一种治疗放、化疗引起白细胞减少的复合制剂
阅读：1022发布：2020-07-26
专利汇可以提供一种治疗放、化疗引起白细胞减少的复合制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种 治疗 放、化疗引起白细胞减少的复合制剂， 原料药 包括利可君片粉剂和中药有效提取成分粉末。其采用中药制剂联合西药利可君片，作用于 放化疗 后白细胞减少症，具有辨证论治的优势，克服了传统西药无法区分证型进行对证治疗，同时通过使用中药成分，扶正固本，增强免疫 力 ，促进 机体 的恢复及对 肿瘤 的抑制作用，综合分析，采用中西医结合的治疗方法，具有更好的疗效和满意度。，下面是一种治疗放、化疗引起白细胞减少的复合制剂专利的具体信息内容。
1.一种治疗放、化疗引起白细胞减少的复合制剂，其特征在于：原料药包括利可君片粉剂和中药有效提取成分粉末。
2.如权利要求1所述的治疗放、化疗引起白细胞减少的复合制剂，其特征在于：利可君片粉剂∶中药有效提取成分粉末的重量比例＝2～3∶3。
3.如权利要求1或2所述的治疗放、化疗引起白细胞减少的复合制剂，其特征在于：所述中药有效提取成分粉末的原料药包括生黄芪、当归、红参、白芍、阿胶、鸡血藤、丹参、何首乌、制鳖甲、龙眼肉、淮山药、砂仁和陈皮。
4.如权利要求1至3所述的治疗放、化疗引起白细胞减少的复合制剂，其特征在于：所述生黄芪与当归的重量比例应为6∶1～4∶1。
5.如权利要求1至4所述的治疗放、化疗引起白细胞减少的复合制剂，其特征在于：所用生黄芪剂用量为40～60g。
6.如权利要求1至5所述的治疗放、化疗引起白细胞减少的复合制剂，其特征在于：所述中药有效提取成分粉末所采用的原料药的重量分别为生黄芪40g～60g、当归10g、红参18g～22g、白芍22g～28g、阿胶10g～15g、鸡血藤28g～35g、丹参28g～32g、何首乌28g～32g、制鳖甲18g～22g、龙眼肉13g～17g、淮山药28g～32g、砂仁10g～14和陈皮18g～22。
7.如权利要求1至6所述的治疗放、化疗引起白细胞减少的复合制剂，其特征在于：所述中药有效提取成分粉末所采用的原料药的重量分别为生黄芪50g、当归10g、红参20g、白芍
20g、阿胶10g、鸡血藤30g、丹参30g、何首乌30g、制鳖甲20g、龙眼肉15g、淮山药30g、砂仁12g和陈皮20g。
8.权利要求1至7所述治疗放、化疗引起白细胞减少的复合制剂的制备方法，其特征在于：将利可君片研磨成粉末，与所述制备的中药有效提取成分粉末按比例混合，进一步加入载体和辅料，压制成片。
9.权利要求8所述治疗放、化疗引起白细胞减少的复合制剂的制备方法，其特征在于：
所述中药有效提取成分粉末的制备具体为取各原料药，分别洗净，粉碎，一起放入提取装置中采用醇提法提取，提取液在0℃的温度下过夜静置，随后过滤，除去溶剂至成固体膏状，进一步粉碎后在35℃～45℃的条件下干燥2小时。
10.权利要求8或9所述治疗放、化疗引起白细胞减少的复合制剂的制备方法，其特征在于：所述载体为淀粉，淀粉的添加量∶中药粉末和利可君片粉末混合物＝1∶1。
一种治疗放、化疗引起白细胞减少的复合制剂
技术领域
[0001] 本发明涉及中医药技术领域，尤其涉及一种治疗放、化疗引起白细胞减少的复合制剂。
背景技术
[0002] 成人血液中正常的白细胞总数为4×109/L～10×109/L，当白细胞持续低于4×109/L时称白细胞减少症，引起白细胞减少的原因是多方面的，如病毒感染、药物中毒、遗传、放射、营养不良和伴发于职业病、血液病、糖尿病等慢性疾病。现代医学认为，白细胞减少的机理主要是粒细胞增生低下，粒细胞无效增生和释放减少，血中粒细胞破坏和丧失过多，粒细胞分布异常等。
[0003] 在临床中，由于放、化疗引起的白细胞减少较为常见。放、化疗是治疗恶性肿瘤的主要手段，疗效较好，但它们共同的副作用是骨髓抑制，造血组织功能障碍，引起外周血中的白细胞减少，机体抵抗力下降，影响了抗癌效果。因此，研究放、化疗时如何保护骨髓造血的功能是十分必要和迫切的。
[0004] 西医治疗多予防治感染，激素，维生素B4，鲨肝醇，利血生，氨肽素等。病情严重的给予造血刺激因子，到目前为止这些升白细胞的药物疗效都是暂时的，如病因未去除或原因不明，只能起到暂时的缓解作用，故我们一般选择1-2种升白细胞药物即可，观察3-4周，如无效可换用其他组药物，造血刺激因子和成分输血虽见效快但价格昂贵和显效一时，不是根本治疗方法。
