一种治疗放化疗后呕吐的药物及其制备方法
阅读：71发布：2020-05-17
专利汇可以提供一种治疗放化疗后呕吐的药物及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种 治疗 放化疗 后呕吐的药物及其制备方法，具体涉及一种以中草药外用或口服治疗放化疗后呕吐和食欲减退的中药组合物，包括下列重量份的原料制成：姜半夏15-40，枳壳10-40，公丁香10-40。本发明药物的药源充足，各组分为药典所载。本发明药物既可治疗放化疗引起的呕吐，又可促进食欲，服用安全，能大幅度改善了患者纳入，具有止吐、改善食欲的功效，从而提高了患者的 生活 质量 。，下面是一种治疗放化疗后呕吐的药物及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种中药组合物，其特征在于，由包括下列重量份的原料制成：姜半夏15-40，枳壳
10-40，公丁香10-40。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，由包括下列重量份的原料制成：姜半夏25-35，枳壳20-30，公丁香20-30。
3.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，由包括下列重量份的原料制成：姜半夏30，枳壳25，公丁香25。
4.如权利要求1-3任一所述的中药组合物，其特征在于，所述姜半夏为四川姜半夏。
5.如权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于，所述枳壳为江苏枳壳。
6.如权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于，所述公丁香为江西公丁香。
7.权利要求1-6任一所述的中药组合物在制备放化疗后用于止吐药物中的应用。
8.权利要求1-6任一所述的中药组合物在制备促进食欲药物中的应用。
9.一种用于肿瘤放化疗中能有效防止呕吐、改善食欲的药物，其特征在于，含有权利要求1-6任一所述的中药组合物。
10.权利要求9所述药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将原料药材，洗干净去杂质，制成粉末；
2)将半夏、枳壳用60％乙醇提取半夏总生物碱、辛弗林、橙皮苷；丁香水蒸气提取挥发油，同时将水煎膏留取；
3)将醇提物、水煎膏、挥发油混合。
一种治疗放化疗后呕吐的药物及其制备方法
技术领域
背景技术
[0002] 恶心呕吐是癌症患者放化疗中最常见的消化道反应，放化疗所引起的剧烈恶心、呕吐、厌食等可导致严重脱水、电解质失衡、胃痉挛、胃肠道粘膜撕裂出血、吸入性肺炎等，给病人带来很大的痛苦，令许多患者对化疗望而生畏。无法正常进食，容易导致患者代谢紊乱、体重减轻、营养失调、身体素质急剧下降等状况，增加患者对治疗的恐惧感，严重时不得不终止抗肿瘤治疗，难以取得最佳治疗效果。所以止吐药物的研究，是恶性肿瘤辅助治疗领域中最为重要研究课题之一。
[0003] 目前国内外治疗放化疗呕吐的药有多种,如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药、NK-1受体拮抗剂等，但对因放、化疗引起的呕吐治疗效果均不甚理想，而且毒副作用相对较大。1987年高选择性5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂开发成功，昂丹司琼、恩丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、阿扎司琼等各种5-羟色胺受体拮抗剂衍生物相继问世，2003年NK-1受体拮抗剂阿瑞吡坦上市，这些药物是目前国内外治疗放化疗呕吐主要药物。目前国内外对放化疗呕吐药物治疗，遇到以下棘手问题：虽然这类药物疗效相对理想，但昂丹司琼、格拉司琼等对重度的恶心呕吐疗效不足50％；该类药物不能缓解放化疗引起的胃部不适、食欲差、厌油腻等；其毒副作用也让人担忧，最常见的不良反应有头痛、便秘、腹泻、幻视和血压升高、心电图改变等，此副反应让部分患者拒绝接受5-羟色胺受体拮抗剂。
