具有感觉组分的局部用NSAID组合物
阅读：113发布：2020-05-12
专利汇可以提供具有感觉组分的局部用NSAID组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及 局部用药 用组合物，该组合物含局部可 给药 的NSAID、感觉剂和任选的自热系统，当给予有需要的患者时，该组合物显著提高 皮肤 吸收的速度和程度，并赋予患者快速和 完全缓解 疼痛 的感觉。，下面是具有感觉组分的局部用NSAID组合物专利的具体信息内容。
1.用于在有需要的患者中缓解疼痛或炎症的局部用药用组合物，所述组合物在局部可给予的载体中含有局部活性非甾体抗炎药和至少一种感觉剂以及任选的自热系统。
2.权利要求1的组合物，其中所述局部活性非甾体抗炎药包括双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的组合物，其中所述至少一种感觉剂包括生理温热剂。
4.权利要求3的组合物，其中所述至少一种感觉剂包括辣椒素。
5.权利要求4的组合物，其中所述辣椒素选自香草醇正丁基醚、香草醇正丙基醚、香草醇异丙基醚、香草醇异丁基醚、香草醇正氨基醚、香草醇异戊基醚、香草醇正己基醚、香草醇甲基醚、香草醇乙基醚、姜辣素、生姜酚、姜酮酚(paradol)、姜油酮、辣椒碱、二氢辣椒碱、去甲二氢辣椒碱、高辣椒素、高二氢辣椒碱及其混合物。
6.权利要求3的组合物，其中所述生理温热剂包括香草基·丁基醚。
7.权利要求3的组合物，其中所述生理温热剂包括辣椒碱。
8.权利要求5的组合物，其中所述局部活性非甾体抗炎药包括双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
9.权利要求7的组合物，其中所述局部活性非甾体抗炎药包括双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
10.权利要求5的组合物，所述组合物还含有一种或多种另外的感觉剂，该感觉剂通过与TRP melastatin 8(TRPM8)或冷和薄荷醇受体1(CMR1)通道有关的生理冷却过程起作用。
11.权利要求10的组合物，其中所述一种或多种另外的感觉剂选自薄荷醇和薄荷醇衍生物及其混合物。
12.权利要求11的组合物，其中所述一种或多种另外的感觉剂选自N-乙基-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-环己烷甲酰胺、2-异丙基-N-2，3-三甲基-丁酰胺及其混合物。
13.权利要求6的组合物，所述组合物还包含可阻止紫外线辐射所述组合物的物质。
14.权利要求13的组合物，其中所述物质为二氧化钛。
15.权利要求3的组合物，其中所述局部活性非甾体抗炎药包括双氯芬酸或其药学上可接受的盐，所述生理温热剂包括辣椒素或其混合物；所述任选的自热系统包含还原剂和氧化剂。
16.权利要求15的组合物，其中所述还原剂包括硫代硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐或偏亚硫酸氢盐或其盐，所述氧化剂包括过氧化物。
17.权利要求16的组合物，其中所述还原剂和所述氧化剂被阻止相互接触直至给予所述组合物，由此产生的放热反应导致所述组合物的温度立即并持续上升。
18.权利要求3的组合物，其中所述局部活性非甾体抗炎药包括双氯芬酸或其药学上可接受的盐；所述至少一种生理温热剂包括香草基·丁基醚。
19.权利要求18的组合物，所述组合物含一种或多种另外的感觉剂，所述另外的感觉剂通过与TRP melastatin 8(TRPM8)或冷和薄荷醇受体1(CMR1)通道有关的生理冷却过程起作用。
20.权利要求19的组合物，其中所述一种或多种另外的感觉剂选自薄荷醇和薄荷醇衍生物、及其混合物。
21.权利要求20的组合物，其中所述一种或多种另外的感觉剂占所述组合物的约
0.2-2％(重量)。
22.权利要求20的组合物，其中所述一种或多种另外的感觉剂选自N-乙基-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-环己烷甲酰胺、2-异丙基-N-2，3-三甲基-丁酰胺、及其混合物。
23.权利要求18的组合物，所述组合物还含可阻止紫外线辐射所述组合物的物质。
24.权利要求23的组合物，其中所述物质为二氧化钛。
25.权利要求1的组合物，其中所述局部可给予的载体包括乳化凝胶。
26.在有需要的患者中缓解疼痛或炎症的局部可给药的组合物，所述组合物在局部可给予的载体中含有局部活性非甾体抗炎药和至少一种感觉剂以及任选的自热系统，所述载体含有：
(a)约5-约50％(重量)的水溶性挥发性低级链烷醇，所述链烷醇具有2至多达并包括4个碳原子，
(b)约1-约20％(重量)的多元醇或聚低级烷二醇作为助溶剂，所述醇的链长为约
200-约6000单元，
(c)占约20-约80％(重量)的水，
(d)占约3-约15％(重量)的液体、半固体或固体烃；具有1或2个羟基功能团和约
6-34个碳原子的脂肪醇；具有6-24个碳原子的脂肪酸与甘油形成的脂肪酸酯；具有1至多达并包括12个碳原子的低级醇的脂肪酸酯，或具有16-36个碳原子的更高偶数脂族醇的脂肪酸酯，所述脂肪酸具有6-34个碳原子；或被低级链烷醇或低级烷氧基-低级链烷醇醚化的约6-34个碳原子的脂肪醇；作为脂质；或硅化合物，所述硅化化合物选自二甲基硅氧烷、甲基苯基硅氧烷、甲基氢化硅氧烷、被三甲基硅氧烷单元封端的全甲基化线型硅氧烷聚合物、聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚二甲基硅氧烷共聚醇及其乙酸酯、己二酸酯、杏仁油酸酯、胺、丁基醚、月桂酸酯和硬脂酸酯衍生物；聚二甲基硅氧烷甲硅烷基化物、聚二甲基硅氧烷丙基乙二胺山萮酸盐、聚二甲基硅氧烷醇、八甲基三硅氧烷、聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷、烷基甲基聚硅氧烷聚二醇(alkylmethyl silicone polyglycol)和环甲基硅氧烷；或其混合物，(e)在约0.5-约5％(重量)的下列物质作为乳化剂的存在或不存在下：易溶或微溶脂肪酸盐；氟化脂肪酸盐、烷氧基-羧酸盐、磺酰氨基羧酸盐、脂肪酸乳酸酯的盐，或烷基丙二酸或烷基琥珀酸的盐；微溶烷基磺酸盐；磺化脂肪酸烷基酯；
脂肪酸磺酸盐；脂肪酸酯磺酸盐；全氟代烷基磺酸盐；易溶或微溶烷基苯磺酸盐；硫酸化伯或仲脂肪醇；脂肪醇或烷基酚的肥皂、硫酸化酯、酰胺、链烷醇酰胺、单-或多甘油酯或聚二醇醚；与单-或多元醇形成的脂肪酸酯；与寡-羟基化合物或多羟基化合物形成的脂肪酸酯；具有约2-23个脂肪醇、脂肪酸酯或由脂肪醇衍生的脂肪胺的乙二醇或氧乙烯单位的聚乙二醇或聚丙二醇醚；分子量约1000-约11000的具有亲水性聚氧乙烯基团或疏水性聚氧丙烯基团的氧乙烯或氧丙烯嵌段共聚物，所述脂肪酸各自具有6-34个碳原子，脂肪醇具有约6-34个碳原子；并且如果脂质相为非自乳化的话，则加入它们作为乳化剂，和(f)约0.5-约3％(重量)的合成凝胶形成大分子作为凝胶结构形成剂，它们的单元为乙烯醇、乙烯吡咯烷、丙烯酸或甲基丙烯酸或它们的盐。
27.权利要求26的组合物，其中组分(a)包括异丙醇。
28.权利要求26的组合物，其中组分(b)包括聚乙二醇。
29.权利要求26的组合物，其中组分(d)包括具有12至多达并包括18个碳原子的饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯；或聚硅氧烷化合物，所述聚硅氧烷化合物选自聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷共聚醇、环甲基硅氧烷及其混合物。
30.权利要求26的组合物，其中组分(e)包括脂肪醇的聚乙烯醚(polyethylene ether of a fatty alcohol)。
31.权利要求26的组合物，其中组分(f)包括聚丙烯酸或其盐。
32.权利要求26的组合物，其中
组分(a)包括异丙醇；
组分(b)包括聚乙二醇；
组分(d)包括具有12至多达并包括18个碳原子的饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯；或聚硅氧烷，所述聚硅氧烷选自聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷共聚醇、环甲基硅氧烷及其混合物；
组分(e)包括脂肪醇的聚乙烯醚；及
组分(f)含包括丙烯酸或其盐。
33.权利要求32的组合物，其中所述至少一种感觉剂为生理温热剂。
34.权利要求33的组合物，其中所述局部活性非甾体抗炎药为双氯芬酸或其药学上可接受的盐，所述至少一种感觉剂为辣椒素。
35.权利要求34的组合物，其中所述局部活性非甾体抗炎药为双氯芬酸或其药学上可接受的盐，所述至少一种感觉剂为香草基·丁基醚。
36.治疗疼痛病症、炎症和/或风湿性疾病的方法，所述方法包括局部给予温血动物有效量的权利要求1的组合物。
37.治疗关节炎性疼痛的方法，所述方法包括局部给予温血动物有效量的权利要求15的组合物。
38.治疗疼痛病症、炎症和/或风湿性疾病的方法，所述方法包括局部给予温血动物有效量的权利要求26的组合物。
