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组织蛋白酶K抑制剂及其用途

阅读：479发布：2021-06-23

专利汇可以提供组织蛋白酶K抑制剂及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及组织蛋白酶K的抑制剂及其用途，具体为一类用于治疗或预防组织蛋白酶依赖性病症的化合物(式(I)所示)，包括但不限于组织蛋白酶K的抑制剂。所述化合物及其药物组合物可以用作骨吸收抑制剂治疗相关疾病。，下面是组织蛋白酶K抑制剂及其用途专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种化合物，其具有如式(I)所示的化合物，或所示化合物的立体异构体，互变异构体，几何异构体，氮氧化物，前药或药学上可接受的盐，
其中，
环W为如下所示子结构式之一：
其中，*表示与R5相连的一端；
X为-O-、-S-、-C(＝O)-或-N(R6)-；
9
V、Z和Y各自独立地为C(R )或N；
R4a为氢、C2-6烷基或C2-6烯基；其中所述C2-6烷基和C2-6烯基独立任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、C3-6环烷基、氰基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C2-9杂环基的取代基所取代；
R4为C2-6烷基、-C(R7)(R7a)-R8、C3-9杂环基或C2-6烯基；其中所述C2-6烷基和C2-6烯基独立任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、C3-6环烷基、氰基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C3-9杂环基的取代基所取代；
或R4和R4a与它们相连的氮原子一起形成一个含氮的C3-9杂环基；其中所述C3-9杂环基任选地被1、2、3、4或5个选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、氰基、-C(R10)(R10a)-C(＝O)-N(R12)(R12a)、-C(＝O)-OR8a、氧代、C1-6卤代烷基和卤素的取代基所取代；
R7和R7a各自独立地为氢、C1-6烷基、-C(R10)(R10a)-C(＝O)-N(R12)(R12a)、-C(＝O)-OR8a、C2-9杂环基或C2-6烯基；
或R7和R7a与它们相连的碳原子一起形成一个C3-6碳环或C2-6杂环；其中所述C3-6碳环和C2-6杂环独立任选地被1、2、3、4、5或6个选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、氧代、氰基、-C(＝O)-OR8a和卤素的取代基所取代；
R8为C1-6烷基、氰基、-N(R12)(R12a)、-C(＝O)-C(＝O)-N(R12)(R12a)、-C(＝O)-N(R12)(R12a)、-C(＝O)-OR8a、C3-6杂环基或C2-6烯基；
各R6、R6a、R3、R3a、R2、R2a、R8a、R10、R10a、R12和R12a独立地为氢或C1-6烷基；其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C2-9杂环基的取代基所取代；
或R2、R2a和与它们相连的碳原子一起形成一个C3-9碳环或C2-9杂环；其中所述C3-9碳环和C2-9杂环独立任选地被1、2、3、4、5或6个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、氨基、羧基、氰基和卤素的取代基所取代；
或R3、R3a和与它们相连的碳原子一起形成一个>C(＝O)、C3-9碳环或C2-9杂环；其中所述C3-9碳环和C2-9杂环独立任选地被1、2、3、4、5或6个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、氨基、羧基、氰基和卤素的取代基所取代；
各R9独立地为氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、-N(R6)(R6a)、C1-4卤代烷基或C1-4烷基；其中所述C1-4烷基任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C2-9杂环基的取代基所取代；
R5为氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)(R6a)或C1-4卤代烷基；
R1为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基独立任选
1a
地被1、2、3、4或5个R 所取代；
各R1a独立地为氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、氧代、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-SR14、-OR14、-SO2-N(R13)(R13a)、-N(R13a)-SO2-R14、-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-N(R13)-C(＝O)R14a、-C(＝O)-OR14、-C(＝O)-R14a或-
14 1a 14 14
SO2R ；各R 中所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、卤代烷基、烷氧基、-SR 、-OR 、-SO2-N(R13)(R13a)、-N(R13a)-SO2-R14、-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-N(R13)-C(＝O)R14a、-C(＝O)-OR14、-C(＝O)-R14a和-SO2R14独立任选地被1、2、
3、4或5个R1b所取代；
1b
各R 独立地为氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、-OR15、-SO2R15、-N(R16)(R16a)、-C(＝O)-N(R16)(R16a)、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；所述的各R1b独立任选地被1、2、3、4或5个选自羟基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、卤素、氧代、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和氨基的取代基所取代；
各R16和R16a独立地为氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-6环烷基、-SO2R17、-N(R18)(R18a)、C1-4卤代烷基或C2-9杂环基；
各R15、R13、R13a、R14、R14a、R17、R18和R18a独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-6环烷基或C2-9杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R4a为氢、乙基、正丙基或异丙基；
R4为乙基、正丙基、异丙基、-C(R7)(R7a)-R8、5-6元杂环基或乙烯基；
或R4和R4a与它们相连的氮原子一起形成如下子结构式：
其中R4和R4a与它们相连的氮原子一起形成的环体系任选地被1、2、3、4或5个选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、氧代、氰基、-C(R10)(R10a)-C(＝O)-N(R12)(R12a)、-C(＝O)-OR8a、C1-4卤代烷基和卤素的取代基所取代；
7 7a 10 10a 12 12a 8a
R和R 各自独立地为氢、C1-4烷基、-C(R )(R )-C(＝O)-N(R )(R )、-C(＝O)-OR 、C3-6杂环基或C2-6烯基；
或R7和R7a与它们相连的碳原子一起形成一个环丙基、环戊基、环丁基、环己基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；其中所述环丙基、环戊基、环丁基、环己基、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基独立任选地被1、2、3、4或5个选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、氧代、氰基、-C(＝O)-OR8a和卤素的取代基所取代；
R8为C1-4烷基、氰基、-N(R12)(R12a)、-C(＝O)-C(＝O)-N(R12)(R12a)、-C(＝O)-N(R12)(R12a)、-C(＝O)-OR8a、C3-6杂环基或C2-6烯基；
各R8a、R10、R10a、R12和R12a独立地为氢或C1-4烷基；其中所述C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C2-9杂环基的取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，
各R6、R6a、R3、R3a、R2和R2a独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基；其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和叔丁基独立任选地被1、2、3、4、5或6个选自氟、氯、溴、羟基、氨基、羧基、氰基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、二唑基、三唑基、哌啶基、呋喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁基、氧杂环丁基和吗啉基的取代基所取代；
2 2a
或R 、R 和与它们相连的碳原子一起形成一个环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环庚基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或四氢呋喃基；其中所述环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环庚基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基和四氢呋喃基独立任选地被1、2、3、4或5个选自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、氟、氯和溴的取代基所取代；
或R3、R3a和与它们相连的碳原子一起形成一个>C(＝O)、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环庚基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或四氢呋喃基，其中所述环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环庚基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基和四氢呋喃基独立任选地被1、2、3、4或5个选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、羟基、氨基、羧基、氰基和卤素的取代基所取代；
各R9独立地为氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲氧基、氨基、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；
各R5独立地为氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、硝基、氨基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基或三氟甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R1为C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-12环烷基或C2-12杂环基；其中所述各R1独立任选地被1、2、
3、4或5个R1a所取代；
各R1a独立地为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、-SR14、-OR14、-SO2-N(R13)(R13a)、-N(R13a)-SO2-R14、-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-N(R13)-C(＝O)R14a、-C(＝O)-OR14、-C(＝O)-R14a或-SO2R14；各R1a中所述的C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-SR14、-OR14、-SO2-N(R13)(R13a)、-N(R13a)-SO2-R14、-N
13 13a 13 13a 13 13a 13 14a
(R )(R )、-C(＝O)-C(＝O)-N(R )(R )、-C(＝O)-N(R )(R )、-N(R )-C(＝O)R 、-C(＝O)-OR14、-C(＝O)-R14a和-SO2R14独立任选地被1、2、3、4或5个R1b所取代；
各R1b独立地为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、-OR15、-SO2R15、-N(R16)(R16a)、-C(＝O)-N(R16)(R16a)、C6-10芳基、C1-9杂芳基、
1b
C3-12环烷基或C2-12杂环基；所述的各R 独立任选地被1、2、3、4或5个选自羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氧代、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-12环烷基、C2-12杂环基和氨基的取代基所取代；
各R16和R16a独立地为氢或C1-4烷基；
各R15、R13、R13a、R14和R14a独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、
5-6元杂芳基、C3-6环烷基或4-7元杂环基。
5.根据权利要求1所述的化合物，
R1为如下所示子结构式：
其中，各X1、X2、X3、X9和X10独立地为CH或N；
各X4、X5、X6、X7和X8独立地为-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NH-；
其中所述各R1独立任选地被1、2、3、4或5个R1a所取代；
各R1a独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C1-4烷氧基、-SR14、-OR14、-SO2-N(R13)(R13a)、-N(R13a)-SO2-R14、-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-N(R13)-C(＝O)R14a、-C(＝O)-OR14、-C(＝O)-R14a、-SO2R14或如下所示子结构式：
其中，各Y1、Y2、Y3、Y9和
Y10独立地为CH或N；
各Y4、Y5、Y6、Y7和Y8独立地为-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NH-；
其中所述各R1a独立任选地被1、2、3、4或5个R1b所取代；
各R1b独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、-OR15、-SO2R15、-N(R16)(R16a)、-C(＝O)-N(R16)(R16a)或如下所示的结构式：
其中，各Z1、Z2、Z3、Z9和Z10独立地为CH或N；
各Z4、Z5、Z6、Z7和Z8独立地为-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NH-；
所述各R1b独立任选地被1、2、3、4或5个选自羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、氧代、C1-4烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元环烷基、4-7元杂环基和氨基的取代基所取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为如下所示子结构式：
其中所述各R1独立任选地被1、2、3、4或5个R1a所取代；
各R1a独立地为氢、乙基、甲基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、氰基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基、氟、氯、溴、氧代、甲氧基、正丙氧基、乙氧基、叔丁氧基、2-甲基丙氧基、异丙氧基、-SR14、-OR14、-SO2-N(R13)(R13a)、-N(R13a)-SO2-R14、-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-N(R13)-C(＝O)R14a、-C(＝O)-OR14、-C(＝O)-R14a、-SO2R14或如下所示子结构式：
其中所述各R1a独立任选地被1、2、3、4或5个R1b所取代；
1b
各R 独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丁基、环丙基、环己基、环戊基、二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、氧代、-OR15、-SO2R15、-N(R16)(R16a)、-C(＝O)-N(R16)(R16a)或如下所示的结构式：
所述的各R1b独立任选地被1、2、3、4或5个选自羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基、氟、氯、溴、氧代、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、二唑基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、环丁基、环戊基、环氧六环基、环己基和氨基的取代基所取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其为式(III)所示的化合物或其所示化合物的立体异构体、互变异构体、几何异构体、氮氧化物或药学上可接受的盐；
8.一种化合物，其为如下所示结构之一，或其所示化合物的立体异构体、互变异构体、几何异构体、氮氧化物或药学上可接受的盐：
9.一种药物组合物，包含权利要求1-8任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物中的至少一种；
更进一步任选地包含有机二膦酸化合物、雌激素受体调节剂、雌激素受体β调节剂、雄激素受体调节剂、破骨细胞质子腺苷三磷酸酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、成骨细胞同化剂、维生素D、植物雌激素、降钙素类、雷尼酸锶、奥当卡替、ONO5334、MIV-711、MIV-710以及其药用的盐和混合物的另一种物质。
10.权利要求1-8任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于抑制组织蛋白酶活性或治疗组织蛋白酶依赖性疾病，特别是用于抑制组织蛋白酶K的活性；和/或
所述药物用于治疗、预防、减轻或缓解患者骨质疏松、佩吉特氏病、骨更新异常增加、牙周疾病、牙损失、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围骨质溶解、骨生成不完全、转移性骨疾病、恶性高钙血症、多发性骨髓瘤、多发性硬化病、重症肌无力、牛皮癣、寻常天胞疮、突眼性甲状腺肿、系统性红斑狼疮、哮喘、疼痛、动脉粥样硬化、骨损失、股周转异常增加、恶性肿瘤的高钙血症、肥胖症或骨转移的疾病。