[0004] 据报道，国内外临床至今仍没有一种药物能完全有效控制肿瘤病人因放、化疗引起的呕吐、食欲减退。近年来我国肿瘤病人发病率迅猛增加，放化疗呕吐患者用药日渐增加(2007年国内5-羟色胺受体拮抗剂用药10亿左右)。一种起效快，止吐强，并能明显改善食欲，而毒副作用甚微的止吐药物是广大患者盼望已久的梦想。
[0005] 止吐类中成药产品目前在国际和国内都还是一个空白。中药治疗放化疗呕吐的研究主要以口服中药为主，但事实上许多恶性肿瘤患者在放化疗时连进食进水都很困难，更别说吃气味难闻的中药了，所以一种效果更佳、无明显副作用的外用止吐类中成药的开发和推广迫在眉睫。
[0006] 申请人结合传统中医病案的诸多现代统计学手段分析，发现放化疗引起的呕吐、食欲减退不但常和脾肾亏虚相关，还和感受外邪等因素密切相关。如外邪可以伤脾，脾虚可致食停、成饮等。呕吐的病机无外乎虚实两大类，实者由外邪、饮食、痰饮、气郁等邪气犯胃，致胃失和降，胃气上逆而发；虚者由气虚、阳虚、阴虚等正气不足，使胃失温养、濡润，胃失和降，胃气上逆所致。但无论邪气犯胃，或脾胃虚弱，发生呕吐的基本病机都在于胃失和降、胃气上逆。
发明内容
[0007] 为了克服现有的药物治疗呕吐尤其是迟发性呕吐有效率低，且不能改善食欲减退的不足，本发明提供一种安全性较高、依从性较好，能够有效止吐并改善患者食欲的中药组合物，该中药组合物起效快，疗效好，无明显毒副作用，不仅能治疗急性呕吐，还很好的治疗迟发性呕吐，同时保护患者的食欲，提高患者的生活质量。
[0008] 本发明的解决方案是基于祖国医学对呕吐病因的认识和申请人对接受放化疗治疗后病人的辨证分析，遍寻古方，参考现代药理研究成果，从祖国医药宝库中筛选出天然植物药，按中医理论组方，提取精华，使其发挥止吐、改善食欲、提高生活质量作用。
[0009] 本发明的中药组合物，由包括下列重量份的原料制成：姜半夏15-40，枳壳10-40，公丁香10-40。
[0010] 优选地，本发明的中药组合物由包括下列重量份的原料制成：姜半夏25-35，枳壳20-30，公丁香20-30。
[0011] 更优选地，本发明的中药组合物由包括下列重量份的原料制成：姜半夏30，枳壳25，公丁香25。
[0012] 姜半夏是半夏的炮制加工品。半夏是带有毒性的一味中药材，性味辛温，因其味辛辣、麻舌而刺喉，具有"戟人咽"的刺激性，经炮制后得到的炮制品之一姜半夏毒性降低，性味与归经：辛、温；有毒。归脾、胃、肺经。降逆止呕。用于呕吐反胃，胸脘痞闷，梅核气，具有辛散温通，化痰、燥湿之效。
[0013] 枳壳药用来源为芸香科植物酸橙Citrus aurantium L.及其栽培变种的干燥未成熟果实。各种枳壳均含挥发油和黄酮甙等物质。玳玳花未熟果实的果皮中，含新橙皮甙；果实成熟时，新橙皮甙消失而柚皮甙增多。接近成熟的酸橙果实中，含维生素C-36.6～82.1毫克/100克。功能与主治：破气，化痰，消积。治胸膈痰滞，胸痞，胁胀，食积，噫气，呕逆，下痢后重，脱肛，子宫脱垂。对于部分脾胃虚弱、腹满便溏者，不宜应用。
[0014] 公丁香，指没有开花的丁香(Syzygium aromaticum，桃金娘科蒲桃属)花蕾晒干后作为香料。性温，味辛。入肺、脾、胃、肾四经。功效:温中、暖肾、降逆。主治:呃逆、呕吐、反胃、痢疾、心腹冷痛、痃癖、疝气、癣症。丁香为芳香健胃剂，可缓解腹部气胀，增加胃液分泌，增强消化能力，减轻恶心呕吐，水煎剂对葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、绿脓杆菌等有抑制作用。
[0015] 中医中药讲究道地药材，产在特定区域的药物常常被认为和证实具有更好的品质和疗效，且质量更稳定。因此，从道地药材的角度出发，本发明的姜半夏选用传统的四川姜半夏，枳壳为江苏枳壳，公丁香为江西公丁香。经验证，选择上述道地药材比其他地区的同种药材具有更好的疗效。
