技术领域：
[0001] 本
发明属于医药技术领域，涉及帕洛诺司琼经皮吸收贴剂及其制备方法。背景技术：
[0002] 近30年来，世界癌症的发病率以年均3％～5％的速度递增，癌症或将超越心脑
血管疾病成为危害人类生命的第一魔头。据统计，70％～80％接受
放化疗的癌症患者会出现恶心呕吐反应(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)。恶心和呕吐会使病人出现脱
水，
电解质紊乱，吸入性
肺炎，病情加重，虚弱，精神抑郁，无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝放化疗，同时也会增加家属的心理负担和经济负担，增加护理工作量。因此，能有效的
预防和
治疗放化疗所致恶心呕吐迫在眉睫。
[0003] CINV的类型：①急性呕吐，指用药后数分钟到数小时内出现，一般用药后5-6小时达最高峰，24小时内缓解。②迟发性呕吐，指用药后24小时后出现，例如：
顺铂引起的迟发性呕吐常于
给药后48-72小时达最高峰，可持续6-7天。③预期性呕吐，属条件反射，在前一次化疗中出现恶心呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心呕吐。
[0004] 目前抗呕吐药物主要分为以下几种：5-HT3受体拮抗剂、吩噻嗪类、丁酰苯类、抗组胺药、抗胆
碱能药、酰苯胺类和其它。其中以5-HT3受体拮抗剂的临床应用最为广泛。因其对5-HT3受体有高度选择性，对呼吸和血流动
力学无明显影响，所以成为防治CINV的首选。其作用机制为选择性阻断位于化学感受诱发区和迷走神经末梢的5-HT3受体，从而达到中枢外周的双重抑制作用。
[0005] 5-HT3受体拮抗剂包括：第一代的昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、多拉司琼及第二代的帕洛诺司琼。
[0006] 第二代的帕洛诺司琼与受体的结合力是第一代的30-100倍；药物
血浆半衰期长达40小时；剂量小；2003年7月25日FDA批准其适应症为中高致吐性化疗引起的急性、迟发性呕吐，并且是唯一一个被批准用于迟发性呕吐的治疗药，对于术后恶心呕吐也有一定疗效，目前正处于临床研究中。帕洛诺司琼相关理化参数如下：相对分子
质量296g/mol，油水分配系数2.7，熔点91℃，pKa8.9。
[0007] 目前帕洛诺司琼的上市品种较为单一，仅有注射剂。而注射剂需要在专业人员的操作下才能使用，同时病人还要承受一定的痛苦，尤其对于需多日化疗的患者。因此，开发一种能够长期维持有效剂量、同时还可以提高病人
顺应性的帕洛诺司琼新剂型具有重大意义。
[0008] 日本
专利WO2009/139411公开了一种含有帕洛诺司琼的经皮吸收贴剂，该发明主要是通过加入脂肪醇类结晶
抑制剂旨在解决贴剂储存期间药物结晶沉淀的问题。贴剂出现结晶沉淀是一个很严重的
稳定性问题，若不从根本上解决，难以保证贴剂在储存期间再次出现结晶因而降低疗效。并且在该专利贴剂的制备过程中加入了氢
氧化钠，而极性小分子的加入会影响体系的稳定性，药物出现结晶沉淀可能也正是因为氢氧化钠的加入导致的。除此之外，氢氧化钠对
皮肤的刺激性也是我们所熟知的。
[0009] 为了克服
现有技术的
缺陷，有待于开发一种无药物结晶沉淀稳定性好、刺激性小且同时兼具缓释效果的经皮吸收贴剂。现有技术中并无此类帕洛诺司琼的贴剂的相关报道。发明内容：
[0010] 本发明的目的在于提供无药物结晶沉淀，刺激性小，疗效持久平缓的含有帕洛诺司琼的周效贴及其制备方法。该发明贴剂由背衬层，载药压敏胶层及防粘层构成；载药压敏胶层包括帕洛诺司琼游离碱的β环糊精包合物、压敏胶、经皮吸收促进剂。其中帕洛诺司琼游离碱的β环糊精包合物用量占总重的4.78％～20.09％，优选9％～19％，压敏胶重量占68.80％-95.22％，经皮吸收促进剂占总重的0～11.11wt％。所述的帕洛诺司琼游离碱的β环糊精包合物中，帕洛诺司琼游离碱与β环糊精包合物的比例为：1:1～3，优选比例为1：1。
[0011] 载药压敏胶层中，帕洛诺司琼为其游离碱形式，因
经皮给药系统要求药物具有一定的脂溶性，而
盐酸盐形式的帕洛诺司琼无疑是
水溶性的。然而游离碱形式的帕洛诺司琼的经皮透过性能非常好，体外猪皮的透过实验一天内即释放完全。且因游离碱具有碱性，过快释放还可能增加皮肤刺激性的
风险、增加成本，降低患者的顺应性。因此为实现缓释并同时减少刺激性的风险，本发明将帕洛诺司琼的游离碱包于β环糊精中可成功实现7日内缓慢释放。
[0012] 帕洛诺司琼的游离碱通过如下方法制备：用氢氧化钠的水溶液来滴定盐酸帕洛诺司琼的水溶液，至不再有白色浑浊产生，再用适宜的单一或混合
有机溶剂对其进行萃取，脱水后
蒸发有机溶剂干燥即得。所用有机溶剂可以为脂肪醇类、醚类、烷
烃类、卤代烷烃类及
脂肪酸酯类。其中优选烷烃类、卤代烷烃类及脂肪酸酯类。
[0013] 帕洛诺司琼游离碱β环糊精包合物的制备方法选择饱和水溶液法。具体步骤为将一定量的帕洛诺司琼游离碱溶解于无水
乙醇中，然后缓缓加入到β环糊精的饱和水溶液中，40-60℃恒温搅拌(400r/min)0.5-2h，放冷至室温，然后放入
冰箱内冷藏24h，抽滤，用乙醇洗去未包合的帕洛诺司琼游离碱，干燥即得帕洛诺司琼的β环糊精包合物。
[0014] 压敏胶所选用的基质材料为
硅酮类、聚异丁烯类、聚
丙烯酸酯类或
纤维素类及他们的衍