说明书全文

组织蛋白酶K抑制剂及其用途

背景技术

[0001] 骨质疏松是老年人尤其是绝经期及绝经后妇女中的一种常见病和多发病。随着当代疾病谱的改变，WHO把骨质疏松症列为中老年三大疾病之一，在常见病中居第7位。大约
50％年满50岁的妇女和20％的男性遭受骨质疏松引起的骨折。目前治疗骨质疏松的常见药
物有抗骨吸收药物、促进骨形成药物、前两者的双重作用药物、生物药和其他药物，但药物大多副作用较大，新型的治疗药物处于急需中。

[0002] 组织蛋白酶(Cathepsin)是半胱氨酸蛋白酶家族的主要成员，在生物界已发现20余种，在人体中主要存在11种，它们与人类肿瘤、骨质疏松、关节炎等多种重大疾病密切相关。组织蛋白酶的主要亚型有组织蛋白酶B、F、H、L、K、S、W和Z。组织蛋白酶S主要表达在抗原呈递细胞中，因组织蛋白酶S调节抗原提呈作用，所以被认为是调节免疫反应的重要靶点。
组织蛋白酶L参与许多特殊的生理过程，如激素原的激活、抗原呈递、组织器官的发育等。组织蛋白酶B在肝、脾、肾、骨、神经细胞、间质成纤维细胞、巨噬细胞等都有分布，以酶原的形式贮存在溶酶体中，参与许多特殊的生理过程，如激素原的激活、抗原呈递、组织器官发育等。

[0003] 组织蛋白酶K(其已知也被缩写为cat K)也被称为组织蛋白酶O和组织蛋白酶O2。组织蛋白酶K选择性地大量表达于破骨细胞，其生理作用底物正是在有机骨基质中含量达
95％的Ⅰ型胶原，除此之外它还能降解骨基质中的骨桥接素和骨连接素，是破骨细胞中表达量最高、溶骨活性最强的一种半胱氨酸蛋白酶，它对成骨胶原的降解能力远远高于各种酶，是骨吸收过程中的一个关键酶，也是近年来骨质疏松研究中的一个热点。目前FDA并未批准任何一个抗组织蛋白酶K抑制剂，但有相关的组织蛋白酶抑制剂正在进行临床研究。

[0004] 目前研究进展较快的为默沙东的odanacatib，但由于临床研究中也出现了一些令人不安的副作用迹象，仍处于临床阶段。在人体内，组织蛋白酶K对生理过程的作用十分重要而且极其复杂。为了避免广谱性抑制造成临床以外的其它副作用，因此设计合成高选择
性的高效抑制剂迫在眉睫。
发明内容

[0005] 本发明涉及一类用于治疗或预防组织蛋白酶依赖性病症的化合物或药物组合物。本发明化合物对组织蛋白酶K有很好的抑制活性，IC50值均在纳摩尔级，而对其他亚型的组织蛋白酶如B、L和S等的抑制活性在微摩尔水平上，对组织蛋白酶K表现出非常高的选择性。
组织蛋白酶K作为骨吸收过程中的一个关键酶，是近年来骨质疏松疾病研究中的一个热门
靶点，但由于组织蛋白酶多种亚型的存在，尤其是组织蛋白酶B、L和S这三种组织蛋白酶与K有很高的同源性，且在人体内有着非常重要的生理作用，组织蛋白酶K抑制剂在人体内很容易引起脱靶效应，产生严重的副作用，从而对开发组织蛋白酶K抑制剂在选择性方面是一个挑战。本发明化合物不仅对组织蛋白酶K有很好的抑制活性，同时也对同源性高的组织蛋白酶B、L和S表现出非常高的选择性，降低了由于化合物选择性引起的脱靶副作用，从而大大提高了作为组织蛋白酶K抑制剂用于治疗骨质疏松症药物开发的可能性。

[0006] 本发明提供一种化合物，其具有如式(I)所示的化合物，或所示化合物的立体异构体，互变异构体，几何异构体，氮氧化物，前药或药学上可接受的盐，

[0007]

[0008] 其中，W、R3、R3a、R2、R2a、R4、R4a和R5具有如本发明所述的含义。

[0009] 一些实施例中，环W为如下所示子结构式之一：

[0010]其中，*表示与R5相连的一端；

[0011] X为-O-、-S-、-C(＝O)-或-N(R6)-；

[0012] V、Z和Y各自独立地为C(R9)或N；

[0013] 其中R1、R6和R9具有如本发明所述的含义。

[0014] 一些实施例中，R1为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基独立任选被1、2、3、4或5个R1a所取代；其中R1a具有如本发明所述的含义。

[0015] 一些实施例中，R1为C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-12环烷基或C2-12杂环基；其中所述各R1独立任选地被1、2、3、4或5个R1a所取代；

[0016] 其中R1a具有如本发明所述的含义。

[0017] 一些实施例中，R1为如下所示子结构式：

[0018]

[0019] 其中，各X1、X2、X3、X9和X10独立地为CH或N；

[0020] 各X4、X5、X6、X7和X8独立地为-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NH-；

[0021] 其中所述各R1独立任选地被1、2、3、4或5个R1a所取代；其中R1a具有如本发明所述的含义。

[0022] 一些实施例中，其中R1为如下所示子结构式：

[0023]1
其中所述各R
独立任选地被1、2、3、4或5个R1a所取代；其中R1a具有如本发明所述的含义。

[0024] 一些实施例中，各R1a独立地为氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、氧代、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-SR14、-OR14、-SO2-N(R13)(R13a)、-N(R13a)-SO2-R14、-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-N(R13)-C(＝O)R14a、-C(＝O)-OR14、-C(＝O)-R14a或-SO2R14；各R1a中所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、卤代烷基、烷氧基、-SR14、-OR14、-SO2-N(R13)(R13a)、-N(R13a)-SO2-R14、-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-N(R13)-C(＝O)R14a、-C(＝O)-OR14、-C(＝O)-R14a和-SO2R14独立任选地被1、2、3、4或5个R1b所取代；

[0025] 各R1b独立地为氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、-OR15、-SO2R15、-N(R16)(R16a)、-C(＝O)-N(R16)(R16a)、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；所述的各R1b进一步任选地被1、2、3、4或5个独立地选自羟基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、卤素、氧代、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和氨基的取代基所取代；其中R15、R13、R13a、R14、R14a、R16和R16a具有如本发明所述的含义。

[0026] 一些实施例中，其中各R1a独立地为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氰基、氧代、14 14 13
C1-6烷氧基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、-SR 、-OR 、-SO2-N(R )(R13a)、-N(R13a)-SO2-R14、-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-N(R13)-C(＝O)R14a、-C(＝O)-OR14、-C(＝O)-R14a或-SO2R14；各R1a中所述的C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-SR14、-OR14、-SO2-
13 13a 13a 14 13 13a 13 13a
N(R )(R )、-N(R )-SO2-R 、-N(R )(R )、-C(＝O)-C(＝O)-N(R )(R )、-C(＝O)-N
(R13)(R13a)、-N(R13)-C(＝O)R14a、-C(＝O)-OR14、-C(＝O)-R14a和-SO2R14独立任选地被1、2、3、
4或5个R1b所取代；

[0027] 各R1b独立地为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素、硝15 15 16 16a 16 16a
基、氰基、羟基、氧代、-OR 、-SO2R 、-N(R )(R )、-C(＝O)-N(R )(R )、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-12环烷基或C2-12杂环基；所述的各R1b独立任选地被1、2、3、4或5个选自羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氧代、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-12环烷基、C2-12杂环基和氨基的取代基所取代；其中R15、R13、R13a、R14、R14a、R16和R16a具有如本发明所述的含义。

[0028] 一些实施例中，各R1a独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C1-4烷氧基、-SR14、-OR14、-SO2-N(R13)(R13a)、-N(R13a)-SO2-R14、-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-N(R13)-C(＝O)R14a、-C(＝O)-OR14、-C(＝O)-R14a、-SO2R14或如下所示子结构式：

