作为CXC趋化因子受体配体的3,4－二取代环丁烯－1,2－二酮
阅读：918发布：2020-05-21
专利汇可以提供作为CXC趋化因子受体配体的3,4－二取代环丁烯－1,2－二酮专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了新的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂 合物。也公开了使用式(Ⅱ)化合物对趋化因子介导的 疾病 的 治疗 。，下面是作为CXC趋化因子受体配体的3,4－二取代环丁烯－1,2－二酮专利的具体信息内容。
1.一种下式化合物、其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
A选自：
其中所述A基团的所述环被1-6个各自独立选自R9基团的取代基 取代；和
B选自：
条件是该基团的R3选自：-C(O)NR13R14、
R2选自：氢、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、-NHC(O)R13、 -NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NHOR13、 -C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13、未取代的杂环酸性官能团和取 代的杂环酸性官能团；其中在所述取代的杂环酸性官能团上有1-6个 取代基，各取代基独立选自R9基团；
R3和R4各自独立选自：氢、氰基、卤基、烷基、烷氧基、-OH、 -CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NHR17、-C(O)NR13R14、 -SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、-C(O)NR13OR14、未取代或取代的芳基、未 取代或取代的杂芳基、
其中所述取代的芳基上有1-6个取代基，且各取代基独立选自R9 基团；所述取代的杂芳基上有1-6个取代基，且各取代基独立选自R9 基团；
各R5和R6相同或不同，且独立选自氢、卤基、烷基、烷氧基、 -CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、 -C(O)NR13OR14、氰基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳 基；其中所述取代的芳基上有1-6个取代基，各取代基独立选自R9基 团；和其中所述取代的杂芳基上有1-6个取代基，且各取代基独立选 自R9基团；
R7和R8各自独立选自：H、未取代或取代的烷基、未取代或取代 的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳烷基、未取代或 取代的杂芳烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷 基、-CO2R13、-CONR13R14、炔基、烯基和环烯基；且其中所述取代的 R7和R8基团上有1个或1个以上的取代基，其中各取代基独立选自：
a)卤基，
b)-CF3，
c)-COR13，
d)-OR13，
e)-NR13R14，
f)-NO2，
g)-CN，
h)-SO2OR13，
i)-Si(烷基)3，其中各烷基独立选择，
j)-Si(芳基)3，其中各烷基独立选择，
k)-(R13)2R14Si，其中各R13独立选择，
l)-CO2R13，
m)-C(O)NR13R14，
n)-SO2NR13R14，
o)-SO2R13，
p)-OC(O)R13，
q)-OC(O)NR13R14，
r)-NR13C(O)R14，和
s)-NR13CO2R14；
各R9独立选自：
a)-R13，
b)卤基，
c)-CF3，
d)-COR13，
e)-OR13，
f)-NR13R14，
g)-NO2，
h)-CN，
i)-SO2R13，
j)-SO2NR13R14，
k)-NR13COR14，
l)-CONR13R14，
m)-NR13CO2R14，
n)-CO2R13，
p)1个或1个以上的-OH取代的烷基，
q)1个或1个以上的-NR13R14基团取代的烷基，和
r)-N(R13)SO2R14；
R10和R11各自独立选自R13、氢、烷基、卤基、-CF3、-OCF3、- NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-OH、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、 -SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、 -C(O)NR13OR14、-OC(O)R13和氰基；
R12选自：氢、-C(O)OR13、未取代或取代的芳基、未取代或取代 的杂芳基、未取代或取代的芳烷基、未取代或取代的环烷基、未取代 或取代的烷基、未取代或取代的环烷基烷基和未取代或取代的杂芳烷 基；其中取代的R12基团上有1-6个取代基，且各取代基独立选自R9 基团；
R13和R14各自独立选自：H、未取代或取代的烷基、未取代或取 代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳烷基、未取代 或取代的杂芳烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基 烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的氟代烷基和未取代或 取代的杂环烷基烷基；其中所述取代的R13和R14基团上有1-6个取代 基，且各取代基独立选自：烷基、-CF3、-OH、烷氧基、芳基、芳烷基、 氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-N(R40)2、- C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-S(O)tNR15R16、-C(O)R15、条件是R15不为 H的-SO2R15、卤基和-NHC(O)NR15R16；或
在-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14基团中，R13和R14以及它们所连 的氮共同形成未取代或取代的饱和杂环，所述环任选含有1个另外的 选自O、S和NR18的杂原子；其中取代的R13和R14环化基团上有1-3 个取代基，且各取代基独立选自：烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷 氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳 基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、 条件是R15不为H的-SO2R15、-NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤基 和杂环烯基；
R15和R16各自独立选自：H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基和杂 芳基；
R17选自：-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2环烷基和-SO2杂芳基；
R18选自：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和- C(O)NR19R20；
R19和R20各自独立选自：烷基、芳基和杂芳基；
R30选自：烷基、环烷基、-CN、-NO2或-SO2R15，条件是R15不为 H；
各R31独立选自：未取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代 或取代的杂芳基和未取代或取代的环烷基；其中所述取代的R31基团 上有1-6个取代基，且各取代基独立选自：烷基、卤基和-CF3；
各R40独立选自：H、烷基和环烷基；且
t为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中B选自：
条件是该基团中R3选自：-C(O)NR13R14、
3.权利要求1的化合物，其中B为：
4.权利要求1的化合物，其中B为：
R2为-OH，各R13和R14为相同或不同的烷基。
5.权利要求1的化合物，其中B为
R2为-OH，且R13和R14为相同或不同的烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R13和R14为甲基。
7.一种化合物，所述化合物选自下式的化合物：
8.权利要求1-7中任一项的化合物，所述化合物为钙盐或钠盐。
9.一种药用组合物，所述组合物包含有效量的至少一种权利要求 1-8中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
10.至少一种式IA化合物在制备趋化因子介导的疾病治疗药物 中的用途，
所述趋化因子介导的疾病选自：急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、 急性神经病性疼痛、慢性神经病性疼痛、急性呼吸窘迫综合征、迟发 型过敏反应、动脉粥样硬化、脑和心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化、 再狭窄、血管生成、骨质疏松症、龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝 炎病毒、HIV、卡波西肉瘤相关病毒、脑膜炎、囊性纤维化、早产、 咳嗽、瘙痒症、多器官功能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、银屑病 关节炎、疱疹、脑炎、CNS血管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网 膜下腔出血、手术后创伤、间质性肺炎、过敏、晶体性关节炎、急性 和慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、 血管生成性眼疾病、眼炎、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、 优选湿型的黄斑变性和角膜血管再生、多肌炎、血管炎、痤疮、胃和 十二指肠溃疡、腹部疾病、食管炎、舌炎、呼吸道堵塞、呼吸道高反 应性、支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、 肺源性心脏病、咳嗽、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、充气过度、 低氧血症、高血氧性炎症、缺氧、手术性肺体积减小、肺纤维化、肺 动脉高血压、右心室肥大、非卧床持续性腹膜透析相关性腹膜炎、粒 细胞埃立克体病、结节病、小气道疾病、通气与血流灌注比值失调、 喘鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤治疗、牙周炎、移植再 灌注损伤和早期移植排斥、急性炎症、慢性炎症和类风湿性关节炎， 且
所述式IA化合物表示为下式化合物、其药学上可接受的盐或溶 剂合物，
其中：
A选自：
其中所述A基团的上述环被1-6个各自独立选自R9基团的取代基 取代；
其中所述A基团上述环中的1个环或2个环被1-6个各自独立选 自R9基团的取代基取代；
其中所述A基团的上述苯环被1-3个各自独立选自R9基团的取代 基取代；和
B选自：
n为0-6；
p为1-5；
X为O、NH或S；
Z为1-3；
R2选自：氢、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、-NHC(O)R13、 -NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NHOR13、 -C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13、未取代的杂环酸性官能团和取 代的杂环酸性官能团；其中所述取代的杂环酸性官能团上有1-6个取 代基，各取代基独立选自R9基团；
R3和R4各自独立选自：氢、氰基、卤基、烷基、烷氧基、-OH、 -CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NHR17、-C(O)NR13R14、 -SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、-C(O)NR13OR14、未取代或取代的芳基、未 取代或取代的杂芳基、
其中所述取代的芳基上有1-6个取代基，且各取代基独立选自R9 基团；和其中所述取代的杂芳基上有1-6个取代基，且各取代基独立 选自R9基团；
各R5和R6相同或不同，并独立选自氢、卤基、烷基、烷氧基、 -CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、 -C(O)NR13OR14、氰基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳 基；其中所述取代的芳基上有1-6个取代基，且各取代基独立选自R9 基团；和其中所述取代的杂芳基上有1-6个取代基，且各取代基独立 选自R9基团；
R7和R8各自独立选自：H、未取代或取代的烷基、未取代或取代 的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳烷基、未取代或 取代的杂芳烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷 基、-CO2R13、-CONR13R14、炔基、烯基和环烯基；和其中所述取代的 R7和R8基团上有1个或1个以上的取代基，其中各取代基独立选自：
a)卤基，
b)-CF3，
c)-COR13，
d)-OR13，
e)-NR13R14，
f)-NO2，
g)-CN，
h)-SO2OR13，
i)-Si(烷基)3，其中各烷基独立选择，
j)-Si(芳基)3，其中各芳基独立选择，
k)-(R13)2R14Si，其中各R13独立选择，
l)-CO2R13，
m)-C(O)NR13R14，
n)-SO2NR13R14，
o)-SO2R13，
p)-OC(O)R13，
q)-OC(O)NR13R14，
r)-NR13C(O)R14，和
s)-NR13CO2R14；
R8a选自：氢、烷基、环烷基和环烷基烷基；
各R9独立选自：
a)-R13，
b)卤基，
c)-CF3，
d)-COR13，
e)-OR13，
f)-NR13R14，
g)-NO2，
h)-CN，
i)-SO2R13，
j)-SO2NR13R14，
k)-NR13COR14，
l)-CONR13R14，
m)-NR13CO2R14，
n)-CO2R13，
p)1个或1个以上的-OH取代的烷基，
q)1个或1个以上的-NR13R14基团取代的烷基，和
r)-N(R13)SO2R14；
R10和R11各自独立选自R13、氢、烷基、卤基、-CF3、-OCF3、- NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-OH、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、 -SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、 -C(O)NR13OR14、-OC(O)R13和氰基；
R12选自：氢、-C(O)OR13、未取代或取代的芳基、未取代或取代 的杂芳基、未取代或取代的芳烷基、未取代或取代的环烷基、未取代 或取代的烷基、未取代或取代的环烷基烷基和未取代或取代的杂芳烷 基；其中取代的R12基团上有1-6个取代基，且各取代基独立选自R9 基团；
R13和R14各自独立选自：H、未取代或取代的烷基、未取代或取 代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳烷基、未取代 或取代的杂芳烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基 烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的氟代烷基和未取代或 取代的杂环烷基烷基；其中所述取代的R13和R14基团上有1-6个取代 基，且各取代基独立选自：烷基、-CF3、-OH、烷氧基、芳基、芳烷基、 氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-N(R40)2、- C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-S(O)tNR15R16、-C(O)R15、条件是R15不为 H的-SO2R15、卤基和-NHC(O)NR15R16；或
在-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14基团中，R13和R14以及它们所连 的氮共同形成未取代或取代的饱和杂环，所述环任选含有1个另外的 选自O、S和NR18的杂原子；其中取代的R13和R14环化基团上有1-3 个取代基，且各取代基独立选自：烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷 氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳 基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、 条件是R15不为H的-SO2R15、-NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤基 和杂环烯基；
R15和R16各自独立选自：H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基和杂 芳基；
R17选自：-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2环烷基和-SO2杂芳基；
R18选自：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和- C(O)NR19R20；
R19和R20各自独立选自：烷基、芳基和杂芳基；
R30选自：烷基、环烷基、-CN、-NO2或-SO2R15，条件是R15不为 H；
各R31独立选自：未取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代 或取代的杂芳基和未取代或取代的环烷基；其中所述取代的R31基团 上有1-6个取代基，且各取代基独立选自：烷基、卤基和-CF3；
各R40独立选自：H、烷基和环烷基；且
t为0、1或2。
11.权利要求10的用途，其中B选自：
条件是该基团中R3选自：-C(O)NR13R14、
12.权利要求10的用途，其中B为：
13.权利要求10的用途，其中B为：
R2为-OH，各R13和R14为相同或不同的烷基。
14.权利要求10的用途，其中B为
R2为-OH，且R13和R14为相同或不同的烷基。
15.权利要求14的用途，其中R13和R14为甲基。
16.权利要求10的用途，其中B为
17.权利要求16的用途，其中R11为H，R2为-OH，且R3为- C(O)NR13R14。
18.权利要求17的用途，其中R13和R14各自独立选自：烷基、 未取代的杂芳基和取代的杂芳基。
19.权利要求16的用途，其中R3为-S(O)tNR13R14，且R2为-OH。
20.权利要求19的用途，其中R13和R14取代基相同或不同，且 选自H和烷基。
21.权利要求20的用途，其中R13和R14各自独立选自：H、甲基、 乙基、异丙基和叔丁基。
22.权利要求21的用途，其中R13和R14为乙基。
23.权利要求10的用途，其中B为
24.权利要求10-23中任一项的用途，其中A为
其中呋喃环未被取代或被取代。
25.权利要求24的用途，其中A为
其中呋喃环被至少1个烷基取代。
26.权利要求25的用途，其中R7和R8独立选自H和烷基。
27.权利要求26的用途，其中R7为H，且R8为烷基。
28.权利要求10的用途，其中
(1)A选自：
(2)B为：
其中：
R2为-OH；
R4选自：H、-CH3和-CF3；
R5选自：H和氰基；
R6选自：H、-CH3和-CF3；
R13和R14为甲基。
29.权利要求10的用途，其中
(1)A选自：
(2)B为
其中：
R2为-OH；
R3选自：-SO2NR13R14和-CONR13R14；
R11为H；和
R13和R14各自独立选自：H、甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
30.权利要求29的用途，其中R3为-SO2NR13R14。
31.权利要求30的用途，其中R13和R14为乙基。
32.权利要求16的用途，其中所述化合物为钙盐或钠盐。
33.权利要求10的用途，其中所述疾病选自：急性炎症、急性炎 性疼痛、慢性炎性疼痛、急性神经病性疼痛和慢性神经病性疼痛。
34.权利要求16的用途，其中所述化合物选自：
35.权利要求10的用途，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
36.权利要求10的用途，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
37.权利要求10的用途，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
38.权利要求10的用途，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
39.权利要求10的用途，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
40.权利要求34-39中任一项的用途，其中使用所述化合物的钙 盐或钠盐。
41.至少一种权利要求1-8中任一项的化合物在制备趋化因子介 导的疾病治疗药物中的用途，其中所述趋化因子介导的疾病选自：慢 性炎症、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、急性神经病性疼痛、慢性神 经病性疼痛、银屑病、异位性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸性疾病、 关节炎、肠炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、浓毒性休克、内毒素 休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、中风、心脏和肾脏再 灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、阿尔茨海默病、移植物抗宿主反 应、同种异体移植物排斥、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、迟发型过敏 反应、动脉粥样硬化、脑和心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化、再狭 窄、血管生成、骨质疏松症、龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病 毒、HIV、卡波西肉瘤相关病毒、脑膜炎、囊性纤维化、早产、咳嗽、 瘙痒症、多器官功能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、银屑病关节炎、 疱疹、脑炎、CNS血管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下腔出 血、手术后创伤、间质性肺炎、过敏、晶体性关节炎、急性和慢性胰 腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、血管生成 性眼疾病、眼炎、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、优选湿型 的黄斑变性和角膜血管再生、多肌炎、血管炎、痤疮、胃和十二指肠 溃疡、腹部疾病、食管炎、舌炎、呼吸道堵塞、呼吸道高反应性、支 气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺源性 心脏病、咳嗽、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、充气过度、低氧血 症、高血氧性炎症、缺氧、手术性肺体积减小、肺纤维化、肺动脉高 血压、右心室肥大、非卧床持续性腹膜透析相关性腹膜炎、粒细胞埃 立克体病、结节病、小气道疾病、通气与血流灌注比值失调、喘鸣、 感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤治疗、牙周炎、移植再灌注损 伤和早期移植排斥、急性炎症和类风湿性关节炎。
42.至少一种权利要求1-8中任一项的化合物的以下用途：
制备用于治疗癌症的药物，所述治疗包括所述药物和至少一种选 自烷化剂、抗代谢药、天然产物和它们的衍生物、激素、抗激素、抗 血管生成药物和类固醇以及合成药物的抗癌药物联合给药。
43.至少一种权利要求1-8中任一项的化合物的以下用途：
制备用于抑制血管生成的药物，所述抑制包括所述药物与至少一 种抗血管生成化合物联合给药；
制备用于治疗选自龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、 卡波西肉瘤相关病毒和动脉粥样硬化的疾病的药物；或
制备用于治疗选自眼炎、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜 病、黄斑变性以及角膜血管再生的血管生成性眼疾病的药物。
44.权利要求42的用途，其中治疗的癌症为黑色素瘤、胃癌或非 小细胞肺癌。
45.权利要求10的用途，其中所述疾病为类风湿性关节炎。
46.权利要求34-39中任一项的用途，其中所述疾病为急性炎症。
47.权利要求34-39中任一项的用途，其中所述疾病为类风湿性 关节炎。
48.权利要求46或47的用途，其中所述药物以所述化合物的钙 盐或钠盐为原料制备。
49.一种化合物，所述化合物选自下式的化合物以及所述化合物 的钙盐和钠盐：
50.一种药用组合物，所述组合物包含有效量的至少一种权利要 求49的化合物和药学上可接受的载体。
51.至少一种权利要求1-8或49中任一项的化合物在制备类风湿 性关节炎治疗药物中的用途。
52.至少一种权利要求1-8或49中任一项的化合物在制备COPD 治疗药物中的用途。
53.至少一种权利要求1-8或49中任一项的化合物的以下用途：
(a)制备急性炎症治疗药物；
(b)制备急性炎性疼痛治疗药物；
(c)制备慢性炎性疼痛治疗药物；
(d)制备急性神经病性疼痛治疗药物；
(e)制备慢性神经病性疼痛治疗药物；或
(f)制备慢性炎症治疗药物。
技术领域
本发明涉及新的取代环丁烯二酮化合物、含有所述化合物的药 用组合物以及该化合物和制剂在治疗CXC趋化因子介导的疾病中的 用途。
发明背景
趋化因子为由各种细胞所释放的趋化细胞因子，用于将巨噬细 胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞和内皮细 胞吸引到发炎和肿瘤生长部位。趋化因子有两种主要类型：CXC-趋 化因子和CC-趋化因子。这两种类型根据前两个半胱氨酸是被单个氨 基酸间隔(CXC-趋化因子)还是相邻排列(CC-趋化因子)进行分类。 CXC-趋化因子包括白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞活化蛋白-1 (NAP-1)、嗜中性粒细胞活化蛋白-2(NAP-2)、GROα、GROβ、GROγ、 ENA-78、GCP-2、IP-10、MIG和PF4。CC趋化因子包括RANTES、 MIP-1α、MIP-2β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3 和嗜酸性粒细胞趋化蛋白。已知趋化因子家族中的成员至少与一种 趋化因子受体结合，其中CXC-趋化因子通常与CXCR类受体成员结 合，而CC-趋化因子与CCR类受体成员结合。例如IL-8与CXCR-1 和CXCR-2受体结合。
由于CXC-趋化因子促进嗜中性粒细胞的积聚和活化，因此推测 这类趋化因子涉及包括银屑病和类风湿性关节炎在内的多种急性和 慢性炎症。参见Baggiolini等，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller等，Crit. Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Fev.Immunol.9，617 (1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev. Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)。
推测包括IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78在内 的ELRCXC趋化因子(Strieter等，1995，JBC，270，27348-57页)参与 了诱导肿瘤血管生成(形成新血管)。认为所有这些趋化因子均通过与 7跨膜G蛋白偶联受体CXCR2(也称为IL-8RB)结合而发挥作用，而 IL-8还与CXCR1(也称为IL-8RA)结合而发挥作用。因此，这类趋化 因子的血管生成活性是由于它们结合表达于周围脉管血管内皮细胞 (EC)表面的CXCR2(对于IL-8来说可能还包括CXCR1)，并将其活化。
许多不同类型的肿瘤已显示出可产生ELRCXC趋化因子，这些 因子的产生与更强侵袭性的细胞型(Inoue等，2000 Clin Cancer Res 6， 2104-2119页)和不良预后(Yoneda等，1998 J Nat Cancer Inst 90，447- 454页)相关。趋化因子为有效的趋化因子，ELRCXC趋化因子可诱 导EC产生趋化性。因此，在肿瘤中这类趋化因子可能诱导内皮细胞 朝它们的产生部位迁移。这对于肿瘤诱导血管生成来说可能是个关 键的步骤。CXCR2抑制剂或CXCR2和CXCR1双效抑制剂可抑制 ELRCXC趋化因子的血管生成活性，从而可阻断肿瘤的生长。这种 抗肿瘤活性已通过IL-8(Arenberg等，1996 J Clin Invest 97，2792-2802 页)、ENA-78(Arenberg等，1998 J Clin Invest 102，465-72页)和 GROα(Haghnegahdar等，J.Leukoc Biology 2000 67，53-62页)的抗体 得以证实。
许多肿瘤细胞还表达CXCR2，因此，当肿瘤细胞分泌ELRCXC 趋化因子时，还可刺激它们自身的生长。由于减少了血管生成，CXCR2 抑制剂可直接抑制肿瘤细胞的生长。
因此，CXC-趋化因子受体代表研制新的消炎和抗肿瘤药物的有 前途的方向。
现在仍需要能够调节CXC趋化因子受体活性的化合物。例如， 作为IL-8受体结合抑制剂的化合物对涉及IL-8产生增加的疾病(这是 对嗜中性粒细胞和T细胞亚型趋化到炎症部位和肿瘤生长部位所作 出的反应)是有益的。
发明简述
本发明提供一种在需要这类治疗的患者(如哺乳动物，优选人类) 中治疗趋化因子介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有 效量的至少一种(如1-3种，通常为1种)如下所述式IA化合物(或其 药学上可接受的盐或溶剂合物)，所述趋化因子介导的疾病选自：慢 性炎症、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、急性神经病性疼痛、慢性 神经病性疼痛、急性呼吸窘迫综合征、迟发型过敏反应、动脉粥样 硬化、脑和心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化、再狭窄(restinosis)、 血管生成、骨质疏松症、龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、 HIV、卡波西肉瘤相关病毒、脑膜炎、囊性纤维化、早产、咳嗽、瘙 痒症、多器官功能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、银屑病关节炎、 疱疹、脑炎、CNS血管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下腔 出血、手术后创伤、间质性肺炎、过敏、晶体性关节炎、急性和慢 性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、血 管生成性眼疾病、眼炎、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、 黄斑变性(优选湿型)和角膜血管再生、多肌炎、血管炎、痤疮、胃和 十二指肠溃疡、腹部疾病、食管炎、舌炎、呼吸道堵塞、呼吸道高 反应性、支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气 管炎、肺源性心脏病、咳嗽、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、充 气过度、低氧血症、高血氧性炎症、缺氧、手术性肺体积减小、肺 纤维化、肺动脉高血压、右心室肥大、非卧床持续性腹膜透析(CAPD) 相关性腹膜炎、粒细胞埃立克体病、结节病、小气道疾病、通气与 血流灌注比值失调、喘鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤 治疗、牙周炎、移植再灌注损伤和早期移植排斥、急性炎症和类风 湿性关节炎。
本发明提供一种在需要这类治疗的患者(如哺乳动物，优选人类) 中治疗急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、急性神经病性疼痛或慢性神 经病性疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如 1-3种，通常一种)如下所述式IA化合物(或其药学上可接受的盐或溶 剂合物)。
本发明提供一种在需要这类治疗的患者中治疗趋化因子介导的 疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1-3 种，通常一种)化合物，所述化合物选自式1.0A和3.0A化合物，实 施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311、2001- 2088的最终化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明提供一种在需要这类治疗的患者(如哺乳动物，优选人类) 中治疗急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、急性神经病性疼痛或慢性神 经病性疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如 1-3种，通常一种)化合物，所述化合物选自式1.0A和3.0A化合物、 实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311、 2001-2088的最终化合物或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合 物。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中治疗癌症的方法， 所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种) 化合物，所述化合物选自式1.0A和3.0A化合物、实施例360.109- 360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311、2001-2088的最终 化合物或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中治疗癌症的方法， 所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种) 化合物，所述化合物选自式1.0A和3.0A化合物、实施例360.109- 360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311、2001-2088的最终 化合物或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物，并同时或依次 给予：(a)微管作用药物，或(b)抗肿瘤药，或(c)抗血管生成药，或 (d)VEGF受体激酶抑制剂，或(e)抗VEGF受体的抗体，或(f)干扰素， 和/或g)辐射。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中抑制血管生成的方 法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常 一种)化合物，所述化合物选自式1.0A和3.0A化合物、实施例 360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311、2001-2088 的最终化合物或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中治疗血管生成性眼 疾病(如眼炎、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、黄班变性(优 选湿型)和角膜血管再生)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量 的至少一种(如1-3种，通常一种)化合物，所述化合物选自式1.0A 和3.0A化合物、实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、 1300-1311、2001-2088的最终化合物或所述化合物药学上可接受的盐 或溶剂合物。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中治疗疾病的方法， 这类疾病选自：龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡 波西肉瘤相关病毒和动脉粥样硬化，所述方法包括给予所述患者有 效量的至少一种(如1-3种，通常一种)化合物，所述化合物选自式1.0A 和3.0A化合物、实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、 1300-1311、2001-2088的最终化合物或所述化合物药学上可接受的盐 或溶剂合物。
本发明还提供新的化合物，所述化合物选自式1.0A和3.0A化 合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300- 1311、2001-2088的最终化合物。
本发明还提供新的化合物，所述化合物选自式1.0A和3.0A化 合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300- 1311、2001-2088最终化合物的药学上可接受的盐(如钠盐或钙盐)或 溶剂合物。
本发明还提供一种药用组合物，该组合物包含至少一种(如1-3 种，通常一种)化合物和药学上可接受的载体，所述化合物选自式1.0A 和3.0A化合物、实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、 1300-1311、2001-2088的最终化合物或所述化合物药学上可接受的盐 或溶剂合物。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中治疗趋化因子介导 的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1-3 种，通常一种)下述式IB化合物。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中治疗癌症的方法， 所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种) 下述式IB化合物。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中治疗癌症的方法， 所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种) 下述式IB化合物，并同时或依次给予：(a)微管作用药物，或(b)抗肿 瘤药，或(c)抗血管生成药，或(d)VEGF受体激酶抑制剂，或(e)抗VEGF 受体的抗体，或(f)干扰素，和/或g)辐射。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中抑制血管生成的方 法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常 一种)下述式IB化合物。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中治疗血管生成性眼 疾病(如眼炎、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、黄班变性(优 选湿型)和角膜血管再生)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量 的至少一种(如1-3种，通常一种)下述式IB化合物。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中治疗疾病的方法， 这类疾病选自：龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡 波西肉瘤相关病毒和动脉粥样硬化，所述方法包括给予所述患者有 效量的至少一种(如1-3种，通常一种)下述式IB化合物。
本发明还提供新的下述式IB化合物。
本发明还提供新的化合物，所述化合物选自下述式IB化合物的 药学上可接受的盐(如钠盐或钙盐)或溶剂合物。
本发明还提供一种药用组合物，该组合物包含至少一种(如1-3 种，通常一种)下述式IB化合物和药学上可接受的载体。
发明详述
当任何变量在任何部分中出现超过一次时，其每次出现时的定 义独立于其在其它地方出现时的定义。还有，仅当取代基和/或变量 的组合可得到稳定的化合物时才允许这种组合存在。
除另有说明外，以下定义适用于本说明书和权利要求书。无论 是单独使用还是结合其它术语一起使用，这些定义均适用。例如， “烷基”的定义还适用于“烷氧基”中的“烷基”部分。
“患者”包括人和其它哺乳动物，优选人。
“哺乳动物”包括人，优选指人。
“烷基”指含有1-20个碳原子的直链或支链的饱和烃链，优选 含1-12个碳原子，更优选含1-6个碳原子。
“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基定义如上。烷氧基的非限 定性实例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。 这类基团通过醚氧基与母体部分键合。
