组合化学治疗
阅读：740发布：2020-05-11
专利汇可以提供组合化学治疗专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且用于 治疗 癌症和癌前 疾病 的提高 活性 氧 的量的药剂与由氧物质活化、增强或诱导的药剂的组合。用于治疗 哺乳动物 癌症、发育不良性疾病、赘生性或过度增殖性病症的包含在疾病微环境中生成或产生活性氧(ROS)的治疗剂或药物以及由ROS活化、增强或诱导的至少一种药物或药剂的药物组合物，以及使用其治疗哺乳动物癌症、发育不良性疾病、赘生性或过度增殖性病症的方法。，下面是组合化学治疗专利的具体信息内容。
1.组合物，其包含提高疾病微环境中活性氧的量的至少一种第一化合物和由活性氧活化、增强或诱导的至少一种第二化合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一化合物包括NQO1底物。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述NQO1底物是醌类似物。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述NQO1底物是DNQ或DNQ类似物。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述NQO1底物是β拉帕醌或其类似物。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一化合物包括选自以下的化合物：萘并[2，1-d] 唑-4，5-二酮、NPDO萘并[1′，2′：4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-5，6-二酮、β-拉帕醌、β-拉帕醌类似物、丝裂霉素C、EO9、RH1、异噻唑并萘醌阿罗司唑、(±)-董尼酮和(±)-董尼酮的邻醌、苯并氧化呋咱类、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)MdaB和WrbA、2-取代的3-甲基萘并[1，2-b]呋喃-4，5-二酮类、丹参酮IIA、苯并呋喃-醌类、苯并噻吩-醌类；吲唑-醌类；苯并异 唑-醌类、7-乙酰胺基-2-(8′-喹啉基)喹啉-5，8-二酮、7-氨基-2-(2-吡啶基)喹啉-5，8-二酮、咪唑并[5，4-f]苯并咪唑醌类、淡紫醌霉素类似物、淡紫醌霉素、苯并噻唑-醌类、苯并咪唑-醌类、长栲利素E、菊苣酸、雷公藤红素、螺氯马嗪、TBMMP、吉西他滨、毛萼乙素B、青蒿素、京尼平、P-V；MDC-1112、SKLB316、魏菲灵A+奥沙利铂、氧化铈纳米颗粒、齐墩果酸、CDDO-Me、贝利司他、异土木香内酯、没食子酸、双氢青蒿素、BML-275、镍纳米线、维甲酰酚胺、萝卜硫素、鸦胆子素D、青蒿琥酯、一氧化氮供体型阿司匹林、异硫氰酸苄酯、三氧化二砷和小白菊内酯、三果宝、辣椒素、白藜芦醇和渥曼青霉素。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述至少一种第二化合物选自药物或前药。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述前药包括选自以下的化合物：羟基铁昔芬、雷纳霉素E1、[4-(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苄基((5-甲基-2-苯乙烯基-1，3-二氧乙环-5-基)甲基)碳酸酯]、双重pH敏感的PBCAE共聚物、苯甲酰氧基肉桂醛的聚合前药、血红素加氧酶-1抑制性锌原卟啉胶束、基于氨基二茂铁的前药、N-苄基氨基二茂铁、基于噻唑烷酮的前药、和INDQ/NO。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述至少一种第二化合物选自异硫氰酸β-苯乙酯、2-甲氧基雌二醇和荜茇明宁碱。
10.根据权利要求2所述的组合物，其中所述NQO1底物是下式的DNQ类似物，或其盐或溶剂合物：
其中，
R1是烷基；
R3是H；
R2和R4各自独立为-X-R；
每个X独立地为直接键或桥连基团，其中所述桥连基团是-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-O-，或式-W-A-W-的连接基团，其中
每个W独立地为-N(R’)C(＝O)-、-C(＝O)N(R)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R’)-、-C(＝O)-、其中n为1至10的-(CH2)n-、或直接键，其中每个R’独立地为H、(C1-C6)烷基，或氮保护基；和
每个A独立地为(C1-C20)烷基、(C2-C16)烯基、(C2-C16)炔基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、其中n为1至约20的-(OCH2-CH2)n-、其中n为1至约6的-C(O)NH(CH2)n-、-OP(O)(OH)O-、其中n为1至约6的-OP(O)(OH)O(CH2)n-、或者在两个碳之间或在碳和氧之间插入有环烷基、杂环基或者芳基基团的(C1-C20)烷基、(C2-C16)烯基、(C2-C16)炔基、或-(OCH2-CH2)n-；
每个R独立地为烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(环烷基)杂烷基、(杂环烷基)杂烷基、芳基、杂芳基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、氢、羟基、羟基烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、烯氧基、炔氧基、(环烷基)烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、-CORx、-COORx、-CONHRx、-NHCORx、-NHCOORx、-NHCONHRx、-N3、-CN、-NC、-NCO、-NO2、-SH、-卤代、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酸酯、磺酸、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、RxS(O)Ry-、RxS(O)2Ry-、RxC(O)N(Rx)Ry-、RxSO2N(Rx)Ry-、RxN(Rx)C(O)Ry-、RxN(Rx)SO2Ry-、RxN(Rx)C(O)N(Rx)Ry-、羧醛、酰基、酰氧基、-OPO3H2、-OPO3Z2，其中Z是无机阳离子或糖类；其中每个Rx独立地为H、OH、烷基或芳基，并且每个Ry独立地为基团W；
其中任何烷基或芳基可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基、硝基或卤素基团取代。
11.权利要求10所述的组合物，其中R4是(C1-20)烷基基团。
12.权利要求10所述的组合物，其中R1是支链(C1-20)烷基基团。
13.权利要求10所述的组合物，其中R2是(C1-20)烷基基团。
14.权利要求10所述的组合物，其中R1是直链(C1-20)烷基基团。
15.权利要求10所述的组合物，其中R4是(C1-20)烷基基团。
16.权利要求10所述的组合物，其中R1是甲基。
17.权利要求10所述的组合物，其中R2是甲基。
18.权利要求10所述的组合物，其中R1和R2二者都是甲基。
19.权利要求10所述的组合物，其中R4是甲基。
20.组合物，其包含ROS诱导型DNA交联剂加上具有下式的化合物
21.组合物，其包含具有下式的化合物
加上具有下式的化合物
22.组合物，其包含具有下式的化合物
加上具有下式的化合物
其中：
每个R1独立地为-B(XR’)2，其中每个X独立地选自O和S，并且每个R’独立地选自氢和烷基，或者两个R’一起形成任选经取代的5至8元环；
每个R2独立地选自任选经取代的烷基、烷氧基、氨基、卤素和
每个R3独立地选自：
4a 4b a
每个R 和R 独立地选自卤素和-OSO2R；
每个Y独立地为键或-CH2-；
每个R5独立地为C1-C4烷基；
n是0、1或2；
p是1或2；
每个Ra独立地选自任选经取代的烷基；
其中如果式(I)的化合物带正电荷，它还包含至少一种反离子
23.组合物，其包含具有下式的化合物
其中，
X和Y独立地选自CL和Br，且R独立地选自2，3-二甲基丁烷和H；
加上具有下式的化合物，或其盐或溶剂合物
其中，
R1是烷基；
R3是H；
R2和R4各自独立为-X-R；
每个X独立地为直接键或桥连基团，其中所述桥连基团是-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-O-，或式-W-A-W-的连接基团，其中
每个W独立地为-N(R’)C(＝O)-、-C(＝O)N(R)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R’)-、-C(＝O)-、其中n为1至10的-(CH2)n-、或直接键，其中每个R’独立地为H、(C1-C6)烷基，或氮保护基；并且
每个A独立地为(C1-C20)烷基、(C2-C16)烯基、(C2-C16)炔基、(C3-C8)环环烷基、(C6-C10)芳基、其中n为1至约20的-(OCH2-CH2)n-、其中n为1至约6的-C(O)NH(CH2)n-、-OP(O)(OH)O-、其中n为1至约6的-OP(O)(OH)O(CH2)n-、或者在两个碳之间或在碳和氧之间插入有环烷基、杂环基或者芳基基团的(C1-C20)烷基、(C2-C16)烯基、(C2-C16)炔基或-(OCH2-CH2)n-；
每个R独立地为烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(环烷基)杂烷基、(杂环烷基)杂烷基、芳基、杂芳基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、氢、羟基、羟基烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、烯氧基、炔氧基、(环烷基)烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、-CORx、-COORx、-CONHRx、-NHCORx、-NHCOORx、-NHCONHRx、-N3、-CN、-NC、-NCO、-NO2、-SH、-卤代、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酸酯、磺酸、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、RxS(O)Ry-、RxS(O)2Ry-、RxC(O)N(Rx)Ry-、RxSO2N(Rx)Ry-、RxN(Rx)Cy x x y x x x y
(O)R-、RN(R)SO2R-、RN(R)C(O)N(R)R-、羧醛、酰基、酰氧基、-OPO3H2、-OPO3Z2，其中Z是无机阳离子或糖类；其中每个Rx独立地为H、OH、烷基或芳基，并且每个Ry独立地为基团W；
其中任何烷基或芳基可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基、硝基或卤素基团取代。
24.根据权利要求23所述的组合物，其包含具有下式的化合物
加上具有下式的化合物
25.组合物，其包含具有下式的化合物
其中，
X和Y独立地选自CL和Br，且R独立地选自2，3-二甲基丁烷和H；
加上具有下式的化合物
26.药物组合物，其包含协同有效量的NQO1底物、协同有效量的ROS诱导型细胞毒素、和可药用载体或稀释剂。
27.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二化合物是DNA交联剂。