[0029] 其中，各Y1、Y2、Y3、Y9和Y10独立地为CH或N；

[0030] 各Y4、Y5、Y6、Y7和Y8独立地为-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NH-；

[0031] 其中所述各R1a独立任选地被1、2、3、4或5个R1b所取代；

[0032] 各R1b独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、-OR15、-SO2R15、-N(R16)(R16a)、-C(＝O)-N(R16)(R16a)或如下所示的结构式：其中，各Z1、Z2、Z3、Z9和Z10独立地为CH或N；

[0033] 各Z4、Z5、Z6、Z7和Z8独立地为-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NH-；

[0034] 所述的各R1b独立任选地被1、2、3、4或5个选自羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、氧代、C1-4烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元环烷基、4-7元杂环基和氨基的取代基所取代；

[0035] 其中R15、R13、R13a、R14、R14a、R16和R16a具有如本发明所述的含义。

[0036] 一些实施例中，各R1a独立地为氢、乙基、甲基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、氰基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基、氟、氯、溴、氧代、甲氧基、正丙氧基、乙氧基、叔丁氧基、2-甲基丙氧基、异丙氧基、-SR14、-OR14、-SO2-N(R13)(R13a)、-N(R13a)-SO2-R14、-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-C(＝O)-N(R13)(R13a)、-N(R13)-C(＝O)R14a、-C(＝O)-OR14、-C(＝O)-R14a、-SO2R14或如下所示子结构式：

[0037]

[0038] 其中所述各R1a独立任选地被1、2、3、4或5个R1b所取代；

[0039] 各R1b独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、氧代、-OR15、-SO2R15、-N(R16)(R16a)、-C(＝O)-N(R16)(R16a)或如下所示的结构式：

[0040]所述的各R1b独立任选地被1、2、3、4或5个选自羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、正
丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基、氟、氯、溴、氧代、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、二唑基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷、、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、环丁基、环戊基、环氧六环基、环己基和氨基的取代基所取代；

[0041] 其中R15、R13、R13a、R14、R14a、R16和R16a具有如本发明所述的含义。

[0042] 一些实施例中R4a为氢、C2-6烷基或C2-6烯基；其中所述C2-6烷基和C2-6烯基独立任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、C3-6环烷基、氰基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C2-9杂环基的取代基所取代；

[0043] R4为氢、C2-6烷基、-C(R7)(R7a)-R8、C3-9杂环基或C2-6烯基；其中所述C2-6烷基和C2-6烯基独立任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、C3-6环烷基、氰基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C3-9杂环基的取代基所取代；

[0044] 或R4和R4a与它们相连的氮原子一起形成一个含氮的C3-9杂环基；其中所述C3-9杂环基任选地被1、2、3、4或5个选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、氰基、-C(R10)(R10a)-C(＝O)-N(R12)(R12a)、-C(＝O)-OR8a、氧代、C1-6卤代烷基和卤素的取代基所取代；

[0045] 其中R10、R10a、R12、R12a、R8a、R7、R7a和R8具有如本发明所述的含义。

[0046] 一些实施例中，R4a为氢、乙基、正丙基或异丙基；

[0047] R4为乙基、正丙基、异丙基、-C(R7)(R7a)-R8、5-6元杂环基或乙烯基；

[0048] 或R4和R4a与它们相连的氮原子一起形成如下子结构式：4 4a
其中R 和R 与它们相连的氮原子一起形成的环体系任选地被1、2、3、4或5个选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、氧代、氰基、-C(R10)(R10a)-C(＝O)-N(R12)(R12a)、-C(＝O)-OR8a、C1-4卤代烷基和卤素的取代基所取代；其中R10、R10a、R12、R12a、R8a、R7、R7a和R8具有如本发明所述的含义。

[0049] 一些实施例中，R7和R7a各自独立地为氢、C1-6烷基、-C(R10)(R10a)-C(＝O)-N(R12)12a 8a
(R )、-C(＝O)-OR 、C2-9杂环基或C2-6烯基；

[0050] 或R7和R7a与它们相连的碳原子一起形成一个C3-6碳环或C2-6杂环；其中所述C3-6碳环和C2-6杂环独立任选地被1、2、3、4、5或6个选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、氧代、氰基、-C(＝O)-OR8a或卤素的取代基所取代；

[0051] R8为C1-6烷基、氰基、-N(R12)(R12a)、-C(＝O)-C(＝O)-N(R12)(R12a)、-C(＝O)-N(R12)(R12a)、-C(＝O)-OR8a、C3-6杂环基或C2-6烯基；

[0052] 其中R10、R10a、R12、R12a、和R8a具有如本发明所述的含义。

[0053] 一些实施例中，R7和R7a各自独立地为氢、C1-4烷基、-C(R10)(R10a)-C(＝O)-N(R12)(R12a)、-C(＝O)-OR8a、C3-6杂环基或C2-6烯基；

[0054] 或R7和R7a与它们相连的碳原子一起形成一个环丙基、环戊基、环丁基、环己基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；其中所述环丙基、环戊基、环丁基、环己基、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基独立任选地被1、2、3、4或5个选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、氧代、氰基、-C(＝O)-OR8a和卤素的取代基所取代；

[0055] R8为氢、C1-4烷基、氰基、-N(R12)(R12a)、-C(＝O)-C(＝O)-N(R12)(R12a)、-C(＝O)-N(R12)(R12a)、-C(＝O)-OR8a、C3-6杂环基或C2-6烯基；

[0056] 其中R10、R10a、R12、R12a、和R8a具有如本发明所述的含义。

[0057] 一些实施例中，各R8a、R10、R10a、R12和R12a独立地为氢或C1-6烷基；其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C2-9杂环基的取代基所取代。

[0058] 一些实施例中，各R8a、R10、R10a、R12和R12a独立地为氢或C1-4烷基；其中所述C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C2-9杂环基的取代基所取代。

[0059] 一些实施例中，各R8a、R10、R10a、R12和R12a独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基；其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和叔丁基独立任选地被1、2、3、4、5或6个选自氟、氯、溴、羟基、氨基、羧基、氰基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环庚基、苯基、吡啶基、噻唑、二唑基、三唑基、哌啶基、呋喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁基、氧杂环丁基和吗啉基的取代基所取代。

[0060] 一些实施例中，R3、R3a、R2和R2a各自独立地为氢或C1-6烷基；其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C6-10杂芳基和C2-9杂环基的取代基所取代；

[0061] 或R2、R2a和与它们相连的碳原子一起形成一个C3-9碳环或C2-9杂环；其中所述C3-9碳环和C2-9杂环独立任选地被1、2、3、4、5或6个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、氨基、羧基、氰基和卤素的取代基所取代；

[0062] 或R3、R3a和与它们相连的碳原子一起形成一个>C(＝O)、C3-9碳环或C2-9杂环；其中所述C3-9碳环和C2-9杂环独立任选地被1、2、3、4、5或6个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、氨基、羧基、氰基和卤素的取代基所取代。

[0063] 一些实施例中，R3、R3a、R2和R2a各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基；其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和叔丁基独立任选地被1、2、3、4、5或6个选自氟、氯、溴、羟基、氨基、羧基、氰基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环庚基、苯基、吡啶基、噻唑基、二唑基、三唑基、哌啶基、呋喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁基、氧杂环丁基和吗啉基的取代基所取代；

[0064] 或R2、R2a和与它们相连的碳原子一起形成一个环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环庚基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或四氢呋喃基；其中所述环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环庚基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基和四氢呋喃基独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、氟、氯和溴的取代基所取代；

[0065] 或R3、R3a和与它们相连的碳原子一起形成一个>C(＝O)、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环庚基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或四氢呋喃基，其中所述环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环庚基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基和四氢呋喃基独立任选地被1、2、3、4或5个选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、羟基、氨基、羧基、氰基和卤素的取代基所取代。

[0066] 一些实施例中，各R6和R6a独立地为氢或C1-6烷基；其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C2-9杂环基的取代基所取代。

[0067] 一些实施例中，各R6和R6a独立地为氢或C1-4烷基；其中所述C1-4烷基任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C2-9杂环基的取代基所取代。

[0068] 一些实施例中，各R6和R6a独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基；其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和叔丁基独立任选地被1、2、3、4、5或6个选自氟、氯、溴、羟基、氨基、羧基、氰基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环庚基、苯基、吡啶基、噻唑、二唑基、三唑基、哌啶基、呋喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁基、氧杂环丁基和吗啉基的取代基所取代。

[0069] 一些实施例中，各R9独立地为氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、-N(R6)(R6a)、C1-4卤代烷基或C1-4烷基；其中所述C1-4烷基任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、C3-6环烷基、C6-106 6a
芳基、C1-9杂芳基和C2-9杂环基的取代基所取代；其中，R和R 具有如本发明所述的含义。

[0070] 一些实施例中，各R9独立地为氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲氧基、氨基、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基。

[0071] 一些实施例中，R5为氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)(R6a)、或C1-4卤代烷基；其中R6和R6a具有如本发明所述的含义。

[0072] 一些实施例中，各R5独立地为氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、硝基、氨基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基或三氟甲基。

[0073] 一些实施例中，各R16和R16a独立地为氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-6环烷基、-SO2R17、-N(R18)(R18a)、C1-4卤代烷基或C2-9杂环基；其中R17、R18和R18a具有如本发明所述的含义。

[0074] 一些实施例中，各R16和R16a独立地为氢或C1-4烷基。

[0075] 一些实施例中，各R17、R18和R18a独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-6环烷基或C2-9杂环基。

[0076] 一些实施例中，各R17、R18和R18a独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、2,2-二氟甲基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基、苯基、环丁基、环己基、吗啉基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。

[0077] 一些实施例中，各R15、R15a、R13、R13a、R14和R14a独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-6环烷基或C2-9杂环基。

[0078] 一些实施例中，各R15、R13、R13a、R14和R14a独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或4-7元杂环基。

[0079] 一些实施例中，各R15、R15a、R13、R13a、R14和R14a独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、2,2-二氟甲基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基、苯基、环丁基、环己基、吗啉基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。

