

[0735] 将吗啉(0.071ml，4eq.)加入5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-(4-苯氧羰基氨-苯基)-嘧啶-4-羧酸乙酯(100mg，1eq.)和Et3N(0.085ml，3eq.)于二恶烷(3ml)溶液中搅拌，使混合物于80℃下反应至隔夜。反应混合物经浓缩并以快速层析法纯化后获得产物(59mg，60％)。

[0736] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.33-1.36(m，3H)，1.42-1.44(m，3H)，3.49-3.51(m，4H)，3.74-3.75(m，4H)，3.83-3.84(m，4H)，3.87-3.88(m，4H)，3.95-3.99(m，2H)，
4.44-4.48(m，2H)，6.45(s，1H)，7.42-7.43(m，2H)，8.26-8.28(m，2H)。

[0737] 下列实例的尿素化合物系根据如上所述的合成方法使用适当氨和5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-(4-苯氧羰基氨-苯基)-嘧啶-4-羧酸乙酯而制备。

[0738] 2-{4-[3-(3-二甲基氨-丙基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0739]1

[0740] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.33-1.36(m，3H)，1.41-1.44(m，3H)，1.66-1.69(m，2H)，2.20-2.22(s，6H)，2.39-2.41(m，2H)，3.34(s，2H)，3.81-3.83(m，4H)，3.87-3.89(m，
4H)，3.96-3.99(m，2H)，4.43-4.47(m，2H)，7.40-7.42(m，2H)，8.24-8.26(m，2H)。

[0741] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-吡啶-3-基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0742]

[0743] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.27(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.75-3.76(m，4H)，3.82-3.83(m，4H)，3.89-3.93(m，2H)，4.35-4.40(m，2H)，7.32-7.34(m，1H)，
7.56-7.58(m，2H)，7.95-7.97(m，1H)，8.17-8.21(m，3H)，8.61(s，1H)，8.91(s，1H)，9.01(s，
1H)。

[0744] 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0745]

[0746] 将4-甲基-哌嗪-1-基氨(0.52ml，2eq.)加入5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-(4-苯氧羰基氨-苯基)-嘧啶-4-羧酸乙酯(100mg，1eq.)和Et3N(0.085ml，3eq.)于二恶烷(3ml)溶液中搅拌，使混合物于80℃下反应至隔夜。反应混合物经浓缩并以快速层析法纯化后获得产物(49.2mg，45％)。

[0747] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.32-1.35(m，3H)，1.41-1.44(m，3H)，2.34(s，3H)，2.46-2.49(m，4H)，3.54-3.56(m，4H)，3.81-3.83(m，4H)，3.87-3.88(m，4H)，4.10-4.12(m，
2H)，4.44-4.46(m，2H)，6.67(s，1H)，7.41-7.43(m，2H)，8.24-8.25(m，2H)。

[0748] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0749]

[0750] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.33-1.36(m，3H)，1.41-1.44(m，3H)，2.48(s，4H)，2.52-2.54(m，2H)，3.36-3.38(m，2H)，3.70(s，4H)，3.82-3.83(m，4H)，3.87-3.89(m，4H)，
3.96-3.99(m，2H)，4.43-4.47(m，2H)，5.34(s，1H)，7.39-7.41(m，2H)，8.26-8.28(m，2H)。

[0751] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-吗啉-4-基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0752]

[0753] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.33-1.35(m，3H)，1.41-1.44(m，3H)，3.49-3.51(m，4H)，3.74-3.75(m，4H)，3.81-3.83(m，4H)，3.87-3.88(m，4H)，3.95-3.99(m，2H)，
4.43-4.48(m，2H)，6.50(s，1H)，7.41-7.43(m，2H)，8.25-8.27(m，2H)。

[0754] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-噻唑-2-基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0755]1

[0756] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.75-3.76(m，4H)，3.82-3.83(m，4H)，3.89-3.93(m，2H)，4.35-4.40(m，2H)，7.13(s，1H)，7.38-7.39(m，
1H)，7.58-7.60(m，2H)，8.19-8.21(m，2H)，9.21(s，1H)。

[0757] 5-乙氧基 -2-{4-[3-(3-氟-4-吗啉-4-基 -苯基)-脲]-苯基}-6- 吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0758]

[0759] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.33-1.36(m，3H)，1.42-1.45(m，3H)，2.99-3.01(m，4H)，3.82-3.84(m，4H)，3.85(m，4H)，3.87-3.88(m，4H)，3.95-3.99(m，2H)，4.45-4.50(m，
2H)，6.81-6.84(m，1H)，6.94-6.97(m，2H)，7.07(s，1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.35-7.37(m，
2H)，8.21-8.23(m，2H)。

[0760] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-(4-{3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-脲}-苯基)-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0761]

[0762] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.70-3.71(m，2H)，3.75-3.76(m，4H)，3.82-3.83(m，4H)，3.89-3.93(m，2H)，3.96(m，2H)，4.18(m，2H)，
4.35-4.40(m，2H)，7.29-7.31(2H)，7.48-7.50(m，2H)，7.55-7.57(m，2H)，8..17-8.18(m，
2H)，8.24(s，1H)，8.97(s，1H)。

[0763] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0764]

[0765] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.33-1.36(m，3H)，1.42-1.45(m，3H)，3.80-3.81(m，4H)，3.86(m，4H)，3.94-3.98(m，2H)，4.47-4.51(m，2H)，7.20-7.22(m，1H)，7.29-7.32(m，
3H)，7.53-7.55(m，3H)，7.70(s，1H)，8.11-8.12(m，2H)。

[0766] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-吡啶-2-基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0767]

[0768] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.76(m，4H)，3.82-3.83(m，4H)，3.91-3.92(m，2H)，4.38-4.39(m，2H)，7.04(m，1H)，7.53-7.54(m，1H)，
7.62-7.63(m，2H)，7.77(m，1H)，8.19-8.20(m，2H)，8.30(m，1H)，9.49(s，1H)，10.68(s，1H)。

[0769] 5-乙氧基-2-(4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲}-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0770]1

[0771] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.21-1.24(m，3H)，1.28-1.31(m，3H)，2.17(s，3H)，2.41(m，4H)，3.01(s，4H)，3.71(m，4H)，3.77(m，4H)，3.86-3.87(m，2H)，4.33-4.34(m，2H)，
6.83-6.85(m，2H)，7.25-7.27(m，2H)，7.48-7.50(m，2H)，8.10-8.12(m，2H)，8.43(s，1H)，
8.81(s，1H)。

[0772] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0773]1

[0774] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，2.67-2.69(m，4H)，3.38-3.40(m，4H)，3.01(m，4H)，3.75-3.76(m，4H)，3.81-3.82(m，4H)，3.89-3.93(m，
2H)，4.36-4.40(m，2H)，6.88-6.89(m，2H)，7.31-7.32(m，2H)，7.53-7.55(m，2H)，
8.15-8.16(m，2H)，8.48(s，1H)，8.85(s，1H)。

[0775] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0776]1

[0777] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.01-3.03(m，4H)，3.72-3.75(m，8H)，3.81-3.82(m，4H)，3.89-3.93(m，2H)，4.36-4.40(m，2H)，
6.88-6.90(m，2H)，7.31-7.32(m，2H)，7.52-7.54(m，2H)，8.15-8.16(m，2H)，8.47(s，1H)，
8.84(s，1H)。

[0778] 2-{4-[3-(2-氨-苯基)-硫脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0779]

[0780] 在0℃下，在1，1-硫羰基二咪唑(216.5mg，1.5eq.)、咪唑(164.52mg，3eq.)和CH3CN(10ml)溶液中搅拌，逐滴加入2-(4-氨-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯溶解于CH3CN(10ml)中的溶液。10分钟后，移除冷浴。3小时后，加入苯-1，2-二氨(175.2mg，2eq.)，将反应于50℃下加热3小时，然后于室温下搅拌16小时。藉由蒸发作用移除溶剂，残余物经层析后获得硫尿素(120mg，29％)。

[0781] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.75-3.76(m，4H)，3.82-3.83(m，4H)，3.89-3.93(m，2H)，4.36-4.40(m，2H)，6.56-6.59(m，1H)，
6.75-6.76(m，1H)，6.96-6.99(m，1H)，7.09-7.10(m，1H)，7.68-7.69(m，2H)，8.17-8.19(m，
2H)，9.17(s，1H)，9.82(s，1H)。

[0782] 2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨)-苯基]-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0783]

[0784] 将硫尿素(120mg，1eq.)于THF(5ml)和DCC(56.85mg，1.2eq.)溶液中在回流下搅拌加热4小时。冷却的溶液搅拌至隔夜和过滤后获得产物(33.7mg，30％)。

[0785] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.75-3.77(m，4H)，3.82-3.83(m，4H)，3.89-3.93(m，2H)，4.36-4.40(m，2H)，7.00-7.03(m，2H)，
7.30-7.32(m，2H)，7.37-7.39(m，2H)，7.85-7.86(m，2H)，8.20-8.21(m，2H)，9.76(s，1H)，
11.00(s，1H)。

[0786] 2-{4-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0787]1

[0788] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.76(m，4H)，3.81-3.82(m，4H)，3.91-3.92(m，2H)，4.36-4.40(m，2H)，7.21(m，1H)，7.52-7.58(m，4H)，
7.82-7.84(m，3H)，8.18-8.19(m，2H)，8.99(s，1H)，9.05(s，1H)。

[0789] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-吡啶-3-基-脲)-苯基]-嘧啶-4-羧酸

[0790]

[0791] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.26-1.28(m，3H)，3.75-3.76(m，4H)，3.81-3.82(m，4H)，3.91-3.95(m，2H)，4.37-4.39(m，2H)，7.56-7.60(m，2H)，7.89(m，1H)，8.18-8.23(m，
2H)，8.32-8.34(m，1H)，8.48-8.49(m，1H)，9.08(m，1H)，9.77(s，1H)，10.23(s，1H)。

[0792] 2-{4-[3-(3-乙酰氨基-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0793]1

[0794] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，2.04(s，3H)，3.75-3.76(m，4H)，3.81-3.82(m，4H)，3.89-3.93(m，2H)，4.36-4.40(m，2H)，7.17-7.21(m，
3H)，7.54-7.56(m，2H)，7.79(m，1H)，8.16-8.18(m，2H)，8.76(s，1H)，8.85(s，1H)，9.94(s，
1H)。

[0795] 2-{4-[3-(3-氨基甲酰基-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0796]1

[0797] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.75-3.76(m，4H)，3.81-3.82(m，4H)，3.90-3.92(m，2H)，4.37-4.38(m，2H)，7.35(m，2H)，7.47-7.48(m，
1H)，7.56-7.58(m，2H)，7.63-7.64(m，1H)，7.91-7.94(m，2H)，9.17-8.19(m，2H)，8.86(s，
1H)，8.99(s，1H)。

[0798] 5-乙氧基-6-吗啉-4- 基-2-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)- 苯基]-脲}-苯基)-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0799]

[0800] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，2.67-2.69(m，4H)，3.38-3.40(m，4H)，3.01(m，4H)，3.75-3.76(m，4H)，3.81-3.82(m，4H)，3.89-3.93(m，
2H)，4.36-4.40(m，2H)，7.57-7.59(m，3H)，7.72-7.74(m，1H)，7.84-7.85(m，1H)，
8.18-8.20(m 2H)，8.58(s，1H)，9.11(s，1H)，9.27(s，1H)。

[0801] 1-{4-[5-乙氧基-4-(吗啉-4-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-吡啶-3-基-尿素

[0802]1

[0803] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.27(m，3H)，3.28-3.29(m，2H)，3.55-3.57(m2H)，3.66(m，4H)，3.76(m，4H)，3.81(m，4H)，3.88-3.92(m，2H)，7.32-7.35(m，1H)，
7.55-7.57(m，2H)，7.95-7.97(m，1H)，8.17-8.21(m，3H)，8.61-8.62(m，1H)，8.95(s，1H)，
9.10(s，1H)。

[0804] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(4-磺甲酰基-苯基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0805]

[0806] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.75-3.76(m，4H)，3.81-3.82(m，4H)，3.89-3.93(m，2H)，4.36-4.40(m，2H)，7.22(s，1H)，7.56-7.58(m，
2H)，7.62-7.63(m，2H)，7.73-7.75(m，2H)，8.18-8.19(m，2H)，9.12(s，1H)，9.18(s，1H)。

[0807] 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-羧基-苯基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0808]

[0809] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.75-3.76(m，4H)，3.81-3.82(m，4H)，3.89-3.93(m，2H)，4.36-4.40(m，2H)，7.56(m，4H)，7.86-7.88(，
2H)，8.16-8.18(m，2H)，9.26(s，1H)，9.33(s，1H)。

[0810] 5-乙氧基-2-(4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-脲}-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0811]

[0812] 将EDC(53.7mg，1.5eq.)、HOBT(42.9mg，1.5eq.)、1-甲基-哌嗪(0.03ml，1.5eq.)和Et3N(0.053ml，2.0eq.)添加至2-{4-[3-(4-羧基-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(80mg，1eq.)于DMF(2ml)溶液中搅拌，并使混合物于室温下反应至隔夜。混合物以H2O遽冷，以乙酸乙酯萃取，然后以盐水清洗。粗制物经层析法纯化后获得产物(34.5mg，30％)。

[0813] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，2.19(s，3H)，2.31(m，4H)，3.50(m，4H)，3.75-3.76(m，4H)，3.82(m，4H)，3.89-3.93(m，2H)，4.35-4.40(m，
2H)，7.32-7.34(m，2H)，7.52-7.57(m，4H)，8.16-8.18(m 2H)，9.27(s，1H)，9.29(s，1H)。

[0814] 5-乙氧基-2-(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲}-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0815]

[0816] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，2.22(s，3H)，2.42(m，4H)，3.40(m，4H)，3.75-3.76(m，4H)，3.81-3.82(m，4H)，3.89-3.92(m，2H)，
4.35-4.39(m，2H)，6.81-6.82(m，1H)，7.53-7.54(m，2H)，7.69-7.70(m，1H)，8.14-8.16(m，
3H)，8.52(s，1H)，8.99(s，1H)。

[0817] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0818]1 6

[0819] H NMR(500MHz，DMSO-d)：δ1.25-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.71(m，4H)，3.75(m，4H)，3.82(m，4H)，3.89-3.91(m，2H)，4.35-4.40(m，2H)，6.82-6.84(m，1H)，
7.53-7.55(m，2H)，7.72-7.74(m，1H)，8.15-8.18(m，3H)，8.51(s，1H)，8.96(s，1H)。

[0820] 2-(4-{3-[4-(2-二甲基氨-乙基氨基甲酰基)-苯基]-脲}-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0821]

[0822] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，2.17(s，6H)，2.37-2.39(m，2H)，3.75-3.76(m，4H)，3.82(m，4H)，3.89-3.93(m，2H)，4.35-4.40(m，2H)，
7.54-7.59(m 4H)，7.77-7.79(m，2H)，8.16-8.18(m，3H)，9.5(b，2H)。

[0823] 5-乙氧基-2-(4-{3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-脲}-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0824]

[0825] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.50(m，4H)，3.59(m，4H)，3.75-3.76(m，4H)，3.82(m，4H)，3.89-3.93(m，2H)，4.35-4.40(m，2H)，
7.35-7.38(m，2H)，7.52-7.57(m，4H)，8.17-8.18(m，2H)，8.95(s，1H)，8.99(s，1H)。

[0826] {4-[5-乙氧基-4-(吗啉-4-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-氨基甲酸苯酯

[0827]1

[0828] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.27(m，3H)，3.28-3.30(m，2H)，3.55-3.57(m，2H)，3.66(s，4H)，3.75-3.76(m，4H)，3.80-3.82(m，2H)，3.88-3.92(m，2H)，7.24-7.29(m，
3H)，7.42-7.46(m，2H)，7.60-7.62(m，2H)，8.20-8.22(m，2H)，10.45(s，1H)。

[0829] 1-{4-[5-乙氧基-4-(吗啉-4-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素

[0830]1

[0831] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.27(m，3H)，3.29(m，2H)，3.56(m，2H)，3.67-3.69(m，6H)，3.75-3.96(m，12H)，4.18(s，2H)，7.28-7.30(m 2H)，7.47-7.50(m，2H)，
7.54-7.56(m，2H)，8.16-8.18(m，2H)，8.80(s，1H)，8.94(s，1H)。

[0832] 5-乙氧基-2-(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲}-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0833]

[0834] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，2.22(s，3H)，2.46(m，4H)，3.10(s，4H)，3.75-3.76(m，4H)，3.81-3.83(m，4H)，3.89-3.93(m，2H)，
4.35-4.39(m，2H)，7.44-7.46(m，2H)，7.59-7.60(m，2H)，7.96(s，1H)，8.17-8.19(m，2H)，
9.21(s，1H)，10.5(b，1H)。

[0835] 5-乙氧基-2-{4-[3-(2-甲氧基羰基-硫苯-3-基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0836]

[0837] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.33-1.36(m，3H)，1.42-1.45(m，3H)，3.83-3.88(m，11H)，3.96-4.00(m，2H)，4045-4.49(m，2H)，7.19(m，1H)，7.46-7.51(m，3H)，8.05(s，1H)，
8.29-8.31(m，2H)，9.72(s，1H)。

[0838] 5-乙氧基-2-{4-[3-(1H-吲唑-4-基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0839]

[0840] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.75-3.76(m，4H)，3.82-3.83(m，4H)，3.89-3.92(m，2H)，4.36-4.40(m，2H)，7.14-7.16(m，1H)，
7.25-7.28(m，1H)，7.60-7.61(m，2H)，7.66-7.67(m，1H)，8.13(s，1H)，8.19-8.21(m，2H)，
8.99(s，1H)，9.12(m，1H)，13.1(s，1H)。

[0841] 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0842]

[0843] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，2.38(s，3H)，3.75-3.76(m，4H)，3.82-3.83(m，4H)，3.89-3.92(m，2H)，4.36-4.40(m，2H)，7.24-7.26(m，
1H)，7.60-7.62(m，2H)，7.67-7.69(m，1H)，8.17-8.18(m，2H)，8.57(s，1H)，9.44(s，1H)。

[0844] 5- 乙氧基 -6- 吗啉 -4- 基 -2-{4-[3-(2- 酮基 -2，3- 二氢 - 苯并恶唑-5-基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0845]1

[0846] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.75-3.76(m，4H)，3.82-3.83(m，4H)，3.89-3.92(m，2H)，4.36-4.40(m，2H)，6.90-6.93(m，1H)，
7.17-7.19(m，1H)，7.49(s，1H)，7.54(m，2H)，8.15-8.17(m，2H)，8.82(s，1H)，8.95(s，1H)。

[0847] 2-(4-氨-3-氟-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0848]

[0849] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.30-1.33(m，3H)，1.39-1.42(m，3H)，3.79-3.80(m，4H)，3.83-3.84(m，4H)，3.92-3.94(m，4H)，4.42-4.44(m，2H)，6.75(m，1H)，7.93-7.94(m，
2H)。

[0850] 5-乙氧基-2-(3-氟-4-苯氧羰基氨-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯[0851]1

[0852] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.33-1.36(m，3H)，1.42-1.45(m，3H)，3.82-3.84(m，4H)，3.88-3.90(m，4H)，3.96-4.00(m，2H)，4.44-4.48(m，2H)，7.20-7.22(m，4H)，
7.26-7.27(m，1H)，7.39-7.42(m，2H)，8.09-8.15(m，3H)。

[0853] 5-乙氧基-2-(3-氟-4-{3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-脲}-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0854]

[0855] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.70(m，2H)，3.75-3.76(m，4H)，3.82-3.83(m，4H)，3.89-3.92(m，2H)，3.93-3.96(m，2H)，4.18(s，2H)，
4.36-4.40(m，2H)，7.30-7.32(m，2H)，7.48-7.49(m，2H)，7.98-8.04(m，2H)，8.29-8.32(m，
1H)，8.80(s，1H)，9.22(s，1H)。

[0856] 2-(4-氨-2-氟-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0857]

[0858] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.32-1.35(m，3H)，1.39-1.42(m，3H)，3.79-3.80(m，4H)，3.85-3.87(m，4H)，3.94-3.99(m，4H)，4.41-4.46(m，2H)，6.37-6.39(m，1H)，
6.45-6.47(m，1H)，7.89-7.92(m，1H)。

[0859] 5-乙氧基-2-(2-氟-4-苯氧羰基氨-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯[0860]

[0861] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.33-1.36(m，3H)，1.42-1.45(m，3H)，3.82-3.84(m，4H)，3.88-3.90(m，4H)，3.96-4.00(m，2H)，4.44-4.48(m，2H)，7.13-7.14(m，2H)，
7.18-7.20(m，2H)，7.39-7.48(m，3H)，8.04-8.07(m，1H)。

[0862] 5-乙氧基-2-(2-氟-4-{3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-脲}-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0863]

[0864] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.28(m，3H)，1.30-1.33(m，3H)，3.69-3.80(m，10H)，3.89-3.97(m，4H)，4.18(s，2H)，4.34-4.39(m，2H)，7.19-7.21(m，1H)，7.29-7.31(m，
2H)，7.47-7.49(m，2H)，7.55-7.58(m，1H)，7.91(m，1H)，8.88(s，1H)，9.13(s，1H)。

[0865] 2-{4-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-脲]-3-氟-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0866]

[0867] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.75-3.76(m，4H)，3.81-3.82(m，4H)，3.89-3.93(m，2H)，4.36-4.40(m，2H)，7.21(m，1H)，7.51-7.53(m，
2H)，7.85-7.85(m，3H)，7.99-8.05(m，3H)，8.29-8.32(m，1H)，8.87(s，1H)，9.39(s，1H)。

[0868] 2-{4-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-脲]-2-氟-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0869]

[0870] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.28(m，3H)，1.30-1.33(m，3H)，3.73-3.74(m，10H)，3.79-3.80(m，4H)，3.90-3.94(m，2H)，4.34-4.38(m，2H)，7.21-7.22(m，2H)，7.59(m，
3H)，7.82-7.84(m，3H)，7.93-7.96(m，1H)，9.05(s，1H)，9.20(s，1H)。

[0871] 2-[4-(3-苯并[1，3]二酮-5-基-脲)-苯基]-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0872]

[0873] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.75(m，4H)，3.82(m，4H)，3.90-3.91(m，4H)，4.37-4.38(m，2H)，5.98(s，2H)，6.77(m，1H)，6.83(m，1H)，
7.21(s，1H)，7.52-7.53(m，2H)，8.15-8.17(m，2H)，8.60(s，1H)，8.87(s，1H)。

[0874] 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-乙氧羰基-苯基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0875]

[0876] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.28(m，3H)，1.29-1.33(m，6H)，3.75(m，4H)，3.82(m，4H)，3.90-3.91(m，4H)，4.37-4.38(m，2H)，5.98(s，2H)，7.55-7.60(m，4H)，
7.88-7.90(m，2H)，8.17-8.19(m，2H)，9.06(s，1H)，9.15(s，1H)。