[0005] 中医治疗本病，侧重于整体调节，故可从根本上达到治愈的目的，中医认为本病由于肿瘤患者素体因久病气血两虚，或者因为放化疗导致正气大伤，根据其疾病表现多归为气血两虚、脾气亏损为主，晚期伤及肝肾，导致肾阴虚，肾阳虚或阴阳两虚。故治疗时以补脾益肾、益气养血为治法，一般1-2周即可见效，而且有药效持久，无不良反应及副作用的优点。
[0006] 然而，我们发现，在临床中单纯使用西药升白药，其作用效果不稳定、维持水平较低，需要通过长期、不间断服药才能达到较满意的效果，此外，对于肿瘤的抑制、免疫力的提升、患者生存质量无显著改善作用；而中药具有治病求本的优势，但是其提高白细胞的时间较西药要长一些，综合分析中药治疗，可以扶正固本，不仅可以提高白细胞水平，又可以改善患者带瘤生存质量。因此，我们通过中药组方与西药升白药联合治疗放化疗后白细胞减少症，具有十分好的疗效。
发明内容
[0007] 本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗放、化疗引起白细胞减少的复合制剂，采用中药制剂联合西药利可君片，作用于放化疗后白细胞减少症，具有辨证论治的优势，克服了传统西药无法区分证型进行对证治疗，同时通过使用中药成分，扶正固本，增强免疫力，促进机体的恢复及对肿瘤的抑制作用，综合分析，采用中西医结合的治疗方法，具有更好的疗效和满意度。
[0008] 为解决上述技术问题，本发明提供一种治疗放、化疗引起白细胞减少的复合制剂，其原料药包括利可君片粉剂和中药有效提取成分粉末。
[0009] 其中，利可君片粉剂∶中药有效提取成分粉末的重量比例＝2～3∶3。
[0010] 其中，所述中药有效提取成分粉末的原料药包括生黄芪、当归、红参、白芍、阿胶、鸡血藤、丹参、何首乌、制鳖甲、龙眼肉、淮山药、砂仁和陈皮。
[0011] 其中，所述生黄芪与当归的重量比例应为6∶1～4∶1。
[0012] 其中，所用生黄芪剂用量为40～60g。
[0013] 其中，所述中药有效提取成分粉末所采用的原料药的重量分别为生黄芪40g～60g、当归10g、红参18g～22g、白芍22g～28g、阿胶10g～15g、鸡血藤28g～35g、丹参28g～
32g、何首乌28g～32g、制鳖甲18g～22g、龙眼肉13g～17g、淮山药28g～32g、砂仁10g～14和陈皮18g～22。
32g、何首乌28g～32g、制鳖甲18g～22g、龙眼肉13g～17g、淮山药28g～32g、砂仁10g～14和陈皮18g～22。
[0014] 其中，所述中药有效提取成分粉末所采用的原料药的重量分别为生黄芪50g、当归10g、红参20g、白芍20g、阿胶10g、鸡血藤30g、丹参30g、何首乌30g、制鳖甲20g、龙眼肉15g、淮山药30g、砂仁12g和陈皮20g。
[0015] 本发明的提供的中药有效提取成分粉末的制备具体为取各原料药，分别洗净，粉碎，一起放入提取装置中采用醇提法提取，提取液在0℃的温度下过夜静置，随后过滤，除去溶剂至成固体膏状，进一步粉碎后在35℃～45℃的条件下干燥2小时，获得。
[0016] 其中，所述中药有效提取成分粉末的制备方法进一步具体为取各原料药，分别洗净，粉碎，一起放入提取装置中加入醇浓度为90％的乙醇进行醇提，乙醇的添加量是各原料药材质量之和的3～5倍，醇提时间为3小时，提取液过滤，滤渣再次加入各原料药材质量之和的2～4倍的醇浓度为90％的乙醇进行醇提，醇提时间为2小时，提取液过滤，两次提取液合并，合并提取液在0℃的温度下过夜静置，随后过滤，除去溶剂至成固体膏状，进一步粉碎后在35℃～45℃的条件下干燥2小时，获得。
[0018] 其中，所述载体为淀粉，淀粉的添加量∶中药粉末和利可君片粉末混合物＝1∶1。
[0019] 有益的技术效果
[0020] 本发明提供的一种治疗放、化疗引起白细胞减少的复合制剂，采用中药制剂联合西药利可君片，作用于放化疗后白细胞减少症，具有辨证论治的优势，克服了传统西药无法区分证型进行对证治疗，同时通过使用中药成分，扶正固本，增强免疫力，促进机体的恢复及对肿瘤的抑制作用，综合分析，采用中西医结合的治疗方法，具有更好的疗效和满意度。
具体实施方式
[0021] 本发明提供一种治疗放、化疗引起白细胞减少的复合制剂，其原料药由利可君片粉剂和中药有效提取成分粉末组成。