“烯基”是指直链或支链的、含至少一个碳-碳双键和2-20个碳 原子的脂族烃基，优选含有2-12个碳原子，更优选含2-6个碳原子。 烯基的非限定性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2- 烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指直链或支链的、含至少一个碳-碳三键和2-15个碳 原子的脂族烃基，优选含有2-12个碳原子，更优选含有2-4个碳原 子。炔基的非限定性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁 炔基、正戊炔基和癸炔基。
“芳基”指至少一个环为芳环的芳族单环或多环系统，其中包 含约6个至约14个碳原子，优选含约6个至约10个碳原子。合适 的芳基的非限定性实例包括苯基、萘基、茚基、四氢萘基、2，3-二氢 化茚基、蒽基和芴基。
“芳烷基”指与如上定义烷基相连的如上定义芳基，其中烷基 与母体部分键合。合适的芳烷基的非限定性实例包括苄基、苯乙基 和萘甲基。
“环烷基”指含3-10个(如3-7个)碳原子和1-3个环的饱和碳环 系统，优选含5-10个碳原子，更优选含5-7个碳原子。环烷基的非 限定性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金 刚烷基。
“环烷基烷基”是指通过烷基与母体部分连接的环烷基。非限 定性实例包括环丙基甲基、环己基甲基。
“环烯基”是指含3-10个碳原子和至少一个碳-碳双键的非芳族 单环或多环体系，优选含5-10个碳原子。优选的环烯基环含5至7 个碳原子。环烯基的非限定性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚 烯基、降冰片烯基。
“卤基”是指氟基、氯基、溴基或碘基。优选氟基、氯基或溴基， 更优选氟基和氯基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，更优选氟和 氯。
“卤代烷基”是指在上述定义的烷基中，一个或多个烷基上的 氢原子被以上定义的卤基置换的基团。
“杂环基”或“杂环”或“杂环烷基”指含3-10个环原子(如 3-7个环原子)、优选5-10个环原子的非芳族饱和单环或多环体系(即 饱和碳环或环体系)，环体系中的一个或多个原子单独或一起为非碳 元素，如氮、氧或硫。在环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优 选的杂环基含5至6个环原子。杂环基词根的前缀氮杂、氧杂或硫 杂分别表示至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基的氮 或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化 物。单环杂环的非限定性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗 啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二烷基、四 氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
术语杂环酸性官能团将包括如吡咯、咪唑、三唑和四唑等基团。
“杂芳基”是指含5-14个环原子、优选5-10个环原子的芳族单 环或多环体系，其中一个或多个环原子单独或一起为非碳元素如氮、 氧或硫。优选杂芳基含5至6个环原子。杂芳基词根的前缀氮杂、 氧杂或硫杂分别表示至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂 芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。杂芳基的非限定性 实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、 异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、 三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘 基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚 基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻 吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡 啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基。
“杂芳基烷基”是指与上述定义的烷基相连的上述定义的杂芳 基，其中烷基与母体部分键合。
可在R取代基的叔氮或杂芳环取代基的＝N上形成N-氧化物， 这包括在式I化合物的范畴内。
本文中所用的术语“前药”表示在体内可快速转化(例如在血液 中水解)为上式母体化合物的各种化合物。在T.Higuchi和V.Stella， Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series，第14 卷；和Edward B.Roche编辑的Bioreversible Carriers in Drug Design， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中有完 整的论述。这两篇文献均通过引用结合到本文中。
本文中所用的术语“组合物”包括含指定量指定成分的产品， 以及任何通过将指定量指定成分组合而直接或间接得到的产品。
本发明方法中使用“有效量”指治疗可接受的量(即该量可达到 所需的治疗效果)。
还有，根据其化学式或化学结构，本文使用的“Bn”表示苄基， “Et”表示乙基，“Me”表示甲基，“Ph”表示苯基。
下面描述了本发明的代表性实施方案。将实施方案编号以方便 引用。
式1.0A、2.0A、3.0A、4.0A、5.0A和6.0A的化合物为：
对于使用上述式IA化合物及其药学上可接受的盐(如钠盐或钙 盐)和溶剂合物进行治疗的方法，所述式IA化合物为：
其中：
A选自：
其中所述A基团的上述环被1-6个取代基取代，所述取代基各 自独立选自R9；
其中所述A基团上述环中的1个或2个环被1-6个取代基取代， 所述取代基各自独立选自R9；
其中所述A基团的上述苯环被1-3个取代基取代，所述取代基各 自独立选自R9；和
B选自：
n为0-6；
p为1-5；
X为O、NH或S；
Z为1-3；
R2选自：氢、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、-NHC(O)R13、 -NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NHOR13、 -C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13、未取代的杂环酸性官能团和 取代的杂环酸性官能团；其中所述取代的杂环酸性官能团上有1-6个 取代基，各取代基独立选自R9；
R3和R4各自独立选自：氢、氰基、卤基、烷基、烷氧基、-OH、 -CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NHR17、-C(O)NR13R14、 -SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、-C(O)NR13OR14、未取代或取代的芳基、未 取代或取代的杂芳基，
其中所述取代的芳基上有1-6个取代基，各取代基独立选自R9； 其中所述取代的杂芳基上有1-6个取代基，各取代基独立选自R9；
各R5和R6相同或不同，独立选自氢、卤基、烷基、烷氧基、-CF3、 -OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、 -C(O)NR13OR14、氰基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳 基；其中所述取代的芳基上有1-6个取代基，各取代基独立选自R9； 其中所述取代的杂芳基上有1-6个取代基，各取代基独立选自R9；
R7和R8各自独立选自：H、未取代或取代的烷基、未取代或取 代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳烷基、未取 代或取代的杂芳烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环 烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、炔基、烯基和环烯基；其中所述 取代的R7和R8基团上有1个或1个以上(如1-6个)的取代基，其中 各取代基独立选自：
a)卤基，
b)-CF3，
c)-COR13，
d)-OR13，
e)-NR13R14，
f)-NO2，
g)-CN，
h)-SO2OR13，
i)-Si(烷基)3，其中各烷基独立选择，
j)-Si(芳基)3，其中各烷基独立选择，
k)-(R13)2R14Si，其中各R13独立选择，
l)-CO2R13，
m)-C(O)NR13R14，
n)-SO2NR13R14，
o)-SO2R13，
p)-OC(O)R13，
q)-OC(O)NR13R14，
r)-NR13C(O)R14，和
s)-NR13CO2R14；
(氟烷基为烷基被卤素取代的一个非限定性实例)
R8a选自：氢、烷基、环烷基和环烷基烷基；
各R9独立选自：
a)-R13，
b)卤基，
c)-CF3，
d)-COR13，
e)-OR13，
f)-NR13R14，
g)-NO2，
h)-CN，
i)-SO2R13，
j)-SO2NR13R14，
k)-NR13COR14，
l)-CONR13R14，
m)-NR13CO2R14，
n)-CO2R13，
o)
p)1个或1个以上的(如1个)-OH取代的烷基(如-(CH2)qOH，其 中q为1-6，通常为1-2，优选为1)，
q)1个或1个以上的(如1个)-NR13R14取代的烷基(如- (CH2)qNR13R14，其中q为1-6，通常为1-2，优选为1)，和
r)-N(R13)SO2R14(如R13为H，R14为烷基如甲基)；
R10和R11各自独立选自R13、氢、烷基(如C1-C6，如甲基)、卤基、 -CF3、-OCF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-OH、-C(O)OR13、-SH、 -SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、 -C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13和氰基；
R12选自：氢、-C(O)OR13、未取代或取代的芳基、未取代或取代 的杂芳基、未取代或取代的芳烷基、未取代或取代的环烷基、未取 代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基烷基和未取代或取代的杂 芳烷基；其中取代的R12基上有1-6个取代基，各取代基独立选自R9；
R13和R14各自独立选自：H、未取代或取代的烷基、未取代或 取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳烷基、未 取代或取代的杂芳烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的 环烷基烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的氟代烷基和 未取代或取代的杂环烷基烷基(其中“杂环烷基”指杂环)；其中所述 取代的R13和R14基团上有1-6个取代基，各取代基独立选自：烷基、 -CF3、-OH、烷氧基、芳基、芳烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷 基、杂芳基、杂芳烷基、-N(R40)2、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、- S(O)tNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条件是R15不为H)、卤基和- NHC(O)NR15R16；或
在-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14基团中，R13和R14以及它们所连 的氮原子共同形成未取代或取代的饱和杂环(优选3-7元杂环)，所述 环任选含有1个另外的杂原子，所述杂原子选自O、S和NR18；其 中取代的R13和R14环化基团上有1-3个取代基(即R13和R14以及它们 所连的氮原子共同形成的环上有1-3个取代基)，各取代基独立选自： 烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟 代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条件是R15不为H)、 -NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤基和杂环烯基(即在环中具有至 少一个双键、优选有一个双键的杂环基团，如
R15和R16各自独立选自：H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基和 杂芳基；
R17选自：-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2环烷基和-SO2杂芳基；
R18选自：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和- C(O)NR19R20；
R19和R20各自独立选自：烷基、芳基和杂芳基；
R30选自：烷基、环烷基、-CN、-NO2或-SO2R15，条件是R15不 为H；
各R31独立选自：未取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代 或取代的杂芳基和未取代或取代的环烷基；其中所述取代的R31基团 上有1-6个取代基，各取代基独立选自：烷基、卤基和-CF3；
各R40独立选自：H、烷基和环烷基；且
t为0、1或2。
下面描述的是用上述式IA化合物进行治疗的方法实施方案。将 实施方案编号以方便引用。
实施方案1涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B选自：
条件是该基团的R3选自：-C(O)NR13R14、
其中所有取代基如对新的式IA化合物的定义。
实施方案2涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中R3选自：-C(O)NR13R14、
且所有其它取代基如式IA中的定义。
实施方案3涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
且所有其它取代基如式IA中的定义。
实施方案4涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为
R13和R14分别为相同或不同的烷基，且所有其它取代基如式IA 中的定义。
实施方案5涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为
并且(1)R2为-OH，所有其它取代基如式IA中的定义，或(2)R2为-OH， R13和R14分别为相同或不同的烷基，且所有其它取代基如式IA中的 定义。
实施方案6涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为
R3选自：
且所有其它取代基如式IA中的定义。
实施方案7涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为
R3选自：
R2为-OH，且所有其它取代基如式IA中的定义。
实施方案8涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2、R13和R14如对式IA化合物的定义，且所有其它取代基如式 IA中的定义。
实施方案9涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2为-OH，R13和R14如对式化合物的定义，且所有其它取代基 如式IA中的定义。
实施方案10涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2如对式IA化合物的定义，R13和R14为相同或不同烷基，所有 其它取代基如式IA中的定义。
实施方案11涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2为-OH，R13和R14为相同或不同烷基，且所有其它取代基如 对式IA化合物的定义。
实施方案12涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案6所述，R4为H，R5为H，R6为H，且所有其它取代基如对式IA 化合物的定义。
实施方案13涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案7所述，R4为H，R5为H，R6为H，且所有其它取代基如对式IA 化合物的定义。
实施方案14涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案4、5、8和9中所述，除R13和R14分别为甲基外，所有其他取 代基如式IA中的定义。
实施方案15涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B选自：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案16涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案17涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R11为H，且所有其它取代基如式IA中的定义。
实施方案18涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2为-OH，且所有其他取代基如式IA中的定义。
实施方案19涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R3为-C(O)NR13R14，且所有其它取代基如式IA中的定义。
实施方案20涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R3为-S(O)tNR13R14(如t为2)，且所有其它取代基如式IA中的定 义。
实施方案21涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，且所有其它取代基如式IA中的 定义。
实施方案22涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(如t为2)，且所有其它取代基如 式IA中的定义。
实施方案23涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H，且所有其它取代基如 式IA中的定义。
实施方案24涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R3为-S(O)tNR13R14(如t为2)，各R13和R14相同或不同，并选自 H和烷基(如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)。在该实施方案中，各R13 和R14通常选自H和乙基，且优选R13和R14为乙基。所有其它取代 基如式IA中的定义。
实施方案25涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R3为-S(O)tNR13R14(如t为2)，R11为H，各R13和R14相同或不同， 并选自H和烷基(如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)。在该实施方案中， 各R13和R14通常选自H和乙基，且优选R13和R14为乙基。所有其它 取代基如式IA中的定义。
实施方案26涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(如t为2)，R11为H，且所有其它 取代基如式IA中的定义。
实施方案27涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H，R13和R14独立选自烷 基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基，且所有其它取代基如式IA中 的定义。通常，R13或R14中的一个为烷基(如甲基)。取代的杂芳基的 一个实例为
实施方案28涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(如t为2)，R11为H，各R13和R14 相同或不同，并选自H和烷基(如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)，且 所有其它取代基如式IA中的定义。在该实施方案中，各R13和R14通 常选自H和乙基，且优选R13和R14为乙基。
实施方案29涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
且所有取代基如式IA中的定义。
实施方案30涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
且所有取代基如式IA中的定义。
实施方案31涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案1-30中任一方案所述，A如下列实施方案39-44中任一方案所 述。
实施方案32涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案1-30中任一方案所述，A为：
其中呋喃环未被取代，或如式IA中A的定义所述被取代，且所 有其它取代基如式IA中的定义。
实施方案33涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施方 案1-30中任一方案所述，A为
其中呋喃环被取代，且所有其它取代基如式IA中的定义。
实施方案34涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案1-30中任一方案所述，A为
其中呋喃环被至少一个(如1-3个，或1-2个)烷基取代，且所有 其它取代基如式IA中的定义。
实施方案35涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案1-30中任一方案所述，A为
其中呋喃环被一个烷基取代，且所有其它取代基如式IA中的定 义。
实施方案36涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案1-30中任一方案所述，A为
其中呋喃环被一个C1-C3烷基(如甲基或异丙基)取代，且所有其 它取代基如式IA中的定义。
实施方案37涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案1-30中任一方案所述，A如实施方案32-36中任一方案所述的
不同之处在于R7和R8相同或不同，其各自选自H和烷基。
实施方案38涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案1-30中任一方案所述，A如实施方案32-36中任一方案所述的
不同之处在于R7为H和R8为烷基(如乙基或叔丁基)。
实施方案39涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)优选式IA中取代基A选自：
其中上述环未被取代或被取代，如式IA中所述；和
其中上述(a)和(b)中：R7和R8各自独立选自：H、未取代或取 代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代 或取代的芳烷基、未取代或取代的杂芳烷基、未取代或取代的环烷 基、未取代或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、氟代烷基、 炔基、烯基和环烯基，其中所述R7和R8取代的基团上的所述取代基 选自：a)氰基，b)-CO2R13，c)-C(O)NR13R14，d)-SO2NR13R14，e)-NO2， f)-CF3，g)-OR13，h)-NR13R14，i)-OC(O)R13，j)-OC(O)NR13R14和k)卤 基；且R8a和R9如式IA中的定义；和
(2)优选式IA中的取代基B选自：
其中R2至R6和R10至R14如对上述式IA新化合物的定义。
实施方案40涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)更优选式IA中取代基A选自：
其中上述环未被取代，或上述环被1-3个取代基取代，所述取 代基独立选自：卤基、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；R7 和R8各自独立选自：H、烷基(如甲基、乙基、叔丁基和异丙基)、氟 代烷基(如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(如环丙基和环己基)和环烷基烷基 (如环丙基甲基)；和R9选自：H、卤基、烷基、环烷基、-CF3、氰基、 -OCH3和-NO2；和
其中R7和R8各自独立选自：H、烷基(如甲基、乙基、叔丁基和 异丙基)、氟代烷基(如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(如环丙基和环己基) 和环烷基烷基(如环丙基甲基)；其中R8a如式IA中的定义，和其中R9 选自：H、卤基、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；R7 和R8各自独立选自：H、烷基(如甲基、乙基、叔丁基和异丙基)、氟 代烷基(如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(如环丙基和环己基)和环烷基烷基 (如环丙基甲基)；和
(2)更优选式IA中的取代基B选自：
其中
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13； 和-C(O)OR13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3、卤基和-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤基和氰基；
R6选自：H，烷基和-CF3；
R10和R11各自独立选自：R13、氢、卤基、-CF3、-NR13R14、- NR13C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、- NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、- C(O)NR13OR14、-OC(O)R13、-COR13、-OR13和氰基；
R13和R14各自独立选自：H、甲基、乙基、异丙基和叔丁基；
或在-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14基团中，R13和R14以及它们所 连的氮原子共同形成未取代或取代的饱和杂环(优选3-7元环)，所述 环任选包含1个另外的杂原子，所述杂原子选自：O、S或NR18；其 中R18选自：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20； 其中R19和R20各自独立选自烷基、芳基和杂芳基；其中在取代的环 化R13和R14基团上有1-3个取代基(即R13和R14以及它们所连的氮原 子共同形成的环上的取代基)，且各取代基独立选自：烷基、芳基、 羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟代烷基、环烷 基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、 -SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条件是R15不为H)、-NHC(O)NR15R16 和卤基；且其中R15和R16各自独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、 环烷基和杂芳基。
实施方案41涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
甚至更优选式IA中的取代基A选自：
其中上述环未被取代，或上述环被1-3个取代基取代，所述取 代基独立选自：H、F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、 氟代烷基、烷基和环烷基；R8选自：H、烷基、-CF2CH3和-CF3；和 R9选自：H、F、Cl、Br、烷基或-CF3；和
其中R7选自：H、氟代烷基、烷基和环烷基；R8选自：H、烷 基、-CF2CH3和-CF3；和R8a如式IA中的定义。
实施方案42涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)还甚至更优选式IA中的取代基A选自：
其中上述环未被取代，或上述环被1-3个取代基取代，所述取 代基独立选自：H、F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、 -CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔丁基；和R8为H； 和
其中R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙 基和叔丁基；R8为H；和R8a如式IA中的定义。
(2)优选式IA中的取代基B选自：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13； 和-C(O)OR13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤基和氰基；和
R6选自：H、烷基和-CF3；
R11选自：H、卤基和烷基；和
R13和R14各自独立选自：H、甲基、乙基、异丙基和叔丁基；
或在-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14基团中，R13和R14以及它们所 连的氮原子共同形成未取代或取代的饱和杂环(优选3-7元环)，所述 杂环任选含有1个另外的杂原子，所述杂原子选自O、S或NR18， 其中R18选自：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和- C(O)NR19R20；其中R19和R20各自独立选自烷基、芳基和杂芳基；其 中在取代的环化R13和R14基团上有1-3个取代基(即R13和R14以及它 们所连的氮原子共同形成的环上的取代基)，且各取代基独立选自： 烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟 代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条件是R15不为H)、 -NHC(O)NR15R16和卤基；和其中R15和R16各自独立选自：H、烷基、 芳基、芳烷基、环烷基和杂芳基。
实施方案43涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)甚至还更优选式IA中的取代基A选自：
其中上述环未被取代，或上述环被1-3个取代基取代，所述取 代基独立选自：F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、-CF3、 -CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔丁基；R8为H；和
其中R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙 基和叔丁基；R8为H；且R8a如式IA中的定义；
(2)还甚至还更优选式IA中的取代基B选自：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基和-SO2R13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤基和氰基；和
R6选自：H、烷基和-CF3；
R11选自：H、卤基和烷基；和
R13和R14各自独立选自甲基和乙基。
实施方案44涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)最优选式IA中的取代基A选自：
和(2)最优选式IA中的取代基B选自：
其中：
R2为-OH；
R3选自：-SO2NR13R14和-CONR13R14；
R4选自：H、-CH3和-CF3；
R5选自：H和氰基；
R6选自：H、-CH3和-CF3；
R11为H；和
R13和R14为甲基。
实施方案45涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)式IA中的取代基A选自：
其中上述环未被取代或被取代，如式IA中所述：
和
和上述(a)和(b)中：R7和R8各自独立选自：H、未取代或取代 的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或 取代的芳烷基、未取代或取代的杂芳烷基、未取代或取代的环烷基、 未取代或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、氟代烷基、炔 基、烯基和环烯基，其中所述R7和R8取代的基团上的所述取代基选 自：a)氰基，b)-CO2R13，c)-C(O)NR13R14，d)-SO2NR13R14，e)-NO2，f)-CF3， g)-OR13，h)-NR13R14，i)-OC(O)R13，j)-OC(O)NR13R14和k)卤基；且 R8a和R9如式IA中的定义；和
(2)式IA中的取代基B为：
其中R2、R3和R11如以上对新的式IA化合物定义。
实施方案46涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)式IA中的取代基A选自：
其中上述环未被取代或被取代，如式IA中所述：和
和上述(a)和(b)中：R7和R8各自独立选自：H、未取代或取代 的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或 取代的芳烷基、未取代或取代的杂芳烷基、未取代或取代的环烷基、 未取代或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、氟代烷基、炔 基、烯基和环烯基，其中所述R7和R8取代的基团上的所述取代基选 自：a)氰基，b)-CO2R13，c)-C(O)NR13R14，d)-SO2NR13R14，e)-NO2，f)-CF3， g)-OR13，h)-NR13R14，i)-OC(O)R13，j)-OC(O)NR13R14和k)卤基；且 R8a和R9如式IA中的定义；和
(2)式IA中的取代基B为
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13；和 -C(O)OR13；
R11选自：R13、氢、卤基、-CF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、 -C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、- NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、- OC(O)R13、-COR13、-OR13和氰基；
R13和R14各自独立选自：H、甲基、乙基、异丙基和叔丁基；
或在-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14基团中，R13和R14以及它们所 连的氮原子共同形成未取代或取代的饱和杂环(优选3-7元环)，所述 杂环任选含有1个另外的杂原子，所述杂原子选自O、S或NR18； 其中R18选自：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和- C(O)NR19R20；其中R19和R20各自独立选自：烷基、芳基和杂芳基； 其中在取代的环化R13和R14基团上有1-3个取代基(即R13和R14以及 它们所连的氮原子共同形成的环上的取代基)，且各取代基独立选自： 烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟 代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条件是R15不为H)、 -NHC(O)NR15R16和卤基；和其中R15和R16各自独立选自：H、烷基、 芳基、芳烷基、环烷基和杂芳基。
实施方案47涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)式IA中取代基A选自：
其中上述环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立 选自：卤基、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；R7和R8 各自独立选自：H、烷基(如甲基、乙基、叔丁基和异丙基)、氟代烷 基(如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(如环丙基和环己基)和环烷基烷基(如 环丙基甲基)；R9选自：H、卤基、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3 和-NO2；和
其中R7和R8各自独立选自：H、烷基(如甲基、乙基、叔丁基和 异丙基)、氟代烷基(如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(如环丙基和环己基) 和环烷基烷基(如环丙基甲基)；其中R8a如式IA中的定义，和其中R9 选自：H、卤基、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；R7 和R8各自独立选自：H、烷基(如甲基、乙基、叔丁基和异丙基)、氟 代烷基(如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(如环丙基和环己基)和环烷基烷基 (如环丙基甲基)；和
(2)式IA中的取代基B为：
其中
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13或和-NHSO2R13；
R3为-SO2NR13R14；
R11选自：R13、氢、卤基、-CF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、 -C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、 -NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13、-COR13、- OR13和氰基；
R13和R14各自独立选自：H、甲基、乙基、异丙基和叔丁基；
或在-SO2NR13R14基团中，R13和R14以及它们所连的氮原子共同 形成未取代或取代的饱和杂环(优选3-7元环)，所述杂环任选含有1 个另外的杂原子，所述杂原子选自O、S或NR18；其中R18选自：H、 烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；其中R19 和R20各自独立选自烷基、芳基和杂芳基；其中在取代的环化R13和 R14基团上有1-3个取代基(即R13和R14以及它们所连的氮原子共同形 成的环上的取代基)，且各取代基独立选自：烷基、芳基、羟基、羟 基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟代烷基、环烷基、环烷 基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、- SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条件是R15不为H)、-NHC(O)NR15R16 和卤基；和其中R15和R16各自独立选自：H、烷基、芳基、芳烷基、 环烷基和杂芳基。
实施方案48涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)式IA中取代基A选自：
其中上述环未被取代，或被1-3个取代基取代，所述取代基独 立选自：H、F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、-CF3、 -CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔丁基；和R8为H；和
其中R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙 基和叔丁基；R8为H；且R8A如式IA中的定义；
(2)式IA中的取代基B为：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13； 和-C(O)OR13；
R11选自：H、卤基和烷基；和
R13和R14各自独立选自：H、甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
实施方案43涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)式IA中取代基A选自：
其中上述环未被取代，或被1-3个取代基取代，所述取代基独 立选自：F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、 甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔丁基；且R8为H；和
其中R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙 基和叔丁基；R8为H；R8A如式IA中的定义；
(2)式IA中的取代基B为：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13(优选-OH)；
R3为-SO2NR13R14；
R11选自：H、卤基和烷基(优选H)；和
R13和R14各自独立选自H和乙基，优选R13和R14为乙基。
实施方案50涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)式IA中取代基A选自：
和(2)式IA中的取代基B为：
其中：
R2为-OH；
R3为：-SO2NR13R14；
R11为H；且
R13和R14为乙基。
实施方案51涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B选自：
条件是该基团中的R3选自：-C(O)NR13R14、
其中所有其它取代基如式IA中的定义。