28.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二化合物选自芳族氮芥、异硫氰酸β-苯乙酯、2-甲氧基雌二醇和荜茇明宁碱。
29.根据权利要求5所述的组合物，其还包含芳族氮芥。
30.在需要治疗的对象中治疗癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1的组合物，其中所述癌症选自白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌。
31.权利要求30所述的方法，其中所述对象是人。
32.减少癌细胞的增殖的方法，其包括使所述癌细胞与有效量的权利要求1的组合物接触，其中所述癌细胞选自白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌。
33.治疗以具有升高的NQO1水平的肿瘤细胞为特征的癌症的方法，所述方法包括向受此类癌症影响的患者施用治疗有效量的选自权利要求1至31中任一项所述的化合物的组合物。
组合化学治疗
技术领域
[0001] 本发明涉及用于治疗哺乳动物癌症或过度增生性病症(包括多种增生性、发育不良性和赘生性病症)的药物组合物、方法和途径，所述药物组合物、方法和途径包含在疾病微环境中产生ROS的治疗剂和由ROS活化、增强或诱导的至少一种化学治疗药物或前药。本发明还涉及治疗哺乳动物癌症或过度增生性病症的方法，所述方法包括使癌细胞或任何其他过度增殖性细胞与所述组合物接触。
背景技术
[0002] 癌症是世界上许多地区最常见的死亡原因，且每年全球诊断出的癌症病例超过250万例。尽管可利用的癌症治疗的数目呈指数级增长，但这类药物的高毒性且不断提高的特异性意味着持续需要新的抗癌剂和策略，特别是那些毒性副作用较少且对广谱癌症有效的那些。因此，需要更具癌症选择性的新的基本治疗范例。本发明提供了这样的一种突破性策略、组合物和方法。
[0003] 普遍认为，采用针对癌症的单一治疗策略通常是无效的，原因是这种疾病具有多因素性质。越来越多地利用多于一种药物的组合以最大化抗癌反应。参见Gene Ther.，2000，第11卷，1852。
[0004] 超过30种不同的药物通常用于化学治疗。这些药物中称为一线药物最有效的药物是多柔比星、表柔比星、甲氨蝶呤、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、多西他赛和紫杉醇。尽管这些单独的药物中的每一种本身都已显示出一些效力，但申请人的研究表明，组合不同的药物可进一步提高其杀伤癌细胞的能力。一些目前可用的化学治疗的组合是：
[0005] 1.环磷酰胺和多柔比星(阿霉素)的组合。
[0006] 2.环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶的组合。
[0007] 3.CAF(FAC)，环磷酰胺、多柔比星(阿霉素)、5-氟尿嘧啶的组合。
[0008] 4.环磷酰胺、多柔比星(阿霉素)和紫杉醇(Taxol)的组合。
[0009] 5.环磷酰胺、多柔比星(阿霉素)和泰索帝(多西他赛)的组合。
[0010] 总体而言，在许多情况下，由于癌症对药剂的获得性抗性，已知的化学治疗剂无法根除癌症。根据本发明，化合物与另一种化学治疗剂组合可以以低于当前标准的剂量施用，同时仍然提供有益的效力并且可能降低化学治疗剂对患者的毒性。
发明内容
[0011] 本发明涉及药物组合物，其包含提高疾病微环境中活性氧(reactive oxygen species)类的量的至少一种第一化合物和由活性氧活化、增强或诱导的至少一种第二化合物。本发明包括这样的组合物，加上可药用载体或稀释剂；在遭受肿瘤细胞的人中杀伤肿瘤细胞的方法，该方法包括向这样的人施用有效肿瘤细胞杀伤量的该药物组合物。
[0012] 定义
[0013] 本文中使用的定义和术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不旨在进行限制。
[0014] 以下更详细地描述了特定官能团和化学术语的定义。有机化学的一般原理以及特定的功能部分和反应性描述于Organic Chemistry，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito，1999；Smith和March March′s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987；
其全部内容通过引用并入本文。
其全部内容通过引用并入本文。
[0016] 对于本文中数字范围的叙述，明确考虑了具有相同精确度的每个中间数。例如，对于范围6至9，除了6和9之外还考虑数字7和8，以及对于范围6.0至7.0，明确考虑了数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。
[0017] 本文中使用的术语“约”与术语“大约”同义地使用。说明性地，术语“约”的使用表示稍微超出所引用的值的值，即，加或减10％。因此，这样的值包含在叙述术语“约”和“大约”的权利要求的范围内。
[0018] 术语“包含”和“包括”以其开放的非限制性的含义使用。
[0019] 术语“异常细胞生长”和“过度增殖性病症”在本申请中可互换使用。
[0020] “异常细胞生长”是指不依赖于正常的调节机制(例如，失去接触抑制)的细胞生长，其包括正常细胞的异常生长和异常细胞的生长。
[0021] 本文中使用的术语“活化的”意指使得根据本发明更具反应性或有用性。
[0022] 术语“酰基”包括通过羰基官能团(例如，-C(O)-烷基、-C(O)-芳基等)与化合物连接的烷基、芳基或杂芳基取代基。实例是烷基羰基、环烷基羰基、杂环羰基、芳基羰基或杂芳基羰基取代基，其中任何一个可以进一步被取代(例如，用一个或更多个取代基取代)。
[0023] 术语“酰氨基”是指与氨基或烷基氨基基团连接的酰基，并且包括-C(O)-NH2和-C(O)-NRR’基团，其中R和R’如与结合烷基氨基定义的一样。
[0024] 术语“酰氧基”指的是酯基-OC(O)-R，其中R是H、烷基、烯基、炔基或芳基。
[0025] 本文中使用的“施用”或“施用”是指通过任何合适的途径提供、接触和/或递送一种或更多种化合物以实现所期望的效果。施用可包括但不限于经口、舌下、肠胃外(例如静脉内、皮下、皮内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内或颅内注射)、透皮、表面、经颊、直肠、阴道、经鼻、经眼、通过吸入和植入物。
[0026] 术语“烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的烷基部分，其包括所述烯基部分的E和Z异构体。该术语还包括具有至少一个碳-碳双键的环烷基部分，即环烯基。烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1，4-丁二烯基、环戊烯基、环己烯基、丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基等。烯基可任选地被取代。烯基基团的实例包括但不限于烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基和3-辛烯基基团。其中双键碳中之一可以任选地为烯基取代基的连接点。
[0027] 术语“亚烯基”是指二价烯基，例如-CH-CH-、-CH-CH2CH2-或-CH-C-CH-，亚烯基可以是任选地被取代。
[0028] 术语“亚烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的二价直链、支链或环状饱和脂族基团，并且包括所述亚烯基部分的E和Z异构体。亚烯基基团可任选地被取代。
[0029] 术语“烷氧基”意指O-烷基基团。烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
[0030] 术语“烷基”是指含有指示的碳原子数的直链或支链烃链。其还意指具有直链、环状或支链部分的饱和一价烃基基团。“烷基”基团可以包括任选的碳-碳双键或三键，其中烷基基团包含至少两个碳原子。环烷基部分需要至少三个碳原子。直链或支链烷基基团的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基等。烷基基团可任选地被取代。
[0031] 术语“烷基氨基”是指-NRR’基团，其中R和R’独立地选自氢(但是R和R’二者不能都是氢)、烷基和芳基基团；或者R和R’一起形成环状环系统。
[0032] 术语“亚烷基”是指二价直链、支链或环状饱和脂族基团。后一基团也可更具体地称为亚环烷基基团。此外，“亚烷基”是指二价烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)CH2-。亚烷基基团可任选地被取代。
[0033] 单独或组合的术语“烷硫基”是指任选经取代的烷基硫基基团，烷基-S-。
[0034] 术语“炔基”是指具有2至12个碳原子，优选2至6个碳原子，且更优选2至4个碳原子的直链和支链炔基基团。炔基基团的实例包括但不限于乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三键碳之一可任选地是炔基取代基的连接点。
[0035] 术语“亚炔基”是指二价炔基，例如-C≡C-或-C≡C-CH2-。炔基或亚炔基可任选地被取代。
[0036] 术语“酰胺”是指基团-C(O)N(R’)(R”)，其中R’和R”各自独立地选自如上定义的氢、烷基、烯基、炔基、-OH、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基；或R’和R”与氮一起环化形成杂环烷基或杂芳基。
[0037] 术语“氨基”是指式-NR1R2的基团，其中R1和R2各自独立地选自例如氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或R1和R2与它们所连接的氮可一起形成环结构。氨基基团的实例包括但不限于-NH2、烷基氨基基团例如-NHCH3、-NHCH2CH3和-NHCH(CH3)2、二烷基氨基基团例如-N(CH3)2和-N(CH2CH3)2和芳基氨基基团例如-NHPh。环状氨基基团的实例包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、全氢二氮杂基、吗啉代和硫代吗啉基。基团R1和R2可以任选地被取代。
[0038] “氨基酸”指的是任何天然存在的氨基酸以及其合成类似物和衍生物。α-氨基酸包含与氨基基团、羧基基团、氢原子键合的碳原子以及称为“侧链”的特殊基团。天然存在的氨基酸的侧链是本领域公知的，包括例如氢(例如，如在甘氨酸中)，烷基(例如，如在丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)，经取代的烷基(例如，如在苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸中)，芳基烷基(例如，如在苯丙氨酸和色氨酸中)，经取代的芳基烷基(例如，如在酪氨酸中)和杂芳基烷基(例如在组氨酸中)。参见，例如，Harper等(1977)Review of Physiological Chemistry，第16版.，Lange Medical Publications，第21-24页。本领域技术人员将理解，术语“氨基酸”还包括β-、ν-、δ-和ω-氨基酸等。非天然氨基酸也是本领域已知的，例如在Williams(编辑)，Synthesis of Optically Active α-Amino Acids，Pergamon Press(1989)；Evans等.，J.Amer.Chem.Soc，112：4011-4030(1990)；Pu等，J.Amer.Chem.Soc，56：1280-1283(1991)；Williams等，J.Amer.Chem.Soc，113：9276-9286(1991)；以及其中引用的所有参考文献中所述。