[0022] 利可君片粉剂∶中药提取成分＝2～3∶3，临床研究发现，此比例作用效果最佳，提升白细胞水平时间最短，维持时间最长，同时有效的缓解因放化疗导致的脱发及食欲减退症状，提高患者免疫力及自身身体机能，达到治疗效果。若利可君片粉剂所占比例高于3时，其提高白细胞的速度较快，但维持时间较短，服药周期增长，改善脱发及食欲减退症状作用显著降低；若利可君片粉剂所占比例小于2时，患者白细胞提升水平较慢，但白细胞稳定升高，持续时间较长，对于脱发及食欲减退症状改善较为显著，综合分析不同比例药物的治疗效果，最终选定利可君片粉剂与中药粉末比例为2～3∶3时为最佳比例，最优选3∶3。
[0023] 获得所述中药有效提取成分粉末的原料药由生黄芪、当归、红参、白芍、阿胶、鸡血藤、丹参、何首乌、制鳖甲、龙眼肉、淮山药、砂仁和陈皮组成。
[0024] 肿瘤是当今高发病，对于肿瘤的治疗，除手术疗法外，更多的是采用放化疗等保守治疗方式，然而，放化疗带来了很多不良反应，其中较为明显的症状为白细胞减少、脱发、食欲减退等，然而西药对于白细胞减少采用升白药与维生素结合的治疗方法，虽然在短期内能够提升白细胞水平，但是需要较长时间、不间断服药才能维持效果；而中药却有辨证论治优势，具有十分好的治疗作用，扶正固本，改善患者的生存质量，本发明复方片，就是采用中药组方联合西药利可君片，不仅可以迅速提升白细胞水平，并且可以补脾益肾、益气养血，具有很好的治疗作用，现将其组方思路说明如下：
[0025] 利可君片是促进白血球增生的良药，有优越的临床治疗效果，可预防治疗由于放射线照射或抗癌剂所引起的白血球减少症，如果与放射线疗法或抗癌剂并用，治疗效果更明显。利可君片应用在原发或继发性的白血球减少(前者如再生障碍性贫血，后者如放疗化疗之后)均有效，所有病例用药一周后均有白血球上升，两周后白血球可上升到正常水平。利可君片为半胱氨酸衍生物，服用后在十二指肠碱性条件下与蛋白结合形成可溶的物质迅速被肠所吸收，增强骨髓造血系统的功能。利可君片在水中难溶，但服用后在十二指肠中处于碱性条件下与蛋白结合形成可溶性物质迅速被吸收，同时在酶(体内)的作用下利可君的巯基在细胞中游离出来而起解毒作用，对白血球形成刺激剂，具有优越的临床效果。
[0026] 目前采用利可君片治疗白细胞减少症时，虽然在短期内能够提升白细胞水平，但是需要较长时间、不间断服药才能维持效果，此外，单纯服用利可君片对于放化疗后产生的其他不良反应，如脱发、食欲减退等症状无任何改善作用，若不辅助使用其他药物，利可君片亦可加重食欲减退的症状。
[0027] 白细胞来源于造血干细胞，亦属中医阴血范畴，中药使用生黄芪、当归为君药组，生黄芪补气健脾，当归养血柔肝，二药配合使用，遵中医“有形之血不能速生，无形之气所当急固”之旨，气血双补，迅速提升白细胞水平，同时，生黄芪大补脾气，中医认为，脾胃为后天之本，固本扶正，可以充养全身气血，不仅可以扶正祛邪，抵御肿瘤侵袭，同时可以减少放化疗等外来邪毒侵袭人体，因此具有很好的疗效，生黄芪有健脾助运的功效，有效的改善患者因放化疗导致的食欲减退，弥补单纯使用西药所存在的不足。本发明复方片中使用的生黄芪与当归的质量比例应为6∶1～4∶1的比例，所用生黄芪剂量要大于40g，若生黄芪的用量小于40g，其补气力度不够，且与当归的比例小于4∶1，则其益气养血的功效会大大减弱，若大于40g，则益气养血的功效显著，但是当生黄芪用量大于60g，则作用提升不明显，因此，我们限定生黄芪的用量为40～60g，且生黄芪与当归的比例为6∶1～4∶1。此外加入红参，其补气力度迅猛，协助君药起益气健脾功效，当归、白芍配伍，养血、活血，同时白芍有缓急止痛的功效，加入阿胶，其为血肉有情之品，滋养阴血，阿胶中含有的胶原蛋白及微量元素，对于人体的免疫功能具有很好的提升作用，加入制鳖甲，可以滋补肾阴，中医认为，放化疗是是外感热毒，患者经放化疗后，多伤阴耗血，因此加入制鳖甲，对于肾阴不足，虚火上扰具有很好的治疗作用，同时制鳖甲对于症瘕积聚有很好的散结作用，诸药合用，配合君药补脾益肾、益气养血，共为臣药；使用鸡血藤、丹参两药，具有清热凉血、活血解毒之功效，针对放化疗等外感热毒有很好的作用，针对肿瘤的血行传播，两药的活血力度较强，可以防止肿瘤的异位植入；针对患者经放化疗后脱发的症状，其实亦为气血不足的表现，中医认为发为血之余，因此加入何首乌配合制鳖甲等药物，补肝肾之阴，养全身之阴血，气血充盛则发黑茂密，加入少量龙眼肉、淮山药，既可以配合君药补益心脾肾，养后天之本，同时针对化疗药败伤胃气，二药有很好的顾护作用，中医讲“存得一分胃气，则有一分生机”，此外，因为放化疗药会导致患者有较大的食欲减退，因此二药可以健脾开胃，增进食欲，以保证生化有源，诸药合用为佐药；然而，全身气血得补，更重要的是能够布散全身，而不壅聚中焦，加入少量砂仁、陈皮，即可以化中焦之湿，又可防治阿胶等药滋腻碍胃，同时可以调畅三焦气机，使血得行，气得顺，为使药。全方合用，针对主要的放化疗引起的白细胞减少具有很好的治疗作用，同时可以改善因放化疗导致的其他并发症状，提高患者的生存质量，具有十分好的疗效。
