专利汇可以提供含有抗生素和祛痰药的稳定药物组合物及其制备方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及 预防 或 治疗 人体或动物中的细菌性 疾病 的组合物,含有疾病活性成分喹诺 酮 -或 萘 啶酮类抗生素或其活性化学衍 生物 和赋形剂、 冰 醋酸 、 水 和稳定剂。该组合物可以稳定保存在宽范围的 温度 内。本发明还涉及喹诺酮-或萘啶酮类抗生素或其活性化学衍生物与祛痰药在治疗人体和动物中的细菌性感染中的联合应用,和制备上述组合物的方法。,下面是含有抗生素和祛痰药的稳定药物组合物及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种含水单制剂药用组合物,其含有恩氟沙星或其选自其C1- C4酯衍生物的活性化学衍生物、溴己新-HCl、稳定剂、乙酸和水,
所述的稳定剂选自非离子表面活性剂与一种或多种选自苄醇、N- 甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和二甲基 亚砜的化合物的联合形式,
所述的非离子表面活性剂具有10-18的HLB且选自多元醇的酯、 聚乙二醇酯类、脱水山梨糖醇酯类、聚山梨酯、聚乙二醇醚类、泊洛 沙姆和聚乙烯醇类,或其混合物。
2.按照权利要求1的组合物,其中所述的非离子表面活性剂是吐 温-80或克列莫佛。
3.按照权利要求1的组合物,其中恩氟沙星的含量是5%-40%重 量/体积。
4.按照权利要求3的组合物,其中恩氟沙星的含量是20%重量/体 积。
5.按照权利要求1的组合物,其中溴己新-HCl的含量是0.1%-4% 重量/体积。
6.按照权利要求5的组合物,其中所述的溴己新-HCl的含量是1% 重量/体积。
7.按照权利要求1的组合物,其中乙酸的含量是5%-16%重量/体 积。
8.按照权利要求7的组合物,其中乙酸的含量是8%重量/体积。
9.按照权利要求1的组合物,其中水的含量大于或等于35%重量/ 体积。
10.按照权利要求1的组合物,其中所述的稳定剂是吐温-80和2- 吡咯烷酮,吐温-80和N-甲基吡咯烷酮,吐温-80和二甲基乙酰胺, 吐温-80和二甲基甲酰胺,吐温-80和二甲基亚砜,或吐温-80、2-吡咯 烷酮和苄醇的联合形式。
11.按照权利要求1的组合物,其中稳定剂的含量是9%-30%重量 /体积。
12.按照权利要求1的组合物,其含有20%重量/体积的恩氟沙星, 1%重量/体积的溴己新-HCl,4%重量/体积的2-吡咯烷酮和10%重量/ 体积的吐温-80。
13.按照权利要求1的组合物,其进一步含有福尔马林。
14.按照权利要求13所述的组合物,其中福尔马林的含量是0.1 -3%重量/体积。
15.按照权利要求1的组合物,其进一步含有赋形剂、防腐剂、维 生素、载体、抗氧剂、光稳定剂、着色剂、或增稠剂。
16.权利要求1-15任一项定义的组合物在制备预防或治疗细菌 性疾病的药物中的应用。
17.制备权利要求1-15任一项定义的组合物的方法,包括(i)在 第一阶段制备含有存在于部分醋酸中的溴己新-HCl的分散体的溶液 A,加入一种或多种稳定剂,随后加入部分的水,并且混合和加热直至 溴己新-HCl完全溶解;(ii)在第二阶段通过在室温下简单混合制备含 有溶解在余量醋酸和水中的恩氟沙星或其衍生物的溶液B;(iii)在第 三阶段中混合A和B并均化所得的组合物。
18.按照权利要求17的方法,其中溶液A中所用的醋酸和水的份 数占这些组合物在最终组合物中的总量的40%。