39.治疗关节炎性疼痛的方法，所述方法包括局部给予温血动物有效量的权利要求35的组合物。
具有感觉组分的局部用NSAID组合物
背景技术
[0001] 各种非甾体抗炎药(NSAID)已经被批准用于治疗疼痛或炎症。例如，FDA批准的处方药市场使用的NSAID包括萘普生、萘普生钠、塞来考昔、舒林酸、 哌拉嗪、双水杨酯、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、美洛昔康、酮洛芬和萘丁美酮。在美国批准的非处方药市场使用的NSAID包括布洛芬、萘普生钠、阿司匹林和酮洛芬。目前可获得所有前述药物的口服剂型。
[0002] 局部用NSAID剂型在治疗关节炎和软组织创伤中有多种优点。具体地说，它们可将高浓度的药物递送到需要的治疗位点。在美国，目前只有钠盐形式的双氯芬酸(即VOLTAREN Gel，1％)被批准用于局部给药以缓解响应局部治疗的关节中骨关节炎疼痛，例如膝盖和手的那些疼痛。在欧洲和许多国家，可获得局部剂型形式的双氯芬酸二乙胺盐(如VOLTAREN 1.16％)和其它NSAIDS。
[0003] 发明概述
[0004] 发明人预料之外地发现，将一种或多种感觉剂(sensate agent)和/或自热系统(self-warming)加入局部用含NSAID的镇痛组合物中，可显著提高药物通过哺乳动物，尤其是人皮肤的速度和程度；另外，当将此类组合物局部涂布到有需要的患者的皮肤时，它们赋予患者快速和完全解除疼痛的感觉。
[0005] 因此，本发明提供给药后治疗炎症和疼痛的局部用镇痛组合物以及局部给予有需要的患者所述组合物的方法。
[0006] 在优选的方面，组合物在局部可给药的载体中含有局部活性的NSAID、至少一种感觉剂和任选的一种“自热系统”，所述自热系统可将热量传递到给予组合物的部位。
[0007] 在优选的方面，感觉剂为特征在于当涂布在哺乳动物例如人皮肤上时具有温热(warming)作用的“温热”感觉剂。
[0008] 在本发明的一个实施方案中，组合物含有：(1)局部活性的NSAID，例如双氯芬酸或其局部可给药的盐(例如钠盐或二乙胺盐)，和(2)至少一种温热感觉剂，所述温热感觉剂为辣椒素家族的一员。
[0009] 例如，组合物可由局部用镇痛组合物组成，该局部用镇痛组合物含有局部活性的NSAID，例如双氯芬酸或其盐(例如钠盐或DEA盐)和至少一种温热感觉剂，所述温热感觉剂为香草基·丁基醚(VBE)。
[0010] 或者，组合物可由局部用镇痛组合物组成，该镇痛组合物含局部活性的NSAID，例如双氯芬酸或其盐(例如钠盐或DEA盐)和至少一种温热感觉剂，所述温热感觉剂为辣椒碱。
[0011] 该组合物还可含有化学“自热系统”。“自热系统”是指化学物质(chemical entity)或化学物质的组合，这些物质可产生热量并将起传递到涂布它们的表面即皮肤上。在一个方面，“自热系统”含有化学物质，该物质在催化剂(例如空气或皮肤中的水分)的存在下产生热量。在另一个方面，自热系统可含有化学物质的组合，例如氧化剂和还原剂(“氧化还原对”)，当混合时，它们可发生放热反应。
[0012] 本发明的药用组合物含有在温血动物中治疗疼痛病症、炎症和/或风湿性疾病的治疗有效量的NSAID。可给予所述组合物，用于治疗由骨关节炎或类风湿性关节炎造成的疼痛，或肌肉疼痛、关节疼痛和背部疼痛。可按例如每日2或3次，或甚至4次，将所述组合物涂布在完好的表皮上。通过局部涂布在疼痛区域，该组合物尤其可用于治疗手或膝的关节炎性疼痛。另外，组合物还可用于缓解局限性疼痛和炎症，例如与急性肌肉-骨骼损伤有关的疼痛和炎症。
[0013] “局部活性的NSAID”是指皮肤可接受(即皮肤可耐受)的并且当在合适的载体中给药时可透皮渗透，尤其是能够克服表皮的皮肤屏障，在炎症或损伤的部位可局部利用的NSAID。
[0014] 发明详述
[0015] 发明人预料之外地发现，将一种或多种感觉剂和/或自热系统加入局部用含有NSAID的镇痛组合物中可显著提高活性药物通过哺乳动物，尤其是人的皮肤的速度和程度；另外，当将此类组合物局部涂布在有需要的患者的皮肤时，它们赋予患者快速和完全解除疼痛的感觉。
[0016] NSAID可为例如芳基链烷酸，例如双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、奥沙美辛(oxamethacin)、丙谷美辛、舒林酸或托美丁；2-芳基丙酸，例如布洛芬、阿明洛芬、卡洛芬、右布洛芬、右酮洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、酮洛酸、洛索洛芬、萘普生、 哌拉嗪、吡洛芬、舒洛芬或噻洛芬酸；N-芳基邻氨基苯甲酸，例如甲芬那酸、氟芬那酸、甲氧芬那酸和托芬那酸等。术语NSAID也包括COX-2抑制剂，例如塞来考昔；烯醇酸类，例如吡罗昔康和美洛昔康；乙酰水杨酸(即阿司匹林)和双水杨酯。
[0017] 术语“NSAID”也包括前述药物的药学上可接受的盐、酸或酯；以及前述药物的外消旋体、对映体和结晶和溶剂合物。
[0018] NSAID与有效量的一种或多种其它局部用活性药物成分，尤其是镇痛药、麻醉药和止痒活性药物的组合也包括在本发明范围内。此类活性药物的实例包括胺和“卡因”型局部麻醉药，例如苯佐卡因、氨苯丁酯、地布卡因、盐酸地布卡因、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸普莫卡因、丁卡因和盐酸丁卡因；醇类和酮类，例如苯甲醇、樟脑、樟脑间甲酚、桧焦油、薄荷醇、苯酚、苯酚钠和间苯二酚；抗组胺药，例如盐酸苯海拉明、盐酸曲吡那敏、氢化可的松和醋酸氢化可的松；和抗刺激活性成分，例如异硫氰酸烯丙酯、强氨水溶液、稀释至含1-2.5％氨水的溶液、水杨酸甲酯、松节油、薄荷醇、盐酸组胺、烟酸甲酯和辣椒碱，它们的浓度为0.025-0.25％。
[0019] 合适的局部有效量的各种NSAID和麻醉和止痒活性药物在本领域中熟知。例如，在美国批准了双氯芬酸钠按20-40mg剂量的量以多达4次的每日局部给药用于缓解关节中骨关节炎的疼痛。批准了制剂产品 Gel按4克量，每日4次施用到下肢，前提是每日涂布到下肢的任一受影响的关节的量不超过16克，而对于上肢施用，则按2克量，每日4次涂布，前提是每日施用到上肢的任一受影响的关节的量不超过8克；以每日最大施用量32克为限。在美国以外的其它国家批准了酮洛芬通过局部给予受影响的区域剂量为
100-300mg以高达每日两次用于缓解与急性肌肉-骨骼损伤有关的局限性疼痛和炎症。局部用NSAID和上述镇痛药、麻醉药和止痒药的其它剂量方案在本领域中也已知。
100-300mg以高达每日两次用于缓解与急性肌肉-骨骼损伤有关的局限性疼痛和炎症。局部用NSAID和上述镇痛药、麻醉药和止痒药的其它剂量方案在本领域中也已知。
[0020] 优选感觉剂起“温热”感觉的作用。生理温热剂包括分类为“辣椒素”即由香草基官能团衍生的化合物，它们包括：香草醇烷基醚(vanillyl alcohol alkyl ether)衍生物和其变体形式，例如香草醇正丁基醚(vanillyl alcohol n-butyl ether)、香草醇正丙基醚(vanillyl alcohol n-propyl ether)、香草醇异丙基醚(vanillyl alcohol isopropyl ether)、香草醇异丁基醚(vanillyl alcohol isobutyl ether)、香草醇正氨基醚(vanillyl alcohol n-amino ether)、香草醇异戊基醚(vanillyl alcohol isoamyl ether)、香草醇正己基醚(vanillyl alcohol n-hexyl ether)、香草醇甲基醚(vanillyl alcohol methyl ether)、香草醇乙基醚(vanillyl alcohol ethyl ether)、姜辣素、生姜酚、姜酮酚(paradol)、姜油酮、辣椒碱、二氢辣椒碱、去甲二氢辣椒碱、高辣椒素、高二氢辣椒碱及其混合物。
[0021] 在优选的实施方案中，温热感觉剂选自式I代表的化合物及其药学上可接受的盐，
[0022]
[0023] 式I
[0024] 其中A为未取代的支链或直链C1-C3烷基，B为氢，或未取代的支链或直链C1-C7烷基。
[0025] 在式I中，最优选A为C1烷基。在更优选的实施方案中，A为C1烷基，B为C2-C4烷基。最优选，温热感觉剂选自香草基丁基醚(A为C1烷基，B为直链未取代的C4烷基)和香草基乙基醚(A为C1烷基，B为直链未取代的C4烷基)。
[0026] 在另一个实施方案中，温热感觉剂选自式II代表的化合物及其药学上可接受的盐，
[0027]
[0028] 式II
[0029] 其中C为任选嵌入氧原子的未取代的支链或直链C2-C8烷基。
[0030] 因此，C可为任选嵌入氧原子的未取代的直链C4-C5烷基，实例为香草醛-1，2-己二醇缩醛(1，2-hexylene glycol acetal)(C为未取代的直链C4烷基)和香草醛-1-丁氧基丙二缩醛(butoxyglycerol acetal)(C为在2位嵌入氧的未取代的直链C5烷基)。温热剂也可选自在日本专利申请号JP 2005-197205中公开的那些温热剂，其内容引入本文作为参考。