[0028] 生黄芪：拉丁名astragali radix，味甘，性温，入脾、肺经，有补益脾肺，升举阳气、固表止汗，托疮生肌等功效，主要用于脾肺气虚所致之乏力食少便溏，心悸气短，中气下陷之脏器下垂，气不摄血之崩漏便血，久泻脱肛；表虚不固之自汗盗汗，气血不足等证。
[0029] 当归：拉丁名Angelicae Sinensis Radix，味甘、辛，性温，入肝、心、脾经，具有补血活血，调经止痛，润肠通便的功效，主治心血不足之头晕目眩，倦怠乏力，心悸气短，血海空虚，冲任虚寒或淤血阻滞之月经不调，经痛，产或腹痛，及其他血瘀作痛及阴虚血少肠燥之便秘等证。
[0030] 红参：味甘、微苦，性温，归脾、肺、心经，具有大补元气，复脉固脱，益气摄血的功效，用于体虚欲脱，肢冷脉微，气不摄血，崩漏下血；心力衰竭，心原性休克等证。
[0031] 白芍：味苦、酸，性微寒，入肝、脾经，有养血合营，柔肝止痛，平抑肝阳的作用，主要用于肝阴不足、肝阳上亢之头痛脑胀、眩晕耳鸣、烦躁易怒；肝血不足，营卫空虚之月经不调，崩中漏下；肝虚血滞湿阻之痛经；营卫不和，营阴外越之自汗盗汗；肝气郁结之脘腹胁肋疼痛，泻痢腹痛；肝阴亏虚，经脉失养之手足痉挛疼痛等证。
[0032] 阿胶：味甘、性平，入肺、肝、肾经，有补血止血，滋阴润燥的作用，可用于各种虚劳症状，尤其是血虚之面色萎黄，瘦弱乏力，头目晕眩，心悸失眠；营养不良性贫血，血小板减少性紫癜；虚损性咳血；吐血尿血便血；阴虚肺燥之咳嗽咽干，痰中带血；邪热久羁、阴虚血耗、虚风内动之筋脉拘急、手足抽搐等证。
[0033] 鸡血藤：拉丁名spatholobi caulis，味苦、甘，性温，入肝、肾经，有扩张血管，补血活血，调经，舒筋活络的作用，对血小板聚集有明显的抑制作用，促进动物肾脏及子宫总磷代谢，主要用于治疗血虚有淤之月经不调，四肢疼痛不仁，腰膝酸软、疼痛等证。
[0034] 丹参：味苦，性微寒，入心、肝经，具有活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，清心除烦，养血安神的作用，用于月经不调，痛经，经闭，产后瘀滞腹痛，心腹疼痛，热痹肿痛，跌打损伤，热病烦躁，心悸失眠等证。
[0035] 何首乌：味苦、甘，涩，性微温，归肝、肾经，具有养血滋阴、润肠通便的功效，主治血虚头昏目眩；心悸；失眠；肝肾阴虚之腰膝酸软；须发早白；耳鸣；遗精；肠燥便秘；久疟体虚；风疹瘙痒；疮痈；瘰疬；痔疮等证。
[0036] 制鳖甲：味咸，性寒，具有滋肾潜阳，软坚散结的功效，主治阴虚发热，劳热骨蒸，热病伤阴，虚风内动，小儿惊痫，疟母，经闭，溃疡，水火烫伤等证。
[0037] 龙眼肉：性温，味甜，具有补益心脾，养血安神的功效，用于气血不足、心悸怔忡、健忘失眠、血虚萎黄等证。
[0038] 淮山药：拉丁名dioscoreae rhizoma，味甘，性平，入肺、脾、肾经，具有健脾补肺、益胃补肾、固肾益精、聪耳明目、助五脏、强筋骨、长志安神、延年益寿的功效，主治脾胃虚弱、倦怠无力、食欲不振、久泄久痢、肺气虚燥、痰喘咳嗽、肾气亏耗、腰膝酸软、下肢痿弱、消渴尿频、遗精早泄、带下白浊、皮肤赤肿、肥胖等证。
[0039] 砂仁：拉丁名Amomi Fructus，味辛，性温，归脾经、胃经、肾经，具有化湿开胃，温脾止泻，理气安胎的功效，用于湿浊中阻，脘痞不饥，脾胃虚寒，呕吐泄泻，妊娠恶阻，胎动不安等证。
[0040] 陈皮：性温，味辛、苦；归脾、肺经，用于胸腹胀满等症。橘皮辛散通温，气味芳香，长于理气，能入脾肺，故既能行散肺气壅遏，又能行气宽中，用于肺气拥滞、胸膈痞满及脾胃气滞、脘腹胀满等症，用于湿阻中焦、脘腹痞胀、便溏泄泻，以及痰多咳嗽等证。
[0041] 放化疗后白细胞减少症在临床用药干预时，其治疗周期一般为2周以内，如无效果需要进一步检查，或者更改治疗方案，因此，本发明复方片的使用亦按照现有医学认识，采用不超过2周的治疗周期。
[0042] 制备所述中药粉末所采用的原料药由生黄芪40g～60g、当归10g、红参18g～22g、白芍22g～28g、阿胶10g～15g、鸡血藤28g～35g、丹参28g～32g、何首乌28g～32g、制鳖甲18g～22g、龙眼肉13g～17g、淮山药28g～32g、砂仁10g～14和陈皮18g～22。
