神经调节蛋白1的应用
阅读：366发布：2020-05-16
专利汇可以提供神经调节蛋白1的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及神经调节蛋白1的应用。本发明研究发现由 角 叉菜胶或完全弗氏佐剂诱导的机械诱发痛和痛觉过敏均会被脊髓鞘内注射NRG1明显缓解，这种作用能够被特异性抑制ErbB4酪 氨 酸激酶受体活化的NRG1中和肽(ecto-ErbB4)阻断。因而，发现NRG1可应用于制备 治疗 或缓解 炎症 性 疼痛 药物中，或者可以应用于制备用于激活脊髓背角表达的ErbB4酪氨酸激酶活性的药物中。该类药物具有靶向性明确、安全、无成瘾性等 副作用 ，疗效显著。本发明的研究为炎症性疼痛的治疗提供了新的治疗靶点和 治疗方案 。，下面是神经调节蛋白1的应用专利的具体信息内容。
1.神经调节蛋白1在制备治疗或缓解炎症性疼痛药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，所述炎症性疼痛是机械痛觉过敏。
3.如权利要求1所述的应用，所述炎症性疼痛是热痛觉过敏。
4.如权利要求1～3中任一项所述的应用，其特征在于，所述神经调节蛋白1为β型神经调节蛋白1。
5.如权利要求1～3中任一项所述的应用，其特征在于，所述炎症性疼痛包括但不限于由角叉菜胶或完全弗氏佐剂诱导的炎症性疼痛。
6.神经调节蛋白1在制备用于激活脊髓背角表达的ErbB4酪氨酸激酶活性的药物中的应用。
7.一种用于治疗或缓解炎症性疼痛的药物组合物，其特征在于，其活性成分包括神经调节蛋白1。
8.如权利要求7所述的用于治疗或缓解炎症性疼痛的药物组合物，其特征在于，所述神经调节蛋白1为β型神经调节蛋白1。
9.如权利要求7或8所述的用于治疗或缓解炎症性疼痛的药物组合物，其特征在于，还含有用于激活脊髓ErbB4酪氨酸激酶受体的组分。
10.如权利要求7或8所述的用于治疗或缓解炎症性疼痛的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为注射液或可溶性粉剂。
神经调节蛋白1的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及医药应用技术领域，尤其是涉及一种神经调节蛋白1(Neuregulin1，NRG1)的应用。
背景技术
[0002] 慢性疼痛是一种常见的临床症状，我国慢性疼痛约占疼痛门诊患者的30％～60％，对社会和个人造成了巨大的经济负担(梅丹，慢性疼痛与情绪障碍的综述[J].临床与医疗,2013(13)：473-474.)。特别是在低收入和中等收入的国家，慢性疼痛的患病率更高，成年人群有33％，老年人群占56％，工人占35％(Jackson T,Thomas S,Stabile V,et al.Prevalence of chronic pain in low-income and middleincome countries:a systematic review and meta-analysis.Lancet.2015；385:S10.)。慢性疼痛和多种炎症状态密切有关，比如类风湿关节炎、炎症性肠病、骨关节炎和术后炎症(Steglitz J,Buscemi J,Ferguson MJ.The future of pain research,education,and treatment:a summary of the IOM report"Relieving pain in America:a blueprint for transforming prevention,care,education,and research".Transl Behav Med.2012；2(1):6-8.)。
