一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的I型结晶及制备方法
专利汇可以提供一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的I型结晶及制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且提供了(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲 氧 基)苯基 氨 基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺二 马 来酸盐(简称SHR1258二马来酸盐)的I型结晶、其制备方法、含有该晶型的药物组合物。所述SHR1258二马来酸盐I型结晶具有良好的晶型 稳定性 和化学稳定性，可用于制备 治疗 与EGFR受体酪氨酸激酶或HER-2受体受体酪氨酸激酶有关的 疾病 的药物。，下面是一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的I型结晶及制备方法专利的具体信息内容。
1、 一种 (R,E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基氨基) -3-氰基 -7- 乙氧基喹啉 -6-基：) -3-(1-甲基吡咯垸基 -2-基:)丙烯酰胺二马来酸盐的 I型 结晶， 其特征在于使用 Cu-Ka辐射， 得到以 2Θ角度和晶面间距表示的 X-射线粉末衍射图谱， 所述结晶具有如图 1所示的 X-射线粉末衍射图 谱， 其中在约 6.28 (14.06)， 6.74 (13.10), 10.60 (8.34), 11.58 (7.64), 13.50 (6.55), 14.90 (5.94), 15.80 (5.60), 18.26 (4.85), 20.66 (4.30), 21.14 (4.20), 22.96 (3.87), 24.34 (3.65), 25.54 (3.49)和 26.12 (3.41) 有特征峰。
2、 一种制备如权利要求 1所述的 (R,E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基甲 氧基)苯基氨基) -3-氰基 -7-乙氧基喹啉 -6-基：) -3-(1-甲基吡咯垸基 -2-基:)丙 烯酰胺二马来酸盐 I型结晶的方法， 所述方法包括下述步骤：
1 )将任意晶型或无定型的 (R,E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯 基氨基 )-3-氰基 -7-乙氧基喹啉 -6-基:) -3-(1-甲基吡咯垸基 -2-基:)丙烯酰胺 与马来酸，或者任意晶型或无定型的 (R,E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基甲氧 基:)苯基氨基：) -3-氰基 -7-乙氧基喹啉 -6-基:) -3-(1-甲基吡咯垸基 -2-基:)丙烯 酰胺二马来酸盐固体加热溶解于适量的有机溶剂中， 冷却、 析晶， 所 述有机溶剂选自碳原子数小于等于 3 的醇类、 丙酮、 乙酸乙酯、 四氢 呋喃中的一种或几种； 优选所述的有机溶剂选自乙醇、 异丙醇、 四氢 呋喃中的一种或几种；
2) 过滤结晶并洗涤， 干燥。 3、 根据权利要求 2所述的方法， 其特征在于在步骤 1) 中所述的 有机溶剂为异丙醇。
本发明涉及一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的结晶形态，特别 是 (R,E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基氨基) -3-氰基 -7-乙氧基喹 啉 -6-基 )-
3-
(1-甲基吡咯垸基 -2-基)丙烯酰胺二马来酸盐的 I型结晶及其 制备方法和用途。 背景技术
近年来我国的肿瘤死亡率呈明显上升趋势， 癌症严重威胁着人们 的生命和生活质量， 因此寻找高效、 低毒的抗肿瘤药物是当今生命科 学中极富挑战性且意义重大的课题。 受体酪氨酸激酶是一类参与信号 转导的跨膜蛋白， 研究表明， 超过 50%的原癌基因和癌基因产物都具 有酪氨酸激酶活性， 它们的异常表达将导致肿瘤发生。 酪氨酸激酶抑 制剂从 2001年开始上市， 已成为异军突起的一类新型抗癌药。