生物中的一种或多种，其用量优选为68.80％-95.22％。优选不含羧基官能团的聚丙烯酸酯类压敏胶，包括DT-2287、DT-2516、DT-2525、DT-4098、DT-9301。
[0015] 为了提高药物的累积透过量，加入的经皮吸收促进剂占总重的0wt％～11.11wt％，所述的经皮吸收促进剂包括醇类、亚砜类、SEPA、脂肪酸及其酯类、
表面活性剂类、萜烯类、胺类、酰胺类、
氨基酸类及其酯或磷脂类化合物。优选由本实验室自主合成的薄荷醇酯类(CN101157612)，尤其优选薄荷醇庚酯，其用量占总重的0wt％～11.11wt％，优选
4.01％～10％。
[0016] 更进一步地，载药压敏胶层中还可以加入惰性填充剂、
增塑剂、
增粘剂或抗氧剂中的一种或几种，各项用量分别为1wt％～10wt％。
[0017] 背衬层所选用的材料为
铝聚乙烯复合膜、聚酯类复合膜、聚氨酯膜、聚乙烯
单层膜、聚烯烃单层膜、乙烯
醋酸乙烯酯膜或弹性
无纺布。
[0018] 防粘层所选用的材料为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸、氟
聚合物涂层聚酯膜
离型膜和聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜。
[0019] 本发明贴剂的制备工艺是：将帕洛诺司琼游离碱的β环糊精包合物
研磨，过50目筛，称取一定量分散于压敏胶中，或者再添加适量的惰性填充剂、增粘剂和抗氧剂等。充分搅拌后转移涂布于防粘层，经20～80℃干燥5～20min，背衬层
覆盖，冲切成一定大小、规格，即制成帕洛诺司琼游离碱的β环糊精包合物的经皮吸收贴剂。载药压敏胶层厚度可以为30～100μm。
[0020] 本发明体外经皮通透实验的皮肤模型为巴
马香猪腹部皮肤。试验装置为水平双室扩散池，有效扩散面积为0.95cm2，接收池体积为3.0ml，试验过程中持续磁力搅拌，搅拌速度为600～800rpm，使用外周
循环水浴维持体系的
温度为32℃。
[0021] 本发明从根本上克服了现有技术的缺陷，首先将盐酸帕洛诺司琼制备成其游离碱，再包合于β环糊精中，然后分散到压敏胶中。稳定性实验表明含有包合物的贴剂无论是40℃还是室温，6个月内均未见到药物的结晶沉淀，且药物的含量也变化不大。皮肤刺激性实验也表明本发明贴剂没有刺激性。由于帕洛诺司琼游离碱的理化性质非常适合经皮给药对于药物的要求，因此帕洛诺司琼游离碱直接分散于压敏胶中的透皮速率很快，一天即可将贴中的药物全部释放。然而药物过快释放可能会产生副反应，同时还会增加成本，降低患者的顺应性。为解决上述问题，本发明采用了环糊精包合技术成功的实现了药物7日内的缓慢释放。
[0022] 本发明提供的帕洛诺司琼经皮吸收贴剂选用的是帕洛诺司琼游离碱的β环糊精包合物，与药物未包合的贴剂相比成功地实现了7日内的缓慢释放。通过综合调整使用压敏胶、背衬层、载药量、促进剂可使其7日的体外经皮累积透过量达约1600～1700μg/cm2。
附图说明：
[0023] 图1为
实施例2、3、7分别制得的盐酸帕洛诺司琼贴剂、帕洛诺司琼游离碱贴剂、帕洛诺司琼游离碱β环糊精1：1包合物贴剂的体外经皮透过曲线，所用皮肤模型为离体巴马香猪腹部皮肤(n＝4)
[0024] 结论：由图1可知盐酸帕洛诺司琼贴剂虽维持了7日释放，经皮累积透过量却很低，而帕洛诺司琼游离碱贴剂虽然透过量高却释放过快。含帕洛诺司琼β环糊精1:1包合物的贴剂可在7日内平缓释放且累积透过量也不低。具体实施方式：
[0025] 通过如下实例更详细阐释本发明，应当清楚的是：本发明决不限于实施例，或者仅表现为实施例。
[0026] 实施例1
[0027] 将0.5g盐酸帕洛诺司琼溶解于20ml蒸馏水中，滴加氢氧化钠的水溶液至不再有白色浑浊产生。用120ml乙酸乙酯分5次萃取，合并萃取液，加入适量的无水
硫酸钠进行脱水，然后
旋转蒸发干燥即得帕洛诺司琼游离碱。
[0028] 实施例2
[0029] 将盐酸帕洛诺司琼0.121g(相当于0.108g游离碱)分散到2.55g美国国民
淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2287中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0030] 实施例3
[0031] 将乙酸乙酯萃取得到的帕洛诺司琼游离碱0.108g分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2287中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0032] 实施例4
[0033] 分别称取摩尔比为1：1、1：2、2：1、1：3和3：1的帕洛诺司琼游离碱和β环糊精5份，用饱和水溶液法于60℃搅拌2h，得帕洛诺司琼游离碱的β环糊精包合物，干燥，称重。并检测不同摩尔比下帕洛诺司琼游离碱的包合效果，考察指标为包合率与收率。
[0034] 表1 不同摩尔比帕洛诺司琼游离碱与β环糊精的包合效果
[0035]摩尔比 包合物质量(g) 包合物中药物含量(g) 包合率(％) 收率(％)
1:1 8.4 1.77 85.3 83.8
1:2 4.1 1.21 63.4 73.7
2:1 7.2 0.42 39.3 77.7
1:3 2.3 1.11 61.9 56.3
3:1 6.3 0.21 29.8 71.6
[0036] 结论：综合考虑包合率和收率，可见帕洛诺司琼游离碱与β环糊精的摩尔比在1:1～3时，包合效果较好，其中摩尔比为1:1时的包合效果最好。