[0003] 炎症性痛是指由创伤、细菌或病毒感染以及外科手术引起的外周组织损伤导致炎症时所发生的疼痛，按其性质可分为急性、亚急性和慢性(汪伟，王文，武胜昔，李云庆.炎症性痛和神经病理性痛模型[J].神经解剖学杂志，2007(01):93-98.)。阐明炎症性疼痛的机制对缓解和治疗慢性炎症疼痛的有着重要意义。然而，至今对炎症性疼痛的基本机制仍然缺乏全面有效的了解，限制了炎症性疼痛治疗的手段和方法。在慢性疼痛的治疗中，阿片类药物仍是首选药物，同时据实际情况辅以环氧化酶抑制剂、抗抑郁药物、抗惊厥药物等。但此类药物存在不同程度和类型的副作用，如阿片类镇痛药物可导致耐受和成瘾等多方面问题。因此寻找新型的镇痛药物靶点具有极其重要的意义。
发明内容
[0004] 基于此，本发明提供了一种神经调节蛋白1的应用，其能够为神经炎症性慢性疼痛提供新的治疗靶点和治疗方案。
[0005] 本发明解决其技术问题的技术方案如下。
[0006] 神经调节蛋白1在制备治疗或缓解炎症性疼痛药物中的应用。
[0007] 在其中两个实施例中，所述炎症性疼痛是机械痛觉过敏。
[0008] 在其中两个实施例中，所述炎症性疼痛是热痛觉过敏。
[0009] 在其中两个实施例中，所述炎症性疼痛包括但不限于由角叉菜胶或完全弗氏佐剂诱导的炎症性疼痛。
[0010] 神经调节蛋白1在制备用于激活脊髓背角表达的ErbB4酪氨酸激酶活性的药物中的应用。
[0011] 一种用于治疗或缓解炎症性疼痛的药物组合物，其活性成分包括神经调节蛋白1。
[0012] 在其中两个实施例中，所述神经调节蛋白1为β型神经调节蛋白1。
[0013] 在其中两个实施例中，所述用于治疗或缓解炎症性疼痛的药物组合物还含有用于激活脊髓ErbB4酪氨酸激酶受体的组分。
[0014] 在其中两个实施例中，所述药物组合物的剂型为注射液或可溶性粉剂。
[0015] 神经调节蛋白1(Neuregulin1，NRG1)是一种包含表皮生长因子样结构域(EGF)的多肽类神经生长因子，跨膜的NRG1前体在蛋白酶剪切作用下也可释放出胞外区成为可溶性的配体，与其ErbB4酪氨酸激酶结合，激活下游信号通路，参与神经发育和突触可塑性等生物学过程。研究表明神经调节蛋白1在背根节(Dorsal root ganglion，DRG)和脊髓有高表达，对脊髓损伤修复也有作用；而脊髓背角在外周伤害性信息传入高级中枢形成中枢敏化的过程中发挥着重要作用，是疼痛信息的初级整合中枢，脊髓背角的抑制性中间神经元能够调节源于有髓初级传入神经纤维的机械神经冲动。我们前期研究发现，神经调节蛋白1的ErbB4酪氨酸激酶受体在脊髓背角的抑制性中间神经元高表达。由此推测，神经调节蛋白1可能在炎症性疼痛的发生和发展中发挥重要作用。
[0016] 实验发现，髓鞘内注射β型神经调节蛋白1能够抑制由神经炎性引起的机械诱发痛和热痛觉过敏。具体地，应用C57小鼠左后足足跖处分别注射角叉菜胶(Carrageenan)或完全弗氏佐剂(CFA)诱导神经炎症模型；注入神经调节蛋白1明显改善了分别由角叉菜胶和完全弗氏佐剂诱发的机械性诱发痛和热痛觉过敏；当脊髓鞘内注射能够特异性中和NRG1蛋白而起到抑制NRG1-ErbB4信号活性的克隆蛋白(ErbB4的胞外段，ecto-ErbB4)或者在脊髓背角上特异性敲除ErbB4后，神经调节蛋白1缓解疼痛的作用被拮抗，表明神经调节蛋白1可能是通过其分布在脊髓背角ErbB4受体参与了镇痛的作用。
[0017] 因此，本发明提供了一种神经调节蛋白1的新应用，其可以应用于制备治疗或缓解炎症性疼痛药物中，或者可以应用于制备用于激活脊髓背角ErbB4酪氨酸激酶受体活性的药物中。该类药物具有靶向性明确、安全、无成瘾性等副作用，疗效显著。本发明的研究为炎症性疼痛的治疗提供了新的治疗靶点和治疗方案。附图说明
[0018] 图1是髓鞘内注射NRG1对角叉菜胶诱导的炎症性疼痛相关行为学的改善作用；其中，A是小鼠机械性触诱发痛的缩爪阈值与时间关系曲线，B是小鼠热痛觉过敏的缩爪潜伏期与时间关系曲线；NRG1表示髓鞘内注射神经调节蛋白1，Carrageenan表示角叉菜胶；Carrageenan组与生理盐水(saline)组相比：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；Carrageenan+NRG1组与单纯Carrageenan组相比：#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。