[0039] 本文中使用的二十种常规氨基酸及其缩写遵循常规用法(参见IMMUNOLOGY-A SYNTHESIS，第2版，E.S.Golub和D.R.Gren，编辑，Sinauer Associates，Sunderland，Mass.(1991)，其通过引用并入本文)。氨基酸残基缩写如下：苯丙氨酸是Phe或F；亮氨酸是Leu或L；异亮氨酸是Ile或I；甲硫氨酸是Met或M；正亮氨酸是Nle；缬氨酸是Val或V；丝氨酸是Ser或S；脯氨酸是Pro或P；苏氨酸是Thr或T；丙氨酸是Ala或A；酪氨酸是Tyr或Y；组氨酸是His或H；谷氨酰胺是Gln或Q；天冬酰胺是Asn或N；赖氨酸是Lys或K；天冬氨酸是Asp或D；谷氨酸是Glu或E；半胱氨酸是Cys或C；色氨酸是Trp或W；精氨酸是Arg或R；甘氨酸是Gly或G，X是任何氨基酸。二十种常规氨基酸的立体异构体(例如D-氨基酸)、非天然氨基酸例如α，α-二取代氨基酸、N-烷基氨基酸和其他非常规氨基酸也可以是本发明化合物的合适组分。非常规的氨基酸的实例包括：4-羟基脯氨酸、O-磷酸丝氨酸、N-乙酰丝氨酸、N-甲酰基甲硫氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟基赖氨酸和其他类似的氨基酸和亚氨基酸(例如4-羟基脯氨酸)。在本文中使用的多肽符号中，根据标准用法和惯例，左手方向是氨基端方向，右手方向是羧基端方向。
[0040] 术语“抗赘生物剂(anti-neoplastic agent)”是指能够抑制或预防赘生物生长或检查恶性(癌)细胞的成熟和增殖的药剂。
[0041] 术语“芳族”是指包含多个共轭双键的化合物或部分。芳族部分的实例包括但不限于芳基或杂芳基环系统。
[0042] “芳基”或“Ar”是指6至14个碳原子的不饱和芳族碳环基团，其具有单环(例如，苯基)或多个稠合环(例如，萘基或蒽基)碳原子，所述碳原子可任选地被选自以下的1至3个取代基取代或未经取代：羟基、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰氨基、氨基、芳氧基、羧基、卤素、巯基、氰基、硝基、-SO3、-SO2NH2和其他非干扰性取代基。优选的芳基包括苯基和烷基取代的苯基。优选的芳基具有4至20个环原子，且更优选6至14个环原子。芳基可任选地被取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
[0043] 术语“芳基烷基”是指其中烷基氢原子被芳基基团取代的烷基部分。芳基烷基包括其中超过一个氢原子被芳基基团取代的基团。芳基基团的实例包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基和三苯甲基基团。
[0044] 术语“芳氧基”是指芳基-O-。
[0045] 术语“芳硫基”意指芳基硫基基团，芳基-S-。
[0046] 术语“氨基甲酰基”或“氨基甲酸酯”是指基团-O-C(O)-NRR”，其中R和R”独立地选自氢、烷基和芳基；且R和R”在一起可以形成环状环系统。
[0047] 术语“碳环基”包括任选经取代的环烷基和芳基部分。术语“碳环基”还包括具有至少一个碳-碳双键的环烯基部分。
[0048] 术语“羧基酯”是指-C(O)OR，其中R是烷基或芳基。
[0050] 本文在“接触细胞”中使用的“接触”是指在体外、离体或体内(即在对象例如哺乳动物，包括人、小鼠、大鼠、兔子、猫和狗内)直接或间接接触细胞。接触细胞(也包括使细胞“反应”)可以作为向对象施用的结果。接触包括向细胞、组织、哺乳动物、对象、患者或人的施用。此外，接触细胞包括向细胞培养物中添加药剂。其他合适的方法可包括使用本文中定义的适当程序和施用途径将药剂引入或施用于细胞、组织、哺乳动物、对象或患者。
[0051] 术语“环烷基”是指单环或多环基团，其仅含有碳和氢，并且可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。环烷基基团可任选地被取代。优选的环烷基基团包括具有3至12个环原子，更优选5至10个环原子的基团。任何环原子可以被取代(例如，被一个或更多个取代基)。环烷基基团可含有稠环。稠环是共有一个或更多个共同碳原子的环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环己二烯基、甲基环己基、金刚烷基、降冰片基和降冰片烯基。
[0052] 本文中使用的“有效量”是指有效引发所期望效果的化合物或组合物的剂量。本文中使用的该术语还可以指在动物、哺乳动物或人中产生所期望的体内效果(例如降低癌细胞的增殖)的有效量。
[0053] 术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”或“增强(enhancd)”意指提高或延长期望效果的效力或持续时间。因此，关于增强治疗剂的作用，术语“增强”是指在效力或持续时间上提高或延长其他治疗剂对系统(例如肿瘤细胞)的作用的能力。本文中使用的“增强有效量”是指足以增强所期望系统(仅举例来说，包括患者中的肿瘤细胞)中另一种治疗剂的作用的量。当在患者中使用时，对于该用途有效的量取决于增殖性病症(包括但不限于癌症)的严重性和病程、先前的治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。认为通过常规实验确定这种增强有效量是本领域技术人员非常熟知的。
[0054] “酯”或“羧基酯”是指基团-C(O)OR，其中R是烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基(包括经取代的烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基或经取代的芳基烷基)。
[0055] “赋形剂”通常是指添加到药理学组合物中或以其他方式用作载剂以进一步促进化合物的施用的物质，通常是惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、多种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
[0056] 术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”表示氟、氯、溴或碘。
[0057] 术语卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基包括被一个或更多个卤素基团或其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。
[0058] 术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”包括任选地经取代的烷基、烯基和炔基，并且其具有一个或更多个骨架链原子，所述骨架链原子选自除碳以外的原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合。
[0059] 本文中使用的术语“杂芳基”是指芳族5至8元单环、8至12元双环或11至14元三环体系，如果是单环，则具有1至3个杂原子，如果是双环，则是具有1至6个杂原子，或者如果是三环，则具有1至9个杂原子，所述杂原子独立地选自O、N、S、P和Si(例如，碳原子和如果是单环、双环或三环，则分别具有1至3、1至6或1至9个独立地选自O、N、S，P和Si的杂原子)。任何环原子都可以被取代(例如，被一个或更多个取代基)。杂芳基团可含有稠合环，其为共有一个或更多个共同原子的环。杂芳基的实例包括但不限于吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡咯、咪唑、吡唑、 唑、异 唑、呋喃、噻唑、异噻唑、噻吩、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、吲哚、异吲哚、吲嗪、吲唑、苯并咪唑、酞嗪、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、吩嗪、萘啶和嘌呤的基团。
[0060] 术语“杂环基”是指含有1至4个选自O、S和N的杂原子的芳族和非芳族杂环基团，其中每个杂环基团在其环系统中具有4至10个原子，并且前提条件是所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基团包括在其环系统中仅具有4个原子的基团，但芳族杂环基团在其环系统中必须具有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合的环系。4元杂环基团的实例是氮杂环丁基(来自氮杂环丁烷)。5元杂环基的实例是噻唑基。6元杂环基的实例是吡啶基、10元杂环基的实例是喹啉基。非芳族杂环基的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉代、硫代吗啉基、噻吩基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、噻吩基、氧氮杂基、二氮杂环庚基、硫杂环庚烯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二 烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基团的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异 唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、哌啶基、嘌呤基、 二唑基、噻唑基、呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并 唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。上述基团(如衍生自上面列出的基团)在可能的情况下可以是C-连接的或N-连接的。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基-或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠合的环系统和被一个或两个氧代(＝O)部分例如吡咯烷-2-酮取代的环系统。杂环基可任选地被取代。
[0061] “杂环”或“杂环的”是指具有单环或多个稠环的单价饱和的、不饱和的或芳族(杂芳基)碳环基团，其在环内具有至少一个杂原子，例如氮、硫或氧，其可任选地未被取代的或被1至3个选自羟基、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、卤素、巯基和其他非干扰取代基的取代基所取代。
[0062] “杂环基”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环基。该基团可以与芳基或杂芳基稠合。
[0063] 术语“羟基”是指-OH基团。术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。
[0064] 术语“诱导”是指被刺激或提高。
[0065] 本文中使用的术语“抑制肿瘤细胞的生长”是指抑制对本发明方法敏感的肿瘤细胞的生长，即包括向受其折磨的人施用有效量的喜树碱类化合物(例如拓扑替康)和铂类配位化合物(例如顺铂)的组合的治疗。优选地，这样的治疗还导致肿瘤生长的消退，即可测量的肿瘤的尺寸减小。最优选地，这样的治疗导致肿瘤完全消退。
[0066] 术语“低级烷氧基”是指具有1至8个碳的烷氧基，包括直链、支链或环状排列。
[0067] 术语“低级烷基巯基”是指被低级烷基基团取代的硫化物基团；以及术语“低级烷基磺酰基”是指被低级烷基基团取代的砜基。
[0068] 术语“元环”可包括任何环状结构。术语“元”意指表示构成环的骨架原子的数目。因此，例如，环己基、吡啶、吡喃和噻喃是6元环，且环戊基、吡咯、呋喃和噻吩是5元环。
[0069] 术语“巯基”或“硫醇”是指-SH基团。