[0043] 进一步优选，制备所述中药粉末所采用的原料药由生黄芪50g、当归10g、红参20g、白芍20g、阿胶10g、鸡血藤30g、丹参30g、何首乌30g、制鳖甲20g、龙眼肉15g、淮山药30g、砂仁12g和陈皮20g。
[0044] 本发明的提供的中药粉末的制备具体为：取各原料药，分别洗净，粉碎，一起放入提取装置中采用醇提法提取，提取液在0℃的温度下过夜静置，随后过滤，除去溶剂至成固体膏状，进一步粉碎后在35℃～45℃的条件下干燥2小时，获得。
[0045] 所述中药粉末的制备方法进一步具体为取各原料药，分别洗净，粉碎，一起放入提取装置中加入醇浓度为90％的乙醇进行醇提，乙醇的添加量是各原料药材质量之和的3～5倍，醇提时间为3小时，提取液过滤，滤渣再次加入各原料药材质量之和的2～4倍的醇浓度为90％的乙醇进行醇提，醇提时间为2小时，提取液过滤，两次提取液合并，合并提取液在0℃的温度下过夜静置，随后过滤，除去溶剂至成固体膏状，进一步粉碎后在35℃～45℃的条件下干燥2小时，获得。
[0046] 本发明提供的复合制剂的制备方法具体为，将利可君片研磨成粉末，与上述制备的中药粉末按比例混合，进一步加入载体和辅料，压制成片。
[0047] 所述载体为淀粉，淀粉的添加量∶中药粉末和利可君片粉末混合物＝1∶1。
[0049] 以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。
[0050] 实施例1中药粉末
[0051] 取生黄芪50g、当归10g、红参20g、白芍20g、阿胶10g、鸡血藤30g、丹参30g、何首乌30g、制鳖甲20g、龙眼肉15g、淮山药30g、砂仁12g和陈皮20g，分别洗净，粉碎，一起放入提取装置中加入1.2kg醇浓度为90％的乙醇进行醇提，醇提时间为3小时，提取液过滤，滤渣再次加入800g的醇浓度为90％的乙醇进行醇提，醇提时间为2小时，提取液过滤，两次提取液合并，合并提取液在0℃的温度下过夜静置，随后过滤，除去溶剂至成固体膏状，进一步粉碎后在40℃的条件下干燥2小时，获得中药粉末1。
[0052] 实施例2中药粉末
[0053] 取生黄芪30g、当归10g、红参20g、白芍20g、阿胶10g、鸡血藤30g、丹参30g、何首乌30g、制鳖甲20g、龙眼肉15g、淮山药30g、砂仁12g和陈皮20g，分别洗净，粉碎，一起放入提取装置中加入1.2kg醇浓度为90％的乙醇进行醇提，醇提时间为3小时，提取液过滤，滤渣再次加入800g的醇浓度为90％的乙醇进行醇提，醇提时间为2小时，提取液过滤，两次提取液合并，合并提取液在0℃的温度下过夜静置，随后过滤，除去溶剂至成固体膏状，进一步粉碎后在40℃的条件下干燥2小时，获得中药粉末2。
[0054] 实施例3中药粉末
[0055] 取生黄芪70g、当归10g、红参20g、白芍20g、阿胶10g、鸡血藤30g、丹参30g、何首乌30g、制鳖甲20g、龙眼肉15g、淮山药30g、砂仁12g和陈皮20g，分别洗净，粉碎，一起放入提取装置中加入1.2kg醇浓度为90％的乙醇进行醇提，醇提时间为3小时，提取液过滤，滤渣再次加入800g的醇浓度为90％的乙醇进行醇提，醇提时间为2小时，提取液过滤，两次提取液合并，合并提取液在0℃的温度下过夜静置，随后过滤，除去溶剂至成固体膏状，进一步粉碎后在40℃的条件下干燥2小时，获得中药粉末3。
[0056] 实施例4复方片1
[0057] 取500g利可君片研磨成粉末，与500g实施例1制备的中药粉末1混合，随后加入1kg的淀粉，再加入20g氢氧化钠，20g十二烷基硫酸钠和交联羧20g甲基纤维素钠，压制成片，每片1g。
[0058] 比较例1复方片2
[0059] 取100g利可君片研磨成粉末，与300g实施例1制备的中药粉末1混合，随后加入400g的淀粉，再加入8g氢氧化钠，8g十二烷基硫酸钠和交联羧8g甲基纤维素钠，压制成片，每片1g。
[0060] 比较例2复方片3
[0061] 取400g利可君片研磨成粉末，与300g实施例1制备的中药粉末1混合，随后加入700g的淀粉，再加入14g氢氧化钠，14g十二烷基硫酸钠和交联羧14g甲基纤维素钠，压制成片，每片1g。
[0062] 比较例3复方片4
[0063] 取500g利可君片研磨成粉末，与500g实施例2制备的中药粉末2混合，随后加入1kg的淀粉，再加入20g氢氧化钠，20g十二烷基硫酸钠和交联羧20g甲基纤维素钠，压制成片，每片1g。