实施方案52涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B选自：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案53涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案54涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案55涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案56涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案57涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案58涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案59涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案60涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案61涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案62涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B选自：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案63涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案51-62中任一方案所述，A如实施方案32-44中任一方案所述。
实施方案64涉及实施方案1-63中任一方案，其中式IA化合物 为药学上可接受的盐。
实施方案65涉及实施方案1-63中任一方案，其中式IA化合物 为钠盐。
实施方案66涉及实施方案1-63中任一方案，其中式IA化合物 为钙盐。
实施方案67涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B选自：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案68涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B选自：
其中：
R2、R4、R5和R6如式IA中的定义；和
R3选自：氢、氰基、卤基、烷基、烷氧基、-OH、-CF3、-OCF3、 -NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NHR17、-SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、 -C(O)NR13OR14、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基，其 中在所述取代的芳基上有1-6个取代基，各取代基独立选自R9；其 中在所述取代的杂芳基上有1-6个取代基，各取代基独立选自R9。
实施方案69涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)取代基A如实施方案39中的定义；和
(2)优选式IA中的取代基B选自：
其中R2至R6和R10至R14如式IA中的定义。
实施方案70涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)取代基A如实施方案40中的定义；和
(2)更优选式IA中的取代基B选自：
其中
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13或和-NHSO2R13；
R3选自：-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13； 和-C(O)OR13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3、卤基和-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤基和氰基；
R6选自：H、烷基和-CF3；
R10和R11各自独立选自：氢、卤基、-CF3、-NR13R14、- NR13C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、- NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、- C(O)NR13OR14、-OC(O)R13、-COR13、-OR13和氰基；
R13和R14各自独立选自：H、甲基、乙基、异丙基和叔丁基；
或在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、- CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14基团 中，R13和R14以及它们所连的氮原子共同形成未取代或取代的饱和 杂环(优选3-7元环)，所述杂环任选含有1个另外的杂原子，所述杂 原子选自O、S或NR18；其中R18选自：H、烷基、芳基、杂芳基、- C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；其中R19和R20各自独立选自：烷 基、芳基和杂芳基；其中在取代的环化R13和R14基团上有1-3个取 代基(即R13和R14以及它们所连的氮原子共同形成的环上的取代基)， 各取代基独立选自：烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧 基烷基、芳烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳 烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、- SO2R15(条件是R15不为H)、-NHC(O)NR15R16和卤基；其中R15和R16 各自独立选自：H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基和杂芳基。
实施方案71涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)取代基A如实施方案42中的定义；和
(2)优选式IA中的取代基B选自：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13； 和-C(O)OR13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3和-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤基和氰基；和
R6选自：H、烷基和-CF3；
R11选自：H、卤基和烷基；和
R13和R14各自独立选自：H、甲基、乙基、异丙基和叔丁基；
或在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、- CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14基团 中，R13和R14以及它们所连的氮原子共同形成未取代或取代的饱和 杂环(优选3-7元环)，所述杂环任选含有1个另外的杂原子，所述杂 原子选自O、S或NR18，其中R18选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、 -SO2R19和-C(O)NR19R20，其中R19和R20各自独立选自烷基、芳基和 杂芳基，其中在取代的环化R13和R14基团上有1-3个取代基(即R13 和R14以及它们所连的氮原子共同形成的环上的取代基)，且各取代 基独立选自：烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、 芳烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨 基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条 件是R15不为H)、-NHC(O)NR15R16和卤基；和其中R15和R16各自独 立选自：H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基和杂芳基。
实施方案72涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)取代基A如实施方案43中的定义；和
(2)优选式IA中的取代基B选自：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基和-SO2R13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤基和氰基；
R6选自：H、烷基和-CF3；
R11选自：H、卤基和烷基；和
R13和R14各自独立选自：甲基和乙基。
实施方案73涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)取代基A如实施方案44中的定义；和
(2)式IA中的取代基B优选选自：
其中：
R2为-OH；
R3选自：-SO2NR13R14和-CONR13R14；
R4选自：H、-CH3和-CF3；
R5选自：H和氰基；
R6选自：H、-CH3和-CF3；
R11为H；和
R13和R14为甲基。
实施方案74涉及实施方案67-73中任一方案，其中式IA化合 物为药学上可接受的盐。
实施方案75涉及实施方案67-73中任一方案，其中式IA化合 物为钠盐。
实施方案76涉及实施方案1-73中任一方案，其中式IA化合物 为钙盐。
本发明也涉及新的式IB化合物及其药学上可接受的盐(如钠盐 或钙盐)和溶剂合物：
其中：
A选自：
其中所述A基团的所述环被1-6个取代基取代，所述取代基各 自独立选自R9；和
取代基B、R7、R8、R9和R12如式IA中的定义。
因此，对于式IB化合物，取代基B、R2、R3、R4、R5、R6、R7、 R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R30、 R31、R40、q和t如式IA中的定义。
在式IB化合物的其它实施方案中，取代基B如上述实施方案1- 30中任一方案中的定义。
在式IB化合物的其它实施方案中，取代基B如上述实施方案 51-62中任一方案中的定义。
在式IB化合物的其它实施方案中，取代基B如上述实施方案 67-73中任一方案中的定义。
本发明的另一个实施方案涉及一种包含至少一种(如一种)式IB 化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明的另一个实施方案涉及式IB化合物的钙盐。
本发明的另一个实施方案涉及式IB化合物的钠盐。
本发明的另一个实施方案涉及一种包含至少一种(如一种)式IB 化合物钠盐和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种包含至少一种(如一种)式IB 化合物钙盐和药学上可接受的载体的药用组合物。
一些趋化因子介导的疾病可通过给予至少一种(如一种)下述化合 物治疗，所述化合物选自式1.0A和3.0A化合物，以及实施例 360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088 的最终化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，这类 趋化因子介导的疾病包括：慢性炎症、急性炎性疼痛、慢性炎性疼 痛、急性神经病性疼痛、慢性神经病性疼痛、银屑病、异位性皮炎、 哮喘、COPD、成人呼吸性疾病、关节炎、肠炎、节段性回肠炎、溃 疡性结肠炎、浓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒 性休克综合征、中风、心脏和肾脏再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓 形成、阿尔茨海默病、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥、 疟疾、急性呼吸窘迫综合征、迟发型过敏反应、动脉粥样硬化、脑 和心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化、再狭窄、血管生成、骨质疏 松症、龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西肉瘤 相关病毒、脑膜炎、囊性纤维化、早产、咳嗽、瘙痒症、多器官功 能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、银屑病关节炎、疱疹、脑炎、CNS 血管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下腔出血、手术后创伤、 间质性肺炎、过敏、晶体性关节炎、急性和慢性胰腺炎、急性酒精 性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、血管生成性眼疾病、眼 炎、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、黄斑变性(优选湿型)和 角膜血管再生、多肌炎、血管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、腹部 疾病、食管炎、舌炎、呼吸道堵塞、呼吸道高反应性、支气管扩张、 细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺源性心脏病、 咳嗽、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、充气过度、低氧血症、高 血氧性炎症、缺氧、手术性肺体积减小、肺纤维化、肺动脉高血压、 右心室肥大、非卧床持续性腹膜透析(CAPD)相关性腹膜炎、粒细胞 埃立克体病、结节病、小气道疾病、通气与血流灌注比值失调、喘 鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤治疗、牙周炎、移植再 灌注损伤和早期移植排斥、急性炎症和类风湿性关节炎。
可通过给予至少一种(如一种)式IB化合物治疗的趋化因子介导 的疾病包括：慢性炎症、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、急性神经 病性疼痛、慢性神经病性疼痛、银屑病、异位性皮炎、哮喘、COPD、 成人呼吸性疾病、关节炎、肠炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、 浓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、 中风、心脏和肾脏再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、阿尔茨海 默病、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥、疟疾、急性呼吸 窘迫综合征、迟发型过敏反应、动脉粥样硬化、脑和心脏缺血、骨 关节炎、多发性硬化、再狭窄、血管生成、骨质疏松症、龈炎、呼 吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西肉瘤相关病毒、脑膜 炎、囊性纤维化、早产、咳嗽、瘙痒症、多器官功能障碍、创伤、 劳损、扭伤、挫伤、银屑病关节炎、疱疹、脑炎、CNS血管炎、创 伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下腔出血、手术后创伤、间质性肺 炎、过敏、晶体性关节炎、急性和慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、 坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、血管生成性眼疾病、眼炎、早产 儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、黄斑变性(优选湿型)和角膜血管 再生、多肌炎、血管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、腹部疾病、食 管炎、舌炎、呼吸道堵塞、呼吸道高反应性、支气管扩张、细支气 管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺源性心脏病、咳嗽、 呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、充气过度、低氧血症、高血氧性 炎症、缺氧、手术性肺体积减小、肺纤维化、肺动脉高血压、右心 室肥大、非卧床持续性腹膜透析(CAPD)相关性腹膜炎、粒细胞埃立 克体病、结节病、小气道疾病、通气与血流灌注比值失调、喘鸣、 感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤治疗、牙周炎、移植再灌注 损伤和早期移植排斥、急性炎症和类风湿性关节炎。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗急性炎性疼痛的方法，所述方法包括给予所 述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种)式IA化合物(或其药 学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗慢性炎性疼痛的方法，所述方法包括给予所 述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种)式IA化合物(或其药 学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗急性神经病性疼痛的方法，所述方法包括给 予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种)式IA化合物(或 其药学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗慢性神经病性疼痛的方法，所述方法包括给 予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种)式IA化合物(或 其药学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗急性炎性疼痛的方法，所述方法包括给予所 述患者有效量的至少一种(如一种)化合物，所述化合物选自式1.0A 和3.0A的化合物，以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药 学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗慢性炎性疼痛的方法，所述方法包括给予所 述患者有效量的至少一种(如一种)化合物，所述化合物选自式1.0A 和3.0A的化合物，以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药 学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗急性神经病性疼痛的方法，所述方法包括给 予所述患者有效量的至少一种(如一种)化合物，所述化合物选自式 1.0A和3.0A的化合物，以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药 学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗慢性神经病性疼痛的方法，所述方法包括给 予所述患者有效量的至少一种(如一种)化合物，所述化合物选自式 1.0A和3.0A的化合物，以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药 学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗COPD的方法，所述方法包括给予所述患者 有效量的至少一种(如一种)化合物，所述化合物选自式1.0A和3.0A 的化合物，以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、 1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药学上可接受的 盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗急性炎性疼痛的方法，所述方法包括给予所 述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种)式IB化合物(或其药 学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗慢性炎性疼痛的方法，所述方法包括给予所 述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种)式IB化合物(或其药 学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗急性神经病性疼痛的方法，所述方法包括给 予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种)式IB化合物(或 其药学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗慢性神经病性疼痛的方法，所述方法包括给 予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种)式IB化合物(或 其药学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗COPD的方法，所述方法包括给予所述患者 有效量的至少一种(如1-3种，通常一种)式IB化合物(或其药学上可 接受的盐或溶剂合物)。
本发明的一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺乳 动物，例如人)中治疗癌症的方法，所述方法包括同时或依次给予所 述患者治疗有效量的(a)至少一种(如一种)化合物，所述化合物选自式 1.0A和3.0A的化合物，以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药 学上可接受的盐或溶剂合物)，和(b)微管作用药物或抗肿瘤药物或抗 血管生成药物或VEGF受体激酶抑制剂或抗VEGF受体的抗体或干 扰素，和/或c)辐射。
在更多的实施方案中涉及癌症的治疗，至少一种(如一种)选自式 1.0A和3.0A的化合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药 学上可接受的盐或溶剂合物)的化合物与抗肿瘤药物(如一种或多种， 例如一种，或例如一种或两种)联合给药，所述抗肿瘤药物选自：吉 西他滨、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺(Cytoxan)、 替莫唑胺、泰索帝和长春新碱。
本发明的另一个实施方案提供了一种在需要这类治疗的患者(如 哺乳动物，例如人)中治疗癌症的方法，所述方法包括同时或依次给 予有效量的(a)至少一种(如一种)选自式1.0A和3.0A的化合物以及实 施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和 2001-2088的最终化合物(或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物) 的化合物和(b)微管作用药物(如紫杉醇)。
本发明的一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺乳 动物，例如人)中治疗癌症的方法，所述方法包括同时或依次给予所 述患者治疗有效量的(a)至少一种(如1-3种，通常一种)式IB化合物(或 其药学上可接受的盐或溶剂合物)和(b)微管作用药物或抗肿瘤药物、 抗血管生成药物、VEGF受体激酶抑制剂、抗VEGF受体的抗体或 干扰素和/或c)辐射。
在更多的实施方案中涉及癌症的治疗，至少一种(如1-3种，通 常一种)式IB化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂合物)与抗肿瘤药 物(如一种或多种，例如一种，或例如一种或两种)联合给药，所述抗 肿瘤药物选自：吉西他滨、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环 磷酰胺(Cytoxan)、替莫唑胺、泰索帝和长春新碱。
本发明的另一个实施方案提供一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，例如人)中治疗癌症的方法，所述方法包括同时或依次给予 有效量的(a)至少一种(如1-3种，通常一种)式IB化合物(或其药学上 可接受的盐或溶剂合物)和(b)微管作用药物(如紫杉醇)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者中治 疗黑色素瘤、胃癌和非小细胞肺癌的方法，所述治疗包括给予所述 患者有效量的至少一种(如一种)式IB化合物(或所述化合物药学上可 接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者中治 疗黑色素瘤、胃癌和非小细胞肺癌的方法，所述治疗包括联合给予 所述患者有效量的至少一种(如一种)式IB化合物(或所述化合物药学 上可接受的盐或溶剂合物)和至少一种抗癌药。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者中治 疗黑色素瘤、胃癌和非小细胞肺癌的方法，所述治疗包括联合给予 所述患者有效量的至少一种(如一种)式IB化合物(或所述化合物药学 上可接受的盐或溶剂合物)和至少一种抗癌药，其中所述抗癌药选自： 烷化剂、抗代谢药、天然产物和它们的衍生物、激素、抗激素、抗 血管生成药物和类固醇以及合成药物。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者中治 疗黑色素瘤、胃癌和非小细胞肺癌的方法，所述治疗包括给予所述 患者有效量的至少一种(如一种)化合物，所述化合物选自式1.0A和 3.0A的化合物，以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200- 1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药学上可 接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者中治 疗黑色素瘤、胃癌和非小细胞肺癌的方法，所述治疗包括联合给予 所述患者有效量的至少一种(如一种)化合物和至少一种抗癌药，所述 化合物选自式1.0A和3.0A的化合物，以及实施例360.109-360.117、 368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或 所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者中治 疗黑色素瘤、胃癌和非小细胞肺癌的方法，所述治疗包括联合给予 所述患者有效量的至少一种(如一种)化合物和至少一种抗癌药，所述 化合物选自式1.0A和3.0A的化合物，以及实施例360.109-360.117、 368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或 所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物)，所述抗癌药选自：烷化 剂、抗代谢药、天然产物和它们的衍生物、激素、抗激素、抗血管 生成药物和类固醇和合成药物。
用于治疗趋化因子介导的疾病的代表性化合物包括但不限于：
优选用于治疗趋化因子介导的疾病的化合物包括但不限于：
更优选用于治疗趋化因子介导的疾病的一组化合物包括但不限 于
最优选用于治疗趋化因子介导的疾病的一组化合物包括但不限 于
本发明的一些化合物可以不同立体异构体的形式存在(如对映异 构体、非对映异构体和阻转异构体)。本发明包括所有这类立体异构 体的纯形式和混合物形式，包括外消旋混合物。异构体可通过常规 方法制备。
本发明还包括本发明化合物的前药。
一些化合物具有酸性，如具有羧基或酚羟基的那些化合物。这 些化合物可形成药学上可接受的盐。这类盐的实例可包括钠、钾、 钙、铝、金和银盐。还包括与以下药学上可接受的胺形成的盐：如 氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等。
一些碱性化合物也形成药学上可接受的盐，如酸加成盐。例如， 吡啶上的氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基(如氨基)的化合 物也与弱酸形成盐。合适形成盐的酸的实例有盐酸、硫酸、磷酸、 乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、 抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其它本领域技术人员熟知的无机酸和 羧酸。所述盐按照常规方式，通过使其游离碱形式与足够量的所需 酸接触制得。所述游离碱形式通过用合适的稀碱水溶液，如稀NaOH 水溶液、稀碳酸钾水溶液、稀氨水和稀碳酸氢钠水溶液处理所述盐 得到。游离碱形式与其各自的盐形式在一些物理性质(如在极性溶剂 中的溶解度)方面有些不同，但对于本发明来说，酸和碱盐则与其各 自的游离碱形式等同。
在本发明的范围中，所有这些酸和碱盐均为药学上可接受的盐， 且对于本发明来说，认为所有这些酸和碱盐均与相应化合物的游离 形式等同。
本发明的化合物可以非溶剂合物形式和溶剂合物的形式(包括水 合物形式)存在。通常对于本发明来说，用药学上可接受的溶剂，如 水、乙醇等形成的溶剂合物形式与非溶剂合物形式等同。
在一个治疗癌症的实施方案中，选自式IB、1.0A和3.0A的化 合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300- 1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药学上可接受的盐或 溶剂合物)的化合物与一种下述抗肿瘤药物联合给药：吉西他滨、紫 杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺(Cytoxan)、替莫唑胺或 长春新碱。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗癌症的方法，所述 方法包括同时或依次给予有效量的化合物和微管作用药物(如紫杉 醇)，所述化合物选自式IB、1.0A和3.0A的化合物以及实施例 360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088 的最终化合物(或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，所述方法包括同 时或依次给予有需要的患者治疗有效量的(a)选自式IB、1.0A和3.0A 的化合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、 1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药学上可接受的 盐或溶剂合物)的化合物，和(b)抗肿瘤药、微管作用药物或抗血管生 成药物。
对于由本发明所述化合物制备药用组合物而言，惰性的、药学 上可接受的载体可为固体或液体。固体制剂包括散剂、片剂、分散 颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5％至约95％ 的活性成分。合适的固体载体为本领域所熟知，如碳酸镁、硬脂酸 镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可作为适用 于口服给药的固体剂型使用。药学上可接受的载体和制备各种组合 物的方法的实例可参见A.Gennaro(编辑)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可提及的一个实例为用 于肠胃外注射液的水或水-丙二醇溶液，或在口服溶液剂、混悬剂和 乳剂中还添加甜味剂和遮光剂。液体制剂还包括用于鼻腔给药的溶 液剂。
适用于吸入的气雾剂可包括溶液和粉末状的固体，可结合药学 上可接受的载体，如氮气等惰性压缩气体使用。
本发明还包括可在临使用前转换为用于口服或肠胃外给药的液 体制剂的固体制剂。这种液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明化合物还可透皮给药。透皮给药组合物可为乳膏、洗液、 气雾剂和/或乳剂形式，并且可按本领域为此目的而常规使用的方式， 将其包括在基质或贮库剂型的透皮贴剂中。
优选所述化合物通过口服给药。
优选所述药物制剂为单位剂型。在这种剂型中，所述制剂被分 成合适大小的含合适量(如达到所需目的的有效量)的活性组分的单位 剂量。
在制剂单位剂量中活性化合物的量可作根据具体应用而变化或 调节，范围为约0.01mg至约1000mg，优选约0.01mg至约750mg， 更优选约0.01mg至约500mg，最优选约0.01mg至约250mg。
实际使用剂量可按照患者的需要以及待治疗病症的严重程度而 改变。本领域技术人员会根据具体情况而确定适当的剂量。为了方 便，如需要可在用药期间将总的剂量分次给药。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率应 由主治医师按照患者的年龄、病症和体重以及待治疗症状的严重程 度等因素进行调节。典型的推荐日口服剂量为约0.04mg/日至约4000 mg/日，以两至四次分次剂量给药。
可用作化疗药物(抗肿瘤药物)的各类化合物包括：烷化剂、抗代 谢药、天然产物和它们的衍生物、激素和类固醇(包括合成的类似物) 和合成药物。这些类型的化合物的实例如下述。
烷基化剂(包括氮芥、吖丙啶(ethylenimine)衍生物、磺酸烷基酯、 亚硝基脲和三氮烯)：乌拉莫司汀、氮芥、环磷酰胺(Cytoxan)、异环 磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲它胺、塞替派、白消 安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、替莫唑胺。
抗代谢药(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱 氨基酶抑制剂)：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖孢苷、6-巯 基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
天然产物和它们的衍生物(包括长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、 酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)：长春碱、长春新碱、长春地辛、博来 霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、 紫杉醇(紫杉醇有市售药品Taxol，在以下题为“微管作用药物”的 章节中有更详细的描述)、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L- 天冬酰胺酶、干扰素(尤其是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
激素和类固醇(包括合成的类似物)：17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾 酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、 他莫昔芬、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、 羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、 托瑞米芬、诺雷德。
合成药物(包括无机络合物，如铂配位络合物)：顺铂、卡铂、羟 基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑和六甲蜜 胺。
大多数这些化疗药物的安全有效的服用方法为本领域技术人员 所熟知。另外，它们的给药方法在标准文献中有描述。例如，许多 这些化疗药物的给药方法在″Physicians′Desk Reference″(PDR)，如 2002版(Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA) 中有描述；该文献的公开内容通过引用结合到本文中来。
本文中所用的微管作用药物为通过影响微管形成和/或作用而干 扰细胞有丝分裂(即具有抗有丝分裂作用)的化合物。这种药物可为例 如微管稳定剂或破坏微管形成的药物。
用于本发明的微管作用药物为本领域技术人员所熟知，包括(但 不限于)：allocolchicine(NSC 406042)、Halichondrin B(NSC 609395)、 秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(如NSC 33410)、多拉司他汀 10(NSC 376128)、美坦素(NSC 153858)、根霉素(NSC 332598)、紫杉 醇(Taxol、NSC 125973)、Taxol衍生物(如衍生物(如NSC 608832)、 硫代秋水仙碱(NSC 361792)、三苄基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸长 春碱(NSC 49842)、硫酸长春新碱(NSC 67574)、埃博霉素A、埃博霉 素和discodermolide(参见Service，(1996)Science，274：2009)雌莫司 汀、诺考达唑、MAP4等。这些药物的实例同样在科技文献和专利文 献中有描述，参见如Bulinski(1997)J.Cell Sci.110：3055-3064； Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：10560-10564； Muhlradt(1997)Cancer Res.57：3344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387： 268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8：973-985；Panda(1996)J.Biol. Chem.271：29807-29812。
特别优选的药物为具有紫杉醇样活性的化合物。这些化合物包 括(但不限于)紫杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇类化合物)及其类似物。 紫杉醇及其衍生物可通过商业渠道购得。另外，制备紫杉醇和紫杉 醇衍生物及其类似物的方法为本领域技术人员所熟知(参见如美国专 利号：5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447； 5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120； 5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972； 和5,296,506)。
更具体地讲，本文中所用的术语″紫杉醇″是指可以以Taxol商 品名购得的药物(NSC编号：125973)。Taxol通过促进微管蛋白部分 聚合成为稳定的无法再组织成为适合有丝分裂结构的微管束，这样 来抑制真核细胞的复制。在许多可购得的化疗药物中，紫杉醇由于 在临床试验中显示出可对抗各种耐药性肿瘤(包括卵巢瘤和乳腺瘤)的 效力，因而引起相当的重视(Hawkins(1992)Oncology，6：17-23， Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13：134-146，Rowinsky(1990)J. Natl.Canc.Inst.82：1247-1259)。
评价其它微管作用药物可通过采用各种本领域已知测试方法中 的一种，如测量紫杉醇类似物的微管蛋白聚合活性的半自动测试， 并结合细胞分析来确定这些化合物阻断细胞有丝分裂的潜在性能来 进行(参见Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.41：37-47)。
通常，通过使细胞与受测化合物接触，并测定细胞周期是否被 破坏，具体地讲有丝分裂进程是否受到抑制来测定该化合物的活性。 这种抑制作用可通过破坏有丝分裂器，如破坏正常的纺锤体形成来 介导。其中有丝分裂被破坏的细胞可通过形态的改变(如微管压缩、 增加的染色体数等)来表征。
可在体外筛选可能具有微管蛋白聚合活性的化合物。在一个优 选的实施方案中，通过所述化合物是否抑制培养的WR21细胞(来源 于69-2株系wap-ras小鼠)的增殖和/或改变其细胞形态(具体是微管压 缩)来对所述化合物进行筛选。随后可采用带WR21肿瘤细胞的裸鼠 来对呈阳性的受测化合物进行体内筛选。用于该筛选方法的详细的 方案在Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)：145-150中有详细的描述。
其它筛选具有所需活性化合物的方法为本领域技术人员所熟 知。一般这些测试方法包括测试对微管组装和/或微管拆散的抑制作 用。微管组装的测试在如Gaskin等的(1974)J.Molec.Biol.，89：737-758 中有描述。美国专利第5,569,720号还提供了对具有紫杉醇样活性的 化合物的体外和体内分析。
上述微管作用药物的安全有效的给药方法为本领域技术人员所 熟知。另外它们的给药方法在标准文献中有描述。例如，在″Physicians′ Desk Reference″(PDR)，如1996版(Medical Economics Company， Montvale，NJ 07645-1742，USA)中描述有许多化疗药物的给药方法； 该文献的内容通过引用结合到本文中。
给予式IA、IB、1.0A和3.0A的化合物、实施例360.109-360.117、 368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或 所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物)以及化疗药物和/或辐射的 量和频率可由临床医师(主治医生)根据如患者的年龄、病症和体重以 及待治疗疾病的严重程度等因素进行调整。口服给予式IA、IB、1.0A 和3.0A的化合物，以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药 学上可接受的盐或溶剂合物)的剂量范围为10mg-2000mg/日，优选 10-1000mg/日，更优选50-600mg/日，以两次至四次(优选两次)分剂 量的形式给药，以阻断肿瘤的生长。也可使用间歇性疗法(如每三周 进行一周的治疗或每四周进行三周治疗)。