[0877] 2-(4-{3-[4-(2-二甲基氨-乙氧基)-苯基]-脲}-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0878]

[0879] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.28(m，3H)，1.29-1.33(m，3H)，2.20(s，6H)，2.59(m，2H)，3.75(m，4H)，3.82(m，4H)，3.90-3.91(m，4H)，3.99-4.03(m，2H)，4.37-4.38(m，
2H)，6.86(m，2H)，7.35-7.37(m，.86(m，2H)，7.35-7.37(m，2H)，7.53-7.55(m，2H)，
8.14-8.16(m，2H)，8.71(s，1H)，9.04(s，1H)。

[0880] 4-(3-{4-[5-乙氧基-4-(吗啉-4-羰基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-脲)-苯甲酰胺

[0881]

[0882] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.28(m，3H)，3.28(m，2H)，3.56(m，2H)，3.67(m，4H)，3.75(m，4H)，3.82(m，4H)，3.88-3.92(m，2H)，7.19(m，1H)，7.51-7.56(m，4H)，
7.81-7.83(m，3H)，8.17-8.19(m，2H)，8.98(s，1H)，9.02(s，1H)。

[0883] 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0884]

[0885] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.28(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.16(s，3H)，3.75-3.76(m，4H)，3.82-3.83(m，4H)，3.90-3.93(m，2H)，4.35-4.39(m，2H)，7.56-7.58(m，
2H)，7.69-7.71(m，2H)，7.82(m，2H)，8.18-8.19(m，2H)，9.10(m，1H)，9.25(s，1H)。

[0886] 5-乙氧基-2-[4-(3-异丙基-脲)-苯基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0887]

[0888] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.14-1.15(m，6H)，1.32-1.35(m，3H)，1.41-1.43(m，3H)，3.81-3.82(m，4H)，3.87(m，4H)，3.94-3.99(m，2H)，4.44-4.47(m，2H)，4.83-4.85(m，
1H)，6.77(s，1H)，7.34-7.36(m，2H)，8.22-8.24(m，2H)。

[0889] 2-[4-(3-第三丁基-脲)-苯基]-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯[0890]

[0891] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.32-1.36(m，12H)，1.41-1.44(m，3H)，3.81-3.82(m，4H)，3.86-3.87(m，4H)，3.94-3.99(m，2H)，4.44-4.47(m，2H)，4.77(m，1H)，
6.46(m，1H)，7.31-7.33(m，2H)，8.22-8.24(m，2H)。

[0892] 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-甲烷磺酰基氨-苯基)-脲]-苯基}-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0893]

[0894] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.26-1.27(m，3H)，1.32-1.34(m，3H)，2.92(s，3H)，3.75-3.76(m，4H)，3.81-3.82(m，4H)，3.88-3.93(m，2H)，4.35-4.39(m，2H)，7.14-7.16(m，
2H)，7.42-7.43(m，2H)，7.53-7.55(m，2H0，8.15-8.17(m，2H)，8.71(s，1H)，8.90(s，1H)，
9.46(s，1H)。

[0895] 2-{4-[3-(4-乙酰氨基-苯基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0896]

[0897] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.27(m，3H)，1.32-1.34(m，3H)，2.01(s，3H)，3.75-3.76(m，4H)，3.81-3.82(m，4H)，3.88-3.93(m，2H)，4.35-4.39(m，2H)，7.36-7.78(m，
2H)，7.48-7.49(m，2H)，7.53-7.55(m，2H)，8.15-8.16(m，2H)，8.66(s，1H)，8.91(s，1H)，
9.83(m，1H)。

[0898] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2′-{3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-脲}-[2，5′]二嘧啶基-4-羧酸乙酯

[0899]

[0900] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.19-1.22(m，3H)，1.26-1.29(m，3H)，3.69-3.73(m，6H)，3.86-3.96(m，8H)，4.17(s，2H)，4.34-4.38(m，2H)，7.33-7.34(m，2H)，7.66-7.68(m，
2H)，9.34(s，2H)，10.50(s，1H)，11.58(s，1H)。

[0901] 2′-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-脲]-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-4-羧酸乙酯

[0902]

[0903] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.29(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，3.76-3.77(m，4H)，3.88-3.95(m，6H)，4.36-4.41(m，2H)，7.26(s，1H)，7.73-7.75(m，2H)，7.86-7.90(m，
3H)，9.38(s，2H)，10.62(s，1H)，11.81(s，1H)。

[0904] 2′-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-脲]-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-4-羧酸乙酯

[0905]1

[0906] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.29(m，3H)，1.32-1.35(m，3H)，2.05(s，3H)，3.76-3.77(m，4H)，3.88-3.95(m，6H)，4.36-4.41(m，2H)，7.55(m，4H)，9.35(s，2H)，9.89(s，
1H)，10.46(s，1H)，11.45(s，1H)。

[0907] 5-乙氧基-2-(4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲}-苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0908]

[0909] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.27(m，3H)，1.32-1.34(m，3H)，2.92(s，3H)，3.15-3.16(m，4H)，3.23-3.25(m，4H)，3.75-3.76(m，4H)，3.81-3.82(m，4H)，3.88-3.93(m，
2H)，4.35-4.39(m，2H)，6.92-6.94(m，2H)，7.33-7.35(m，2H)，7.53-7.54(m，2H)，
8.14-8.16(m，2H)，8.53(s，1H)，8.86(s，1H)。

[0910] 5-乙氧基-6-吗啉-4-基-2-{4-[3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0911]

[0912] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25-1.27(m，3H)，1.32-1.34(m，3H)，3.75(m，4H)，3.83(m，4H)，3.90-3.91(m，2H)，4.35-4.39(m，2H)，6.98-6.99(m，1H)，7.05-7.07(m，1H)，
7.54-7.56(m，3H)，8.15-8.17(m，2H)，8.93(s，1H)，9.09(s，1H)。

[0913] 2-{4-[3-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯

[0914]

[0915] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.20-1.23(m，3H)，1.27-1.30(m，3H)，2.02(s，3H)，3.71-3.72(m，4H)，3.78(m，4H)，3.84-3.87(m，2H)，4.32-4.34(m，2H)，7.50-7.52(m，2H)，
7.77-7.79(m，1H)，7.96(m，1H)，8.11-8.13(m，2H)，8.38(s，1H)，8.75(s，1H)，9.01(s，1H)。

[0916] 实例2：流程5中式(I)化合物的制备

[0917] [2-(4-氨-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-甲醇

[0918]

[0919] 将NaBH4(192mg，5eq.)加入2-(4-氨基-苯基)-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(378mg，1eq.)于EtOH(12ml)溶液中搅拌，使混合物反应回流至隔夜。混合物以H2O遽冷，于真空中移除溶剂，残余物以乙酸乙酯萃取并以盐水清洗。粗制物经层析法纯化后获得产物(267mg，80％)。1

[0920] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.33-1.36(m，3H)，3.80-3.90(m，10H)，4.30(s，1H)，4.71(s，2H)，6.71-6.73(m，2H)，8.17-8.19(m，2H)。

[0921] (2-氯-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-甲醇

[0922]

[0923] 将NaBH4(0.64g，4eq.)加入2-氯5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基-羧酸乙酯于EtOH(20ml)溶液中搅拌，使混合物反应回流2小时。混合物以H2O遽冷，于真空中移除溶剂，残余物以乙酸乙酯萃取，以盐水清洗，并予浓缩，获得产物(1.13g，97.3％)。1

[0924] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.34-1.37(m，3H)，3.37(s，1H)，3.77-3.84(m，10H)，4.63-4.64(m，2H)。

[0925] (2-氯-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基-4-烷醛

[0926]

[0927] 将Dess-Martin过碘化物于CH2Cl2(15％，11.2ml，1.1eq)中的悬浮液加入(2-氯-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-甲醇(1.13g，1eq.)于CH2Cl2(20ml)的溶液中搅拌，并使混合物于室温下反应2小时。混合物以饱和NaHCO3中和反应，以乙酸乙酯萃取，并以盐水清洗。粗制物，并予浓缩，获得产物经层析法纯化获得产物(1.08g，80.8％)。1

[0928] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.38-1.43(m，3H)，3.77-4.01(m，10H)，10.06(s，1H)。

[0929] 4-[2-氯-5-乙氧基-6-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基]-吗啉[0930]

[0931] 在室温下，将2-氯-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(271.7mg，1eq.)、1-甲烷磺酰基-1-哌嗪(197mg，1.2eq.)和三甲基氯甲酸酯(0.33ml，3eq.)的混合物于1，2-二氯乙烷(6ml)中搅拌6小时，并于此溶液中加入三乙酰氧基氢硼化钠(530mg，
2.5eq.)。反应混合物于室温下搅拌至隔夜。混合物以盐水遽冷，以CH2Cl2萃取，并予干燥。在真空中移除溶剂，残余物以EA/己烷洗的，获得呈白色固体的4-[2-氯-5-乙氧基-6-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基]-吗啉(336mg，80％)。

[0932] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.35-1.38(m，3H)，2.69-2.70(m，4H)，2.77(s，3H)，3.26(m，4H)，3.59(s，2H)，3.79-3.86(m，10H)。

[0933] 3-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-酚

[0934]1

[0935] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.31-1.34(m，3H)，2.66(m，4H)，2.86(s，3H)，3.10(m，4H)，3.61(s，2H)，3.74(m，8H)，3.90-3.93(m，2H)，6.82-6.84(m，1H)，7.23-7.26(m，1H)，
7.71(m，2H)，9.50(s，1H)。

[0936] 4-[2-氯-5-乙氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基]-吗啉

[0937]

[0938] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.34-1.37(m，3H)，2.75(s，3H)，2.98(m，4H)，3.18(m，4H)，3.65(s，2H)，3.79-3.82(m，10H)。

[0939] 4-[2-氯-5-乙氧基-6-(4-吗啉-1-基甲基)-嘧啶-4-基]-吗啉

[0940]

[0941] 在室温下，将2-氯-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯(878mg，1eq.)、吗啉(0.34ml，1.2eq.)和三甲基氯甲酸酯(1.06ml，3eq.)的混合物于1，2-二氯乙烷(20ml)中搅拌6小时，

[0942] 并于此溶液中加入三乙酰氧基氢硼化钠(1.71g，2.5eq.)。反应混合物于室温下搅拌至隔夜。然后，将混合物以盐水遽冷，以CH2Cl2萃取，并予干燥。在真空中移除溶剂。粗制物经层析法纯化后获得产物(1.0g，91％)。

[0943] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.33-1.36(m，3H)，2.56(m，4H)，3.50(s，2H)，3.68-3.69(m，4H)，3.77(s，8H)，3.86-3.90(m，2H)。

[0944] 4-[5-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲唑

[0945]

[0946] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.39-1.42(m，3H)，2.79(s，3H)，2.83-2.84(m，4H)，3.30(m，4H)，3.81(s，2H)，3.86-3.88(m，8H)，3.95-3.99(m，2H)，7.46-7.49(m，1H)，
7.57-7.58(m，1H)，8.20-8.21(m，1H)，9.01(s，1H)。

[0947] 4-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基氨

[0948]

[0949] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.34-1.39(m，3H)，2.78(s，3H)，2.79-2.83(m，4H)，3.28(m，4H)，3.71(s，2H)，3.78-3.83(m，8H)，3.89-3.92(m，2H)，6.70-6.72(m，2H)，
8.13-8.15(m，2H)。

[0950] 4-[5-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲唑

[0951]1

[0952] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.38-1.41(m，3H)，2.33(s，3H)，2.57(m，4H)，2.79(m，4H)，3.77(s，2H)，3.85-3.88(m，8H)，3.97-4.01(m，2H)，7.44-7.47(m，1H)，
7.55-7.56(m，1H)，8.20-8.21(m，1H)，9.02(s，1H)。

[0953] 4-[5-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基氨

[0954]

[0955] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)δ1.34-1.36(m，3H)，2.31(s，3H)，2.52(m，4H)，2.73(m，4H)，3.66(s，2H)，3.77-3.83(m，8H)，3.89-3.93(m，2H)，6.69-6.71(m，2H)，8.15-8.17(m，
2H)。

[0956] 4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吗啉-4-基甲基-嘧啶-2-基)-1H-吲唑

[0957]

[0958] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.38-1.41(m，3H)，2.72(m，4H)，3.75-3.76(m，6H)，3.85-3.88(m，8H)，3.99-4.03(m，2H)，7.46-7.47(m，1H)，7.54-7.56(m，1H)，8.21-8.22(m，
1H)，9.03(s，1H)。

[0959] 4-[5-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基氨

[0960]

[0961] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.34-1.39(m，3H)，2.68(m，4H)，3.64(s，2H)，3.72-3.73(m，4H)，3.78-3.83(m，8H)，3.91-3.95(m，2H)，6.69-6.70(m，2H)，8.15-8.16(m，
2H)。

[0962] 1-{4-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素

[0963]

[0964] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.35-1.38(m，3H)，2.73(s，3H)，2.77(m，4H)，3.24(m，4H)，3.71(s，2H)，3.81-3.82(m，8H)，3.87-3.92(m，2H)，7.05(m，1H)，7.32-7.45(m，
6H)，8.21-8.22(m，2H)。

[0965] 1-{4-[5-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素

[0966]

[0967] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.30-1.33(m，3H)，2.16(s，3H)，2.36-2.63(m，8H)，3.53(s，2H)，3.74(m，8H)，3.91-3.93(m，2H)，6.98-6.99(m，1H)，7.27-7.30(m，2H)，
7.46-7.47(m，2H)，7.53-7.53(m，2H)，8.18-8.20(m，2H)，8.83(s，1H)，9.00(s，1H)。

[0968] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吗啉-4-基甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素

[0969]

[0970] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.35-1.38(m，3H)，2.65(s，4H)，3.66(s，2H)，3.69-3.71(m，4H)，3.80-3.82(m，8H)，3.90-3.95(m，2H)，7.02-7.05(m，1H)，7.23-7.37(m，
6H)，8.21-8.23(m，2H)。

[0971] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吗啉-4-基甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素氢氯酸盐

[0972]1

[0973] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.33-1.36(m，3H)，3.48-3.96(m，18H)，4.58(s，2H)，6.97-6.99(m，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.46-7.48(m，2H)，7.58-7.60(m，2H)，8.29-8.31(m，
2H)，9.40(s，1H)，9.64(s，1H)。

[0974] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素

[0975]

[0976] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.33-1.40(m，5H)，1.56-1.58(m，4H)，2.60(m，4H)，3.64(s，2H)，3.77-3.80(m，8H)，3.86-3.90(m，2H)，6.93-6.96(m，1H)，7.16-7.19(m，2H)，
7.26-7.28(m，2H)，7.31-7.33(m，2H)，7.92(s，1H)，8.03(s，1H)，8.14-8.16(m，2H)。

[0977] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素氢氯酸盐

[0978]

[0979] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.33-1.36(m，3H)，1.86(m，4H)，2.08(m，2H)，3.14(m，2H)，3.58(m，2H)，3.76-3.81(m，8H)，3.88-3.91(m，2H)，4.48(s，2H)，6.95-6.98(m，1H)，
7.26-7.29(m，2H)，7.46-7.47(m，2H)，7.58-7.60(m，2H)，8.29-8.31(m，2H)，9.51(s，1H)，
9.77(s，1H)。

[0980] 实例3：流程1中式(I)化合物的制备

[0981] 5-甲氧基-嘧啶-2，4-二醇

[0982]

[0983] 在冰浴中，将甲氧基乙酸甲酯(15ml，1.0eq)与甲酸乙酯(12.18ml，1.0eq)的混合物逐滴加入甲醇钠盐(8.17g，1.0eq)于甲苯(100ml)中的浆液中，待回温至室温后，搅拌至隔夜，所得溶液于真空中干燥，然后将残余物、尿素(9.09g，1.0eq)和NaOMe(4.10g，0.5eq)于EtOH(100ml)中的混合物在110℃下回流4小时。待溶剂于真空中干燥后，加入水和浓HCl溶液(4＜pH＜5)。形成白色沉淀物的后，过滤所述混合物，并将固体于真空中干燥。获得呈白色固体的产物(5.14g，23.88％)。

[0984] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.01(s，1H)，3.54(s，3H)

[0985] 2，4-二氯-5-甲氧基-嘧啶

[0986]

[0987] 在冰浴中，将二甲基苯氨(6.58ml，51.65mmol，0.5eq)逐滴加入5-甲氧基-嘧啶-2，4-二醇(14.68g，1.0eq)于POCl3(47.42ml，5.0eq)中的浆液中，过量的POCl3于真空中蒸发，然后将残余物倒入冰水中。形成粉红色沉淀物的后，过滤所述混合物，并将固体于真空中干燥。获得呈白色固体的产物(3.89g，20.83％)1

[0988] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.18(s，1H)，4.01(s，3H)。

[0989] 4-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-吗啉

[0990]

[0991] 将2，4-二氯-5-甲氧基-嘧啶(3.2g，1.0eq)于甲苯(20ml)中搅拌，然后在-10～0℃下将吗啉(2.34ml，1.5eq)于甲苯(20ml)中的溶液逐滴加入其中。待在室温下搅拌所得溶液至隔夜的后，添加NH4Cl(aq)，并将水溶液以乙酸乙酯萃取。合并的有机层以盐水清洗，干燥，并于真空中蒸发。获得呈白色固体的产物(3.80g，93.08％)。
1

[0992] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ7.71(s，1H)，3.84(s，3H)，3.82(t，4H)，3.76(t，4H)。

[0993] 4-[5-甲氧基-2-(3-硝基-苯基)-嘧啶-4-基]-吗啉

[0994]

[0995] 将4-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-吗啉(0.2g，1.0eq)、3-硝苯基硼酸(0.17g，1.2eq)、(PPh3)4Pd(0.10g，0.1eq)和2M Na2CO3(1.3ml，3.0eq)的混合物于80℃下加热，并且回流至隔夜。溶剂于真空中移除，残余物以乙酸乙酯和水萃取。合并的有机层以盐水清洗，干燥，并于真空中蒸发。粗制物经由层析法纯化后获得呈黄色固体的产物(0.11g，
39.97％)。

[0996] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ9.13(s，1H)，8.65(d，1H)，8.24(d，1H)，8.03(s，1H)，7.60(t，1H)，3.93(s，3H)，3.88(d，4H)，3.85(d，4H)。

[0997] 4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯氨

[0998]1

[0999] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.12(d，2H)，7.98(s，1H)，6.70(d，2H)，3.86(s，3H)，3.82(s，8H)。

[1000] 4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-酚

[1001]

[1002] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.20(d，2H)，7.96(s，1H)，6.91(d，2H)，3.89(s，3H)，3.84(m，4H)，3.83(m，4H)。

[1003] 苯基-氨基甲酸-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯酯

[1004]

[1005] 将苯基异氰酸酯(0.03ml，2.0eq)加入4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-酚(0.05g，1.0eq)于二恶烷(6ml)溶液中，并在80℃下加热20小时。溶剂于真空中移除，残余物以乙酸乙酯和水萃取。合并的有机层以盐水清洗，干燥，并于真空中蒸发。粗制物经由层析法纯化后获得呈白色固体的产物(0.07g，24.03％)。

[1006] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.34(d，2H)，8.02(s，1H)，7.45(d，2H)，7.33(t，2H)，7.27(s，1H)，7.12(m，1H)，6.90(s，1H)，3.90(s，3H)，3.86(m，4H)，3.84(m，4H)，3.70(s，1H)。

[1007] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素

[1008]

[1009] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.19(d，2H)，7.95(s，1H)，7.37(d，2H)，7.33(d，2H)，7.27(m，2H)，7.23(s，1H)，7.19(s，1H)，7.05(m，1H)，3.86(s，3H)，3.83(m，4H)，3.83(m，4H)。

[1010] 1-乙基-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1011]

[1012] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.24(d，2H)，8.00(s，1H)，7.34(d，2H)，6.35(s，1H)，4.72(s，1H)，3.89(s，3H)，3.83(s，4H)，3.30(m，2H)，1.15(m，3H)。

[1013] 1-(4-氟-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1014]

[1015] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.25(d，2H)，7.99(s，1H)，7.39(d，2H)，7.32(m，2H)，7.03(m，2H)，6.69(s，1H)，6.67(s，1H)，3.89(s，3H)，3.84(s，8H)。

[1016] 1-(3-氟-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1017]

[1018] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.27(d，2H)，8.00(s，1H)，7.39(d，2H)，7.30(m，1H)，7.24(m，1H)，7.00(m，1H)，6.80(s，1H)，6.78(m，1H)，6.60(s，1H)，3.89(s，3H)，3.84(s，8H)。

[1019] 1-(3，4-二氟-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1020]

[1021] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.27(d，2H)，8.00(s，1H)，7.42(m，1H)，7.39(d，2H)，7.00(m，1H)，6.97(m，1H)，6.75(s，1H)，6.68(s，1H)，3.89(s，3H)，3.84(s，8H)。

[1022] 1-(4-氟-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-硫尿素

[1023]

[1024] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.35(d，2H)，8.01(s，1H)，7.82(m，1H)，7.70(m，1H)，7.40(d，2H)，7.37(d，2H)，7.0(d，2H)，3.91(s，3H)，3.84(s，8H)。

[1025] 1-(3-氟-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-硫尿素

[1026]

[1027] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.36(d，2H)，8.02(s，1H)，7.41(d，2H)，7.33(m，2H)，7.26(s，1H)，7.11(m，1H)，6.94(m，1H)，3.91(s，3H)，3.84(s，8H)。

[1028] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素

[1029]1

[1030] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，9.09(s，1H)，8.62(d，1H)，8.17-8.19(t，3H)，8.13(s，1H)，7.95-7.97(d，1H)，7.54-7.56(d，2H)，7.30-7.33(m，1H)，3.87(s，1H)，
3.73-3.74(m，8H)。

[1031] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-甲基-尿素

[1032]

[1033] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.35(s，1H)，8.19-8.21(d，2H)，7.71-7.73(d，3H)，6.42(s，1H)，4.22(s，4H)，3.94(s，3H)，3.87(s，4H)，2.84(s，3H)

[1034] 1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1035]

[1036] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8.89(s，1H)，8.13-8.17(m，3H)，7.52-7.54(d，2H)，7.23(s，1H)，6.87-6.89(m，2H)，3.87(s，3H)，3.70-3.74(m，14H)。

[1037] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-尿素

[1038]

[1039] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.10(s，1H)，9.01(s，1H)，8.18-8.19(d，2H)，8.14(s，1H)，8.02(s，1H)，7.50-7.53(m，4H)，7.31-7.32(d，1H)，3.87(s，3H)，3.73(m，8H)。

[1040] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素

[1041]

[1042] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.11(s，1H)，8.98(s，1H)，8.17-8.18(d，2H)，8.14(s，1H)，7.53-7.54(d，2H)，7.48-7.50(d，2H)，7.28-7.29(d，2H)，4.18(s，2H)，3.96(s，2H)，
3.87(s，3H)，3.69-3.74(m，10H)。