[0064] 毒性试验
[0065] 通过文献研究及临床观察，对于利可君片未见显著的肝肾毒性及不良反应报道，对于使用的各原料药，其使用药物均未标注有毒，且用量均在药典规定范围之内，因此理论分析其安全有效，但为了进一步验证中药与西药混合使用的安全性，特进行2周的急毒性试验研究，考察SD大鼠按最大本发明制剂可溶解浓度及最大灌胃体积经口给予本发明复方片水溶液后，动物所产生的急性毒性反应及毒性反应的主要靶器官，为临床急性大剂量用药提供安全性依据。
[0066] 实验动物：SD大鼠，等级：SPF级，性别：雌雄各半，数量：40只，体重180～220g。动物饲养环境条件为温度20～26℃，湿度40～70％，鼠饲料。
[0067] 实验药物：本发明实施例4制备的复方片剂制备成的水溶液，最大可溶解浓度1.45g/ml，其中生药浓度为0.7225g/ml，备用。
[0068] 动物分组：取检疫合格的SD大鼠称重，按体重随机分为2组，每组动物20只，雌雄各半。
[0069] 给药：给药组按10ml/kg体重灌胃给予生药浓度为0.7225g/ml的本发明复方片剂水溶液，给药体积10ml/kg，每日给药3次，连续14日。
[0070] 一般症状观察：观察内容包括饮水、进食，外观体征、一般行为活动。
[0071] 观察时间：给药后连续观察14天。
[0072] 观察记录：记录毒性反应症状出现、加重、减轻和死亡的时间。
[0073] 体重：给药后第2天起隔日称量SD大鼠体重。
[0074] 解剖观察：给药第14天，处死并大体解剖动物，肉眼观察心、肝、脾、肺、肾等主要脏器有无病变，有病变脏器进行病理检查。
[0076] 实验结果
[0077] 一般症状观察结果
[0078] 连续给药后，SD大鼠饮水、进食、外观体征、一般行为活动均正常，观察14天未见SD大鼠死亡。
[0079] 体重观察结果
[0081] 解剖观察结果
[0082] 观察结束后处死SD大鼠，大体解剖肉眼观察心、肝、脾、肺、肾等各主要脏器色泽、形状、大小等未见异常。
[0083] 最大给药量计算
[0084] 经前面试验验证，本发明复方片水溶液SD大鼠灌胃给药的最大给药量为130.26675g/kg/d，该剂量以临床成人(体重按60kg计)日用剂量为1g/片，6片/次，2次/日折算，相当于临床成人用量(0.2g/kg/d)的651.33375倍，现代药理学认为，动物实验给药为人体给药量超过100倍以上的，而无明显毒副作用且无迟发毒性反应，即可认为该药无明显毒副作用，因此通过本发明中药制剂急性毒性实验研究，其给药剂量为人体给药剂量的433.5倍，可以认为其具有很好的安全性。
[0085] 临床研究
[0086] 一般资料
[0087] 收集2015年5月至2015年11月我院肿瘤科患者117例，其中消化科肿瘤患者58例，呼吸科肿瘤患者28例，骨科肿瘤患者31例，所有患者均为放化疗后白细胞减少患者，白细胞均低于3×109/L，将其分为两组，治疗组55例，对照组62例，两组之间肿瘤种类、患者基本情况、年龄、性别等因素无统计学差异，P＞0.05，具有可比性。
[0088] 分组及治疗
[0089] 治疗组：给与本发明实施例4制备的复方片，4片/次，2次/日，口服，温水送服。
[0090] 对照组：给与利可君片(江苏吉贝尔药业有限公司，国药准字H32025443)，2片/次，3次/日，口服，温水送服。
[0091] 两组患者均服药2周。
[0092] 检查指标
[0093] 于第8天，第15天(停药后第1天)，第21天(停药后第7天)早晨空腹抽血，检查血常规，记录白细胞数量。
[0094] 体征检查
[0095] 脱发情况、食欲情况、体重变化情况。
[0096] 统计学分析
[0097] 运用统计学分析软件SPSS16.0，对数据进行t检验，以P＜0.05为有显著性差异。
[0098] 结果
[0099] (1)两组患者白细胞计数的对比
[0100] 表1两组患者白细胞计数的对比(×109/L)
[0101]组别 N 第8天 第15天 第21天
对照组 55 2.9±0.2 4.1±0.6 3.5±0.4
治疗组 62 2.7±0.3 4.6±0.7 4.2±0.9*
对照组 55 2.9±0.2 4.1±0.6 3.5±0.4
治疗组 62 2.7±0.3 4.6±0.7 4.2±0.9*
[0102] 与对照组比较，*P＜0.05
[0103] (2)两组患者脱发、食欲减退情况比较