[0080] 一些实施例中，本发明所述的化合物，其为式(Ia)所示的化合物或其所示化合物的立体异构体、互变异构体、几何异构体、氮氧化物或药学上可接受的盐；

[0081]其中X、Z、Y、V、R1、R5、R3、R3a、R2、R2a、R4和R4a具有如本发明所述的含义。

[0082] 一些实施例中，本发明所述的化合物，其为式(II)所示的化合物或其所示化合物的立体异构体、互变异构体、几何异构体、氮氧化物或药学上可接受的盐；

[0083]其中X、Z、Y、V、R1、R5、R3、R3a、R2、R2a、R7和R7a具有如本发明所述的含义。

[0084] 一些实施例中，本发明所述的化合物，其为式(III)所示的化合物或其所示化合物的立体异构体、互变异构体、几何异构体、氮氧化物或药学上可接受的盐；

[0085]其中X、Z、Y、V、R1、R5、R2和R2a具有如本发明所述的含义。

[0086] 一些实施例中，本发明所述的化合物，其为式(IV)所示的化合物或其所示化合物的立体异构体、互变异构体、几何异构体、氮氧化物或药学上可接受的盐；

[0087]其中R1、R5、R2和R2a具有如本发明所述的含义。

[0088] 一些实施例中，本发明所述的化合物，其为如下所示化合物之一，或其所示化合物的立体异构体、互变异构体、几何异构体、氮氧化物或药学上可接受的盐：

[0089]

[0090]

[0091] 一方面，本发明提供一种药物组合物，包含本发明所述的化合物和药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物中的至少一种。

[0092] 一些实施例中，本发明所述的药物组合物，更进一步任选地包含有机二膦酸化合物(如阿伦磷酸钠)、雌激素受体调节剂(如雷诺昔芬)、雌激素受体β调节剂(如雌二醇、结合雌激素)、雄激素受体调节剂、破骨细胞质子腺苷三磷酸酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、成骨细胞同化剂、活性维生素D(如1α-羟维生素D(α-骨化醇)、1,25-双羟维生素D(骨化三醇))、植物雌激素(依普拉酮)、降钙素类(如密盖息)、雷尼酸锶、奥当卡替(Odanacatib)、ONO5334、MIV-711、MIV-710以及其药用的盐和混合物的另一种物质。

[0093] 一方面，本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于抑制组织蛋白酶活性。

[0094] 一方面，本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于治疗组织蛋白酶依赖性疾病。

[0095] 一些实施例中，本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制组织蛋白酶K的活性。

[0096] 一些实施例中，本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、减轻或缓解患者骨质疏松、佩吉特氏病、骨更新异常增加、牙周疾病、牙损失、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围骨质溶解、骨生成不完全、转移性骨疾病、恶性高钙血症、多发性骨髓瘤、多发性硬化病、重症肌无力、牛皮癣、寻常天胞疮、突眼性甲状腺肿、系统性红斑狼疮、哮喘、疼痛、动脉粥样硬化、骨损失、股周转异常增加、恶性肿瘤的高钙血症、肥胖症或骨转移的疾病。

[0097] “组织蛋白酶依赖性疾病或病症”指的是依赖于一种或多种组织蛋白酶活性的病理学病症。“组织蛋白酶K依赖性疾病或病症”指的是依赖于组织蛋白酶K的活性的病症。与组织蛋白酶K活性有关的病症包括骨质疏松、糖皮质激素诱导的骨质巯松、佩吉特氏病、骨更新异常增加、牙周疾病、牙损失、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围骨质溶解、骨生成不完全、转移性骨疾病、恶性高钙血症和多发性骨髓瘤。在用本发明所要求保护的化合物对该类病症进行治疗时，所需的治疗量将随着特定的疾病所变化，本领域技术人员可以
容易地对其进行确定。

[0098] 前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。

[0099] 本发明详细说明书

[0100] 定义和一般术语

[0101] 现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明
范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实
践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

[0102] 应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

[0103] 除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发
明。

[0104] 除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

[0105] 除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。

[0106] 本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。

[0107] 本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。

[0108] 术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

[0109] “立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。“非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical
Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，
“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在
描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝
对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l
表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异
构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种
情况。本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的
形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在
(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过
量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。

[0110] 依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存
在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆
分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷
基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。

[0111] 所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。

[0112] 可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric
Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,
E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre
Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A Practical
Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,
2007)。

[0113] 术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和
亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来
进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互
变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实
例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有
互变异构体形式都在本发明的范围之内。

[0114] 在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。

[0115] 在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

[0116] 像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。
应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子可以被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团的
各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个
或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基
可以是，但并不限于：氢，氧代(＝O)，烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，烷氧基，烷氨基，卤代烷基，醛基，氰基，杂环基，H-C(H)2-O-C(＝O)-C(H)2-，H2N-C(H)2-，H-C(H)2-SO2-C(H)2-，HO-C(H)2-，HO-(CH2)-C(＝O)-，NH2-C(＝O)-，CN-C(H)2-C(＝O)-，杂芳基，环烷基或硝基等。

[0117] 本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有2-6个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-甲基丙基或异丁基，1-甲基丙基或仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-
2-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，正己基，2,3-二甲基-2-丁基，3,3-二甲基-2-丁基，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。

[0118] 术语“烯基”指的是包含2至10个碳原子和至少1个碳碳双键的直链或支链非芳族烃基。优选地存在1个碳碳双键，并且可以存在高至4个非芳族的碳碳双键。因此，“C2-6烯基”指的是具有2至6个碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。在涉及烷基的上面的描述中，该烯基的直链、支链或环状部分可以包含双键并且如果指出是被取代
的烯基时可以被取代。

[0119] 术语“炔基”指的是包含至少1个碳碳三键的包含2至10个碳原子的直链或支链烃基。可以存在高至3个碳碳三键。因此，“C2-6炔基”指的是具有2至6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。在涉及烷基的上面所描述的形式中，该烃基的直链、支链或环状部分可以包含三键，并且如果指出是被取代的烃基时可以被取代。

[0120] 术语“卤代烷基”表示烷基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代的情况。其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，1-氯乙
基，二氟甲基，二氯乙基，2,2-二氟乙基，3,3,3-三氟丙基，2-氟-2-甲基丙基等。

[0121] 术语“羟基烷基”表示烷基可以被一个或多个羟基所取代的情况。其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟基甲基，1-羟基乙基，二(羟基)乙基，2,2-二(羟基)乙基等。

[0122] 术语“氨基”是指-NH2。

[0123] 术语“氧代”是指＝O。

[0124] 术语“环”包括碳环，杂环，芳环，杂芳环，螺环，稠环，等等，其中所述碳环，杂环，芳环，杂芳环，螺环，稠环基团具有如本发明所述的含义。

[0125] 术语“烷氨基”或者“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基等等。

[0126] 术语“氨基烷基”是指氨基基团取代的烷基基团，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，氨基烷基是氨基C1-6烷基基团。另外一些实施例是，氨基C1-3烷基基团。合适的氨基烷基基团可以是，但并不限于，氨基甲基，氨基乙基，氨基丙基等等。

[0127] 本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上。这样的实施例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基等等。

[0128] 术语“芳基”可以是单环，双环或三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽。视结构而定，芳基可为单价基团或二价基团，即亚芳基。

[0129] 术语“杂芳基”，“杂芳环”在此处可交换使用，在各环中具有高至10个原子的稳定的单环、二环或三环，其中至少一个环是芳族的并且包含1至4个选自O、N和S的杂原子。这种定义范围内的杂芳基非限制性地包括：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、二氢吲哚基、吲哚基、中氮茚基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘并吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢吲哚基、二氢喹啉基、亚甲二氧基苯、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、2,3,3a,7a-四氢-1H-异吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、蝶啶基、嘌呤基和四氢喹啉。在杂芳基取代基是二环，且一个环是非芳族环或不包含杂原子的情况中，应当清楚的是其是分别通过芳环或通过包含杂原子的环进行连接的。如果该杂芳基包含氮原子，则应当清楚的是该定义也包含其相应的N-氧化物。

[0130] 术语“环烷基”或“碳环”是指一价或多价、非芳香族、饱和或部分不饱和环烃，且不包含杂原子，绝不是芳基，其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环烷基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。环烷基基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，金刚烷基等等。

[0131] 术语“杂环基”，“杂环”，“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环、双环、三环或者四环体系，其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是杂芳基。杂环体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。一个或多个环上的氢原子独立任选地
被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环基”，“杂环”，“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此N，S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像NO，NO2，SO，SO2，PO，PO2的基团，同时，-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代；当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或
7-10个原子组成的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此N，S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像NO，NO2，SO，SO2，PO，PO2的基团，同时，-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代；)。视结构而定，杂环基可为二价基团，即亚杂环基。

[0132] “杂环基”可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、环氧丙基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、N-吗啉基、2-吗啉基、3-吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、哌啶基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡咯啉-1-基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧-2-基、六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯基、1,1-二氧化硫代吗啉基、N-吡啶基尿素、二氧戊环基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡唑基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、1,4-二噻烷基、吗啉基、十氢吲哚基、十氢异吲哚基、等等。

[0133] 如本发明所描述，取代基R由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基R可以在环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式a代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被R取代，如式b，式c，式d，式e，式f，式g，和式h所示。

[0134]

[0135] 另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

[0136] 术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的
药典上列举的在动物中、更特别在人体中使用的。

[0137] 术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水和水性溶液盐水溶液和水性葡萄糖与甘油溶液优选用作载体、特别是可注射溶液。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”中。

[0138] 本发明的“水合物”是指本发明所提供的化合物或其盐，其还包括化学量或非化学当量通过非共价分子间力结合的水，也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。

[0139] 本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。

[0140] 本发明的“酯”是指含有羟基的式(I)-式(IV)所示化合物可形成体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(I)-
式(IV)所示化合物体内可水解的酯的基团包括，但不限于，磷酸基，乙酰氧基甲氧基，2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基，烷酰基，苯甲酰基，苯甲乙酰基，烷氧基羰基，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。

[0141] 本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见
Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其
是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶
剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。

[0142] 另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。本发明包括同位素标记的化合物，它们等同于式(I)-式(IV)所述的
那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原
子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同
2 3 13 11 14 15 18 17 31 32 35 18 36
位素，分别例如H、H、C、C、C、N、O、O、P、P、S、F和 Cl。含有上述同位素和/或
其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学
上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同
位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位
2
素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即 H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在
有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)-式(IV)所示化合物及其前体药物一
般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。

[0143] “代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

[0144] 本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需
的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。其他因素，在性质上更加实用，对于选择也很重要，这些是：原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流动性。简单地讲，药物组合物可以通过有效成分与药学上可接受的载体制备得到。

[0145] 本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:
1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，硝酸盐等，和有机酸盐如乙酸盐，丙酸盐，乙醇酸盐，草酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，枸橼酸盐，苯甲酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，甲苯磺酸盐，磺基水杨酸盐等，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。

[0146] 其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐、戊酸盐、等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。

[0147] 本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺盐，例如但不限于N,N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，氨，二乙醇胺和其它羟烷基胺，乙二胺，N-甲基还原葡糖胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙胺，1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱土金属盐，例如但不限于钡，钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌。

[0148] 术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-
CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,
John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,
Stuttgart,2005.