可按照本领域熟知的治疗方法给予化疗药物和/或放射疗法。对 于本领域技术人员来说显而易见的是，化疗药物和/或放射疗法的给 予可根据待治疗疾病和该化疗药物和/或放射疗法对该疾病的已知效 果而改变。同时，治疗方案(如剂量及给药时间)可由熟练的临床医生 根据所给治疗药物(即抗肿瘤药物或放射疗法)对患者的实际效果，以 及疾病对所给治疗药物的反应情况而作改变。
本发明的实施方案涉及治疗方法，其中给予式IB、1.0A、3.0A 化合物、实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300- 1311和2001-2088最终化合物(或所述化合物药学上可接受的盐或溶 剂合物)时可同时或依次给予化疗药物和/或辐射。因此，如化疗药物 和所述化合物，或放射疗法和所述化合物等不必同时或基本同时给 予。是否同时或基本同时给药可由熟练的临床医生来作出判定。
另外，通常不一定必须在同一药用组合物中给予式IB、1.0A、3.0A 化合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、 1300-1311和2001-2088最终化合物(或所述化合物药学上可接受的盐 或溶剂合物)和化疗药物，可以根据不同的物理和化学特性而通过不 同的途径给药。例如，式IB、1.0A、3.0A化合物、实施例360.109- 360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088最终化 合物(或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物)可经口给药以产生 并保持其良好的血液浓度，而化疗药物可经静脉途径给药。给药方 式及给药的合理性(尽可能在同一药物组合物中)在熟练临床医生的知 识范围内。初次可按照本领域已知的既定方案给药，随后由熟练的 临床医生根据观察效果，对给药剂量、方式及时间作出调整。
式IB、1.0A、3.0A化合物以及实施例360.109-360.117、368.32- 368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088最终化合物(或所述化合 物药学上可接受的盐或溶剂合物)和化疗药物和/或放射疗法的具体选 择取决于临床医生的诊断、他们对患者病症的判断以及适当的治疗 方案。
根据增殖性疾病的性质、患者的情况和实际选择的与式IB、 1.0A、3.0A化合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088最终化合物(或所述化合物药学 上可接受的盐或溶剂合物)联合给药(即在一个治疗方案中)的化疗药 物和/或放射疗法，同时(如同时、基本同时或在同一治疗方案中)或先 后给予式IB、1.0A、3.0A化合物以及实施例360.109-360.117、 368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088最终化合物(或所 述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物)和化疗药物和/或放射疗法。
如果不是同时或基本同时给予式IB、1.0A、3.0A化合物以及实 施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和 2001-2088最终化合物(或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物) 和化疗药物和/或放射疗法，则给予式IB、1.0A、3.0A化合物以及实 施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和 2001-2088最终化合物(或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物) 和化疗药物和/或放射疗法的初始顺序并不重要。因此，可先给予式 IB、1.0A、3.0A化合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088最终化合物(或所述化合物药学 上可接受的盐或溶剂合物)，随后给予化疗药物和/或放射疗法；或先 给予化疗药物和/或放射疗法，随后给予式IB、1.0A、3.0A化合物以 及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和 2001-2088最终化合物(或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合 物)。可在单个治疗方案中重复进行这种交替给药。可在熟练的主治 医生对患者情况和待治疗疾病进行评估后确定治疗过程中各治疗药 物的给药顺序和重复给药次数。
例如，可先给予化疗药物和/或放射疗法(尤其在给予细胞毒性药 物时)，随后继续给予式IB、1.0A、3.0A化合物以及实施例360.109- 360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088最终化 合物(或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物)进行治疗，当确定 合适时，再给予化疗药物和/或放射疗法，如此进行直至完成该治疗 方案。
因此，在进行治疗时，主治医生可根据各个患者的需要，按照 其经验和知识可对给药方案中的各个治疗组成(治疗药物，即式IB、 1.0A、3.0A化合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088最终化合物(或所述化合物药学 上可接受的盐或溶剂合物)、化疗药物或放射疗法)作出调整。
临床医生在判断该给药剂量治疗是否有效时，会考虑到患者总 体健康状况的评价和更明确的信号，如相关症状的减缓、肿瘤生长 的抑制、肿瘤实际萎缩或转移的抑制等。肿瘤的大小可通过标准方 法，如CAT或MRI扫描等放射学研究方法进行测量，并且可使用连 续测量来判断肿瘤的生长是否得到阻止或逆转。疾病相关症状(如疼 痛)的减缓和整体状况的改善也可用于帮助判断治疗的效果。
生物学实施例
本发明的化合物可用于治疗由CXC趋化因子介导的各种病症和 疾病。如以下的体外测试所示，这种用途体现为它们具有抑制IL-8 和GRO-α趋化因子的能力。
受体结合试验
CXCR1SPA测试
在96孔板的各孔中，在CXCR1测试缓冲液(25mM HEPES，pH 7.8，2mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl，0.1％BSA)(Sigma)中制 备10μg hCXCR1-CHO过量表达膜(Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA 珠(Amersham)的100μl反应混合液。在CXCR1测试缓冲液中制备配 体[125I]-IL-8(NEN)的0.4nM的原液。在DMSO(Sigma)中制备受测 化合物的20×原液。在CXCR2测试缓冲液中制备IL-8(R&D)的6× 原液。将上述溶液如下所示加入96孔测试板(PerkinElmer)中：10μl 受测化合物或DMSO、40μl CXCR1测试缓冲液或IL-8原液、100μl 反应混合液、50μl配体原液(最终[配体]＝0.1nM)。用板振荡器将所述 测试孔板振荡5分钟，随后培养8小时，接着在Microbeta Trilux计 数器(PerkinElmer)上测量cpm/孔浓度。测定总结合-NSB(250nM IL-8) 的抑制率％，得到IC50值。本发明化合物的IC50小于20μM。最优 选的化合物的Ki为3nM-1120nM。
CXCR2SPA试验
在96孔板的各孔中，在CXCR2测试缓冲液(25mM HEPES，pH 7.4，2mM CaCl2，1mM MgCl2)中制备4μg hCXCR2-CHO过量表达膜 (Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的100μl反应混合液。 在CXCR2测试缓冲液中制备配体[125I]-IL-8(NEN)的0.4nM原液。 在DMSO(Sigma)中制备受测化合物的20×原液。在CXCR2测试缓 冲液中制备GRO-α(R&D)的6×原液。将上述溶液如下所示加入96 孔测试板(PerkinElmer或Corning)中：10μl受测化合物或DMSO、40μl CXCR2测试缓冲液或GRO-α原液、100μl反应混合液、50μl配体原 液(最终[配体]＝0.1nM)。如所制备的是受测化合物在DMSO中的40 ×原液，则在上述方法中改为采用5μl受测化合物或DMSO和45μl CXCR2测试缓冲液。用板振荡器将所述测试孔板振荡5分钟，随后 培养2-8小时，接着在Microbeta Trilux计数器(PerkinElmer)上测量 cpm/孔浓度。确定总结合减去非特异性结合(250nM Gro-α或50μM 拮抗剂)所得的抑制率％，计算出IC50值。本发明化合物的IC50小于 5μM。最优选化合物的Ki为0.8nM-40nM。实施例360.31化合物的 Ki为3nM。
钙荧光试验(FLIPR)
在聚-D-赖氨酸黑色/透明板(Becton Dickinson)上以各孔10,000个 细胞的浓度放置用hCXCR2和Gατ/q稳定转染的HEK 293细胞，在 37℃下于5％CO2中培养48小时。随后将培养物在4mM fluo-4，AM(分 子探针)的染料加样缓冲液(1％FBS，HBSS w.Ca & Mg，20mM HEPES(Cellgro)，2.5mM丙磺舒(Sigma)中培养1小时。用洗涤缓冲液 (HBSS w Ca，&Mg，20mM HEPES，丙磺舒(2.5mM))洗涤培养物3 次，随后每孔加入100μl洗涤缓冲液。
在培养期间，用0.4％DMSO(Sigma)和洗涤缓冲液制备各种化合 物的4×原液，并加入它们各自在第一附加板上的孔中。用洗涤缓冲 液+0.1％BSA制备IL-8或GRO-α(R&D Systems)的4×原液，并加 入它们各自在第二附加板上的孔中。
随后将培养板和两块附加板置于FLIPR成象系统中测定添加化 合物时和随后添加配体时钙荧光的变化。简单地说，将50μl化合物 溶液或DMSO溶液加入各自的孔中，并通过FLIPR测量钙荧光的变 化1分钟。在该仪器中培养3分钟后，加入50μl配体，采用FLIPR 仪器测定钙荧光的变化1分钟。测量各激发曲线下的面积，该值用 来确定化合物(激动剂)的刺激率％和对配体(0.3nM IL-8或GRO-α)反 应的总钙抑制率％，以计算受测化合物的IC50值。
293-CXCR2的趋化性试验
采用用于293-CXCR2细胞(过量表达人CXCR2的HEK-293细 胞)的Fluorblok插入片段(Falcon)来进行趋化性测试。在本发明中使 用的标准方案如下：
1.在37℃下，将插入片段用胶原蛋白IV(2μg/ml)包被2小时。
2.除去所述胶原蛋白，使插入片段风干燥过夜。
3.将细胞用10μM钙黄绿素AM(分子探针)标记2小时。在具有 2％FBS的完全培养基中完成所述标记。
4.用基本培养基(0.1％BSA)制备化合物的稀释液，并将其置于 已经放置在24孔板的孔中的插入片段中。孔中为IL-8的基本培养基 溶液，浓度为0.25nM。洗涤细胞并再次将其悬浮在基本培养基中， 置于插入片段中，浓度为每插入片段50,000细胞。
5.将所述孔板培养2小时，除去插入片段，并置于新的24孔板 中。测定荧光，激发波长＝485nM，发射波长＝530nM。
细胞毒性试验
用293-CXCR2细胞进行CXCR2化合物的细胞毒性测试。测定 各种化合物在较高的各个浓度下的毒性，以确定它们是否可进一步 用结合和基于细胞的分析评价。
测试方案如下：
1.在完全培养基中，将293-CXCR2细胞以每孔5000个细胞的 浓度放置过夜。
2.用含0.1％BSA的基本培养基w中制备化合物的稀释液。倒 出完全培养基，加入化合物的稀释液。将孔板培养4、24和48小时。 用10μM钙黄绿素AM标记细胞15分钟，以测定细胞生存能力。检 测方法如上。
软琼脂试验
每孔10,000个SKMEL-5细胞置于1.2％琼脂与各种化合物稀释 液和完全培养基的混合液中。琼脂的最终浓度为0.6％。21天后，用 MTT溶液(1mg/ml的PBS溶液)将有活力的细胞集落染色。随后对所 述孔板进行扫描以测定集落数目和大小。通过比较总面积与化合物 浓度来确定IC50。
制备式IA、IB、1.0A、3.0A化合物以及实施例360.109-360.117、 368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088最终化合物的方 法可按照本领域技术人员已知的方法、2002年10月24日公布的WO 02/083624中公开的方法和以下制备实施例和实施例所述方法。
通过以下的制备实施例和实施例对本文公开的发明进行举例说 明，这些制备实施例和实施例不应被解释为对公开范围的限制。采 用其它机理途径和类似结构对于本领域的技术人员来说是显而易见 的。
制备实施例13.17A-13.17B
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624中制备实施例13.13 所述的方法，使用制备的或可购买的醛，得到下表中光学纯的胺产 物。“醛”一栏中的数字“34.8”指WO 02/083624中的制备实施例 34.8。
制备实施例13.29
步骤A
-78℃下，向3-甲氧基噻吩(3g)的二氯甲烷(175mL)溶液中滴加入 氯磺酸(8.5mL)。混合物在-78℃搅拌15分钟，再在室温搅拌1.5小时。 然后，混合物小心地倾入碎冰中，用二氯甲烷萃取。萃取物用盐水 洗涤，硫酸镁干燥，用1英寸硅胶垫过滤。滤液真空浓缩，得到所 需化合物(4.2g)。
步骤B
上述步骤A的产物(4.5g)溶于二氯甲烷(140mL)，依次加入三乙 胺(8.8ml)和二乙胺的THF溶液(2M，21mL)。所得混合物在室温下搅 拌过夜。混合物依次用盐水、饱和碳酸氢盐(水溶液)和盐水洗涤，硫 酸钠干燥，用1英寸硅胶垫过滤。滤液真空浓缩，得到所需化合物 (4.4g)。
步骤C
上述步骤B的产物(4.3g)溶于二氯甲烷(125mL)，-78℃浴冷却。 加入三溴化硼溶液(1.0M的二氯甲烷溶液，24.3mL)。混合物搅拌4 小时，同时温度从-78℃缓慢升至10℃。加入水，分离两层，水层用 二氯甲烷萃取。合并有机层，有机萃取物用盐水洗涤，硫酸镁干燥， 过滤，真空浓缩得到3.96g所需羟基化合物。
步骤D
上述步骤C的产物(3.96g)溶于125ml二氯甲烷，依次加入碳酸 钾(6.6g)和溴(2mL)。混合物在室温搅拌5小时，用100ml水猝灭。 含水混合物用0.5N氯化氢水溶液调节至约pH 5，用二氯甲烷萃取。 萃取物用10％Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，用硅藻土垫 过滤。滤液真空浓缩，得到4.2g所需溴代化合物。
步骤E
步骤D的产物(4.2g)溶于100mL丙酮，依次加入碳酸钾(10g)和 碘代甲烷(9mL)。混合物加热至回流，持续3.5小时。冷却至室温后， 混合物用硅藻土垫过滤。滤液真空浓缩成深褐色剩余物，该剩余物 用快速柱层析纯化，用二氯甲烷-己烷(1∶1，v/v)洗脱，得到2.7g所需 产物。
步骤F
按照与制备实施例13.19步骤D类似的方法，将步骤E的产物 (2.7g)转化为所需亚胺化合物(3g)。
步骤G
步骤F的亚胺化合物(3g)溶于80mL二氯甲烷，-78℃浴冷却。 滴加入三溴化硼溶液(1.0M的二氯甲烷溶液，9.2mL)。搅拌下，混合 物用4.25小时从-78℃升温至5℃。加入水(50mL)，分离各层。水层 用二氯甲烷萃取。合并有机层和有机萃取物，用盐水洗涤，浓缩成 油状剩余物。剩余物溶于80mL甲醇，与乙酸钠(1.5g)和盐酸羟胺(0.95g) 一起在室温下搅拌2小时。混合物倾入氢氧化钠(1.0M水溶液，50mL) 和乙醚(100mL)混合物中。分离两层。水层用乙醚洗涤三次。合并乙 醚洗液，用水再萃取一次。合并水层，用二氯甲烷洗涤一次，用3.0M 和0.5M氯化氢水溶液调节至约pH 6，用二氯甲烷萃取。合并有机萃 取物，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，得到1.2g所需胺化合 物。
制备实施例13.30-13.32
按照制备实施例13.29中所述方法，使用可购买的胺，得到下表 中的羟基-氨基-噻吩产物。
制备实施例13.33
步骤A
按照制备实施例13.29步骤B中所述方法，用乙基苯甲胺将制 备实施例13.29步骤A的产物2-氯磺酰基-3-甲氧基-噻吩(4.0g， 18.8mmol)转化为3-甲氧基-2-乙基苄基磺酰基-噻吩(5.5g，94％， MH+＝312.1)。
步骤B
按照制备实施例13.29步骤C中所述方法，将上述步骤A的产 物(5.5g，17.70mmol)去甲基化。得到醇产物4.55g(87％，MH+＝298.0)。
步骤C
按照制备实施例13.29步骤D中所述方法，将上述步骤B的产 物(4.55g，15.30mmol)溴化。得到层应的溴化物4.85g(84％)。
步骤D
按照制备实施例13.29步骤E中所述方法，将上述步骤C的溴 代醇(4.84g，12.86mmol)甲基化。得到产物4.82g(96％)。
步骤E
上述步骤D的产物(4.82g，12.36mmol)与浓硫酸(5ml)在室温下 搅拌3小时。依次向混合物中加入冰水(30mL)和CH2Cl2(50mL)。用 1.0M NaOH水溶液将含水混合物调节至约pH 6。分离各层。水层用 CH2Cl2(50mL×3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓 缩成深褐色油状物，该油状物用快速柱层析纯化，用CH2Cl2-己烷(1∶1， v/v)洗脱。除去溶剂，得到3.03g(82％)去苄基化的产物(M+＝300.0， M+2＝302.0)。
步骤F
按照制备实施例13.29步骤E中所述方法，将步骤E的产物(1.34g， 4.45mmol)甲基化。得到所需产物1.36g(97％，M+＝314.1，M+2＝316.0)。
步骤G
按照制备实施例13.29步骤F中所述方法，将步骤F的产物(1.36g， 4.33mmol)转化为亚胺产物(1.06g，55％，MH+＝415.1)。
步骤H
按照制备实施例13.29步骤G中所述方法，将步骤G的亚胺产 物(1.06g，2.56mmol)转化为所需的羟基-氨基噻吩化合物(0.26g， 43％)。
制备实施例13.34
步骤A
将制备实施例13.29步骤A的产物2-氯磺酰基-3-甲氧基-噻吩 (3.8g，17.87mmol)溶于100mL CH2Cl2和20mL吡啶。加入3-氨基-5- 甲基-异唑(3.5g，35.68mmol)。混合物在室温下搅拌20小时，用 100mL CH2Cl2稀释，依次用0.5N HCl水溶液(50ml×2)、水(50ml)和 盐水(50mL)洗涤。有机溶液用Na2SO4干燥，真空浓缩成褐色油状物。 该油状物溶于100mL CH2Cl2，再次用0.5M HCl水溶液(30ml×3)和盐 水洗涤。Na2SO4干燥后，真空浓缩有机溶液，得到所需产物的黄色 固体4.48g(91％，MH+＝275.0)。
步骤B
上述步骤A的产物(4.48g，16.33mmol)溶于丙酮(100mL)，加入碳 酸钾(5.63g，40.80mmol)和碘代甲烷(10.1mL，163.84mmol)。混合物在 室温下搅拌1.5小时，用100mL己烷和50ml CH2Cl2稀释，用1英 寸硅胶垫过滤，用CH2Cl2冲洗。滤液减压浓缩，得到所需产物的淡 黄色固体4.23g(90％，MH+＝289.0)。
步骤C
室温、搅拌下，向氢化钠(130mg，95％，5.4mmol)在8mL N，N′-二 甲基甲酰胺中的混合物中滴加入乙硫醇(0.45mL，6.0mmol)。5分钟 后，混合物成为澄清溶液，并将其加入到在圆底烧瓶中搅拌的上述 步骤B所得产物(0.45g，1.56mmol)的2mL N，N′-二甲基甲酰胺溶液 中。用磨口玻璃塞密封烧瓶，混合物在90-95℃加热4小时。冷却至 室温后，混合物倾入20mL 1.0M NaOH水溶液中，再用20mL水冲 洗。含水混合物用乙醚(30mL×2)洗涤，用0.5M HCl水溶液调至约pH 5，用CH2Cl2(50mL×4)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)， 浓缩成深黄色溶液。该溶液溶于50mL乙酸乙酯，用水(30mL×2)和 盐水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到0.422g醇产物(99％， MH+＝275.0)。
步骤D
按照制备实施例13.29步骤D中所述方法，将上述步骤C所得 的醇(0.467g，1.70mmol)溴化，得到层应的溴化物0.607g(100％)。
步骤E
按照制备实施例13.29步骤E中所述方法，将上述步骤D所得 的溴化物(0.607g，1.72mmol)甲基化，得到所需产物0.408g(65％， M+＝367，M+2＝369.1)。
步骤F
按照制备实施例13.29步骤F中所述方法，将上述步骤E的产 物(0.405g，1.103mmol)转化为亚胺化合物(0.29g，56％)。
步骤G
按照上面步骤C中所述方法，将上面步骤F所得的亚胺产物 (0.29g，0.61mmol)去甲基化，得到层应醇的深黄色油状物，该油状 物溶于5mL甲醇，加入乙酸钠(0.12g，1.46mmol)和盐酸羟胺(0.075g， 1.08mmol)。所得混合物在室温下搅拌3小时，然后倾入10mL 1.0M NaOH水溶液中。用30mL水冲洗并合并到水层，含水混合物用乙醚 (40ml×3)洗涤，用1.0M HCl水溶液调至约pH 6，用乙酸乙酯(40mL×3) 萃取。有机萃取物用水(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥， 真空浓缩，得到0.112g所需羟基-氨基噻吩磺酰胺(64％，MH+＝290)。
制备实施例13.35
步骤A
-78℃下，向2-甲基呋喃(1.72g)的乙醚溶液中加入BuLi(8.38mL)， 室温下搅拌半小时。反应混合物重新冷却至-78℃，用环丙基酰胺1 猝灭，在-78℃下搅拌2小时，缓慢升至室温。反应混合物在室温下 搅拌3小时，加入饱和氯化铵溶液猝灭。混合物移至分液漏斗，用 水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂，得到酮粗品， 该粗品用柱层析纯化，得到酮的淡黄色油状物3.0g(87％)。
步骤B
0℃下，向酮(1.0g)的THF溶液(5.0ml)中滴加入R-甲基硼杂唑 烷(oxazoborolidine)(1.2M1，1M甲苯溶液)，然后加入与甲硫醚络合的 硼烷溶液(1.85mL，2M的THF溶液)。反应混合物在0℃下搅拌30 分钟，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物冷却至0℃，小心地 加入MeOH。混合物搅拌20分钟，减压浓缩。剩余物用乙醚萃取， 依次用水、1M HCl(10ml)、饱和碳酸氢钠(10.0ml)、水和盐水洗涤。 有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，得到醇的粗品，该粗 品用硅胶层析纯化，得到黄色油状的纯醇0.91g(91％)。
制备实施例13.36
步骤A
等摩尔的2-甲基呋喃(1.0g)和酸酐(2.6g)与SnCl4(0.05mL)混和， 在100℃加热3小时。冷却反应混合物后，加入水(10ml)，然后加入 饱和碳酸钠溶液直至显碱性。反应混合物用乙醚萃取数次，合并乙 醚层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂，得 到酮的粗品，该粗品用硅胶层析纯化，得到黄色油状的酮0.9g(43％)。
步骤B
按照与制备实施例13.35步骤B所述类似的方法，得到步骤B 的醇。
制备实施例13.37
步骤A：
向5-甲基呋喃-2-醛(1.0g)和3-溴-3，3-二氟丙烯(2.24g)的DMF (30mL)溶液中加入铟粉末(1.66g)和碘化锂(50.0mg)。反应混合物搅拌 过夜，用水稀释，用乙醚萃取。乙醚层用水和盐水洗涤，用硅胶层 析纯化，得到纯的醇2.8g(92％)。
制备实施例13.38-13.45
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624中制备实施例 13.25和本发明制备实施例13.35所述类似的方法，用指定呋喃和亲 电体制备下表中的下述醇。
制备实施例13.50-13.61
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624中制备实施例 13.25所述类似的方法，用指定的醇制备下表中的下述胺。
制备实施例13.70
步骤A
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624中制备实施例13.19 的方法，从已知的溴代酯(1.0g)制备得到亚胺的黄色固体，步骤A得 到产物1.1g(79％)。
步骤B
步骤A产物(0.6g)按照2002年10月24日公布的WO 02/083624 中制备实施例13.19所述方法进行反应，得到胺产物0.19g(64％)。
步骤C
步骤B产物(1.0g)按照2002年10月24日公布的WO 02/083624 中制备实施例13.19所述方法进行反应，得到酸的黄色固体 0.9g(94％)。
步骤D
步骤C产物(0.35g)按照2002年10月24日公布的WO 02/083624 中制备实施例13.19所述方法进行反应，得到氨基酸的黄色固体 0.167g(93％)。
制备实施例19.2
制备实施例13.34的羟基噻吩胺(108mg，0.37mmol)溶于5mL乙 醇，与二乙氧基方酸盐(diethoxysquarate)(0.14mL，0.95mmol)和碳酸钾 (52mg，0.38mmol)在室温下搅拌过夜。混合物用水(25mL)稀释，用1.0 M HCl水溶液调至约pH 6，用乙酸乙酯(40ml×3)萃取。合并有机萃 取物，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩成油状物，该油状物用快速 柱层析纯化，用CH2Cl2-MeOH(100∶1，v/v)洗脱。除去溶剂，得到83.5mg 标题产物(MH+＝414)。
制备实施例23.14A和23.14B
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624中制备实施例19 所述方法，用来自下表指定制备实施例的胺，制备中间体环丁烯二 酮。
制备实施例23.15A-23.15F
按照制备实施例19.2中所述方法，用来自下表指定制备实施例 的胺，制备层应的环丁烯二酮中间体。
制备实施例23.16-23.26
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624中制备实施例19 所述方法，用来自下表指定制备实施例的胺，制备环丁烯二酮中间 体产物。
制备实施例34.15-34.16
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624中制备实施例34.8 所述的方法，用下表所示的硝基烷制备醛。
制备实施例34.17
步骤A
室温搅拌下，向5-溴-2-呋喃甲酸(15.0g，78.54mmol)在225mL CH2Cl2中的悬浮液中加入乙二酰氯，然后加入催化量的N，N′-二甲基 甲酰胺。1小时后，依次加入乙醇(20mL)和三乙胺(22ml)。反应持续 15小时。混合物减压浓缩，剩余物依次用过量的己烷和己烷- CH2Cl2(3∶1，v/v)萃取。过滤萃取液，滤液浓缩成黄色油状物，高真空 干燥，得到所需的酯17.2g(93％)。
步骤B
上述步骤A的酯产物(17.2g，73.18mmol)用文献J.Am.Chem.Soc.， 1939，61，473-478所述的方法转化为2-乙基-4-叔丁基-5-溴-呋喃甲酸 酯(7.9g，37％)。
步骤C
上述步骤B所得的酯产物(7.9g，27.13mol)按照2002年10月24 日公布的WO 02/083624制备实施例34.8步骤C中所述的方法，还 原为醇(6.32g)。
步骤D
上述步骤C所得的产物(6.32g)溶于140mL THF，-78℃浴冷却。 沿烧瓶壁滴加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(22mL，55.0mmol)。15 分钟后，加入水(～70mL)。除去冷浴，混合物再搅拌1小时。加入 盐水(50mL)和CH2Cl2(300mL)，分离两层，水层用CH2Cl2(100mL)萃 取，合并有机层，Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到5.33g(粗品)去溴产 物的微红褐色油状物。
步骤E
上述步骤D所得的醇产物(5.33g)按照制备实施例34.8步骤D 中所述方法氧化成层应的醛(3.06g，三步收率74％)。
制备实施例34.18
步骤A
-78℃搅拌下，向环丙基溴(4.0mL，50mmol)的120mL乙醚溶液 中滴加入1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(44.5mL，75.7mmol)。10分钟后， 除去冷浴，继续搅拌1.5小时。混合物重新在-78℃浴中冷却，加入3- 呋喃甲醛(3.5mL，41.9mmol)。反应继续1小时，用饱和NH4Cl水溶 液猝灭。含水混合物用CH2Cl2(100mL×3)萃取。有机萃取物用盐水 洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到5.3g(91％)醇产物的黄色 油状物。
步骤B
剧烈搅拌下，向碘化钠(32g，213.5mmol)的100mL乙腈悬浮液 中滴加入三甲基氯硅烷(27.2mL，214.2mmol)。5分钟后，滴加入上 述步骤A得到的醇产物(4.93g，35.68mmol)的100mL乙腈溶液。搅 拌持续5分钟。加入水(100mL)，分离各层，水层用乙醚(100mL×2) 萃取。合并有机层，用10％Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干 燥。蒸发溶剂，得到深褐色油状物，该油状物用5英寸硅胶柱过滤， 用CH2Cl2-己烷(1∶3.5，v/v)洗脱。除去溶剂，得到4.22g(47％)碘代产 物的淡黄色油状物。
步骤C
上述步骤B所得的碘代产物(2.2g，8.8mmol)溶于60mL乙醚， 在-78℃浴中搅拌。滴加入1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(10.4mL， 17.7mmol)。20分钟后，除去冷浴。继续反应2.5小时，用水(20mL) 猝灭。含水混合物搅拌过夜，分离各层。水层用乙醚(30mL)萃取。 合并有机层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，用硅藻土垫过滤。除去溶 剂，得到1.10g(100％)3-丁基呋喃的微红黄色油状物。
步骤D
上述步骤C得到的3-丁基呋喃(1.1g，8.8mmol)溶于60mL乙醚， 在-78℃浴中搅拌。沿烧瓶壁滴加入1.7M叔丁基锂的戊烷溶液 (6.0mL，10.2mmol)。搅拌下，混合物用3小时从-78℃升温至0℃， 在室温下继续搅拌1小时。加入N，N’-二甲基甲酰胺溶液(1.1mL， 14.23mmol)。继续反应过夜，用饱和NH4Cl水溶液猝灭。分离两层， 水层用CH2Cl2(30mL×2)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4 干燥，浓缩成油状物，该油状物用制备型TLC(CH2Cl2-己烷＝1∶1.5，v/v) 纯化，得到0.48g(36％)醛(含一些3-丁基-2-呋喃甲醛杂质)。
制备实施例34.19
步骤A
根据文献J.Org.Chem.，1983，48，1106-1107所述的方法，从3- 羟基甲基呋喃制备3-乙基呋喃。
步骤B
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624中制备实施例34.32 步骤D所述的方法，将上述步骤A得到的3-乙基呋喃转化为4-乙基- 2-呋喃甲醛。
制备实施例75.10A-75.10J
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例64所 述的方法，用下表中的可购买的醛、氨基醇和有机锂试剂，得到下 表中的光学纯的胺产物。“醛”一栏中的数字指本文或WO 02/083624 中的制备实施例。
实施例360.109-360.117
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624实施例261中所 述的方法，用可购买的胺或下表指定制备实施例制备的胺，得到下 述环丁烯二酮产物。
实施例368.32-368.45
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624实施例261中所 述的方法，用下表中可购买的胺和来自所示制备实施例的环丁烯二 酮中间体，得到下述环丁烯二酮产物。“胺”和“制备实施例”栏 中的数字指本文或WO 02/083624中的制备实施例。
制备实施例600
步骤A
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例13.19 步骤D中所述的方法，从已知的溴代酯(1.0g)制备亚胺，得到1.1g(79％) 黄色固体。
步骤B
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例13.19 步骤E的方法，将步骤A的产物(0.6g)进行反应，得到胺产物0.19g (64％)。
步骤C
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例13.19 步骤B的方法，将步骤B的产物(1.0g)进行反应，得到酸的黄色固体 0.9g(94％)。
步骤D
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例13.19 步骤E的方法，将步骤C的产物(0.35g)进行反应，得到氨基酸的黄 色固体0.167g(93％)。
制备实施例601
步骤A
-78℃下，向2-甲基呋喃(1.72g)的乙醚溶液中加入BuLi (8.38mL)，室温下搅拌半小时。反应混合物再冷却至-78℃，用环丙 基酰胺1猝灭，-78℃下搅拌2小时，缓慢升至室温。反应混合物在 室温下搅拌3小时，加入饱和氯化铵溶液猝灭。混合物转移至分液 漏斗，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂，得到 酮的粗品，该粗品用柱层析纯化，得到酮的淡黄色油状物3.0g(87％)。
步骤B
0℃下，向上述步骤A的酮(1.0g)的THF(5.0ml)溶液中滴加入R- 甲基硼杂唑烷(1.2M1，1M甲苯溶液)，然后加入与甲硫醚络合的硼 烷溶液(1.85mL，2M的THF溶液)。反应混合物在0℃下搅拌30分 钟，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物冷却至0℃，小心地加 入MeOH。混合物搅拌20分钟，减压浓缩。剩余物用乙醚萃取，依 次用水、1M HCl(10ml)、饱和碳酸氢钠(10.0ml)、水和盐水洗涤。有 机层用无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，得到醇的粗品，该粗品 用硅胶层析纯化，得到黄色油状的纯醇0.91g(91％)。
制备实施例602
步骤A
等摩尔的2-甲基呋喃(1.0g)和酸酐(2.6g)与SnCl4(0.05mL)混和， 在100℃加热3小时。冷却反应混合物后，加入水(10ml)，然后加入 饱和碳酸钠溶液直至显碱性。反应混合物用乙醚萃取数次，合并乙 醚层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂，得 到酮的粗品，该粗品用硅胶层析纯化，得到黄色油状的酮0.9g(43％)。
步骤B
按照与制备实施例601所述类似的方法，得到标题醇。
制备实施例603
向5-甲基呋喃-2-醛(1.0g)和3-溴-3，3-二氟丙烯(2.24g)的DMF (30mL)溶液中加入铟粉末(1.66g)和碘化锂(50.0mg)。反应混合物搅拌 过夜，用水稀释，用乙醚萃取。乙醚层用水和盐水洗涤，用硅胶层 析纯化，得到纯的醇2.8g(92％)。
制备实施例604-611
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例13.25 或本文制备实施例601中所述类似的方法，制备下列醇。
制备实施例620-631
按照与制备实施例13.25中所述类似的方法，从层应的醇制备下 列胺。
制备实施例640-641
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例19中 所述的方法，用来自下表所示制备实施例的胺，制备环丁烯二酮中 间体。
实施例1200-1211
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624实施例261中所 述的方法，用可购买的胺或来自下表所示制备实施例制备的胺，制 备下列环丁烯二酮产物。
实施例1300-1311
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624实施例261中所 述的方法，用下表所示可购买的胺和来自所示制备实施例的环丁烯 二酮中间体，制备下列环丁烯二酮产物。制备实施例23.9在2002年 10月24日公布的WO 02/083624中。
制备实施例1001
步骤A
室温、搅拌下，向2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲酸(1.5g， 6.81mmol)(根据已知方法制备，参见：EP0897904B1)、N，N-二甲基甲 酰胺(0.3mL)和二氯甲烷(40mL)的混合物中滴加入乙二酰氯(3mL， 34.27mmol)。反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂和过量乙二酰氯，真空 干燥，得到2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲酰氯的固体，该固体无需纯化 即可使用。
步骤B
室温、搅拌下，向4-(二甲氨基)吡啶(42mg，0.34mmol)、三乙胺 (2.8mL，20.09mmol)、2M二甲胺的四氢呋喃溶液(7mL，14mmol)和 二氯甲烷(30mL)的混合物中滴加入上述步骤A的2-甲氧基-6-(三氟甲 基)苯甲酰氯(约6.81mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。反应混合物搅拌 过夜。加入二氯甲烷和水的混合物。分离有机层，依次用1N HCl溶 液、水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩。剩余物用柱层析(乙酸乙酯∶ 己烷，3∶1v/v)纯化，得到产物的白色固体(1.24g，两步反应收率74％)。
步骤C
将上述步骤B的酰胺(1.8g，7.28mmol)、四氯化碳(25mL)和铁粉 (305mg，5.46mmol)的混合物冷却至0℃。搅拌下滴加入溴(0.94mL， 18.34mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌1小时，在50℃搅拌3 小时。混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，缓慢倾入冷的10％ NaHSO3溶液中。室温下搅拌0.5小时后，分离有机层，浓缩得到产 物的白色固体(2.26g，95％)。
步骤D
0℃、搅拌下，向装入上述步骤C溴化物(600mg，1.84mmol)的 烧瓶中滴加入浓硫酸(10mL)。然后滴加入硝酸(0.2mL，4.76mmol)和 浓硫酸(0.3mL)的混合物。加入后，混合物在室温下搅拌3小时。将 混合物加入到冰水中，用15％NaOH溶液中和至pH 7，用二氯甲烷 萃取。浓缩有机层，得到产物的白色固体(621mg，91％)。熔点92℃， m/e 371(MH+)。
步骤E
将上述步骤D化合物(1.2g，3.23mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液冷 却至-75℃。搅拌下滴加入1M BBr3的二氯甲烷溶液(7.5ml，7.5mmol)。 混合物在-75℃下搅拌2小时。将混合物加入到冰水中。室温下搅拌 0.5小时后，混合物用二氯甲烷萃取。浓缩有机层，剩余物用柱层析(二 氯甲烷-甲醇，9∶1 v/v)纯化，得到产物的黄色固体(1.05g，91％)。m/e 357 (MH+)。
步骤F
上述步骤E化合物(1.08g，3.02mmol)、甲醇(30mL)和10％Pd-C (250mg)的混合物在室温50psi下氢化6小时。混合物通过硅藻土层 过滤。浓缩滤液，得到标题化合物的淡黄色固体(930mg，96％)。熔 点132℃，m/e 249。
制备实施例1002
步骤A
向冷的(-70℃)3-溴噻吩(3.8mL)的醚(45mL，无水)溶液中滴加 BuLi(30mL 1.6M的己烷溶液)，混合物在-70℃搅拌20分钟。-70℃、 搅拌下，滴加入苯乙酮(4.6mL)的乙醚(6mL)溶液。3小时后，混合物 升至室温，加入饱和NH4Cl(水溶液)，混合物用乙醚萃取。干燥有机 相(Na2SO4)，真空浓缩，得到标题化合物，该化合物无需纯化，可直 接用于步骤B。
步骤B
70℃、减压下，上述步骤A的粗产物与草酸(0.375g)一起搅拌3 小时，然后冷却至室温，用乙醚萃取。干燥有机相(Na2SO4)，真空浓 缩，得到产物的淡黄色液体(5.7g，步骤A-B的收率78％)。
步骤C
向用二氯甲烷(30mL)稀释并含有三乙基硅烷(6mL)的步骤B的 产物(4.2g)中加入TFA(3mL)的二氯甲烷(7.5mL)溶液。在室温搅拌10 分钟后，真空浓缩混合物，得到产物的无色液体(4.61g，80％)。
步骤D
向上述步骤C的噻吩产物(1.5g)的醚(3.5mL，无水)溶液中加入 BuLi(3.2mL，2.5M)，混合物加热回流15分钟，冷却至室温，滴加 入DMF(0.8mL)的乙醚溶液(3.5mL)。搅拌30分钟后，加入饱和 NH4Cl(水溶液)，混合物用乙醚萃取。干燥有机相(Na2SO4)，真空浓 缩得到标题化合物(1.71g，98％)。
制备实施例1003
步骤A
醛(0.50g)与乙二醇(1mL)、苯(40mL)和pTSA一水合物(30mg)混 和，回流下搅拌20小时。冷却至室温，加入EtOAc和饱和NaHCO3(水) 溶液，分离有机相，真空浓缩，用硅胶层析(EtOAc-Hex，1∶4)纯化， 得到无色液体(60mg)。
步骤B
45℃下，上述步骤A的产物(0.607g)与1N NaOH(水溶液)搅拌过 夜，然后冷却至室温，用3N HCl酸化，用EtOAc萃取。然后用盐水 洗涤，真空浓缩，得到固体(5.0g)。
步骤C
按照与制备实施例1中类似的方法，用上述步骤B的产物和二 甲胺的THF溶液(2M)，得到产物(1.21g粗品)。
步骤D
上述步骤C的产物溶于THF，与0.3N HCl(水溶液)在室温下搅 拌4小时。真空浓缩，得到淡黄色油状物(1.1g，67％)。
制备实施例1004
步骤A
