用作止痛剂的6－羟基羟吗啡酮的口服给药
专利汇可以提供用作止痛剂的6－羟基羟吗啡酮的口服给药专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且在 治疗 疼痛 的方法中，以足以诱导止痛的量向患者给以6－羟基羟吗啡 酮 的药物组合物。在一种实施方式中，药物组合物是口服 给药 的。任何已知的或以后开发的口服释放方法都可以使用。为了达到所需的止痛效果，6－羟基羟吗啡酮的 血浆 水 平被提升至至少大约0.2ng/ml。最优选地，6－羟基羟吗啡酮的血浆水平在治疗期间被提升至至少0.3ng/ml。以足以诱导止痛的量给以含有6－羟基羟吗啡酮和一种或多种载体、稀释剂和赋形剂的组合物也涵盖其中。，下面是用作止痛剂的6－羟基羟吗啡酮的口服给药专利的具体信息内容。
1、治疗疼痛的方法，包含下列步骤：
以足以诱导止痛的量向患者给以包含6-羟基羟吗啡酮的药物组合 物。
2、权利要求1的方法，其中所述药物组合物是口服给药的。
3、权利要求2的方法，其中所述药物组合物是以一定剂型给药的， 选自液体制剂、糖浆剂、混悬剂、固体制剂、片剂、胶囊剂、液体填 充的凝胶帽和半固体制剂。
4、权利要求1的方法，其中所述给药足以提升6-羟基羟吗啡酮的 血浆水平至至少约0.2ng/ml。
5、权利要求1的方法，其中所述给药足以提升6-羟基羟吗啡酮的 血浆水平至至少约0.3ng/ml。
6、治疗疼痛的方法，包含下列步骤：
以足以诱导止痛的量向患者口服给以药物组合物，该组合物包含 6-羟基羟吗啡酮和一种或多种载体、稀释剂和赋形剂。
7、治疗疼痛的方法，包含下列步骤：
以足以诱导止痛的量向患者口服给以包含6-羟基羟吗啡酮和羟吗 啡酮的药物组合物。
8、药物组合物，包含6-羟基羟吗啡酮的制剂，用于向动物、包括 人类的口服释放。
发明领域
本发明涉及减轻疼痛的方法。更确切地，本发明涉及通过给以6- 羟基羟吗啡酮来减轻疼痛的方法。最确切地，本发明涉及通过含有6- 羟基羟吗啡酮的药物组合物的口服给药以增加6-羟基羟吗啡酮的血浆 水平来诱导止痛的方法。
发明概述
本发明提供治疗疼痛的方法，该方法以足以诱导止痛的量给以包 含6-羟基羟吗啡酮的药物组合物。在一种实施方式中，药物组合物是 口服给药的。任何已知的或以后开发的口服释放方法都可以使用。为 了达到所需的止痛效果，6-羟基羟吗啡酮的血浆水平被提升至至少大 约0.2ng/ml。最优选地，6-羟基羟吗啡酮的血浆水平在治疗期间被提 升至至少约0.3ng/ml。还提供了以足以诱导止痛的量给以组合物的方 法，该组合物包含6-羟基羟吗啡酮和一种或多种载体、稀释剂和赋形 剂。
附图的简要说明
图1是6-羟基羟吗啡酮的药动学曲线和PID得分。
图2是羟吗啡酮的药动学曲线和PID得分。
图3是6-羟基羟吗啡酮的药动学曲线和绝对疼痛得分。
图4是羟吗啡酮的药动学曲线和绝对疼痛得分。
详细说明
本文所述方法为含有6-羟基羟吗啡酮作为活性成分的药物组合物 提供给药。在优选的实施方式中，优选的组合物包含单独的6-羟基羟 吗啡酮(当然除了载体、稀释剂和其他赋形剂以外)。在其他实施方式 中，6-羟基羟吗啡酮可以与其他阿片类或其他药物成分组合。例如， 组合物包含6-羟基羟吗啡酮和它的母体、即羟吗啡酮。
在两项分开的研究中，历经12小时记录血浆水平和疼痛缓解的指 征。图1-4显示联合两项研究所得数据的图示，以便可以评价羟吗啡 酮及其代谢物6-羟基吗啡酮血浆水平对疼痛的影响。