[0031] 因此，合适的试剂包括香草基·乙基醚、香草基·丙基醚、香草基·戊基醚、香草基·己基醚、香草基·丁基醚乙酸酯(vanilly butyl ether acetate)、4-(1-薄荷氧基(薄荷氧基)甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3′，4′-二羟基苯基)-1，3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(2′-羟基-3′-甲氧基苯基)-1，3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(4′-甲氧基苯基)-1，3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3′，4′-亚甲二氧基苯基)-1，3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3′-甲氧基-4′-羟基苯基)-1，3-二氧戊环和类似物(美国专利号5,545,424和5,753,609，其内容引入本文作为参考)、壬酰香草酰胺、壬酸香草醚、取代的苯甲醇烷基醚衍生物、香草醛丙二醇缩醛、乙基香草醛丙二醇缩醛，和在美国专利号6,780,443中公开的那些温热剂，其内容引入本文作为参考。
[0032] 掩盖疼痛感觉的其它温热感觉剂包括辣椒属(红辣椒粉末(red pepper powder)、酊剂、油、油树脂和提取物)；生姜提取物、油树脂和油；胡椒木(Zanthoxylum piperitum)提取物、山椒素I、山椒素II、山椒酰胺、黑胡椒提取物、胡椒脂碱、胡椒碱和千日菊酰胺。
[0034] 可从Takasago，Inc.购得商品名为 的优选的温热感觉剂香草基·丁基醚(VBE)，它通常用于增强香味的化妆品(参见International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook(国际化妆用组分词典和手册)，Monograph ID 12426，由The Cosmetic，Toiletry and Fragrance Association(CTFA)出版)。
[0035] 也优选辣椒碱(8-甲基-N-香草基-6-癸烯酰胺)，它为辣椒素家族的另一个成员(参见CTFA Monograph ID 7655)。它是刺激包括人在内的哺乳动物的刺激物，在一定浓度下，当与组织接触时，它在组织中产生烧灼感。辣椒碱和几种相关化合物称为辣椒碱类(capsaicinoid)，它们源自红辣椒。纯辣椒碱为疏水性、无色、无味、晶状至蜡状化合物。当辣椒碱用作感觉剂时，其浓度应小于0.025％(重量)。
[0036] 在特定实施方案中，本发明组合物含有局部活性的NSAID(例如双氯芬酸或其局部可给药的盐(例如钠盐或二乙胺盐))和至少一种温热感觉剂的组合，温热感觉剂为辣椒碱。
[0037] 在这种组合物中，辣椒碱通常按约0.001％(重量)-约0.025％(重量)，优选约0.005-约0.02％(重量)浓度存在。当其中需要包括辣椒碱作为活性药物时，也可使用
0.025％或更高浓度的辣椒素(例如0.025％(重量)-约0.25％(重量))。在此较高浓度下，辣椒碱起外用镇痛药和感觉温热剂的作用。
0.025％或更高浓度的辣椒素(例如0.025％(重量)-约0.25％(重量))。在此较高浓度下，辣椒碱起外用镇痛药和感觉温热剂的作用。
[0038] 在另一个实施方案中，本发明包括局部用镇痛组合物，该组合物含有局部活性的NSAID(例如双氯芬酸或其局部可给药的盐(例如钠盐或二乙胺盐))和至少一种温热感觉剂，该温热感觉剂为VBE。
[0039] VBE的浓度通常为约0.01％(重量)-约5％(重量)，优选0.1％(重量)-约3％(重量)。
[0041] 此类物质包括涂在皮肤时无毒且无刺激性的无机和有机遮光剂。
[0042] 合适的遮光剂的非限制性实例包括例如对-氨基苯甲酸(PABA)、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(阿伏苯宗)、二苯甲酮-1、二苯甲酮-2、二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、二苯甲酮-6、二苯甲酮-8、二苯甲酮-12、甲氧基肉桂酸酯、二羟基丙基-PABA乙酯、PABA甘油酯、高水杨酸酯、邻氨基苯甲酸甲酯、氰双苯丙烯酸辛酯、二甲基PABA辛酯、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、三乙醇胺水杨酸酯、3-(4-甲基亚苄基)-dl-樟脑(甲基亚苄基)-莰烷-2-酮)、红凡士林、4-甲基亚苄基-樟脑(4-MBC)、苯并三唑、苯基苯并咪唑-5-磺酸、亚甲基双(苯并三唑基)四甲基丁基苯酚、二乙氨基羟基苯甲酰基己基苯甲酸酯及其混合物。
[0044] 优选的遮光剂为阿伏苯宗、二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、甲氧基肉桂酸辛酯、二乙氨基羟基苯甲酰基己基苯甲酸酯、氧化锌、二氧化钛及其混合物。
[0045] 尤其是，当暴露于紫外线线时，辣椒素(例如VBE)对接受粉红色着色敏感，发现二氧化钛可有效使辣椒素稳定并阻止其颜色发生改变。发现超细二氧化钛尤其适合使辣椒素稳定并阻止颜色发生改变，且可按其两种形式即水分散性二氧化钛和油分散性二氧化钛中任一种形式存在。
[0046] 本发明组合物的其它任选的组分包括另外的感觉剂，尤其是通过与TRP melastatin 8(TRPM8)或冷和薄荷醇受体1(CMR1)通道有关的生理冷却过程起作用的那些感觉剂。此类另外的感觉剂包括薄荷醇和薄荷醇衍生物。
[0047] 一般而言，冷却感觉剂的实例包括式III代表的化合物及其药学上可接受的盐，[0048] 式III
[0049] 其中D为直链或支链未取代的C1-C4烷基或链烯基，E为直链或支链羟基-取代或未取代的C1-C4烷基。
[0050] 在优选的实施方案中，清凉感觉剂(cooling sensate)由式IV及其药学上可接受的盐代表，
[0051]
[0052] 式IV
[0053] 可从日本东京的Takasago Int′l Corp.购买商品名为 10和P(-)-异胡薄荷醇的化合物(3-(1)-薄荷氧基丙-1，2-二醇)，在美国专利号
4,459,425中公开了该化合物，其内容引入本文作为参考。
4,459,425中公开了该化合物，其内容引入本文作为参考。
[0054] 薄荷醇衍生物的实例包括薄荷醇甲酰胺衍生物、环己烷甲酰胺、二甲基薄荷基(menthyl)琥珀酰亚胺、乳酸薄荷酯(可从德国Holzminden的Symrise GmbH & Co.得到，商品名为 ML)、薄荷酮甘油缩醛(可从德国Holzminden的Symrise GmbH & Co.得到，商品名为 MGA)、新异薄荷醇、新薄荷醇、异薄荷醇、PMD 38对-薄荷烷-3，8，-二醇、(2R)-3-(1-薄荷氧基)丙-1，2-二醇、(2RS)-3-(1-薄荷氧基)丙-1，2-二醇；
N-乙基-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-环己烷甲酰胺(WS-3)、对-薄荷烷-3-甲酸乙二醇酯(WS-4)、3-(对-薄荷烷-3-甲酰胺基)乙酸乙酯(WS-5)、N-(4-甲氧基苯基)-对-薄荷烷-3-甲酰胺(WS-12)、N-叔丁基-对薄荷烷-甲酰胺(WS-14)、2-异丙基-N-2，3-三甲基丁酰胺(WS-23)、对-薄荷烷-3-甲酸1-甘油酯(WS-30)(所有均可从Millennium Chemicals，Hunt Valley，Md.，USA购得)。
N-乙基-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-环己烷甲酰胺(WS-3)、对-薄荷烷-3-甲酸乙二醇酯(WS-4)、3-(对-薄荷烷-3-甲酰胺基)乙酸乙酯(WS-5)、N-(4-甲氧基苯基)-对-薄荷烷-3-甲酰胺(WS-12)、N-叔丁基-对薄荷烷-甲酰胺(WS-14)、2-异丙基-N-2，3-三甲基丁酰胺(WS-23)、对-薄荷烷-3-甲酸1-甘油酯(WS-30)(所有均可从Millennium Chemicals，Hunt Valley，Md.，USA购得)。
[0055] 可包含在本发明组合物中的其它清凉感觉剂包括但不限于薄荷醇、薄荷酮、樟脑、长叶薄荷醇、异长叶薄荷醇、桉油酚(cineol)、薄荷油、欧薄荷油、绿薄荷油、桉树油、N-烷基-对-薄荷烷-3-甲酰胺、3-1-薄荷氧基-2-甲基丙-1，2-二醇、对-薄荷烷-3，8-二醇、2-1-薄荷氧基乙-1-醇、3-1-薄荷氧基丙-1-醇、4-1-薄荷氧基丁-1-醇、1-(2-羟基-4-乙基环己基)-乙酮、3-羟基丁酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油缩酮、2-(2-1-薄荷氧基乙基)乙醇、乙醛酸薄荷酯、N-甲基-2，2-异丙基甲基-3-甲基丁酰胺、2-吡咯烷酮-5-甲酸薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯的碱金属盐和琥珀酸单薄荷酯的碱土金属盐、戊二酸单薄荷酯、戊二酸单薄荷酯的碱金属盐、戊二酸单薄荷酯的碱土金属、N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸、对-薄荷烷-3-甲酸甘油酯、薄荷醇碳酸丙二醇酯；薄荷醇碳酸乙二醇酯和6-异丙基-3，9-二甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-酮。