[0070] 术语“赘生物”在Stedmart的Medicai Dictionary第25版(199O)中定义，并且是指通过细胞增殖比正常组织更快地生长并且在引发新生长的刺激停止后继续生长的异常组织。与正常组织相比，赘生物显示部分或完全缺乏结构性组织和功能协调，并且通常形成可以是良性(良性肿瘤)或恶性(癌症)的独特组织块。
[0071] “任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。“任选经取代的”基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，“任选经取代的”基团的取代基可以包括但不限于一个或更多个独立地选自以下基团或其指定子集的取代基：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)卤代烯基、(C2-C6)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、苯基、(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基硫基、苯基-S-、氧代、(C1-C6)羧基酯、(C1-C6)甲酰氨基、(C1-C6)酰氧基、H、卤素、CN、NO2、H2、N3、NHCH3、N(CH3)2、SH、SCH3、OH、OCH3、OCF3、CH3、CF3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、C(O)NH2、吡啶基、噻吩、呋喃基、(C1-C6)氨基甲酸酯和(C1-CS)脲。任选经取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)或在完全取代和单取代之间的任何位置一定水平的取代(例如，-CH2CF3)。
[0072] 术语“氧代”表示“O”基团。
[0073] 本文中使用的术语“患者”是指关于关于所讨论的疾病或病症，正在经受或曾经受过医疗保健提供者(包括但不限于医生、护士、理疗家、治疗师、脊椎按摩师等)的护理的人。
[0074] 术语“全卤代”是指其中每个C-H键已经被脂肪族或芳基基团上的C-卤代键取代的基团。全卤代烷基的实例包括-CF3和-CFCl2。
[0075] 术语“可药用”意指对于施用药剂的对象在药理学上是可接受的。如本领域技术人员所理解的，在细胞毒性肿瘤学药剂的情况下，这样的术语视情况可包括对健康对象或细胞可能具有相当大毒性的药剂。
[0076] “药理学组合物”是指一种或更多种本文中所述化合物或其生理学上可接受的盐与其他化学组分(例如生理学上可接受的载体和/或赋形剂)的混合物。药理学组合物的目的是促进化合物向生物体的施用。
[0077] “生理学上可接受的载体”是指对生物体不引起刺激或不可接受的刺激并且不会不可接受地消除所施用化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。如本领域技术人员所理解的，在细胞毒性肿瘤学药剂的情况下，这样的术语视情况可包括对健康对象或细胞具有相当大毒性的药剂。
[0078] 如本文中和在权利要求中使用的“可药用盐”是指通过制备酸或碱盐，或通过以这样的方式修饰化合物中存在的官能团来修饰的所公开化合物的衍生物。与母体化合物相比，修饰在常规操作中或在体内被切割。
[0080] 本发明的化合物的可药用盐通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中反应来制备。通常，优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表可在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第
1418页中找到，其公开内容通过引用整体并入本文。
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[0081] 盐可以在这些化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱或酸官能团与合适的有机酸或碱反应而单独制备。代表性的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐等。代表性的碱金属和碱土金属盐包括钠盐、钙盐、钾盐和镁盐。
[0082] “可药用盐”旨在表示保留指定化合物的游离酸和碱的生物有效性且不是生物学上或其他方面不期望的盐。
[0083] 本发明的化合物可以具有足够酸性官能团、足够碱性官能团或两种官能团，并且相应地与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸中的任何一种进行反应以形成可药用盐。示例性的可药用盐包括通过使本发明的化合物与无机酸或有机酸或无机碱反应制备的那些盐，例如盐包括硫酸盐、焦硅酸盐、双硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、已酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸酯、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷-磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
[0084] 如果本发明的化合物是碱，则可以通过本领域可用的任何合适的方法制备所期望的可药用盐，例如，用以下无机酸处理游离碱：例如盐酸、氢溴酸、硫磺酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等，或与有机酸例如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟基乙磺酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸例如柠檬酸或酒石酸、氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸例如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸或肉桂酸、磺酸例如对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸等等。
[0085] 如果本发明的化合物是酸，则可以通过任何合适的方法制备所期望的可药用盐，例如，用以下无机碱或有机碱处理游离酸：例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。合适的盐的示例性实例包括衍生自氨基酸的有机盐，例如甘氨酸和精氨酸、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺例如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
[0086] “前药”是生物活性分子的无活性的或活性较低的衍生物或变体，其被设计成通过多种刺激在体内变得更有活性。通过以下事实说明了前药方法的成功：约10％的临床治疗剂被归类为前药。前药策略可用于改善生物活性分子的类药物特性，包括生物利用度、细胞渗透性和药代动力学。
[0087] 本文中使用的术语“活性氧(reactive oxygen species)”或“ROS”是一类含氧化合物，其可以通过它们对生物靶标(包括脂质、蛋白质和DNA)的反应性来定义，这类中最突出的成元是超氧阴离子(O-2)。O-2通过不同的超氧化物歧化酶(SOD)或羟基基团迅速转化为H2O2，而释放到线粒体基质的O-2则直接被SOD2转化为反应性较低的H2O2，释放到线粒体中膜间空间的O-2可以通过电压依赖性阴离子通道(V-DAC)输出到胞质溶胶中，然后通过SOD1介导转化成H2O2。此外，将电子从NAD(P)H穿过细胞膜转移到分子氧(O2)的细胞膜相关NOX是超氧阴离子的产生者。羟基基团 被认为是最具反应性的ROS物质。由
于其对脂质、蛋白质和DNA的高反应性，它具有短的半衰期，从而限制其扩散，但在其产生部位很大程度上造成损害。Lennicke等Cell Communication and Signaling(2015)13：39。
于其对脂质、蛋白质和DNA的高反应性，它具有短的半衰期，从而限制其扩散，但在其产生部位很大程度上造成损害。Lennicke等Cell Communication and Signaling(2015)13：39。
[0088] 本文中使用的术语“对象”旨在包括人和非人动物。示例性人对象包括患有病症(例如癌症)的人患者或正常对象。术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类动物、驯养的和/或农业上有用的动物(例如绵羊、狗、猫、牛、猪等)和啮齿动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠等)。
[0089] 术语“经取代的”是指所讨论的基团(例如烷基等)可以带有一个或更多个取代基。对于本文中所述的化合物，其基团和取代基可以根据原子和取代基允许的化合价来选择以使得选择和取代产生稳定的化合物，例如，所述化合物不会自发地经历转化，例如通过重排、环化、消除等。
[0090] 当取代基基团由从左到右书写的其常规化学式指定时，它们任选地包括从右到左书写结构所得的取代基，例如，-CH2O-任选地也记载为-OCH2-。
[0091] 根据本领域使用的惯例，基团：
[0092]
[0093] 在本文的结构式中用于描述作为部分或取代基与核心或骨架结构的连接点的键。
[0094] 当显示连接取代基的键与环中连接两个原子的键交叉时，那么这样的取代基可与该环上的任何原子键合。当列出取代基而没有指明这种取代基通过哪一个原子与给定式的化合物的其余部分键合时，则这样的取代基可以通过这样取代基中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但仅当这种组合产生稳定的化合物时。
[0095] 例如，本发明的经取代的芳基和杂芳基基团具有被卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、氰基、羧基、烷氧羰基、硝基或三氟甲基基团取代的一个或更多个氢原子。卤素基团是卤素，并包括氟、氯、溴和碘基团。术语烷氧基是指具有至少一个氧取代基的基团。术语烷氧羰基是指式-R-C(O)O-的基团，其中R是烷基基团。
[0096] “经取代的烷氧基”是指-O-取代的烷基并且包括例如-OCF3、 等。
[0097] 术语“-SO2(低级烷基)”是指被低级烷基基团取代的磺酰基基团。
[0098] 可以施用含有本文中所述化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗性应用中，如上所述，以足以治疗或影响增殖性疾病或病症的症状的量向已经患有增殖性疾病或病症(包括但不限于癌症)的患者施用组合物。如果在本文中没有特别限定，则足以实现此目的的量定义为“治疗有效量或剂量”。对于该用途有效的量取决于增殖性病症或病症的严重程度和病程、先前的治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。在预防性应用中，向易患特定增殖性疾病或病症或具有特定增殖性疾病或病症风险的患者施用含有本文中所述化合物的组合物。
[0099] 除非在本文中具体定义，否则这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中，精确量还取决于患者的健康状况、体重等。认为通过常规实验(例如，剂量递增临床试验)确定这样的治疗有效量或预防有效量是本领域技术人员非常熟知的。对应于这样的量的给定药剂的量取决于例如特定化合物、疾病状况及其严重性，需要治疗的对象或宿主的特性(例如，体重)等因素，但是仍然可以根据与病例有关的特定情况(包括例如所施用的具体药剂、施用途径，所治疗的病症和所治疗的对象或宿主)以本领域已知的方式常规确定。