[0149] 在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。

[0150] 本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(参见Biochem.1972，11：942-944)。

[0151] 除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。

[0152] 本发明的化合物、组合物、及其用途

[0153] 本发明的化合物可以单独或优选地与可药用载体或稀释剂一起，任选与公知的助剂如明矾一起在标准药学实践的药物组合物中被给药于哺乳动物，优选人。该化合物可以
被口服给药或胃肠外给药，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠给药和局部给药途径。

[0154] 在用于口服的片剂情况中，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉，并且通常加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式进行的口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉
米淀粉。对于本发明治疗化合物的口服应用而言，所选择的化合物可以被以例如片剂或胶
囊的形式或水溶液或混悬液的形式进行给药。对于以片剂或胶囊形式进行的口服给药而
言，可以将活性药物成分与口服无毒的可药用的惰性载体如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等等相合并；对于以液体形式进行的口服给药而言，可以将口服药物组分与任何口服无毒的可药用的载体如乙醇、甘油、水等等相合并。此外，当需要或必需时，还可以向该混合物中混入适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然的糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。可用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等等。当需要用水性混悬液来进行口服应用时，将活性成分与润滑剂和混悬剂相合并。如果需要的话，可以加入某些甜味剂和/或矫味剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内应用而言，通常制备活性成分的无菌溶液，并且应对该溶液的pH进行适宜的调节和缓冲。对于静脉内应用而言，应控制溶质的总浓度以使该制
剂等渗。

[0155] 本发明的化合物还可以以脂质体传递系统的形式来进行给药，所述脂质体传递系统如小的单层囊、大的单层囊和多层囊。可以用许多磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。

[0156] 本发明的化合物还可以通过使用作为独立载体的单克隆抗体来进行传递，化合物分子被偶联到该抗体上。本发明的化合物还可以与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物
相偶联。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺-苯酚、或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-多熔素。此外，本发明的化合物还可以与一类用于获得药物的控释的可生物降解的聚合物相偶联，所述聚合物例如
聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。

[0157] 本发明的化合物还可以与用于治疗或预防骨质疏松、糖皮质激素诱导的骨质疏松、佩吉特氏病、骨更新异常增加、牙周疾病、牙损失、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围骨质溶解、骨生成不完全、转移性骨疾病、恶性高钙血症、和多发性骨髓瘤的已知物质联用。本发明所公开的化合物与用于治疗或预防骨质疏松或其它骨病症的物质的组合也
在本发明的范围内。本领域技术人员能根据所涉及药物和疾病的特性来了解哪些物质的组
合是有用的。该类物质包括下面的物质：有机二膦酸化合物；雌激素受体调节剂；雄激素受体调节剂；破骨细胞质子腺苷三磷酸酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；整联蛋白受体拮抗剂；成骨细胞同化剂，如PTH；以及其可药用的盐和混合物。一种优选的组合是本发明的化合物和有机二膦酸化合物的组合。另一种优选的组合是本发明的化合物和雌激素受体调节剂
的组合。另一种优选的组合是本发明的化合物和雄激素受体调节剂的组合。另一种优选的
组合是本发明的化合物和成骨细胞同化剂的组合。

[0158] “有机二膦酸化合物”非限制性地包括下面化学式：

[0159] 其中n是从0至7的整数，且其中A和X独立地选自H、OH、卤素、NH2、SH、苯基、C1-C30烷基、C3-C30支链或环烷基、包含两个或三个N的二环结构、C1-C30取代的烷基、C1-C10烷基取代的NH2、C3-C10支链或环烷基取代的NH2、C1-C10二烷基取代的NH2、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基取代的巯基、苯硫基、卤代苯硫基、C1-C10烷基取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑并吡啶基和苄基，其中当n是0时，A和X不能都选自H或OH；或者A和X以及与之相连的碳原子一起形成一个C3-C10环。

[0160] 在上述化学式中，所述烷基可以是直链、支链或环状的，对于该化学式而言可以对所提供的足够原子进行选择。C1-C30取代的烷基可包括各种取代基，非限制性的实例包括这些选自苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、NH2、C1-C10烷基或二烷基取代的NH2、OH、SH和C1-C10烷氧基的基团。

[0161] 上述化学式对于A和/或X取代基而言还包括复杂的碳环、芳族和杂原子结构，其实例非限制性地包括萘基、喹啉基、异喹啉基、金刚烷基、和氯苯硫基。

[0162] 在这里还可以使用该二膦酸化合物的可药用的盐和衍生物。盐的非限制性实例包括这些选自碱金属盐、碱土金属盐(alkaline metal)、铵盐、和单-、二-、三-、或四-C1-C30-烷基-取代的铵盐的物质。优选的盐是这些选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、和铵盐的盐。更优选的是钠盐。衍生物的非限制性实例包括这些选自酯、水合物和酰胺的物质。

[0163] 应该注意的是这里涉及本发明的治疗剂时所用的术语“二膦酸化合物”和“二膦酸类化合物”指的是还包括双膦酸化合物、二-膦酸化合物、双膦酸类化合物以及这些物质的盐和衍生物。除非特别说明，否则在涉及使用二膦酸化合物或二膦酸类化合物时并不是要对本发明的范围进行限制。因为本领域普通技术人员目前使用混合命名法，所以除非特别
说明，否则在涉及本发明二膦酸化合物的特定重量或百分比时是以酸的有效重量为基础计
的。例如，短语“以阿仑膦酸有效重量为基础计的约5mg选自阿仑膦酸化合物、其可药用的盐以及其混合物的抑制骨吸收的二膦酸化合物”指的是所选择的二膦酸化合物的量是在5mg
阿仑膦酸的基础上进行计算的。

[0164] 本文所用的二膦酸化合物的非限制性实例包括下面的物质：阿仑膦酸，4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸。二膦酸化合物的非限制性的实例包括阿仑膦酸、英卡膦酸钠、氯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、伊卡膦酸、米诺膦酸、奈立膦酸、奥帕膦酸、帕米膦酸、吡膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸和唑来膦酸以及其可药用的盐和酯。特别优选的二膦酸化合物是阿仑膦
酸盐，尤其是阿仑膦酸的钠、钾、钙、镁或铵盐。优选的二膦酸化合物的实例是阿仑膦酸的钠盐，尤其是阿仑膦酸的水合的钠盐。该盐可以被整摩尔数的水或非整摩尔数的水水合。更优选的二膦酸化合物的实例是阿仑膦酸的水合的钠盐，尤其是阿仑膦酸单钠三水合物。

[0165] 有机二膦酸化合物的确切剂量将随着给药时间表、所选择的特定二膦酸盐、哺乳动物或人的年龄、大小、性别和身体情况、被治疗病症的性质和严重程度以及其它相关的医学和身体因素而变化。因此，不能预先确定精确的药学有效量，其可以由护理者或临床医师来容易地进行确定。可以通过常规的动物模型实验和人临床研究来确定适宜的数量。一般
而言，选择适宜的二膦酸化合物的量以获得骨吸收抑制作用，即，使用骨吸收抑制量的二膦酸化合物。对于人而言，二膦酸化合物的口服有效剂量一般为约1.5至约6000μg/kg体重，并优选地为约10至约2000μg/kg体重。对于阿仑膦酸单钠三水合物而言，可以被给药的普通的人用剂量一般为2mg/天至约40mg/天，优选地为约5mg/天至约40mg/天。在U.S.，目前被批准的阿仑膦酸单钠三水合物用于预防骨质疏松的剂量为5mg/天，用于治疗骨质疏松的剂量的
10mg/天，和用于治疗佩吉特氏病的剂量为40mg/天。

[0166] 在供选择的给药方案中，该二膦酸化合物可以以除每日之外的其它间隔进行给药，例如可以每周给药一次、每周给药两次、每两周给药一次、和每月给药一次。在每周一次的给药方案中，阿仑膦酸单钠三水合物将以35mg/周或70mg/周的剂量被给药。

[0167] “选择性雌激素受体调节剂”指的是不考虑机理，可以干扰或抑制雌激素与受体的结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例非限制性地包括雌激素、孕激素、雌二醇、屈洛昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、他莫昔芬、艾多昔芬、LY353381、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基)-苯基-2,2-二甲基丙酸酯、和4,4’-二羟基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基-腙。

[0168] “雌激素受体β调节剂”是可以选择性激动或拮抗雌激素受体β(ERβ)的化合物。激动ERβ增加了通过ERβ介导的事件进行的色氨酸羟化酶基因(TPH，血清素合成中的关键酶)的转录。在PCT专利申请--2001年11月8日中公开的WO 01/82923和2002年5月20日公开的WO 02/41835中可以发现雌激素受体β激动剂的实例，两篇专利文献在这里都被全部引入作为
参考。

[0169] “雄激素受体调节剂”指的是不考虑机理，可以干扰或抑制雄激素与受体的结合的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它的5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。