向冷的(-78℃)甲氧基苯并呋喃-2-甲酸(1g)溶液中加入DIBAL (30mL，1M的THF溶液)。搅拌20分钟后，混合物升至室温，搅拌 4小时，然后倾入饱和NH4Cl(水溶液)(35mL)中。室温下搅拌20分钟 后，加入6M HCl(水溶液)，混合物用EtOAc萃取，干燥有机相，然 后真空浓缩。用硅胶层析(EtOAc-己烷，3∶7)纯化，得到醇的固体(0.4g， 97％)。
步骤B
上述步骤A的产物(0.9g)、EtOAc(50mL)和MnO2(5.2g)的混合物 在室温下搅拌22小时，然后过滤并真空浓缩。固体再溶于EtOAc (50mL)，加入MnO2(5.2g)，混合物再搅拌4小时。过滤，浓缩，硅 胶纯化(EtOAc-己烷，1∶3)，得到标题化合物的固体(0.60g，67％)。
制备实施例1005
按照与制备实施例1004中所述类似的方法，用5-氯苯并呋喃-2- 甲酸(1.5g)，得到标题化合物(固体，0.31g，24％)。
制备实施例1006
步骤A
制备实施例13.29步骤A的磺酰氯(1.5g)与AlCl3和苯一起在20 ℃下搅拌15分钟。用NaOH处理，用Et2O萃取，真空浓缩，用柱 层析(硅胶，己烷-EtOAc，5∶2)纯化，得到苯基砜(1.5g，84％，MH+＝255)。
步骤B
按照与制备实施例13.29步骤C-G类似的方法，用上述步骤A 的砜，制备标题化合物(0.04g，27％，MH+＝256)。
制备实施例1007-1029
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例19.1 或制备实施例19.2所述类似的方法，用下表所列的胺(苯胺)，制备下 列方酸中间体。
制备实施例1030
步骤A
室温下，制备实施例34.18步骤B的产物(2g，8mmol)与吗啉 (0.9mL，10.29mmol)和K2CO3(2.2g，15.9mmol)在50mL丙酮中搅拌， 得到吗啉代丁基呋喃衍生物(1.22g，73％)。
步骤B
按照与制备实施例34.18步骤D类似的方法，用上述步骤A的 产物(1.2g)，制备标题醛(0.9g，66％，1∶0.7区域异构体混合物)。
制备实施例1031
将5-溴苯并呋喃(950mg，4.82mmol)的无水乙醚(12mL)溶液冷却 至-78℃。在氩气中滴加入1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(6ml， 10.2mmol)。加入后，混合物在-78℃搅拌20分钟，然后加入DMF(0.8mL) 和乙醚(1mL)的混合物。混合物升至室温，搅拌0.5小时。加入乙酸 乙酯。混合物倾入饱和氯化铵溶液中。分离有机层，浓缩。剩余物 用柱层析(乙酸乙酯-己烷，1∶5v/v)纯化，得到标题化合物的淡黄色固 体(490mg，70％)。
制备实施例1040-1054
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例64 的方法，用下表中的可购买的(或制备的)醛、氨基醇和有机锂试剂， 制备下表中光学纯的胺产物。
制备实施例1100-1126
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例34的 方法，用下表所列的可购买的醛和格氏/有机锂试剂，制备胺产物。
制备实施例1200-1203
按照制备实施例13.29中的方法，用可购买的胺，制备下表中所 列的羟基氨基噻吩产物。
制备实施例1300
制备实施例13.32的标题化合物(0.35g)用浓硫酸(3mL)处理6小 时，然后倾入冰中，用NaOH将pH调至4。用EtOAc萃取，Na2SO4 干燥有机相，得到标题化合物(159mg，64％，MH+＝223)。
制备实施例1301
步骤A
按照制备实施例605中的方法，用可购买的氟代异丙基酯，制 备醇产物(1.2g，84％，M-OH＝155)。
步骤B
按照制备实施例625中的方法，用上述步骤A的醇，制备胺产 物(350mg，35％，M-NH2＝155)。
制备实施例1302
步骤A
按照与制备实施例13.29步骤B类似的方法，用可购买的芳基 磺酰氯(0.15g)和二乙胺(2.2当量)，得到二甲基磺酰胺(0.12g，71％， MH+＝323)。
步骤B
按照与制备实施例13.29步骤C类似的方法，用上述步骤A的 产物(0.12g)，得到酚(0.112g，98％)。
步骤C
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例10.55 步骤C类似的方法，用上述步骤B的产物(0.112g)，得到标题化合物 (0.1g，99％，MH+＝245)。
制备实施例1303
按照与制备实施例1302步骤A-C类似的方法，在步骤A中用 哌啶(0.078g)代替二乙胺，得到标题化合物(0.070g，35％，MH+＝257)。
制备实施例1304
按照与制备实施例1302步骤A-C类似的方法，在步骤A中用 二甲胺(2M的THF溶液)代替二乙胺，得到标题化合物(1.92g，72％， MH+＝217)。
制备实施例1305
步骤A
按照与制备实施例1302步骤A类似的方法，用所示的苯乙胺 (4.99g)，得到产物(5.96g，86％，MH+＝210)。
步骤B
150℃下，向30g PPA中加入上述步骤A的化合物(5.0g)，所得 混合物搅拌20分钟，然后倾入冰中，用二氯甲烷萃取。有机相用MgSO4 干燥，真空浓缩，用硅胶层析纯化(EtOAc∶MeOH，95∶5)，得到产物 (0.5g，9％)。
步骤C
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例13.3 步骤D类似的方法，用上述步骤B的化合物(0.14g)，得到产物(0.18g， 87％，MH+＝256)。
步骤D
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例11 步骤B类似的方法，用上述步骤C的化合物(0.18g)，得到产物(0.17g)。
步骤E
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例13.3 步骤B类似的方法，用上述步骤D的化合物(0.17g)，得到产物(0.17g， 95％，MH+＝315)。
步骤F
按照与制备实施例13.29步骤C类似的方法，用上述步骤E的 产物(0.17g)，得到硝基酚(0.165g，99％，MH+＝303)。
步骤G
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例10.55 步骤C类似的方法，用上述步骤F的产物(0.165g)，得到标题化合物 (0.128g，86％，MH+＝193)。
制备实施例1306
步骤A
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例11 步骤B类似的方法，用内酰胺(0.179g)制备标题化合物(0.25g，25％)。
步骤B
按照与制备实施例13.29步骤C类似的方法，用上述步骤A的 产物(0.055g)，得到酚(0.045g，99％)。
步骤C
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例10.55 步骤C类似的方法，用上述步骤B的产物(0.045g)，得到标题化合物 (0.022g，57％，MH+＝179)。
制备实施例1307
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例2 类似的方法，用3-(R)-羟基吡咯烷HCl(1.36g)，得到标题化合物 (2.25g，89％)。
制备实施例1308
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例2 类似的方法，用吗啉制备标题化合物(3.79g)。
制备实施例1309
步骤A
按照与制备实施例13.29步骤B类似的方法，用可购买的硝基 苯磺酰氯和二乙胺(2.2当量)，得到二甲基磺酰胺(90％，MH+＝231)。
步骤B
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例10.55 步骤C类似的方法，用上述步骤B的产物制备标题化合物(45％， MH+＝201)。
制备实施例1310
步骤A
按照与制备实施例13.29步骤B类似的方法，用所示可购买的 硝基苯甲酰氯和可购买的胺，得到苯甲酰胺(13％，MH+＝253)。
步骤C
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例10.55 步骤C类似的方法，用上述步骤B的产物，得到标题化合物(94％， MH+＝223)。
制备实施例1311
步骤A
室温下，向甲氧基噻吩磺酰氯(1.5g)的苯(20mL)溶液中加入 AlCl3(2.0g)。15分钟后，搅拌下将该混合物加入到0.1N HCl(水溶液) 中，然后用Et2O萃取。用盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空浓 缩，用硅胶层析纯化(己烷∶EtOAc，5∶2)，得到标题化合物(1.5g，84％)。
步骤B
按照与制备实施例13.29步骤C-G类似的方法，用上述步骤A 的产物，得到标题化合物(3％，MH+＝380)。
制备实施例1312
步骤A
按照与制备实施例1311步骤A类似的方法，用可购买的磺酰氯， 得到二苯基砜(880mg，80％)。
步骤B
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例11 步骤B类似的方法，用上述步骤A的产物，得到标题化合物(0.90g， 97％)。
步骤C
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例10.55 步骤C类似的方法，用上述步骤B的产物(0.16g)，得到标题化合物 (0.106g，95％)。
制备实施例1313
步骤A
按照与制备实施例1311步骤A类似的方法，用可购买的酚(2g)， 得到硝基酸(约13mmol)。
步骤B
向上述步骤A产物(约13mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入 乙二酰氯(3.5mL)和2滴DMF。室温下搅拌过夜后，真空浓缩混合物， 用二氯甲烷(50mL)稀释，冷却至0℃。加入二甲胺的THF溶液(20mL 2N)和TEA(8mL)。搅拌3小时后，真空浓缩混合物，加入NaOH水 溶液(1M)，混合物用二氯甲烷萃取。水层的pH用6N HCl(水溶液)调 至pH＝2，用二氯甲烷萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥， 真空浓缩，产物用硅胶层析纯化(700mL二氯甲烷/20mL MeOH/1mL AcOH)，得到标题化合物(800mg，2步反应27％)。
步骤C
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例10.55 步骤C类似的方法，用上述步骤B的产物(780mg)，得到标题化合物 (0.46g，68％)。
实施例2001-2088
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624实施例210类 似的方法，用下表所示的环丁烯二酮中间体和胺，得到下列环丁烯 二酮产物。参见2002年10月24日公布的WO 02/083624的制备实 施例19、19.2、22、23.14和87.1。
本发明的另一个实施方案涉及任何上述化合物(如式IA、IB、1.0A 和3.0A的化合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200- 1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物或其药学上可接受的盐(如 钙盐或钠盐)或溶剂合物)在制备急性炎症治疗药物中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及任何上述化合物(如式IA、IB、1.0A 和3.0A的化合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200- 1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物或其药学上可接受的盐(如 钙盐或钠盐)或溶剂合物)在制备急性炎症治疗药物中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及任何上述化合物(如式IA、IB、1.0A 和3.0A的化合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200- 1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物或其药学上可接受的盐(如 钙盐或钠盐)或溶剂合物)在制备类风湿性关节炎治疗药物中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及实施例2006、2010、2015、2029、 2034、2035、2038、2039、2047、2050、2074、2079和2087的最终 化合物，或其药学上可接受的盐(如钙盐或钠盐)或溶剂合物。其它实 施方案涉及这些化合物在制备急性炎症治疗药物中的用途，或在制 备慢性炎症治疗药物中的用途，或在制备类风湿性关节炎治疗药物 中的用途，或在制备急性炎性疼痛治疗药物中的用途，或在制备慢 性炎性疼痛治疗药物中的用途，或在制备急性神经病性疼痛治疗药 物中的用途，或在制备慢性神经病性疼痛治疗药物中的用途，或在 制备COPD治疗药物中的用途。
虽然结合上述的具体实施方案描述了本发明，但其中许多替换、 修改和变化对于本领域技术人员来讲是显而易见的。所有的替换、 修改和变化都将落入本发明的宗旨和范围之内。
由于CXC-趋化因子促进嗜中性粒细胞的积聚和活化，因此推测 这类趋化因子涉及包括银屑病和类风湿性关节炎在内的多种急性和 慢性炎症。参见Baggiolini等，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller等，Crit. Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Fev.Immunol.9，617 (1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev. Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)。
推测包括IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78在内 的ELRCXC趋化因子(Strieter等，1995，JBC，270，27348-57页)参与 了诱导肿瘤血管生成(形成新血管)。认为所有这些趋化因子均通过与 7跨膜G蛋白偶联受体CXCR2(也称为IL-8RB)结合而发挥作用，而 IL-8还与CXCR1(也称为IL-8RA)结合而发挥作用。因此，这类趋化 因子的血管生成活性是由于它们结合表达于周围脉管血管内皮细胞 (EC)表面的CXCR2(对于IL-8来说可能还包括CXCR1)，并将其活化。
许多不同类型的肿瘤已显示出可产生ELRCXC趋化因子，这些 因子的产生与更强侵袭性的细胞型(Inoue等，2000 Clin Cancer Res 6， 2104-2119页)和不良预后(Yoneda等，1998 J Nat Cancer Inst 90，447- 454页)相关。趋化因子为有效的趋化因子，ELRCXC趋化因子可诱 导EC产生趋化性。因此，在肿瘤中这类趋化因子可能诱导内皮细胞 朝它们的产生部位迁移。这对于肿瘤诱导血管生成来说可能是个关 键的步骤。CXCR2抑制剂或CXCR2和CXCR1双效抑制剂可抑制 ELRCXC趋化因子的血管生成活性，从而可阻断肿瘤的生长。这种 抗肿瘤活性已通过IL-8(Arenberg等，1996 J Clin Invest 97，2792-2802 页)、ENA-78(Arenberg等，1998 J Clin Invest 102，465-72页)和 GROα(Haghnegahdar等，J.Leukoc Biology 2000 67，53-62页)的抗体 得以证实。
许多肿瘤细胞还表达CXCR2，因此，当肿瘤细胞分泌ELRCXC 趋化因子时，还可刺激它们自身的生长。由于减少了血管生成，CXCR2 抑制剂可直接抑制肿瘤细胞的生长。
因此，CXC-趋化因子受体代表研制新的消炎和抗肿瘤药物的有 前途的方向。
现在仍需要能够调节CXC趋化因子受体活性的化合物。例如， 作为IL-8受体结合抑制剂的化合物对涉及IL-8产生增加的疾病(这是 对嗜中性粒细胞和T细胞亚型趋化到炎症部位和肿瘤生长部位所作 出的反应)是有益的。
发明简述
本发明提供一种在需要这类治疗的患者(如哺乳动物，优选人类) 中治疗趋化因子介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有 效量的至少一种(如1-3种，通常为1种)如下所述式IA化合物(或其 药学上可接受的盐或溶剂合物)，所述趋化因子介导的疾病选自：慢 性炎症、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、急性神经病性疼痛、慢性 神经病性疼痛、急性呼吸窘迫综合征、迟发型过敏反应、动脉粥样 硬化、脑和心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化、再狭窄(restinosis)、 血管生成、骨质疏松症、龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、 HIV、卡波西肉瘤相关病毒、脑膜炎、囊性纤维化、早产、咳嗽、瘙 痒症、多器官功能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、银屑病关节炎、 疱疹、脑炎、CNS血管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下腔 出血、手术后创伤、间质性肺炎、过敏、晶体性关节炎、急性和慢 性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、血 管生成性眼疾病、眼炎、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、 黄斑变性(优选湿型)和角膜血管再生、多肌炎、血管炎、痤疮、胃和 十二指肠溃疡、腹部疾病、食管炎、舌炎、呼吸道堵塞、呼吸道高 反应性、支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气 管炎、肺源性心脏病、咳嗽、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、充 气过度、低氧血症、高血氧性炎症、缺氧、手术性肺体积减小、肺 纤维化、肺动脉高血压、右心室肥大、非卧床持续性腹膜透析(CAPD) 相关性腹膜炎、粒细胞埃立克体病、结节病、小气道疾病、通气与 血流灌注比值失调、喘鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤 治疗、牙周炎、移植再灌注损伤和早期移植排斥、急性炎症和类风 湿性关节炎。
本发明提供一种在需要这类治疗的患者(如哺乳动物，优选人类) 中治疗急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、急性神经病性疼痛或慢性神 经病性疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如 1-3种，通常一种)如下所述式IA化合物(或其药学上可接受的盐或溶 剂合物)。
本发明提供一种在需要这类治疗的患者中治疗趋化因子介导的 疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1-3 种，通常一种)化合物，所述化合物选自式1.0A和3.0A化合物，实 施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311、2001- 2088的最终化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明提供一种在需要这类治疗的患者(如哺乳动物，优选人类) 中治疗急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、急性神经病性疼痛或慢性神 经病性疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如 1-3种，通常一种)化合物，所述化合物选自式1.0A和3.0A化合物、 实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311、 2001-2088的最终化合物或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合 物。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中治疗癌症的方法， 所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种) 化合物，所述化合物选自式1.0A和3.0A化合物、实施例360.109- 360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311、2001-2088的最终 化合物或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中治疗癌症的方法， 所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种) 化合物，所述化合物选自式1.0A和3.0A化合物、实施例360.109- 360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311、2001-2088的最终 化合物或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物，并同时或依次 给予：(a)微管作用药物，或(b)抗肿瘤药，或(c)抗血管生成药，或 (d)VEGF受体激酶抑制剂，或(e)抗VEGF受体的抗体，或(f)干扰素， 和/或g)辐射。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中抑制血管生成的方 法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常 一种)化合物，所述化合物选自式1.0A和3.0A化合物、实施例 360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311、2001-2088 的最终化合物或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中治疗血管生成性眼 疾病(如眼炎、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、黄班变性(优 选湿型)和角膜血管再生)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量 的至少一种(如1-3种，通常一种)化合物，所述化合物选自式1.0A 和3.0A化合物、实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、 1300-1311、2001-2088的最终化合物或所述化合物药学上可接受的盐 或溶剂合物。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中治疗疾病的方法， 这类疾病选自：龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡 波西肉瘤相关病毒和动脉粥样硬化，所述方法包括给予所述患者有 效量的至少一种(如1-3种，通常一种)化合物，所述化合物选自式1.0A 和3.0A化合物、实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、 1300-1311、2001-2088的最终化合物或所述化合物药学上可接受的盐 或溶剂合物。
本发明还提供新的化合物，所述化合物选自式1.0A和3.0A化 合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300- 1311、2001-2088的最终化合物。
本发明还提供新的化合物，所述化合物选自式1.0A和3.0A化 合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300- 1311、2001-2088最终化合物的药学上可接受的盐(如钠盐或钙盐)或 溶剂合物。
本发明还提供一种药用组合物，该组合物包含至少一种(如1-3 种，通常一种)化合物和药学上可接受的载体，所述化合物选自式1.0A 和3.0A化合物、实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、 1300-1311、2001-2088的最终化合物或所述化合物药学上可接受的盐 或溶剂合物。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中治疗趋化因子介导 的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1-3 种，通常一种)下述式IB化合物。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中治疗癌症的方法， 所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种) 下述式IB化合物。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中治疗癌症的方法， 所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种) 下述式IB化合物，并同时或依次给予：(a)微管作用药物，或(b)抗肿 瘤药，或(c)抗血管生成药，或(d)VEGF受体激酶抑制剂，或(e)抗VEGF 受体的抗体，或(f)干扰素，和/或g)辐射。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中抑制血管生成的方 法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常 一种)下述式IB化合物。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中治疗血管生成性眼 疾病(如眼炎、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、黄班变性(优 选湿型)和角膜血管再生)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量 的至少一种(如1-3种，通常一种)下述式IB化合物。
本发明还提供一种在需要这类治疗的患者中治疗疾病的方法， 这类疾病选自：龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡 波西肉瘤相关病毒和动脉粥样硬化，所述方法包括给予所述患者有 效量的至少一种(如1-3种，通常一种)下述式IB化合物。
本发明还提供新的下述式IB化合物。
本发明还提供新的化合物，所述化合物选自下述式IB化合物的 药学上可接受的盐(如钠盐或钙盐)或溶剂合物。
本发明还提供一种药用组合物，该组合物包含至少一种(如1-3 种，通常一种)下述式IB化合物和药学上可接受的载体。
发明详述
当任何变量在任何部分中出现超过一次时，其每次出现时的定 义独立于其在其它地方出现时的定义。还有，仅当取代基和/或变量 的组合可得到稳定的化合物时才允许这种组合存在。
除另有说明外，以下定义适用于本说明书和权利要求书。无论 是单独使用还是结合其它术语一起使用，这些定义均适用。例如， “烷基”的定义还适用于“烷氧基”中的“烷基”部分。
“患者”包括人和其它哺乳动物，优选人。
“哺乳动物”包括人，优选指人。
“烷基”指含有1-20个碳原子的直链或支链的饱和烃链，优选 含1-12个碳原子，更优选含1-6个碳原子。
“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基定义如上。烷氧基的非限 定性实例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。 这类基团通过醚氧基与母体部分键合。
“烯基”是指直链或支链的、含至少一个碳-碳双键和2-20个碳 原子的脂族烃基，优选含有2-12个碳原子，更优选含2-6个碳原子。 烯基的非限定性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2- 烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指直链或支链的、含至少一个碳-碳三键和2-15个碳 原子的脂族烃基，优选含有2-12个碳原子，更优选含有2-4个碳原 子。炔基的非限定性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁 炔基、正戊炔基和癸炔基。
“芳基”指至少一个环为芳环的芳族单环或多环系统，其中包 含约6个至约14个碳原子，优选含约6个至约10个碳原子。合适 的芳基的非限定性实例包括苯基、萘基、茚基、四氢萘基、2，3-二氢 化茚基、蒽基和芴基。
“芳烷基”指与如上定义烷基相连的如上定义芳基，其中烷基 与母体部分键合。合适的芳烷基的非限定性实例包括苄基、苯乙基 和萘甲基。
“环烷基”指含3-10个(如3-7个)碳原子和1-3个环的饱和碳环 系统，优选含5-10个碳原子，更优选含5-7个碳原子。环烷基的非 限定性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金 刚烷基。
“环烷基烷基”是指通过烷基与母体部分连接的环烷基。非限 定性实例包括环丙基甲基、环己基甲基。
“环烯基”是指含3-10个碳原子和至少一个碳-碳双键的非芳族 单环或多环体系，优选含5-10个碳原子。优选的环烯基环含5至7 个碳原子。环烯基的非限定性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚 烯基、降冰片烯基。
“卤基”是指氟基、氯基、溴基或碘基。优选氟基、氯基或溴基， 更优选氟基和氯基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，更优选氟和 氯。
“卤代烷基”是指在上述定义的烷基中，一个或多个烷基上的 氢原子被以上定义的卤基置换的基团。
“杂环基”或“杂环”或“杂环烷基”指含3-10个环原子(如 3-7个环原子)、优选5-10个环原子的非芳族饱和单环或多环体系(即 饱和碳环或环体系)，环体系中的一个或多个原子单独或一起为非碳 元素，如氮、氧或硫。在环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优 选的杂环基含5至6个环原子。杂环基词根的前缀氮杂、氧杂或硫 杂分别表示至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基的氮 或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化 物。单环杂环的非限定性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗 啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二烷基、四 氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
术语杂环酸性官能团将包括如吡咯、咪唑、三唑和四唑等基团。
“杂芳基”是指含5-14个环原子、优选5-10个环原子的芳族单 环或多环体系，其中一个或多个环原子单独或一起为非碳元素如氮、 氧或硫。优选杂芳基含5至6个环原子。杂芳基词根的前缀氮杂、 氧杂或硫杂分别表示至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂 芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。杂芳基的非限定性 实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、 异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、 三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘 基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚 基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻 吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡 啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基。
“杂芳基烷基”是指与上述定义的烷基相连的上述定义的杂芳 基，其中烷基与母体部分键合。
可在R取代基的叔氮或杂芳环取代基的＝N上形成N-氧化物， 这包括在式I化合物的范畴内。
本文中所用的术语“前药”表示在体内可快速转化(例如在血液 中水解)为上式母体化合物的各种化合物。在T.Higuchi和V.Stella， Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series，第14 卷；和Edward B.Roche编辑的Bioreversible Carriers in Drug Design， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中有完 整的论述。这两篇文献均通过引用结合到本文中。
本文中所用的术语“组合物”包括含指定量指定成分的产品， 以及任何通过将指定量指定成分组合而直接或间接得到的产品。
本发明方法中使用“有效量”指治疗可接受的量(即该量可达到 所需的治疗效果)。
还有，根据其化学式或化学结构，本文使用的“Bn”表示苄基， “Et”表示乙基，“Me”表示甲基，“Ph”表示苯基。
下面描述了本发明的代表性实施方案。将实施方案编号以方便 引用。
式1.0A、2.0A、3.0A、4.0A、5.0A和6.0A的化合物为：
对于使用上述式IA化合物及其药学上可接受的盐(如钠盐或钙 盐)和溶剂合物进行治疗的方法，所述式IA化合物为：
其中：
A选自：
其中所述A基团的上述环被1-6个取代基取代，所述取代基各 自独立选自R9；
其中所述A基团上述环中的1个或2个环被1-6个取代基取代， 所述取代基各自独立选自R9；
其中所述A基团的上述苯环被1-3个取代基取代，所述取代基各 自独立选自R9；和
B选自：
n为0-6；
p为1-5；
X为O、NH或S；
Z为1-3；
R2选自：氢、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、-NHC(O)R13、 -NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NHOR13、 -C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13、未取代的杂环酸性官能团和 取代的杂环酸性官能团；其中所述取代的杂环酸性官能团上有1-6个 取代基，各取代基独立选自R9；
R3和R4各自独立选自：氢、氰基、卤基、烷基、烷氧基、-OH、 -CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NHR17、-C(O)NR13R14、 -SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、-C(O)NR13OR14、未取代或取代的芳基、未 取代或取代的杂芳基，
其中所述取代的芳基上有1-6个取代基，各取代基独立选自R9； 其中所述取代的杂芳基上有1-6个取代基，各取代基独立选自R9；
各R5和R6相同或不同，独立选自氢、卤基、烷基、烷氧基、-CF3、 -OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、 -C(O)NR13OR14、氰基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳 基；其中所述取代的芳基上有1-6个取代基，各取代基独立选自R9； 其中所述取代的杂芳基上有1-6个取代基，各取代基独立选自R9；
R7和R8各自独立选自：H、未取代或取代的烷基、未取代或取 代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳烷基、未取 代或取代的杂芳烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环 烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、炔基、烯基和环烯基；其中所述 取代的R7和R8基团上有1个或1个以上(如1-6个)的取代基，其中 各取代基独立选自：
a)卤基，
b)-CF3，
c)-COR13，
d)-OR13，
e)-NR13R14，
f)-NO2，
g)-CN，
h)-SO2OR13，
i)-Si(烷基)3，其中各烷基独立选择，
j)-Si(芳基)3，其中各烷基独立选择，
k)-(R13)2R14Si，其中各R13独立选择，
l)-CO2R13，
m)-C(O)NR13R14，
n)-SO2NR13R14，
o)-SO2R13，
p)-OC(O)R13，
q)-OC(O)NR13R14，
r)-NR13C(O)R14，和
s)-NR13CO2R14；
(氟烷基为烷基被卤素取代的一个非限定性实例)
R8a选自：氢、烷基、环烷基和环烷基烷基；
各R9独立选自：
a)-R13，
b)卤基，
c)-CF3，
d)-COR13，
e)-OR13，
f)-NR13R14，
g)-NO2，
h)-CN，
i)-SO2R13，
j)-SO2NR13R14，
k)-NR13COR14，
l)-CONR13R14，
m)-NR13CO2R14，
n)-CO2R13，
o)
p)1个或1个以上的(如1个)-OH取代的烷基(如-(CH2)qOH，其 中q为1-6，通常为1-2，优选为1)，
q)1个或1个以上的(如1个)-NR13R14取代的烷基(如- (CH2)qNR13R14，其中q为1-6，通常为1-2，优选为1)，和
r)-N(R13)SO2R14(如R13为H，R14为烷基如甲基)；
R10和R11各自独立选自R13、氢、烷基(如C1-C6，如甲基)、卤基、 -CF3、-OCF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-OH、-C(O)OR13、-SH、 -SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、 -C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13和氰基；
R12选自：氢、-C(O)OR13、未取代或取代的芳基、未取代或取代 的杂芳基、未取代或取代的芳烷基、未取代或取代的环烷基、未取 代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基烷基和未取代或取代的杂 芳烷基；其中取代的R12基上有1-6个取代基，各取代基独立选自R9；
R13和R14各自独立选自：H、未取代或取代的烷基、未取代或 取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳烷基、未 取代或取代的杂芳烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的 环烷基烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的氟代烷基和 未取代或取代的杂环烷基烷基(其中“杂环烷基”指杂环)；其中所述 取代的R13和R14基团上有1-6个取代基，各取代基独立选自：烷基、 -CF3、-OH、烷氧基、芳基、芳烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷 基、杂芳基、杂芳烷基、-N(R40)2、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、- S(O)tNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条件是R15不为H)、卤基和- NHC(O)NR15R16；或
在-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14基团中，R13和R14以及它们所连 的氮原子共同形成未取代或取代的饱和杂环(优选3-7元杂环)，所述 环任选含有1个另外的杂原子，所述杂原子选自O、S和NR18；其 中取代的R13和R14环化基团上有1-3个取代基(即R13和R14以及它们 所连的氮原子共同形成的环上有1-3个取代基)，各取代基独立选自： 烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟 代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条件是R15不为H)、 -NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤基和杂环烯基(即在环中具有至 少一个双键、优选有一个双键的杂环基团，如
R15和R16各自独立选自：H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基和 杂芳基；
R17选自：-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2环烷基和-SO2杂芳基；
R18选自：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和- C(O)NR19R20；
R19和R20各自独立选自：烷基、芳基和杂芳基；
R30选自：烷基、环烷基、-CN、-NO2或-SO2R15，条件是R15不 为H；
各R31独立选自：未取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代 或取代的杂芳基和未取代或取代的环烷基；其中所述取代的R31基团 上有1-6个取代基，各取代基独立选自：烷基、卤基和-CF3；
各R40独立选自：H、烷基和环烷基；且
t为0、1或2。
下面描述的是用上述式IA化合物进行治疗的方法实施方案。将 实施方案编号以方便引用。
实施方案1涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B选自：
条件是该基团的R3选自：-C(O)NR13R14、
其中所有取代基如对新的式IA化合物的定义。
实施方案2涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中R3选自：-C(O)NR13R14、
且所有其它取代基如式IA中的定义。
实施方案3涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