19.按照权利要求17的方法,其中加热溶液使溴己新-HCl完全溶 解所达到的温度是+50℃至+60℃。
20.按照权利要求19的方法,其中加热溶液使溴己新-HCl完全溶 解所达到的温度是+60℃。
21.按照权利要求17的方法,进一步包括过滤该组合物的步骤。
22.权利要求1-15任一项定义的组合物的制备方法,包括下列步 骤:首先将溴己新-HCl溶解在全部量的醋酸中,随后加入一种或多种 稳定剂,加入水,混合且加热直至溴己新-HCl完全溶解,并且此后加 入恩氟沙星或其衍生物并混合直至溶解为止,条件是只能在加入恩氟 沙星之后加入非离子表面活性剂。
23.按照权利要求22的方法,其中加热溶液使溴己新-HCl完全溶 解所达到的温度是+50℃至+60℃。
24.按照权利要求23的方法,其中加热溶液使溴己新-HCl完全溶 解所达到的温度是+60℃。
25.按照权利要求22的方法,进一步包括过滤该组合物的步骤。
本发明涉及含有抗生素的含水组合物,该组合物适用于药物领域 中,并且优选用于感染人体或农牧和家养动物的细菌性疾病的预防或 治疗。本发明还涉及一种该组合物的制备方法。
发明背景:
已知喹诺酮-或萘啶酮(naphthyridone)类抗生素是治疗感染人体 或动物的细菌性疾病的药物。属于这个系列的抗生素例如是恩氟沙星、 环丙沙星、氧氟沙星、氟甲喹、诺氟沙星、萘啶酸、西诺沙星、克林 沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、米洛沙星、那氟沙星、培氟 沙星、吡哌酸、罗索沙星、芦氟沙星、司氟沙星、替马沙星、托氟沙 星、曲氟沙星(trovafloxacin)、奥比沙星、马波沙星、贝诺沙星 (benofloxacin)、宾氟沙星、达氟沙星、沙氟沙星、普瑞沙星 (premafloxacin)或依巴沙星。
恩氟沙星注射液由例如Bayer AG德国公司以商品名BaytrilTM销 售。恩氟沙星是氟喹诺酮羧酸化合物的通用名。更加具体地,恩氟沙 星是1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹 诺酮甲酸。恩氟沙星在溶液中有沉积倾向。
适当的喹诺酮类化合物的盐是那些选自下列的无机或有机盐:盐 酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、膦酸、苹果酸、 氢氧化(hydroxyde)钠、氢氧化钾、氢氧化铝、哌啶、吗啉、乙胺和三 乙胺。
为了提高抗生素治疗的功效业已进行了许多研究。下列实施例指 出了研究进行的方向。
Bonse等(US专利5,998,418)描述了含有恩氟沙星与特定多元羧 酸或氨基酸的盐的注射和输注水溶液,用于对抗动物体内的细菌。该 水溶液的pH是3-5.5。根据作者描述,这些溶液的优越性在于,在 给药后活性物质在短时间内以高水平存在于血液中且被迅速消除。
另外,Copeland等(US专利5,756,506)描述了一种治疗细菌性感 染如牛呼吸疾病或猪胸膜肺炎的方法,该方法通过注射给动物施用含 有单一高剂量的7.5-15mg/kg的恩氟沙星。根据作者描述,这种单一 高剂量疗法可以代替反复性治疗。
在另一参考文献中,Vetter等(US专利5,808,076)描述了可口服 给药的制剂,其中含有喹诺酮-或萘啶酮-羧酸扑酸盐和赋形剂,如玉 米淀粉、胶体二氧化硅、凡士林或石蜡(用作载体)。根据作者所述, 在制剂中扑酸的存在具有掩蔽喹诺酮-或萘啶酮-羧酸苦味的优越性, 因此改善对象动物对口服给药制剂的可接受性。