[0016] 本发明提供了上述中药组合物在制备放化疗后用于止吐药物中的应用。
[0017] 本发明提供了上述中药组合物在制备促进食欲药物中的应用。
[0018] 本发明提供了一种用于肿瘤放化疗中能有效防止呕吐、改善食欲的药物，含有所述的中药组合物。
[0019] 本发明还提供了所述药物的制备方法，包括如下步骤：
[0020] 1)将原料药材，洗干净去杂质，制成粉末；
[0022] 3)将醇提物、水煎膏、挥发油混合。
[0023] 若用于外敷，则在步骤3)的基础上，加入十八醇混匀为稠膏，灭菌处理后，即可作为贴剂应用。
[0024] 本申请采用中药外敷神阙穴治疗化疗呕吐(含顺铂化疗)，随机平行观察了60例外敷中药患者，与使用托烷司琼组患者(60例)比较发现：本品很好的解决了化疗呕吐，其急性呕吐治疗有效率为78.7％，与托烷司琼(73.0％)相近；中药组主要为Ⅰ、Ⅱ呕吐反应，程度轻于对照组，恶心的患者例数明显少于托烷司琼组，说明中药敷脐可有效减少化疗后恶心呕吐的发生及程度；而且迟发性呕吐的控制率为95.5％，对照组为52.5％。并发现患者的食欲与化疗前变化不大，第1天有效率为96.7％，第5天为90.0％；而托烷司琼组第1天有效率为80.0％，第5天为50.0％；中药敷脐组没有1例患者出现厌油腻、便秘、头痛等其它任何不良反应。从已有的初步临床试验结果来看，本发明制得的中药贴剂敷脐比西药(托烷司琼)在止吐(急性呕吐、迟发性呕吐)、改善食欲等方面疗效有更多的优势，没有明显的副作用。该药物为纯中药外用制剂，患者可自行用药，与静脉滴注和肌肉注射相比应用方便，广大患者和家属乐于接受。是当今治疗、预防放化疗呕吐及各种原因引起的顽固性呕吐较为理想的纯中药外用制剂。该药物的研制，符合我国中医药国情，立足中医药资源优势，采用天然生产原料，药源丰富易取、价廉，可以制成不同外用药剂型来治疗放化疗呕吐及各种原因引起的顽固性呕吐。
[0025] 本药还有一个特点，就是脐疗。脐部与脏腑、经络密切相关，脐部(神阙穴)具有健脾和胃、降逆止呕、改善食欲的作用。而且脐部表皮角质层最薄，屏障作用最弱，脐下腹膜分布丰富的静脉网，腹下动脉分支过脐，这些便于药物吸收转输。脐部是一天然的凹陷隐窝，适宜放置药物。脐疗给药没有首过效应，药物生物利用度高，既提高了疗效，又节省了原材料、降低了成本。
[0026] 动物实验证实1.小鼠急性毒性皮肤实验：中药组与观察组(托烷司琼)相比，小鼠皮肤未见明显红肿、损伤，眼结膜、粘膜以及呼吸、饮食、四肢活动均未见异常，饮食量与平时未见明显不同。2.中药组呕吐潜伏期(3.62h)与观察药组无明显差异(3.75h)；中药组呕吐次数(2.8次)明显少于观察组(6.0次)，差异显著，P<0.01。
[0027] 中药组防治恶心呕吐的中枢机制：降低脑组织中P物质、DA含量起到止呕作用，拮抗中枢5-HT3受体起到止吐作用。中药组增加食欲与升高血浆MTL、降低GAS含量有关。中药组治疗迟发型呕吐与降低外周及中枢的P物质含量有关。
[0028] 本发明的有益效果在于，
[0029] 1.本发明选用常用中草药，各组分符合药政法规定。利用各味中药的综合作用治疗放化疗呕吐和食欲减退。药源充足，各组分为药典所载。
[0030] 2.本发明药物即可治疗放化疗引起的呕吐，又可改善放化疗引起食欲减退。
[0031] 3.本发明的药物通过升高血浆MTL、降低GAS含量，增加胃肠蠕动，降低胃酸分泌及胃蛋白酶的分泌从而起到止吐作用。
[0032] 4.本发明的药物能拮抗外周血中NK1受体、DA受体，降低外周血中5-HT3含量起到止呕作用。
[0033] 5.本发明的药物能降低肠组织中P物质、DA含量，拮抗5-HT3受体起到止呕作用。
[0034] 6.本发明药物结合中医君臣佐使理论，结合放化疗患者的统计学分析，采用三味药物联用，有效地实现了健脾和胃、降逆止呕，帮助化解水谷、改善纳入等协同功效，从而提高了患者的生活质量。