[0100] 术语“硫代烷氧基”或“硫醚”是指-S-烷基基团。术语“硫代芳氧基”是指-S-芳基基团。
[0101] 本文中使用的术语“治疗”或“治疗”患有病症的对象是指向对象施用方案，例如施用化合物或包含化合物的组合物，使得该疾病的至少一种症状被治疗、治愈、减轻、缓解、改变、影响，补救、改善或改善。治疗包括施用有效减轻、缓解、改变、补救、改善、改善或影响疾病或疾病的症状的量。治疗可以抑制疾病的恶化或加重。
[0102] 术语“脲”或“尿素”是指基团-N(R)-C(O)-NR’R”，其中R、R’和R”独立地选自氢、烷基、芳基；并且其中R-R、R’-R”或R-R”中的每一个一起形成环状环系统。
[0103] 发明详述
[0104] 本发明涉及新的抗癌剂和策略，特别是那些具有较少毒副作用并且对广谱癌症有效的抗癌剂和策略。因此，需要新的基本治疗范例。本发明提供了这种突破性策略、组合物和方法。
[0105] 本文中描述的方法可以用于任何癌症，例如癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤或混合型。示例性癌症包括白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌。
[0106] 肿瘤选择性是必要的，但对于改善癌症生长通常不够。对于在机械水平上协同作用以在癌症微环境中局部选择性地提高局部毒性而不提高非疾病组织中的一般毒性的组合存在未满足的需求。
[0107] 低ROS水平与用于维持正常细胞中的细胞稳态有关，但是大多数癌细胞显示出代谢改变，导致显著更高的ROS水平，其可以触发促致瘤过程以及抗致瘤过程。ROS水平的提高可以促进促存活和促增殖途径以及肿瘤细胞对肿瘤环境的代谢适应。Lennicke等，Cell Communication and Signaling(2015)13：39。本发明操作这些自然现象以促进ROS的抗致瘤潜力。
[0108] 过氧化氢(H2O2)是活性氧(ROS)的关键成员，其是细胞代谢包括蛋白质折叠的副产物。与超氧化物阴离子和羟基基团不同，反应性较低的H2O2参与许多生理过程，例如缺氧信号转导、细胞分化和增殖，但也在介导免疫应答中起作用。H2O2根据细胞环境、其局部浓度以及暴露时间发挥其作用。因此，通常认为H2O2是不想要的而不是有毒的副产物，而且在控制重要的细胞过程中起重要作用。Lennicke等，Cell Communication and Signaling(2015)13：39。肿瘤细胞中提高的ROS，特别是过氧化氢的操作提供了本发明的基础。
[0109] 几种致癌基因例如RAS、MYC和AKT以及像p53等肿瘤抑制基因的突变或丢失与ROS水平提高有关。此外，提高的空间定位ROS水平促进了细胞毒性，从而导致细胞周期停滞或诱导细胞死亡途径的活化，导致癌症进展的抑制。Lennicke等，Cell Communication and Signaling(2015)13：39。
[0110] 有一类抗癌剂使用癌细胞酶在癌细胞内和周围产生大量的ROS作为诱导癌细胞死亡的机制。这种类型的药剂(在本文中称为“ROS的生产者”)包括最近开发的β-拉帕醌，其在大多数实体瘤中利用升高水平的NAD(P)H：醌氧化还原酶1(“NQO1”)。尽管这本身代表了一种新的癌症选择性化学治疗方法，但细胞死亡的水平可能是有限的。出人意料的是，这些药剂类型与利用对微环境局部作用的其他化合物的组合协同地增强了癌症死亡，超过单一药剂治疗。
[0111] 根据本发明，β-拉帕醌和类似的类似物可以被认为是醌前药。根据本发明有用的β-拉帕醌的类似物包括美国专利8,614,228；8,067,459；7,812,051；7,790,765；7,361,691；7,074,824；6,245,807；5,969,163；5,824,700；5,763,625；和美国专利申请13/825,
524所公开的那些，其均公开了根据本发明有用的β-拉帕醌相关分子，并且其全部内容通过引用并入本文。
524所公开的那些，其均公开了根据本发明有用的β-拉帕醌相关分子，并且其全部内容通过引用并入本文。
[0112] 根据本发明的组合物包含作为解毒酶例如NAD(P)H醌氧化还原酶(NQO1，DT心肌黄酶)的底物的化合物。NQO1是一种FAD依赖型2-电子还原酶，其主要功能是保护细胞免受细胞毒素尤其是醌的影响。它是一种II期解毒酶，其表达响应电生理或氧化应激受NRF-2和抗氧化反应元件(ARE)的调节。因此，醌类化合物或含醌分子中的化合物构成本发明的一个方面。
[0113] ROS的其他生产者包括脱氧噻吩醌(Deoxynyboquinone)等药剂，它是一种有效的抗赘生物剂，称为蒽醌，通过采用三种钯介导的偶联反应的途径以七个线性步骤合成。对在缺氧和常氧中生长的癌细胞进行的实验强烈表明DNQ经历生物还原为其半醌，然后其被分子氧再氧化，形成诱导细胞死亡的超氧化物。
[0114] 此外，用DNQ处理的细胞的全转录谱分析显示与氧化应激相关的转录物的升高，通过蛋白质印迹在蛋白质水平证实了该结果。与产生活性氧的大多数其他抗赘生物剂相反，DNQ有效地诱导培养物中癌细胞死亡，IC(50)值介于16和210nM之间。此外，与实验性治疗性伊利司莫(elesclomol)不同，DNQ仍能在缺氧条件下诱导癌细胞死亡。因此，DNQ治疗提供直接ROS产生作为抗癌策略。J Am Chem Soc.2010 Apr 21；132(15)：5469-78.doi：10.1021/jal00610m。Chemistry and biology of deoxynyboquinone，a potent inducer of cancer cell Death.Bair JS，Palchaudhuri R，Hergenrother PJ。
[0115] Deoxynyboquinone以NQO1依赖性方式杀伤广谱癌细胞类型(即乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌)，与β拉帕醌相比，效力大大提高(20至100倍)。DNQ致死率依赖于NQO1依赖的无效氧化还原循环，使用氧气并产生大量活性氧，特别是超氧化物和过氧化氢。升高的RQS水平引起广泛的DA损伤和PARP-1过度活化，其反过来导致严重的NAD+/ATP消耗，其刺激钙依赖性程序性坏死细胞死亡反应，这是该类NQO1：‘生物活化的’药物(即β-拉帕醌和DNQ)所特有的。J Am Chem Soc.2010 Apr 21；132(15)：S469-78.doi：10，1021/
jal00610m.Chemistry and biology of deoxynyboquinone，a potent inducer of
cancer cell Death.Bair JS，Palchaudhuri R，Hergenrother PJ。
jal00610m.Chemistry and biology of deoxynyboquinone，a potent inducer of
cancer cell Death.Bair JS，Palchaudhuri R，Hergenrother PJ。
[0116] 根据本发明的一个优选实施方案，导致癌症的微环境中RQS的局部产生升高的醌类化合物例如DNQ，当与在肿瘤的微环境中被ROS增强、活化或诱导的化合物联合施用时，表现出出人意料的NQO1底物的有效、协同的肿瘤细胞破坏作用。目前还发现，与在没有另一类化合物的情况下施用任一这样的化合物时所需的剂量相比，当与醌类化合物一起施用时，这样的协同作用导致需要较低剂量的这样的化合物。
[0117] 另外，题为“Compounds and Anti-Tumor NQOl Substrates”的美国专利US 9,233,960公开了可用于本发明的DNQ类似物的许多实例，其全部内容通过引用并入本文。
[0118] 如前所述，降低宿主毒性是癌症化学疗法的主要挑战之一。许多肿瘤细胞含有由高水平的解毒酶如NQO1引起的高水平的ROS。这些酶的过度表达以及所得的肿瘤细胞中ROS的过量使得它们与不具有高水平ROS的正常细胞明显不同。本发明在双管齐下的协同治疗策略中利用这种现象：通过增强肿瘤细胞中的ROS水平以及通过使用ROS的诱导剂或增强剂或活化ROS或被ROS活化的化合物来增强ROS的细胞毒性。由ROS诱导或活化的根据本发明的化合物实例是本文中公开的某些DNA交联剂。
[0119] 根据Hergenrother(美国专利9,233,960)，含醌的分子经常具有细胞毒性并通过两种机制损害细胞。许多醌类是共轭加成受体，且易于烷基化亲核物质，例如DMA和半胱氨酸残基。醌类还是1-电子还原酶，例如细胞色素P450、细胞色素b5、黄嘌呤氧化酶和谷胱甘肽还原酶的底物。通过这些酶还原醌产生了高反应性的半醌，其可以直接损害生物分子，或者可以被溶解的氧氧化，导致形成超氧阴离子基团和母体醌的等同物。因此，醌类的1-电子还原可催化产生损害细胞的活性氧(ROS)。
[0120] DNQ是一种表现出广泛的治疗窗的有效的化学治疗剂，其对于广谱的难治性癌症(包括胰腺癌和非小细胞肺癌)的靶向治疗具有很大的希望。参见题为“Compounds and Anti-Tumor NQO1 Substrates”的美国专利US 9,233,960，其全部内容通过引用并入本文。
[0121] 根据本发明的其他有用的NOS的生产者包括萘并[2，1-d] 唑-4，5-二酮和NPDO萘并[1′，2′：4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-5，6-二酮，其是具有改善的水溶性的NQO1底物的β-拉帕醌类似物的类别。Bioorg Med Chem.2016 Mar 1；24(5)：1006-13.doi：10.1016/j.bmc.2016.01.024.Epub 2016 Jan 16；Bioorg Med Chem Lett.2016 Jan 15；26(2)：
512-7.doi：10.1016/j.bmcl.2015，11.084.Epub 2015 Nov 24。所有上述参考文献均通过引用整体并入。
512-7.doi：10.1016/j.bmcl.2015，11.084.Epub 2015 Nov 24。所有上述参考文献均通过引用整体并入。
[0122] 其他有用的ROS的生产者包括丝裂霉素C、EO9、RH1(BMB Rep.2015；48(11)：609-617)；从蓝绿藻中分离的异噻唑并萘醌阿罗司唑(Angew Chem Int Ed Engl.2015 Jul 20；
54(30)：8740-5.doi：10.1002/anie.201503323.Epub 2015 Jun 10)；(±)-董尼酮及其邻醌(Bioorg Med Chem lett.2015 Mar 15；25(6)：1244-8.doi：10.1016/
j.bmcl.2015.01.057.Epub 2015 Jan 31)；苯并氧化呋咱类(Int J Mol Sci.2014 Dec
15；15(12)：23307-31.doi：10.3390/ijmsl51223307)；铜绿假单胞菌MdaB和WrbA(J Microbiol.2014 Sep；52(9)：771-7.doi：10.1007/sl2275-014-4208-8.Epub 2014 Aug
2)；2-取代的3-甲基萘并[1，2-b]呋喃-4，5-二酮；丹参酮IIA(PLoS One.2013 Nov 14；8(11)：e79172.doi：10.1371/journal.pone.0079172.eCollecion 2013)，苯并呋喃-醌类、苯并噻吩-醌类；吲唑-醌类；苯并异 唑-醌类(Bioorg Med Chem.2013 Jun 1；21(11)：
2999-3009)；7-乙酰氨基-2-(8′-喹啉基)喹啉-5，8-二酮、7-氨基-2-(2-吡啶基)喹啉-5,8-二酮(J Med Chem.2013 May 23；56(10)：3806-19.doi：10.1021/jm301689x.Epub 2013 May 1)；咪唑并[5，4-f]苯并咪唑醌(Bioorg Med Chem.2012 May 15；20(10)：3223-