[0104] 表2两组患者脱发、食欲减退情况比较
[0105]组别 N 脱发 食欲减退
对照组 55 37 48
治疗组 62 19* 22*
对照组 55 37 48
治疗组 62 19* 22*
[0106] 与对照组比较，*P＜0.05
[0107] (3)两组患者体重变化情况
[0108] 表3两组患者体重变化情况比较
[0109]组别 N 体重减轻人数 体重变化数值(kg)
对照组 55 42 4.9±1.2
治疗组 62 34 2.1±0.9*
对照组 55 42 4.9±1.2
治疗组 62 34 2.1±0.9*
[0110] 与对照组比较，*P＜0.05
[0111] 通过本发明复方片的临床观察研究，本发明复方片在提升白细胞的效果上与单纯使用西药作用相当，停药观察，其维持效果优于西药组；此外，本发明复方片在改善食欲、防止脱发作用上显著优于对照组；对于患者因放化疗导致的体重下降，治疗组在人数上少于对照组，但无统计学差异，但是对于体重减轻数值进行统计学分析，有显著差异，说明本发明复方片有效的缓解患者体重快速下降，延缓因肿瘤导致的恶病质的发生。综合分析本发明复方片的作用效果，显著优于单纯使用西药治疗，具有较好的临床作用，适用于临床推广应用。
[0112] 动物实验研究
[0113] 实验药品
[0114] 本发实施例4制备的复方片剂1，制备成药物浓度为0.5/ml溶液。
[0115] 本发明比较例1制备的复方片剂2，制备成药物浓度为0.5/ml溶液。
[0116] 本发明比较例2制备的复方片剂3，制备成药物浓度为0.5/ml溶液。
[0117] 本发明比较例3制备的复方片剂4，制备成药物浓度为0.5/ml溶液。
[0118] 环磷酰胺(Cyclophosphamide)由上海华联制药有限公司生产。
[0119] 利可君片，20mg×24片，江苏吉贝尔药业有限公司生产。
[0120] 试剂与仪器
[0121] TNF、IL-6试剂盒(解放军总医院科技开发中心放免所)；RPMI1640培养液(U.S.A.14072)；MTT(四甲基偶氮唑盐，Sigam公司提供)；PBS液(武汉亚法生物技术有限公司)；淋巴细胞分离液(比重1.077±0.001，上海试剂三厂)；植物血凝素(PHA950117，广州医药工业研究所)；Elx800型酶标仪(美国)；GC-1200r放射免疫计数器(中国安徽科大创新股份有限公司)。
[0122] 动物
[0123] 昆明小鼠，SPF级，体重25±2g，雌雄各半。
[0124] 实验方法
[0125] 将小鼠随机分成6组，每组15只，即正常组、病理模型组、利可君组，本发明复方片1组，本发明复方片2组，本发明复方片3组。本发明复方片动物除正常对照组外进行腹腔注射环磷酰胺50g/kg，1次/d，共7d，建立化疗白细胞减少症模型(白细胞下降至2.00～3.00×109/L)。建模成功后即日起持续灌胃给药，0.1ml/10g体重，每日1次，共15d。正常组、病理模型组灌胃给等容量体积生理盐水。
[0126] 检测指标及方法
[0127] 造血功能指标测定：白细胞、网织红细胞、骨髓有核细胞按常规测定计数；血淋巴细胞转化实验：心室取血抗凝用RPMI1640对倍稀释，加等量淋巴细胞分离液，经2000r/min离心20min，分离淋巴细胞并洗涤3次，加入适量RP-MI1640培养液进行细胞计数，稀释细胞6
至8×10个/L。取细胞悬液加入经灭菌处理的96孔微量细胞培养板内，每个样本6孔，每孔
180μl其中3孔加20μl植物血凝素，另3孔加20μl培养液作对照组，每孔总量为200μl另设3孔作空白对照组。将培养板置37℃体积分数5％的CO2培养箱里培养72h。采用MTT比色法测定小鼠淋巴细胞转化指数；细胞因子检测：TNF、I1-6分别于造模后5d、10d、15d取外周血按试剂盒操作说明作放免学检查。
至8×10个/L。取细胞悬液加入经灭菌处理的96孔微量细胞培养板内，每个样本6孔，每孔
180μl其中3孔加20μl植物血凝素，另3孔加20μl培养液作对照组，每孔总量为200μl另设3孔作空白对照组。将培养板置37℃体积分数5％的CO2培养箱里培养72h。采用MTT比色法测定小鼠淋巴细胞转化指数；细胞因子检测：TNF、I1-6分别于造模后5d、10d、15d取外周血按试剂盒操作说明作放免学检查。
[0128] 数据分析
[0129] 实验数据采用SPSS16.0软件进行t检验统计处理，以P＜0.05为有显著统计学差异。
[0130] 结果