羟吗啡酮的给药产生羟吗啡酮及其全部代谢产物6-羟基羟吗啡酮 的血浆水平。羟吗啡酮在2小时内达到峰值，缓慢下降至坪值。有趣 的是，该水平在给药后4-6小时再次形成峰。这之后，羟吗啡酮水平 再次下落，最终下降至接近先前坪值的水平。
象羟吗啡酮一样，6-羟基羟吗啡酮血浆水平在给药后2小时内达 到峰值。不过在最初的峰之后，观察到6-羟基羟吗啡酮血浆水平的或 多或少稳态衰退。
比较这些水平与疼痛曲线，可以见到在6-羟基羟吗啡酮血浆水平 与疼痛缓解之间存在相互关系。疼痛水平几乎反映6-羟基羟吗啡酮水 平，峰形附近缓解的实质性上升与羟吗啡酮血液水平有关。因而，疼 痛缓解可以通过6-羟基羟吗啡酮的单独给药而实现。
除了药动学研究以外，还已进行了结合研究，以比较6-羟基羟吗 啡酮的结合亲合性与羟吗啡酮的结合亲合性。结果报告在表1中。这 些结果清楚地表明，6-羟基羟吗啡酮对δ、κ和μ受体部位具有很大的结 合亲合性，与其母体的结合亲合性相当。发明人相信，凭借这种结合 亲合性，6-羟基羟吗啡酮具有与其母体羟吗啡酮相似的止痛效果。
表1：测定报告
6-羟基羟吗啡酮 羟吗啡酮 10nm 1.0 E-8 10μm 1.0 E-5 10nm 1.0 E-8 10μm 1.0 E-5 阿片δ1 -4.12％ 90.48％ -18.26％ 89.03％ 阿片δ2(人重组体) 7.19％ 55.45％ 7.76％ 72.74％ 阿片κ(人重组体) 2.45％ 62.47％ 10.35％ 89.41％ 阿片μ(人重组体) 63.16％ 99.91％ 85.42％ 100.39％
因此，已经开发了直接给以代谢产物6-羟基羟吗啡酮的方法。据 信β异构体在疼痛治疗上具有更大的功效，但是这种揭示并不限于该异 构体的单独使用。含有6-α-羟基羟吗啡酮、6-β-羟基羟吗啡酮或其混 合物的药物组合物都可以用在本发明中。
可以使用的制剂例如混悬剂、糖浆剂、或其他液体制剂、片剂、 胶囊剂、液体填充的凝胶帽、或其他固体或半固体制剂。组合物或者 可以是定时释放制剂的形式，包括定时、持续和延续释放的制剂。与 制剂无关，将向患者提供足以诱导止痛的6-羟基羟吗啡酮量。6-羟基 羟吗啡酮的血浆水平必须提升至足以诱导所需止痛水平的水平。
给药量将依赖于正常的标准，例如患者体重、疼痛强度和其他因 素。基于药动学研究，在至少0.2ng/ml左右的血浆水平将提供一定的 止痛效果。血浆水平上限最终将出于安全性的考虑加以确立。任何阿 片类、包括6-羟基羟吗啡酮的超剂量服用可以引起呼吸衰竭和其他不 可取的副作用，甚至可能导致死亡。优选地，6-羟基羟吗啡酮的血浆 水平将被提升至至少0.3ng/ml。可能需要随后的剂量维持在这些血液 水平上。
6-羟基羟吗啡酮的优选给药方式是与适当的载体和赋形剂一起给 药，这对本领域技术人员而言将是显而易见的。这些优选的给药方式 中所得血浆将因此基本上不含羟吗啡酮。
上述说明涵盖本发明的一些优选实施方式。这种揭示仅供例证， 不打算限制下列权利要求。
本申请涉及下列临时专利申请：2001年10月15日提交的 60/329,445、2001年10月15日提交的60/329,432、2001年7月6日 提交的60/303,357和2001年10月15日提交的60/329,444。
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