由上述实施例,可以推论为提高抗生素治疗的功效,或者作者试 图改变剂量学(改变被注射抗生素的剂量),或他们尝试提高对象动物 对该物质的吸收作用或可接受性。在后一情况中,组合物中加入其他 化合物。
其他改进抗生素治疗作用的研究业已通过如联合疗法来进行(一 种通过将数种药物分开但同时给予患者的疗法)。
Schmidt等(Tierartzl.Prax.1998,26(G),127-132页)描述 了利用恩氟沙星和支气管分泌溶解(secretolytic)药物,溴己新-HCl 的联合疗法。
溴己新-HCl是N-(2-氨基-3,5-二溴苄基)-N-甲基-环己基胺盐酸 盐的通用名并且已知是一种抗组胺药物、祛痰药、粘液溶解药。它由 例如Boehringer Ingelheim Vetmedia GmbH公司,Germany以商品名 BisolvonTM出售,是干燥的形式或0.2%溶液。已知溴己新-HCl在pH 大于6的溶液中是沉淀。
Schmidt等的临床研究的目的在于决定在恩氟沙星和溴己新-HCl 的联合治疗在患呼吸疾病的牛中的临床功效,由此在溴己新-HCl治疗 过程中在第一阶段经非肠道注射并在第二阶段经口服给药。根据作者 所述,当与单独使用抗生素的治疗比较时观察到利用联合疗法治疗可 以加速复原。
在其他方面,从文献获知(参见Kern等,US专利5,808,076)溴 己新-HCl与红霉素、红霉素乳糖酸盐、泰乐菌素、土霉素-HCl、氨苄 青霉素或苄星氨苄青霉素联合,来提高抗菌物质的吸收作用。在这篇 参考文献引用的其他抗生素根据作者描述页可以与溴己新-HCl或与另 一苄胺衍生物,氨溴索联合。这些抗生素属于四环素、β-内酰胺、红 霉素、螺旋霉素、泰乐菌素、夹竹桃霉素、氯霉素、甲砜霉素或磺胺 类。
然而,现有技术没有公开过联合喹诺酮-或萘啶酮类(如恩氟沙星) 抗生素和溴己新-HCl的组合物。
本发明人的研究显示,溴己新-HCl无法增溶在含喹诺酮-或萘啶酮 类抗生素如恩氟沙星的常规抗生素组合物中。溴己新-HCl甚至强化 恩氟沙星在组合物中的沉淀倾向。
令人惊奇地,本发明的发明人发现,当向该组合物中加入冰醋酸 和稳定剂时可以获得含有必要活性成分恩氟沙星和溴己新-HCl的含水 稳定组合物,稳定剂优选选自非离子表面活性剂与单独和合用的苄醇、 N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲基亚砜(DMSO)的联合形式。非离子表面活性剂是保持组合 物稳定所必需的。
稳定组合物在本发明的含义中是一种组合物,其中该化合物以可 溶形式存在,即不是沉淀,该组合物在室温下保存至少两年可以维持 稳定。
因此,所述的组合物可以在许多国家使用,在那些地方不具备确 保在稳定温度条件下保存的可能性。
本发明人也发现当用任何其它喹诺酮-或萘啶酮类抗生素或其衍 生物代替恩氟沙星时可以得到相同的效果。
本发明的发明人还发现,当用任何其他祛痰药或其盐,例如氯溴 索或其盐、羧甲半胱氨酸、愈创木酚或其苯甲酸盐或其磷酸盐或愈创 木酚磺酸盐或其盐,代替溴己新-HCl时可以得到相同的效果。
本发明的发明人还发现一种制备该组合物的方法。
本发明的发明人还发现该组合物可以有效预防或治疗人体和动物 中的疾病,特别是治疗由微生物病原体对人体和动物所致的细菌性感 染。
所以,本发明的主要目的在于提供作为抗菌药物的新组合物。
本发明的另一目的是提供组合物,其在宽范围温度内可以稳定存 在。