[0170] “破骨细胞质子腺苷三磷酸酶抑制剂”指的是质子腺苷三磷酸酶的抑制剂，其被发现于破骨细胞的顶端膜上，并且已经报道其在骨吸收过程中起着重要作用。这种质子泵代表了可用于治疗和预防骨质疏松和相关代谢疾病的骨吸收抑制剂的设计的有吸引力的目
标。

[0171] “HMG-CoA还原酶抑制剂”指的是3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶的抑制剂。可以用现有技术中众所周知的测定来容易地确定对HMG-CoA还原酶具有抑制活性的化合物。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例非限制性地包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀。本文所用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-
CoA还原酶抑制活性的化合物的所有可药用的内酯和打开的-酸形式(即其中内酯环被打开
从而形成游离酸)以及盐和酯形式，因此，在本发明的范围内也包括使用该类盐、酯、打开的酸和内酯形式。

[0172] 该HMG-CoA还原酶抑制剂优选地选自洛伐它汀和辛伐他汀，并且最优选地是辛伐他汀。在本文中，涉及HMG-CoA还原酶抑制剂时的术语“可药用的盐”指的是本发明所用化合物无毒的盐，其通常可以通过将游离酸与适宜的有机碱或无机碱进行反应来进行制备，特
别是这些由阳离子如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌和四甲基铵所形成的盐以及由胺如氨、乙二胺、N-甲葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1’-基-甲基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷所形成的这些盐。HMG-CoA还原酶抑制剂的盐形式的另外的实例非
限制性地包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(pamaote)、棕榈酸盐、泛酸盐(panthothenate)、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。

[0173] 所述HMG-CoA还原酶抑制剂的酯衍生物可以作为前药，所述前药当被吸收到温血动物的血流中时可以以释放出药物形式的方式被裂解并使药物疗效得到了改善。

[0174] 上面所用的“整联蛋白受体拮抗剂”指的是可以选择性拮抗、抑制或抵消生理学配体与αvβ3整联蛋白的结合的化合物、可以选择性拮抗、抑制或抵消生理学配体与αvβ5整联蛋白的结合的化合物、可以拮抗、抑制或抵消生理学配体与αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白的结合的化物以及可以拮抗、抑制、或抵消在毛细管内皮细胞上表达的特定的整联蛋白的活性的化合物。该术语还涉及αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语还涉及αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的任何组合的拮抗剂。

[0175] “成骨细胞同化剂”指的是可以构建骨的物质，如PTH。已经表明甲状旁腺激素(PTH)或其氨基-末端片断和类似物的间歇性给药可以预防、阻止、部分逆转动物和人体内
的骨损失并刺激骨形成。

[0176] 在涉及本发明的化合物时使用的术语“给药”以及其变型(例如“施用”化合物)指的是将该化合物或化合物的前药引入到需要进行治疗的动物的系统中。当本发明的化合物或其前药以与一种或多种其它活性物质(例如细胞毒害剂)的组合的形式被提供时，“给药”及其变型各自应被理解为包括该化合物或其前药以及其它物质的同时和相继引入。本发明
在其范围内包括本发明化合物的前药。

[0177] 本文所用术语“组合物”包括以指定量包含指定成分的产品以及可以直接或间接由特定量特定成分的组合所产生的任何产品。

[0178] 本文所用术语疾病的“治疗”或“处理”包括：预防了疾病，即使得出现该疾病或倾向于出现该疾病但是还没有经历或表现出该疾病的症状的哺乳动物不形成该疾病的临床症状；抑制了疾病，即阻止或降低了疾病或其临床症状的发展；或缓解了疾病，即，使得疾病或其临床症状消退。

[0179] 本文所用术语“骨吸收”指的是破骨细胞通过其降解骨的过程。

[0180] 本发明还包括用于治疗骨质疏松或其它骨病症的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物，并且包含或不包含可药用的载体或稀释剂。本发明的适宜组合物包括
例如在7.4的pH水平包含本发明化合物和可药用载体例如盐水的水溶液。可以通过局部推
注将该溶液引入到患者的血液中。

[0181] 当本发明的化合物被给药于人类患者时，该日剂量一般由开方的主治医师所决定，并且该剂量一般随着各患者的年龄、体重、和响应以及患者症状的严重程度而变化。

[0182] 在一个应用实例中，将适宜量的化合物给药于对组织蛋白酶依赖性病症进行治疗的哺乳动物。当由于所指出的病症被使用时，本发明的口服剂量为每天每公斤体重约
0.01mg(mg/kg/天)至约100mg/kg/天，优选地为0.01至10mg/kg/天，并且最优选地为0.1至
5.0mg/kg/天。对于口服给药而言，该组合物优选地是以包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、
5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性成分的片剂的形式被提供的，对于被治疗的患者而言，根据症状对剂量进行调节。药物一般包含约0.01mg至约500mg活性成分，优选地包含约1mg至约100mg的活性成分。在以恒速输入期间，最优选的静脉内剂量为约0.1至约
10mg/kg/分钟。本发明的化合物可以有利地以单一的日剂量形式被给药，或者可以将总得
日剂量以每天二、三或四次的分割剂量的形式来进行给药。此外，可以通过使用适宜的鼻内基质将本发明的优选化合物以鼻内形式进行给药，或者可以用本领域普通技术人员众所周
知的这些经皮贴剂形式通过经皮途径来对其进行给药。对于以经皮传递系统形式进行的给
药而言，所给药的剂量在剂量方案期间当然是被连续而不是被间歇地给药的。

[0183] 本发明的化合物可以与用于治疗组织蛋白酶介导的病症的其它物质联用。在治疗过程中，该类组合的各组分可以以分割或单一组合的形式在不同的时间点被独立给药或者
同时给药。因此，本发明应被理解为包含所有该类同时或者交替的治疗方案，并且术语“给药”也具有相应的解释。应当清楚的是，在本发明化合物与用于治疗组织蛋白酶介导的病症的其它物质的组合的范围在原则上包括与用于治疗涉及雌激素功能的病症的任何药物组
合物的任何组合。

[0184] 因此，在本发明的范围内包括联合使用本发明所要求的化合物和选自下面物质的第二种物质的组合：有机二膦酸化合物；雌激素受体调节剂；雄激素受体调节剂；破骨细胞质子腺苷三磷酸酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；整联蛋白受体拮抗剂；成骨细胞同化剂，如PTH；以及其可药用的盐和混合物。

[0185] 本发明化合物可药用的盐包括与无机或有机酸形成的本发明化合物无毒的常规盐。例如，无毒的常规盐包括这些得自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等等的盐以及由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等等所制备的盐。本发明化合物可药用的盐可以用常规化学方法由包含碱性或酸性部分的本发
明的化合物来合成。一般而言，碱性化合物的盐是通过离子交换色谱或通过将游离碱与化
学计量的或过量的所需的成盐的无机酸或有机酸在适宜的溶剂或溶剂的各种组合中进行
反应来进行制备的。类似地，酸性化合物的盐是通过与适宜的无机或有机碱进行反应来形
成的。

[0186] 一般合成方法

[0187] 一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)-式(IV)所示化合物。下面的反应方案和实施例用于进
一步举例说明本发明的内容。

[0188] 所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范
围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员
通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述
的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

[0189] 下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical
Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

[0190] 无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。

[0191] 以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

[0192] 色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱数据通过Bruker Avance 400核磁共振谱仪或Bruker Avance III HD 600核磁共振谱仪来测
定，以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿
(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd
(doublet of doublets，四重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰),ddd(doublet of doublet of doublets，双双二重峰),ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重
峰),dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，双双双二重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

[0193] 低分辨率质谱(MS)数据测定的条件是：Agilent 6120Quadrupole HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x30mm,3.5μm,6min,流速为0.6mL/min，流动相：5％-95％(含
0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例))，在210/254nm用UV检测，用电喷雾
电离模式(ESI)。

[0194] 化合物纯度的表征方式为：Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)(柱子型号：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在
210nm/254nm用UV检测。

[0195] 下面简写词的使用贯穿本发明：

[0196] EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

[0197] HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯

[0198] KOH 氢氧化钾

[0199] Pd(Ph3P)4 (三苯基磷)钯

[0200] Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 [1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物

[0201] DMF N,N-二甲基亚砜

[0202] NaOH 氢氧化钠

[0203] CDCl3 氘代氯仿

[0204] H2O2 双氧水

[0205] TFA 三氟乙酸

[0206] 合成方案

[0207] 合成方案1

[0208]

[0209] 本发明化合物可以通过合成方案1的合成方法得到：化合物(1.1)与相应的胺(1.0)在碱性条件下，例如三乙胺，二异丙乙基胺等发生缩合反应生成化合物(1.2)，反应所用缩合剂包括但不限于2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，EDC等；

[0210] 化合物(1.2)发生脱保护反应生成化合物(1.3)；

[0211] 化合物(1.4)在碱的存在下，发生皂化反应生成相应的酸(1.5)，反应所用无机碱包括但不限于氢氧化钠，KOH等；

[0212] 化合物(1.3)与化合物(1.4)发生缩合反应生成化合物(1.6)；

[0213] 化合物(1.6)与硼化试剂(1.7)通过发生Suzuki偶联反应生成目标化合物(1.8)，所用催化剂包括但不限于Pd(Ph3P)4,Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2等；其中R0为易离去基团，例如卤素，-OTf等；R2a，R2，R7，R7a，R1，R5，X，V，Y和Z具有如本发明所述的含义。
实施例

[0214] 实施例1N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-苯并呋喃-2-甲酰胺

[0215]

[0216] 步骤1：5-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯

[0217] 在250mL二口瓶中加入5-溴-2-羟基苯甲醛(15g,74.63mmol)，溴乙酸乙酯(18.7g,111.9mmol)，碳酸钾(31g,223.9mmol)及无水DMF(80mL)，反应混合物加热到130℃反应5小
时反应完成。过滤，滤液减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(100mL)溶解，用饱和盐水洗(50mL×
3)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20,V/V)，得淡黄色固体16.6g，收率83％。

[0218] MS(ESI,pos.ion)m/z:269.9(M+2)；

[0219] 步骤2：5-溴苯并呋喃-2-甲酸

[0220] 在100mL二口瓶中加入5-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯(4g,14.86mmol)和甲醇(50mL)，然后加入NaOH溶液(22.3mL,44.6mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩大部分溶剂，残留物加入水(20mL)，用2mol/L稀盐酸溶液调节pH值3～4，抽滤，真空干燥后得到白色固体3.30g，收率：92％