[0019] 图2是髓鞘内注射NRG1后对CFA诱导的炎症性疼痛相关行为学的改善作用，并且这种作用可以被髓鞘内注射ecto-ErbB4所阻断；其中，A是小鼠机械性触诱发痛的缩爪阈值与时间关系曲线，B是小鼠热痛觉过敏的缩爪潜伏期与时间关系曲线；NRG1表示髓鞘内注射神经调节蛋白1，CFA表示完全弗氏佐剂，ecto-ErbB4表示特异性阻断NRG1激活ErbB4受体的中和肽；CFA组与生理盐水(saline)组相比：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；CFA+NRG1组与单纯CFA组相比：#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001；CFA+ecto-ErbB4+NRG1组与CFA+NRG1组相比：☆P<0.05，☆☆P<0.01，☆☆☆P<0.001。
具体实施方式
[0020] 为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
[0021] 除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
[0022] 本发明经过研究，提供了一种神经调节蛋白1的新应用，其能够为神经炎症性慢性疼痛提供新的治疗靶点和方案。具体地，本发明所述的神经调节蛋白1可以应用在制备治疗或缓解炎症性疼痛药物中，或应用在制备用于激活脊髓背角表达的ErbB4酪氨酸激酶活性的药物中。所述炎症性疼痛是机械痛觉过敏或热痛觉过敏。所述神经调节蛋白1优选为β型神经调节蛋白1。所述炎症性疼痛可以是但不限于为由角叉菜胶或完全弗氏佐剂诱导的炎症性疼痛。
[0023] 本发明还提供了一种用于治疗或缓解炎症性疼痛的药物组合物，其活性成分含有神经调节蛋白1，优选是含有β型神经调节蛋白1。进一步优选的，该用于治疗或缓解炎症性疼痛的药物组合物还含有用于激活脊髓ErbB4酪氨酸激酶受体的组分。所述药物组合物的剂型为注射液或可溶性粉剂。
[0024] 因此，本发明提供了一种神经调节蛋白1的新应用，其可以应用于制备治疗或缓解炎症性疼痛药物中，或者可以应用于制备用于激活脊髓背角表达的ErbB4酪氨酸激酶活性的药物中。该类药物具有靶向性明确、安全、无成瘾性等副作用，疗效显著。本发明的研究为炎症性疼痛的治疗提供了新的治疗靶点和治疗方案。
[0025] 以下结合具体实施例对本发明的神经调节蛋白1的新应用作进一步详细的说明。
[0026] 实施例1
[0027] 1.实验动物：8周雄性C57BL/6 30只，体重24±1g，购自中山大学实验动物中心。
[0028] 无特定病原体动物(Specific Pathogen Free，SPF)级动物中心饲养，饲养区温度一般在25～28℃之间，湿度控制在40～70％之间，自动化系统控制日光灯照明系统，12h/12h明暗自动交替。动物中心定期打扫卫生、更换动物垫料、添加饲料，每只小鼠单笼饲养，可自由摄取SPF级繁殖级饲料和饮水。
[0029] 2.药品：神经调节蛋白1(NRG1来源于PROSPEC公司)，溶解在1％的牛血清白蛋白(BSA来源于GENVIEW公司)溶液中；角叉菜胶(Carrageenan来源于麦克林MACKLIN公司)，溶解在生理盐水(NaCl来源于SIGMA公司)中。
[0030] 3.设备：电子天平(来源于梅特勒-托利多METTLER TOLEDO仪器有限公司)；转棒测试仪、自发活动实验设备(来源于上海吉量科技有限公司)；Von Frey实验设备、红外热痛测试仪(来源于深圳市瑞沃德生命科技有限公司)。
[0031] 4.实验步骤