[0056] 在美国专利号7,030,273和6,780,443中公开了其它清凉感觉剂，其内容引入本文作为参考。
[0057] 上述第二种感觉剂的量通常应占组合物约2％或小于2％，例如约0.5-2％(重量)，例如0.1-1.5％(重量)。
[0058] 在本发明的一个方面，发现第一种“温热”感觉剂与第二种感觉剂的重量比为约2∶1-约1∶2合适。
[0059] 尤其是，发明人预料之外地发现，本发明组合物中作为VBE的助剂的低水平的薄荷醇衍生物(例如占组合物0.2-2％(重量))具有减少与单独使用VBE有关的皮肤刺激的有益作用。
[0060] 其它任选的成分包括皮肤防护剂，例如通常约0.5％-2％水平的尿囊素。
[0061] 在另一方面，本发明包括局部用镇痛组合物，该组合物在药学上可接受的局部可给药的载体中含有局部活性的NSAID、至少一种感觉剂和自热系统。
[0062] 在一个实施方案中，自热系统含有一种或多种化学物质，它们在催化剂的存在下能够产生热量。例如，自热系统可包括沸石，当组合物与皮肤中水分接触时，沸石可产生热量。
[0063] 在另一个实施方案中，自热系统含有氧化剂和还原剂，当相互进行物理接触时，它们产生放热反应。
[0064] 本发明组合物可含有适合局部给予哺乳动物的任何递送载体，例如混悬液、凝胶、软膏、乳液或乳化凝胶。
[0065] 在优选的方面，自热系统包含至少一种氧化剂和至少一种还原剂，在局部给予组合物时或临给予前，它们被阻隔从而不会相互接触。当使所述氧化剂和还原剂(“氧化还原对”)相互接触时，产生的放热反应使组合物温度立即并持续上升。“温度持续上升”表示在室温下混合后，高于室温至少约20℃的增加并持续至少约30秒，优选至少约1分钟。
[0066] 例如，可按使其包含至少两个独立的相的方式制备和包装本发明组合物：至少一个含氧化剂的第一相和至少一个含还原剂的第二相。在局部给予有需要的患者组合物之前，应阻止两相相互接触。
[0067] 可制备两相或更多相以使它们被作为包装一部分的物理屏障相互隔离；和使物理屏障适合通过使用者的作用在其中钻孔，从而使至少各相的至少一部分在临给药前或给药期间混合在一起。
[0068] 在再一个实施方案中，两个或更多个独立的相存在于单个本发明组合物中，并提供给药时实现相接触的方法，例如通过剧烈混合或振动的方法。
[0069] 例如，可通过将氧化剂包封在不溶于含还原剂的相的材料中(反之亦然)形成混悬组合物；然后通过在患者的皮肤上剧烈涂擦混悬组合物，使胶囊破裂，从而使氧化还原对接触，导致热量产生。
[0070] 如果包含氧化还原对作为本发明组合物的“自热”组分，那么通常需要含还原剂的组合物的相还含有除一部分水外的其余成分。但是，除一部分水外，含氧化剂的相也可包含对氧化剂惰性的任何其余成分。例如，对于乳化凝胶制剂而言，第一相可含还原剂和NSAID活性剂以及组合物的其它成分；独立的第二相可含氧化剂的水溶液和任选的增稠剂以及可抗氧化的任何赋形剂。
[0071] 合适的氧化剂包括但不限于过硼酸、过硫酸、过碳酸的碱金属盐和碱金属盐过氧化物，例如过硼酸钠一水合物、过硫酸铵、过硫酸钠、过硫酸钾、过碳酸钠、过氧苯甲酰、过氧化钙、过氧化镁、过氧化脲和过氧化氢。可从International Specialty Products(Wayne，N.J.)得到药品级聚(乙烯吡咯烷酮)和过氧化氢的复合物形式的无水形式的过氧化氢。其它合适的过氧化物包括在“Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology”，第 四 版，J.I.Kroschwitz and M.Howe-Grant(编 辑)，第18 卷，第202210页 (John Wiley & Sons，1996)中总结的那些过氧化物。在International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook(国际化妆用组分词典和手册)，Wenninger等编辑，第1653页(The Cosmetic，Toiletry，and Fragrance Association，第7版.1997)(下文称“INCI Handbook”)中列举了其它氧化剂。
[0072] 合适的还原剂包括但不限于硫脲；硫代硫酸盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐、氢硼化物和次亚磷酸盐(例如钠盐)；抗坏血酸及其盐、酯和衍生物(例如抗坏血酸棕榈酸酯和维生素C多肽)，和维生素E及其盐、酯和衍生物(例如乙酸维生素E)。在INCI Handbook中第1655-56页中列举了其它还原剂。
[0073] 可根据底物的大小、使用的氧化剂和还原剂，以及需要的放热反应的最高温度和持续时间，改变氧化剂和还原剂的量。在一个实施方案中，氧化剂和还原剂的总量独立为约0.005g-约0.5g/英寸2治疗区域。在一个实施方案中，氧化剂和还原剂的总量独立占组合物约0.01-约30％(重量)，例如约0.1％-约20％(例如约1％-约10％)。
[0074] 存在的氧化剂和还原剂的浓度须部分取决于需要多少热量、部分取决于反应产生的副产物的性质和它们的作用。通常需要还原剂的总量至少与存在的所有氧化剂发生计量反应需要的量同样大。
[0075] 在一个实施方案中，组合物或物品中氧化剂与还原剂的当量比范围为约1∶20-约20∶1，例如约1∶10-约10∶1。氧化或还原剂的“当量”的含义为在氧化-还原反应中供给或接受1摩尔电子的这种物质的质量。例如，每摩尔过氧化氢供给2个电子，所以它的氧化当量为其摩尔质量的一半。亚硫酸钠通过接受两个电子被氧化，所以其还原当量为其摩尔质量的一半。术语“当量比”是指当量之比(例如组合物或物品中的氧化剂与还原剂的当量比例)，因此，为达到本发明的各个目的，需要对多电子氧化剂和还原剂的价键进行因子分解(factoring)。
[0076] 用于底物皮肤-接触表面的目标温度范围为约30℃-约80℃(例如约35℃-50℃)。一般而言，如果施用期短(例如小于10分钟)，那么操作温度可在以上温度范围的高端。但如果施用期较长，则操作温度较低(例如优选小于42℃，以避免因皮肤长时间暴露于组合物或物品导致与热量相关的组织损伤)。
[0077] 在一个实施方案中，使还原剂和/或氧化剂与水溶性聚合物接触。可使聚合物与还原剂和/或氧化剂混合，或将聚合物涂布在还原剂和/或氧化剂的表面。水溶性聚合物的存在可协助阻止试剂过早激活和/或阻止试剂与使用者的皮肤或眼睛直接接触。此类水溶性聚合物材料的非限制性实例包括各种聚乙二醇(“PEGs”)，例如Union Carbide(Union Carbide，Midland，Mich.)的PEG-32(Carbowax 1450)和PEG-765(Carbowax 3350)；聚氧乙烯，例如Amerchol(Edison，N.J.)的PEG-2M(Polyox WSRN-10)和PEG-5M(Polyox WSRN-80)；聚乙烯醇，例如PVAXX树脂C-20和W-20(Mitsui Plastics，White Plains，N.Y.USA)；纤维素醚，例如羟丙基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮和乙烯吡咯烷酮的共聚物，例如乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，例如PLASDONE S-630(ISP，Wayne，N.J.，USA)，及其混合物。
[0078] 水溶性聚合物与还原剂和/或氧化剂的重量比取决于使用的聚合物的类型和试剂，以及需要的放热反应的启动速度和/或持续时间。例如，水溶性聚合物与还原剂和/或氧化剂的重量比可为约1∶1-约100∶1，尤其是约2∶1-约50∶1。
[0079] 本发明的一个实施方案利用由亚硫酸盐、重亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐与过氧化物反应形成硫酸盐的反应就地形成的硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐或其混合物。该实施方案适当地利用了在局部施用前混合的2相系统。该系统的第一相含有局部可接受的亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐或其混合物的无机阳离子盐。第二相含有超过将亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐或其混合物转化需要的化学计量至少0.5％的量的局部可接受的过氧化物。根据使用的浓度，两相反应快速导致温度升高约3℃-约30℃。
[0080] 按美国专利号4,839,081中所述，抗坏血酸可与亚硫酸钠联用，使初始快速温度上升然后持续释放热量。该技术教导的可用于代替或与抗坏血酸联用的其它有机还原剂包括1，5-二乙基-2-硫代巴比妥酸、2，2’-硫二乙醇等。可用已知催化剂(例如钼酸铵或钨酸钠)催化这些试剂氧化。