[0037] 实施例5
[0038] 分别称取上述摩尔比为1:1、1:2、1:3的包合物0.257g分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2287中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0039] 表2 不同摩尔比帕洛诺司琼游离碱的β环糊精包合物贴剂7天累积透过量( n＝3)
[0040]
[0041] 结论：由表2可知，不同摩尔比的帕洛诺司琼游离碱与β环糊精包合物，药物的释放与包合物中包载的药量是成正比的。
[0042] 实施例6
[0043] 称取上述摩尔比为1:1的包合物0.128g(约含0.027g帕洛诺司琼游离碱)分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2287中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0044] 实施例7
[0045] 称取上述摩尔比为1:1的包合物0.513g(约含0.108g帕洛诺司琼游离碱)分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2287中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0046] 实施例8
[0047] 称取上述摩尔比为1:1的包合物0.641g(约含0.135g帕洛诺司琼游离碱)分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2287中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0048] 表3 不同含量帕洛诺司琼游离碱的β环糊精包合物的贴剂7天累积透过量( n＝3)
[0049]
[0050] 结论：包合物的质量为0.513时的累积透过量最高，再增加包合物的量累积透过量也无显著性提高。即包合物的投药量应低于总重的20.09％，而高于4.78％以免达不到有效的血药浓度。优选9％～19％。
[0051] 实施例9
[0052] 称取上述摩尔比为1:1的包合物0.513g分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2516中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0053] 实施例10
[0054] 称取上述摩尔比为1:1的包合物0.513g分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2525中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0055] 实施例11
[0056] 称取上述摩尔比为1:1的包合物0.513g分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-4098中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0057] 实施例12
[0058] 称取上述摩尔比为1:1的包合物0.513g分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-9301中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0059] 实施例13
[0060] 称取上述摩尔比为1:1的包合物0.513g分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2677中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0061] 表4 帕洛诺司琼游离碱β环糊精包合物在不同压敏胶中7天累积透过量( n＝3)
[0062]
[0063] 结论：含羟基官能团的压敏胶的累积透过量最高，其次为无官能团的压敏胶，含羧基官能团的压敏胶累积透过量最低。故优选不含羧基官能团的压敏胶，最优选含羟基官能团的压敏胶。
[0064] 实施例14
[0065] 称取上述摩尔比为1:1的包合物0.513g，氮酮0.255g，分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2287中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0066] 实施例15
[0067] 称取上述摩尔比为1:1的包合物0.513g，油酸0.255g，分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2287中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0068] 实施例16
[0069] 称取上述摩尔比为1:1的包合物0.513g，肉豆蔻酸异丙酯0.255g，分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2287中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0070] 实施例17