[1043] 1-(3-氟-4-吗啉-4-基 -苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基- 嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1044]

[1045] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.11(s，1H)，8.98(s，1H)，8.16-8.17(d，2H)，8.13(s，1H)，7.51-7.53(d，2H)，7.47-7.44(s，1H)，7.08-7.09(m，1H)，6.95-6.99(m，1H)，3.87(s，
3H)，3.73-3.74(m，12H)，2.92-2.94(m，4H)。

[1046] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-尿素

[1047]

[1048] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.91(s，1H)，8.10-8.12(d，3H)，7.45-7.46(d，2H)，6.25(s，1H)，3.86(s，3H)，3.72(s，8H)，3.58-3.60(m，4H)，3.19-3.22(m，2H)，2.36-2.39(m，
6H)。

[1049] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-尿素

[1050]

[1051] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.60(s，1H)，8.12-8.14(d，2H)，8.12(s，1H)，7.77(s，1H)，7.60-7.62(d，2H)，3.86(s，3H)，3.73(s，8H)，2.58-2.74(m，8H)，2.19(s，3H)[1052] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-吗啉-4-基-苯
基)-尿素

[1053]

[1054] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.85(s，1H)，8.56(s，1H)，8.15-8.17(d，2H)，8.13(s，1H)，7.50-7.52(d，2H)，7.31-7.33(d，2H)，6.88-6.90(d，2H)，3.87(s，3H)，3.72-3.74(m，
12H)，3.01-3.03(m，4H)。

[1055] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-尿素

[1056]

[1057] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，8.59(s，1H)，8.15-8.17(d，2H)，8.13(s，1H)，7.50-7.52(d，2H)，7.31-7.32(d，2H)，6.87-6.89(d，2H)，3.87(s，3H)，3.73-3.74(m，
8H)，3.38-3.39(m，4H)，2.67-2.69(m，4H)。

[1058] [4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯

[1059]

[1060] 将4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯氨(1.50g，1.0eq.)和碳酸氢钠(6ml)于乙酸乙酯(6ml)中的混合物搅拌5分钟的后，在室温下将苯基甲酸氯(0.98ml，1.2eq)滴入持续4小时，所得混合物以乙酸乙酯萃取。合并的有机层以盐水清洗，干燥，并于真空中蒸发，获得呈淡棕色固体的产物(1.80g，40.5％)。

[1061] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.36-8.38(d，2H)，7.95(s，1H)，7.61-7.63(d，2H)，7.39-7.42(m，3H)，7.26(s，1H)，7.19-7.25(m，2H)，4.02(s，4H)，3.90(s，3H)，3.85-3.86(m，
4H)。

[1062] 4-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺

[1063]

[1064] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.40-9.60(m，2H)，8.17-8.19(d，2H)，8.14(s，1H)，7.80-7.82(d，3H)，7.53-7.56(m，4H)，7.18(s，1H)，3.87(s，3H)，3.73-3.74(m，8H)。

[1065] 4-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯磺酰胺

[1066]

[1067] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.30(s，1H)，9.15(s，1H)，8.18-8.20(d，2H)，8.14(s，1H)，7.72-7.74(d，2H)，7.62-7.64(d，2H)，7.54-7.56(d，2H)，7.21(s，2H)，3.87(s，3H)，
3.73-3.74(m，8H)。

[1068] 2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯氨

[1069]

[1070] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.59(s，1H)，7.71-7.73(d，1H)，6.76-6.78(d，1H)，6.20-6.30(m，2H)，1.33(s，12H)。

[1071] 4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-硝基-苯氨

[1072]

[1073] 将4-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-吗啉(1.0g，1eq.)、2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯氨(1.26g，1.1eq.)、二恶烷(20ml)、Pd(PPh3)4(0.05g，0.1eq.)和2M碳酸氢钠(6.53ml，3.0eq.)加热回流至隔夜。溶剂于真空中移除，残余物以乙酸乙酯萃取。合并的有机层以盐水清洗并予干燥，粗制物经由层析法纯化后获得呈棕色固体的产物(2.08g，47.83％)。

[1074] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ9.06(s，1H)，8.32-8.34(d，1H)，7.98(s，1H)，6.84-6.86(d，1H)，6.20(s，2H)，3.86(s，3H)，3.84(s，8H)。

[1075] 1-(2-氨基-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-硫尿素

[1076]

[1077] 在0℃下，将二-咪唑-1-基-甲硫酮(0.5g，1.50eq.)、咪唑(0.03g，0.3eq.)和CH3CN(7ml)的混合物逐滴添加至4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯氨(0.5g，1.0eq.)于CH2Cl2(5ml)溶液中，当TLC中的启始物消失，在50℃下，将苯-1，2-二氨(0.37g，
3.0eq)滴入所述溶液中3小时，溶剂于真空中移除，所得溶液于乙酸乙酯溶液中结晶，并予过滤，以获得淡黄色固体，其接着于真空中干燥以获得产物(0.53g，70.18％)。

[1078] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.80(s，1H)，9.20(s，1H)，8.18-8.19(d，2H)，8.15(s，1H)，7.63-7.64(d，2H)，7.09-7.10(m，1H)，6.95-6.96(m，1H)，6.74-6.75(m，1H)，
6.55-6.58(m，1H)，4.92(s，2H)，3.88(s，3H)，3.72-3.75(m，8H)。

[1079] 4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯-1，2-二氨

[1080]

[1081] 制备4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-硝基-苯氨(0.69g，1.0eq.)和Pd/C(触媒)于MeOH/EA(10ml/10ml)中的混合物，摇晃所述混合物，并在室温下将H2气体注入所述混合物中达4-6小时。将混合物以Celite 454过滤并于真空中干燥，获得呈黑色固体的产物(0.65g，99.9％)。1

[1082] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.03(s，1H)，7.49(s，1H)，7.36-7.38(m，1H)，6.50-6.51(d，1H)，4.77(s，2H)，4.49(s，2H)，3.82(s，3H)，3.70(s，8H)。

[1083] (1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨[1084]

[1085] 将1-(2-氨-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-硫尿素(0.3g，1.0eq.)和DCC(0.18g，1.3eq.)于THF(10ml)中的混合物在80-90℃下加热9小时。混合物在真空中干燥，于EA溶液中结晶，然后过滤，获得白色固体(0.18g，68.36％)，其接着于真空中干燥以获得产物。

[1086] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.2(s，1H)，9.87(s，1H)，8.20-8.22(d，2H)，8.14(s，1H)，7.82-7.84(d，2H)，7.28-7.36(d，2H)，7.00(s，2H)，3.87(s，3H)，3.74(s，8H)。

[1087] 5-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨

[1088]

[1089] 制备4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯-1，2-二氨(0.58g，1.0eq.)和ACN/H2O(5ml/1ml)的混合物，于冰浴中，将溴化氰(0.3g，1.5eq)逐滴加入所述混合物溶液中。在室温下，将溶液搅拌至隔夜，以NaHCO3(饱和)溶液遽冷，然后过滤，以提供淡棕色固体(0.32g，51.78％)，其接着于真空中干燥以获得产物。1

[1090] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.12(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93-7.95(d，1H)，7.14-7.5(d，1H)，6.63(s，2H)，3.86(s，3H)，3.74(s，8H)。

[1091] 1-(4-二甲基氨基甲氧基-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1092]1

[1093] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.86(s，1H)，8.60(s，1H)，8.15-8.17(d，2H)，8.13(s，1H)，7.50-7.52(d，2H)，7.34-7.36(d，2H)，6.87-6.89(d，2H)，4.00-4.02(m，2H)，3.87(s，
3H)，3.73-3.74(m，8H)，2.63-2.66(m，2H)，1.90(s，6H)。

[1094] 3-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺

[1095]

[1096] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.92(s，1H)，8.86(s，1H)，8.17-8.19(d，2H)，8.14(s，1H)，7.94(s，1H)，7.89(s，1H)，7.53-7.55(d，2H)，7.46-7.47(d，2H)，7.33-7.37(m，2H)，
3.87(s，3H)，3.73-3.74(m，8H)。

[1097] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-噻唑-2-基-尿素

[1098]

[1099] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.15(s，1H)，8.20-8.22(d，2H)，8.14(s，1H)，7.55-7.56(d，2H)，7.39(s，1H)，7.20(s，1H)，3.87(s，3H)，3.73-3.74(m，8H)。

[1100] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-尿素

[1101]

[1102] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，8.18-8.20(d，2H)，8.14(s，1H)，7.97(s，1H)，7.56-7.58(d，2H)，7.47(s，2H)，3.87(s，3H)，3.73-3.74(m，8H)，3.17(m，4H)，3.06(m，
4H)，1.16-1.19(m，3H)。

[1103] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-硫尿素

[1104]

[1105] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.00-10.20(m，2H)，8.19-8.21(d，2H)，8.16(s，1H)，7.59-7.60(d，2H)，7.51(s，2H)，7.33-7.34(d，2H)，4.19(s，2H)，3.96-3.98(m，2H)，3.88(s，
3H)，3.72-3.75(m，8H)。

[1106] [4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1107]1

[1108] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)，8.12(s，1H)，8.12-8.10(d，2H)，7.45(d，2H)，5.90(s，2H)，3.86(s，3H)，3.72-3.73(m，8H)。

[1109] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-尿素

[1110]

[1111] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，1H)，8.75(s，1H)，8.15-8.17(d，2H)，8.13(s，1H)，7.50-7.52(d，2H)，7.34-7.36(d，2H)，6.93-6.95(d，2H)，3.87(s，3H)，3.73-3.74(m，
8H)。

[1112] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-尿素

[1113]

[1114] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.90(s，1H)，8.51(s，1H)，8.15-8.17(d，2H)，8.13(s，1H)，7.70-7.72(m，1H)，7.50-7.52(d，2H)，6.84-6.86(d，2H)，3.87(s，3H)，3.73-3.74(m，
8H)，3.30-3.44(m，8H)，2.54(s，3H)。

[1115] 1-异丙基-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1116]

[1117] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，8.10-8.11(m，3H)，7.42-7.44(d，2H)，6.05(s，1H)，3.86(s，3H)，3.72-3.76(m，8H)，1.09-1.10(m，6H)。

[1118] 1-(4-氨-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1119]

[1120] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，8.40(s，1H)，8.13-8.15(m，3H)，7.49-7.51(d，2H)，7.08-7.09(d，2H)，6.50-6.51(d，2H)，4.77(s，2H)，3.86(s，3H)，
3.73-3.74(m，8H)。

[1121] 4-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酸

[1122]

[1123] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.38(s，1H)，9.27(s，1H)，8.18-8.20(d，2H)，8.14(s，1H)，7.87-7.88(d，2H)，7.55-7.59(m，4H)，3.87(s，3H)，3.73-3.74(m，8H)

[1124] 1-(6-溴-吡啶-3-基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1125]

[1126] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.05-9.06(d，2H)，8.47(s，1H)，8.18-8.20(d，2H)，8.14(s，1H)，7.90-7.92(d，1H)，7.52-7.56(m，3H)，3.87(s，3H)，3.73-3.74(m，8H)。

[1127] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-尿素

[1128]

[1129] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，1H)，8.50(s，1H)，8.13-8.18(m，4H)，7.72-7.74(m，2H)，7.50-7.52(d，2H)，6.81-6.83(d，1H)，3.87(s，3H)，3.69-3.74(m，12H)，
3.30-3.36(m，4H)。

[1130] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-尿素

[1131]

[1132] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.95-8.97(d，2H)，8.18-8.19(d，2H)，8.14(s，1H)，7.52-7.54(m，4H)，7.36-7.37(d，2H)，3.87(s，3H)，3.73-3.74(m，8H)，3.60(s，4H)，
3.43-3.48(m，4H)。

[1133] 2-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨

[1134]1

[1135] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.91-7.97(m，3H)，6.78-6.81(m，1H)，3.88(s，3H)，3.80-3.84(m，8H)。

[1136] [2-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯

[1137]

[1138] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.12(s，1H)，8.06-8.09(m，2H)，7.40-7.43(m，3H)，7.27-7.29(m，2H)，7.21-7.22(m，2H)，3.90(s，3H)，3.84(s，8H)。

[1139] 3-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯氨

[1140]

[1141] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.02(s，1H)，7.84-7.88(m，1H)，6.47-6.49(m，1H)，6.40-6.43(m，1H)，3.88-3.89(m，5H)，3.81-3.88(m，8H)。

[1142] [3-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯

[1143]

[1144] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ7.99-8.04(m，2H)，7.39-7.46(m，3H)，7.15-7.27(m，5H)，3.90(s，3H)，3.82(s，8H)。

[1145] 4-{3-[2-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺

[1146]

[1147] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.56(s，1H)，8.99(s，1H)，8.22-8.25(m，1H)，8.15(s，1H)，7.99-8.05(m，2H)，7.82-7.84(m，3H)，7.52-7.54(d，2H)，7.20(s，1H)，3.88(s，3H)，
3.72-3.75(m，8H)。

[1148] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-2-基-尿素

[1149]

[1150] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.65(s，1H)，9.52(s，1H)，8.29(s，1H)，8.20-8.21(d，2H)，8.14(s，1H)，7.74-7.76(m，1H)，7.59-7.61(d，2H)，7.53-7.54(m，1H)，
7.01-7.03(m，1H)，3.87(s，3H)，3.73-3.74(m，8H)。

[1151] 1-[2-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素

[1152]

[1153] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.50(s，1H)，9.01(s，1H)，8.21-8.25(m，1H)，8.15(s，1H)，7.98-8.05(m，2H)，7.49-7.51(d，2H)，7.29-7.31(d，2H)，4.18(s，2H)，3.95-3.97(m，
2H)，3.88(s，3H)，3.69-3.76(m，10H)。

[1154] 1-[3-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素

[1155]

[1156] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.31(s，1H)，9.10(s，1H)，8.14(s，1H)，7.89-7.92(m，1H)，7.47-7.54(m，3H)，7.26-7.28(d，2H)，7.18(s，1H)，4.16(s，2H)，3.93-3.95(m，2H)，
3.86(s，3H)，3.68-3.70(m，10H)。

[1157] 4-{3-[3-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺

[1158]

[1159] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，1H)，7.92(s，1H)，7.80-7.82(m，3H)，7.56-7.58(m，3H)，7.19-7.30(m，2H)，3.88(s，3H)，3.71-3.72(m，8H)，3.16(s，2H)。

[1160] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-硫尿素

[1161]

[1162] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.30-10.10(m，2H)，8.60(s，1H)，8.31-8.32(d，1H)，8.20-8.22(m，2H)，8.16(s，1H)，7.94(s，1H)，7.58-7.61(m，2H)，7.36-7.37(d，1H)，3.88(s，
3H)，3.72-3.76(m，8H)。

[1163] N-(3-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-乙酰胺

[1164]

[1165] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.92(s，1H)，8.92(s，1H)，8.75-8.78(d，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.17(s，1H)，7.77(s，1H)，7.51-7.55(m，2H)，7.18-7.19(m，2H)，3.87(s，
3H)，3.73-3.75(m，8H)，1.90(s，3H)。

[1166] N-(3-二甲基氨-丙基)-4-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺

[1167]

[1168] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.08-9.10(d，2H)，8.36(s，1H)，8.18-8.19(d，2H)，8.14(s，1H)，7.77-7.78(d，2H)，7.52-7.55(m，4H)，3.87(s，3H)，3.73-3.74(m，8H)，
2.26-2.29(s，2H)，2.15(s，6H)，1.63-1.66(s，2H)。

[1169] 5-甲氧基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基氨

[1170]

[1171] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ9.14(s，2H)，7.96(s，1H)，5.20(s，2H)，3.89(s，3H)，3.82(s，8H)。

[1172] (5-甲氧基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基)-氨基甲酸苯酯

[1173]

[1174] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ9.47(s，2H)，8.51(s，1H)，7.99(s，1H)，7.39-7.42(m，2H)，7.26-7.29(m，3H)，3.91(s，3H)，3.80(s，8H)。

[1175] 4-{3-[3-氟-4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺

[1176]

[1177] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.39(s，2H)，8.19(s，1H)，7.86-7.88(m，2H)，7.72-7.74(m，2H)，7.56-7.57(m，1H)，7.25(s，1H)，6.50-6.51(d，1H)，5.58(s，1H)，3.90(s，
3H)，3.82(s，4H)，3.73(s，4H)。

[1178] N-(4-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-甲烷磺酰胺

[1179]

[1180] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.09(s，1H)，8.91(s，1H)，8.16-8.17(d，2H)，8.13(s，1H)，7.52-7.53(d，2H)，7.42-7.44(d，2H)，7.13-7.14(d，2H)，3.87(s，3H)，3.73-3.74(m，
8H)，2.91(s，3H)。

[1181] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并恶唑-6-基)-尿素

[1182]

[1183] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，8.92(s，1H)，8.16-8.18(d，2H)，8.13(s，1H)，7.52-7.53(d，2H)，7.47(s，1H)，7.15-7.16(d，1H)，6.90-6.92(d，1H)，3.87(s，3H)，
3.73-3.74(m，8H)。

[1184] 1-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基)-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素

[1185]

[1186] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.59(s，1H)，10.47(s，1H)，9.37(s，2H)，8.18(s，1H)，7.67-7.59(d，2H)，7.35-7.37(d，2H)，4.19(s，2H)，3.96-3.98(m，2H)，3.90(s，3H)，
3.81-3.82(m，2H)，3.72(s，8H)。

[1187] 2-氯-4-吗啉-4-基-嘧啶-5-醇

[1188]

[1189] 在冰浴中，将4-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-吗啉(5.0g，1.0eq.)和CH2Cl2(20ml)的混合物逐滴加入氯化铝(23.22g，8.0eq.)于CH2Cl2(30ml)中的浆液中。待滴入完毕后，所得溶液在室温下搅拌至隔夜。所得混合物以乙酸乙酯萃取，合并的有机层以盐水清洗，并于真空中干燥，以提供呈淡黄色固体的产物(4.18g，89.23％)。
1

[1190] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.34(s，1H)，7.67(s，1H)，3.72-3.73(m，4H)，3.65-3.66(m，4H)。

[1191] 4-(2-氯-5-(2-吗啉-4-乙氧基)-嘧啶-4-基)-吗啉

[1192]

[1193] 将2-氯-4-吗啉-4-基-嘧啶-5-醇(0.1g，1.0eq.)、4-(2-氯-乙基)-吗啉氢氯酸(0.12g，1.5eq.)和K2CO3(0.19g，3.0eq.)于1，4-二恶烷(5ml)中的混合物在90℃下加热并且回流至隔夜，所得混合物以乙酸乙酯萃取，合并的有机层以盐水清洗，并于真空中干燥，以提供呈黄色固体的产物(0.18g，68.02％)。

[1194] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ7.73(s，1H)，4.07-4.09(m，2H)，3.86-3.88(m，4H)，3.76-3.78(m，4H)，3.69-3.71(m，4H)，2.75-2.77(m，2H)，2.50-2.53(m，4H)。

[1195] 4-(5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯氨

[1196]

[1197] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.13-8.15(d，2H)，7.97(s，1H)，6.71-6.72(d，2H)，4.12-4.14(m，2H)，3.90-3.91(m，4H)，3.87-3.88(m，4H)，3.82-3.83(m，4H)，2.78-2.80(m，
2H)，2.50-2.58(m，4H)。

[1198] {4-[4-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-氨基甲酸苯酯

[1199]

[1200] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.31-8.32(d，2H)，8.01(s，1H)，7.53-7.55(d，2H)，7.39-7.42(m，2H)，7.20-7.26(m，3H)，7.09(s，1H)，4.22-4.24(m，2H)，3.91-3.93(m，4H)，
3.83-3.85(m，4H)，3.77-3.80(m，4H)，2.87-2.89(m，2H)，2.64-2.66(m，4H)。

[1201] 1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-{4-[4-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-尿素

[1202]

[1203] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.19-9.21(d，2H)，8.17-8.18(d，2H)，8.14(s，1H)，7.53-7.55(d，4H)，7.35-7.37(d，2H)，4.17-4.19(m，2H)，3.79-3.81(d，4H)，3.73(s，4H)，
3.59(s，4H)，3.56(s，4H)，3.49(s，4H)，2.70-2.71(d，2H)，2.36(s，4H)。

[1204] 1-{4-[4-吗啉-4-基 -5-(2-吗啉 -4-基 -乙氧基)- 嘧啶-2- 基]- 苯基}-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素

[1205]

[1206] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，9.19(s，1H)，8.14-8.18(m，3H)，7.53-7.54(d，2H)，7.48-7.50(d，2H)，7.27-7.29(d，2H)，4.18(s，4H)，3.95-3.97(m，2H)，
3.79-3.80(s，4H)，3.73(s，4H)，3.68-3.70(m，2H)，3.55-3.56(m，4H)，2.69-2.71(m，2H)，
2.45(s，4H)。

[1207] 4-(3-{4-[4-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-脲)-苯甲酰胺

[1208]

[1209] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.30-9.50(m，2H)，8.14-8.18(m，3H)，7.80-7.82(m，3H)，7.53-7.56(m，4H)，7.18(s，1H)，4.17-4.19(m，2H)，3.79-3.80(m，4H)，3.73-3.74(m，
4H)，3.55-3.56(m，4H)，2.69-2.71(m，2H)，2.36(s，4H)。

[1210] 1-{4-[4-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-3-吡啶-4-基-尿素

[1211]

[1212] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.68(s，1H)，9.45(s，1H)，8.34-8.35(d，2H)，8.17-8.19(d，2H)，8.15(s，1H)，7.54-7.56(d，2H)，7.45-7.48(d，2H)，4.18(s，2H)，
3.79-3.80(m，4H)，3.73-3.74(m，4H)，3.55-3.57(m，4H)，2.63-2.64(m，2H)，2.50-2.57(m，
4H)。

[1213] 1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1214]

[1215] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.72(s，1H)，9.45(s，1H)，8.18-8.20(d，2H)，8.14(s，1H)，7.81-7.82(d，2H)，7.71-7.73(d，2H)，7.56-7.58(d，2H)，3.87(s，3H)，3.73-3.74(m，
8H)，3.15(s，3H)。

[1216] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-尿素

[1217]

[1218] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.52(s，1H)，9.23(s，1H)，8.19-8.20(d，2H)，8.14(s，1H)，7.72-7.74(d，2H)，7.64-7.66(d，2H)，7.55-7.57(d，2H)，3.87(s，3H)，3.73-3.74(m，
8H)，3.62-3.64(m，4H)，2.84(m，4H)。

[1219] 吡啶-4-基-氨基甲酸苯酯

[1220]

[1221] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.50-8.51(m，2H)，7.88(s，1H)，7.39-7.45(m，4H)，7.27-7.28(m，1H)，7.17-7.22(m，2H)。

[1222] 1-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素

[1223]

[1224] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.32(s，1H)，9.22(s，1H)，8.35-8.36(d，2H)，8.18-8.20(d，2H)，8.14(s，1H)，7.54-7.55(d，2H)，7.44-7.45(d，2H)，3.87(s，3H)，
3.70-3.74(m，8H)。