且所有其它取代基如式IA中的定义。
实施方案4涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为
R13和R14分别为相同或不同的烷基，且所有其它取代基如式IA 中的定义。
实施方案5涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为
并且(1)R2为-OH，所有其它取代基如式IA中的定义，或(2)R2为-OH， R13和R14分别为相同或不同的烷基，且所有其它取代基如式IA中的 定义。
实施方案6涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为
R3选自：
且所有其它取代基如式IA中的定义。
实施方案7涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为
R3选自：
R2为-OH，且所有其它取代基如式IA中的定义。
实施方案8涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2、R13和R14如对式IA化合物的定义，且所有其它取代基如式 IA中的定义。
实施方案9涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2为-OH，R13和R14如对式化合物的定义，且所有其它取代基 如式IA中的定义。
实施方案10涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2如对式IA化合物的定义，R13和R14为相同或不同烷基，所有 其它取代基如式IA中的定义。
实施方案11涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2为-OH，R13和R14为相同或不同烷基，且所有其它取代基如 对式IA化合物的定义。
实施方案12涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案6所述，R4为H，R5为H，R6为H，且所有其它取代基如对式IA 化合物的定义。
实施方案13涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案7所述，R4为H，R5为H，R6为H，且所有其它取代基如对式IA 化合物的定义。
实施方案14涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案4、5、8和9中所述，除R13和R14分别为甲基外，所有其他取 代基如式IA中的定义。
实施方案15涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B选自：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案16涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案17涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R11为H，且所有其它取代基如式IA中的定义。
实施方案18涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2为-OH，且所有其他取代基如式IA中的定义。
实施方案19涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R3为-C(O)NR13R14，且所有其它取代基如式IA中的定义。
实施方案20涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R3为-S(O)tNR13R14(如t为2)，且所有其它取代基如式IA中的定 义。
实施方案21涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，且所有其它取代基如式IA中的 定义。
实施方案22涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(如t为2)，且所有其它取代基如 式IA中的定义。
实施方案23涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H，且所有其它取代基如 式IA中的定义。
实施方案24涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R3为-S(O)tNR13R14(如t为2)，各R13和R14相同或不同，并选自 H和烷基(如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)。在该实施方案中，各R13 和R14通常选自H和乙基，且优选R13和R14为乙基。所有其它取代 基如式IA中的定义。
实施方案25涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R3为-S(O)tNR13R14(如t为2)，R11为H，各R13和R14相同或不同， 并选自H和烷基(如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)。在该实施方案中， 各R13和R14通常选自H和乙基，且优选R13和R14为乙基。所有其它 取代基如式IA中的定义。
实施方案26涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(如t为2)，R11为H，且所有其它 取代基如式IA中的定义。
实施方案27涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H，R13和R14独立选自烷 基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基，且所有其它取代基如式IA中 的定义。通常，R13或R14中的一个为烷基(如甲基)。取代的杂芳基的 一个实例为
实施方案28涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(如t为2)，R11为H，各R13和R14 相同或不同，并选自H和烷基(如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)，且 所有其它取代基如式IA中的定义。在该实施方案中，各R13和R14通 常选自H和乙基，且优选R13和R14为乙基。
实施方案29涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
且所有取代基如式IA中的定义。
实施方案30涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
且所有取代基如式IA中的定义。
实施方案31涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案1-30中任一方案所述，A如下列实施方案39-44中任一方案所 述。
实施方案32涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案1-30中任一方案所述，A为：
其中呋喃环未被取代，或如式IA中A的定义所述被取代，且所 有其它取代基如式IA中的定义。
实施方案33涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施方 案1-30中任一方案所述，A为
其中呋喃环被取代，且所有其它取代基如式IA中的定义。
实施方案34涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案1-30中任一方案所述，A为
其中呋喃环被至少一个(如1-3个，或1-2个)烷基取代，且所有 其它取代基如式IA中的定义。
实施方案35涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案1-30中任一方案所述，A为
其中呋喃环被一个烷基取代，且所有其它取代基如式IA中的定 义。
实施方案36涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案1-30中任一方案所述，A为
其中呋喃环被一个C1-C3烷基(如甲基或异丙基)取代，且所有其 它取代基如式IA中的定义。
实施方案37涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案1-30中任一方案所述，A如实施方案32-36中任一方案所述的
不同之处在于R7和R8相同或不同，其各自选自H和烷基。
实施方案38涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案1-30中任一方案所述，A如实施方案32-36中任一方案所述的
不同之处在于R7为H和R8为烷基(如乙基或叔丁基)。
实施方案39涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)优选式IA中取代基A选自：
其中上述环未被取代或被取代，如式IA中所述；和
其中上述(a)和(b)中：R7和R8各自独立选自：H、未取代或取 代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代 或取代的芳烷基、未取代或取代的杂芳烷基、未取代或取代的环烷 基、未取代或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、氟代烷基、 炔基、烯基和环烯基，其中所述R7和R8取代的基团上的所述取代基 选自：a)氰基，b)-CO2R13，c)-C(O)NR13R14，d)-SO2NR13R14，e)-NO2， f)-CF3，g)-OR13，h)-NR13R14，i)-OC(O)R13，j)-OC(O)NR13R14和k)卤 基；且R8a和R9如式IA中的定义；和
(2)优选式IA中的取代基B选自：
其中R2至R6和R10至R14如对上述式IA新化合物的定义。
实施方案40涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)更优选式IA中取代基A选自：
其中上述环未被取代，或上述环被1-3个取代基取代，所述取 代基独立选自：卤基、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；R7 和R8各自独立选自：H、烷基(如甲基、乙基、叔丁基和异丙基)、氟 代烷基(如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(如环丙基和环己基)和环烷基烷基 (如环丙基甲基)；和R9选自：H、卤基、烷基、环烷基、-CF3、氰基、 -OCH3和-NO2；和
其中R7和R8各自独立选自：H、烷基(如甲基、乙基、叔丁基和 异丙基)、氟代烷基(如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(如环丙基和环己基) 和环烷基烷基(如环丙基甲基)；其中R8a如式IA中的定义，和其中R9 选自：H、卤基、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；R7 和R8各自独立选自：H、烷基(如甲基、乙基、叔丁基和异丙基)、氟 代烷基(如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(如环丙基和环己基)和环烷基烷基 (如环丙基甲基)；和
(2)更优选式IA中的取代基B选自：
其中
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13； 和-C(O)OR13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3、卤基和-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤基和氰基；
R6选自：H，烷基和-CF3；
R10和R11各自独立选自：R13、氢、卤基、-CF3、-NR13R14、- NR13C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、- NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、- C(O)NR13OR14、-OC(O)R13、-COR13、-OR13和氰基；
R13和R14各自独立选自：H、甲基、乙基、异丙基和叔丁基；
或在-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14基团中，R13和R14以及它们所 连的氮原子共同形成未取代或取代的饱和杂环(优选3-7元环)，所述 环任选包含1个另外的杂原子，所述杂原子选自：O、S或NR18；其 中R18选自：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20； 其中R19和R20各自独立选自烷基、芳基和杂芳基；其中在取代的环 化R13和R14基团上有1-3个取代基(即R13和R14以及它们所连的氮原 子共同形成的环上的取代基)，且各取代基独立选自：烷基、芳基、 羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟代烷基、环烷 基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、 -SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条件是R15不为H)、-NHC(O)NR15R16 和卤基；且其中R15和R16各自独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、 环烷基和杂芳基。
实施方案41涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
甚至更优选式IA中的取代基A选自：
其中上述环未被取代，或上述环被1-3个取代基取代，所述取 代基独立选自：H、F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、 氟代烷基、烷基和环烷基；R8选自：H、烷基、-CF2CH3和-CF3；和 R9选自：H、F、Cl、Br、烷基或-CF3；和
其中R7选自：H、氟代烷基、烷基和环烷基；R8选自：H、烷 基、-CF2CH3和-CF3；和R8a如式IA中的定义。
实施方案42涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)还甚至更优选式IA中的取代基A选自：
其中上述环未被取代，或上述环被1-3个取代基取代，所述取 代基独立选自：H、F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、 -CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔丁基；和R8为H； 和
其中R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙 基和叔丁基；R8为H；和R8a如式IA中的定义。
(2)优选式IA中的取代基B选自：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13； 和-C(O)OR13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤基和氰基；和
R6选自：H、烷基和-CF3；
R11选自：H、卤基和烷基；和
R13和R14各自独立选自：H、甲基、乙基、异丙基和叔丁基；
或在-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14基团中，R13和R14以及它们所 连的氮原子共同形成未取代或取代的饱和杂环(优选3-7元环)，所述 杂环任选含有1个另外的杂原子，所述杂原子选自O、S或NR18， 其中R18选自：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和- C(O)NR19R20；其中R19和R20各自独立选自烷基、芳基和杂芳基；其 中在取代的环化R13和R14基团上有1-3个取代基(即R13和R14以及它 们所连的氮原子共同形成的环上的取代基)，且各取代基独立选自： 烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟 代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条件是R15不为H)、 -NHC(O)NR15R16和卤基；和其中R15和R16各自独立选自：H、烷基、 芳基、芳烷基、环烷基和杂芳基。
实施方案43涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)甚至还更优选式IA中的取代基A选自：
其中上述环未被取代，或上述环被1-3个取代基取代，所述取 代基独立选自：F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、-CF3、 -CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔丁基；R8为H；和
其中R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙 基和叔丁基；R8为H；且R8a如式IA中的定义；
(2)还甚至还更优选式IA中的取代基B选自：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基和-SO2R13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤基和氰基；和
R6选自：H、烷基和-CF3；
R11选自：H、卤基和烷基；和
R13和R14各自独立选自甲基和乙基。
实施方案44涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)最优选式IA中的取代基A选自：
和(2)最优选式IA中的取代基B选自：
其中：
R2为-OH；
R3选自：-SO2NR13R14和-CONR13R14；
R4选自：H、-CH3和-CF3；
R5选自：H和氰基；
R6选自：H、-CH3和-CF3；
R11为H；和
R13和R14为甲基。
实施方案45涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)式IA中的取代基A选自：
其中上述环未被取代或被取代，如式IA中所述：
和
和上述(a)和(b)中：R7和R8各自独立选自：H、未取代或取代 的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或 取代的芳烷基、未取代或取代的杂芳烷基、未取代或取代的环烷基、 未取代或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、氟代烷基、炔 基、烯基和环烯基，其中所述R7和R8取代的基团上的所述取代基选 自：a)氰基，b)-CO2R13，c)-C(O)NR13R14，d)-SO2NR13R14，e)-NO2，f)-CF3， g)-OR13，h)-NR13R14，i)-OC(O)R13，j)-OC(O)NR13R14和k)卤基；且 R8a和R9如式IA中的定义；和
(2)式IA中的取代基B为：
其中R2、R3和R11如以上对新的式IA化合物定义。
实施方案46涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)式IA中的取代基A选自：
其中上述环未被取代或被取代，如式IA中所述：和
和上述(a)和(b)中：R7和R8各自独立选自：H、未取代或取代 的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或 取代的芳烷基、未取代或取代的杂芳烷基、未取代或取代的环烷基、 未取代或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、氟代烷基、炔 基、烯基和环烯基，其中所述R7和R8取代的基团上的所述取代基选 自：a)氰基，b)-CO2R13，c)-C(O)NR13R14，d)-SO2NR13R14，e)-NO2，f)-CF3， g)-OR13，h)-NR13R14，i)-OC(O)R13，j)-OC(O)NR13R14和k)卤基；且 R8a和R9如式IA中的定义；和
(2)式IA中的取代基B为
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13；和 -C(O)OR13；
R11选自：R13、氢、卤基、-CF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、 -C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、- NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、- OC(O)R13、-COR13、-OR13和氰基；
R13和R14各自独立选自：H、甲基、乙基、异丙基和叔丁基；
或在-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14基团中，R13和R14以及它们所 连的氮原子共同形成未取代或取代的饱和杂环(优选3-7元环)，所述 杂环任选含有1个另外的杂原子，所述杂原子选自O、S或NR18； 其中R18选自：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和- C(O)NR19R20；其中R19和R20各自独立选自：烷基、芳基和杂芳基； 其中在取代的环化R13和R14基团上有1-3个取代基(即R13和R14以及 它们所连的氮原子共同形成的环上的取代基)，且各取代基独立选自： 烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟 代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条件是R15不为H)、 -NHC(O)NR15R16和卤基；和其中R15和R16各自独立选自：H、烷基、 芳基、芳烷基、环烷基和杂芳基。
实施方案47涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)式IA中取代基A选自：
其中上述环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立 选自：卤基、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；R7和R8 各自独立选自：H、烷基(如甲基、乙基、叔丁基和异丙基)、氟代烷 基(如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(如环丙基和环己基)和环烷基烷基(如 环丙基甲基)；R9选自：H、卤基、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3 和-NO2；和
其中R7和R8各自独立选自：H、烷基(如甲基、乙基、叔丁基和 异丙基)、氟代烷基(如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(如环丙基和环己基) 和环烷基烷基(如环丙基甲基)；其中R8a如式IA中的定义，和其中R9 选自：H、卤基、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；R7 和R8各自独立选自：H、烷基(如甲基、乙基、叔丁基和异丙基)、氟 代烷基(如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(如环丙基和环己基)和环烷基烷基 (如环丙基甲基)；和
(2)式IA中的取代基B为：
其中
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13或和-NHSO2R13；
R3为-SO2NR13R14；
R11选自：R13、氢、卤基、-CF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、 -C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、 -NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13、-COR13、- OR13和氰基；
R13和R14各自独立选自：H、甲基、乙基、异丙基和叔丁基；
或在-SO2NR13R14基团中，R13和R14以及它们所连的氮原子共同 形成未取代或取代的饱和杂环(优选3-7元环)，所述杂环任选含有1 个另外的杂原子，所述杂原子选自O、S或NR18；其中R18选自：H、 烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；其中R19 和R20各自独立选自烷基、芳基和杂芳基；其中在取代的环化R13和 R14基团上有1-3个取代基(即R13和R14以及它们所连的氮原子共同形 成的环上的取代基)，且各取代基独立选自：烷基、芳基、羟基、羟 基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟代烷基、环烷基、环烷 基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、- SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条件是R15不为H)、-NHC(O)NR15R16 和卤基；和其中R15和R16各自独立选自：H、烷基、芳基、芳烷基、 环烷基和杂芳基。
实施方案48涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)式IA中取代基A选自：
其中上述环未被取代，或被1-3个取代基取代，所述取代基独 立选自：H、F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、-CF3、 -CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔丁基；和R8为H；和
其中R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙 基和叔丁基；R8为H；且R8A如式IA中的定义；
(2)式IA中的取代基B为：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13； 和-C(O)OR13；
R11选自：H、卤基和烷基；和
R13和R14各自独立选自：H、甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
实施方案43涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)式IA中取代基A选自：
其中上述环未被取代，或被1-3个取代基取代，所述取代基独 立选自：F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、 甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔丁基；且R8为H；和
其中R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙 基和叔丁基；R8为H；R8A如式IA中的定义；
(2)式IA中的取代基B为：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13(优选-OH)；
R3为-SO2NR13R14；
R11选自：H、卤基和烷基(优选H)；和
R13和R14各自独立选自H和乙基，优选R13和R14为乙基。
实施方案50涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)式IA中取代基A选自：
和(2)式IA中的取代基B为：
其中：
R2为-OH；
R3为：-SO2NR13R14；
R11为H；且
R13和R14为乙基。
实施方案51涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B选自：
条件是该基团中的R3选自：-C(O)NR13R14、
其中所有其它取代基如式IA中的定义。
实施方案52涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B选自：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案53涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案54涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案55涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案56涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案57涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案58涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案59涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案60涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案61涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B为：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案62涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B选自：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案63涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B如实施 方案51-62中任一方案所述，A如实施方案32-44中任一方案所述。
实施方案64涉及实施方案1-63中任一方案，其中式IA化合物 为药学上可接受的盐。
实施方案65涉及实施方案1-63中任一方案，其中式IA化合物 为钠盐。
实施方案66涉及实施方案1-63中任一方案，其中式IA化合物 为钙盐。
实施方案67涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B选自：
其中所有取代基如式IA中的定义。
实施方案68涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中B选自：
其中：
R2、R4、R5和R6如式IA中的定义；和
R3选自：氢、氰基、卤基、烷基、烷氧基、-OH、-CF3、-OCF3、 -NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NHR17、-SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、 -C(O)NR13OR14、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基，其 中在所述取代的芳基上有1-6个取代基，各取代基独立选自R9；其 中在所述取代的杂芳基上有1-6个取代基，各取代基独立选自R9。
实施方案69涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)取代基A如实施方案39中的定义；和
(2)优选式IA中的取代基B选自：
其中R2至R6和R10至R14如式IA中的定义。
实施方案70涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)取代基A如实施方案40中的定义；和
(2)更优选式IA中的取代基B选自：
其中
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13或和-NHSO2R13；
R3选自：-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13； 和-C(O)OR13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3、卤基和-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤基和氰基；
R6选自：H、烷基和-CF3；
R10和R11各自独立选自：氢、卤基、-CF3、-NR13R14、- NR13C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、- NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、- C(O)NR13OR14、-OC(O)R13、-COR13、-OR13和氰基；
R13和R14各自独立选自：H、甲基、乙基、异丙基和叔丁基；
或在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、- CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14基团 中，R13和R14以及它们所连的氮原子共同形成未取代或取代的饱和 杂环(优选3-7元环)，所述杂环任选含有1个另外的杂原子，所述杂 原子选自O、S或NR18；其中R18选自：H、烷基、芳基、杂芳基、- C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；其中R19和R20各自独立选自：烷 基、芳基和杂芳基；其中在取代的环化R13和R14基团上有1-3个取 代基(即R13和R14以及它们所连的氮原子共同形成的环上的取代基)， 各取代基独立选自：烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧 基烷基、芳烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳 烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、- SO2R15(条件是R15不为H)、-NHC(O)NR15R16和卤基；其中R15和R16 各自独立选自：H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基和杂芳基。
实施方案71涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)取代基A如实施方案42中的定义；和
(2)优选式IA中的取代基B选自：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13； 和-C(O)OR13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3和-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤基和氰基；和
R6选自：H、烷基和-CF3；
R11选自：H、卤基和烷基；和
R13和R14各自独立选自：H、甲基、乙基、异丙基和叔丁基；
或在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、- CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14基团 中，R13和R14以及它们所连的氮原子共同形成未取代或取代的饱和 杂环(优选3-7元环)，所述杂环任选含有1个另外的杂原子，所述杂 原子选自O、S或NR18，其中R18选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、 -SO2R19和-C(O)NR19R20，其中R19和R20各自独立选自烷基、芳基和 杂芳基，其中在取代的环化R13和R14基团上有1-3个取代基(即R13 和R14以及它们所连的氮原子共同形成的环上的取代基)，且各取代 基独立选自：烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、 芳烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨 基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条 件是R15不为H)、-NHC(O)NR15R16和卤基；和其中R15和R16各自独 立选自：H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基和杂芳基。
实施方案72涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)取代基A如实施方案43中的定义；和
(2)优选式IA中的取代基B选自：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基和-SO2R13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤基和氰基；
R6选自：H、烷基和-CF3；
R11选自：H、卤基和烷基；和
R13和R14各自独立选自：甲基和乙基。
实施方案73涉及使用式IA化合物的治疗方法，其中：
(1)取代基A如实施方案44中的定义；和
(2)式IA中的取代基B优选选自：
其中：
R2为-OH；
R3选自：-SO2NR13R14和-CONR13R14；
R4选自：H、-CH3和-CF3；
R5选自：H和氰基；
R6选自：H、-CH3和-CF3；
R11为H；和
R13和R14为甲基。
实施方案74涉及实施方案67-73中任一方案，其中式IA化合 物为药学上可接受的盐。
实施方案75涉及实施方案67-73中任一方案，其中式IA化合 物为钠盐。
实施方案76涉及实施方案1-73中任一方案，其中式IA化合物 为钙盐。
本发明也涉及新的式IB化合物及其药学上可接受的盐(如钠盐 或钙盐)和溶剂合物：
其中：
A选自：
其中所述A基团的所述环被1-6个取代基取代，所述取代基各 自独立选自R9；和
取代基B、R7、R8、R9和R12如式IA中的定义。
因此，对于式IB化合物，取代基B、R2、R3、R4、R5、R6、R7、 R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R30、 R31、R40、q和t如式IA中的定义。
在式IB化合物的其它实施方案中，取代基B如上述实施方案1- 30中任一方案中的定义。
在式IB化合物的其它实施方案中，取代基B如上述实施方案 51-62中任一方案中的定义。
在式IB化合物的其它实施方案中，取代基B如上述实施方案 67-73中任一方案中的定义。
本发明的另一个实施方案涉及一种包含至少一种(如一种)式IB 化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明的另一个实施方案涉及式IB化合物的钙盐。
本发明的另一个实施方案涉及式IB化合物的钠盐。
本发明的另一个实施方案涉及一种包含至少一种(如一种)式IB 化合物钠盐和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种包含至少一种(如一种)式IB 化合物钙盐和药学上可接受的载体的药用组合物。
一些趋化因子介导的疾病可通过给予至少一种(如一种)下述化合 物治疗，所述化合物选自式1.0A和3.0A化合物，以及实施例 360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088 的最终化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，这类 趋化因子介导的疾病包括：慢性炎症、急性炎性疼痛、慢性炎性疼 痛、急性神经病性疼痛、慢性神经病性疼痛、银屑病、异位性皮炎、 哮喘、COPD、成人呼吸性疾病、关节炎、肠炎、节段性回肠炎、溃 疡性结肠炎、浓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒 性休克综合征、中风、心脏和肾脏再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓 形成、阿尔茨海默病、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥、 疟疾、急性呼吸窘迫综合征、迟发型过敏反应、动脉粥样硬化、脑 和心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化、再狭窄、血管生成、骨质疏 松症、龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西肉瘤 相关病毒、脑膜炎、囊性纤维化、早产、咳嗽、瘙痒症、多器官功 能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、银屑病关节炎、疱疹、脑炎、CNS 血管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下腔出血、手术后创伤、 间质性肺炎、过敏、晶体性关节炎、急性和慢性胰腺炎、急性酒精 性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、血管生成性眼疾病、眼 炎、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、黄斑变性(优选湿型)和 角膜血管再生、多肌炎、血管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、腹部 疾病、食管炎、舌炎、呼吸道堵塞、呼吸道高反应性、支气管扩张、 细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺源性心脏病、 咳嗽、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、充气过度、低氧血症、高 血氧性炎症、缺氧、手术性肺体积减小、肺纤维化、肺动脉高血压、 右心室肥大、非卧床持续性腹膜透析(CAPD)相关性腹膜炎、粒细胞 埃立克体病、结节病、小气道疾病、通气与血流灌注比值失调、喘 鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤治疗、牙周炎、移植再 灌注损伤和早期移植排斥、急性炎症和类风湿性关节炎。