[0032] 将30只野生型C57BL/6小鼠(8周)随机分为三组，即生理盐水组(saline)、角叉菜胶组(Carrageenan)、角叉菜胶小鼠脊髓鞘内注射NRG1组(Carrageenan+NRG1)。Saline组左后足足跖处注射生理盐水20μL，Carrageenan组小鼠左后足足跖处注射3％角叉菜胶20μL，Carrageenan+NRG1组为注射3％角叉菜胶的小鼠在第二天接受鞘内注射(i.t.)NRG1多肽(溶于1％BSA)，作为对照，Saline组和Carrageenan组小鼠也分别在第二天进行鞘内注射1％BSA。注射3％角叉菜胶后连续7天持续观察注射脚掌炎症状态并记录小鼠的机械性刺激缩爪阈值和热刺激缩爪潜伏期。并于实验结束后称量各组小鼠体重，观察小鼠体重变化情况。同时进行转棒实验和自发活动实验，观察各组小鼠的运动能力和情绪状态是否存在差异。
[0033] 5.实验结果
[0034] 与生理盐水组相比，注射角叉菜胶导致机械刺激缩爪阈值和热刺激缩爪的潜伏期降低，显示机械性诱发痛和热痛觉过敏，表明炎症性疼痛模型是成功的(见图1)，而角叉菜胶注射小鼠在鞘内注射NRG1后机械性刺激缩爪阈值和热刺激缩爪潜伏期升高，表明NRG1注射明显缓解了由角叉菜胶诱发的炎症性疼痛，提示NRG1参与了镇痛的作用。各组小鼠在转棒实验的掉落潜伏期、旷场试验自发活动的总路程以及平均速度等指标方面没有差异(见表1)，提示小鼠运动能力未发生变化，表明NRG1注射对改善小鼠机械刺激缩爪阈值和热刺激缩爪的潜伏期的作用不是由于运动能力差异导致的。同时，各组小鼠在旷场试验自发活动的中央区域时间未存在组间差异(见表1)，进一步表明NRG1注射不影响小鼠探索行为和焦虑等情绪状态。同时各组间小鼠体重没有差异，提示鞘内注射NRG 1未对小鼠营养状况造成不良影响(见表1)。
[0035] 表1
[0036]
[0037] 实施例2
[0038] 1.实验动物：8周雄性C57BL/6 40只，体重24±1g，购自中山大学实验动物中心。
[0039] 无特定病原体动物(Specific Pathogen Free，SPF)级动物中心饲养，饲养区温度一般在25～28℃之间，湿度控制在40～70％之间，自动化系统控制日光灯照明系统，12h/12h明暗自动交替。动物中心定期打扫卫生、更换动物垫料、添加饲料，每只小鼠单笼饲养，可自由摄取SPF级繁殖级饲料和饮水。
[0040] 2.药品：神经调节蛋白1(NRG1来源于PROSPEC公司)；完全弗氏佐剂(CFA来源于SIGMA公司)；ecto-ErbB4(克隆蛋白，包含ErbB4的胞外段，可特异性抑制NRG1-ErbB4信号活性的作用，由南方医科大学广东省重大精神疾病研究重点实验室合成)。
[0041] 3.实验步骤
[0042] 将40只野生型C57BL/6小鼠(8周)随机分为四组，即生理盐水组(saline)、完全弗氏佐剂组(CFA)、完全弗氏佐剂小鼠脊髓鞘内注射NRG1组(CFA+NRG1)、完全弗氏佐剂小鼠鞘内注射ecto-ErbB4及NRG1组(CFA+ecto-ErbB4+NRG1)。Saline组左后足足跖处注射生理盐水20μL；CFA组小鼠左后足足跖处注射CFA 20μL；CFA+NRG1组为注射CFA的小鼠在第二天接受鞘内注射(i.t.)NRG1多肽(溶于1％BSA)；CFA+ecto-ErbB4+NRG1组为注射CFA的小鼠在第二天接受鞘内注射(i.t.)NRG1多肽及ecto-ErbB4(溶于1％BSA)；作为对照，Saline组和CFA组小鼠也分别在第二天进行鞘内注射1％BSA。注射CFA后连续7天持续观察注射脚掌炎症状态并记录小鼠的机械性刺激缩爪阈值和热刺激缩爪潜伏期。
[0043] 4.实验结果
[0044] 与生理盐水组相比，注射CFA导致机械刺激缩爪阈值和热刺激缩爪的潜伏期降低，显示机械性诱发痛和热痛觉过敏，表明炎症性疼痛模型是成功的(见图2)，而CFA注射小鼠在鞘内注射NRG1后机械性刺激缩爪阈值和热刺激缩爪潜伏期升高，表明NRG1注射明显缓解了由CFA诱发的炎症性疼痛，提示NRG1参与了镇痛的作用。当用ErbB4受体胞外段竞争性抑制NRG1后，NRG1的镇痛作用被拮抗，推测NRG1可能是通过脊髓背角ErbB4受体参与了镇痛的作用。
[0045] 以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
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