[0081] 在一个实施方案中，为启动其中自热系统含沸石的放热反应，可以将本发明组合物用水润湿。可在局部施用前加入水(例如临用前，例如临用前约5分钟内，优选约1分钟内，用自来水将局部给药的部位润湿)、给药期间加入水(例如将组合物涂在皮肤上的水中或由组合物分离相提供水)，或施用后加入水(例如皮肤排汗吸收到组合物中)。合适的沸石的实例为Molsive GMP-4A活性粉末(UOP LLC)。
[0082] 根据使用的容器的类型，可将本发明组合物通过两个单独步骤或同时涂在皮肤上。可从物理上独立的包装或具有间隔空间的单一包装中分配两种活性组分。包装的实例包括但不限于小盒中的小盒，或罐中的双囊系统(dual bladder system)。可同时或基本上同时将任一类型包装中的组分涂在皮肤上，它们混合在一起并发生反应。本文中使用的术语“基本上同时”是指在非常短暂的不超过先涂布组分的稳定性的时间内涂布各组分。因此，可以采用两个步骤施用两种活性组分：第一步，将一种组分涂在皮肤上；第二步，在小于第一组分的稳定时间内，将另一种组分涂在第一组分之上。籍此，将各组分基本上同时涂布以使当第二种组分涂在第一种组分之上时发生混合。
[0083] 当制备本发明组合物时，将NSAID、感觉剂和任选的自热系统的组分用局部使用安全的合适载体配制，从而形成例如溶液、混悬液、凝胶、软膏、乳液或乳化凝胶(emulsion gel)。
[0084] 组合物可为无水制剂，例如无水凝胶。这种组合物可含药物活性成分、感觉剂、至少一种非水溶剂和增稠剂，以及任何任选的其它成分。
[0085] 或者，组合物可包括水化凝胶。这种组合物可含有药物活性物质、感觉剂、至少一种水溶剂、增稠剂以及任选的其它成分。
[0086] 在另一实施方案中，组合物为乳化凝胶系统，该系统含有上述水化凝胶组分和加入其中的乳化剂以及软化剂或油。
[0087] 例如，可通过将双氯芬酸或其药学上可接受的盐溶于溶剂(例如异丙醇、丙二醇或聚乙二醇)中制备含有双氯芬酸的局部用组合物。该组合物还可包含水，或者也可以为无水的。
[0088] 可将增稠剂例如合成聚合物(例如卡波姆)或多糖(例如黄原胶、羟丙基纤维素)加入溶剂中。
[0089] Asche等在美国专利号4,917,886中公开了几乎中性的药用组合物，该组合物含有作为活性成分的具有至少一个酸性基团的非甾体抗炎化合物，局部用于完好表皮，该组合物将凝胶的性质与油/水乳液的性质结合为一体，该专利的内容引入本文作为参考。
[0090] 此类组合物的pH为约5-约7.5，含按重量计约5-约50％的水溶性的挥发性的具有2-多达4(含4)个碳原子的低级链烷醇、约1-约20％(重量)的助溶剂、约20-约80％(重量)的水、约3-约15％(重量)的任选的自乳化脂质或脂质混合物；如果脂质相不能自乳化，那么任选加入约0.5-约5％(重量)的乳化剂；约0.5-约3％(重量)的凝胶结构形成剂、约0.1-约10％(重量)的作为活性成分的非甾体抗炎活性化合物，优选这种化合物具有至少一个酸性基团，酌情含非必需成分。
[0091] 用于本发明组合物的醇组分优选包括具有优选2或3个碳原子的低级链烷醇，例如乙醇，尤其是异丙醇，也包括其混合物。在本发明制剂中优选的醇比例为至少5％(重量)，约10-约30％(重量)。
[0092] 助溶剂的功能是使活性成分维持在皮肤上的溶液中。另外，助溶剂必须可与水-醇相混溶。就该目的而言，可使用例如多元醇，例如甘油、乙二醇或丙二醇，尤其是链长为约200-约6000，优选约300-约1500单元的聚低级烷二醇，例如聚乙二醇或聚丙二醇。优选，助溶剂的含量为约5-约10％(重量)。
[0093] 可用于所述新制剂的脂肪相成分(包括脂质或软化剂)可分为不具有乳化性质的那些成分和具有自乳化性质的那些成分。脂质可具有植物或动物性质，也可以部分或全合成。因此，可考虑使用例如无酯键的脂质(例如烃、脂肪醇、甾醇、脂肪酸及其盐)和具有酯键的脂质(例如甘油酯、蜡和磷脂)作为脂肪相成分。具有软化剂性质的烃包括例如液体、半固体或固体物质和混合物，例如石蜡、石油膏、固体石蜡和微晶蜡。脂肪醇可具有例如1或2个羟基官能团和约6-34个碳原子，可为饱和的或不饱和的。优选具有偶数碳原子，尤其是具有12-18个碳原子的那些醇。直链饱和脂肪伯醇为例如癸醇(羊蜡醇)、十二烷醇(月桂醇)、十四烷醇(肉豆蔻醇)、十六烷醇(鲸蜡醇)、十八烷醇(硬脂醇)、二十烷醇(花生醇)、二十二烷醇(山萮醇)。2-烷基-脂肪醇包括例如2-己基-癸醇或2-辛基-十二烷醇。可列举的α-链烷二醇的实例为例如1，12-十八烷二醇或9c-十八碳烯-1-醇。
[0095] 脂肪酸可为饱和的或不饱和的，具有例如6-24个碳原子，优选10-18个碳原子和偶数碳原子。饱和脂肪酸的实例为：己酸(羊油酸)、辛酸(羊脂酸)、癸酸(羊蜡酸)、十二酸(月桂酸)、十四酸(肉豆蔻酸)、十六酸(棕榈酸)、十八酸(硬脂酸)、二十酸(花生酸)、二十二酸(山萮酸)。尤其优选硬脂酸。单不饱和脂肪酸为例如：9-十二烯酸(月桂烯酸)、9-十四烯酸(肉豆蔻烯酸)、9-十六烯酸(棕榈烯酸)、9-十八烯酸(油酸)、6-十八烯酸(岩芹酸)、9-二十烯酸(顺式二十碳烯酸)、13-二十二异戊烯酸(芥酸)，就聚不饱和脂肪酸而言，合适的实例为：例如9，12-十八二烯酸(亚油酸)和9，12，15-十八三烯酸(亚麻酸)。作为此类脂肪酸的盐，可考虑使用例如碱金属盐例如钠或钾盐、铵盐或胺盐，例如一-、二-或三-取代的胺；例如相应低级烷基胺或低级链烷醇胺；例如相应的单、二或三乙胺或单、二或三乙醇胺。
[0096] 甘油酯是指甘油的脂肪酸酯，就甘油酯中的脂肪酸成分而言，各种脂肪酸都是可能的，例如上述那些脂肪酸。在不饱和脂肪酸的含量增加的情况下，相应的甘油酯为液体(油)。甘油酯和油为例如落花生油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油，也可以为氢化油例如氢化落花生油、氢化棉籽油例如 氢化蓖麻油例如 HR。对于半合成和全合成甘油酯，可考虑例如羊脂酸/羊蜡酸三甘油酯，例如 812或
.GTC，或棕榈酸和硬脂酸的单-、双-或三-酯，例如
.GTC，或棕榈酸和硬脂酸的单-、双-或三-酯，例如
[0097] 为得到需要的软化剂性质，脂肪相成分也可含有一种或多种聚硅氧烷化合物或油，以改善皮肤上软化剂的性质。例如，此类聚硅氧烷可为由硅氧烷键形成的线型(即直链)聚合物，它们包括聚二甲基硅氧烷、甲基苯基硅氧烷和甲基氢化硅油(methyl hydrogen silicone fluid)。在一个实施方案中，聚二甲基硅油含有被三甲基甲硅烷氧基单元封端的全甲基化线型硅氧烷聚合物，即聚二甲基硅氧烷，其实例为Dow Corning Q7-9120硅油，该聚合物含有平均运动粘度为20-12,500厘沲的聚二甲基硅氧烷。其它聚二甲基硅氧烷包括例如Abil 350(Degussa Care Specialties)和DM Fluids(Shin Etsu)。
[0098] 其它有用的硅化合物包括聚二甲基硅氧烷共聚醇类例如聚二甲基硅氧烷共聚醇及其衍生物，例如乙酸酯、己二酸酯、杏仁油酸酯、胺、丁醚、月桂酸酯和硬脂酸酯；和聚二甲基硅氧烷甲硅烷基化物(dimethicone silylate)、聚二甲基硅氧烷丙基乙二胺山萮酸盐、聚二甲基硅氧烷醇、八甲基三硅氧烷、聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷和烷基甲基硅氧烷聚二醇(alkylmethyl silicone polyglycol)。
[0099] 其它硅油包括环状聚二甲基硅氧烷或环二甲基硅氧烷或环五聚二甲基硅氧烷(cyclopentasiloxane)。合适的环状聚二甲基硅氧烷包括Dow Corning ST-Cyclomethicone5-NF、SF-1204(Momentive)、和KF9937及KF9945(Shin Etsu)。
[0100] 本发明组合物也可含约0.1％-约5％，优选约0.5％-约2％的高分子量聚硅氧烷材料。该类材料应为非极性，且其分子量应为至少约5,000。此类材料的实例在本领域中熟知，它们包括例如聚醚硅氧烷共聚物、交联聚硅氧烷凝胶或弹性体，以及聚硅氧烷胶或树脂。
[0101] 尤其是，当VBE用作感觉剂时，可通过基本上不含烃油的组合物实现有效加热。例如，含有VBE作为感觉剂的组合物的合适的载体为硅乳液，即其中一种或多种硅油含该乳液的油组分。
[0102] 同样，蜡也定义为脂肪酸酯，但是其中用甾醇(sterine)系列的醇和低级醇作为适当的醇组分代替甘油，例如具有1至多达12(含12)个碳原子，例如乙醇、异丙醇或癸醇；以及高级偶数脂族醇，例如具有16-36个碳原子的醇，尤其是上述那些醇。固体和半合成蜡为例如蜂蜡、巴西棕榈蜡、棕榈酸十六烷酯，例如 羊毛蜡和羊毛脂，液体蜡为例如肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸癸酯例如 V、油酸乙酯；饱和脂肪醇，尤其是具有12-18个碳原子的醇的辛酸/癸酸酯，例如 LC。
[0103] 就磷脂而言，尤其可考虑磷酸甘油酯，优选通过用饱和及不饱和脂肪酸使sn-甘油-3-磷酸酯化制备的磷脂酰胆碱(又称为卵磷脂)，其中磷酸残基作为其被胆碱酯化的部分。例如，使用鸡蛋卵磷脂或大豆卵磷脂。