[1225] 1-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1226]

[1227] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.85(s，1H)，8.57(s，1H)，8.13-8.17(m，3H)，7.50-7.52(d，2H)，7.33-7.34(d，2H)，6.92-6.94(d，2H)，3.87(s，3H)，3.72-3.73(m，8H)，
3.22-3.24(m，4H)，3.15-3.16(m，4H)，2.92(s，3H)。

[1228] N-(5-{3-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}- 吡啶-2-基)-乙酰胺

[1229]

[1230] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.37(s，1H)，9.01(s，1H)，8.82(s，1H)，8.42(d，1H)，8.14-8.18(d，3H)，8.00-8.05(m，1H)，7.82-7.83(m，1H)，7.52-7.54(d，2H)，3.87(s，3H)，
3.73-3.74(m，8H)，2.06(s，3H)。

[1231] 5-乙氧基-嘧啶-2，4-二醇

[1232]

[1233] 在冰浴中，将乙氧基乙酸乙酯(20g，1.0eq)和甲酸乙酯(11.21ml，1.0eq)的混合物逐滴加入碳酸氢钠(10.3g，1.0eq)于甲苯(100ml)中的浆液中，待在室温下滴加完毕并且搅拌至隔夜后，所得溶液于真空中干燥，然后将残余物、尿素(9.09g，1.0eq)和碳酸氢钠(10.3g，1.0eq)于EtOH(100ml)中的混合物在110℃下回流6小时。待溶剂于真空中干燥后，加入水和浓HCl溶液(4＜pH＜5)。待形成白色沉淀物后，将混合物过滤并于真空中干燥所述固体，获得呈白色固体的产物(7.76g，32％)。1

[1234] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.20-1.23(m，3H)，3.75-3.80(m，2H)，5.50(s，2H)，7.05(s，1H)。

[1235] 2，4-二氯-5-乙氧基-嘧啶

[1236]

[1237] 在冰浴中，将二甲基-苯基-氨(5.21ml，1.0eq)逐滴加入5-乙氧基-嘧啶-2，4-二醇(6.45g，1.0eq)于POCl3(20ml，5.0eq)的溶液中，并且回流至隔夜。过量的POCl3于真空中移除，然后残余物倒入冰-水中。待形成沉淀物后，将混合物过滤并于真空中干燥所述固体，获得呈白色固体的产物(2.84g，35.57％)。

[1238] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.47-1.50(m，3H)，4.16-4.20(m，2H)，8.13(s，1H)。

[1239] 4-(2-氯-5-乙氧基-嘧啶-4-基)-吗啉

[1240]

[1241] 将2，4-二氯-5-乙氧基-嘧啶(2.83g，1.0eq)于甲苯(20ml)中搅拌，并在-10～0℃下将吗啉(1.93ml，1.5eq)于甲苯(20ml)溶液中逐滴加入。待于室温下搅拌所得溶液至隔夜后，将NH4Cl(aq)加入溶液中，并将所述溶液以乙酸乙酯萃取。合并的有机层以盐水清洗，干燥并于真空中蒸发，获得呈白色固体的产物(2.7g，73.5％)。

[1242] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.41-1.44(m，3H)，3.75-3.77(m，4H)，3.83-3.85(m，4H)，4.01-4.05(m，2H)，7.69(s，1H)。

[1243] 4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯氨

[1244]

[1245] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.41-1.44(m，3H)，3.83(m，8H)，4.05-4.09(m，2H)，6.70-6.72(m，2H)，7.97(s，1H)，8.11-8.12(m，2H)。

[1246] [4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯

[1247]

[1248] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.34-1.37(m，3H)，3.72-3.78(m，8H)，4.09-4.13(m，2H)，7.24-7.29(m，3H)，7.42-7.46(m，2H)，7.58-7.60(m，2H)，8.12(s，1H)，8.21-8.23(m，
2H)，10.40(s，1H)。

[1249] 4-{3-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺

[1250]

[1251] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.34-1.37(m，3H)，3.73-3.78(m，8H)，4.10-4.14(m，2H)，7.18(m，1H)，7.51-7.55(m，4H)，7.81-7.83(m，3H)，8.12(s，1H)，8.18-8.20(m，2H)，
8.94(s，1H)，8.97(s，1H)。

[1252] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-尿素

[1253]

[1254] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.34-1.37(m，3H)，2.65-2.67(m，4H)，3.36-3.37(m，4H)，3.71-3.76(m，8H)，4.08-4.12(m，2H)，6.85-6.87(m，2H)，7.30-7.31(m，2H)，
7.49-7.51(m，2H)，8.10-8.14(m，3H)，8.57(s，1H)，8.85(s，1H)。

[1255] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素

[1256]

[1257] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.34-1.37(m，3H)，3.68-3.70(m，2H)，3.72-3.73(m，4H)，3.76-3.78(m，4H)，3.95-3.96(m，2H)，3.97-4.14(m，2H)，4.19(s，2H)，7.28-7.30(m，
2H)，7.47-7.53(m，4H)，8.12(s，1H)，8.17-8.19(m，2H)，8.79(s，1H)，8.87(s，1H)。

[1258] 4-{3-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯磺酰胺

[1259]

[1260] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.34-1.37(m，3H)，3.73-3.78(m，8H)，4.10-4.14(m，2H)，7.18(m，2H)，7.49-7.50(m，4H)，7.57-7.59(m，2H)，8.08(s，1H)，8.14-8.16(m，2H)，
8.93(s，1H)，9.06(s，1H)。

[1261] N-(4-{3-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-乙酰胺

[1262]

[1263] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.34-1.37(m，3H)，2.01(s，3H)，3.72-3.77(m，8H)，4.09-4.14(m，2H)，7.36-7.38(m，2H)，7.47-7.52(m，4H)，8.12(s，1H)，8.16-8.18(m，2H)，
8.64(s，1H)，8.83(s，1H)，9.82(s，1H)。

[1264] N-(4-{3-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-甲烷磺酰胺

[1265]

[1266] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.34-1.37(m，3H)，2.92(s，3H)，3.72-3.77(m，8H)，4.09-4.14(m，2H)，7.36-7.38(m，2H)，7.14-7.16(m，2H)，7.41-7.43(m，2H)，7.50-7.52(m，
2H)，8.12(s，1H)，8.16-8.18(m，2H)，8.70(s，1H)，8.82(s，1H)，9.45(s，1H)。

[1267] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并恶唑-6-基)-尿素

[1268]

[1269] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.34-1.37(m，3H)，3.72-3.77(m，8H)，4.09-4.14(m，2H)，6.92(m，1H)，7.16-7.17(m，1H)，7.49-7.53(m，2H)，8.12(s，1H)，8.17-8.18(m，2H)，
8.83(s，1H)，8.89(s，1H)。

[1270] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-尿素

[1271]

[1272] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.34-1.37(m，3H)，2.92(s，1H)，3.15-3.16(m，4H，3.23-3.24(m，4H)，3.72-3.73(m，4H)，3.76-3.77(m，4H)，4.09-4.13(m，4H)，6.92-6.94(m，
2H)，7.33-7.35(m，2H)，7.50-7.52(m，2H)，8.11(s，1H)，8.15-8.17(m，2H)，8.57(s，1H)，
8.84(s，1H)。

[1273] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-尿素

[1274]1

[1275] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.34-1.37(m，3H)，3.42-3.43(m，4H)，3.49(m，4H)，3.72-3.73(m，4H)，3.76-3.77(m，4H)，4.09-4.13(m，2H)，7.35-7.37(m，2H)，7.51-7.54(m，
4H)，8.12(s，1H)，8.17-8.19(m，2H)，8.92-8.96(m，2H)。

[1276] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并恶唑-6-基)-尿素

[1277]

[1278] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.34-1.37(m，3H)，3.73-3.74(m，4H)，3.76-3.77(m，4H)，4.10-4.14(m，2H)，6.99-7.01(m，1H)，7.06-7.08(m，1H)，7.51-7.53(m，2H)，7.58(m，
1H)，8.12(s，1H)，8.16-8.18(m，2H)，8.73(s，1H)，8.73(s，1H)，11.46(s，1H)。

[1279] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-尿素

[1280]

[1281] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.34-1.37(m，3H)，3.16(s，3H)，3.73-3.74(m，4H)，3.77-3.78(m，4H)，4.10-4.14(m，2H)，7.54-7.56(m，2H)，7.69-7.71(m，2H)，7.82-7.84(m，
2H)，8.12(s，1H)，8.19-8.20(m，2H)，9.03(s，1H)，9.25(s，1H)。

[1282] 5-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

[1283]1

[1284] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.34-1.37(m，3H)，3.16(s，3H)，3.73-3.74(m，4H)，3.77-3.78(m，4H)，4.10-4.14(m，2H)，6.95-6.97(m，1H)，7.83(m，1H)，7.93-7.94(m，1H)，
8.11(s，1H)。

[1285] N-(5-{3-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}- 吡啶-2-基)-乙酰胺

[1286]

[1287] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.34-1.37(m，3H)，2.09(s，3H)，3.73-3.74(m，4H)，3.77-3.78(m，4H)，4.10-4.14(m，2H)，7.52-7.54(m，2H)，7.81-7.83(m，1H)，8.00-8.02(m，
1H)，8.12(s，1H)，8.17-8.18(m，2H)，8.42-8.43(m，1H)，8.75(s，1H)，8.94(s，1H)，10.38(s，
1H)。

[1288] N-[3-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-甲烷磺酰胺

[1289]

[1290] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.35-1.37(m，3H)，2.99(s，3H)，3.73-3.74(m，4H)，3.77-3.78(m，4H)，4.13-4.14(m，2H)，7.26-7.28(m，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.97-7.99(m，
1H)，8.16-8.18(m，2H)，9.83(s，1H)。

[1291] N-[3-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-2，4-二氟-苯磺酰胺

[1292]

[1293] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.33-1.37(m，3H)，3.71-3.75(m，8H)，4.09-4.13(m，2H)，7.14-7.15(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.49-7.53(m，1H)，
7.88-7.92(m，2H)，8.04(s，1H)，8.12(s，1H)，10.74(s，1H)。

[1294] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素

[1295]

[1296] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.33-1.37(m，3H)，3.71-3.72(m，4H)，3.76-3.77(m，4H)，4.08-4.12(m，2H)，7.44-7.45(m，2H)，7.52-7.54(m，2H)，8.11(s，1H)，8.18-8.19(m，
2H)，8.35(m，1H)，9.04(s，1H)，9.15(s，1H)。

[1297] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素氢氯酸盐

[1298]

[1299] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.33-1.37(m，3H)，3.71-3.72(m，4H)，3.76-3.77(m，4H)，4.08-4.12(m，2H)，7.44-7.45(m，2H)，7.52-7.54(m，2H)，8.11(s，1H)，8.18-8.19(m，
2H)，8.35(m，1H)，9.04(s，1H)，9.15(s，1H)。

[1300] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-尿素

[1301]

[1302] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.33-1.37(m，3H)，2.84(m，4H)，3.63(m，4H)，3.73-3.74(m，4H)，3.77-3.78(m，4H)，4.10-4.14(m，2H)，7.54(m，2H)，7.64-7.66(m，2H)，
7.71-7.73(m，2H)，8.13(s，1H)，8.19-8.20(m，2H)，9.05(s，1H)，9.29(s，1H)。

[1303] 实例4：流程2中式(I)化合物的制备

[1304] 2，4，6-三氯-5-甲硫基-嘧啶

[1305]

[1306] 将巴比妥酸(5.2g，40.6mmol.)、3.5ml的DMSO、20ml的乙酸和6.0ml的乙酸酐缓慢加热至90-100℃，维持此温度4小时，然后将130ml的水加入所述混合物中。待冷却和过滤后，沉淀物以丙酮清洗。产物二甲基磺酰根取代的巴比妥酸秤重为6.1g(80.1％)。1

[1307] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.14(s，2H)，2.96(s，6H)

[1308] 上述产物(5.2g，27.5mmol.)与30ml的磷酰氯和5.0ml的二甲基苯氨反应，待于回流下加热24小时后，在冰的盐水中，使反应混合物水解。将反应混合物过滤，所得固体以水清洗。待于真空中干燥后，得到4.5g(60.1％)的产物。

[1309] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ2.80(s，3H)

[1310] 4-(2，6-二氯-5-甲硫基-嘧啶-4-基)-吗啉

[1311]

[1312] 在室温下，将2，4，6-三氯-5-甲硫基-嘧啶(4.0g，17.4mmol.)、吗啉(2.3g，26.1mmol，1.5eq.)和THF(20ml)的混合物搅拌2小时，将反应混合物干燥，并使溶剂蒸发。
随后，将0.1N HCl洗除吗啉加入所述溶液中。将溶液以乙酸乙酯萃取，然后将溶液中的乙酸乙酯藉由蒸发移除。获得粗制物，以硅胶上的快速层析法进行粗制物的纯化(己烷/EtOAc
6∶1)后，获得2.34g(48.2％)的灰色固体。

[1313] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ3.89(t，4H)，3.80(t，4H)，2.32(s，3H)。

[1314] 4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基-苯氨

[1315]

[1316] 将4-(2，6- 二氯 -5-甲硫基 - 嘧啶-4- 基)- 吗啉 (200mg，0.71mmol.)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯氨)(172.0mg，0.781mmol.)、(PPh3)4Pd(437mg，0.07mmol.)、2M Na2CO3(1.0ml，2.13mmol，3.0eq.)和二恶烷(15.0ml)的混合物加入经氩气洗涤的反应容器中，使反应混合物于90℃下搅拌12小时，然后干燥，以使溶剂蒸发。使反应混合物于EA和水中分配。收集有机层，以盐水清洗，并在MgSO4上干燥，过滤，于真空中蒸发。所得残余物以硅胶上的快速层析法(己烷/EtOAc 3∶2)而纯化后，获得102mg(42.3％)的泛黄色固体。

[1317] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.19(d，2H)，6.72(d，2H)，3.85(s，8H)，2.35(s，3H)。

[1318] 4-[6-氯-2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲硫基-嘧啶-4-基]-吗啉

[1319]

[1320] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ7.96(d，1H)，7.90(d，1H)，7.36(t，1H)，7.01(d，1H)，3.87(m，11H)，2.36(s，3H)

[1321] 4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-酚

[1322]

[1323] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.27(d，2H)，6.88(d，2H)，5.08(s，1H)，3.86(s，8H)，2.35(s，3H)

[1324] 3-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-酚

[1325]

[1326] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ7.93(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.32(t，1H)，6.96(m，1H)，5.31(b，1H)，3.87(q，8H)，2.36(s，3H)

[1327] 4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯磺酰胺

[1328]

[1329] 1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.52(d，2H)，7.99(d，2H)，6.71(s，2H)，3.83(t，8H)，2.41(s，3H)

[1330] 5-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨

[1331]

[1332] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ9.05(d，1H)，8.36(dd，1H)，6.53(s，1H)，4.87(b，2H)，3.85(t，8H)，2.35(s，3H)

[1333] 5-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚

[1334]

[1335] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.72(d，1H)，8.28-8.24(dd，2H)，7.43-7.41(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.25-7.24(d，1H)，3.89(m，8H)，2.37(s，3H)

[1336] 4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-吲唑

[1337]

[1338] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.98(s，1H)，8.30(d，1H)，7.64(d，1H)，7.49(s，1H)，3.91(s，8H)，2.41(s，1H)

[1339] N-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-甲烷磺酰胺

[1340]

[1341] 将4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯氨(30mg，0.091mmol.)、甲烷磺酰氯(15.5mg，0.136mmol，1.5eq.)和CH2Cl2的混合物加入经氩气洗涤的反应容器中，使反应混合物于室温下搅拌2小时，然后使反应混合物于CH2Cl2和NaHCO3(aq)中分配。有机层以盐水清洗，并在MgSO4上干燥，过滤，于真空中蒸发，获得102mg(42.3％)呈白色固体的产物。

[1342] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.34(d，2H)，7.26(d，1H)，6.72(s，1H)，3.87(d，8H)，3.06(s，3H)，2.35(t，3H)

[1343] N-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-乙酰胺

[1344]

[1345] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ10.25(s，1H)，8.21(d，2H)，7.72(d，2H)，3.84(t，4H)，3.84(t，4H)，3.75(t，4H)，2.33(s，3H)，2.08(s，3H)

[1346] N-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-苯磺酰胺

[1347]

[1348] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.24(d，2H)，7.80(t，2H)，7.53(t，1H)，7.44(t，2H)，7.14(d，2H)，6.75(s，1H)，3.84(d，8H)，2.34(d，3H)

[1349] 3-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基甲烷磺酸酯

[1350]

[1351] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.42(m，2H)，7.36(q，2H)，3.86(m，8H)，3.17(s，3H)，2.37(s，3H)

[1352] 苯磺酸4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯酯

[1353]

[1354] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.29-8.27(d，2H)，7.84-7.83(d，2H)，7.68-7.65(d，1H)，7.53-7.50(d，2H)，7.05-7.04(s，1H)，3.86(t，8H)，3.18(s，3H)，2.36(s，3H)[1355] 3-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基甲烷磺酸酯

[1356]

[1357] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.33(d，1H)，8.23(d，1H)，7.49(d，1H)，7.42(d，1H)，3.86(t，8H)，3.18(s，3H)，2.36(s，3H)

[1358] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-尿素

[1359]

[1360] 将4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯氨(40mg，0.118mmol.)、2-氯-4-异氰酸酯-1-三氟甲基-苯(39mg，0.178mmol.)、CH2Cl2(1.0ml)和甲苯(2.0ml)的混合物加入经氩气洗涤的反应容器中，使反应混合物于90℃下搅拌16小时，待冷却和过滤后，将沉淀物再次以小部分的CH2Cl2清洗，获得26.7mg(40.3％)的白色固体。

[1361] 1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.66(s，1H)，8.59(s，1H)，8.30(dd，2H)，8.16(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.66(dd，2H)，7.56(d，1H)，3.90(t，4H)，3.82(t，4H)，2.39(s，3H)[1362] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-氯-吡
啶-4-基)-尿素

[1363]

[1364] 1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.72(s，1H)，8.61(s，1H)，8.50(d，2H)，8.32(s，1H)，7.67(d，2H)，7.38(d，1H)，3.91(t，4H)，3.82(t，4H)，2.39(s，3H)

[1365] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素

[1366]

[1367] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.27(d，2H)，7.43(d，2H)，7.34(t，4H)，7.12(s，1H)，7.05(s，1H)，6.90(s，1H)，3.96(d，8H)，2.35(s，3H)

[1368] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-二甲基氨-苯基)-尿素

[1369]

[1370] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.31(b，1H)，8.29(s，1H)，7.89(b，1H)，8.27(s，1H)，7.91(s，1H)，7.66(d，2H)，7.36(d，2H)，6.73(d，2H)，3.90(t，4H)，3.82(t，4H)，2.80(d，6H)，
2.39(s，3H)

[1371] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-尿素

[1372]

[1373] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.04(s，1H)，8.82(s，1H)8.21-8.19(d，2H)，7.58(d，2H)，7.49-7.46(dd，2H)，7.15-7.11(t，2H)，3.84(d，4H)，3.76(d，4H)，2.36(s，3H)[1374] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3-氟-苯
基)-尿素

[1375]1

[1376] H NMR(500MHz，Acteon-d6)：δ8.56(s，1H)，8.52(s，1H)，8.31-8.30(d，2H)7.68-7.66(d，2H)，7.62-7.60(d，1H)，7.30-7.29(d，2H)，7.20(s，1H)，3.71(t，4H)，
3.82(t，4H)，2.39(s，3H)。

[1377] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-尿素

[1378]1

[1379] H NMR(500MHz，Acteon-d6)：δ8.77(s，1H)，8.73(s，2H)，8.30(d，2H)，7.82(m，1H)，7.66(d，2H)，7.21(m，1H)，3.91(t，4H)，3.82(t，4H)，2.39(s，3H)

[1380] [4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1381]

[1382] 将三甲基硅烷基异氰酸酯(136mg，5eq.)加入4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯氨(80mg，0.237mmol.)于THF(2.0ml)溶液中搅拌，然后使混合物回流16小时。反应混合物以乙酸乙酯萃取并以盐水清洗。粗制物层析法纯化后(己烷/EtOAc 1∶1)获得28.1mg(31.2％)的产物。

[1383] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.58(s，1H)，8.33(s，2H)，7.66(s，2H)，6.42(b，2H)，3.92(t，4H)，3.82(t，4H)，2.39(s，3H)

[1384] 1-(2-氯-乙基)-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1385]

[1386] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.26(d，2H)，7.40(d，2H)，7.12(s，1H)，5.58(t，1H)，3.86(d，8H)，3.62(m，4H)，2.35(s，3H)

[1387] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-乙基-尿素

[1388]

[1389] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.26(d，2H)，7.39(d，2H)，6.97(s，1H)，5.05(b，1H)，3.85(d，8H)，3.29(d，2H)，2.35(s，3H)，1.15(t，3H)

[1390] 1-[5-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-3-苯基-尿素

[1391]

[1392] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.4(s，1H)，9.76(s，1H)，9.14(s，1H)，8.50(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.55(d，2H)，7.32(t，2H)，7.04(s，1H)，3.87(t，4H)，3.76(t，4H)，2.36(d，3H)[1393] 1-[5-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-3-(3-氟-苯基)-尿素

[1394]

[1395] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ12.1(s，1H)，9.25(s，1H)，8.57(dd，1H)，8.44(s，1H)，7.59(d，1H)，7.28(dd，2H)，6.90(s，1H)，6.80(s，1H)，3.88(t，8H)，2.38(s，3H)[1396] 1-[5-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-3-乙基-尿素

[1397]

[1398] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.52(s，1H)，9.04(s，1H)，8.41(dd，1H)，8.00(b，1H)，7.51(d，1H)，3.85(t，4H)，3.75(t，4H)，3.20(t，2H)，2.34(s，3H)，1.10(t，3H)[1399] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-咪唑-2-酮

[1400]

[1401] 将1-(2-氯-乙基)-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素(20mg，0.045mmol.)、10％NaOH(0.5ml)、THF(2.0ml)和H2O(1.0ml)的混合物加入容器中。反应混合物于80℃下搅拌8小时，然后干燥，并将溶剂蒸发。使反应混合物分配于EA和0.1NHCl中，有机层以盐水清洗，在MgSO4上干燥，过滤，和在真空中蒸发。所得残余物经在硅胶上进行的快速层析法(己烷/EtOAc 3∶1)纯化后获得11.4mg(62.3％)灰色固体。

[1402] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.33(d，2H)，7.64(d，2H)，4.88(s，1H)，4.01(m，2H)，3.87(t，8H)，3.66(m，2H)，2.36(s，3H)。

[1403] (2-氯-乙基)-氨基甲酸4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯酯

[1404]