具体实施方式
[0036] 若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
[0037] 实施例1本发明贴剂的制备
[0038] 按下述配比称取原料颗粒(千克)
[0039] 四川姜半夏30江苏枳壳25江西公丁香25。
[0040] 生产方法如下：将原料药材，洗干净去杂质；干燥粉碎，过200目细粉；混匀，经行熟化灭菌，制得颗粒剂。可以敷脐和口服。敷脐每日取生药1克；口服每次2克，每日2次，温开水送服。
[0041] 实施例2本发明颗粒剂制备
[0042] 按下述配比称取颗粒(千克)
[0043] 四川姜半夏25江苏枳壳20江西公丁香30。
[0044] 生产方法参加实施例1。
[0045] 实施例3本发明药物贴剂制备
[0046] 按下述配比称取颗粒(千克)
[0047] 姜半夏10枳壳10公丁香10
[0048] 洗静去杂质；先取公丁香，-15℃冷冻干燥粉碎，过200目细粉；取姜半夏、枳壳风干后粉碎成200目细粉；将姜半夏、枳壳用60％乙醇提取半夏总生物碱、辛弗林、橙皮苷；公丁香用水蒸气提取挥发油，同时将水煎膏留取；将醇提物、水煎膏、挥发油混合，再加入十八醇搅匀变为稠膏，涂布，压合，分切成3×3cm2，每贴含生药1.5克，密封，钴60进行灭菌处理10-30分钟，即可得到治疗化放疗呕吐食欲减退的贴剂药品。将药物敷在神阙穴，每日一次，每次24小时。
[0049] 实施例4
[0050] 为表明本发明药物对放化疗引起的恶心呕吐、食欲减退的治疗效果，自2006年9月至2010年3月，对比观察了应用本发明药物敷脐与使用托烷司琼治疗含顺铂化疗方案引起的呕吐、食欲减退的发生情况，60例外敷中药化疗患者与60例使用托烷司琼组化疗患者，两组在病种(肺癌、乳腺癌)、年龄、性别以及化疗方案方面具有可比性，按照WHO指定的恶心呕吐分级标准。中药组在化疗前2小时将本发明实施例3的药物贴在神阙穴，24小时更换一次，直至化疗结束；对照组化疗当日开始前30分钟给予盐酸托烷司琼注射液5mg、地塞米松磷酸钠注射液5mg静脉入壶，每日一次至化疗结束。化疗方案：TP:PTX 175mg/m2iv d1+DDP 30mg/m2iv d1-5；NP:NVB25mg/m2iv d1,8+DDP 30mg/m2iv d1-5；EP:VP-16 100mg/m2iv d1-
2 2
3+DDP 30mg/m2iv d1-5；GP:GEM 1000mg/miv d1,8+DDP30mg/miv d1-5。
2 2
3+DDP 30mg/m2iv d1-5；GP:GEM 1000mg/miv d1,8+DDP30mg/miv d1-5。
[0051] 从表1可以看出随着化疗药物剂量累积，呕吐发生率逐渐加重，中药组治疗恶心呕吐有效率优于托烷司琼组，中药组的呕吐多局限在Ⅰ、Ⅱ级，说明外用本发明药物化疗患者呕吐较少而且较轻。
[0052] 表2数据表明中药组迟发性呕吐的发生率明显低于托烷司琼组，中药组即使呕吐，呕吐程度亦轻，表明中药敷脐对于防治化疗后迟发性呕吐的发生具有显著疗效。
[0053] 表3结果提示中药敷脐可有效改善患者化疗出现的食欲减退，显著好于托烷司琼组。
[0054] 另外观察了患者化疗前后生活质量改变情况，化疗前两组卡氏评分无明显差异，化疗后托烷司琼组的卡氏评分下降，但中药组下降不明显，说明中药组可有效保护患者生存质量。
[0055] 表1两组患者不同时段急性呕吐分级比较
[0056]
[0057] 表2两组患者迟发性呕吐分级比较
[0058]
[0059] 表3两组患者不同时段食欲减退分级比较
[0060]
[0061] 表4两组患者化疗前后卡氏评分比较
[0062]
[0063] 通过10余年临床应用，本发明药物在治疗期间未发现影响患者的心功能、肝肾功能、血尿便常规等。
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