[0104] 例如，如果脂肪醇被例如低级链烷醇或低级烷氧基-低级链烷醇(例如乙醇、丙醇、乙氧基乙醇、甲氧基-或乙氧基-丙醇)醚化，那么该脂肪醇可自乳化，例如乙氧基脂肪醇，例如聚氧乙烯单鲸蜡基醚(polyhydroxyethylene cetyl stearyl ether)，例如聚西托醇
[0105] 本发明组合物的脂肪成分优选占约5-约10％(重量)，也可包括上述化合物的混合物。
[0106] 本发明药用制剂的其它成分为乳化剂，其表面活性特征由同一分子中的空间分离的亲油和亲水中心决定。优选，使用具有酸性亲水基团的阴离子活性表面活性剂和非离子型表面活性剂。
[0107] 相应的阴离子型乳化剂尤其为羧酸盐，例如易溶或微溶性脂肪酸盐、氟化脂肪酸的盐、烷氧基-羧酸的盐、亚磺酰氨基羧酸的盐、脂肪酸乳酸酯的盐、烷基丙二酸或烷基琥珀酸酸的盐；磺酸盐，例如易溶或微溶性烷基磺酸盐、磺化脂肪酸烷基酯、脂肪酸磺酸盐、脂肪酸酯磺酸盐、全氟代烷基磺酸盐、易溶或微溶性烷基苯磺酸盐；和硫酸盐，例如硫酸化伯或仲脂肪醇、肥皂、酯、酰胺、链烷醇酰胺、甘油单-或多酯、聚乙二醇醚，例如脂肪醇和烷基酚的上述物质。可列举的多种合适的阴离子乳化剂为：可溶性肥皂，例如棕榈酸钠、硬脂酸盐、油酸盐和硬脂酸三乙醇铵；碱金属盐，例如硫酸脂肪醇的钠盐，例如十二烷基硫酸钠或十六烷基十八烷基硫酸钠，和磺基琥珀酸盐，例如磺基琥珀酸二辛酯钠。
[0108] 非离子型乳化剂为例如与一元或多元醇(例如低级链烷醇、乙二醇、丙二醇)形成的脂肪酸酯；与寡羟基(oligohydroxy)化合物(例如山梨醇、季戊四醇或蔗糖)形成的脂肪酸酯，或与多羟基化合物(例如聚乙二醇或聚丙二醇)形成的脂肪酸酯。尤其合适的非离子型乳化剂包括偏甘油脂肪酸酯、甘油单硬脂酸酯；脱水山梨醇的偏脂肪酸酯，例如脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯或脱水山梨醇倍半油酸酯(sesquioleate)，聚氧乙烯(polyhydroxyethylene)脱水山梨醇的偏脂肪酸酯，尤其是具有约5-约20个氧乙烯基单元的聚氧乙烯脱水山梨醇的偏脂肪酸酯，例如聚乙二醇(20)-脱水山梨醇单硬脂酸酯或单油酸酯。其它同样优选的非离子型乳化剂为例如下列类型的聚乙二醇醚和聚丙二醇醚，尤其是具有约2-23个乙二醇或氧乙烯单元的聚乙二醇醚和聚丙二醇醚：醇，例如脂肪醇，如上述类型的醇，以及聚醚；脂肪酸酯、醚化的脂肪酸酯以及甘油和脱水山梨酯型的那些脂肪酸酯；或脂肪胺，例如由脂肪醇衍生的相应脂肪胺。可列举的此类非离子型乳化剂的实例为：聚氧乙烯脂肪醇醚，尤其是具有约12-约30摩尔当量的氧乙烯的聚氧乙烯脂肪醇醚，例如聚氧乙烯单鲸蜡基醚，例如聚西脱醇1000、聚氧乙烯(4)-十二烷基醚、聚氧乙烯(23)-十二烷基醚等；聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，尤其是具有8-1000个氧乙烯基的聚氧乙烯硬脂酸酯，例如Myrj 59；以及聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，例如Tagat S。具有亲水性聚氧乙烯基团和疏水性聚氧丙烯基团的氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，尤其是具有约1000-约11000分子量的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，例如 F68也合适。优选的药用制剂含约1-约2％(重量)的乳化剂。
[0109] 作为基质中的凝胶结构形成剂和粘度增加剂(其中存在配制制剂所需的水)，可以采用无机和有机大分子。具有胶凝性质的高分子量无机成分的基质主要为含水硅酸盐，例如硅酸铝或硅酸铝镁，例如 或硅胶例如 就高分子量有机物质而言，可使用例如天然、半合成或合成大分子。天然和半合成聚合物可衍生自例如具有最多种碳水化合物单元的多糖，例如纤维素、淀粉、黄芪胶、琼脂-琼脂、藻酸及其盐，例如藻酸钠及其衍生物，例如低级烷基纤维素，例如甲基或乙基纤维素；羧基-或羟基-低级烷基纤维素，例如羧甲基、羟乙基；羟丙基、羟丙基甲基和乙基羟乙基纤维素。天然和半合成聚合物包括例如明胶和阿拉伯胶。形成合成胶的大分子的单元为例如乙烯醇、乙烯吡咯烷酮、丙烯酸或甲基丙烯酸，此类聚合物的实例为聚乙烯醇衍生物，尤其是分子量约28000-约40000的聚乙烯醇，例如 或 聚乙烯吡咯烷，尤其是分子量约10000-1百万
的聚乙烯吡咯烷，例如 或 聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，尤其是
分子量约80000-约1百万的聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，或其盐，例如 S，或卡波姆(例如 )。当使用凝胶结构形成剂或其混合物时，优
选的重量百分比范围为约0.5-约3％。
的聚乙烯吡咯烷，例如 或 聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，尤其是
分子量约80000-约1百万的聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，或其盐，例如 S，或卡波姆(例如 )。当使用凝胶结构形成剂或其混合物时，优
选的重量百分比范围为约0.5-约3％。
[0110] 就优选的活性成分的种类而言，尤其还可以是那些涂在完好皮肤上用于全身治疗的成分，这些成分可以进入皮肤层、渗透穿过这些层并主要进入真皮和皮下组织以及可能的位于皮下组织之下的皮下组织和肌肉区域的血液系统循环。
[0111] 术语“NSAID”应理解为包括用于全身治疗的具有至少一个酸性基团的非甾体抗炎活性化合物，例如水杨酸及其衍生物，例如乙酰水杨酸(阿司匹林)、双水杨酯、二氟尼柳、氟芬那酸或托芬那酸、酮基链烷羧酸及其衍生物，例如芬布芬、芳基-和杂芳基-烷基羧酸，例如苯基烷羧酸及其衍生物，例如双氯芬酸、酮洛芬、吡洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、舒洛芬、米泼昔芬，以及吡咯-低级链烷羧酸及其衍生物，例如佐美酸、托美丁或氯吡酸；具有二-或三环芳基和杂芳基的低级链烷羧酸，例如萘普生、舒林酸、吲哚美辛、卡洛芬或普拉洛芬；以及吡唑化合物，例如吡唑链烷羧酸，例如氯那唑酸或吡那唑酸或其盐。尤其优选的代表为例如双氯芬酸和吡洛芬及其盐。
[0112] 优选的NSAID活性成分的比例为例如约1-约5％(重量)。具有酸性基团(例如羧基)的活性成分的盐主要由碱衍生得到。相应的盐为例如金属盐(例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐、铝盐)，或过渡金属盐(例如锌或铜盐)，或与氨水或有机胺形成的相应盐。还可考虑例如下列有机胺的盐：烷基胺，例如一-、二-或三-低级烷基胺；亚烷基二胺，例如低级亚烷基二胺；被苯基取代的烷基胺，例如一-或二-苯基-低级烷基胺；羟基烷基胺，例如一-、二-或三-羟基-低级烷基胺；寡羟基-低级烷基胺或羟基-低级烷基-二低级烷基胺；氨基糖，例如其中氨基可任选被至少一个低级烷基取代的那些氨基糖；环烷基胺，例如一-或二-环-低级烷基胺；碱性氨基酸；环胺，例如具有2-6个碳原子的低级亚烷基胺或低级亚烯基胺，碳链中也可以插入氮杂(aza)、N-低级烷基氮杂、氧杂和/或硫杂。一-、二-或三-低级烷基胺为例如乙胺或叔丁胺、二乙胺或二异丙胺、三甲胺或三乙胺，低级亚烷基二胺为例如乙二胺。作为苯基-低级烷基胺，可考虑例如苄胺或1-或
2-苯基乙胺。一-、二-或三-羟基-低级烷基胺为例如一-、二-、三-乙醇胺或二异丙醇胺；寡羟基-低级烷基胺为例如三-(羟甲基)-甲胺；以及羟基-低级烷基-二-低级烷基胺为例如N，N-二甲基氨基-或N，N-二乙基氨基-乙醇。氨基糖例如由其中醇羟基被氨基置换的单糖衍生得到，例如D-葡糖胺、D-半乳糖胺或marmosamine。可列举的N-低级烷化氨基糖的实例为N-甲基-D-葡糖胺。一-或二-环低级烷基胺为例如环己胺或二环己胺。
碱性氨基酸为例如精氨酸、组氨酸、赖氨酸或鸟氨酸。低级亚烷基胺和低级亚烯基胺为例如氮丙啶、吡咯烷、哌啶或吡咯啉，对于碳链中插入氮杂、N-低级烷基氮杂、氧杂和/或硫杂的低级亚烷胺和低级亚烯基胺，合适的示例为例如咪唑啉、3-甲基咪唑啉、哌嗪、4-甲基-或
4-乙基哌嗪、吗啉或硫代吗啉。
2-苯基乙胺。一-、二-或三-羟基-低级烷基胺为例如一-、二-、三-乙醇胺或二异丙醇胺；寡羟基-低级烷基胺为例如三-(羟甲基)-甲胺；以及羟基-低级烷基-二-低级烷基胺为例如N，N-二甲基氨基-或N，N-二乙基氨基-乙醇。氨基糖例如由其中醇羟基被氨基置换的单糖衍生得到，例如D-葡糖胺、D-半乳糖胺或marmosamine。可列举的N-低级烷化氨基糖的实例为N-甲基-D-葡糖胺。一-或二-环低级烷基胺为例如环己胺或二环己胺。
碱性氨基酸为例如精氨酸、组氨酸、赖氨酸或鸟氨酸。低级亚烷基胺和低级亚烯基胺为例如氮丙啶、吡咯烷、哌啶或吡咯啉，对于碳链中插入氮杂、N-低级烷基氮杂、氧杂和/或硫杂的低级亚烷胺和低级亚烯基胺，合适的示例为例如咪唑啉、3-甲基咪唑啉、哌嗪、4-甲基-或
4-乙基哌嗪、吗啉或硫代吗啉。