[1405] 将4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-酚(80.0mg，0.236mmol)、1-氯-2-异氢酸酯-乙烷(43.1mg，0.354mmol，eq＝1.5.)、甲苯和CH2Cl2的混合物经氩气洗涤的反应容器中，使反应混合物于80℃下搅拌16小时，然后干燥，以使溶剂蒸发。
使反应混合物于EA和水中分配。收集有机层，以盐水清洗，并在MgSO4上干燥，过滤，于真空中蒸发。所得残余物以硅胶上的快速层析法(己烷/EtOAc 2∶1)而纯化后，获得
58.9mg(58.1％)的灰色固体。

[1406] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.36(d，2H)，7.23(d，2H)，5.50(s，1H)，3.87(d，8H)，3.70(t，2H)，3.64(dd，2H)，2.36(s，3H)。

[1407] [4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯

[1408]

[1409] 制备4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基- 嘧啶-2-基)-苯氨(915mg，2.717mmol.)于EA(20ml)和NaHCO3(20ml)中的混合物，将反应于室温下搅拌，然后逐滴加入苯基氯甲酸酯(851mg，0.543mmol，2.0eq)的浆液中，反应2小时。使反应混合物于EA/NaHCO3中分配。有机层以盐水清洗，并在MgSO4上干燥，过滤，于真空中蒸发。所得残余物在己烷/EtOAc再结晶，以提供1056mg(85.1％)的泛黄色产物。

[1410] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.35-8.33(d，2H)，7.54-7.52(d，2H)，7.41-7.38(dd，2H)，7.26-7.18(m，4H)，3.87(s，8H)，2.36(s，3H)

[1411] [4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基]-氨基甲酸苯酯

[1412]

[1413] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.18(b，1H)，8.14-8.11(m，2H)，7.43-7.40(dd，2H)，7.35(s，1H)，7.28-7.26(s，1H)，7.22-7.20(s，2H)，3.88-3.87(s，4H)，2.36(s，3H)[1414] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-甲基-尿素

[1415]

[1416] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.28(d，2H)，7.40(d，2H)，6.82(b，1H)，5.91(b，1H)，3.85(d，8H)，2.86(d，3H)，2.35(s，3H)

[1417] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吗啉-4-基-尿素

[1418]

[1419] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.32-8.31(d，2H)，8.23(s，1H)，7.59-7.57(d，2H)，5.87(s，1H)，4.01(b，2H)，3.87-3.87(d，8H)，3.72(b，2H)，3.09(b，2H)，2.77(b，2H)，
2.36(s，3H)。

[1420] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素

[1421]

[1422] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.31(s，1H)，9.10(s，1H)，8.63(d，1H)，8.20(t，3H)，7.95(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.32(s，1H)，3.84(d，4H)，3.77(d，4H)，2.36(s，3H)[1423] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素

[1424]

[1425] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.27-9.25(d，2H)，8.38-8.36(d，2H)，8.23-8.22(d，2H)，7.61-7.59(d，2H)，7.46-7.45(d，2H)，3.85-3.84(d，4H)，3.77-3.75(d，4H)，2.34(s，
3H)。

[1426] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2- 吗啉-4-基-乙基)-尿素

[1427]

[1428] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.25(d，2H)，7.89(b，1H)，7.44(d，2H)，5.88(b，1H)，3.85(d，8H)，3.65(t，4H)，3.55(dd，2H)，2.51(d，2H)，2.47(s，4H)，2.34(s，3H)[1429] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(2-二甲基氨-乙氧基)-苯基]-尿素

[1430]

[1431] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.63(s，1H)，9.31(s，1H)，8.19-8.18(d，2H)，7.59-7.57(d，2H)，7.44-7.42(d，2H)，6.97-6.95(d，2H)，4.45(s，2H)，3.90(s，2H)，
3.84-3.38(dd，8H)，3.24(s，6H)，2.34(s，3H)

[1432] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-噻唑-2-基-尿素

[1433]1

[1434] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.01(b，1H)，9.72(b，1H)，8.23(d，2H)，7.65(d，2H)，7.35(s，1H)，7.11(s，1H)，3.84(d，4H)，3.77(d，4H)，2.36(s，3H)

[1435] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-尿素

[1436]

[1437] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.32-8.30(d，2H)，8.25(d，1H)，7.58-7.56(d，2H)，5.54(b，1H)，3.87-3.85(d，8H)，3.09(b，2H)，2.89(b，2H)，2.65(b，2H)，2.35(s，3H)，
2.34(b，2H)2.17(s，3H)

[1438] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-尿素

[1439]

[1440] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，8.93(s，1H)，8.20-8.19(d，2H)，7.59-7.57(d，2H)，7.47-7.44(d，1H)，7.10-7.08(d，1H)，7.00(d，1H)，3.84-3.83(d，4H)，
3.76-3.72(dd，8H)，2.94-2.93(d，4H)，2.34(s，3H)

[1441] 4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酸乙酯

[1442]

[1443] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.17(t，2H)，8.09(s，1H)，8.01(s，1H)，7.90(d，2H)，7.43(t，4H)，4.33(dd，2H)，3.86(s，4H)，3.83(s，4H)，2.34(s，3H)，1.36(dd，3H)[1444] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素

[1445]

[1446] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8.98(d，1H)，8.21-8.19(d，2H)，7.61-7.59(d，2H)，7.51-7.49(d，2H)，7.30-7.28(d，2H)，4.18(s，2H)，3.97-3.95(dd，2H)，
3.84-3.76(d，4H)，3.76-3.75(d，4H)，3.70-3.68(dd，2H)，2.36(s，3H)

[1447] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-尿素

[1448]

[1449] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.19-9.18(d，2H)，8.23-8.21(d，2H)，8.03(s，1H)，7.62-7.58(t，3H)，7.54-7.53(d，1H)，7.34-7.33(d，1H)，3.84-3.83(d，4H)，3.77-3.75(d，
4H)，2.34(s，3H)。

[1450] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-尿素

[1451]

[1452] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.02(s，1H)，8.60(s，1H)，8.19-8.18(d，2H)，7.58-7.56(d，2H)，7.31-7.30(d，2H)，6.89-6.87(d，2H)，3.84-3.83(d，4H)，3.76-3.75(d，
4H)，3.05(s，4H)，2.45-2.44(d，4H)，2.36-2.34(d，3H)，2.34(s，3H)。

[1453] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-尿素

[1454]

[1455] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，8.61(s，1H)，8.20-8.18(d，2H)，7.58-7.56(d，2H)，7.33-7.31(d，2H)，6.89-6.87(d，2H)，3.84-3.83(d，4H)，3.76-3.75(d，
4H)，3.40-3.38(s，4H)，2.69-2.67(d，4H)，2.32(s，3H)。

[1456] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4- 吗啉-4-基-苯基)-尿素

[1457]

[1458] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.96(s，1H)，8.54(s，1H)，8.16-8.14(d，2H)，7.54-7.52(d，2H)，7.29-7.28(d，2H)，6.86-6.84(d，2H)，3.80-3.79(d，4H)，3.72-3.69(d，
8H)，2.99-2.97(d，4H)，2.32(s，3H)。

[1459] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-尿素

[1460]

[1461] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.12(s，1H)，8.60(s，1H)，8.20-8.18(d，2H)，8.16(d，1H)，7.70-7.60(d，1H)，7.58-7.56(d，2H)，6.82-6.81(d，1H)，3.84-3.83(d，4H)，
3.76-3.75(d，4H)，3.43-3.39(d，4H)，2.40-2.39(d，4H)，2.38-2.36(d，3H)，2.30(s，3H)。

[1462] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(6- 吗啉-4-基-吡啶-3-基)-尿素

[1463]

[1464] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，8.72(s，1H)，8.20-8.18(d，3H)，7.74-7.72(d，1H)，7.59-7.57(d，2H)，6.84-6.82(d，1H)，3.84-3.83(d，4H)，3.76-3.75(d，
4H)，3.71-3.69(d，4H)，3.32-3.30(d，4H)，2.34(s，3H)。

[1465] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-2-基-尿素

[1466]

[1467] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.73(s，1H)，9.53(s，1H)，8.30-8.29(d，1H)，8.24-8.22(d，2H)，7.78-7.75(dd，1H)，7.67-7.65(d，2H)，7.56-7.55(d，1H)，7.05-7.02(d，
1H)，3.85-3.84(d，4H)，3.77-3.76(d，4H)，2.36-2.34(s，3H)。

[1468] 2-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-噻吩-3-羧酸甲酯

[1469]1

[1470] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ9.72(s，1H)，8.32-8.30(d，2H)，8.06-8.05(d，1H)，7.57-7.55(dd，2H)，7.48-7.46(d，1H)，3.91(s，4H)，3.90-3.88(d，3H)，3.87-3.86(d，4H)，
2.36(s，3H)。

[1471] 1-苯并[1，3]二氧-5-基-3-[4-(4- 氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基- 嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1472]

[1473] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.13(s，1H)，8.82(s，1H)，8.20-8.18(d，2H)，7.58-7.56(d，2H)，7.21(s，1H)，6.84-6.78(dd，2H)，5.97(s，2H)，3.84-3.83(d，4H)，
3.76-3.76(d，4H)，2.36-2.34(s，3H)。

[1474] 4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺

[1475]1

[1476] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.13(s，1H)，9.04(s，1H)，8.23-8.21(d，2H)，7.84-7.82(d，3H)，7.61-7.59(d，2H)，7.54-7.52(d，2H)，7.20(b，1H)，3.85-3.84(d，4H)，
3.77-3.76(d，4H)，2.34(s，3H)。

[1477] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-尿素

[1478]

[1479] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.94(s，1H)，8.60(s，1H)，8.21-8.19(d，2H)，7.59-7.57(d，2H)，7.21(s，1H)，6.88-6.87(s，2H)，3.84(s，3H)，3.75(s，8H)，3.71(s，3H)，
2.36(s，3H)。

[1480] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-尿素

[1481]

[1482] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.82(b，1H)，9.26(s，1H)，8.22-8.20(d，2H)，7.95(s，1H)，7.64-7.63(d，2H)，7.46-7.44(t，2H)，3.84-3.77(d，4H)，3.76-3.75(d，4H)，
3.10-3.09(t，4H)，2.52-2.49(d，4H)，2.46-2.45(s，3H)，2.34-2.21(s，3H)。

[1483] N-(3-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺

[1484]

[1485] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.33(b，1H)，9.29(b，1H)，8.58(s，1H)，8.23-8.21(d，2H)，7.86-7.85(d，1H)，7.79-7.76(d，1H)，7.63-7.58(m，3H)，3.84-3.76(d，4H)，
3.75-3.75(d，4H)，2.36-2.34(s，3H)。

[1486] N-(3-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-乙酰胺

[1487]1

[1488] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.93(s，1H)，9.05(s，1H)，8.91(s，1H)，8.21-8.19(d，2H)，7.78(s，1H)，7.59-7.58(d，2H)，7.21-7.17(dd，3H)，3.84-3.83(d，4H)，3.77-3.76(d，
4H)，2.36-2.34(s，3H)，2.03-1.98(s，3H)。

[1489] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-尿素

[1490]

[1491] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，9.13(s，1H)，8.22-8.21(d，2H)，7.60-7.59(d，2H)，7.54-7.53(d，2H)，7.37-7.36(d，2H)，3.84(d，4H)，3.76(d，4H)，
3.39-3.35(d，4H)，2.50-2.46(d，4H)，2.36-2.34(s，3H)，2.03-1.98(s，3H)。

[1492] 1-(6-溴-吡啶-3-基)-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1493]

[1494] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.71(b，2H)，8.51-8.50(d，1H)，8.22-8.20(d，2H)，7.93-7.91(dd，1H)，7.62-7.60(d，2H)，7.56-7.54(d，1H)，3.84-3.76(d，4H)，3.76(s，4H)，
2.36-2.34(s，3H)。

[1495] 4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酸

[1496]

[1497] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.39-9.38(d，1H)，9.33-9.32(d，1H)，8.22-8.20(d，2H)7.90-7.88(dd，2H)，7.61-7.59(dd，4H)，3.84-3.81(d，4H)，3.76-3.74(d，4H)，2.33(s，
3H)。

[1498] 1-(2-氨-苯基)-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-硫尿素

[1499]

[1500] 在0℃下，将双-(2，5-二氢-咪唑-1-基)-甲烷硫酮(29.2mg，0.164mmol)、咪唑(3.7mg，0.05mmol，0.5eq)于CH3CN(5ml)的混合物搅拌，然后逐滴加入4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯氨(50mg，0.109mmol.)的浆液中。所得混合物于室温下反应3小时，然后将苯-1，2-二氨(23.6mg，0.218mmol，2.0eq)加入其中。反应形成白色固体，将其过滤，收集和在真空中蒸发，获得49.5mg的白色化合物(68.5％)。

[1501] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.01(b，1H)，9.65(b，1H)，8.22-8.20(d，2H)，7.75-7.74(d，2H)，7.10-7.09(d，1H)，6.97-6.95(d，1H)，6.75-6.74(d，1H)，6.58-6.55(d，
1H)，4.95(b，2H)，3.85-3.84(d，4H)，3.76-3.75(d，4H)，2.36-2.34(s，3H)。

[1502] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-硫尿素

[1503]

[1504] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.63-8.63(d，1H)，8.44-8.43(d，1H)，8.26-8.24(d，2H)，7.98-7.97(d，1H)，7.70-7.66(m，4H)，7.12-7.04(d，1H)，3.86-3.85(d，4H)，
3.76-3.75(d，4H)，2.35(s，3H)。

[1505] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-硫尿素

[1506]

[1507] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.10(b，1H)，10.01(b，1H)，8.23-8.22(d，2H)，7.70-7.68(d，2H)，7.53-7.50(d，2H)，7.36-7.34(d，2H)，4.20-3.98(d，2H)，3.97-3.96(d，
2H)，3.85-3.75(dd，4H)，3.74-3.71(dd，6H)，2.36-2.34(s，3H)。

[1508] (1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨

[1509]

[1510] 在80-90℃下，使1-(2-氨-苯基)-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-硫尿素(120mg，1.0eq.)和DCC(0.18g，0.271mmol，1.1eq.)于THF(8ml)中的混合物反应9小时。所得混合物于真空中干燥，在EA溶液中结晶，过滤，获得黄色固体(69.5mg，62.3％)，其接着在真空中干燥以提供产物。

[1511] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.78(b，1H)，9.98(s，1H)，8.25-8.23(d，2H)，7.90-7.89(d，2H)，7.24-7.20(d，2H)，7.02(s，2H)，3.85-3.84(d，4H)，3.77-3.75(d，4H)，
2.34(s，3H)。

[1512] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-异丙基-尿素

[1513]

[1514] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.67(s，1H)，8.15-8.13(d，2H)，7.50-7.49(d，2H)，6.02(s，1H)，3.84-3.83(d，4H)，3.76-3.75(d，4H)，2.33(s，3H)，1.11-1.09(s，6)[1515] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-尿素

[1516]

[1517] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.34-9.24(d，2H)，8.22-8.20(d，2H)，7.61-7.60(d，2H)，7.55-7.53(d，2H)，7.37-7.36(d，2H)，3.84-3.83(d，4H)，3.77-3.76(d，4H)，
3.60-3.39(m，8H)，2.36-2.34(s，3H)。

[1518] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(5- 吗啉-4-基-吡啶-2-基)-尿素

[1519]

[1520] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.31(b，1H)，9.27(s，1H)，8.23-8.21(d，2H)，7.97(s，1H)，7.65-7.63(d，2H)，7.47(s，2H)，3.85-3.83(d，4H)，3.77-3.74(dd，8H)，
3.09-3.07(d，4H)，2.49-2.34(s，3H)。

[1521] 1-(4-氨-苯基)-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1522]

[1523] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.09(s，1H)，8.48(s，1H)，8.18-8.16(d，2H)，7.57-7.55(d，2H)，7.10-7.08(d，2H)，6.52-6.50(d，2H)，4.79(s，2H)，3.83-3.83(d，4H)，
3.76-3.75(d，4H)，2.49-2.46(s，3H)。

[1524] 1-第三丁基-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1525]

[1526] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.60(s，1H)，8.14-8.13(d，2H)，7.48-7.46(d，2H)，6.12(s，1H)，3.83-3.81(d，4H)，3.76-3.74(d，4H)，2.33(s，3H)，1.29-1.26(d，9H)。

[1527] 4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基氨

[1528]1

[1529] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.11-8.06(dd，2H)，7.15-7.14(m，1H)，3.87-3.86(d，8H)，2.36(s，3H)。

[1530] 4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基氨

[1531]

[1532] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.04-8.01(dd，1H)，6.74-6.72(d，1H)，6.67-6.65(d，1H)，3.89(s，4H)，3.84-3.83(s，4H)，2.36(s，3H)。

[1533] 6-氯-5-甲硫基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基氨

[1534]1

[1535] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，2H)，7.35(s，2H)，3.84-3.83(d，4H)，3.74-3.73(d，4H)，2.32(s，3H)。

[1536] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(1H-吲唑-4-基)-尿素

[1537]1

[1538] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.45(s，1H)，8.55(s，1H)，8.29-8.26(d，2H)，7.98-7.95(d，2H)，7.67(s，1H)，7.43-7.41(d，1H)，7.26-7.23(d，1H)，6.42-6.41(d，1H)，
6.12(s，1H)，3.87-3.85(d，4H)，3.77-3.76(d，4H)，2.50-2.50(s，3H)。

[1539] N-(4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-甲烷磺酰胺

[1540]

[1541] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.87(b，1H)，9.03(s，1H)，8.78(s，1H)，8.21-8.19(d，2H)，7.59-7.57(d，2H)，7.44-7.42(d，2H)，7.16-7.14(d，2H)，3.85-3.83(d，4H)，
3.77-3.75(d，4H)，2.92(s，3H)，2.34(s，3H)。

[1542] [4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基]-尿素

[1543]

[1544] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.64(s，1H)，8.34-8.31(s，1H)，8.01-7.96(dd，2H)，6.34(s，2H)，3.84-3.83(d，4H)，3.76-3.75(d，4H)，2.34(s，3H)。

[1545] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素

[1546]

[1547] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.31(s，1H)，8.92(s，1H)，8.37-8.34(s，1H)，8.08-8.01(dd，2H)，7.50-7.48(d，2H)，7.32-7.31(d，2H)，4.19(s，2H)，3.97-3.95(s，2H)，
3.85-3.85(d，4H)，3.77-3.75(d，4H)，3.71-3.69(s，2H)，2.34(s，3H)。

[1548] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-3-氟-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素

[1549]

[1550] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.34(s，1H)，9.03(s，1H)，8.05-8.01(d，1H)，7.62-7.59(d，1H)，7.50-7.46(d，2H)，7.31-7.23(m，3H)，4.18(s，2H)，3.97-3.95(s，2H)，
3.83-3.82(d，4H)，3.75-3.74(d，4H)，3.71-3.69(d，2H)，2.36-2.34(s，3H)。

[1551] 4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯磺酰胺

[1552]1

[1553] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.14(s，2H)，8.23-8.21(s，2H)，7.75-7.73(s，2H)，7.63-7.62(d，2H)，7.61-7.59(d，2H)，7.22(s，2H)，3.85(d，4H)，3.77-3.76(d，4H)，2.36(s，
3H)。

[1554] N-(4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-乙酰胺

[1555]1

[1556] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，9.03(s，1H)，8.72(s，1H)，8.20-8.19(d，2H)，7.59-7.57(d，2H)，7.49-7.48(d，2H)，7.38-7.36(d，2H)，3.84-3.83(d，4H)，
3.77-3.76(d，4H)，2.36(s，3H)，2.01(s，3H)。

[1557] 1-[4-(4-氯-5-甲基磺酰基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并恶唑-5-基)-尿素

[1558]

[1559] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，8.95(s，1H)，8.21-8.19(d，2H)，7.60-7.58(d，2H)，7.43(s，1H)，7.14-7.12(s，1H)，6.92-6.90(m，1H)，3.85-3.83(d，4H)，
3.77-3.76(d，4H)，2.36-2.34(s，3H)。

[1560] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基 -6-吗啉-4-基-嘧啶 -2-基)-苯基]-3-异恶唑-3-基-尿素

[1561]

[1562] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.74(s，1H)，9.22(s，1H)，8.76-8.76(d，1H)，8.23-8.21(d，2H)，7.63-7.59(d，2H)，6.87-6.87(d，1H)，3.84-3.83(d，4H)，3.77-3.76(s，
4H)，2.31(s，3H)。

[1563] 1-(6-氯-5-甲硫基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基)-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素

[1564]

[1565] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.57(s，1H)，10.24(b，1H)，9.39(d，2H)，7.70-7.68(d，2H)，7.37-7.35(d，2H)，4.19-4.18(d，2H)，3.98-3.90(d，2H)，3.90(s，4H)，
3.77-3.71(m，6H)，2.35(s，3H)。

[1566] 4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-3-氟-苯基]-脲}-苯甲酰胺

[1567]

[1568] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.35(s，1H)，9.16(s，1H)，8.04-8.02(d，1H)，7.84-7.82(d，3H)，7.62-7.52(m，3H)，7.26-7.24(m，2H)，3.84-3.82(d，4H)，3.75-3.73(d，
4H)，2.35(s，3H)。

[1569] 4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基]-脲}-苯甲酰胺

[1570]

[1571] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.45(s，1H)，8.97(s，1H)，8.37-8.33(d，1H)，8.09-8.01(dd，2H)，7.85-7.83(d，3H)，7.54-7.52(d，2H)，7.21(s，1H)，3.86-3.85(d，4H)，
3.77-3.75(d，4H)，2.34(s，3H)。

[1572] 4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-2-氟-苯基]-脲}-苯磺酰胺

[1573]

[1574] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.62(s，1H)，9.01(s，1H)，8.33-8.32(d，1H)，8.09-8.02(dd，2H)，7.76-7.75(d，2H)，7.64-7.63(d，1H)，7.23(s，1H)，3.86-3.85(d，4H)，
3.77-3.75(d，4H)，2.32(s，3H)。

[1575] 4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-3-氟-苯基]-脲}-苯磺酰胺

[1576]1

[1577] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.37(s，1H)，9.28(s，1H)，8.05-8.02(d，1H)，7.75-7.73(d，2H)，7.63-7.58(m，3H)，7.26-7.22(m，3H)，3.82-3.81(d，4H)，3.73-3.72(d，
4H)，2.31(s，3H)。

[1578] N-(5-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-吡啶-2-基)-乙酰胺

[1579]

[1580] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.38(s，1H)，9.20(s，1H)，8.90(s，1H)，8.43-8.42(d，1H)，8.21-8.20(d，2H)，7.91-7.89(d，1H)，7.84-7.82(dd，1H)，7.60-7.59(d，
2H)，3.84-3.83(d，4H)，3.77-3.75(d，4H)，2.34(s，3H)，2.08-2.06(d，3H)。

[1581] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-尿素

[1582]1

[1583] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，8.61(s，1H)，8.20-8.18(d，2H)，7.58-7.56(d，2H)，7.35-7.33(d，2H)，6.94-6.93(d，2H)，3.85-3.83(d，4H)，3.77-3.75(d，
4H)，3.25-3.22(d，4H)，3.17-3.15(d，4H)，2.92(s，3H)，2.34(s，3H)。