本发明的另一个目的是提供这些组合物,其可以经口服或注射给 药。
本发明的另一目的是提供一种制备这些组合物的方法。
所以,本发明的一个优越性在于该组合物在其给药形式下可以以 稳定方式储藏。
本发明的另一优越性在于该组合物比只含有抗生素的组合物具有 更加良好的吸收作用。
现有技术中已知组合物存在的其他问题可以通过本发明解决,这 在阅读了下面的描述之后更显而易见。
发明概述:
本发明提供一种解决上述问题的方法。
上述目的是通过提供含有基本活性成分喹诺酮-或萘啶酮类抗生 素或其衍生物、祛痰药、乙酸、水和稳定剂的组合物来获得,所述的 稳定剂选自非离子表面活性剂与下面物的联合:苄醇、N-甲基吡咯烷 酮、2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(dimethylacetamate)(DMA)、二甲基 甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO),单用或合用。
上述目的也通过所述组合物在疾病的预防或治疗中的应用来实 现,并且首选感染人体或动物的细菌性感染。
本发明的优选实施方式,包括本发明的基本化合物的化学衍生物 或优选浓度的应用;在组合物中加入任选组分,例如福尔马林、赋形 剂、防腐剂、维生素、其他稳定剂、载体、抗氧剂、光稳定剂、着色 剂、其他促吸收物质;或所述组合物在治疗人体或动物中的特定细菌 性感染中的应用,如独立权利要求定义。
上述目的也可以通过制备所述组合物的方法来实现,该方法包括: (i)在第一阶段制备含有存在于部分冰醋酸中的祛痰药的分散体的溶 液A,加入稳定剂(一种或多种),随后加入部分的水,并且混合和加 热直至祛痰药完全溶解;(ii)在第二阶段通过在室温下简单混合制备 含有溶解在余量冰醋酸和水中的喹诺酮一或萘啶酮类抗生素或其衍生 物的溶液B;(iii)在第三阶段中混合A和B并均化,随后经60微米 滤膜过滤该组合物,再经6微米滤膜过滤。在注射用制剂的情况中, 进一步经0.1微米的滤膜过滤。
上述目的也可以通过另一种制备组合物的方法来实现,其中首先 将祛痰药溶解在全部量的冰醋酸中,随后加入稳定剂(一种或多种), 加入水,混合且加热直至祛痰药完全溶解,和随后加入喹诺酮-或萘啶 酮类抗生素或其衍生物并混合直至溶解为止,进而采用与上面相同的 过滤方法,条件是仅仅是在加入抗生素之后加入非离子表面活性剂。
除非另外说明,组合物中所用组分的百分比定义为重量/体积。下 面提及的优选浓度或浓度的范围是指更加适宜达到本发明目的的浓 度。
优选实施方式的描述:
本发明的组合物含有作为基本活性成分的喹诺酮-或萘啶酮类抗 生素或其活性化学衍生物、祛痰药、冰醋酸、水和至少一种稳定剂。
优选使用选自下面的喹诺酮-或萘啶酮类抗生素:恩氟沙星、环丙 沙星、氧氟沙星、氟甲喹、诺氟沙星、萘啶酸、西诺沙星、克林沙星、 二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、米洛沙星、那氟沙星、培氟沙星、 吡哌酸、罗索沙星、芦氟沙星、司氟沙星、替马沙星、托氟沙星、曲 氟沙星(trovafloxacin)、奥比沙星、马波沙星、贝诺沙星、宾氟沙星、 达氟沙星、沙氟沙星、普瑞沙星(premafloxacin)或依巴沙星。优选使 用恩氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、达氟沙星或沙氟沙星。