32.doi：10.1016/j.bmc.2012.03.063.Epub 2012 Apr 3)；淡紫醌霉素类似物(Bioorg Med Chem.2010 Mar l；18(5)：1899-909.doi：10.1016/j.bmc.2010.01.037.Epub 2010 Jan
25.)；淡紫醌霉素(J Med Chem.2008 Jun 12；51(11)：3104-15.doi：10.1021/
jm701066a.Epub 2008 May 6.)；苯并噻唑-醌和苯并咪唑-醌类(Org Biomol Chem.2007 Nov 21；5(22)：3665-73.Epub 2007 Oct 8)。所有上述参考文献均通过引用整体并入。
54(30)：8740-5.doi：10.1002/anie.201503323.Epub 2015 Jun 10)；(±)-董尼酮及其邻醌(Bioorg Med Chem lett.2015 Mar 15；25(6)：1244-8.doi：10.1016/
j.bmcl.2015.01.057.Epub 2015 Jan 31)；苯并氧化呋咱类(Int J Mol Sci.2014 Dec
15；15(12)：23307-31.doi：10.3390/ijmsl51223307)；铜绿假单胞菌MdaB和WrbA(J Microbiol.2014 Sep；52(9)：771-7.doi：10.1007/sl2275-014-4208-8.Epub 2014 Aug
2)；2-取代的3-甲基萘并[1，2-b]呋喃-4，5-二酮；丹参酮IIA(PLoS One.2013 Nov 14；8(11)：e79172.doi：10.1371/journal.pone.0079172.eCollecion 2013)，苯并呋喃-醌类、苯并噻吩-醌类；吲唑-醌类；苯并异 唑-醌类(Bioorg Med Chem.2013 Jun 1；21(11)：
2999-3009)；7-乙酰氨基-2-(8′-喹啉基)喹啉-5，8-二酮、7-氨基-2-(2-吡啶基)喹啉-5,8-二酮(J Med Chem.2013 May 23；56(10)：3806-19.doi：10.1021/jm301689x.Epub 2013 May 1)；咪唑并[5，4-f]苯并咪唑醌(Bioorg Med Chem.2012 May 15；20(10)：3223-
32.doi：10.1016/j.bmc.2012.03.063.Epub 2012 Apr 3)；淡紫醌霉素类似物(Bioorg Med Chem.2010 Mar l；18(5)：1899-909.doi：10.1016/j.bmc.2010.01.037.Epub 2010 Jan
25.)；淡紫醌霉素(J Med Chem.2008 Jun 12；51(11)：3104-15.doi：10.1021/
jm701066a.Epub 2008 May 6.)；苯并噻唑-醌和苯并咪唑-醌类(Org Biomol Chem.2007 Nov 21；5(22)：3665-73.Epub 2007 Oct 8)。所有上述参考文献均通过引用整体并入。
[0123] 此外，还有其他可用于本发明的提高肿瘤中ROS的量的药剂，其包括长栲利素E(Longikaurin E)、菊苣酸、雷公藤红素、螺氯马嗪、TBMMP、吉西他滨、毛萼乙素(Eriocalyxin B)、青蒿素、京尼平、P-V；MDC-1112、SKLB316、魏菲灵A+奥沙利铂、氧化铈纳米颗粒、齐墩果酸、CDDO-Me、贝利司他、异土木香内酯、没食子酸、双氢青蒿素、BML-275、镍纳米线、维甲酰酚胺、萝卜硫素、鸦胆子素D、青蒿琥酯，一氧化氮供体型阿司匹林、异硫氰酸苄酯、三氧化二砷和小白菊内酯、三果宝、辣椒素、白藜芦醇和渥曼青霉素。
[0124] 此外，已显示槲皮素增加均导致细胞凋亡的白血病和肝细胞瘤细胞系中的ROS、神经母细胞瘤中的姜黄素、B16鼠细胞中的维生素C和HL60细胞中的视黄酸。Chul-Ho Jeong和Sang Hoon Joo：Downregulation of Reactive Oxygen Species.Journal of Cancer Prevention第21卷，第1期，2016。
[0125] 如上所讨论的，另外类型的抗癌剂是由ROS增强的那些，或在癌症微环境中由ROS活化或诱导的前药。选择性来自这样的事实：即许多癌细胞表现出扰乱的细胞内氧化还原平衡，使得它们与它们的“健康”对应物明显不同。在这些差异中，一些癌细胞缺氧并且在生物还原过程中增加，而其他癌细胞由于氧化应激而具有高的细胞内活性氧(ROS)的浓度。例如，有一些被ROS活化的前药成为选择性杀伤癌细胞的活性DNA交联剂。本发明使用新的多方面方法增强和利用这些差异，包括治疗性地提高癌细胞中ROS的量并同时提供增强、诱导或活化ROS的第二化合物或化合物或由ROS增强、诱导或诱导的化合物。这样的第二化合物可在本文中提及，而不意在作为“ROS改性剂”的任何限制。
[0126] 尽管癌症药剂的一些组合已显示出一些改善的疾病控制，但这些组合通常具有累加效应。必须巧妙地设计新的更有效组合方法以机械方式利用局部药物效果来产生真正的协同作用，且这样做可能会在这样的组合的抗癌特性方面产生戏剧性的改善以及大大改善的临床结果，超出了常规化学疗法组合所能达到的效果。在本发明中，我们描述了一种新的组合方法，其被设计以产生用于治疗癌症的机械协同效应。该新设计包括在疾病微环境中产生ROS的药剂与由ROS增强、活化或诱导的至少一种其他药剂组合。
[0127] 因此，已证明单独含醌的分子是低毒性的广谱抗癌剂。然而，本发明的组合物还包含另外的通常是协同的分子，其通过添加NQO1底物分子来改变已产生的或增强的活性氧。这些分子包括但不限于ROS-诱导型DNA交联剂。因此，ROS在癌细胞中优先升高，并且这些ROS分子的凋亡效应通过使用ROS-诱导型DNA交联剂而被放大。
[0128] ROS-诱导型DNA交联剂的非限制性实例已描述于美国专利8637490和8962670中，这两篇专利均通过引用以其整体并入本文，并包括选择性杀伤癌细胞(包括慢性淋巴细胞白血病)的芳族氮芥。
[0129] 可以与NQO1底物或其他ROS的生产者一起使用的ROS修饰剂的其他实例包括异硫氰酸β-苯乙酯和2-甲氧基雌二醇，其已被证明通过在癌细胞中引起另外的ROS应激而选择性地杀伤人白血病细胞而不是正常淋巴细胞。Trachootham，D.；Zhou，Y；Zhang，H.；Demizu，Y.；Chen，Z.；Pelicano，H.；Chiao，P.J.；Achanta，G.；Arlinghaus，R.B.；Liu，J.；Huang，P.Selective killing of oncogenically transformed cells through a ROS-mediated mechanism by beta-phenylethyl isothiocyanate.Cancer Cell 2006，10，241-252；和Peng，H.；Li，F.；Elizabeth，A.O.；Michael，J.K.；William，P.Superoxide dismutase as a target for the selective killing of cancer cells.Nature 2000，407，390-395。
[0130] 可以与NQO1底物结合使用的ROS修饰剂的另一个实例是荜拨宁明碱及其类似物，还发现其通过提高ROS水平选择性地杀伤癌细胞但对正常原代细胞几乎没有影响。Raj，L.；Ide，T，；Gurkar，A，U.；Foley，M.；Schenone，.；Li，X.；Toliiday，N.J.；Golub，T.R.；Carr，S，A.；Shamji，A.F.；Stem，A.M.；Mandinova，A.；Schreiber，S.L.；Lee，S，W，Selective killing of cancer cells by a small molecule targeting the stress response to ROS.Nature 2011，475，2.31-234；和Adamsa，D.；Daia，M.；Pellegrinoa，G.；Wagnera，B.K.；
Sterna，A.M.；Shamjia，A.F.；Schreibera，S.L，Synthesis，cellular evaluation，and mechanism of action of piperiongumine analogs.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2012，
109，15115-15120。
Sterna，A.M.；Shamjia，A.F.；Schreibera，S.L，Synthesis，cellular evaluation，and mechanism of action of piperiongumine analogs.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2012，
109，15115-15120。
[0131] 术语“醌类的化合物”是指任何与醌结构相关的抑制肿瘤细胞生长的化合物。醌类化合物包括但不限于DNQ及其衍生物以及β-拉帕酮及其类似物。这些化合物还包括但不限于任何抑制肿瘤细胞生长的醌类似物。
[0132] Ros活化的前药包括羟基铁昔芬(hydroxyferrocifen)(J Med Chem.2012 Jan 26；55(2)：924-34.doi：10.1021/jm2014937.Epub 2012 Jan 1 10；雷纳毒素E1(Proc Natl Acad Scj U S A.2015 Jul 7；1 12(27)：8278-83.doi：10.1073/pnas.1506761112.Epub
2015 Jun 8)；QCA[4-(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苄基(5-甲基-2-苯乙烯基-1，3-二氧乙环-5-基)甲基)碳酸酯](Nat Commun.2015 Apr 20；6：6907.doi：10.1038/
ncomms7907)；双重pH敏感的PBCAE共聚物、BCA(苯甲酰氧基肉桂醛)的聚合前药、血红素加氧酶-1(HO-1)抑制锌原卟啉(ZnPP)胶束(Journal of Controlled Release第196卷，28 December 2014，第19-27页)；基于氨基二茂铁的前药，例如/V-苄基氨基二茂铁
(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters第25卷，第17期，2015年9月1日，第3447-3450页)；基于噻唑烷酮的前药例如(Chem Commun(Camb).2015 Apr 28；51(33)：7116-7119 doi：10.1039/c4cc09921d)；和INDQ/NO，一种生物还原活化的一氧化氮前药(Org.Lett.，
2013，75(11)，第2636-2639页
2015 Jun 8)；QCA[4-(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苄基(5-甲基-2-苯乙烯基-1，3-二氧乙环-5-基)甲基)碳酸酯](Nat Commun.2015 Apr 20；6：6907.doi：10.1038/
ncomms7907)；双重pH敏感的PBCAE共聚物、BCA(苯甲酰氧基肉桂醛)的聚合前药、血红素加氧酶-1(HO-1)抑制锌原卟啉(ZnPP)胶束(Journal of Controlled Release第196卷，28 December 2014，第19-27页)；基于氨基二茂铁的前药，例如/V-苄基氨基二茂铁