[1584] 4-[3-(6-氯-5-甲硫基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基)-脲]-苯磺酰胺

[1585]

[1586] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.85(s，1H)，10.75(s，1H)，9.41(s，2H)，7.87-7.85(d，2H)，7.80-7.78(d，2H)，7.27(s，2H)，3.91-3.90(d，4H)，3.77-3.75(d，4H)，
2.35(s，3H)。

[1587] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并恶唑-6-基)-尿素

[1588]

[1589] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.49(s，1H)，9.07(s，1H)，8.87(s，1H)，8.21-8.20(d，2H)，7.59-7.58(d，3H)，7.09-7.07(d，1H)，7.02-7.00(d，1H)，3.84(d，4H)，
3.76(d，4H)，2.34(s，3H)。

[1590] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-尿素

[1591]

[1592] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.36(s，1H)，9.23(s，1H)，8.23-8.22(d，2H)，7.74-7.72(d，2H)，7.67-7.65(d，2H)，7.62-7.61(d，2H)，3.84(d，4H)，3.76(d，4H)，3.63(s，
4H)，2.84(s，4H)，2.34(s，3H)。

[1593] 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(4-二甲基氨-哌嗪-1-羰基)-苯基]-尿素

[1594]

[1595] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，9.14(s，1H)，8.22-8.20(d，2H)，7.61-7.59(d，2H)，7.54-7.52(d，2H)，7.36-7.34(d，2H)，3.84-3.83(d，4H)，3.77-3.75(d，
4H)，2.72(b，4H)，2.38(s，6H)，2.36-2.34(m，4H)，1.84(b，2H)，1.43-1.41(b，2H)。

[1596] 实例5：流程3中式(I)化合物的制备

[1597] 5-(甲硫基)嘧啶-2，4-二醇

[1598]

[1599] 将5-尿嘧啶(476mg，2mmole)置入一干燥且经氮气洗涤的配置磁性搅拌棒的Schlenk试管中，在剧烈搅拌下，使基质于高度真空下干燥15分钟，以去除所述吸湿性基质中存在的水。接着，将LiCl于THF(0.5M；8ml；4mmole，2.0eq)中的溶液加入其中，待于室温下搅拌数分钟后，所述基质溶解于水中，提供一澄清且无色的溶液。使此溶液冷却至-20℃，然后将MeMgCl(3M于THF中；1.33ml，4mmole，2eq)逐滴加入其中。添加完成后，使所得澄清溶液于-20℃下搅拌20分钟，的后，将i-PrMgCl(1.32M in THF；1.82ml，2.40mmole，1.20eq)缓慢加入，然后使所得混合物回温至室温。1小时的后，形成一浓稠的灰色浆液，使混合物冷却至-20℃，获得甲烷磺酰S-甲硫醇酯(328mg，2.6mmole，1.3eq)。的后，使混合物回温至室温，并且在所述温度下搅拌，直到TLC指示反应完成为止。在以MeOH遽冷的后，将混合物转移至一含水(40ml)的分液漏斗中，小心地加入2.0MHCl的后，使混合物的pH值调整至ca.5-6。水层以EA萃取，使合并的有机层干燥(Na2S04)和蒸发。由MeOH再结晶获得呈无色的结晶固体的产物，将其于高度真空中干燥(64％)，

[1600] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.41(s，1H)，2.49(s，3H)。

[1601] 2，4-二氯-5-(甲硫基)嘧啶

[1602]

[1603] 将5-(甲硫基)嘧啶-2，4-二醇(0.5g，3.16mmole)、POCl3(3ml)和二甲基苯氨(0.5ml)加热至回流12小时，使混合物冷却至0℃，然后小心地倒在冰上。藉由过滤将生成的白色固体分离，并在真空中干燥，以提供2，4-二氯-5-(甲硫基)嘧啶(0.49g，80％)产物。

[1604] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.29(s，1H)，2.55(s，3H)。

[1605] 4-(2-氯-5-(甲硫基)嘧啶-4-基)吗啉

[1606]

[1607] 将一含有Na2CO3(1.1eq，6.6mmole，0.7g)的2，4-二氯-5-(甲硫基)嘧啶(1.16g，6mmole)于丙酮(10ml)的0℃溶液以吗啉(1.0eq，6.6mmole，0.6ml)于丙酮(2ml)中的溶液逐滴加入处理，TLC(EA∶己烷＝1∶2，Rf＝0.6)显示反应完成，提供两种产物。在真空中将丙酮移除，将残余物分配于水和EA的间，使合并的有机层干燥(MgSO4)，并于真空中蒸发。经管注层析(EA/己烷＝1/6)后获得产物(700mg，47％)。
1

[1608] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.13(s，1H)，3.79-3.82(m，8H)，2.39(s，3H)。

[1609] 4-(5-(甲硫基)-4-吗啉基嘧啶-2-基)苯氨

[1610]

[1611] 4-(2-氯-5-(甲硫基)嘧啶-4-基)吗啉(0.3g，1.22mmole)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)苯氨(0.58g，2.68mmole)、碳酸氢钠(0.28g，2.68mmole)、Pd(PPh3)4(0.14g，0.122mmole)、二恶烷(15ml)和H2O(3.5ml)的混合物加热至回流。12小时的后，将反应混合物冷却，以EA稀释，以盐水清洗，干燥(MgSO4)，在真空中将溶剂移除。在硅胶上纯化(EA/己烷＝1/2)获得所欲产物(180mg，49％)。

[1612] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.33(s，1H)，8.01-8.03(d，2H)，6.58-6.60(d，2H)，5.59(s，2H)，3.73-3.74(d，4H)，3.64-3.66(d，4H)，2.42(s，3H)。

[1613] 3-(5-(甲硫基)-4-吗啉基嘧啶-2-基)酚

[1614]

[1615] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.37(s，1H)，7.92-7.94(d，2H)，7.85(s，1H)，7.30-7.33(m，1H)，6.93-6.95(m，1H)，3.85-3.87(m，4H)，3.79-3.80(m，4H)，2.44(s，3H)。

[1616] 4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯磺酰胺

[1617]

[1618] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.46-8.48(m，3H)，7.91-7.93(m，2H)，7.42(br，2H)，3.75-3.77(m，4H)，3.68-3.69(m，4H)，2.49(s，3H)。

[1619] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素

[1620]

[1621] 将4-(5-(甲硫基)-4-吗啉基嘧啶-2-基)苯氨(0.1g，0.33mmole)、共溶剂(5ml，DMF/THF＝6/40)和苯基异氰酸酯(0.2ml，0.92mmole)的混合物加热至80℃，12小时的后，将反应混合物冷却，将THF在真空中移除。然后将混合物以EA稀释，以盐水清洗，和干燥(MgSO4)。将残余物在硅胶上纯化(EA/己烷＝1/2)获得所欲化合物(42.2mg，30.4％)。

[1622] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，8.82(s，1H)，8.41(s，1H)，8.24-8.26(d，2H)，7.56-7.57(d，2H)，7.46-7.47(d，2H)，7.27-7.30(m，2H)，6.98(m，1H)，3.74(s，4H)，
3.68(s，4H)，2.47(s，3H)。

[1623] 1-乙基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1624]1

[1625] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.71(s，1H)，8.39(s，1H)，8.17-8.19(d，2H)，7.47-7.49(d，2H)，6.20-6.22(m，2H)，3.73-3.75(m，4H)，3.65-3.67(m，4H)，3.10-3.12(m，
2H)，2.36(s，3H)，1.04-1.06(m，3H)。

[1626] 1-(3，4-二氟-苯基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1627]

[1628] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，9.01(s，1H)，8.41(s，1H)，8.24-8.26(d，2H)，7.67-7.70(m，1H)，7.57-7.66(d，2H)，7.34-7.36(m，1H)，7.13-7.15(br，1H)，3.74(s，
4H)，3.68(s，4H)，2.48(s，3H)。

[1629] 1-(4-氟-苯基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1630]1

[1631] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.41(s，3H)，8.21-8.23(d，2H)，7.57-7.59(d，2H)，7.48-7.50(m，2H)，7.08-7.12(m，2H)，3.75(s，4H)，3.67(s，4H)，2.47(s，3H)。

[1632] 苯基4-(5-(甲硫基)-4-吗啉基嘧啶-2-基)苯基氨基甲酸酯

[1633]

[1634] 在0℃下，将苯基氯甲酸酯(0.84ml，6.68mmole，2.5eq)加入4-(5-(甲硫基)-4-吗啉基嘧啶 -2-基) 苯氨(0.84g，2.18mmole，1eq)、NaHCO3(aq)(1M，6.3ml，6.3mmole，2.2eq)和ACN(13ml)的混合物中。将反应混合物搅拌8小时，然后干燥。将反应混合物分配于EA和水的间，有机层以盐水清洗，在MgSO4上干燥，过滤，和在真空中蒸发。
所得残余物经由在硅胶上进行的快速层分法纯化后获得黄色固体(80％)。

[1635] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.38(s，1H)，8.35-8.36(d，2H)，7.53-7.55(d，2H)，7.39-7.42(m，2H)，7.1-7.2(m，3H)，3.79-3.87(d，8H)，2.44(s，3H)。

[1636] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吗啉-4-基-尿素

[1637]

[1638] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.78(s，1H)，8.41(s，1H)，8.20-8.22(d，2H)，7.91(s，1H)，7.67-7.69(d，2H)，3.66-3.76(m，13H)，2.49(s，3H)。

[1639] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素

[1640]

[1641] 1H NMR(500MHz，CD3OD-d4)：δ8.63(s，1H)，8.35(s，1H)，8.26-8.28(d，2H)，8.19-8.20(d，1H)，8.03-8.05(d，1H)，7.56-7.57(d，2H)，7.37-7.40(m，1H)，3.85(s，8H)，
2.46(s，3H)。

[1642] 1-(3-氟-4-吗啉-4-基 -苯基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基- 嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1643]

[1644] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.07(s，1H)，8.91(s，1H)，8.41(s，1H)，8.23-8.25(d，2H)，7.55-7.56(d，2H)，7.43-7.44(d，1H)，7.07(d，1H)，6.98-7.0(t，1H)，3.67-3.76(m，
12H)，2.93-2.94(s，4H)，2.48(s，3H)。

[1645] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素

[1646]1

[1647] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.09(s，1H)，8.96(s，1H)，8.42(s，1H)，8.24-8.26(d，2H)，7.56-7.58(d，2H)，7.48-7.50(d，2H)，7.28-7.30(d，2H)，4.18(s，2H)，3.95-3.97(t，
2H)，3.68-3.76(m，8H)，2.48(s，3H)。

[1648] 1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1649]

[1650] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.41(s，1H)，8.22-8.24(d，2H)，7.54-7.56(d，2H)，7.29-7.31(d，2H)，6.86-6.88(d，2H)，3.74-3.76(d，4H)，
3.67-3.68(d，4H)，3.03-3.04(s，4H)，2.43-2.44(s，3H)，2.36(s，4H)，2.21(s，3H)。

[1651] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-尿素

[1652]

[1653] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，8.65(s，1H)，8.41(s，1H)，8.22-8.23(d，2H)，7.55-7.57(d，2H)，7.31-7.33(d，2H)，6.86-6.88(d，2H)，3.75-3.76(d，4H)，
3.67-3.38(d，4H)，3.37-3.39(d，4H)，2.67-2.68(d，4H)，2.47(s，3H)。

[1654] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-尿素

[1655]1

[1656] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，8.67(s，1H)，8.38(s，1H)，8.22-8.24(d，2H)，7.54-7.56(d，2H)，7.28-7.34(d，2H)，6.85-6.89(d，2H)，3.68-3.76(m，8H)，
3.67-3.68(d，4H)，3.02-3.03(d，4H)，2.49(s，3H)。

[1657] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-噻唑-2-基-尿素

[1658]

[1659] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.42(s，1H)，8.27-8.28(d，2H)，7.59-7.67(d，2H)，7.38(s，1H)，6.85-6.89(s，1H)，3.76(s，4H)，3.68(s，4H)，2.49(s，3H)。

[1660] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-尿素

[1661]

[1662] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，9.20(s，1H)，8.42(s，1H)，8.25-8.26(d，2H)，8.03(s，1H)，7.58-7.59(d，3H)，7.50-7.53(t，1H)，7.31-7.32(d，1H)，3.75(s，4H)，
3.68(s，4H)，2.48(s，3H)。

[1663] 4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酸乙酯

[1664]1

[1665] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.29(s，1H)，9.18(s，1H)，8.42(s，1H)，8.25-8.27(d，2H)，7.88-7.90(d，2H)，7.57-7.61(t，4H)，4.25-4.30(q，2H)，3.75-3.76(d，4H)，
3.67-3.69(d，4H)，2.48(s，3H)，1.25-1.32(t，3H)。

[1666] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-尿素

[1667]

[1668] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，8.67(s，1H)，8.41(s，1H)，8.19-8.22(m，3H)，7.77(m，1H)，7.55-7.56(d，2H)，6.85-6.89(d，1H)，3.75-3.76(m，4H)，3.67-3.70(m，
4H)，2.48(s，3H)。

[1669] 1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1670]

[1671] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，8.67(s，1H)，8.41(s，1H)，8.22-8.24(d，2H)，8.17(s，1H)，7.7(d，2H)，7.54-7.56(d，2H)，6.85-6.89(d，1H)，3.74-3.76(d，4H)，
3.67-3.68(d，4H)，3.37-3.38(d，4H)，2.47(s，3H)，2.38-2.40(d，4H)，2.20(s，3H)。

[1672] 4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酰胺

[1673]1

[1674] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.10(s，1H)，9.08(s，1H)，8.42(s，1H)，8.25-8.27(d，2H)，7.21-7.83(m，3H)，7.57-7.59(d，2H)，7.51-7.53(d，2H)，7.19(s，1H)，3.75-3.76(d，
4H)，3.67-3.69(d，4H)，2.47(s，3H)。

[1675] [4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1676]

[1677] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.81(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18-8.20(d，2H)，7.49-7.50(d，2H)，5.96(d，2H)，3.74(s，4H)，3.67(s，4H)，2.46(s，3H)。

[1678] 1-(2-氨-苯基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-硫尿素

[1679]

[1680] 在0℃下，在10分钟的时间下，对1，1′-硫羰基二咪唑(0.35g，2mmole)、咪唑(27mg，0.4mmole)和CH3CN(15ml)的搅拌溶液，逐滴加入4-(5-(甲硫基)-4-吗啉基嘧啶-2-基)苯氨(0.4g，1.32mmole)溶解于CH3CN(30ml)中的溶液。10分钟后，将冷却浴移除。3小时的后，将1，2-苯基二氨(0.285g，2.64mmole)加入反应混合物中，并将反应混合物加热至50℃达3小时，然后在环境温度下搅拌16小时。溶剂藉由蒸发移除，将残余物层析后获得为白色固体的硫尿素(10％)。

[1681] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.85(s，1H)，9.20(s，1H)，8.43(s，1H)，8.25-8.27(d，2H)，7.68-7.70(d，2H)，7.09-7.10(d，1H)，6.95-6.98(t，1H)，6.74-6.76(d，1H)，
6.55-6.58(t，1H)，4.94(br，2H)，3.74-3.76(d，4H)，3.67-3.69(d，4H)，2.49(s，3H)。

[1682] (1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨[1683]

[1684] 将1-(2-氨苯基)-3-(4-(5-(甲硫基)-4-吗啉基嘧啶-2-基)苯基)硫尿素(60mg，0.132mmole)和二环己基碳二酰亚氨(31mg，0.15mmole)于THF(5ml)中的悬浮液在
64℃下加热20小时。冷却的混合物经快速层析法纯化后获得产物(40mg，73％)。

[1685] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.13(s，1H)，9.85(s，1H)，8.42(s，1H)，8.28-8.30(d，2H)，7.86-7.88(d，2H)，7.31-7.37(br，2H)，7.01(br，1H)，3.75-3.76(d，4H)，
3.69-3.70(d，4H)，2.47(s，3H)。

[1686] 4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯磺酰胺

[1687]

[1688] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.42(s，1H)，8.25-8.27(d，2H)，7.72-7.74(d，2H)，7.63-7.65(d，2H)，7.59-7.60(d，2H)，7.20(s，2H)，3.75-3.76(d，4H)，3.68-3.69(d，4H)。

[1689] 1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1690]

[1691] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.98(s，1H)，8.71(s，1H)，8.41(s，1H)，8.23-8.24(d，2H)，7.55-7.57(d，2H)，7.21(s，1H)，6.87-6.88(t，2H)，3.67-3.76(m，14H)，2.47(s，3H)。

[1692] 4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯甲酸

[1693]1

[1694] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.47(br，2H)，8.35(s，1H)，8.24-8.25(d，2H)，7.87-7.88(d，2H)，7.63-7.64(d，2H)，7.57-7.59(d，2H)，3.87(s，5H)，3.78(s，6H)。

[1695] 1-苯并[1，3]二酮-5-基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1696]

[1697] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，8.81(s，1H)，8.41(s，1H)8.22-8.24(d，2H)，7.54-7.56(d，2H)，7.21(s，1H)，6.82-6.84(d，1H)，6.77-6.79(d，1H)，5.97(s，2H)，
3.74-3.75(d，4H)，3.67-3.68(d，4H)，2.47(s，3H)。

[1698] 1-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1699]

[1700] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.57(br，1H)，9.29(s，1H)，8.42(s，1H)8.25-8.27(d，2H)，7.95(s，1H)，7.61-7.62(d，2H)，7.45-7.46(t，2H)，3.75-3.76(d，
4H)，3.67-3.68(d，4H)，3.56(d，4H)，3.08(s，4H)，2.47(s，3H)，2.21(s，3H)。

[1701] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-硫尿素

[1702]1

[1703] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.44(s，1H)8.26-8.28(d，2H)，7.64-7.66(d，2H)，7.50-7.54(t，3H)，7.33-7.35(t，2H)，4.19(s，2H)，3.97-3.98(t，2H)，3.67-3.76(m，7H)，
2.51(s，3H)。

[1704] 1-(6-溴-吡啶-3-基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1705]1

[1706] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.20-9.25(d，2H)，8.48(s，1H)，8.41(s，1H)，8.25-8.26(d，2H)，7.90-7.92(d，1H)，7.54-7.58(t，3H)，3.68-3.75(d，8H)，2.47(s，3H)。

[1707] 1-异丙基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1708]

[1709] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，8.39(s，1H)，8.17-8.19(d，2H)，7.46-7.48(d，2H)，6.14-6.15(d，1H)，3.75-3.78(d，5H)，3.66-3.67(d，4H)，2.46(s，3H)，
1.09-1.10(d，6H)。

[1710] 1-第三丁基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1711]1

[1712] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.56(br，1H)，8.39(s，1H)，8.17-8.18(d，2H)，7.44-7.46(d，2H)，6.14(br，1H)，3.74-3.76(d，4H)，3.66-3.67(d，4H)，2.46(s，3H)，
1.29(s，9H)。

[1713] 1-[4-(2-二甲基氨-乙氧基)-苯基]-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1714]

[1715] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.97(s，1H)，8.62(s，1H)，8.41(s，1H)，8.22-8.24(d，2H)，7.54-7.56(d，2H)，7.34-7.36(d，2H)，6.86-6.88(d，2H)，3.98-4.00(t，2H)，
3.74-3.76(d，4H)，3.67-3.68(d，4H)，2.59-2.60(d，2H)，2.49(s，3H)，2.20(s，6H)。

[1716] 1，3-双-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1717]1

[1718] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，8.42(s，1H)，8.25-8.27(d，2H)，7.58-7.60(d，2H)，3.75-3.76(d，4H)，3.68-3.69(d，4H)。

[1719] 3-氟-4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨

[1720]1

[1721] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.38(s，1H)，7.94-7.98(t，2H)，7.53-7.55(d，2H)，7.39-7.42(m，2H)，7.1-7.2(m，3H)，3.79-3.87(d，8H)，2.44(s，3H)。

[1722] N-(4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-甲烷磺酰胺

[1723]

[1724] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.45(s，1H)，9.16(s，1H)，8.98(s，1H)，8.41(s，1H)，8.23-8.25(d，2H)，7.56-7.57(d，2H)，7.42-7.44(d，2H)，7.13-7.15(d，2H)，3.74-3.75(d，
4H)，3.67-3.68(d，4H)，2.91(s，3H)，2.48(s，3H)。

[1725] [4-(5-甲烷磺酰基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯

[1726]

[1727] 将H2O2(0.32ml，3.13mmole)溶液加入苯基4-(5-(甲硫基)-4-吗啉基嘧啶-2-基)苯基氨基甲酸酯(0.54g，1.28mmole)、CH2Cl2(7ml)、Ac2O(0.13ml)和硅胶(230～400筛目，200mg)的搅拌溶液中，使溶液于室温下搅拌2～3小时，以NaHSO3(aq)(70ml)遽冷，移除溶剂，残余物经层析后获得呈白色固体的产物(71％)。
1

[1728] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.97(s，1H)，8.43(s，1H)，8.41(s，1H)，7.56-7.58(t，2H)，7.39-7.42(t，2H)，7.17-7.27(m，3H)，3.81-3.87(m，6H)，3.48-3.68(m，
2H)，2.79(s，3H)。

[1729] 1-[4-(5-甲烷磺酰基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素

[1730]1

[1731] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.09(s，1H)，8.92(s，1H)，8.76(s，1H)，8.31-8.32(d，2H)，7.59-7.61(d，2H)，7.48-7.50(d，2H)，7.28-7.30(d，2H)，4.18(s，2H)，3.96(d，4H)，
3.62-3.73(m，10H)，2.79(s，3H)。

[1732] 1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1733]

[1734] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.61(br，1H)，9.33(br，1H)，8.42(s，1H)，8.25-8.27(d，2H)，7.81-7.83(d，2H)，7.71-7.72(d，2H)，7.59-7.61(d，2H)，3.75-3.76(d，
4H)，3.68-3.69(d，4H)，3.15(s，3H)。

[1735] 1-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1736]1

[1737] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.38(br，1H)，9.02(br，1H)，8.41(s，1H)，8.21-8.23(d，2H)，7.56-7.58(d，2H)，7.35-7.37(d，2H)，6.91-6.93(d，2H)，3.74-3.76(d，
4H)，3.56-3.68(d，4H)，3.24-3.25(d，4H)，3.15-3.16(d，4H)，2.92(s，3H)，2.47(s，3H)。

[1738] 5-甲硫基-4-吗啉-4-基-[2，5′]二嘧啶基-2′-基氨

[1739]

[1740] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，2H)，8.36(s，1H)，7.14(s，2H)，3.72-3.73(d，4H)，3.67-3.68(d，4H)，2.49(s，3H)。

[1741] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-酮基-2，3-二氢-苯并恶唑-6-基)-尿素

[1742]

[1743] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，8.58(s，1H)，8.41(s，1H)，8.23-8.25(d，2H)，7.55-7.57(d，3H)，7.05-7.07(d，1H)，6.97-6.99(d，1H)，3.74-3.76(d，4H)，
3.67-3.69(d，4H)，2.48(s，3H)。