喹诺酮-或萘啶酮类抗生素或其活性化学衍生物在组合物中的含 量优选是5-40%重量/体积。首选,所述组合物含有20%重量/体积的 喹诺酮-或萘啶酮类抗生素或其活性化学衍生物。
所述的祛痰药优选选自溴己新-HCl、氨溴索([[(2-氨基-3,5-二溴 苯基)甲基]氨基]环己醇)或其盐、羰半胱氨酸(羧甲基半胱氨酸)、愈 创木酚(2-甲氧基苯酚)或其苯甲酸盐或磷酸盐、愈创木酚甘油醚 (3-(2-甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇)、愈创木酚磺酸钾(4-和5-愈创木 酚磺酸的钾盐的混合物,也称作磺基愈创木酚、thiosol或orthosol)。 优选使用溴己新-HCl。
祛痰药在该组合物中的含量优选0.1-4%重量/体积。首选,该组 合物含有1%重量/体积的祛痰药。
冰醋酸在该组合物中的含量优选为5-16%重量/体积。首选,该组 合物含有8%重量/体积的冰醋酸。
水在该组合物中的含量优选大于或等于35%重量/体积。
所述的稳定剂可以选自非离子表面活性剂与下列物质的联合形 式:苄醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲 基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO),单用或合用。
非离子表面活性剂优选选自具有10-18的HLB(亲水亲脂平衡)的 非离子表面活性剂。此类表面活性剂的实例是:多元醇如二醇的酯和 甘油酯,聚乙二醇酯如硬脂酸-40-聚烃氧基酯、硬脂酸-50-聚烃氧基 酯和聚烃氧基40氢化蓖麻油,脱水山梨糖醇酯如脱水山梨糖醇一棕榈 酸酯和脱水山梨糖醇一硬脂酸酯,聚山梨酯类如吐温-80和聚山梨酯 60,聚乙二醇醚类如聚乙二醇1000单鲸蜡基醚,聚烃氧基10油基醚 和聚烃氧基20十六醇十八醇醚,长链醇如十六醇十八醇混合物和十六 醇,poloxamer类如poloxamer 188,和聚乙烯醇类。所述非离子表面 活性剂也可以是上述非离子表面活性剂的混合物。
更加可取地,所述稳定剂是吐温-80和2-吡咯烷酮,吐温-80和 N-甲基吡咯烷酮,吐温-80和二甲基乙酰胺(DMA),吐温-80和二甲基 甲酰胺(DMF),吐温-80和二甲基亚砜(DMSO),或吐温-80、2-吡咯烷 酮和苄醇的联合形式。
稳定剂在该组合物中的总量优选是9-30%重量/体积。
吐温-80在组合物中的总量优选5-20%重量/体积。首选,应使用 10%重量/体的吐温-80。
N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰 胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)在组合物中的含量优选2-20%重量/体 积。首选,应该使用4%重量/体积的一种上述试剂。
组合物中苄醇的含量优选0.1-5%重量/体积。
稳定剂的含量的变化取决于所用的联合形式和抗生素和祛痰药在 组合物中的含量。
更加可取地,当该组合物含有20%重量/体积的恩氟沙星和1%重量 /体积的溴己新-HCl时,用4%重量/体积的2-吡咯烷酮和10%重量/体 积的吐温-80的联合形式作为稳定剂。
任选地,在组合物中加入福尔马林用于口服给药,因为本发明的 发明人发现福尔马林的加入进一步增强和拓宽了该组合物的抗菌活 性。加入到组合物中的福尔马林的量优选是0.1-3%重量/体积。