可通过给予至少一种(如一种)式IB化合物治疗的趋化因子介导 的疾病包括：慢性炎症、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、急性神经 病性疼痛、慢性神经病性疼痛、银屑病、异位性皮炎、哮喘、COPD、 成人呼吸性疾病、关节炎、肠炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、 浓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、 中风、心脏和肾脏再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、阿尔茨海 默病、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥、疟疾、急性呼吸 窘迫综合征、迟发型过敏反应、动脉粥样硬化、脑和心脏缺血、骨 关节炎、多发性硬化、再狭窄、血管生成、骨质疏松症、龈炎、呼 吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西肉瘤相关病毒、脑膜 炎、囊性纤维化、早产、咳嗽、瘙痒症、多器官功能障碍、创伤、 劳损、扭伤、挫伤、银屑病关节炎、疱疹、脑炎、CNS血管炎、创 伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下腔出血、手术后创伤、间质性肺 炎、过敏、晶体性关节炎、急性和慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、 坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、血管生成性眼疾病、眼炎、早产 儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、黄斑变性(优选湿型)和角膜血管 再生、多肌炎、血管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、腹部疾病、食 管炎、舌炎、呼吸道堵塞、呼吸道高反应性、支气管扩张、细支气 管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺源性心脏病、咳嗽、 呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、充气过度、低氧血症、高血氧性 炎症、缺氧、手术性肺体积减小、肺纤维化、肺动脉高血压、右心 室肥大、非卧床持续性腹膜透析(CAPD)相关性腹膜炎、粒细胞埃立 克体病、结节病、小气道疾病、通气与血流灌注比值失调、喘鸣、 感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤治疗、牙周炎、移植再灌注 损伤和早期移植排斥、急性炎症和类风湿性关节炎。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗急性炎性疼痛的方法，所述方法包括给予所 述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种)式IA化合物(或其药 学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗慢性炎性疼痛的方法，所述方法包括给予所 述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种)式IA化合物(或其药 学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗急性神经病性疼痛的方法，所述方法包括给 予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种)式IA化合物(或 其药学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗慢性神经病性疼痛的方法，所述方法包括给 予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种)式IA化合物(或 其药学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗急性炎性疼痛的方法，所述方法包括给予所 述患者有效量的至少一种(如一种)化合物，所述化合物选自式1.0A 和3.0A的化合物，以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药 学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗慢性炎性疼痛的方法，所述方法包括给予所 述患者有效量的至少一种(如一种)化合物，所述化合物选自式1.0A 和3.0A的化合物，以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药 学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗急性神经病性疼痛的方法，所述方法包括给 予所述患者有效量的至少一种(如一种)化合物，所述化合物选自式 1.0A和3.0A的化合物，以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药 学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗慢性神经病性疼痛的方法，所述方法包括给 予所述患者有效量的至少一种(如一种)化合物，所述化合物选自式 1.0A和3.0A的化合物，以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药 学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗COPD的方法，所述方法包括给予所述患者 有效量的至少一种(如一种)化合物，所述化合物选自式1.0A和3.0A 的化合物，以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、 1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药学上可接受的 盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗急性炎性疼痛的方法，所述方法包括给予所 述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种)式IB化合物(或其药 学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗慢性炎性疼痛的方法，所述方法包括给予所 述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种)式IB化合物(或其药 学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗急性神经病性疼痛的方法，所述方法包括给 予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种)式IB化合物(或 其药学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗慢性神经病性疼痛的方法，所述方法包括给 予所述患者有效量的至少一种(如1-3种，通常一种)式IB化合物(或 其药学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，优选人)中治疗COPD的方法，所述方法包括给予所述患者 有效量的至少一种(如1-3种，通常一种)式IB化合物(或其药学上可 接受的盐或溶剂合物)。
本发明的一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺乳 动物，例如人)中治疗癌症的方法，所述方法包括同时或依次给予所 述患者治疗有效量的(a)至少一种(如一种)化合物，所述化合物选自式 1.0A和3.0A的化合物，以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药 学上可接受的盐或溶剂合物)，和(b)微管作用药物或抗肿瘤药物或抗 血管生成药物或VEGF受体激酶抑制剂或抗VEGF受体的抗体或干 扰素，和/或c)辐射。
在更多的实施方案中涉及癌症的治疗，至少一种(如一种)选自式 1.0A和3.0A的化合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药 学上可接受的盐或溶剂合物)的化合物与抗肿瘤药物(如一种或多种， 例如一种，或例如一种或两种)联合给药，所述抗肿瘤药物选自：吉 西他滨、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺(Cytoxan)、 替莫唑胺、泰索帝和长春新碱。
本发明的另一个实施方案提供了一种在需要这类治疗的患者(如 哺乳动物，例如人)中治疗癌症的方法，所述方法包括同时或依次给 予有效量的(a)至少一种(如一种)选自式1.0A和3.0A的化合物以及实 施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和 2001-2088的最终化合物(或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物) 的化合物和(b)微管作用药物(如紫杉醇)。
本发明的一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者(如哺乳 动物，例如人)中治疗癌症的方法，所述方法包括同时或依次给予所 述患者治疗有效量的(a)至少一种(如1-3种，通常一种)式IB化合物(或 其药学上可接受的盐或溶剂合物)和(b)微管作用药物或抗肿瘤药物、 抗血管生成药物、VEGF受体激酶抑制剂、抗VEGF受体的抗体或 干扰素和/或c)辐射。
在更多的实施方案中涉及癌症的治疗，至少一种(如1-3种，通 常一种)式IB化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂合物)与抗肿瘤药 物(如一种或多种，例如一种，或例如一种或两种)联合给药，所述抗 肿瘤药物选自：吉西他滨、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环 磷酰胺(Cytoxan)、替莫唑胺、泰索帝和长春新碱。
本发明的另一个实施方案提供一种在需要这类治疗的患者(如哺 乳动物，例如人)中治疗癌症的方法，所述方法包括同时或依次给予 有效量的(a)至少一种(如1-3种，通常一种)式IB化合物(或其药学上 可接受的盐或溶剂合物)和(b)微管作用药物(如紫杉醇)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者中治 疗黑色素瘤、胃癌和非小细胞肺癌的方法，所述治疗包括给予所述 患者有效量的至少一种(如一种)式IB化合物(或所述化合物药学上可 接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者中治 疗黑色素瘤、胃癌和非小细胞肺癌的方法，所述治疗包括联合给予 所述患者有效量的至少一种(如一种)式IB化合物(或所述化合物药学 上可接受的盐或溶剂合物)和至少一种抗癌药。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者中治 疗黑色素瘤、胃癌和非小细胞肺癌的方法，所述治疗包括联合给予 所述患者有效量的至少一种(如一种)式IB化合物(或所述化合物药学 上可接受的盐或溶剂合物)和至少一种抗癌药，其中所述抗癌药选自： 烷化剂、抗代谢药、天然产物和它们的衍生物、激素、抗激素、抗 血管生成药物和类固醇以及合成药物。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者中治 疗黑色素瘤、胃癌和非小细胞肺癌的方法，所述治疗包括给予所述 患者有效量的至少一种(如一种)化合物，所述化合物选自式1.0A和 3.0A的化合物，以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200- 1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药学上可 接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者中治 疗黑色素瘤、胃癌和非小细胞肺癌的方法，所述治疗包括联合给予 所述患者有效量的至少一种(如一种)化合物和至少一种抗癌药，所述 化合物选自式1.0A和3.0A的化合物，以及实施例360.109-360.117、 368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或 所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要这类治疗的患者中治 疗黑色素瘤、胃癌和非小细胞肺癌的方法，所述治疗包括联合给予 所述患者有效量的至少一种(如一种)化合物和至少一种抗癌药，所述 化合物选自式1.0A和3.0A的化合物，以及实施例360.109-360.117、 368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或 所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物)，所述抗癌药选自：烷化 剂、抗代谢药、天然产物和它们的衍生物、激素、抗激素、抗血管 生成药物和类固醇和合成药物。
用于治疗趋化因子介导的疾病的代表性化合物包括但不限于：
优选用于治疗趋化因子介导的疾病的化合物包括但不限于：
更优选用于治疗趋化因子介导的疾病的一组化合物包括但不限 于
最优选用于治疗趋化因子介导的疾病的一组化合物包括但不限 于
本发明的一些化合物可以不同立体异构体的形式存在(如对映异 构体、非对映异构体和阻转异构体)。本发明包括所有这类立体异构 体的纯形式和混合物形式，包括外消旋混合物。异构体可通过常规 方法制备。
本发明还包括本发明化合物的前药。
一些化合物具有酸性，如具有羧基或酚羟基的那些化合物。这 些化合物可形成药学上可接受的盐。这类盐的实例可包括钠、钾、 钙、铝、金和银盐。还包括与以下药学上可接受的胺形成的盐：如 氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等。
一些碱性化合物也形成药学上可接受的盐，如酸加成盐。例如， 吡啶上的氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基(如氨基)的化合 物也与弱酸形成盐。合适形成盐的酸的实例有盐酸、硫酸、磷酸、 乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、 抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其它本领域技术人员熟知的无机酸和 羧酸。所述盐按照常规方式，通过使其游离碱形式与足够量的所需 酸接触制得。所述游离碱形式通过用合适的稀碱水溶液，如稀NaOH 水溶液、稀碳酸钾水溶液、稀氨水和稀碳酸氢钠水溶液处理所述盐 得到。游离碱形式与其各自的盐形式在一些物理性质(如在极性溶剂 中的溶解度)方面有些不同，但对于本发明来说，酸和碱盐则与其各 自的游离碱形式等同。
在本发明的范围中，所有这些酸和碱盐均为药学上可接受的盐， 且对于本发明来说，认为所有这些酸和碱盐均与相应化合物的游离 形式等同。
本发明的化合物可以非溶剂合物形式和溶剂合物的形式(包括水 合物形式)存在。通常对于本发明来说，用药学上可接受的溶剂，如 水、乙醇等形成的溶剂合物形式与非溶剂合物形式等同。
在一个治疗癌症的实施方案中，选自式IB、1.0A和3.0A的化 合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300- 1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药学上可接受的盐或 溶剂合物)的化合物与一种下述抗肿瘤药物联合给药：吉西他滨、紫 杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺(Cytoxan)、替莫唑胺或 长春新碱。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗癌症的方法，所述 方法包括同时或依次给予有效量的化合物和微管作用药物(如紫杉 醇)，所述化合物选自式IB、1.0A和3.0A的化合物以及实施例 360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088 的最终化合物(或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物)。
本发明另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，所述方法包括同 时或依次给予有需要的患者治疗有效量的(a)选自式IB、1.0A和3.0A 的化合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、 1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药学上可接受的 盐或溶剂合物)的化合物，和(b)抗肿瘤药、微管作用药物或抗血管生 成药物。
对于由本发明所述化合物制备药用组合物而言，惰性的、药学 上可接受的载体可为固体或液体。固体制剂包括散剂、片剂、分散 颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5％至约95％ 的活性成分。合适的固体载体为本领域所熟知，如碳酸镁、硬脂酸 镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可作为适用 于口服给药的固体剂型使用。药学上可接受的载体和制备各种组合 物的方法的实例可参见A.Gennaro(编辑)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可提及的一个实例为用 于肠胃外注射液的水或水-丙二醇溶液，或在口服溶液剂、混悬剂和 乳剂中还添加甜味剂和遮光剂。液体制剂还包括用于鼻腔给药的溶 液剂。
适用于吸入的气雾剂可包括溶液和粉末状的固体，可结合药学 上可接受的载体，如氮气等惰性压缩气体使用。
本发明还包括可在临使用前转换为用于口服或肠胃外给药的液 体制剂的固体制剂。这种液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明化合物还可透皮给药。透皮给药组合物可为乳膏、洗液、 气雾剂和/或乳剂形式，并且可按本领域为此目的而常规使用的方式， 将其包括在基质或贮库剂型的透皮贴剂中。
优选所述化合物通过口服给药。
优选所述药物制剂为单位剂型。在这种剂型中，所述制剂被分 成合适大小的含合适量(如达到所需目的的有效量)的活性组分的单位 剂量。
在制剂单位剂量中活性化合物的量可作根据具体应用而变化或 调节，范围为约0.01mg至约1000mg，优选约0.01mg至约750mg， 更优选约0.01mg至约500mg，最优选约0.01mg至约250mg。
实际使用剂量可按照患者的需要以及待治疗病症的严重程度而 改变。本领域技术人员会根据具体情况而确定适当的剂量。为了方 便，如需要可在用药期间将总的剂量分次给药。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率应 由主治医师按照患者的年龄、病症和体重以及待治疗症状的严重程 度等因素进行调节。典型的推荐日口服剂量为约0.04mg/日至约4000 mg/日，以两至四次分次剂量给药。
可用作化疗药物(抗肿瘤药物)的各类化合物包括：烷化剂、抗代 谢药、天然产物和它们的衍生物、激素和类固醇(包括合成的类似物) 和合成药物。这些类型的化合物的实例如下述。
烷基化剂(包括氮芥、吖丙啶(ethylenimine)衍生物、磺酸烷基酯、 亚硝基脲和三氮烯)：乌拉莫司汀、氮芥、环磷酰胺(Cytoxan)、异环 磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲它胺、塞替派、白消 安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、替莫唑胺。
抗代谢药(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱 氨基酶抑制剂)：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖孢苷、6-巯 基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
天然产物和它们的衍生物(包括长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、 酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)：长春碱、长春新碱、长春地辛、博来 霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、 紫杉醇(紫杉醇有市售药品Taxol，在以下题为“微管作用药物”的 章节中有更详细的描述)、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L- 天冬酰胺酶、干扰素(尤其是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
激素和类固醇(包括合成的类似物)：17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾 酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、 他莫昔芬、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、 羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、 托瑞米芬、诺雷德。
合成药物(包括无机络合物，如铂配位络合物)：顺铂、卡铂、羟 基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑和六甲蜜 胺。
大多数这些化疗药物的安全有效的服用方法为本领域技术人员 所熟知。另外，它们的给药方法在标准文献中有描述。例如，许多 这些化疗药物的给药方法在″Physicians′Desk Reference″(PDR)，如 2002版(Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA) 中有描述；该文献的公开内容通过引用结合到本文中来。
本文中所用的微管作用药物为通过影响微管形成和/或作用而干 扰细胞有丝分裂(即具有抗有丝分裂作用)的化合物。这种药物可为例 如微管稳定剂或破坏微管形成的药物。
用于本发明的微管作用药物为本领域技术人员所熟知，包括(但 不限于)：allocolchicine(NSC 406042)、Halichondrin B(NSC 609395)、 秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(如NSC 33410)、多拉司他汀 10(NSC 376128)、美坦素(NSC 153858)、根霉素(NSC 332598)、紫杉 醇(Taxol、NSC 125973)、Taxol衍生物(如衍生物(如NSC 608832)、 硫代秋水仙碱(NSC 361792)、三苄基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸长 春碱(NSC 49842)、硫酸长春新碱(NSC 67574)、埃博霉素A、埃博霉 素和discodermolide(参见Service，(1996)Science，274：2009)雌莫司 汀、诺考达唑、MAP4等。这些药物的实例同样在科技文献和专利文 献中有描述，参见如Bulinski(1997)J.Cell Sci.110：3055-3064； Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：10560-10564； Muhlradt(1997)Cancer Res.57：3344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387： 268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8：973-985；Panda(1996)J.Biol. Chem.271：29807-29812。
特别优选的药物为具有紫杉醇样活性的化合物。这些化合物包 括(但不限于)紫杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇类化合物)及其类似物。 紫杉醇及其衍生物可通过商业渠道购得。另外，制备紫杉醇和紫杉 醇衍生物及其类似物的方法为本领域技术人员所熟知(参见如美国专 利号：5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447； 5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120； 5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972； 和5,296,506)。
更具体地讲，本文中所用的术语″紫杉醇″是指可以以Taxol商 品名购得的药物(NSC编号：125973)。Taxol通过促进微管蛋白部分 聚合成为稳定的无法再组织成为适合有丝分裂结构的微管束，这样 来抑制真核细胞的复制。在许多可购得的化疗药物中，紫杉醇由于 在临床试验中显示出可对抗各种耐药性肿瘤(包括卵巢瘤和乳腺瘤)的 效力，因而引起相当的重视(Hawkins(1992)Oncology，6：17-23， Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13：134-146，Rowinsky(1990)J. Natl.Canc.Inst.82：1247-1259)。
评价其它微管作用药物可通过采用各种本领域已知测试方法中 的一种，如测量紫杉醇类似物的微管蛋白聚合活性的半自动测试， 并结合细胞分析来确定这些化合物阻断细胞有丝分裂的潜在性能来 进行(参见Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.41：37-47)。
通常，通过使细胞与受测化合物接触，并测定细胞周期是否被 破坏，具体地讲有丝分裂进程是否受到抑制来测定该化合物的活性。 这种抑制作用可通过破坏有丝分裂器，如破坏正常的纺锤体形成来 介导。其中有丝分裂被破坏的细胞可通过形态的改变(如微管压缩、 增加的染色体数等)来表征。
可在体外筛选可能具有微管蛋白聚合活性的化合物。在一个优 选的实施方案中，通过所述化合物是否抑制培养的WR21细胞(来源 于69-2株系wap-ras小鼠)的增殖和/或改变其细胞形态(具体是微管压 缩)来对所述化合物进行筛选。随后可采用带WR21肿瘤细胞的裸鼠 来对呈阳性的受测化合物进行体内筛选。用于该筛选方法的详细的 方案在Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)：145-150中有详细的描述。
其它筛选具有所需活性化合物的方法为本领域技术人员所熟 知。一般这些测试方法包括测试对微管组装和/或微管拆散的抑制作 用。微管组装的测试在如Gaskin等的(1974)J.Molec.Biol.，89：737-758 中有描述。美国专利第5,569,720号还提供了对具有紫杉醇样活性的 化合物的体外和体内分析。
上述微管作用药物的安全有效的给药方法为本领域技术人员所 熟知。另外它们的给药方法在标准文献中有描述。例如，在″Physicians′ Desk Reference″(PDR)，如1996版(Medical Economics Company， Montvale，NJ 07645-1742，USA)中描述有许多化疗药物的给药方法； 该文献的内容通过引用结合到本文中。
给予式IA、IB、1.0A和3.0A的化合物、实施例360.109-360.117、 368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或 所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物)以及化疗药物和/或辐射的 量和频率可由临床医师(主治医生)根据如患者的年龄、病症和体重以 及待治疗疾病的严重程度等因素进行调整。口服给予式IA、IB、1.0A 和3.0A的化合物，以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物(或所述化合物药 学上可接受的盐或溶剂合物)的剂量范围为10mg-2000mg/日，优选 10-1000mg/日，更优选50-600mg/日，以两次至四次(优选两次)分剂 量的形式给药，以阻断肿瘤的生长。也可使用间歇性疗法(如每三周 进行一周的治疗或每四周进行三周治疗)。
可按照本领域熟知的治疗方法给予化疗药物和/或放射疗法。对 于本领域技术人员来说显而易见的是，化疗药物和/或放射疗法的给 予可根据待治疗疾病和该化疗药物和/或放射疗法对该疾病的已知效 果而改变。同时，治疗方案(如剂量及给药时间)可由熟练的临床医生 根据所给治疗药物(即抗肿瘤药物或放射疗法)对患者的实际效果，以 及疾病对所给治疗药物的反应情况而作改变。
本发明的实施方案涉及治疗方法，其中给予式IB、1.0A、3.0A 化合物、实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300- 1311和2001-2088最终化合物(或所述化合物药学上可接受的盐或溶 剂合物)时可同时或依次给予化疗药物和/或辐射。因此，如化疗药物 和所述化合物，或放射疗法和所述化合物等不必同时或基本同时给 予。是否同时或基本同时给药可由熟练的临床医生来作出判定。
另外，通常不一定必须在同一药用组合物中给予式IB、1.0A、3.0A 化合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、 1300-1311和2001-2088最终化合物(或所述化合物药学上可接受的盐 或溶剂合物)和化疗药物，可以根据不同的物理和化学特性而通过不 同的途径给药。例如，式IB、1.0A、3.0A化合物、实施例360.109- 360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088最终化 合物(或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物)可经口给药以产生 并保持其良好的血液浓度，而化疗药物可经静脉途径给药。给药方 式及给药的合理性(尽可能在同一药物组合物中)在熟练临床医生的知 识范围内。初次可按照本领域已知的既定方案给药，随后由熟练的 临床医生根据观察效果，对给药剂量、方式及时间作出调整。
式IB、1.0A、3.0A化合物以及实施例360.109-360.117、368.32- 368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088最终化合物(或所述化合 物药学上可接受的盐或溶剂合物)和化疗药物和/或放射疗法的具体选 择取决于临床医生的诊断、他们对患者病症的判断以及适当的治疗 方案。
根据增殖性疾病的性质、患者的情况和实际选择的与式IB、 1.0A、3.0A化合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088最终化合物(或所述化合物药学 上可接受的盐或溶剂合物)联合给药(即在一个治疗方案中)的化疗药 物和/或放射疗法，同时(如同时、基本同时或在同一治疗方案中)或先 后给予式IB、1.0A、3.0A化合物以及实施例360.109-360.117、 368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088最终化合物(或所 述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物)和化疗药物和/或放射疗法。
如果不是同时或基本同时给予式IB、1.0A、3.0A化合物以及实 施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和 2001-2088最终化合物(或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物) 和化疗药物和/或放射疗法，则给予式IB、1.0A、3.0A化合物以及实 施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和 2001-2088最终化合物(或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物) 和化疗药物和/或放射疗法的初始顺序并不重要。因此，可先给予式 IB、1.0A、3.0A化合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088最终化合物(或所述化合物药学 上可接受的盐或溶剂合物)，随后给予化疗药物和/或放射疗法；或先 给予化疗药物和/或放射疗法，随后给予式IB、1.0A、3.0A化合物以 及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和 2001-2088最终化合物(或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合 物)。可在单个治疗方案中重复进行这种交替给药。可在熟练的主治 医生对患者情况和待治疗疾病进行评估后确定治疗过程中各治疗药 物的给药顺序和重复给药次数。
例如，可先给予化疗药物和/或放射疗法(尤其在给予细胞毒性药 物时)，随后继续给予式IB、1.0A、3.0A化合物以及实施例360.109- 360.117、368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088最终化 合物(或所述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物)进行治疗，当确定 合适时，再给予化疗药物和/或放射疗法，如此进行直至完成该治疗 方案。
因此，在进行治疗时，主治医生可根据各个患者的需要，按照 其经验和知识可对给药方案中的各个治疗组成(治疗药物，即式IB、 1.0A、3.0A化合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、 1200-1211、1300-1311和2001-2088最终化合物(或所述化合物药学 上可接受的盐或溶剂合物)、化疗药物或放射疗法)作出调整。
临床医生在判断该给药剂量治疗是否有效时，会考虑到患者总 体健康状况的评价和更明确的信号，如相关症状的减缓、肿瘤生长 的抑制、肿瘤实际萎缩或转移的抑制等。肿瘤的大小可通过标准方 法，如CAT或MRI扫描等放射学研究方法进行测量，并且可使用连 续测量来判断肿瘤的生长是否得到阻止或逆转。疾病相关症状(如疼 痛)的减缓和整体状况的改善也可用于帮助判断治疗的效果。
生物学实施例
本发明的化合物可用于治疗由CXC趋化因子介导的各种病症和 疾病。如以下的体外测试所示，这种用途体现为它们具有抑制IL-8 和GRO-α趋化因子的能力。
受体结合试验
CXCR1SPA测试
在96孔板的各孔中，在CXCR1测试缓冲液(25mM HEPES，pH 7.8，2mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl，0.1％BSA)(Sigma)中制 备10μg hCXCR1-CHO过量表达膜(Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA 珠(Amersham)的100μl反应混合液。在CXCR1测试缓冲液中制备配 体[125I]-IL-8(NEN)的0.4nM的原液。在DMSO(Sigma)中制备受测 化合物的20×原液。在CXCR2测试缓冲液中制备IL-8(R&D)的6× 原液。将上述溶液如下所示加入96孔测试板(PerkinElmer)中：10μl 受测化合物或DMSO、40μl CXCR1测试缓冲液或IL-8原液、100μl 反应混合液、50μl配体原液(最终[配体]＝0.1nM)。用板振荡器将所述 测试孔板振荡5分钟，随后培养8小时，接着在Microbeta Trilux计 数器(PerkinElmer)上测量cpm/孔浓度。测定总结合-NSB(250nM IL-8) 的抑制率％，得到IC50值。本发明化合物的IC50小于20μM。最优 选的化合物的Ki为3nM-1120nM。
CXCR2SPA试验
在96孔板的各孔中，在CXCR2测试缓冲液(25mM HEPES，pH 7.4，2mM CaCl2，1mM MgCl2)中制备4μg hCXCR2-CHO过量表达膜 (Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的100μl反应混合液。 在CXCR2测试缓冲液中制备配体[125I]-IL-8(NEN)的0.4nM原液。 在DMSO(Sigma)中制备受测化合物的20×原液。在CXCR2测试缓 冲液中制备GRO-α(R&D)的6×原液。将上述溶液如下所示加入96 孔测试板(PerkinElmer或Corning)中：10μl受测化合物或DMSO、40μl CXCR2测试缓冲液或GRO-α原液、100μl反应混合液、50μl配体原 液(最终[配体]＝0.1nM)。如所制备的是受测化合物在DMSO中的40 ×原液，则在上述方法中改为采用5μl受测化合物或DMSO和45μl CXCR2测试缓冲液。用板振荡器将所述测试孔板振荡5分钟，随后 培养2-8小时，接着在Microbeta Trilux计数器(PerkinElmer)上测量 cpm/孔浓度。确定总结合减去非特异性结合(250nM Gro-α或50μM 拮抗剂)所得的抑制率％，计算出IC50值。本发明化合物的IC50小于 5μM。最优选化合物的Ki为0.8nM-40nM。实施例360.31化合物的 Ki为3nM。
钙荧光试验(FLIPR)
在聚-D-赖氨酸黑色/透明板(Becton Dickinson)上以各孔10,000个 细胞的浓度放置用hCXCR2和Gατ/q稳定转染的HEK 293细胞，在 37℃下于5％CO2中培养48小时。随后将培养物在4mM fluo-4，AM(分 子探针)的染料加样缓冲液(1％FBS，HBSS w.Ca & Mg，20mM HEPES(Cellgro)，2.5mM丙磺舒(Sigma)中培养1小时。用洗涤缓冲液 (HBSS w Ca，&Mg，20mM HEPES，丙磺舒(2.5mM))洗涤培养物3 次，随后每孔加入100μl洗涤缓冲液。
在培养期间，用0.4％DMSO(Sigma)和洗涤缓冲液制备各种化合 物的4×原液，并加入它们各自在第一附加板上的孔中。用洗涤缓冲 液+0.1％BSA制备IL-8或GRO-α(R&D Systems)的4×原液，并加 入它们各自在第二附加板上的孔中。
随后将培养板和两块附加板置于FLIPR成象系统中测定添加化 合物时和随后添加配体时钙荧光的变化。简单地说，将50μl化合物 溶液或DMSO溶液加入各自的孔中，并通过FLIPR测量钙荧光的变 化1分钟。在该仪器中培养3分钟后，加入50μl配体，采用FLIPR 仪器测定钙荧光的变化1分钟。测量各激发曲线下的面积，该值用 来确定化合物(激动剂)的刺激率％和对配体(0.3nM IL-8或GRO-α)反 应的总钙抑制率％，以计算受测化合物的IC50值。
293-CXCR2的趋化性试验
采用用于293-CXCR2细胞(过量表达人CXCR2的HEK-293细 胞)的Fluorblok插入片段(Falcon)来进行趋化性测试。在本发明中使 用的标准方案如下：
1.在37℃下，将插入片段用胶原蛋白IV(2μg/ml)包被2小时。
2.除去所述胶原蛋白，使插入片段风干燥过夜。
3.将细胞用10μM钙黄绿素AM(分子探针)标记2小时。在具有 2％FBS的完全培养基中完成所述标记。
4.用基本培养基(0.1％BSA)制备化合物的稀释液，并将其置于 已经放置在24孔板的孔中的插入片段中。孔中为IL-8的基本培养基 溶液，浓度为0.25nM。洗涤细胞并再次将其悬浮在基本培养基中， 置于插入片段中，浓度为每插入片段50,000细胞。
5.将所述孔板培养2小时，除去插入片段，并置于新的24孔板 中。测定荧光，激发波长＝485nM，发射波长＝530nM。
细胞毒性试验
用293-CXCR2细胞进行CXCR2化合物的细胞毒性测试。测定 各种化合物在较高的各个浓度下的毒性，以确定它们是否可进一步 用结合和基于细胞的分析评价。
测试方案如下：
1.在完全培养基中，将293-CXCR2细胞以每孔5000个细胞的 浓度放置过夜。
2.用含0.1％BSA的基本培养基w中制备化合物的稀释液。倒 出完全培养基，加入化合物的稀释液。将孔板培养4、24和48小时。 用10μM钙黄绿素AM标记细胞15分钟，以测定细胞生存能力。检 测方法如上。
软琼脂试验
每孔10,000个SKMEL-5细胞置于1.2％琼脂与各种化合物稀释 液和完全培养基的混合液中。琼脂的最终浓度为0.6％。21天后，用 MTT溶液(1mg/ml的PBS溶液)将有活力的细胞集落染色。随后对所 述孔板进行扫描以测定集落数目和大小。通过比较总面积与化合物 浓度来确定IC50。
制备式IA、IB、1.0A、3.0A化合物以及实施例360.109-360.117、 368.32-368.45、1200-1211、1300-1311和2001-2088最终化合物的方 法可按照本领域技术人员已知的方法、2002年10月24日公布的WO 02/083624中公开的方法和以下制备实施例和实施例所述方法。
通过以下的制备实施例和实施例对本文公开的发明进行举例说 明，这些制备实施例和实施例不应被解释为对公开范围的限制。采 用其它机理途径和类似结构对于本领域的技术人员来说是显而易见 的。
制备实施例13.17A-13.17B
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624中制备实施例13.13 所述的方法，使用制备的或可购买的醛，得到下表中光学纯的胺产 物。“醛”一栏中的数字“34.8”指WO 02/083624中的制备实施例 34.8。
制备实施例13.29
步骤A
-78℃下，向3-甲氧基噻吩(3g)的二氯甲烷(175mL)溶液中滴加入 氯磺酸(8.5mL)。混合物在-78℃搅拌15分钟，再在室温搅拌1.5小时。 然后，混合物小心地倾入碎冰中，用二氯甲烷萃取。萃取物用盐水 洗涤，硫酸镁干燥，用1英寸硅胶垫过滤。滤液真空浓缩，得到所 需化合物(4.2g)。
步骤B
上述步骤A的产物(4.5g)溶于二氯甲烷(140mL)，依次加入三乙 胺(8.8ml)和二乙胺的THF溶液(2M，21mL)。所得混合物在室温下搅 拌过夜。混合物依次用盐水、饱和碳酸氢盐(水溶液)和盐水洗涤，硫 酸钠干燥，用1英寸硅胶垫过滤。滤液真空浓缩，得到所需化合物 (4.4g)。
步骤C
上述步骤B的产物(4.3g)溶于二氯甲烷(125mL)，-78℃浴冷却。 加入三溴化硼溶液(1.0M的二氯甲烷溶液，24.3mL)。混合物搅拌4 小时，同时温度从-78℃缓慢升至10℃。加入水，分离两层，水层用 二氯甲烷萃取。合并有机层，有机萃取物用盐水洗涤，硫酸镁干燥， 过滤，真空浓缩得到3.96g所需羟基化合物。
步骤D
上述步骤C的产物(3.96g)溶于125ml二氯甲烷，依次加入碳酸 钾(6.6g)和溴(2mL)。混合物在室温搅拌5小时，用100ml水猝灭。 含水混合物用0.5N氯化氢水溶液调节至约pH 5，用二氯甲烷萃取。 萃取物用10％Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，用硅藻土垫 过滤。滤液真空浓缩，得到4.2g所需溴代化合物。