[0113] 化学稳定剂、保湿剂、用于中和酸性基团(即提供质子的基团)必需的碱、成膜剂、香水或吸收剂可酌情作为本发明基质物质的非必需成分使用。
[0114] 对于化学稳定剂，可考虑采用例如抗氧剂，抗氧剂可以阻止活性成分和辅助剂氧化分解。例如碱金属亚硫酸盐(例如亚硫酸钠或钾、亚硫酸氢钠或钾)；碱金属连二亚硫酸盐(例如连二亚硫酸钠或钾)，或抗环血酸，和半胱氨酸、胱氨酸及其氢卤化物(例如盐酸盐)适合该目的。优选的稳定剂为约0.1％(重量)量的亚硫酸钠。或者，组合物基本上不含稳定剂。适合作为脂肪、油和乳液的抗氧剂为例如棕榈酸抗坏血酸酯、生育酚(维生素E)、酚类，例如没食子酸丙酯、丁羟茴香醚或丁羟甲苯。通过加入络合形成剂(例如柠檬酸，首选乙二胺四乙酸及其盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如相应的二钠或钙化合物)可2+
以实现抗重金属阳离子(主要是为Cu 离子)的另外的保护。
以实现抗重金属阳离子(主要是为Cu 离子)的另外的保护。
[0115] 合适的保湿剂必须满足的条件为：对水的高亲和力、湿度范围必须狭窄、具有高粘度和良好耐受性。另外，这些物质应无腐蚀性质。首选具有至少两个羟基官能团的多元醇，例如丁二醇、甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乙二醇或丙二醇。
[0116] 合适的中和酸性基团(即提供质子的基团)的碱为例如生成上述活性成分的盐的那些碱。尤其优选的碱为所述有机胺。除活性成分外，尤其是具有酸性基团的凝胶结构形成剂也被中和。加入碱尤其是用于调节pH值。因此，加入碱可能是必须的。
[0117] 吸收剂的实例包括二氧化硅、滑石粉、淀粉和合成聚合物例如尼龙等和它们的改性或涂层形式的微粉。本发明组合物中优选的吸收剂为环糊精。
[0118] 本领域技术人员可以充分理解，根据终产物是无水凝胶还是溶液、水凝胶或乳化凝胶，制备本发明组合物的方法也会略有不同。
[0119] 制备无水凝胶的方法通常包含以下步骤：(1)在非水溶剂或溶剂系统中制备活性药物溶液；(2)通过将凝胶结构形成剂任选与其它高分子量成分(例如成膜剂)一起溶于合适的溶剂制备凝胶；(3)将(1)的溶液和(2)的凝胶混合；和(4)加入其它成分，例如感觉剂、香精等。任选，在该阶段加入自热系统。除使用的至少一种溶剂为水外，制备水凝胶的方法通常与前述相同，而且如果凝胶结构形成剂具有例如提供质子的基团(例如羧基)的话，则可酌情将这些基团中和。
[0120] 制备本发明乳化凝胶的方法通常包括制备上述凝胶，通过按需要加热使脂质和/或软化剂混合形成脂肪相；将脂肪相加入凝胶；和冷却至约40℃或低于该温度后，加入感觉剂组分，和任何香精或其它任选的组分。任选，在该阶段也加入自热剂。将脂肪相与凝胶混合后，如果凝胶结构形成剂和活性成分含提供质子的基团，任选的步骤为将凝胶结构形成剂和活性成分中和。
[0121] 在备选的方法中，使凝胶结构形成剂在一部分水中膨胀，搅拌加入活性成分溶液，酌情中和，然后将乳化剂加入水相。然后，加入脂肪相，酌情加入非必需成分。
[0122] 一些本发明组合物列举如下：
[0123] 含5-95％(重量)的一种或多种非水溶剂；1-4％(重量)的局部用活性非甾体抗炎药；0.5-3％(重量)的感觉剂；和0.1-3％(重量)的粘度增加剂的药用组合物。
[0124] 含15-80％(重量)的一种或多种非水溶剂；1-4％(重量)的局部活性非甾体抗炎药；0.5-3％(重量)的感觉剂；0.5-3％(重量)的成膜剂；0.5-3％(重量)的胶凝剂；足以中和pH的量的氨水溶液；任选的香精；和剩余部分为水的药用组合物。
[0125] 含5-75％(重量)的一种或多种非水溶剂；2-30％(重量)的软化剂；1-10％(重量)的乳化剂；1-4％(重量)的局部活性非甾体抗炎药；0.5-3％(重量)的感觉剂；0.5-3％(重量)胶凝剂和/或粘度增加剂；足以中和pH的量的氨水溶液；0.1-2％(重量)香精；和剩余部分为水的药用组合物。
[0126] 含15-80％(重量)的一种或多种非水溶剂；2-20％(重量)的软化剂；1-4％(重量)的局部活性非甾体抗炎药；0.5-3％(重量)的感觉剂；0.5-3％(重量)的胶凝剂和/或粘度增加剂；足以中和pH的量的氨水溶液；任选的香精；和剩余部分为水的药用组合物。
[0127] 含5-60％(重量)的一种或多种非水溶剂；3-25％(重量)的软化剂；1-10％(重量)的乳化剂；1-4％(重量)的含局部活性非甾体抗炎药的第一种药物；1-4％(重量)的选自止痛药、麻醉药和止痒活性药的第二种药物；0.01-3％(重量)的至少一种感觉剂；0.5-3％(重量)胶凝剂；足以中和pH的量的氨水溶液；任选的香精；和剩余部分为水的药用组合物。
[0128] 含自热系统的药用组合物，所述组合物包括两相，
[0129] 其中第一相含5-40％(重量)的一种或多种非水溶剂；1-15％(重量)软化剂；1-10％(重量)乳化剂；2-8％(重量)的局部活性非甾体抗炎药；0.1-2％(重量)的至少一种感觉剂；0.1-3％(重量)的粘度增加剂；任选的香精；和剩余部分为水；和[0130] 其中第二相含70-90％(重量)的一种或多种非水溶剂；0.5-10％(重量)的软化剂；0.5-10％(重量)乳化剂；1-10％(重量)的自热剂；和0.1-3％(重量)的粘度增加剂。
[0131] 含自热系统的药用组合物，所述组合物包括两相，
[0132] 其中第一相含1-40％(重量)的一种或多种非水溶剂；1-15％(重量)的软化剂；1-10％(重量)的乳化剂；0.1-3％(重量)的成膜剂；1-10％(重量)的还原剂；2-8％(重量)的局部活性非甾体抗炎药；0.1-2％(重量)的感觉剂；0.1-6％(重量)的粘度增加剂；任选的香精；剩余部分为水；和
[0133] 其中第二相含.1-65％(重量)的一种或多种非水溶剂；1-10％(重量)的氧化剂；0.5-5％(重量)的粘度增加剂；0.5-10％(重量)的吸收剂；和水。
[0134] 以下实施例用于说明本发明，但不以任何方式限制其范围。按摄氏度单位给出温度。除另有说明外，方法在室温(约22℃)下进行。
[0135] 实施例1
[0136] 如下制备本发明组合物：
[0137]
[0138] 将双氯芬酸DEA溶于丙二醇和PEG-20溶液。使羟丙基纤维素分散在异丙醇和甘油中。搅拌下，将两溶液合并，形成均相凝胶。将香草基·丁基醚与凝胶混合。
[0139] 实施例2
[0140] 如下制备水凝胶或溶液形式的组合物：
[0141]成分 重量百分比(％) 功能
丙二醇 5-30 溶剂
PEG-8 5-30 溶剂
戊二醇 1-20 溶剂
异丙醇 5-20 溶剂
双氯芬酸钠 1-4 药物
VBE 0.5-3 感觉剂
羟丙基甲基纤维素 0.5-3 成膜剂
卡波姆 0.5-3 胶凝剂
氨水溶液(28％) 0.1-2.5 pH调节剂
香精 0.1-2 加香味
水 20-80 溶剂
丙二醇 5-30 溶剂
PEG-8 5-30 溶剂
戊二醇 1-20 溶剂
异丙醇 5-20 溶剂
双氯芬酸钠 1-4 药物
VBE 0.5-3 感觉剂
羟丙基甲基纤维素 0.5-3 成膜剂
卡波姆 0.5-3 胶凝剂
氨水溶液(28％) 0.1-2.5 pH调节剂
香精 0.1-2 加香味
水 20-80 溶剂
[0142]
[0143] 将双氯芬酸钠溶于丙二醇、戊二醇、PEG-8和一部分水的溶液。将卡波姆和羟丙基甲基纤维素分散在异丙醇和剩余水中，形成均匀掺混物。将氨水溶液加入卡波姆和纤维素掺混物，将pH调至需要的范围(近中性)。将双氯芬酸DEA溶液加入卡波姆和纤维素掺混物，混合，形成均相凝胶。将香草基·丁基醚和香精依次加入凝胶，混合至均匀。
[0144] 实施例3
[0145] 如下制备乳化凝胶组合物：
[0146]
[0147]
[0148] 将双氯芬酸钠溶于丙二醇、PEG-8和一部分水的溶液。将卡波姆和黄原胶分散在异丙醇、异山梨二甲酯和剩余水中，形成均匀掺混物。将氨水溶液加入卡波姆掺混物，将pH调至需要的范围(近中性)。将双氯芬酸钠溶液加入卡波姆掺混物，混合，形成均相凝胶。通过在约75℃下将所有成分一起熔化形成由椰油醇-辛酸酯/癸酸酯、聚二甲基硅烷、石油脑和聚烃氧基20十六烷基十八烷基醚组成的油相。油相变完全可流动和均匀后，搅拌、混合下，将其掺入凝胶，将产物冷却至约40℃。将烟酰胺溶于一部分水，加入产物。将香精、香草基·丁基醚和红没药醇混合在一起，加入，形成产物。
[0149] 实施例4
[0150] 含乳化凝胶和硅油的本发明组合物如下：
[0151]成分 重量百分比(％) 功能
丙二醇 5-30 溶剂
PEG-8 5-30 溶剂
异丙醇 5-20 溶剂
聚二甲基硅氧烷 1-10 软化剂
PEG-12聚二甲基硅 1-10 软化剂
氧烷
双氯芬酸DEA 1-4 药物
卡波姆 0.5-3 胶凝剂
氨水溶液(28％) 0.1-2.5 pH添加剂
VBE 0.5-3 感觉剂
香精 0.1-2 加香味
水 20-80 溶剂
丙二醇 5-30 溶剂
PEG-8 5-30 溶剂
异丙醇 5-20 溶剂
聚二甲基硅氧烷 1-10 软化剂
PEG-12聚二甲基硅 1-10 软化剂
氧烷
双氯芬酸DEA 1-4 药物
卡波姆 0.5-3 胶凝剂
氨水溶液(28％) 0.1-2.5 pH添加剂
VBE 0.5-3 感觉剂