福尔马林是37%(w/w)甲醛水溶液的名称。这种溶液可以从不同来 源购得,其一般含有少于1%-15%甲醇和小于0.05%(w/w)的甲酸。
该组合物也可以任选地含有其他试剂如赋形剂、防腐剂、维生素、 其他稳定剂、载体、抗氧剂、光稳定剂、着色剂、其他促吸收物质、 增稠剂或任何在兽医和医药组合物中常用的其他试剂或添加剂,例如 用于组合物的稳定性或能够改进特定给药途径的制剂但不改变抗菌活 性。
当必要时,该组合物一般通过加入去离子水补足至所需终体积。
组合物的制备方法包括:(i)在第一阶段制备含有存在于部分冰醋 酸中的祛痰药的分散体的溶液A,加入稳定剂(一种或多种),随后加 入部分的水,并且混合和加热直至祛痰药完全溶解;(ii)在第二阶段 通过在室温下简单混合制备含有溶解在余量冰醋酸和水中的喹诺酮- 或萘啶酮类抗生素或其衍生物的溶液B;(iii)在第三阶段中混合A和 B并均化所得的组合物,随后经60微米滤膜过滤该组合物,再经6微 米滤膜过滤。在注射用制剂的情况中,进一步经0.1微米的滤膜过滤, 从而确保组合物中不存在大小大于0.1微米的粒子,如微生物。
当祛痰药是溴己新-HCl时该方法最适用。
所用冰醋酸和水在溶液A中的份数优选占这些组分在最终组合物 中的总量的约40%。
另一种制备组合物的方法是可以,其中首先将祛痰药溶解在全部 量的冰醋酸中,随后加入稳定剂(一种或多种),加入水,混合且加热 直至祛痰药完全溶解,并且此后加入喹诺酮-或萘啶酮类抗生素或其衍 生物并混合直至溶解为止,进而采用与上面相同的过滤方法,条件是 只能在加入抗生素之后加入非离子表面活性剂。
当祛痰药是溴己新-HCl时这种方法最适合。
在一个优选实施方式中可以利用上述两种方法,加热所述溶液达 到约+50℃至+60℃的温度直至祛痰药完全溶解。首选加热最高至+ 60℃。
任选的试剂如福尔马林适宜在该方法结束但在过滤之前进行。
通常,该组合物用于经口服或通过注射给药并制成适当形式。然 而,应该注意,组合物的给药形式取决于被治疗的具体细菌性感染并 且可以按需要改变,例如将药物释放到接近注射位点。所以,在局部 性的感染中,可以制备局部涂敷用的制剂并且可以采用局部涂敷。
所述的组合物可以有效治疗或预防人体和动物中的疾病,特别是 由微生物病原体对人体和动物造成的细菌性感染的治疗。
所述的微生物包括,例如,下列类型的微生物:链球菌、葡萄球 菌、假单胞菌属、肠杆菌属(如大肠埃希氏杆菌)、沙门氏菌属、利斯 特氏菌属、梭状芽胞杆菌、棒状杆菌属、分支杆菌属、放线菌属、立 克次氏体、衣原体或支原体属。
剂量和给药途径依赖于被治疗的对象和感染的阶段和严重程度。
譬如,为了全身性治疗患有肺炎的家畜和小牛,所述的组合物通 过肌肉内注射给药,并且所述抗生素的日剂量是约2.5mg/kg体重,每 天一次,一般是连续2-5天。
为了全身性治疗被大肠埃希氏杆菌感染的家禽,所述的组合物以 1ml组合物/4L饮用水的剂量经口服给药,并且连续3天。这在鸡的情 况中相当于抗生素剂量大致为10mg/kg体重。
本发明现在参考下列实施例更加详细地描述。
实施例:
组合物的含量以%重量/体积计。通过加入去离子水调节体积。
实施例1:
一种组合物含有: 恩氟沙星 20% 溴己新-HCl 1% 乙酸 8% 吐温-80 10% 2-吡咯烷酮 4% 水 适量100%
实施例2:
一种制备1OOml实施例1的组合物的方法其中:
(i)在第一阶段制备溶液A,包括将1g溴己新-HCl在3g冰醋酸中分散, 加入4g的2-吡咯烷酮和10g的吐温-80,随后加入22g的水,并且混 合和加热至+60℃直至溴己新-HCl完全溶解;