[1744] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-尿素

[1745]

[1746] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.41(s，1H)，8.20-8.22(d，2H)，7.60-7.66(m，4H)，7.31-7.33(d，2H)，3.74-3.75(d，4H)，3.68(s，4H)，3.59(s，4H)，3.50(s，4H)，2.48(s，3H)。

[1747] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡吡啶-4-基-尿素

[1748]

[1749] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.35(s，1H)，9.28(s，1H)，8.42(s，1H)，8.36-8.37(d，2H)，8.26-8.27(d，2H)，7.57-7.58(d，2H)，7.44-7.45(d，2H)，3.75-3.76(d，4H)，
3.67-3.68(d，4H)，2.48(s，3H)。

[1750] 实例6：流程6中式(I)化合物的制备

[1751] 4-氯-2，6-二甲氧基-5-甲硫基-嘧啶

[1752]

[1753] 在冰浴中，在0℃下，将2，4，6-三氯-5-甲硫基-嘧啶(5.00g，21.73mmol.)的混合物逐滴加入甲醇钠(2.47g，45.65mmol，2.1eq)于MeOH(80ml)中的浆液中，然后使反应混合物于室温下搅拌2小时，干燥并且将溶剂蒸发。使反应混合物分配于EA和0.1N HCl的间。有机层以盐水清洗，在MgSO4上干燥，过滤和在真空中蒸发。所得残余物经在硅胶上(己烷/EtOAc 9∶1)进行的快速层析法后获得灰色固体的产物3.36g(70.2％)。

[1754] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ4.07(s，3H)，4.00(s，3H)，2.33(s，3H)。

[1755] 2-(2，6-二甲氧基-5-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙二酸二甲酯

[1756]

[1757] 在冰浴中和在0℃下，将4-氯-2，6-二甲氧基-5-甲硫基-嘧啶(3.30g，15.0mmol.)和丙二酸二甲酯(11.88g，90.0mmol，6.0eq.)的混合物逐滴加入氢化钠(60％w/w)(3.67g，90.0mmol，6.0eq)于DMF(80ml)的浆液中，然后使反应混合物在100℃下搅拌
10小时并予干燥，将溶剂蒸发。将反应混合物分配于EA和0.1N HCl的间。有机层以盐水清洗，在MgSO4上干燥，过滤和在真空中蒸发。所得残余物经在硅胶上进行的快速层析法(己烷/EtOAc6∶1)纯化后获得2.85g(60.2％)呈泛色油的产物，

[1758] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ5.40(s，1H)，4.07(s，3H)，3.95(s，3H)，3.80(s，6H)，2.23(s，3H)。

[1759] (2，6-二羟基-5-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酸甲酯

[1760]

[1761] 将2-(2，6-二甲氧基-5-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙二酸二甲酯(2.85g，9.0mmol.)逐滴加入HCl(37％w/w)(1.0ml)于MeOH(50ml)中的浆液中。将反应混合物在100℃下搅拌24小时并予干燥，溶剂于真空中蒸发后获得呈1.85g(89.2％)泛黄色固体的产物。

[1762] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.35(s，1H)，11.23(s，1H)，3.81(s，2H)，3.66(s，3H)，2.11(s，3H)。

[1763] (2，6-二氯-5-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酸甲酯

[1764]

[1765] 将(2，6-二羟基-5-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酸甲酯(1.85g，9.0mmol.)的混合物逐滴加入POCl3(8.0ml)的浆液中。待反应混合物在90℃下搅拌4小时的后，在冰的盐水中进行水解。反应的产物以EA萃取，然后蒸发以移除EA，如此获得一粗制物。粗制物经由在硅胶上进行的快速层析法(己烷/EtOAc 3∶1)的纯化后获得866mg(40.5％)呈棕色油的产物。

[1766] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ4.15(s，2H)，3.74(s，3H)，2.39(s，3H)。

[1767] (2-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-乙酸甲酯

[1768]

[1769] 将(2，6-二氯-5-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酸甲酯(860mg，3.22mmol.)、吗啉(336mg，3.86mmol，1.2eq.)和THF(10ml)的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物干燥并将溶剂蒸发。反应混合物接着进行以0.1N HCl洗除的吗啉的添加、以EA的萃取和蒸发作用以移除EA，如此获得一粗制物。粗制物经在硅胶上进行的快速层析法(己烷/EtOAc2∶1)的纯化作用获得427mg(42.7％)的灰色固体。

[1770] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ3.99(s，2H)，3.80(dd，4H)，3.73(dd，4H)，3.71(s，3H)，2.21(s，3H)。

[1771] [2-(4-氨-苯基)-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-乙酸甲酯

[1772]

[1773] 将(2-氯-5-甲基磺酰基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-乙酸甲酯(420mg，1.47mmol.)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯氨)(357mg，
1.62mmol.)、(PPh3)4Pd(170mg，0.07mmol.)、2M Na2CO3(2.2ml，4.14mmol，3.0eq.)和二恶烷(10ml)的混合物加入经氩气洗涤的反应容器中。使反应混合物在90℃下搅拌12小时并予干燥，然后使溶剂蒸发。将反应混合物分配于EA和水的间。有机层以盐水清洗，在MgSO4上干燥，过滤和在真空中蒸发。所得残余物经由在硅胶上进行的快速层析法(己烷/EtOAc
3∶2)纯化后获得424mg(43.8％)的泛黄色固体。

[1774] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.75(dd，2H)，6.70(dd，2H)，4.05(s，2H)，3.84(s，3H)，3.74(d，8H)，1.91(s，3H)。

[1775] {5-甲硫基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-基}-乙酸甲酯

[1776]

[1777] 将[2-(4-氨-苯基)-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-乙酸甲酯(400mg，1.06mmol.)、苯基异氰酸酯(254mg，2.13mmol，2.0eq)、CH2Cl2(1.0ml)和甲苯(2.0ml)的混合物加入经氩气洗涤的反应容器中。反应混合物在90℃下搅拌16小时。待冷却和过滤后，沉淀物再次以一小部分的CH2Cl2清洗，以提供316mg(60.1％)的白色固体。
1

[1778] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，8.74(s，1H)，7.73(d，2H)，7.54(d，2H)，7.47(d，2H)，7.29(dd，2H)，6.98(d，1H)，4.02(s，2H)，3.73(d，4H)，3.66(d，4H)，3.65(s，
3H)，2.08(s，3H)。

[1779] {5-甲硫基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-基}-乙酸钠

[1780]

[1781] 将1N NaOH(1.0ml，6.0eq.)加入{5-甲硫基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3- 苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-基}-乙酸甲酯(80mg，0.16mmol.)于MeOH(2.0ml)中的搅拌溶液中。使混合物回流4小时，将混合物冷却至室温并予过滤。沉淀物以MeOH清洗并于真空中干燥，获得61mg(75.2％)白色固体。

[1782] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.59(d，2H)，7.48(d，2H)，7.38(d，2H)，7.00(t，2H)，6.54(t，1H)，3.69(dd，8H)，1.96(s，3H)。

[1783] {5-甲硫基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-基}-乙酸

[1784]

[1785] 将1N NaOH(1.0ml，6.0eq.)加入{5-甲硫基-6-吗啉-4-基-2-[4-(3- 苯基-脲)-苯基]-嘧啶-4-基}-乙酸甲酯(80mg，0.16mmol.)于MeOH(2.0ml)中的搅拌溶液中，然后使混合物在0℃下回流，并且小心地以浓缩HCl酸化。将混合物过滤并将沉淀物于真空中干燥，获得64mg(84.2％)的白色固体。

[1786] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，8.76(s，1H)，7.72(d，2H)，7.65-7.46(m，4H)，7.29(t，2H)，6.99(t，1H)，3.93(s，2H)，3.72(d，4H)，3.65(d，4H)，2.08(s，3H)。

[1787] 实例7：流程7中式(I)化合物的制备

[1788] 6-羟基-5-甲氧基-1H-嘧啶-2，4-二酮

[1789]

[1790] 将NaOCH3(8.5g，157mmole)加入二甲基2-甲氧基丙二酸酯(10.2g，62.91mmole)、尿素(2.5g，41.7mmole)和EtOH(80ml)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃持续4小时，使反应蒸发以移除溶剂。将水加入混合物中，接着添加浓缩HCl。将混合物的pH值调整至ca.3-4。将混合物过滤并以水和丙酮清洗，在真空中干燥后，获得产物(99％)。

[1791] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s，1H)，3.23(s，3H)。

[1792] 2，4，6-三氯-5-甲氧基嘧啶

[1793]

[1794] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ3.97(s，3H)。

[1795] 4-(2，6-二氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉

[1796]

[1797] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ3.87-3.89(d，4H)，3.76-3.78(d，4H)，3.73(s，3H)。

[1798] 4-(4-氯-5-甲氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨

[1799]

[1800] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.90-7.91(d，2H)，6.56-6.58(d，2H)，5.65(br，2H)，3.79(s，4H)，3.73(s，4H)，3.67(s，3H)。

[1801] 1-[4-(4-氯-5-甲氧基 -6-吗啉-4-基-嘧啶 -2-基)-苯基]-3-吡吡啶-4-基-尿素

[1802]

[1803] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，9.23(s，1H)，8.36-8.37(d，2H)，8.15-8.17(d，2H)，7.56-7.58(d，2H)，7.44-7.46(d，2H)，3.84-3.86(d，4H)，3.74-3.75(d，
4H)，3.71(s，3H)。

[1804] 5-乙氧基-6-羟基-1H-嘧啶-2，4-二酮

[1805]

[1806] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.06-1.09(m，3H)，3.58-3.61(m，2H)，9.00(s，2H)。

[1807] 2，4，6-三氯-5-乙氧基-嘧啶

[1808]1

[1809] H NMR(500MHz，CDCl3-d)：δ1.47-1.50(m，3H)，4.17-4.21(m，2H)。

[1810] 4-(2，6-二氯-5-乙氧基-嘧啶-4-基)-吗啉

[1811]

[1812] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.38-1.40(m，3H)，3.76-3.78(m，4H)，3.87-3.89(m，4H)，3.91-3.95(m，2H)。

[1813] 4-(4-氯-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨

[1814]

[1815] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.38-1.41(m，3H)，3.81-3.83(m，4H)，3.87-3.89(m，4H)，3.94-3.98(m，2H)，6.72-6.73(m，2H)，8.12-8.14(m，2H)。

[1816] 1-[4-(4-氯-5-乙氧基 -6-吗啉-4-基-嘧啶 -2-基)-苯基]-3-吡吡啶-4-基-尿素

[1817]1

[1818] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.31-1.34(m，3H)，3.73-3.75(m，4H)，3.84-3.86(m，4H)，3.92-3.96(m，4H)，7.45-7.46(m，2H)，7.57-7.59(m，2H)，8.16-8.18(m，2H)，
8.37-8.38(m，2H)，9.17(s，1H)，9.20(s，1H)。

[1819] 1-[4-(4-氯-5-乙氧基 -6-吗啉-4-基-嘧啶 -2-基)-苯基]-3-吡吡啶-3-基-尿素

[1820]

[1821] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.31-1.34(m，3H)，3.73-3.75(m，4H)，3.84-3.86(m，4H)，3.92-3.96(m，2H)，7.33-7.34(m，1H)，7.56-7.58(m，2H)，7.95-7.97(m，1H)，
8.15-8.17(m，2H)，8.21(m，1H)，8.62(s，1H)，8.92(s，1H)，9.10(s，1H)。

[1822] 实例8：流程8中式(I)化合物的制备

[1823] 5-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-3H-嘧啶-4-酮

[1824]

[1825] 在冰浴中，将甲氧基乙酸甲酯(5mL，1.0eq)和乙酸甲酯(4.07mL，1.0eq)的混合物逐滴加入甲醇钠(5.45g，2.0eq)于甲苯(20mL)的浆液中。待在室温下滴入和搅拌至隔夜后，所得溶液在真空中干燥，然后将残余物、4-硝基苯酰亚氨(10.17g，1.0eq)和甲醇钠(2.72g，1.0eq)于EtOH(80mL)中的混合物在110℃下回流6小时。待溶剂于真空中干燥后，将水和浓缩HCl溶液(4＜pH＜5)加入。生成白色沉淀物后，将混合物过滤，并将固体于真空中干燥，获得呈白色固体(3.21g，26％)的产物。

[1826] 4-氯-5-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-嘧啶

[1827]

[1828] 在冰浴中，将二甲基-苯基-氨(1.19mL，1.0eq)逐滴加入5-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-3H-嘧啶-4-酮(2.3g，1.0eq)于POCl3(4.4mL，5.0eq)的浆液中，然后使混合物回流至隔夜。过量的POCl3在真空中蒸发，然后将残余物倒入冰-水中。待生成沉淀物后，将混合物过滤，残余物固体于真空中干燥，获得呈白色固体(2.47g，61％)的产物。

[1829] 4-[5-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-嘧啶-4-基]-吗啉

[1830]

[1831] 将4-氯-5-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-嘧啶(1.50g，1.0eq)搅拌于二氯甲烷(10mL)中，并且在0℃下将吗啉(0.75mL，1.5eq)于二氯甲烷(5mL)中的溶液逐滴加入混合物中。搅拌后，所得溶液于室温下反应至隔夜。将NH4Cl(aq)加入溶液中，并以二氯甲烷萃取溶液。合并的有机层以盐水清洗，干燥并于真空中蒸发。获得呈白色固体(0.73g，41％)的产物。

[1832] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.74(s，4H)，3.80(s，4H)，3.93(s，3H)，8.24(s，1H)，8.30(d，2H)，8.48(d，2H)。

[1833] 4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯氨

[1834]

[1835] 于室温下，在氢气气泡和碳上钯(10百分比，0.1g，0.15eq)中，将4-[5-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-嘧啶-4-基]-吗啉(0.2g，1eq)搅拌于MeOH和EA(1∶1，8mL)的混合物中至隔夜，然后将反应混合物经由硅藻土(Celite)过滤，挥发物于真空中移除，残余物经由快速层析法纯化获得白色固体(0.15g，83％)。
1

[1836] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.71(s，8H)，3.83(s，3H)，5.54(s，2H)，6.58(d，2H)，7.95(d，2H)，8.04(s，1H)。

[1837] 6-羟基-5-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-3H-嘧啶-4-酮

[1838]

[1839] 将NaOCH3(7.8g，3eq)加入1-乙基-3-甲基-2-甲氧基丙二酸酯(11g，1.3eq)、4-硝基苯甲酰氨氢氯酸盐(9.6g，1eq)和EtOH(240ml)的搅拌溶液中，并使混合物回流8小时。8小时后，使溶剂蒸发，将水(10～15ml)加入混合物中，然后将混合物冷却至0℃，并且小心地以浓缩HCl酸化。冷却至隔夜后，生成棕色沉淀物。将混合物过滤并使沉淀物于真空中干燥，获得呈棕色固体的产物(65％)。
1

[1840] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.71(s，3H)，8.28-8.35(m，4H)。

[1841] 4，6-二氯-5-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-嘧啶

[1842]

[1843] 将POCl3(30ml，16.7eq)加入5-甲氧基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-4，6-二醇(5.13g，1eq)和N，N-二甲基苯氨(3.2ml，1.27eq)的搅拌溶液中。使混合物回流至隔夜，过量的POCl3于真空中蒸发，残余物倒入冰-水中以获得固体。将固体过滤，并于真空中干燥，获得呈棕色固体的产物(81％)。

[1844] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ4.03(s，3H)，8.31-8.32(d，2H)，8.54-8.56(d，2H)。

[1845] 4-[6-氯-5-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-嘧啶-4-基]-吗啉

[1846]

[1847] 将吗啉(0.6ml，2.2eq)加入4，6-二氯-5-甲氧基-2-(4-硝基苯基)嘧啶(0.87g，1eq)于THF的搅拌溶液中，使混合物在室温下搅拌4小时。使溶剂蒸发，将水加入溶液中，并且以EA萃取溶液。合并的有机层以盐水清洗，干燥，并于真空中蒸发，获得为黄色固体的产物(56％)。
1

[1848] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ3.08(s，3H)，3.84-3.86(d，4H)，3.93-3.94(d，4H)，8.26-8.27(d，2H)，8.46-8.47(d，2H)。

[1849] 4-(4-氯-5-甲氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯氨

[1850]

[1851] 在装载于配置磁性搅拌器的25ml单颈圆底烧瓶中的4-(6-氯-5-甲氧基-2-(4-硝基苯基)嘧啶基)吗啉(200mg，1eq)和乙酸(1ml)的搅拌溶液中，加入Zn粉尘(78mg，2.1eq)。将混合物于环境温度下搅拌1小时，混合物倒入NaHCO3的饱和溶液中(34ml)。将混合物过滤和分配于CH2Cl2和水的间。将有机部份干燥(MgSO4)并于减压下浓缩。残余物经由硅胶纯化以获得产物(45％)。
1

[1852] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.67(s，3H)，3.73(d，4H)，3.79(d，4H)，5.65(s，2H)，6.56-6.58(d，2H)，7.90-7.91(d，2H)。

[1853] 5-乙氧基-6-羟基-2-(4-硝基-苯基)-3H-嘧啶-4-酮

[1854]

[1855] 使4-硝基苯并酰亚氨(8.0g，1.0eq)、2-乙氧基-丙二酸二乙酯(10.54g，1.3eq)和碳酸氢钠(6.43g，3.0eq)于EtOH(140mL)中的混合物在80℃下回流6小时。待溶液在真空中干燥后，将水和浓缩HCl溶液(＜pH＜)加入。生成白色沉淀物后，将混合物过滤，并使固体于真空中干燥。获得呈白色固体的产物(1.85g，26％)。

[1856] 4，6-二氯-5-乙氧基-2-(4-硝基-苯基)-嘧啶

[1857]

[1858] 在冰浴中，将二甲基-苯基-氨(0.94mL，1.1eq)逐滴加入5-乙氧基-6-羟基-2-(4-硝基-苯基)-3H-嘧啶-4-酮(1.85g，1.0eq)于POCl3(6.5mL，10.32eq)中的浆液中，使所得溶液回流至隔夜。过量的POCl3在真空中蒸发，将残余物倒入冰-水中。待生成沉淀物后，将混合物过滤并将固体于真空中干燥。获得呈白色固体的产物(0.5g，24％)。

[1859] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.42(t，3H)，4.25(q，2H)，8.39(d，2H)，8.48(d，2H)。

[1860] 4-[6-氯-5-乙氧基-2-(4-硝基-苯基)-嘧啶-4-基]-吗啉

[1861]

[1862] 将4，6-二氯-5-乙氧基-2-(4-硝基-苯基)-嘧啶(0.50g，1.0eq)搅拌于二氯甲烷(10mL)中，然后在0℃下，将吗啉(0.21mL，1.5eq)于二氯甲烷(5mL)中的溶液逐滴加入其中。在室温下将所得溶液搅拌至隔夜后，将NH4Cl(aq)加入溶液中，并以二氯甲烷萃取溶液。合并的有机层以盐水清洗，干燥和在真空中干燥。获得呈白色固体的产物(0.57g，81％)。
1

[1863] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.34(t，3H)，3.76(t，4H)，3.89(t，4H)，3.98(q，2H)，8.32(d，2H)，8.45(d，2H)。

[1864] 4-(4-氯-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯氨

[1865]

[1866] 于室温下，在氢气气泡和碳上钯(10百分比，0.11g，0.1eq)中，将4-[6-氯-5-乙氧基-2-(4-硝基-苯基)-嘧啶-4-基]-吗啉(0.2g，1eq)搅拌于MeOH和EA(1∶1，8mL)的混合物中至隔夜，然后将反应混合物经由硅藻土(Celite)过滤，挥发物于真空中移除，残余物经由快速层析法纯化获得白色固体(0.13g，83％)。

[1867] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ1.41(t，3H)，3.81(t，4H)，3.88(t，4H)，3.96(q，2H)，6.75(d，2H)，8.14(d，2H)。

[1868] 实例9：流程9中式(I)化合物的制备

[1869] 2-氯-5-甲氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶

[1870]

[1871] 将2，4-二氯-5-甲氧基-嘧啶(3.0g，1.0eq.)、4-吡啶基硼酸(2.26g，1.1eq.)、Pd(PPh3)2Cl2(0.58g，0.05eq.)、K3PO4·H2O(10.67g，3.0eq.)、H2O(3ml) 和 1，4- 二恶烷(20.0ml)的混合物加热至90℃，并且回流至隔夜。溶剂于真空中移除，残余物以EA和水萃取。合并的有机层以盐水清洗，干燥和于真空中蒸发。粗制物经层析法纯化，获得黄色浓稠液体(1.83g，49.26％)。

[1872] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.76-8.75(d，2H)，8.42(s，1H)，8.02-8.04(d，2H)，4.05(s，3H)。

[1873] 4-(5-甲氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯氨

[1874]

[1875] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.75-8.76(m，2H)，8.55(s，1H)，8.26-8.28(d，2H)，8.15-8.17(m，2H)，6.76-6.78(d，2H)，4.00(s，3H)。

[1876] [4-(5-甲氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯

[1877]1

[1878] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.78-8.79(d，2H)，8.61(s，1H)，8.44-8.45(d，2H)，8.22-8.23(d，2H)，7.59-7.60(d，2H)，7.40-7.43(m，2H)，7.21-7.27(m，3H)，7.13(s，1H)，
4.08(s，3H)。

[1879] 1-[4-(5-甲氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-尿素

[1880]

[1881] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.94-9.58(m，2H)，8.87(s，1H)，8.76-8.78(m，2H)，8.32-8.34(m，2H)，8.12-8.13(m，2H)，7.63-7.67(m，2H)，7.55-7.56(m，2H)，7.38-7.37(m，
2H)，4.07(s，3H)，3.60(s，4H)，3.50(s，4H)。

[1882] 1-[4-(5-甲氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素

[1883]

[1884] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.32(s，1H)，9.12(s，1H)，8.86-8.87(m，1H)，8.76-8.78(m，2H)，8.31-8.34(m，2H)，8.12-8.13(m，2H)，7.64-7.67(m，2H)，7.50-7.52(m，
2H)，7.28-7.30(m，2H)，4.18(s，2H)，4.07(s，3H)，3.95-3.97(m，2H)，3.69-3.71(m，2H)。

[1885] 1-[4-(5-甲氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素

[1886]

[1887] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.72(s，1H)，9.45(s，1H)，8.87(s，1H)，8.77-8.78(m，2H)，8.33-8.37(m，4H)，8.12-8.13(m，2H)，7.63-7.65(d，2H)，7.46-7.48(d，2H)，4.07(s，
3H)。

[1888] 实例10：流程10中式(I)化合物的制备

[1889] [4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯

[1890]

[1891] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.76-8.73(d，2H)，8.45-8.43(d，2H)，7.71-7.68(m，2H)，7.57-7.55(d，2H)，7.42-7.39(m，2H)，7.27-7.20(m，3H)，3.91-3.90(s，8H)，1.62(s，
3H)。