步骤E
步骤D的产物(4.2g)溶于100mL丙酮，依次加入碳酸钾(10g)和 碘代甲烷(9mL)。混合物加热至回流，持续3.5小时。冷却至室温后， 混合物用硅藻土垫过滤。滤液真空浓缩成深褐色剩余物，该剩余物 用快速柱层析纯化，用二氯甲烷-己烷(1∶1，v/v)洗脱，得到2.7g所需 产物。
步骤F
按照与制备实施例13.19步骤D类似的方法，将步骤E的产物 (2.7g)转化为所需亚胺化合物(3g)。
步骤G
步骤F的亚胺化合物(3g)溶于80mL二氯甲烷，-78℃浴冷却。 滴加入三溴化硼溶液(1.0M的二氯甲烷溶液，9.2mL)。搅拌下，混合 物用4.25小时从-78℃升温至5℃。加入水(50mL)，分离各层。水层 用二氯甲烷萃取。合并有机层和有机萃取物，用盐水洗涤，浓缩成 油状剩余物。剩余物溶于80mL甲醇，与乙酸钠(1.5g)和盐酸羟胺(0.95g) 一起在室温下搅拌2小时。混合物倾入氢氧化钠(1.0M水溶液，50mL) 和乙醚(100mL)混合物中。分离两层。水层用乙醚洗涤三次。合并乙 醚洗液，用水再萃取一次。合并水层，用二氯甲烷洗涤一次，用3.0M 和0.5M氯化氢水溶液调节至约pH 6，用二氯甲烷萃取。合并有机萃 取物，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，得到1.2g所需胺化合 物。
制备实施例13.30-13.32
按照制备实施例13.29中所述方法，使用可购买的胺，得到下表 中的羟基-氨基-噻吩产物。
制备实施例13.33
步骤A
按照制备实施例13.29步骤B中所述方法，用乙基苯甲胺将制 备实施例13.29步骤A的产物2-氯磺酰基-3-甲氧基-噻吩(4.0g， 18.8mmol)转化为3-甲氧基-2-乙基苄基磺酰基-噻吩(5.5g，94％， MH+＝312.1)。
步骤B
按照制备实施例13.29步骤C中所述方法，将上述步骤A的产 物(5.5g，17.70mmol)去甲基化。得到醇产物4.55g(87％，MH+＝298.0)。
步骤C
按照制备实施例13.29步骤D中所述方法，将上述步骤B的产 物(4.55g，15.30mmol)溴化。得到层应的溴化物4.85g(84％)。
步骤D
按照制备实施例13.29步骤E中所述方法，将上述步骤C的溴 代醇(4.84g，12.86mmol)甲基化。得到产物4.82g(96％)。
步骤E
上述步骤D的产物(4.82g，12.36mmol)与浓硫酸(5ml)在室温下 搅拌3小时。依次向混合物中加入冰水(30mL)和CH2Cl2(50mL)。用 1.0M NaOH水溶液将含水混合物调节至约pH 6。分离各层。水层用 CH2Cl2(50mL×3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓 缩成深褐色油状物，该油状物用快速柱层析纯化，用CH2Cl2-己烷(1∶1， v/v)洗脱。除去溶剂，得到3.03g(82％)去苄基化的产物(M+＝300.0， M+2＝302.0)。
步骤F
按照制备实施例13.29步骤E中所述方法，将步骤E的产物(1.34g， 4.45mmol)甲基化。得到所需产物1.36g(97％，M+＝314.1，M+2＝316.0)。
步骤G
按照制备实施例13.29步骤F中所述方法，将步骤F的产物(1.36g， 4.33mmol)转化为亚胺产物(1.06g，55％，MH+＝415.1)。
步骤H
按照制备实施例13.29步骤G中所述方法，将步骤G的亚胺产 物(1.06g，2.56mmol)转化为所需的羟基-氨基噻吩化合物(0.26g， 43％)。
制备实施例13.34
步骤A
将制备实施例13.29步骤A的产物2-氯磺酰基-3-甲氧基-噻吩 (3.8g，17.87mmol)溶于100mL CH2Cl2和20mL吡啶。加入3-氨基-5- 甲基-异唑(3.5g，35.68mmol)。混合物在室温下搅拌20小时，用 100mL CH2Cl2稀释，依次用0.5N HCl水溶液(50ml×2)、水(50ml)和 盐水(50mL)洗涤。有机溶液用Na2SO4干燥，真空浓缩成褐色油状物。 该油状物溶于100mL CH2Cl2，再次用0.5M HCl水溶液(30ml×3)和盐 水洗涤。Na2SO4干燥后，真空浓缩有机溶液，得到所需产物的黄色 固体4.48g(91％，MH+＝275.0)。
步骤B
上述步骤A的产物(4.48g，16.33mmol)溶于丙酮(100mL)，加入碳 酸钾(5.63g，40.80mmol)和碘代甲烷(10.1mL，163.84mmol)。混合物在 室温下搅拌1.5小时，用100mL己烷和50ml CH2Cl2稀释，用1英 寸硅胶垫过滤，用CH2Cl2冲洗。滤液减压浓缩，得到所需产物的淡 黄色固体4.23g(90％，MH+＝289.0)。
步骤C
室温、搅拌下，向氢化钠(130mg，95％，5.4mmol)在8mL N，N′-二 甲基甲酰胺中的混合物中滴加入乙硫醇(0.45mL，6.0mmol)。5分钟 后，混合物成为澄清溶液，并将其加入到在圆底烧瓶中搅拌的上述 步骤B所得产物(0.45g，1.56mmol)的2mL N，N′-二甲基甲酰胺溶液 中。用磨口玻璃塞密封烧瓶，混合物在90-95℃加热4小时。冷却至 室温后，混合物倾入20mL 1.0M NaOH水溶液中，再用20mL水冲 洗。含水混合物用乙醚(30mL×2)洗涤，用0.5M HCl水溶液调至约pH 5，用CH2Cl2(50mL×4)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)， 浓缩成深黄色溶液。该溶液溶于50mL乙酸乙酯，用水(30mL×2)和 盐水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到0.422g醇产物(99％， MH+＝275.0)。
步骤D
按照制备实施例13.29步骤D中所述方法，将上述步骤C所得 的醇(0.467g，1.70mmol)溴化，得到层应的溴化物0.607g(100％)。
步骤E
按照制备实施例13.29步骤E中所述方法，将上述步骤D所得 的溴化物(0.607g，1.72mmol)甲基化，得到所需产物0.408g(65％， M+＝367，M+2＝369.1)。
步骤F
按照制备实施例13.29步骤F中所述方法，将上述步骤E的产 物(0.405g，1.103mmol)转化为亚胺化合物(0.29g，56％)。
步骤G
按照上面步骤C中所述方法，将上面步骤F所得的亚胺产物 (0.29g，0.61mmol)去甲基化，得到层应醇的深黄色油状物，该油状 物溶于5mL甲醇，加入乙酸钠(0.12g，1.46mmol)和盐酸羟胺(0.075g， 1.08mmol)。所得混合物在室温下搅拌3小时，然后倾入10mL 1.0M NaOH水溶液中。用30mL水冲洗并合并到水层，含水混合物用乙醚 (40ml×3)洗涤，用1.0M HCl水溶液调至约pH 6，用乙酸乙酯(40mL×3) 萃取。有机萃取物用水(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥， 真空浓缩，得到0.112g所需羟基-氨基噻吩磺酰胺(64％，MH+＝290)。
制备实施例13.35
步骤A
-78℃下，向2-甲基呋喃(1.72g)的乙醚溶液中加入BuLi(8.38mL)， 室温下搅拌半小时。反应混合物重新冷却至-78℃，用环丙基酰胺1 猝灭，在-78℃下搅拌2小时，缓慢升至室温。反应混合物在室温下 搅拌3小时，加入饱和氯化铵溶液猝灭。混合物移至分液漏斗，用 水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂，得到酮粗品， 该粗品用柱层析纯化，得到酮的淡黄色油状物3.0g(87％)。
步骤B
0℃下，向酮(1.0g)的THF溶液(5.0ml)中滴加入R-甲基硼杂唑 烷(oxazoborolidine)(1.2M1，1M甲苯溶液)，然后加入与甲硫醚络合的 硼烷溶液(1.85mL，2M的THF溶液)。反应混合物在0℃下搅拌30 分钟，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物冷却至0℃，小心地 加入MeOH。混合物搅拌20分钟，减压浓缩。剩余物用乙醚萃取， 依次用水、1M HCl(10ml)、饱和碳酸氢钠(10.0ml)、水和盐水洗涤。 有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，得到醇的粗品，该粗 品用硅胶层析纯化，得到黄色油状的纯醇0.91g(91％)。
制备实施例13.36
步骤A
等摩尔的2-甲基呋喃(1.0g)和酸酐(2.6g)与SnCl4(0.05mL)混和， 在100℃加热3小时。冷却反应混合物后，加入水(10ml)，然后加入 饱和碳酸钠溶液直至显碱性。反应混合物用乙醚萃取数次，合并乙 醚层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂，得 到酮的粗品，该粗品用硅胶层析纯化，得到黄色油状的酮0.9g(43％)。
步骤B
按照与制备实施例13.35步骤B所述类似的方法，得到步骤B 的醇。
制备实施例13.37
步骤A：
向5-甲基呋喃-2-醛(1.0g)和3-溴-3，3-二氟丙烯(2.24g)的DMF (30mL)溶液中加入铟粉末(1.66g)和碘化锂(50.0mg)。反应混合物搅拌 过夜，用水稀释，用乙醚萃取。乙醚层用水和盐水洗涤，用硅胶层 析纯化，得到纯的醇2.8g(92％)。
制备实施例13.38-13.45
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624中制备实施例 13.25和本发明制备实施例13.35所述类似的方法，用指定呋喃和亲 电体制备下表中的下述醇。
制备实施例13.50-13.61
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624中制备实施例 13.25所述类似的方法，用指定的醇制备下表中的下述胺。
制备实施例13.70
步骤A
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624中制备实施例13.19 的方法，从已知的溴代酯(1.0g)制备得到亚胺的黄色固体，步骤A得 到产物1.1g(79％)。
步骤B
步骤A产物(0.6g)按照2002年10月24日公布的WO 02/083624 中制备实施例13.19所述方法进行反应，得到胺产物0.19g(64％)。
步骤C
步骤B产物(1.0g)按照2002年10月24日公布的WO 02/083624 中制备实施例13.19所述方法进行反应，得到酸的黄色固体 0.9g(94％)。
步骤D
步骤C产物(0.35g)按照2002年10月24日公布的WO 02/083624 中制备实施例13.19所述方法进行反应，得到氨基酸的黄色固体 0.167g(93％)。
制备实施例19.2
制备实施例13.34的羟基噻吩胺(108mg，0.37mmol)溶于5mL乙 醇，与二乙氧基方酸盐(diethoxysquarate)(0.14mL，0.95mmol)和碳酸钾 (52mg，0.38mmol)在室温下搅拌过夜。混合物用水(25mL)稀释，用1.0 M HCl水溶液调至约pH 6，用乙酸乙酯(40ml×3)萃取。合并有机萃 取物，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩成油状物，该油状物用快速 柱层析纯化，用CH2Cl2-MeOH(100∶1，v/v)洗脱。除去溶剂，得到83.5mg 标题产物(MH+＝414)。
制备实施例23.14A和23.14B
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624中制备实施例19 所述方法，用来自下表指定制备实施例的胺，制备中间体环丁烯二 酮。
制备实施例23.15A-23.15F
按照制备实施例19.2中所述方法，用来自下表指定制备实施例 的胺，制备层应的环丁烯二酮中间体。
制备实施例23.16-23.26
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624中制备实施例19 所述方法，用来自下表指定制备实施例的胺，制备环丁烯二酮中间 体产物。
制备实施例34.15-34.16
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624中制备实施例34.8 所述的方法，用下表所示的硝基烷制备醛。
制备实施例34.17
步骤A
室温搅拌下，向5-溴-2-呋喃甲酸(15.0g，78.54mmol)在225mL CH2Cl2中的悬浮液中加入乙二酰氯，然后加入催化量的N，N′-二甲基 甲酰胺。1小时后，依次加入乙醇(20mL)和三乙胺(22ml)。反应持续 15小时。混合物减压浓缩，剩余物依次用过量的己烷和己烷- CH2Cl2(3∶1，v/v)萃取。过滤萃取液，滤液浓缩成黄色油状物，高真空 干燥，得到所需的酯17.2g(93％)。
步骤B
上述步骤A的酯产物(17.2g，73.18mmol)用文献J.Am.Chem.Soc.， 1939，61，473-478所述的方法转化为2-乙基-4-叔丁基-5-溴-呋喃甲酸 酯(7.9g，37％)。
步骤C
上述步骤B所得的酯产物(7.9g，27.13mol)按照2002年10月24 日公布的WO 02/083624制备实施例34.8步骤C中所述的方法，还 原为醇(6.32g)。
步骤D
上述步骤C所得的产物(6.32g)溶于140mL THF，-78℃浴冷却。 沿烧瓶壁滴加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(22mL，55.0mmol)。15 分钟后，加入水(～70mL)。除去冷浴，混合物再搅拌1小时。加入 盐水(50mL)和CH2Cl2(300mL)，分离两层，水层用CH2Cl2(100mL)萃 取，合并有机层，Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到5.33g(粗品)去溴产 物的微红褐色油状物。
步骤E
上述步骤D所得的醇产物(5.33g)按照制备实施例34.8步骤D 中所述方法氧化成层应的醛(3.06g，三步收率74％)。
制备实施例34.18
步骤A
-78℃搅拌下，向环丙基溴(4.0mL，50mmol)的120mL乙醚溶液 中滴加入1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(44.5mL，75.7mmol)。10分钟后， 除去冷浴，继续搅拌1.5小时。混合物重新在-78℃浴中冷却，加入3- 呋喃甲醛(3.5mL，41.9mmol)。反应继续1小时，用饱和NH4Cl水溶 液猝灭。含水混合物用CH2Cl2(100mL×3)萃取。有机萃取物用盐水 洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到5.3g(91％)醇产物的黄色 油状物。
步骤B
剧烈搅拌下，向碘化钠(32g，213.5mmol)的100mL乙腈悬浮液 中滴加入三甲基氯硅烷(27.2mL，214.2mmol)。5分钟后，滴加入上 述步骤A得到的醇产物(4.93g，35.68mmol)的100mL乙腈溶液。搅 拌持续5分钟。加入水(100mL)，分离各层，水层用乙醚(100mL×2) 萃取。合并有机层，用10％Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干 燥。蒸发溶剂，得到深褐色油状物，该油状物用5英寸硅胶柱过滤， 用CH2Cl2-己烷(1∶3.5，v/v)洗脱。除去溶剂，得到4.22g(47％)碘代产 物的淡黄色油状物。
步骤C
上述步骤B所得的碘代产物(2.2g，8.8mmol)溶于60mL乙醚， 在-78℃浴中搅拌。滴加入1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(10.4mL， 17.7mmol)。20分钟后，除去冷浴。继续反应2.5小时，用水(20mL) 猝灭。含水混合物搅拌过夜，分离各层。水层用乙醚(30mL)萃取。 合并有机层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，用硅藻土垫过滤。除去溶 剂，得到1.10g(100％)3-丁基呋喃的微红黄色油状物。
步骤D
上述步骤C得到的3-丁基呋喃(1.1g，8.8mmol)溶于60mL乙醚， 在-78℃浴中搅拌。沿烧瓶壁滴加入1.7M叔丁基锂的戊烷溶液 (6.0mL，10.2mmol)。搅拌下，混合物用3小时从-78℃升温至0℃， 在室温下继续搅拌1小时。加入N，N’-二甲基甲酰胺溶液(1.1mL， 14.23mmol)。继续反应过夜，用饱和NH4Cl水溶液猝灭。分离两层， 水层用CH2Cl2(30mL×2)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4 干燥，浓缩成油状物，该油状物用制备型TLC(CH2Cl2-己烷＝1∶1.5，v/v) 纯化，得到0.48g(36％)醛(含一些3-丁基-2-呋喃甲醛杂质)。
制备实施例34.19
步骤A
根据文献J.Org.Chem.，1983，48，1106-1107所述的方法，从3- 羟基甲基呋喃制备3-乙基呋喃。
步骤B
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624中制备实施例34.32 步骤D所述的方法，将上述步骤A得到的3-乙基呋喃转化为4-乙基- 2-呋喃甲醛。
制备实施例75.10A-75.10J
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例64所 述的方法，用下表中的可购买的醛、氨基醇和有机锂试剂，得到下 表中的光学纯的胺产物。“醛”一栏中的数字指本文或WO 02/083624 中的制备实施例。
实施例360.109-360.117
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624实施例261中所 述的方法，用可购买的胺或下表指定制备实施例制备的胺，得到下 述环丁烯二酮产物。
实施例368.32-368.45
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624实施例261中所 述的方法，用下表中可购买的胺和来自所示制备实施例的环丁烯二 酮中间体，得到下述环丁烯二酮产物。“胺”和“制备实施例”栏 中的数字指本文或WO 02/083624中的制备实施例。
制备实施例600
步骤A
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例13.19 步骤D中所述的方法，从已知的溴代酯(1.0g)制备亚胺，得到1.1g(79％) 黄色固体。
步骤B
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例13.19 步骤E的方法，将步骤A的产物(0.6g)进行反应，得到胺产物0.19g (64％)。
步骤C
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例13.19 步骤B的方法，将步骤B的产物(1.0g)进行反应，得到酸的黄色固体 0.9g(94％)。
步骤D
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例13.19 步骤E的方法，将步骤C的产物(0.35g)进行反应，得到氨基酸的黄 色固体0.167g(93％)。
制备实施例601
步骤A
-78℃下，向2-甲基呋喃(1.72g)的乙醚溶液中加入BuLi (8.38mL)，室温下搅拌半小时。反应混合物再冷却至-78℃，用环丙 基酰胺1猝灭，-78℃下搅拌2小时，缓慢升至室温。反应混合物在 室温下搅拌3小时，加入饱和氯化铵溶液猝灭。混合物转移至分液 漏斗，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂，得到 酮的粗品，该粗品用柱层析纯化，得到酮的淡黄色油状物3.0g(87％)。
步骤B
0℃下，向上述步骤A的酮(1.0g)的THF(5.0ml)溶液中滴加入R- 甲基硼杂唑烷(1.2M1，1M甲苯溶液)，然后加入与甲硫醚络合的硼 烷溶液(1.85mL，2M的THF溶液)。反应混合物在0℃下搅拌30分 钟，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物冷却至0℃，小心地加 入MeOH。混合物搅拌20分钟，减压浓缩。剩余物用乙醚萃取，依 次用水、1M HCl(10ml)、饱和碳酸氢钠(10.0ml)、水和盐水洗涤。有 机层用无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，得到醇的粗品，该粗品 用硅胶层析纯化，得到黄色油状的纯醇0.91g(91％)。
制备实施例602
步骤A
等摩尔的2-甲基呋喃(1.0g)和酸酐(2.6g)与SnCl4(0.05mL)混和， 在100℃加热3小时。冷却反应混合物后，加入水(10ml)，然后加入 饱和碳酸钠溶液直至显碱性。反应混合物用乙醚萃取数次，合并乙 醚层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂，得 到酮的粗品，该粗品用硅胶层析纯化，得到黄色油状的酮0.9g(43％)。
步骤B
按照与制备实施例601所述类似的方法，得到标题醇。
制备实施例603
向5-甲基呋喃-2-醛(1.0g)和3-溴-3，3-二氟丙烯(2.24g)的DMF (30mL)溶液中加入铟粉末(1.66g)和碘化锂(50.0mg)。反应混合物搅拌 过夜，用水稀释，用乙醚萃取。乙醚层用水和盐水洗涤，用硅胶层 析纯化，得到纯的醇2.8g(92％)。
制备实施例604-611
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例13.25 或本文制备实施例601中所述类似的方法，制备下列醇。
制备实施例620-631
按照与制备实施例13.25中所述类似的方法，从层应的醇制备下 列胺。
制备实施例640-641
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例19中 所述的方法，用来自下表所示制备实施例的胺，制备环丁烯二酮中 间体。
实施例1200-1211
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624实施例261中所 述的方法，用可购买的胺或来自下表所示制备实施例制备的胺，制 备下列环丁烯二酮产物。
实施例1300-1311
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624实施例261中所 述的方法，用下表所示可购买的胺和来自所示制备实施例的环丁烯 二酮中间体，制备下列环丁烯二酮产物。制备实施例23.9在2002年 10月24日公布的WO 02/083624中。
制备实施例1001
步骤A
室温、搅拌下，向2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲酸(1.5g， 6.81mmol)(根据已知方法制备，参见：EP0897904B1)、N，N-二甲基甲 酰胺(0.3mL)和二氯甲烷(40mL)的混合物中滴加入乙二酰氯(3mL， 34.27mmol)。反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂和过量乙二酰氯，真空 干燥，得到2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲酰氯的固体，该固体无需纯化 即可使用。
步骤B
室温、搅拌下，向4-(二甲氨基)吡啶(42mg，0.34mmol)、三乙胺 (2.8mL，20.09mmol)、2M二甲胺的四氢呋喃溶液(7mL，14mmol)和 二氯甲烷(30mL)的混合物中滴加入上述步骤A的2-甲氧基-6-(三氟甲 基)苯甲酰氯(约6.81mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。反应混合物搅拌 过夜。加入二氯甲烷和水的混合物。分离有机层，依次用1N HCl溶 液、水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩。剩余物用柱层析(乙酸乙酯∶ 己烷，3∶1v/v)纯化，得到产物的白色固体(1.24g，两步反应收率74％)。
步骤C
将上述步骤B的酰胺(1.8g，7.28mmol)、四氯化碳(25mL)和铁粉 (305mg，5.46mmol)的混合物冷却至0℃。搅拌下滴加入溴(0.94mL， 18.34mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌1小时，在50℃搅拌3 小时。混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，缓慢倾入冷的10％ NaHSO3溶液中。室温下搅拌0.5小时后，分离有机层，浓缩得到产 物的白色固体(2.26g，95％)。
步骤D
0℃、搅拌下，向装入上述步骤C溴化物(600mg，1.84mmol)的 烧瓶中滴加入浓硫酸(10mL)。然后滴加入硝酸(0.2mL，4.76mmol)和 浓硫酸(0.3mL)的混合物。加入后，混合物在室温下搅拌3小时。将 混合物加入到冰水中，用15％NaOH溶液中和至pH 7，用二氯甲烷 萃取。浓缩有机层，得到产物的白色固体(621mg，91％)。熔点92℃， m/e 371(MH+)。
步骤E
将上述步骤D化合物(1.2g，3.23mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液冷 却至-75℃。搅拌下滴加入1M BBr3的二氯甲烷溶液(7.5ml，7.5mmol)。 混合物在-75℃下搅拌2小时。将混合物加入到冰水中。室温下搅拌 0.5小时后，混合物用二氯甲烷萃取。浓缩有机层，剩余物用柱层析(二 氯甲烷-甲醇，9∶1 v/v)纯化，得到产物的黄色固体(1.05g，91％)。m/e 357 (MH+)。
步骤F
上述步骤E化合物(1.08g，3.02mmol)、甲醇(30mL)和10％Pd-C (250mg)的混合物在室温50psi下氢化6小时。混合物通过硅藻土层 过滤。浓缩滤液，得到标题化合物的淡黄色固体(930mg，96％)。熔 点132℃，m/e 249。
制备实施例1002
步骤A
向冷的(-70℃)3-溴噻吩(3.8mL)的醚(45mL，无水)溶液中滴加 BuLi(30mL 1.6M的己烷溶液)，混合物在-70℃搅拌20分钟。-70℃、 搅拌下，滴加入苯乙酮(4.6mL)的乙醚(6mL)溶液。3小时后，混合物 升至室温，加入饱和NH4Cl(水溶液)，混合物用乙醚萃取。干燥有机 相(Na2SO4)，真空浓缩，得到标题化合物，该化合物无需纯化，可直 接用于步骤B。
步骤B
70℃、减压下，上述步骤A的粗产物与草酸(0.375g)一起搅拌3 小时，然后冷却至室温，用乙醚萃取。干燥有机相(Na2SO4)，真空浓 缩，得到产物的淡黄色液体(5.7g，步骤A-B的收率78％)。
步骤C
向用二氯甲烷(30mL)稀释并含有三乙基硅烷(6mL)的步骤B的 产物(4.2g)中加入TFA(3mL)的二氯甲烷(7.5mL)溶液。在室温搅拌10 分钟后，真空浓缩混合物，得到产物的无色液体(4.61g，80％)。
步骤D
向上述步骤C的噻吩产物(1.5g)的醚(3.5mL，无水)溶液中加入 BuLi(3.2mL，2.5M)，混合物加热回流15分钟，冷却至室温，滴加 入DMF(0.8mL)的乙醚溶液(3.5mL)。搅拌30分钟后，加入饱和 NH4Cl(水溶液)，混合物用乙醚萃取。干燥有机相(Na2SO4)，真空浓 缩得到标题化合物(1.71g，98％)。
制备实施例1003
步骤A
醛(0.50g)与乙二醇(1mL)、苯(40mL)和pTSA一水合物(30mg)混 和，回流下搅拌20小时。冷却至室温，加入EtOAc和饱和NaHCO3(水) 溶液，分离有机相，真空浓缩，用硅胶层析(EtOAc-Hex，1∶4)纯化， 得到无色液体(60mg)。
步骤B
45℃下，上述步骤A的产物(0.607g)与1N NaOH(水溶液)搅拌过 夜，然后冷却至室温，用3N HCl酸化，用EtOAc萃取。然后用盐水 洗涤，真空浓缩，得到固体(5.0g)。
步骤C
按照与制备实施例1中类似的方法，用上述步骤B的产物和二 甲胺的THF溶液(2M)，得到产物(1.21g粗品)。
步骤D
上述步骤C的产物溶于THF，与0.3N HCl(水溶液)在室温下搅 拌4小时。真空浓缩，得到淡黄色油状物(1.1g，67％)。
制备实施例1004
步骤A
向冷的(-78℃)甲氧基苯并呋喃-2-甲酸(1g)溶液中加入DIBAL (30mL，1M的THF溶液)。搅拌20分钟后，混合物升至室温，搅拌 4小时，然后倾入饱和NH4Cl(水溶液)(35mL)中。室温下搅拌20分钟 后，加入6M HCl(水溶液)，混合物用EtOAc萃取，干燥有机相，然 后真空浓缩。用硅胶层析(EtOAc-己烷，3∶7)纯化，得到醇的固体(0.4g， 97％)。
步骤B
上述步骤A的产物(0.9g)、EtOAc(50mL)和MnO2(5.2g)的混合物 在室温下搅拌22小时，然后过滤并真空浓缩。固体再溶于EtOAc (50mL)，加入MnO2(5.2g)，混合物再搅拌4小时。过滤，浓缩，硅 胶纯化(EtOAc-己烷，1∶3)，得到标题化合物的固体(0.60g，67％)。
制备实施例1005
按照与制备实施例1004中所述类似的方法，用5-氯苯并呋喃-2- 甲酸(1.5g)，得到标题化合物(固体，0.31g，24％)。
制备实施例1006
步骤A
制备实施例13.29步骤A的磺酰氯(1.5g)与AlCl3和苯一起在20 ℃下搅拌15分钟。用NaOH处理，用Et2O萃取，真空浓缩，用柱 层析(硅胶，己烷-EtOAc，5∶2)纯化，得到苯基砜(1.5g，84％，MH+＝255)。
步骤B
按照与制备实施例13.29步骤C-G类似的方法，用上述步骤A 的砜，制备标题化合物(0.04g，27％，MH+＝256)。
制备实施例1007-1029
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例19.1 或制备实施例19.2所述类似的方法，用下表所列的胺(苯胺)，制备下 列方酸中间体。
制备实施例1030
步骤A
室温下，制备实施例34.18步骤B的产物(2g，8mmol)与吗啉 (0.9mL，10.29mmol)和K2CO3(2.2g，15.9mmol)在50mL丙酮中搅拌， 得到吗啉代丁基呋喃衍生物(1.22g，73％)。
步骤B
按照与制备实施例34.18步骤D类似的方法，用上述步骤A的 产物(1.2g)，制备标题醛(0.9g，66％，1∶0.7区域异构体混合物)。
制备实施例1031
将5-溴苯并呋喃(950mg，4.82mmol)的无水乙醚(12mL)溶液冷却 至-78℃。在氩气中滴加入1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(6ml， 10.2mmol)。加入后，混合物在-78℃搅拌20分钟，然后加入DMF(0.8mL) 和乙醚(1mL)的混合物。混合物升至室温，搅拌0.5小时。加入乙酸 乙酯。混合物倾入饱和氯化铵溶液中。分离有机层，浓缩。剩余物 用柱层析(乙酸乙酯-己烷，1∶5v/v)纯化，得到标题化合物的淡黄色固 体(490mg，70％)。
制备实施例1040-1054
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例64 的方法，用下表中的可购买的(或制备的)醛、氨基醇和有机锂试剂， 制备下表中光学纯的胺产物。
制备实施例1100-1126
按照2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例34的 方法，用下表所列的可购买的醛和格氏/有机锂试剂，制备胺产物。
制备实施例1200-1203
按照制备实施例13.29中的方法，用可购买的胺，制备下表中所 列的羟基氨基噻吩产物。
制备实施例1300
制备实施例13.32的标题化合物(0.35g)用浓硫酸(3mL)处理6小 时，然后倾入冰中，用NaOH将pH调至4。用EtOAc萃取，Na2SO4 干燥有机相，得到标题化合物(159mg，64％，MH+＝223)。
制备实施例1301
步骤A
按照制备实施例605中的方法，用可购买的氟代异丙基酯，制 备醇产物(1.2g，84％，M-OH＝155)。
步骤B
按照制备实施例625中的方法，用上述步骤A的醇，制备胺产 物(350mg，35％，M-NH2＝155)。
制备实施例1302
步骤A
按照与制备实施例13.29步骤B类似的方法，用可购买的芳基 磺酰氯(0.15g)和二乙胺(2.2当量)，得到二甲基磺酰胺(0.12g，71％， MH+＝323)。
步骤B
按照与制备实施例13.29步骤C类似的方法，用上述步骤A的 产物(0.12g)，得到酚(0.112g，98％)。
步骤C
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例10.55 步骤C类似的方法，用上述步骤B的产物(0.112g)，得到标题化合物 (0.1g，99％，MH+＝245)。
制备实施例1303
按照与制备实施例1302步骤A-C类似的方法，在步骤A中用 哌啶(0.078g)代替二乙胺，得到标题化合物(0.070g，35％，MH+＝257)。
制备实施例1304
按照与制备实施例1302步骤A-C类似的方法，在步骤A中用 二甲胺(2M的THF溶液)代替二乙胺，得到标题化合物(1.92g，72％， MH+＝217)。
制备实施例1305
步骤A
按照与制备实施例1302步骤A类似的方法，用所示的苯乙胺 (4.99g)，得到产物(5.96g，86％，MH+＝210)。
步骤B
150℃下，向30g PPA中加入上述步骤A的化合物(5.0g)，所得 混合物搅拌20分钟，然后倾入冰中，用二氯甲烷萃取。有机相用MgSO4 干燥，真空浓缩，用硅胶层析纯化(EtOAc∶MeOH，95∶5)，得到产物 (0.5g，9％)。
步骤C
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例13.3 步骤D类似的方法，用上述步骤B的化合物(0.14g)，得到产物(0.18g， 87％，MH+＝256)。
步骤D
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例11 步骤B类似的方法，用上述步骤C的化合物(0.18g)，得到产物(0.17g)。
步骤E
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例13.3 步骤B类似的方法，用上述步骤D的化合物(0.17g)，得到产物(0.17g， 95％，MH+＝315)。
步骤F
按照与制备实施例13.29步骤C类似的方法，用上述步骤E的 产物(0.17g)，得到硝基酚(0.165g，99％，MH+＝303)。
步骤G
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例10.55 步骤C类似的方法，用上述步骤F的产物(0.165g)，得到标题化合物 (0.128g，86％，MH+＝193)。
制备实施例1306
步骤A
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例11 步骤B类似的方法，用内酰胺(0.179g)制备标题化合物(0.25g，25％)。
步骤B
按照与制备实施例13.29步骤C类似的方法，用上述步骤A的 产物(0.055g)，得到酚(0.045g，99％)。
步骤C
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例10.55 步骤C类似的方法，用上述步骤B的产物(0.045g)，得到标题化合物 (0.022g，57％，MH+＝179)。
制备实施例1307
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例2 类似的方法，用3-(R)-羟基吡咯烷HCl(1.36g)，得到标题化合物 (2.25g，89％)。
制备实施例1308
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例2 类似的方法，用吗啉制备标题化合物(3.79g)。
制备实施例1309
步骤A
按照与制备实施例13.29步骤B类似的方法，用可购买的硝基 苯磺酰氯和二乙胺(2.2当量)，得到二甲基磺酰胺(90％，MH+＝231)。
步骤B
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例10.55 步骤C类似的方法，用上述步骤B的产物制备标题化合物(45％， MH+＝201)。
制备实施例1310
步骤A
按照与制备实施例13.29步骤B类似的方法，用所示可购买的 硝基苯甲酰氯和可购买的胺，得到苯甲酰胺(13％，MH+＝253)。
步骤C
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例10.55 步骤C类似的方法，用上述步骤B的产物，得到标题化合物(94％， MH+＝223)。
制备实施例1311
步骤A
室温下，向甲氧基噻吩磺酰氯(1.5g)的苯(20mL)溶液中加入 AlCl3(2.0g)。15分钟后，搅拌下将该混合物加入到0.1N HCl(水溶液) 中，然后用Et2O萃取。用盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空浓 缩，用硅胶层析纯化(己烷∶EtOAc，5∶2)，得到标题化合物(1.5g，84％)。
步骤B
按照与制备实施例13.29步骤C-G类似的方法，用上述步骤A 的产物，得到标题化合物(3％，MH+＝380)。
制备实施例1312
步骤A
按照与制备实施例1311步骤A类似的方法，用可购买的磺酰氯， 得到二苯基砜(880mg，80％)。
步骤B
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例11 步骤B类似的方法，用上述步骤A的产物，得到标题化合物(0.90g， 97％)。
步骤C
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例10.55 步骤C类似的方法，用上述步骤B的产物(0.16g)，得到标题化合物 (0.106g，95％)。
制备实施例1313
步骤A
按照与制备实施例1311步骤A类似的方法，用可购买的酚(2g)， 得到硝基酸(约13mmol)。
步骤B
向上述步骤A产物(约13mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入 乙二酰氯(3.5mL)和2滴DMF。室温下搅拌过夜后，真空浓缩混合物， 用二氯甲烷(50mL)稀释，冷却至0℃。加入二甲胺的THF溶液(20mL 2N)和TEA(8mL)。搅拌3小时后，真空浓缩混合物，加入NaOH水 溶液(1M)，混合物用二氯甲烷萃取。水层的pH用6N HCl(水溶液)调 至pH＝2，用二氯甲烷萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥， 真空浓缩，产物用硅胶层析纯化(700mL二氯甲烷/20mL MeOH/1mL AcOH)，得到标题化合物(800mg，2步反应27％)。
步骤C
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624制备实施例10.55 步骤C类似的方法，用上述步骤B的产物(780mg)，得到标题化合物 (0.46g，68％)。
实施例2001-2088
按照与2002年10月24日公布的WO 02/083624实施例210类 似的方法，用下表所示的环丁烯二酮中间体和胺，得到下列环丁烯 二酮产物。参见2002年10月24日公布的WO 02/083624的制备实 施例19、19.2、22、23.14和87.1。
本发明的另一个实施方案涉及任何上述化合物(如式IA、IB、1.0A 和3.0A的化合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200- 1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物或其药学上可接受的盐(如 钙盐或钠盐)或溶剂合物)在制备急性炎症治疗药物中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及任何上述化合物(如式IA、IB、1.0A 和3.0A的化合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200- 1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物或其药学上可接受的盐(如 钙盐或钠盐)或溶剂合物)在制备急性炎症治疗药物中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及任何上述化合物(如式IA、IB、1.0A 和3.0A的化合物以及实施例360.109-360.117、368.32-368.45、1200- 1211、1300-1311和2001-2088的最终化合物或其药学上可接受的盐(如 钙盐或钠盐)或溶剂合物)在制备类风湿性关节炎治疗药物中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及实施例2006、2010、2015、2029、 2034、2035、2038、2039、2047、2050、2074、2079和2087的最终 化合物，或其药学上可接受的盐(如钙盐或钠盐)或溶剂合物。其它实 施方案涉及这些化合物在制备急性炎症治疗药物中的用途，或在制 备慢性炎症治疗药物中的用途，或在制备类风湿性关节炎治疗药物 中的用途，或在制备急性炎性疼痛治疗药物中的用途，或在制备慢 性炎性疼痛治疗药物中的用途，或在制备急性神经病性疼痛治疗药 物中的用途，或在制备慢性神经病性疼痛治疗药物中的用途，或在 制备COPD治疗药物中的用途。
虽然结合上述的具体实施方案描述了本发明，但其中许多替换、 修改和变化对于本领域技术人员来讲是显而易见的。所有的替换、 修改和变化都将落入本发明的宗旨和范围之内。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 用于增强对HSP47 表达的调节的类视黄醇-脂质体 | 2020-05-19 | 719 |
| 用于生物阻抗测量装置的电极、以及在透析期间使用的装置 | 2020-05-17 | 689 |
| 作为CXC－化学活素受体配体的5，6－二取代的二唑吡嗪和噻二唑吡嗪 | 2020-05-25 | 856 |
| 在疾病治疗中乙酰透明质酸合成的调节和降解 | 2020-05-26 | 484 |
| 作为CXC趋化因子受体配体的3,4－二取代环丁烯－1,2－二酮 | 2020-05-22 | 218 |
| 减少或防止腹膜透析治疗期间血管钙化的方法和组合物 | 2020-05-15 | 693 |
| 作为CXC趋化因子受体配体的3,4－二取代环丁烯－1,2－二酮 | 2020-05-21 | 918 |
| 减少或防止腹膜透析治疗期间血管钙化的方法和组合物 | 2020-05-14 | 579 |
| 自动体液分析 | 2020-05-18 | 211 |
| 持续性不卧床腹膜透析管 | 2020-05-11 | 509 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