(ii)在第二阶段通过在室温下简单搅拌制备溶液B,包括20g恩氟沙 星溶解在5g冰醋酸和35g水中;
(iii)在第三阶段将A和B混合在一起并均化,经60微米滤膜过滤该 组合物,随后经6微米滤膜过滤滤液。
在注射用制剂的情况中,进一步经0.1微米滤膜过滤该滤液。
实施例3:
一种制备100ml的实施例1组合物的方法其中:
将1g的溴己新-HCl溶解在8g的冰醋酸中,随后加入4g的2-吡 咯烷酮,加入57g的水,混合并加热至+60℃直至溴己新-HCl完全溶 解,并且随后加入20g的恩氟沙星且混合直至溶解,此后加入10g的 吐温-80,并且采用与实施例2相同的过滤方法。
实施例4:
一种组合物含有:
恩氟沙星 20%
溴己新-HCl 1%
乙酸 8%
吐温-80 5%
2-吡咯烷酮 4%
水 适量100%
实施例5:
一种组合物含有:
恩氟沙星 5%
溴己新-HCl 1%
乙酸 5%
吐温-80 7.5%
2-吡咯烷酮 4%
水 适量100%
实施例6:
一种组合物含有:
恩氟沙星 10%
溴己新-HCl 0.5%
乙酸 8%
克列莫佛(Cremophore) 10%
2-吡咯烷酮 4%
水 适量100%
实施例7:
一种组合物含有:
恩氟沙星 20%
溴己新-HCl 1%
乙酸 8%
吐温-80 8%
DMA 4%
水 适量100%
实施例8:
一种组合物含有:
恩氟沙星 20%
溴己新-HCl 1%
乙酸 8%
吐温-80 10%
DMF 4%
水 适量100%
实施例9:
一种组合物含有:
恩氟沙星 20%
溴己新-HCl 1%
乙酸 8%
吐温-80 10%
DMSO 4%
水 适量100%
实施例10:
一种组合物含有:
恩氟沙星 20%
溴己新-HCl 1%
乙酸 8%
吐温-80 10%
2-吡咯烷酮 4%
苄醇 1%
水 适量100%
实施例11:
一种组合物含有:
恩氟沙星 30%
溴己新-HCl 1.5%
乙酸 15%
吐温-80 20%
2-吡咯烷酮 4%
水 适量100%
实施例12:
一种组合物含有:
恩氟沙星 20%
溴己新-HCl 1%
乙酸 8%
吐温-80 10%
2-吡咯烷酮 4%
福尔马林(37%) 3%
水 适量100%
按照CVM准则5进行的加速稳定性研究显示,所有上述例举的组 合物具有超过2年的保存期。
如实施例1的组合物可以在冰箱中温度保存一年以上。与此相比, 现有技术的恩氟沙星的已知制剂,例如制剂Baytril,如果保存在冰 箱内存在在数天内沉淀的趋势。
当用来预防或治疗人体或动物中的细菌性疾病时,本发明的组合 物比不含有抗生素和溴己新-HCl的联合形式的组合物更加有效。
下列实施例举例说明本发明组合物的功效及其工业实用性。
本发明组合物在治疗大肠埃希氏杆菌感染的鸡的功效的评估
这个研究的目的在于评估本发明组合物的治疗对于天然感染了大 肠埃希氏杆菌的鸡的死亡率和临床症状的作用,并且将这种治疗的功 效与用只含抗生素的组合物治疗的功效进行比较。
所以,进行下面的试验。
10000只1天龄的小鸡用于本试验。用大肠埃希氏杆菌自然感染 幼鸡。
随后将幼鸡分为2组,每组分别5000只小鸡。第一组用只含有恩 氟沙星的组合物治疗。第二组用本发明实施例1的组合物治疗,其同 时含有恩氟沙星和溴己新-HCl。所以,1ml的组合物含有200mg恩氟 沙星(用于第一组的治疗)或200mg恩氟沙星和10mg溴己新-HCl(用于 第二组治疗的组合物)。