[0221] MS(ESI,pos.ion)m/z:241.9(M+2)；

[0222] 步骤3：5-溴-N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)苯并呋喃-2-甲酰胺

[0223] 在50mL圆底烧瓶中加入1-氨基-N-(1-氰基环丙基)环己基甲酰胺盐酸盐(1.46g,6.0mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(18mL)中，加入5-溴-1-苯并呋喃-2-甲酸(1.11g,
4.62mmol)，并在0℃下加入HATU(1.75g,4.62mmol)，然后三乙胺(2.5ml,13.85mmol)滴加入反应液中，并在0℃下反应1小时。反应毕，加入饱和食盐水(100mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝50:1,V/V)，得白色固体430mg，收率21.6％。

[0224] MS(ESI，pos.ion)m/z:430.3(M+1)；

[0225] 步骤4：N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧-2-硼烷基)苯并呋喃-2-甲酰胺

[0226] 在50mL双口瓶中将5-溴-N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)苯并呋喃-2-甲酰胺(427mg,1.0mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入联硼酸频那醇酯
(330mg,1.3mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(82mg,
0.1mmol)，然后迅速加入乙酸钾(344mg,3.5mmol)，在氮气保护下于90℃下反应3.5小时。反应冷至室温，加入饱和食盐水(100mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(二氯甲烷:
乙酸乙酯＝40:1,V/V)，得白色固体330mg，收率69.2％。

[0227] MS(ESI,pos.ion)m/z:478.1(M+1)；

[0228] 步骤5：N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-苯并呋喃-2-甲酰胺

[0229] 在50mL双口烧瓶中加入5-溴-N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)-环己基)苯并呋喃-2-甲酰胺(50mg,0.116mmol)溶于乙醇(2mL)和甲苯(6mL)中，加入4-甲磺酰基苯硼酸
(26mg,0.129mmol)，并在氮气保护下加入四三苯基膦钯(12mg,0.012mmol)，碳酸钾水溶液
(0.14ml,0.28mmol)滴加入反应液中，并在95℃下反应1小时。反应毕，加入饱和食盐水
(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸
钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝3:1,V/V)，得到白色粉末固体50mg，收率85％。

[0230] MS(ESI,pos.ion)m/z:506.2(M+1)；

[0231] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.80(s,1H),8.53(s,1H),8.07(d,J＝7.4Hz,2H),8.03(d,J＝9.9Hz,4H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.80–7.65(m,2H),3.35(s,3H),
2.03-1.89(m,4H),1.55-1.47(m,6H),1.26(dd,J＝8.1,5.4Hz,2H),1.08(dd,J＝8.2,
5.5Hz,2H).

[0232] 实施例2N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)-6-氟-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-苯并呋喃-2-甲酰胺

[0233]

[0234] 步骤1：5-溴-4-氟苯并呋喃-2-羧酸乙酯

[0235] 在250mL二口瓶中加入5-溴-4-氟-2-羟基苯甲醛(16.3g,74.63mmol)，溴乙酸乙酯(18.7g,111.9mmol)，碳酸钾(31g,223.9mmol)及无水DMF(80mL)，按照实施例1步骤1的合成方法制备，粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20,V/V)，得淡黄色固体16.1g，收率
75％。

[0236] MS(ESI,pos.ion)m/z:287.9(M+2)；

[0237] 步骤2：5-溴-4-氟苯并呋喃-2-甲酸

[0238] 在100mL二口瓶中加入5-溴-4-氟苯并呋喃-2-羧酸乙酯(4.26g,14.86mmol)，甲醇(50mL)和NaOH溶液(22.3mL,44.6mmol)，按照实施例1步骤2的合成方法制备，真空干燥后得到白色固体3.46g，收率90％。

[0239] MS(ESI,pos.ion)m/z:259.9(M+2)；

[0240] 步骤3：5-溴-N-(1-((1-氰基环丙基)甲酰基)环己基)-6氟苯并呋喃-2-甲酰胺

[0241] 在50mL两口瓶中加入5-溴-6-氟苯并呋喃-2-甲酸(280mg,1.08mmol)，1-氨基-N-(1-(1-氰基环丙基)甲酰胺盐酸盐(375mg,1.54mmol)和DMF(6mL)，氮气保护0℃下，加入
HATU(411mg,1.08mmol)，然后加入三乙胺(0.50mL,3.24mmol)，按照实施例1步骤3的合成方法制备，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝20:1,V/V)，得70mg白色固体，收率
11.8％。

[0242] MS(ESI，pos.ion)m/z:449.6(M+1)；

[0243] 步骤4：N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)-6-氟-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-苯并呋喃-2-甲酰胺

[0244] 在50mL两口瓶中加入5-溴-N-(1-((1-氰基环丙基)甲酰基)环己基)-6氟苯并呋喃-2-甲酰胺(50mg,0.111mmol)，对甲磺酰基苯硼酸(22mg,0.111mmol)，[1,1'-双(二苯基
膦基)二茂铁]二氯化钯(10mg,0.011mmol)和DMF(6mL)。在氮气保护下，加入碳酸钾水溶液
(0.11mL,2mol/L)。按照实施例1步骤5的合成方法制备，粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:7,V/V)，得白色固体44mg，收率76％。

[0245] MS(ESI，pos.ion)m/z:524.3(M+1)；

[0246] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07–7.97(m,3H),7.72(dd,J＝7.0,1.9Hz,3H),7.50(s,1H),7.38(d,J＝10.0Hz,1H),6.58(s,1H),3.11(s,3H),2.24(d,J＝14.1Hz,2H),2.00(d,J
＝11.0Hz,2H),1.79–1.69(m,4H),1.63(s,2H),1.54(d,J＝2.5Hz,2H),1.25(s,2H).

[0247] 实施例3N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺

[0248]

[0249] 步骤1：5-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯

[0250] 在250mL二口瓶中加入5-溴-2-羟基苯甲醛(15g,74.63mmol)，溴乙酸乙酯(18.7g,111.9mmol)，碳酸钾(31g,223.9mmol)及无水DMF(80mL)，按照实施例1步骤1的合成方法制
备，粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20,V/V)，得淡黄色固体16.6g，收率83％。

[0251] MS(ESI,pos.ion)m/z:269.9(M+2)；

[0252] 步骤2：5-溴苯并呋喃-2-甲酸

[0253] 在100mL二口瓶中加入5-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯(4g,14.86mmol)和甲醇(50mL)，然后加入NaOH溶液(22.3mL,44.6mmol)，按照实施例1步骤2的合成方法制备，真空干燥后得到白色固体3.30g，收率92％

[0254] MS(ESI,pos.ion)m/z:241.9(M+2)；

[0255] 步骤3：5-溴-N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)苯并呋喃-2-甲酰胺

[0256] 在50mL圆底烧瓶中将1-氨基-N-(1-氰基环丙基)环己基甲酰胺盐酸盐(1.46g,6.0mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(18mL)中，加入5-溴-1-苯并呋喃-2-甲酸(1.11g,
4.62mmol)，并在0℃下加入HATU(1,75g,4.62mmol)，然后三乙胺(2.5ml,13.85mmol)滴加入反应液中，按照实施例1步骤3的合成方法制备，粗产品硅胶柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝
50:1,V/V)，得白色固体430mg，收率21.6％。

[0257] MS(ESI，pos.ion)m/z:430.3(M+1)；

[0258] 步骤4：N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺

[0259] 将5-溴-N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)苯并呋喃-2-甲酰胺(100mg,0.23mmol)溶于4mL无水甲苯中，加入2-吡咯烷酮(25mg,0.291mmol)，并在氮气保护下加入
碘化亚铜(4.4mg,0.023mmol)和碳酸钾(64mg,0.465mmol)，然后N,N’-二甲基乙二胺
(4.1mg,0.046mmol)滴加入反应液中，并在130℃下封管过夜。反应毕，冷却并加入60mL饱和食盐水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸
钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1,V/V)，得到白色固体35mg，收率35.0％。

[0260] MS(ESI，pos.ion)m/z:435.1(M+1)；

[0261] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.48(s,1H),6.59(s,1H),3.95(t,J＝7.0Hz,2H),2.67
(t,J＝8.1Hz,2H),2.24(dd,J＝14.9,7.2Hz,4H),2.08–1.96(m,2H),1.81–1.70(m,2H),
1.53(dt,J＝20.1,10.2Hz,4H),1.31–1.22(m,4H).

[0262] 实施例4N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)-5-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉)噻唑-4-基)苯并呋喃-2-甲酰胺

[0263]

[0264] 步骤1：4-(4-溴噻唑-2-基)硫代吗啉

[0265] 在50mL双口烧瓶中加入2,4-二溴噻唑(500mg,2.06mmol)和硫代吗啉(5mL)，反应混合物在氮气保护下加热到90℃反应4.5小时后，反应完成，冷却并加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1,V/V)，得到淡黄色固体450mg，收率87.0％。

[0266] MS(ESI，pos.ion)m/z:265.9(M+2)；

[0267] 步骤2：4-(4-溴噻唑-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物

[0268] 在50mL双口烧瓶中加入4-(4-溴噻唑-2-基)硫代吗啉(360mg,1.36mmol)，然后将二水合钨酸钠(13.8mg)和四丁基硫酸氢胺(38mg)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液加入反应瓶
中，用冰水浴冷却至0℃，向反应瓶中滴加H2O2(0.45mL,30％)溶液，滴加完毕，反应混合物在室温下搅拌3h，TLC监测原料反应完，将反应液倒入冰水(10mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品用硅胶柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1,V/V)纯化，得到白色固体260mg，收率65％。

[0269] MS(ESI,pos.ion)m/z:297.9(M+2)；

[0270] 步骤3：N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)-5-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉基)噻唑-4-基)苯并呋喃-2-甲酰胺

[0271] 在50mL双口瓶中加入4-(4-溴噻唑-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(65mg,0.22mmol)、N-[1-[(1-氰基环丙基)氨基甲酰基]-4,4-二氟环己基]-6-(4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(125mg,0.26mmol)、四(三苯基膦)钯(15mg,
0.013mmol)和DMF(8mL)，在氮气保护下加入碳酸钾水溶液(0.3mL,0.6mmol,2mol/L)，混合
物在85℃反应2小时后，冷却至室温，加水(60mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用水(80mL×2)和饱和食盐水(80mL)洗涤，硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，残渣柱层析(二氯甲
烷:甲醇＝10:1,V/V)，得到淡黄色固体70mg，收率56％。

[0272] MS(ESI,pos.ion)m/z:568.1(M+1)；

[0273] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.11(s,1H),7.94(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.61–7.51(m,2H),6.92(s,1H),6.60(s,1H),4.20(s,4H),3.23(d,J＝5.0Hz,4H),2.26(d,J
＝13.7Hz,2H),2.05(d,J＝13.0Hz,2H),1.79–1.72(m,2H),1.57–1.50(m,4H),0.91–0.86
(m,4H).