[0131] (1)本发明复方片对外周血网织红细胞计数的影响
[0132] 表4本发明复方片对外周血网织红细胞计数的影响( n＝15)
[0133]
[0134] 与模型组比较，*P＜0.05；与利可君组比较，#P＜0.05；与复方片1组比较，△P＜0.05[0135] 各给药组对于小鼠网织红细胞计数影响的比较，各给药组与模型组比较，均有显著的升高，统计学分析，差异有显著意义，P＜0.05；各复方片组与复方片1组比较，其中复方片2组在第15d与1组有统计学差异，显著低于1组，第20天，2组、3组与1组比较有统计学差异，显著低于1组，1组与利可君组比较，在第20d有显著差异，1组高于利可君组。
[0136] (2)本发明复方片对外周血白细胞计数的影响
[0137] 表5本发明复方片对外周血白细胞计数的影响( n＝15)
[0138]
[0139] 与模型组比较，*P＜0.05；与利可君组比较，＃P＜0.05；与复方片1组比较，△P＜0.05
[0140] 各给药组对于小鼠外周白细胞计数影响的比较，各给药组与模型组比较，均有显著的升高，统计学分析，差异有显著意义，P＜0.05；各复方片组与复方片1组比较，在第10d，第15d复方片2组与利可君组均显著高于1组。
[0141] (3)本发明复方片对小鼠骨髓有核细胞数转化的影响
[0142] 表6本发明复方片对小鼠骨髓有核细胞数转化的影响( n＝15)
[0143]
[0144] 与模型组比较，*P＜0.05；与利可君组比较，#P＜0.05；与复方片1组比较，△P＜0.05
[0145] 各给药组对于小鼠有核细胞数转化影响的比较，各给药组与模型组比较，均有显著的升高，统计学分析，差异有显著意义，P＜0.05；各复方片组与复方片1组比较，在第10d，第15d复方片3组显著低于1组，统计学有意义，P＜0.05，与利可君组比较，复方片3组在第10d，第15d显著低于利可君组。
[0146] (4)本发明复方片对小鼠外周血淋巴细胞转化的影响
[0147] 表7本发明复方片对小鼠外周血淋巴细胞转化的影响( n＝15)
[0148]
[0149] 与模型组比较，*P＜0.05；与利可君组比较，#P＜0.05；与复方片1组比较，△P＜0.05[0150] 各给药组对于小鼠外周血淋巴细胞转化影响的比较，各给药组与模型组比较，在第5d、第10d复方片2组与利可君组有显著升高，在第15d、20d时有显著的升高，统计学分析，差异有显著意义，P＜0.05；各复方片组与复方片1组比较，在第10d复方片2组显著高于1组，第15d时，复方片3组显著低于1组，统计学有意义，P＜0.05，与利可君组比较，复方片3组在第10d，第15d显著低于利可君组，复方片4组在第10d显著低于利可君组，统计学有意义，P＜0.05。
[0151] (5)本发明复方片对小鼠IL-6的影响
[0152] 表8本发明复方片对小鼠IL-6的影响( n＝15)
[0153]
[0154] 与模型组比较，*P＜0.05；与利可君组比较，#P＜0.05；与复方片1组比较，△P＜0.05[0155] 各给药组对于小鼠IL-6影响的比较，各给药组与模型组比较，均有显著的升高，统计学分析，差异有显著意义，P＜0.05；各复方片组与复方片1组比较，在第20d复方片2组显著低于1组，统计学有意义，P＜0.05，与利可君组比较，复方片4组在第15d，第20d显著低于利可君组，统计学有意义，P＜0.05。
[0156] (6)本发明复方片对小鼠TNF的影响
[0157] 表9本发明复方片对小鼠TNF的影响( n＝15)
[0158]
[0159] 与模型组比较，*P＜0.05；与利可君组比较，＃P＜0.05；与复方片1组比较，△P＜0.05
[0160] 通过各组药物对于小鼠TNF影响的分析可以看出，与模型组对比，各给药组均由很好的提高作用，统计学差异有意义，各复方片组与复方片1组比较，除复方片2组起效速度快于复方片1组外，其余均慢于复方片1组，且提高水平低于复方片1组。
[0161] (7)本发明复方片对小鼠饮食量、饮水量的影响
[0162] 表10本发明复方片对小鼠饮食量、饮水量的影响( n＝15)
[0163]组别 饮食增量(g/d) 饮水增量(ml/d)
正常组 0 0
模型组 -14.1±1.8 12.8±11.1
正常组 0 0
模型组 -14.1±1.8 12.8±11.1
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