香精 0.1-2 加香味
水 20-80 溶剂
[0152]
[0153] 将双氯芬酸DEA溶于丙二醇、PEG-8和一部分水的溶液。将卡波姆分散在异丙醇和剩余水中，形成均匀掺混物。将氨水溶液加入卡波姆掺混物，将pH调至需要的范围(近中性)。将双氯芬酸DEA溶液加入卡波姆掺混物，混合，形成均相凝胶。将聚二甲基硅氧烷流体和PEG-12聚二甲基硅氧烷混合在一起，加入凝胶。将香草基·丁基醚和香精依次加入凝胶，混合至均匀。
[0154] 实施例5
[0155] 含乳化凝胶的本发明组合物制备如下：
[0156]
[0157]
[0158] 将双氯芬酸钠和利多卡因溶于丙二醇、PEG-8和一部分水的溶液。将卡波姆分散在异丙醇和剩余水，形成均匀掺混物。将氨水溶液加入卡波姆掺混物，将pH调至需要的范围(近中性)。将双氯芬酸钠溶液加入卡波姆掺混物，混合，形成均相凝胶。通过在约75℃下将所有成分一起熔化形成由椰油醇-辛酸酯/癸酸酯、矿物油、十六烷基芳醇和聚山梨酯60组成的油相。油相变完全可流动和均匀后，搅拌、混合下，将其掺入凝胶，将产物冷却至约
40℃。将香精、香草基·丁基醚、辣椒碱和一部分异丙醇混合在一起，加入，形成产物。
40℃。将香精、香草基·丁基醚、辣椒碱和一部分异丙醇混合在一起，加入，形成产物。
[0159] 实施例6两相系统(通过沸石水化自热)
[0160] A相
[0161]
[0162] 将双氯芬酸DEA溶于丙二醇和一部分水溶液。将黄原胶分散在异丙醇和剩余水中，变水化，形成均相凝胶。将双氯芬酸DEA溶液加入还原剂凝胶，混合至均匀。通过在约75℃下将所有成分一起熔化形成由椰油醇-辛酸酯/癸酸酯、十六烷基芳醇和聚山梨酯60组成的油相。油相变完全可流动和均匀后，搅拌、混合下，将其掺入凝胶，将产物冷却至约
40℃。将香草基·丁基醚和香精依次加入产物。
40℃。将香草基·丁基醚和香精依次加入产物。
[0163] B相
[0164]成分 重量百分比(％) 功能
PEG-8 5-45 溶剂
丙二醇 5-50 溶剂
矿物油 0.5-10 软化剂
甘油 1-20 溶剂
沸石 1-10 自热剂
羟丙基纤维素 0.1-3 粘度增加剂
聚山梨酯20 0.5-10 乳化剂
PEG-8 5-45 溶剂
丙二醇 5-50 溶剂
矿物油 0.5-10 软化剂
甘油 1-20 溶剂
沸石 1-10 自热剂
羟丙基纤维素 0.1-3 粘度增加剂
聚山梨酯20 0.5-10 乳化剂
[0165] 将羟丙基纤维素溶于丙二醇、PEG-8和甘油的溶液，形成凝胶骨架。将沸石分散在凝胶骨架中。将矿物油和聚山梨酯20混合在一起，加入产物。
[0166] 将A相和B相保持相互隔离至两相局部涂到皮肤上。当两相混合在一起时，因B相中的沸石被A相中的水和皮肤中的水分水化，产生自热作用。
[0167] 实施例7：两相系统(由氧化还原反应产生的自热)
[0168] A相
[0169]
[0170]
[0171] 将双氯芬酸钠溶于丙二醇和一部分水的溶液。将黄原胶、聚丙烯酸钠和聚乙烯醇分散在异丙醇和一部分水中，形成均相凝胶。将双氯芬酸钠溶液加入黄原胶，混合至均匀。通过在约75℃下将所有成分一起熔化形成由椰油醇-辛酸酯/癸酸酯、石油脑和聚烃氧基
20十六烷基十八烷基醚组成的油相。油相变完全可流动和均匀后，搅拌、混合下，将其掺入凝胶，将产物冷却至约40℃。将偏亚硫酸氢钠溶于剩余部分水，加入产物。将香精和香草基·丁基醚依次加入产物。
20十六烷基十八烷基醚组成的油相。油相变完全可流动和均匀后，搅拌、混合下，将其掺入凝胶，将产物冷却至约40℃。将偏亚硫酸氢钠溶于剩余部分水，加入产物。将香精和香草基·丁基醚依次加入产物。
[0172] B相
[0173]成分 重量百分比(％) 功能
PEG-8 5-45 溶剂
甘油 1-20 溶剂
过氧化氢 1-10 氧化剂/自热剂
聚丙烯酸钠 0.5-5 粘度增加剂
滑石粉 0.5-5 吸收剂
环糊精 0.5-5 吸收剂
水 20-80 溶剂
PEG-8 5-45 溶剂
甘油 1-20 溶剂
过氧化氢 1-10 氧化剂/自热剂
聚丙烯酸钠 0.5-5 粘度增加剂
滑石粉 0.5-5 吸收剂
环糊精 0.5-5 吸收剂
水 20-80 溶剂
[0174]
[0175] 将聚丙烯酸钠溶于PEG-8、甘油和水溶液，形成凝胶骨架。将过氧化氢和环糊精混合在一起，加入凝胶骨架。将滑石粉粉末分散在凝胶骨架中。
[0176] 将A相和B相保持相互隔离至它们局部涂到皮肤上。当两相混合在一起时，因A相中的偏亚硫酸氢钠和B相中的过氧化氢的氧化还原反应，产生自热作用。
[0177] 实施例8人皮肤渗透研究
[0178] 用以Voltaren乳化凝胶(emulgel)为基质的双氯芬酸钠1％(“VEG1％Na”)与(1)以前述基质+1％ VBE为基质的双氯芬酸钠1％(“VEG 1％Na+1％VBE”)和(2)以前述基质+0.1％辣椒碱为基质的双氯芬酸钠1％(“VEG 1％Na+0.1％辣椒碱”)进
2 2
行体外皮肤渗透对比实验。按20mg/cm 给予单次剂量的组合物，它相当于按5mg/cm 涂布
4次的日剂量。
2 2
行体外皮肤渗透对比实验。按20mg/cm 给予单次剂量的组合物，它相当于按5mg/cm 涂布
4次的日剂量。
[0179] 在35℃下，在玻璃静态扩散Franz细胞中；约1.75cm2面积，用人皮肤进行该研究。将尸体腹部的全层人皮肤样品在-80℃下冷冻保存至解冻，切割皮区(dermatomed)至0.5mm备用。将皮肤样品水平铺在Franz细胞上，真皮一面朝下。用磁搅拌将各扩散细胞中的PBS pH 7.4(磷酸盐缓冲液；7.58g/L Na2HPO4、1.62g/L NaH2PO4和4.4g/L NaCl)受体相(约8ml)混合。
[0180] 先评价氚化水的渗透情况，以确认皮肤的完整性。经过预平衡期后，将400μl氚化水(2.7μCi/ml)涂在表面。30分钟后，用棉签将放射性水除去。然后取2ml受体相用于测量渗透过皮肤的氚化水的量(％)。
[0181] 将20mg/cm2试验组合物涂布在具有相似氚化水渗透性的样品皮肤上。在下列时间期收集受体相样品：0、2、4、8、24小时。每次吸取样品后，用新制受体溶液补充除去的受体体积(1ml)。由HPLC分析收集的部分测定渗透到皮肤中的双氯芬酸的量。每种制剂进行总计12次不同测量。
[0182] 在表1中，显示在24小时实验期间，含1％VBE的VEG 1％Na的双氯芬酸渗透率2
(μg/cm)比VEG 1％Na高约1.4倍。还观察到VEG 1％Na与含0.1％辣椒碱的VEG 1％
2
NA之间存在差异。所有产品的双氯芬酸的稳态通量(μg/cm/h)在4-8小时达到。
(μg/cm)比VEG 1％Na高约1.4倍。还观察到VEG 1％Na与含0.1％辣椒碱的VEG 1％
2
NA之间存在差异。所有产品的双氯芬酸的稳态通量(μg/cm/h)在4-8小时达到。
[0183] 表1：按累积渗透(A；μg/cm2)或通量(B；μg/cm2/小时)表示双氯芬酸渗透[0184]
[0185]
[0186] 实施例9
[0187] 制备含实施例2组合物的组合物，该组合物还包含：
[0188] 二氧化钛0.1-3％(重量)(遮光剂)
[0189] 尿囊素0.1-1％(重量)(抗刺激剂)
[0190] 实施例10
[0191] 如下制备本发明乳化凝胶组合物：
[0192]
[0193] 将双氯芬酸DEA溶于丙二醇和一部分水的溶液。将卡波姆和黄原胶分散在异丙醇和剩余水中，形成均匀掺混物。将DEA加入卡波姆掺混物，将pH调至需要的范围(近中性)。将双氯芬酸DEA溶液加入卡波姆掺混物，混合，形成均相凝胶。将二氧化钛与椰油醇-辛酸酯/癸酸酯混合，将掺混物加入凝胶。将聚烃氧基20十六烷基十八烷基醚在约75℃下加热；完全熔化后，搅拌、混合下，将其掺入凝胶，将产物冷却至约40℃。将香精和香草基·丁基醚依次加入产物。
[0194] 实施例11
[0195] 含具有硅油的乳化凝胶的本发明组合物如下：
[0196]
[0197] 将双氯芬酸DEA溶于丙二醇、PEG-8和一部分水溶液。将卡波姆分散在异丙醇和剩余水中，形成均匀掺混物。将三乙胺加入卡波姆掺混物，将pH调至需要的范围(近中性)。将双氯芬酸DEA溶液加入卡波姆掺混物，混合，形成均相凝胶。将聚二甲基硅氧烷交联聚合物、环五硅氧烷和PEG-12聚二甲基硅氧烷与二氧化钛混合在一起，形成掺混物，将得到的掺混物加入凝胶。将香草基·丁基醚、香精和其余成分依次加入凝胶，混合至均匀。
[0198] 实施例12：两相系统(通过氧化还原自热)
[0199] A相
[0200]
[0201] 将双氯芬酸二乙胺溶于丙二醇和一部分水的溶液。将黄原胶、羟乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮分散在异丙醇和一部分水中，形成均相凝胶。将双氯芬酸DEA溶液加入黄原胶凝胶，混合至均匀。通过在约75℃下将所有成分一起熔化形成由PEG-12聚二甲基硅氧烷和聚烃氧基20十六烷基十八烷基醚组成的油相。油相变完全可流动和均匀后，搅拌、混合下，将其掺入凝胶，将产物冷却至约40℃。将亚硫酸钠溶于剩余部分的水，加入产物。加入柠檬酸溶液，调节pH。将香精和香草基·丁基醚依次加入产物。
[0202] B相
[0203]
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