[0274] 实施例5N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0275]

[0276] 步骤1：5-溴-1H-吲哚-2-羧酸

[0277] 在100mL二口瓶中加入5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.36g,20.0mmol)和甲醇(50mL)，然后加入NaOH溶液(25mL,50mmol)，按照实施例1步骤2的合成方法制备，得到白色固体，真空干燥后得到:4.32g，收率90％。

[0278] MS(ESI,pos.ion)m/z:240.9(M+2)；

[0279] 步骤2：5-溴-N-(1-((1-氰基环丙基)甲酰基)环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0280] 在50mL两口瓶中加入6-溴-1H-吲哚-2-甲酸(283mg,1.18mmol),1-氨基-N-(1-((1-氰基环丙基)甲酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(375mg,1.54mmol)和DMF(6mL)，氮气保护0℃
下，加入HATU(449mg,1.18mmol)，然后滴加入三乙胺(0.55mL,3.55mmol)，按照实施例1步骤
3的合成方法制备，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝50:1,V/V)，得白色固体
110mg，收率22％。

[0281] MS(ESI,pos.ion)m/z:430.1(M+2)；

[0282] 步骤3：N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0283] 在50mL两口瓶中加入5-溴-N-(1-((1-氰基环丙基)甲酰基)环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(100mg,0.23mmol)，对甲磺酰基苯硼酸(44mg,0.22mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(18mg,0.022mmol)和DMF(6mL)。在氮气保护下，加入2mol/L的碳酸钾水溶液(0.23mL)。按照实施例1步骤5的合成方法制备，粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:二氯甲烷
＝1:3,V/V)，得白色固体40mg，收率34％。

[0284] MS(ESI，pos.ion)m/z:505.5(M+1)；

[0285] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.57(s,1H),7.98(dd,J＝26.1,8.5Hz,5H),7.83–7.72(m,2H),7.45(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.37(s,1H),3.26(s,3H),2.51(d,J＝
1.6Hz,2H),2.03(t,J＝12.7Hz,2H),1.87–1.73(m,2H),1.55(s,4H),1.44(dd,J＝8.0,
5.4Hz,2H),1.06(dd,J＝8.1,5.5Hz,2H).

[0286] 实施例6(S)-N-(1-((1-氰基环丙基)氨基)-4-氟-4-甲基-1-氧代-戊烷-2-基)-6-氟-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺

[0287]

[0288] 步骤1：5-溴-6-氟苯并呋喃-2-羧酸乙酯

[0289] 在一个50mL的双口瓶中，5-溴-4-氟-2-羟基苯甲醛(1.0g,4.57mmol)溶在二甲基甲酰胺(10mL)中，加入溴乙酸乙酯(1.14g,6.85mmol)和碳酸钾(1.9g,13.7mmol)，按照实施例1步骤1的合成方法制备，将粗产物在硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1,V/V)，得到白色固体840mg，收率62.5％。

[0290] MS(ESI，pos.ion)m/z:287.9(M+2)；

[0291] 步骤2：5-溴-6-氟苯并呋喃-2-羧酸

[0292] 把5-溴-6-氟苯并呋喃-2-羧酸乙酯(820mg,2.85mmol)在甲醇(17mL)的溶液中，向溶液中加入的NaOH水溶液(4.3mL,2mol/L)，按照实施例1步骤2的合成方法制备，得到白色
固体650mg，收率88.0％。

[0293] MS(ESI，pos.ion)m/z:259.9(M+2)；

[0294] 步骤3：(S)-5-溴-N-((1-氰基环丙基)氨基)-4-氟-4-甲基-1-氧-戊烷-2-基)-6-氟-5-(2-氧-吡咯烷-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺

[0295] 5-溴-6-氟苯并呋喃-2-羧酸(260mg，1mmol)和(S)-甲基2-氨基-4-氟-4-甲基戊酸盐酸盐(325mg，1.3mmol)溶解在DMF(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中，加入HATU
(532mg,1.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(840mg,6.5mmol)，按照实施例1步骤3的合成方法制
备，将粗产物在硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,V/V)，得到白色固体270mg，收率
59.4％。

[0296] MS(ESI，pos.ion)m/z:455.1(M+2)；

[0297] 步骤4：(S)-N-(1-((1-氰基环丙基)氨基)-4-氟-4-甲基-1-氧-戊烷-2-基)-6-氟-5-(2-氧-吡咯烷-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺

[0298] 在10mL封管中，加入(S)-5-溴-N-((1-氰基环丙基)氨基)-4-氟-4-甲基-1-氧-戊烷-2-基)-6-氟-5-(2-氧-吡咯烷-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(270mg，0.6mmol)，吡咯烷-2-
酮(76mg,0.9mmol)，碳酸钾(166mg,1.2mmol)，碘化亚铜(6mg,0.03mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(15mg,0.17mmol)和甲苯(3mL)，在130℃氮气保护搅拌过夜。按照实施例3步骤4的合成方法制备，粗产品硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1,V/V)，得到白色固体50mg，收率
18.2％。

[0299] MS(ESI，pos.ion)m/z:459.3(M+1)；

[0300] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:7.70(d,J＝7.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.36(d,J＝9.5Hz,3H),4.74(dd,J＝12.7,7.2Hz,1H),3.88(t,J＝7.1Hz,2H),2.67(t,J＝8.1Hz,2H),2.28
(dt,J＝14.3,7.5Hz,3H),1.56–1.20(m,2H).

[0301] 实施例7-14

[0302] 采用相应的原料和中间体，按照实施例1或4或5或6的合成方法制备得到实施例7-14的化合物，具体表征数据如下

[0303]

[0304]

[0305] 生物实施例1组织蛋白酶的选择性的实验的方法

[0306] 组织蛋白酶K体外抑制活性实验方法

[0307] 以45000倍稀释的酶工作液，10μM的Z-Phe-Arg-AMC为底物。根据优化好的实验条件，使用15微升反应体系，将测试化合物和酶置于25℃温度下孵育15min后，测定25℃下反应15min内的动力学斜率，求算出化合物对人组织蛋白酶K的IC50值。

[0308] 组织蛋白酶B体外抑制活性实验方法

[0309] 以0.01ng/μL的Cathepsin B作为酶反应终浓度，终浓度为10μM的Z-Phe-Arg-AMC作为底物，加入到测试化合物与酶25℃孵育15min后的反应体系，测定25℃下反应10min内
的动力学参数，求算出测试化合物对人组织蛋白酶B的IC50值。

[0310] 组织蛋白酶L体外抑制活性实验方法

[0311] 以0.01ng/μL的Cathepsin L作为酶反应终浓度，终浓度为10μM的Z-Phe-Arg-AMC作为底物，加入到测试化合物与酶25℃孵育15min后的反应体系，测定25℃下反应10min内
的动力学参数，求算出测试化合物对人组织蛋白酶L的IC50值。

[0312] 组织蛋白酶S体外抑制活性实验方法

[0313] 以0.25ng/μL的Cathepsin S作为酶反应终浓度，终浓度为20μM的Z-VVR-AMC作为底物，加入到测试化合物与酶25℃孵育15min后的反应体系，测定25℃下反应10min内的动
力学参数，求算出候选化合物对人组织蛋白酶S的IC50值。

[0314] 表2本发明化合物的体外活性测试数据

[0315]

[0316] 从表2的数据可以看出，本发明化合物对组织蛋白酶K有很好的抑制活性，IC50值均在纳摩尔级，而对其他亚型的组织蛋白酶如B、L和S等的抑制活性在微摩尔水平上，对组织蛋白酶K表现出非常高的选择性。本发明化合物不仅对组织蛋白酶K有很好的抑制活性，同时也对同源性高的组织蛋白酶B、L和S表现出非常高的选择性，降低了由于化合物选择性差引起的脱靶副作用，从而大大提高了作为组织蛋白酶K抑制剂用于治疗骨质疏松症药物开
发的可能性。

[0317] 生物实施例2本发明化合物的药代动力学测试

[0318] 1.实验动物:健康成年雄性SD大鼠，分组分别进行静脉静注和经口灌胃。

[0319] 2.药物配置:称取一定量的待测化合物，加入5％DMSO，10％Kolliphor HS15和85％Saline配置为澄清溶液。

[0320] 3.给药与样品采集:动物给药前禁食12h，水自由饮取。给药后3h进食。分别通过SD大鼠后肢脚静脉静注(IV，1mg/kg)给药和经口灌胃(PO,5mg/kg)给药。采血方式为大鼠尾静脉采血，采血量约200-400μL/时间点，采血时间点为0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h。每个时间点采集全血后，置K2EDTA抗凝试管中，放于加冰袋的保温箱中保存。所有样品在15min内，于4600r/min，4℃，离心5min，分离血浆。样品储存于-80℃，待测。

[0321] 4.分析方法:使用LC/MS/MS法测定不同化合物在给药后大鼠血浆中的含量。

[0322] 实验结果显示：本发明化合物在口服给药后大鼠体内血药浓度及暴露量水平均高，生物利用度较高，半衰期长，具有良好的药代动力学特征。

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