[1892] 4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯氨

[1893]

[1894] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.73-8.72(d，2H)，8.28-8.26(d，2H)，7.69-7.67(dd，2H)，6.72-6.71(s，2H)，3.95(s，2H)，3.89(s，8H)，2.04(s，3H)。

[1895] [4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1896]

[1897] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.85(s，1H)，8.72-8.71(d，2H)，8.24-8.22(d，2H)，7.68-7.67(d，2H)，7.52-7.50(d，2H)，5.96(s，2H)，3.87-3.86(d，4H)，3.80-3.79(d，4H)，
2.05(s，3H)。

[1898] 1-[4-(5-甲硫基 -4- 吗啉 -4- 基 -6-吡啶 -4- 基- 嘧啶-2- 基 )- 苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素

[1899]

[1900] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，9.06(s，1H)，8.72-8.71(d，2H)，8.29-8.28(d，2H)，7.69-7.68(dd，2H)，7.61-7.59(d，2H)，7.51-7.49(d，2H)，7.29-7.27(d，
2H)4.18(s，2H)，3.96-3.94(d，2H)，3.88-3.87(d，4H)，3.81-3.80(d，4H)，3.70-3.68(d，
2H)，2.05(s，3H)。

[1901] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素

[1902]

[1903] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.34(s，1H)，9.29(s，1H)，8.73-8.72(d，2H)，8.38-8.37(d，2H)，8.33-8.31(d，2H)，7.69-7.68(d，2H)，7.61-7.59(d，2H)，7.48-7.46(d，
2H)，3.88-3.87(d，4H)，3.81-3.80(d，4H)，2.06(s，3H)。

[1904] 4-{3-[4-(5-甲硫基 -4-吗啉-4-基-6-吡啶-4- 基-嘧啶-2-基)- 苯基]-脲}-苯甲酰胺

[1905]

[1906] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.40(b，1H)，9.34(b，1H)，8.72-8.71(d，2H)，8.29-8.27(d，2H)，7.82-7.80(d，3H)，7.69-7.67(d，2H)，7.63-7.61(d，2H)，7.56-7.54(d，
2H)，7.14(s，1H)，3.87-3.86(d，4H)，3.81-3.80(d，4H)，2.05(s，3H)。

[1907] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素

[1908]

[1909] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.07(s，1H)，8.83(s，1H)，8.73-8.72(d，2H)，8.30-8.29(d，2H)，7.69-7.68(d，2H)，7.59-7.58(d，2H)，7.47-7.46(d，2H)，7.30-7.27(d，
2H)，6.98(s，1H)，3.88-3.87(d，4H)，3.81-3.80(d，4H)，2.05(s，3H)。

[1910] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-硫尿素

[1911]

[1912] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.0(b，1H)，9.99(b，1H)，8.73-8.72(d，2H)，8.32-8.30(d，2H)，7.70-7.66(m，4H)，7.50-7.49(d，2H)，7.35-7.32(d，2H)，7.15-7.12(d，
1H)，3.89-3.88(d，4H)，3.81-3.80(d，4H)，2.04(s，3H)。

[1913] 1-乙基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1914]

[1915] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.75(s，1H)，8.72-8.71(d，2H)，8.24-8.22(d，2H)，7.68-7.67(d，2H)，7.52-7.50(d，2H)，6.22-6.19(t，1H)，3.87-3.86(d，4H)，3.80-3.79(d，
4H)，3.13-3.10(dd，2H)，2.05(s，3H)，1.07-1.04(t，3H)。

[1916] 1-甲基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1917]

[1918] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.90(s，1H)，8.72-8.71(d，2H)，8.24-8.22(d，2H)，7.68-7.67(d，2H)，7.52-7.51(d，2H)，6.18-6.17(d，1H)，3.87-3.86(d，4H)，3.79(d，4H)，
2.65(s，3H)，2.05(s，3H)。

[1919] 1-异丙基-3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1920]

[1921] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.72-8.71(d，2H)，8.62(s，1H)，8.24-8.22(d，2H)，7.68-7.67(d，2H)，7.50-7.48(d，2H)，6.11-6.10(d，1H)，3.87-3.86(d，4H)，3.77-3.74(d，
4H)，2.05(s，3H)，1.11-1.10(t，6H)，1.00-0.99(d，1H)。

[1922] 1-异恶唑-3-基 -3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-尿素

[1923]

[1924] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.74(s，1H)，9.22(s，1H)，8.75-8.72(m，3H)，8.32-8.29(d，2H)，7.69-7.68(d，2H)，7.62-7.58(d，2H)，6.87-6.87(d，1H)，3.88-3.87(d，
4H)，3.81-3.80(s，4H)，2.06(s，3H)。

[1925] 4-(5-甲硫基-4，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯氨

[1926]

[1927] 制备4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基- 嘧啶-2-基)-苯氨(200mg，0.594mmol.)、吗啉(103mg，1.118mmol，2.0eq)、三乙氨(120mg，1.118mmol，2.0eq.)于二恶烷(8ml)中的混合物，使混合物于90℃下反应16小时。将反应混合物干燥，并于真空中藉由蒸发作用移除溶剂。将反应混合物分配于EA和水的间。有机层以盐水清洗，在MgSO4上干燥，过滤和在真空中蒸发。所得残余物经由在硅胶上进行的快速层析法(EA)纯化，并藉由(己烷/EtOAc)再结晶，获得106mg(46.1％)灰白色产物。
1

[1928] H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ8.19-8.17(d，2H)，6.69-6.68(d，2H)，3.88(s，2H)，3.84-3.82(d，8H)，3.69-3.68(d，8H)，2.2(s，3H)。

[1929] 1-{4-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素

[1930]

[1931] 将1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素(120mg，0.26mmol.)、1-甲烷磺酰基-哌嗪(65mg，0.39mmol，1.5eq.)、三乙氨(40mg，
0.39mmol，1.5eq.)和DMF(4.0ml)的混合物加入反应容器中，并以氩气洗涤。将反应混合物在80℃下搅拌5小时，然后干燥，使溶剂蒸发。将反应混合物分配于EA和NH4Cl(aq)的间。
有机层以盐水清洗，在MgSO4上干燥，过滤和在真空中蒸发。所得残余物经由在硅胶上进行的快速层析法(己烷/EtOAc 1∶1)纯化，获得77.2mg(50.3％)泛黄色固体。

[1932] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，8.73(s，1H)，7.57-7.50(m，5H)，7.29(t，2H)，6.98(t，1H)，3.85(d，4H)，3.79(d，8H)，3.20(d，4H)，2.90(s，3H)，1.93(s，3H)。

[1933] 1-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-甲硫基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-吡啶-3-基-尿素

[1934]

[1935] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，9.07(s，1H)，8.60(s，1H)，8.21-8.18(m，3H)，7.95(s，1H)，7.55-7.53(d，2H)，7.31(d，1H)，3.72(b，4H)，3.60(s，8H)，2.44(b，4H)，
2.21(s，3H)，2.14(s，3H)。

[1936] 4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基氨

[1937]

[1938] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ9.02-9.02(d，1H)，8.68-8.67(dd，1H)，8.29-8.28(dd，2H)，8.14-8.12(dd，1H)，7.41-7.38(s，1H)，6.73-6.71(d，2H)，3.94(s，2H)，
3.90(s，8H)，2.04-2.03(s，3H)。

[1939] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-尿素

[1940]

[1941] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.98(s，1H)，8.91-8.90(d，1H)，8.74(s，1H)，8.69-8.67(dd，1H)，8.33-8.31(d，2H)，8.16-8.14(d，1H)，7.60-7.58(m，3H)，
7.56-7.53(dd，2H)，7.47-7.27(dd，2H)，6.98(s，1H)，3.88-3.87(d，4H)，3.81-3.80(d，4H)，
2.04(s，3H)。

[1942] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-苯基-硫尿素

[1943]

[1944] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.03(s，1H)，9.93(s，1H)，8.91-8.91(d，1H)，8.68-8.67(dd，1H)，8.34-8.32(d，2H)，8.16-8.154(d，1H)，7.68-7.66(d，2H)，
7.55-7.49(m，3H)，7.36-7.33(d，2H)，7.15-7.14(d，1H)，3.89-3.88(d，4H)，3.81-3.80(d，
4H)，2.04(s，3H)。

[1945] [4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯

[1946]

[1947] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ9.06-9.05(d，1H)，8.71-8.70(d，1H)，8.46-8.44(d，2H)，8.17-8.15(dd，1H)，7.58-7.56(d，2H)，7.43-7.41(d，3H)，7.41-7.39(d，1H)，
7.27-7.20(m，3H)，3.92-3.92(d，8H)，2.05-2.04(s，3H)。

[1948] 1-[4-(5-甲硫基 -4- 吗啉 -4- 基 -6-吡啶 -3- 基- 嘧啶-2- 基 )- 苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素

[1949]

[1950] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，8.90-8.87(d，2H)，8.68-8.67(d，1H)，8.33-8.31(d，2H)，8.16-8.14(d，1H)，7.60-7.56(m，3H)，7.55-7.48(dd，2H)，7.30-7.28(d，
2H)，4.18(s，2H)，3.97-3.95(d，2H)，3.88-3.87(d，4H)，3.81-3.80(d，4H)，3.70-3.68(d，
2H)，2.04(s，3H)。

[1951] 1-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素

[1952]

[1953] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，9.01(s，1H)，8.90(s，1H)，8.68-8.67(d，1H)，8.62(d，1H)，8.33-8.31(d，2H)，8.21-8.20(d，1H)，8.15-8.14(d，1H)，7.97-7.95(d，
1H)，7.61-7.54(dd，2H)，7.34-7.33(d，2H)，3.88(s，4H)，3.81(s，4H)，2.04(s，3H)。

[1954] N-(4-{3-[4-(5-甲硫基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-脲}-苯基)-甲烷磺酰胺

[1955]1

[1956] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.34(b，1H)，9.05(s，1H)，8.90(s，1H)，8.82(s，1H)，8.67(s，1H)，8.32-8.30(d，2H)，8.15-8.14(d，1H)，7.59-7.57(d，2H)，7.54(s，1H)，
7.44-7.42(d，2H)，7.15-7.14(d，2H)，3.87(s，4H)，3.80(s，4H)，2.91(s，3H)，2.04(s，3H)。

[1957] 4-(5-甲硫基-2，6-二-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-吗啉

[1958]

[1959] 将4-(2，6-二氯-5- 甲硫基 -嘧啶 -4-基 )-吗啉 (200mg，0.717mmol.)，3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(323mg，1.577mmol，2.2eq)、(PPh3)4Pd(165mg，0.2mmol.)、2M Na2CO3(2.1ml，4.302mmol，6.0eq.)和二恶烷(20ml)的混合物加入反应容器中，然后以氩气洗涤所述容器。将反应混合物于90℃下搅拌16小时，然后干燥。溶剂藉由蒸发作用移除。将混合物分配于EA和水的间。收集有机层，以盐水清洗，在MgSO4上干燥，过滤和在真空中蒸发。所得残余物经由在硅胶上进行的快速层析法(己烷/EtOAc2∶3，少量Et3N)纯化，以(己烷/EtOAc)再结晶，获得57.8mg(22.1％)泛黄色固体。

[1960] 1H NMR(500MHz，CDCl3-d1)：δ9.52-9.51(d，1H)，8.94-8.94(d，1H)，8.70-8.66(m，3H)，8.19-8.18(d，1H)，7.57-7.53(dd，2H)，3.92-3.90(d，4H)，3.81-3.80(d，4H)，2.05(s，
3H)。

[1961] 4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基氨

[1962]

[1963] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.07-1.10(m，3H)，3.66-3.70(m，2H)，3.78-3.79(m，8H)，5.54(s，2H)，6.60-6.62(m，2H)，7.52-7.54(m，1H)，8.06-8.07(m，2H)，8.36-8.38(m，
1H)，8.65-8.66(m，1H)，9.17(s，1H)。

[1964] 4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基氨

[1965]

[1966] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.09-1.13(m，3H)，3.67-3.71(m，2H)，3.78-3.79(m，8H)，5.55(s，2H)，6.60-6.62(m，2H)，7.97-7.98(m，2H)，8.05-8.07(m，2H)，8.71-8.73(m，
2H)。

[1967] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素

[1968]

[1969] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.08-1.11(m，3H)，3.69-3.73(m，2H)，3.79-3.80(m，4H)，3.84-3.85(m，4H)，7.46-7.47(m，2H)，7.56-7.60(m，3H)，8.30-8.32(m，2H)，
8.37-8.41(m，3H)，8.67-8.68(m，1H)，9.20(s，1H)，9.24(s，1H)，9.32(s，1H)。

[1970] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素

[1971]

[1972] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.08-1.11(m，3H)，3.69-3.73(m，2H)，3.79-3.80(m，4H)，3.84-3.85(m，4H)，7.33(m，1H)，7.57-7.59(m，3H)，7.98(m，1H)，8.20-8.21(m，1H)，
8.29-8.31(m，2H)，8.39(m，1H)，8.61-8.62(m，1H)，8.67-8.68(m，1H)，8.89(s，1H)，9.07(s，
1H)，9.19-9.20(m，1H)。

[1973] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素

[1974]

[1975] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.11-1.14(m，3H)，3.70-3.74(m，2H)，3.78-3.79(m，4H)，3.84-3.85(m，4H)，7.45-7.46(m，2H)，7.58-7.59(m，2H)，7.99-8.00(m，2H)，
8.30-8.32(m，2H)，8.37-8.38(m，2H)，8.74-8.75(m，2H)，9.20(s，1H)，9.25(s，1H)。

[1976] 1-[4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素

[1977]

[1978] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.11-1.14(m，3H)，3.70-3.74(m，2H)，3.79-3.80(m，4H)，3.84-3.85(m，4H)，7.32-7.34(m，1H)，7.58-7.59(m，2H)，7.95-8.00(m，3H)，
8.20-8.21(m，1H)，8.29-8.31(m，2H)，8.61-8.62(m，1H)，8.74-8.75(m，2H)，8.89(s，1H)，
9.07(s，1H)。

[1979] [4-(4-氯-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯

[1980]

[1981] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.31-1.34(m，3H)，3.73-3.75(m，4H)，3.84-3.86(m，4H)，3.91-3.96(m，4H)，7.24-7.29(m，3H)，7.43-7.46(m，2H)，7.61-7.63(m，2H)，
8.18-8.20(m，2H)。

[1982] [4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯

[1983]1

[1984] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.11-1.13(m，3H)，3.70-3.74(m，2H)，3.78-3.79(m，4H)，3.84-3.85(m，4H)，7.24-7.29(m，3H)，7.43-7.46(m，2H)，7.62-7.64(m，2H)，
7.99-8.00(m，2H)，8.32-8.34(m，2H)，8.73-8.74(m，2H)，10.46(s，1H)。

[1985] [4-(5-乙氧基-4-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯

[1986]

[1987] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.08-1.11(m，3H)，3.69-3.73(m，2H)，3.78-3.79(m，4H)，3.84-3.85(m，4H)，7.24-7.29(m，3H)，7.43-7.46(m，2H)，7.53-7.57(m，1H)，
7.62-7.64(m，2H)，8.32-8.34(m，2H)，8.39-8.41(m，1H)，8.66-8.67(m，1H)，9.20(s，1H)，
10.45(s，1H)。

[1988] 1-[4-(4-氯-5-乙氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素

[1989]

[1990] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.31-1.34(m，3H)，3.68-3.70(m，2H)，3.73-3.75(m，4H)，3.83-3.84(m，4H)，3.91-3.97(m，4H)，4.18(s，2H)，7.28-7.30(m，2H)，7.48-7.49(m，
2H)，7.55-7.57(m，2H)，8.14-8.16(m，2H)，8.84(s，1H)，9.00(s，1H)。

[1991] 1-[4-(5-乙氧基 -4- 吗啉 -4- 基 -6-吡啶 -4- 基- 嘧啶-2- 基 )- 苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素

[1992]

[1993] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.11-1.14(m，3H)，3.68-3.74(m，4H)，3.78-3.79(m，4H)，3.84-3.85(m，4H)，3.95-3.97(m，2H)，4.18(s，2H)，7.28-7.30(m，2H)，7.48-7.50(m，
2H)，7.57-7.59(m，2H)，7.99-8.00(m，2H)，8.28-8.30(m，2H)，8.73-8.74(m，2H)，8.83(s，
1H)，8.98(s，1H)。

[1994] 1-[4-(5-乙氧基 -4- 吗啉 -4- 基 -6-吡啶 -3- 基- 嘧啶-2- 基 )- 苯基]-3-[4-(3-酮基-吗啉-4-基)-苯基]-尿素

[1995]

[1996] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.08-1.11(m，3H)，3.69-3.73(m，4H)，3.78-3.79(m，4H)，3.84-3.85(m，4H)，3.95-3.97(m，2H)，4.18(s，2H)，7.28-7.30(m，2H)，7.48-7.50(m，
2H)，7.54-7.58(m，3H)，8.28-8.30(m，2H)，8.39-8.41(m，1H)，8.66-8.67(m，1H)，8.84(s，
1H)，8.98(s，1H)，9.19-9.20(m，1H)。

[1997] 生物试验

[1998] 以实例中制备的本发明化合物进行以下一系列的生物试验，不同试验的简要说明如下。

[1999] (1)抗增生分析

[2000] A549、HCT-116和A498细胞株购自生物资源保存和研究中心(BCRC，台湾)，并于含10％胎牛血清的Dulbecco′s Modified Eagle培养基(DMEM，Sigma)中培养。PC-3、U-87MG、HCC1954和BT474细胞株购自美国型态培养保藏中心(American Type Culture Collection(ATCC，USA))。PC-3在含10％FBS的F12K培养基(GIBCO)中生长，U-87 MG在补充了非必须氨基酸、L-麸氨酸、丙酮酸钠和10％FBS的Eagle′s minimum esssential培养基(MEM，Sigma)中生长，HCC1954在含10％FBS的RPMI培养基(GIBCO)中生长，BT-474在含10％FBS的DMEM培养基(GIBCO)中生长。所有细胞均于37℃下在含5％CO2的潮湿气中培养。

[2001] 将细胞株接种于每井中有1000-5000个细胞的96井培养盘中。化合物经制备后，再与少于1％DMSO处理细胞。待药物处理72小时后，以CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay(Promega)测试各细胞株的生存率。可藉由将MTS转化成为水性物(可溶性formazan)来侦测活的细胞。制备新鲜的MTS/PMS溶液，96井培养盘的各井中加入20μl的MTS/PMS溶液。将分析盘培养3小时，藉由EMax ELISA Reader(Molecular Devices)测量在490nm处的吸收值。在各化合物的8次连续稀释浓度下进行3重复试验后测量IC50值，并取3次个别试验的平均值。使用线性回归软件(GraphPad Prism 5；GraphPad Software Inc.)分析结果。

[2002] (2)免疫墨点

[2003] 为了进行免疫墨点实验，将A549细胞接种于6井培养盘的井中，并且隔夜培养。将细胞与化合物培养30分钟和24小时，藉由加入1X SDS Sample缓冲液(62.5mM Tris-HCl(pH 6.8at 25℃)、2％w/v SDS、10％甘油、50mM DTT和0.01％w/v溴酚蓝或酚红)以获得全细胞溶解物。蛋白质藉由SDS-PAGE电泳而分离，并转移至PVDF膜。蛋白质表现藉由各种初步抗体进行免疫墨点，并藉由Immobilon Western Chemiluminescent HRP Substrate(Millipore)测定。抗Akt、磷-Akt(Ser473)、磷-Akt(Thr308)、p70 S6激酶、磷-p70S6激酶(Thr389)、4E-BP1和磷-4E-BP1(Thr37/46)的抗体系购自Cell Signaling Technology。

[2004] (3)mTOR激酶分析

[2005] 化合物抗mTOR的活性系藉由测量由[γ-33P]-ATP併入4EBP1的33P并入作用而测定。His-标记的基因重组人类4EBP1系表现于E.Coli，其经镍-氮基三乙酸(Ni-NTA)树脂纯化，并于-80℃下储存。在存在或不存在本发明化合物下测量经由mTOR进行的4EBP1的磷酰化作用，并于30℃下，于含有300ng 4EBP1、50ng基因重组mTOR(Invitrogen)、
50mMHEPES(pH 7.5)、1mM EGTA、0.01 ％ Polysorbate 20、10mM MnCl2、2.5mM DTT、10μM ATP和0.5μCi [γ-33P]-ATP(PerkinElmir)的25μl最终反应缓冲剂体积中进行30分
33
钟，反应藉由加入3％的磷酸而停止。将经 P标记的4EBP1移转至UniFilter-96GF/B盘(PerkinElmer)并经由Top Count Microplate Scintillation Counter(PerkinElmer)定量。为进行激酶活性抑制作用的初步筛选，将各测试化合物在10μM下评估两次。结果为两次测量的平均值，并且以抑制百分比表现(化合物处理相对于DMSO对照组)。化合物的IC50值在各化合物的8次连续稀释浓度下进行2重复试验后，使用线性回归软件(GraphPadPrism 5；GraphPad Software Inc.)分析结果。

[2006] (4)PI3K酶分析

[2007] 化合物在500nM下对抗磷脂酰次黄嘌呤核苷酸3-酶(PI3K)的能力系藉由PI3K HTRF试验来证明。基因重组PI3K(p110α/p85α)和PI3K(p110β/p85α)系购自Millipore。酶反应系根据制造者的建议而进行。简言的，将有兴趣的化合物溶解于DMSO中，然后分配于所有井中，随后将PIP2和酶的混合物加入其中。分别在10μM和100μM ATP的存在下开始PI3Kα(p110α/p85α)和PI3Kβ(p110β/p85α)酶反应，并在室温下培养
30分钟。在使用前2小时调配停止溶液(STOP solution)，并将其加入以停止反应，后混合各井。在使用前调配侦测溶液，并且于室温下黑暗中培养17小时。在340nm处激发荧光，并且藉由Packard Fusion Alpha Microplate Analyzer测量在620nm和665nm处的放射。
HTRF关系根据下式计算：

[2008]

[2009] 生物活性

[2010] 上述所列各化合物对于mTOR激酶的抑制活性归纳和显示于下列表1和表2中，IC50值定义成测试化合物达到一半以上的激酶活性抑制作用的浓度。

[2011] mTOR化合物在500nM下对于PI3Kα和PI3Kβ的抑制作用归纳和显示于表3中。

[2012] 本发明化合物对细胞分化作用的功效归纳和显示于下列表4中。

[2013] 有兴趣的化合物对于PC-3中PI3K/Akt/mTOR信号转导通路的抑制作用的功效归纳和显示于下列表5中。

[2014] 表1：

[2015]

[2016]

[2017] 表2：

[2018]

[2019]

[2020] 表3：

[2021]

[2022]

[2023] 表4：

[2024]

[2025]

[2026] 表5

[2027]

标题	发布/更新时间	阅读量
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作为mTOR和P13K抑制剂的新颖嘧啶化合物

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