(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters第25卷，第17期，2015年9月1日，第3447-3450页)；基于噻唑烷酮的前药例如(Chem Commun(Camb).2015 Apr 28；51(33)：7116-7119 doi：10.1039/c4cc09921d)；和INDQ/NO，一种生物还原活化的一氧化氮前药(Org.Lett.，
2013，75(11)，第2636-2639页
[0133] DOI：10.1021/ol400884v)。所有上述参考文献均通过引用整体并入。
[0134] Nogueira和Hay Clin Cancer Res 2014年8月15日的综述揭示了另外的治疗剂，其可以包括在本发明的组合物中，因此通过引用整体并入本文。
[0135] VELCADE(硼替佐米)提高了ROS。它抑制FOXM1，FOXM1抑制ROS，因此整体效应将间接提高ROS。Park HJ，Carr JR，Wang Z，Nogueira V，Hay N，Tyner AL等.FoxM1，a critical regulator of oxidative stress during oncogenesis，Embo J.2009；28：2908-2918。
[0136] FOX1转录活性和表达也可被蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米(万柯)和MG132，或噻唑抗生素、硫霉素和硫链丝菌抑制。表明蛋白酶体抑制剂抑制FOX1使人癌细胞对由DNA损伤剂(包括阿霉素和γ-辐射)诱导的细胞死亡敏感。Bhat UG，Haiasl M，Gartel AL.Thiazole antibiotics target FoxM1 and induce apoptosis in human cancer cells.PLoS One.2009；4：e5592，Bhat UG，Halasi M，Gartel AL。FoxM1 is a general target for proteasome inhibitors，PLoS One.2009；4：e6593.Radhakrishnan SK，Bhat UG，Hughes DE，Wang IC，Costa RH，Gartel AL。Identification of a chemical inhibitor of the oncogenic transcription factor forkhead box Ml.Cancer Res.2006；66：9731-
9735.Halasl M，Gartei AL.Suppression of FOXM1 sensitizes human cancer cells to cell death induced by DNA-damage.PLoS One.2012；7：e31761。
9735.Halasl M，Gartei AL.Suppression of FOXM1 sensitizes human cancer cells to cell death induced by DNA-damage.PLoS One.2012；7：e31761。
[0137] 本发明中公开了一个全新癌症的范例和疗法，其基于通过直接触发ROS积累和/或抑制ROS清除系统进一步将癌细胞中的高ROS水平提升到毒性水平，这代表用于选择性地杀伤癌细胞的有力途径。除了之前讨论的那些，还已经确定了其他药物作为促进ROS的产生。这些包括：(i)线粒体电子传递链调节剂(例如，三氧化二砷、多柔比星、拓扑替康)；(ii)氧化还原循环化合物(例如，莫特沙芬钆)；(lii)破坏抗氧化防御机制的药剂，如GSH消耗剂(例如丁硫氨酸亚砜亚胺、异硫氰酸β-苯乙酯(PEITC))和SOD的抑制剂(例如2-甲氧基雌二醇)和过氧化氢酶(例如3-氨基-1，2，4-三唑酮)。
[0138] Trachootham D，Zhou Y，Zhang H，Demizu Y，Chen Z，Pelicano H等Selective killing of oncogenically transformed ceils through a ROS-mediated mechanism by beta-phenylethyl isothiocyanate.Cancer Cell.2006；10：241-252，[Pubed：16959615]
[0139] Trachootham D，Alexandre J，Huang P.Targeting cancer cells by ROS-mediated mechanisms：a radical therapeutic approach？Nat Rev Drug Discov.2009；
8：579-591[PubMed：19478820]。
8：579-591[PubMed：19478820]。
[0140] Barbieri D，Grassilli E，Monti D，Salvioli S，Franceschini MG，Franchini A等，D-ribose and deoxy-D-ribose induce apoptosis in human quiescent peripheral blood mononuclear ceils.Biochem Biophys Res Commun.1994；201：1109-1116.[Pub ed：8024552]
[0141] Ceruti S，Barbieri D，Veronese E，Cattabeni F，Cossarizza A，Giammarioli AM，等Different pathways of apoptosis revealed by 2-chioro-adenosine and deoxy-D-ribose in mammalian astroglial cells.J Neurosci Res.1997；47：372-383.[PubMed：9057130]。
[0142] Xiao D，Lew KL，Zeng Y，Xiao H，Marynowski SW，Dhir R，等Phenethyl isothiocyanate-induced apoptosis in PC-3 human prostate cancer cells is
mediated by reactive oxygen species-dependent disruption of the mitochondrial membrane potential.Carcinogenesis.2006；27：2223-2234.[PubMed：16774948]。
mediated by reactive oxygen species-dependent disruption of the mitochondrial membrane potential.Carcinogenesis.2006；27：2223-2234.[PubMed：16774948]。
[0143] 雷帕霉素是根据本发明可用于提高或诱导ROS的治疗剂。PI3K/AKT信号通路被认为在人癌症的起始和维持中起着重要作用，因为已经发现该途径的许多组分在多种人癌症中突变或扩增，从而促进对诱导细胞凋亡的治疗剂的抗性。
[0144] 由于其在能量代谢中的作用，Akt可以调节能量代谢副产物ROS的线粒体产生。Akt还可以通过其对FoxO转录因子的负作用来调节ROS，从而导致SOD2、过氧化氢酶和SestrinS的下调。因此，由Akt活化导致的高水平ROS是由于线粒体活性的增强以及抗氧化防御机制的下调。Akt通过降低诱导细胞死亡所需的氧化应激阈值使细胞对氧化应激诱导的细胞凋亡敏感，并且这可以选择性地根除和克服具有过度活化的Akt的癌症细胞的化学抗性。
[0145] 雷帕霉素类似物目前正在临床试验中使用，并且已经被批准用于某些类型的癌症。雷帕霉素单独减弱细胞增殖并很少引发细胞死亡。此外，它还可以通过抑制mTORC1来提高细胞存活和化学抗性，并因此通过抑制负反馈环来活化Akt。然而，通过活化Akt，雷帕霉素进一步使细胞对ROS诱导的细胞死亡敏感，因此，根据本发明，雷帕霉素和氧化应激的组合可用于选择性地根除癌细胞。
[0146] 异硫氰酸酯例如PFITC是硫醇改性剂，已被证明通过从细胞中挤出GSH并通过抑制在癌细胞中优先导致ROS过量产生和凋亡(这可能是由于它们的组成型ROS水平提高)的谷胱甘肽过氧化物酶来抑制GSH抗氧化系统。PEITC的临床研究目前正在进行中。证明雷帕霉素和PEITC的联合治疗在前期研究中有效地选择性地根除具有过度活化的Akt的肿瘤。该策略避免了由癌细胞中Akt过度活化诱导的化学抗性。
[0147] 增强蛋白质毒性应激的药剂，包括HSP90抑制剂IPI-504，也是已知的ROS诱导剂。已经表明，lPI-504和雷帕霉素通过促进不可溶解的ER应激在Ras-驱动肿瘤中协同作用，导致灾难性的ER和线粒体损伤，以及肿瘤消退。这些药剂合作的机制揭示了一种治疗范式，其可以被扩展以开发其他组合。
[0148] 本发明的另一个目的是提供一组前药，其具有比药物本身更小的细胞毒性，优选地是基本上非细胞毒性的，前药在厌氧条件下在赘生物组织内体内转化为细胞毒性药物，从而减轻直接施用该药物的副作用。本领域技术人员将理解，效力和毒性评估需要治疗权衡，并且本发明旨在改善该平衡。
[0149] 美国专利8,637,490描述了一组芳族氮芥剂，当与H2O2(癌细胞中最常见的ROS之一)偶联时，其显示出强大的DNA交联能力。在没有H2O2的情况下检测到少量DNA交联。与化学观察一致，体外细胞毒性测定证明这些药剂在从CLL患者分离的原代白血病淋巴细胞中诱导40至80％的细胞凋亡，但对于来自健康供体的正常淋巴细胞的细胞死亡少于25％。这些数据提供了这些药剂的实用性和选择性，从而激发了进一步有效的应用。Reactive Oxygen Species(ROS)Inducible DNA Cross-Linking Agents and Their Effect on Cancer Cells and Normal Lymphocytes Wenbing Chen，+Kumudha Balakrishnan，+Yunyan Kuang，+Yanyan Han ，Min Fu ，Varsha Gandhi，和Xiaohua Peng*，+dx.doi.org/10.1021/jm401349g|J.Med.Chem.2014，57，4498-4510。
[0150] 本领域技术人员将认识到，本发明药物组合物中活性成分的含量可以根据许多因素例如，所期望剂量和所用的可药用载体而变化较大。注射剂或输注药物组合的生理pH通过包含如药物制剂领域已知的缓冲剂来确定。
[0151] 本文中所述的可药用赋形剂，例如载剂、佐剂、载体或稀释剂是本领域技术人员熟知的并且公众易于获得。可药用载体优选为对活性化合物呈化学惰性，并且在使用条件下不具有有害的副作用或毒性的载体。这样的可药用赋形剂优选包括盐水(例如，0.9％盐水)、氢化蓖麻油EL(其是蓖麻油和环氧乙烷的衍生物，可从Sigma Chemical Co.，St，Louis，Mo获得)(例如，5％氢化蓖麻油EL/5％乙醇/90％盐水、10％氢化蓖麻油EL/90％盐水或50％氢化蓖麻油EL/50％乙醇)、丙二醇(例如，40％丙二醇/10％乙醇/50％水)、聚乙二醇(例如，40％PEG 400/60％盐水)和醇(例如，40％叔丁醇/60％水)。与本发明结合使用的一种药物赋形剂是聚乙二醇，例如PEG400，特别是包含40％PEG 400和60％水或盐水的组合物。
[0152] 优选实施方案
[0153] 本文中提供了方法和组合物，所述组合物包含提高疾病微环境中活性氧的量的至少一种第一化合物和由活性氧活化、增强或诱导的至少一种第二化合物。在多个方面，所述方法和组合物包含NQO1底物。优选地，NQO1底物是醌类似物。在某些方面，NQO1底物包含DNQ或DNQ类似物。在另一些方面，NQO1底物包含β拉帕醌或其类似物。