[0071] 称取上述摩尔比为1:1的包合物0.513g，N-甲基吡咯烷酮0.255g，分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2287中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0072] 实施例18
[0073] 称取上述摩尔比为1:1的包合物0.513g，Span80 0.255g，分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2287中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0074] 实施例19
[0075] 称取上述摩尔比为1:1的包合物0.513g，Tween80 0.255g，分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2287中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0076] 实施例20
[0077] 称取上述摩尔比为1:1的包合物0.513g，薄荷醇0.255g，分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2287中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0078] 实施例21
[0079] 称取上述摩尔比为1:1的包合物0.513g，薄荷醇庚酯0.255g，分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2287中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0080] 表5 不同促进剂对帕洛诺司琼游离碱β环糊精包合物贴剂中药物的7天累积透过量的影响。( n＝3)
[0081]
[0082] 结论：由表5可知，与不含促进剂组相比，促进剂肉豆蔻酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮、Span80、Tween80、薄荷醇并未显著提高累积透过量。氮酮与油酸，虽然能显著提高累积透过量，却几乎在3d内释放完全。而由本实验室自制的薄荷醇庚酯，可提高累积透过量约1倍、且可维持7日释放。
[0083] 实施例22
[0084] 称取上述摩尔比为1:1包合物0.513g，薄荷醇庚酯0.128g，分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2287中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0085] 实施例23
[0086] 称取上述摩尔比为1:1包合物0.513g，薄荷醇庚酯0.383g，分散于2.55g美国国民淀粉公司的聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2287中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过60℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30μm的贴剂。
[0087] 表6 不同含量薄荷醇庚酯对帕洛诺司琼游离碱β环糊精包合物贴剂中药物的7天累积透过量的影响。( n＝3)
[0088]
[0089] 结论：0.255g的薄荷醇庚酯可显著提高累积透过量约1倍，再增加薄荷醇庚酯的量促透效果未变。故薄荷醇庚酯的用量范围应占总重的0％～11.11％，优选4.01％～10％。
[0090] 实施例24贴剂稳定性实验
[0091] 将实施例2、3、7、21制备的贴剂于室温及40℃下放置6个月，考察其是否出现药物结晶及含量的变化。
[0092] 表7 贴剂6个月稳定性实验结果(结晶的有无及含量的变化)
[0093]
[0094]
[0095] 结论：盐酸帕洛诺司琼贴剂出现结晶现象明显，无论是40度还是室温。而含帕洛诺司琼游离碱的贴剂、及含包合物的贴剂、加入促进剂的贴剂无论是40度还是室温均未见结晶出现。含帕洛诺司琼游离碱的贴剂在40度及常温放置下含量有所降低，而含有包合物的贴剂含量变化不大，可见包合物还具有维持含量稳定的功效。
[0096] 实施例25贴剂皮肤刺激性实验
[0097] 实验动物选用雄性家兔，挑选体毛光滑富有亮泽，皮肤无红肿等症状。将背部两侧兔毛清除，避免损伤家兔皮肤，放置12h后进行试验。试验前用温和生理盐水擦拭家兔皮肤，待皮肤表面干燥后在家兔背部一侧贴附实施例3、7、21制备的贴剂，另一侧涂抹十二
烷基磺酸钠水溶液做阳性对照，4h后移除贴剂，对移除后1h、24h、48h、72h家兔皮肤的红肿和结荚状况进行评分，评分标准参考Draize法，刺激性评价分级参照一下序列：
[0098] 0.0～0.4:无反应；
[0099] 0.5～1.9:轻微反应；
[0100] 2.0～4.9:中等反应；
[0101] 5.0～8.0:严重反应.
[0102] 表8 贴剂对家兔皮肤的刺激性实验结果(n＝6)
[0103]
[0104] 结论：含帕洛诺司琼游离碱的贴剂对皮肤稍有刺激性，这可能是由于游离碱的碱性所致，而将帕洛诺司琼游离碱包合于β环糊精后，刺激性降低。联合本实验室自制的薄荷醇庚酯后，刺激性也并不大。