对于这两个组,经口服治疗,连续3天,并且利用饮用水,剂量 为1ml活性组合物/4L的饮用水。
为了评价治疗的功效,在治疗后10天内记录各组这动物的死亡率 和体重。结果概括在下表I中。
表I 治疗 死亡率 重量 死亡幼鸡 % g/只 % 恩氟沙星 113/5000 2.23 1810 -- 恩氟沙星+溴己新 -HCl 32/5000 0.6 1950 7.7
如表I所示,恩氟沙星和溴己新-HCl的联合治疗在控制与细菌性 感染有关的死亡率中比只使用恩氟沙星的治疗更有效。此外,用恩氟 沙星和溴己新-HCl的联合形式治疗的小鸡组显示出体重明显增加。
所以,本发明的组合物对被大肠埃希氏杆菌感染的小鸡具有明确 的治疗作用。
本发明的组合物在治疗患有肺炎感染的牛中的功效的评估
这个研究的目的是评估本发明组合物的治疗对于患有肺炎感染的 牛的死亡率和临床症状的作用,并且将这种治疗的功效与用只含抗生 素的组合物治疗的功效进行比较。
所以,进行下面的试验。
本试验使用20头1-4月龄的牛。这些动物患有肺炎感染,特征 在于严重的呼吸疾病,包括咳嗽、罗音、和体温升高(测量在+39.5℃ 至+41℃内)。
随后将牛分为2组,每组分别10头牛。第一组用只含恩氟沙星的 组合物治疗。第二组用本发明实施例1的组合物治疗,其同时含有恩 氟沙星和溴己新-HCl。所以,1ml的组合物含有200mg恩氟沙星(用于 第一组的治疗)或200mg恩氟沙星和10mg溴己新-HCl(用于第二组治疗 的组合物)。
对于这两个组,经肌肉内治疗,每天一次并且连续4天,剂量为 1ml活性组合物/80kg动物体重。
为了评价治疗的功效,在治疗后10天内记录各组这动物的死亡率 和体重。5天后的结果概括在下表II中。
表I 治疗 死亡率 体温 死亡动物 % 恩氟沙星 1/10 10 约41.5℃ 恩氟沙星+溴己新-HCl 0/10 0 降低至正常
如表I所示,恩氟沙星和溴己新-HCl的联合治疗在控制与感染有 关的死亡率中比只使用恩氟沙星的治疗更有效,因为5天后用恩氟沙 星和溴己新-HCl治疗的动物的体温降低至正常值,而在只用抗生素治 疗的动物中观察到几乎没有变化。此外,用恩氟沙星和溴己新-HCl的 联合形式治疗的组中没有动物死亡。
所以,本发明的组合物对患有感染如肺炎的牛具有明确的治疗作 用。
溴己新-HCl对于本发明组合物中恩氟沙星的促吸收作用的评估
试验测量用本发明的组合物或只含抗生素的组合物治疗的动物血 液中的抗菌活性的药代动力学参数。
本研究的目的是评估溴己新-HCl对恩氟沙星的促吸收作用。该试 验在鸡、绵羊、山羊和牛上进行,并且在鸡的情况中是经口服治疗, 或者在其它动物的情况中是经肌肉内注射治疗。
在所有情况中,结果显示当抗生素与溴己新-HCl联合给药时恩氟 沙星的血液水平明显升高。当抗生素与溴己新-HCl联合给药时,恩氟 沙星的吸收半衰期明显变短。这些结果清楚地证实了溴己新-HCl对于 恩氟沙星的促吸收作用。
所以本发明的组合物可以用来感染细菌性疾病的动物或人体的预 防或治疗。
虽然本发明参考具体组合物和组分浓度的若干实施例和实施方式 进行描述,但这不是对本发明的限定而仅仅是举例说明。
具体地说,可以使用其它化合物,例如本文所述活性化合物的化 学衍生物,只要修饰不会导致该化合物活性的总体损失。例如喹诺酮- 或萘啶酮类抗生素的衍生物包括其酯,例如C1-C4烷基酯。
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