[0154] 本文中还提供了方法和组合物，其中第一化合物包含选自萘并[2，1-d] 唑-4，5-二酮、NPDO萘并[1′，2′：4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-5，6-二酮、β-拉帕醌、β-拉帕醌类似物、丝裂霉素C、EO9、RH1、异噻唑并萘醌阿罗司唑、(±)-董尼酮和(±)-董尼酮的邻醌、苯并氧化呋咱类、铜绿假单胞菌MdaB和WrbA、2-取代的3-甲基萘并[1，2-b]呋喃-4，5-二酮、丹参酮IIA、苯并呋喃-醌类、苯并噻吩-醌类；吲唑-醌类；苯并异 唑-醌类、7-乙酰胺基-2-(8′-喹啉基)喹啉-5，8-二酮、7-氨基-2-(2-吡啶基)喹啉-5，8-二酮、咪唑并[5，4-f]苯并咪唑醌类、淡紫醌霉素类似物、淡紫醌霉素、苯并噻唑-醌类、苯并咪唑-醌类、长栲利素E、菊苣酸、雷公藤红素、螺氯马嗪、TBMMP、吉西他滨、毛萼乙素B、青蒿素、京尼平、P-V；M DC-1112、SKLB316、魏菲灵A+奥沙利铂、氧化铈纳米颗粒、齐墩果酸、CDDO-Me、贝利司他、异土木香内酯、没食子酸、双氢青蒿素、BML-275、镍纳米线、维甲酰酚胺、萝卜硫素、鸦胆子素D、青蒿琥酯、一氧化氮供体型阿司匹林、异硫氰酸苄酯、三氧化二砷和小白菊内酯、三果宝、辣椒素、白藜芦醇和渥曼青霉素。
[0155] 本文中还提供了方法和组合物，其中所述至少一种第二化合物选自药物或前药。优选地，前药包含选自以下的化合物：羟基铁昔芬、雷纳霉素E1、[4-(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苄基((5-甲基-2-苯乙烯基-1，3-二氧乙环-5-基)甲基)碳酸酯]、双重pH敏感的PBCAE共聚物、苯甲酰氧基肉桂醛的聚合前药、血红素加氧酶-1抑制锌原卟啉胶束、基于氨基二茂铁的前药、N-苄基氨基二茂铁、基于噻唑烷酮的前药和INDQ/NO。在其他方面，所述至少一种第二化合物选自异硫氰酸β-苯乙酯、2-甲氧基雌二醇和荜拨宁明碱。
[0156] 在多个方面，本文中提供了一种组合物，其中NQO1底物是下式的DNQ类似物：
[0157]
[0158] 其中，
[0159] R1是烷基；
[0160] R3是H；
[0161] R2和R4各自独立为-X-R；
[0162] 每个X独立地为直接键或桥连基团，其中所述桥连基团是-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-O-，或式-W-A-W-的连接基团，其中
[0163] 每个W独立地为直接键或-N(R’)C(＝O)-、-C(＝O)N(R)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R’)-、-C(＝O)-、-(CH2)n-，其中n为1至10，其中每个R’独立地为H、(C1-C6)烷基，或氮保护基；和
[0164] 每个A独立地为(C1-C20)烷基、(C2-C16)烯基、(C2-C16)炔基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、-(OCH2-CH2)n-，其中n为1至约20，-C(O)NH(CH2)n-，其中n为1至约6，-OP(O)(OH)O-、-OP(O)(OH)O(CH2)n-，其中n为1至约6，或(C1-C20)烷基、(C2-C16)烯基、(C2-C16)炔基，或-(OCH2-CH2)n-，在两个碳之间或在碳和氧之间插入有环烷基、杂环基或者芳基基团；
[0165] 每个R独立地为烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(环烷基)杂烷基、(杂环烷基)杂烷基、芳基、杂芳基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、氢、羟基、羟基烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、烯氧基、炔氧基、(环烷基)烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、-CORx、-COORx、-CONHRx、-NHCORx、-NHCOORx、-NHCONHRx、-N3、-CN、-NC、-NCO、-NO2、-SH、-卤代、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酸酯、磺酸、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、RxS(O)Ry-、RxS(O)2Ry-、RxC(O)N(Rx)Ry-、RxSO2N(Rx)Ry-、RxN(Rx)C(O)Ry-、RxN(Rx)SO2Ry-、RxN(Rx)C(O)N(Rx)Ry-、羧醛、酰基、酰氧基、-OPO3H2、-OPO3Z2，其中Z是无机阳离子或糖类；其中每个Rx独立地为H、OH、烷基或芳基，并且每个Ry独立地为基团W；
[0166] 其中任何烷基或芳基可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基、硝基或卤素基团取代；
[0167] 或其盐或溶剂合物。在一些方面，上述组合物，其中R4是(C1-20)烷基基团。在另一些方面，上述组合物，基团R1是支链(C1-20)烷基基团。在又一些方面，上述组合物，其中R2是(C1-20)烷基基团。在又一些方面，上述组合物，其中R1是直链(C1-20)烷基基团。在另一些方面，上述组合物，其中R4是(C1-20)烷基基团。在又一些方面，上述组合物，其中R1是甲基。在又一些方面，上述组合物，其中R2是甲基。在由一些方面，上述组合物，其中R1和R2二者都是甲基。在另一些方面，上述组合物，其中R4是甲基。
[0168] 本文中还提供了包含ROS-诱导型DNA交联剂加上具有下式的化合物的方法和组合物：
[0169]
[0170] 另外公开了方法和组合物，所述组合物包含具有下式的化合物：
[0171]
[0172] 加上具有下式的化合物
[0173]
[0174] 在另一些方面，公开了方法和组合物，所述组合物包含具有下式的化合物：
[0175]
[0176] 加上具有下式的化合物
[0177]
[0178] 其中
[0179] 每个R1独立地为-B(XR’)2，其中每个X独立地选自O和S，并且每个R’独立地选自氢和烷基，或者两个R’一起形成任选经取代的5至8元环；
[0180] 每个R2独立地选自任选经取代的烷基、烷氧基、氨基、卤素和
[0181] 每个R3独立地选自：
[0182]
[0183] 每个R4a和R4b独立地选自卤素和-OSO2Ra；
[0184] 每个Y独立地为一个键或-CH2-；
[0185] 每个R5独立地为C1-C4烷基；
[0186] n是0、1或2；
[0187] p是1或2；
[0188] 每个Ra独立地选自任选经取代的烷基；
[0189] 其中如果式(I)的化合物带正电荷，它还包含至少一种反离子Z 。
[0190] 另外的方面提供了方法和组合物，所述组合物包含具有下式的化合物：
[0191]
[0192] 其中
[0193] X和Y独立地选自CL和Br，且R独立地选自2，3-二甲基丁烷和H；
[0194] 加上具有下式的化合物
[0195]
[0196] 其中，
[0197] R1是烷基；
[0198] R3是H；
[0199] R2和R4各自独立为-X-R；
[0200] 每个X独立地为直接键或桥连基团，其中所述桥连基团是-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-O-，或式-W-A-W-的连接基团，其中
[0201] 每个W独立地为直接键或者-N(R’)C(＝O)-、-C(＝O)N(R)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R’)-、-C(＝O)-、-(CH2)n-，其中n为1至10，其中每个R’独立地为H、(C1-C6)烷基，或氮保护基；并且
[0202] 每个A独立地为(C1-C20)烷基、(C2-C16)烯基、(C2-C16)炔基、(C3-C8)环环烷基、(C6-C10)芳基、-(OCH2-CH2)n-，其中n为1至约20，-C(O)NH(CH2)n-，其中n为1至约6，-OP(O)(OH)O-、-OP(O)(OH)O(CH2)n-，其中n为1至约6，或(C1-C20)烷基、(C2-C16)烯基、(C2-C16)炔基或-(OCH2-CH2)n-，在两个碳之间或在碳和氧之间插入有环烷基、杂环基或者芳基基团；
[0203] 每个R独立地为烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(环烷基)杂烷基、(杂环烷基)杂烷基、芳基、杂芳基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、氢、羟基、羟基烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、烯氧基、炔氧基、(环烷基)烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、-CORx、-COORx、-CONHRx、-NHCORx、-NHCOORx、-NHCONHRx、-N3、-CN、-NC、-NCO、-NO2、-SH、-卤代、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酸酯、磺酸、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、RxS(O)Ry-、RxS(O)2Ry-、RxC(O)N(Rx)Ry-、RxSO2N(Rx)Ry-、RxN(Rx)C(O)Ry-、RxN(Rx)SO2Ry-、RxN(Rx)C(O)N(Rx)Ry-、羧醛、酰基、酰氧基、-OPO3H2、-OPO3Z2，其中Z是无机阳离子或糖类；其中每个Rx独立地为H、OH、烷基或芳基，并且每个Ry独立地为基团W；
[0204] 其中任何烷基或芳基可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基、硝基或卤素基团取代；
[0205] 或其盐或溶剂合物。
[0206] 本文中还提供了方法和组合物，所述组合物包含具有下式的化合物：
[0207]
[0208] 加上具有下式的化合物：
[0209]
[0210] 本文中还提供了方法和组合物，所述组合物包含具有下式的化合物：
[0211]
[0212] 其中，
[0213] X和Y独立地选自CL和Br，R独立地选自2，3-二甲基丁烷和H；加上具有下式的化合物：
[0214]
[0215] 本文在多个方面提供了药物组合物，其包含协同有效量的NQO1底物、协同有效量的ROS诱导型细胞毒素和可药用载体或稀释剂。
[0216] 另外，公开了组合物，其中第二化合物是DNA交联剂。优选地，第二化合物选自芳族氮芥、异硫氰酸β-苯乙酯、2-甲氧基雌二醇和荜茇明宁碱。优选地，该组合物还包含芳族氮芥。
[0217] 本发明的另一些方面提供了在需要治疗的对象中治疗癌症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的组合物。癌症类型可选自白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌。
[0218] 优选地，本发明的方法和组合物在人对象中施用。优选地，所述方法和组合物通过使癌细胞与有效量的组合物接触来降低癌细胞的增殖，其中所述癌细胞选自白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌。
[0219] 更优选地，本发明的方法和组合物提供了以具有升高的NQO1水平的肿瘤细胞为特征的癌症的治疗，其包括向受此类癌症影响的患者施用治疗有效量的一种或更多种本发明的组合物。
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