表皮生长因子受体（EGFR) 是受体酪氨酸激酶家族的一员， 表皮 生长因子受体通路在肿瘤发生、 发展过程中起非常重要的作用， 目前 已成为肿瘤治疗领域最主要的研究和开发靶点之一。 现已经上市的此 类药物有埃罗替尼（erlotinib)、吉非替尼（gefitinib)和拉帕替尼 (lapatinb, Tykerb, GW572016), 目前尚处于临床阶段的有来那替尼 （neratinib)。 WO2011029265 公开了化合物 (R,E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯 基氨基 )-3-氰基 -7-乙氧基喹啉 -6-基:) -3-(1-甲基吡咯垸基 -2-基:)丙烯酰胺 (为表述方便， 以下简称 SHR1258 ) 的制备方法， 该药物分子具有明 显的药代、 药效优势。 尽管 WO2011029265中公开了化合物 SHR1258 的化学结构和制备方法， 但未对其成盐的情况进行研究。 在中国专利 申请 201110062359.8 中描述了该化合物的二马来酸盐 （以下简称 SHR1258二马来酸盐）， 结构如下： 但是却没有进一步研究 SHR1258二马来酸盐的晶型以及制备方 法。 本领域技术人员知道， 药用的活性成分的晶型结构往往影响到该 药物的化学稳定性， 结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的 晶型结构的变化， 有时还会伴随着产生其他形态的晶型。 一般来说， 无定型的药物产品没有规则的晶型结构， 往往具有其它缺陷， 比如产 物稳定性较差， 析晶较细， 过滤较难， 易结块， 流动性差等。 因此， 改善上述产物的各方面性质是很有必要的， 我们需要深入研究找到晶 型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。 发明内容
本发明的目的是提供一种 SHR1258二马来酸盐的稳定晶型以及制 备该晶型的方法。
我们考察了 SHR1258二马来酸盐在不同结晶条件下得到的一系列 结晶产物，对所得结晶产物进行了 X-衍射及 DSC检测，发现 SHR1258 二马来酸盐在常规的结晶条件下， 可以得到一种稳定性良好的晶型， 我们称其为 I型结晶。 本申请中的 I型结晶的 DSC图谱显示在 130°C 附近有熔融吸热峰， X-射线粉末衍射图谱如图 1所示， 使用 Cu-Ka辐 射， 以 2Θ角度和晶面间距 （d值）表示的 X-射线粉末衍射图谱， 其中 在 6.28 ( 14.06)， 6.74 ( 13.10) , 10.60 ( 8.34), 11.58 (7.64), 13.50 (6.55 ), 14.90 (5.94), 15.80 (5.60), 18.26 (4.85 ), 20.66 (4.30), 21.14 (4.20), 22.96 (3.87), 24.34 (3.65 ), 25.54 (3.49 )和 26.12 (3.41 )有特征峰。
本发明制备 I型结晶的方法中， 可作为原料使用的 SHR1258二马 来酸盐的存在形态没有特别限定， 可以使用任意晶型或无定型固体， 本发明的 SHR1258二马来酸盐 I型结晶的制备方法为： 液； 更优选为异丙醇、 丙酮、 乙醇、 乙酸乙酯、 四氢呋喃或它们的混 合物作为 SHR1258二马来酸盐结晶的重结晶溶剂。 析晶时可以用单一 溶剂， 也可以用选自以上有机溶剂的混合溶剂。
具体的， 本发明提供的制备 SHR1258二马来酸盐 I型结晶的方法 包括以下步骤：
( 1 ) 将 SHR1258与马来酸， 或者将 SHR1258二马来酸盐固体溶 解于适量的有机溶剂中， 冷却析晶；
(2) 过滤、 洗涤、 干燥。
在本发明优选的实施方案中， 步骤 （1 ) 中， 有机溶剂选自碳原子 数小于等于 3 的醇类、 丙酮、 乙酸乙酯、 四氢呋喃中的一种或几种。 进一步优选有机溶剂选自乙醇、 异丙醇、 四氢呋喃中的一种或几种。
进一步地， 最优选的单一溶剂为异丙醇。
在本发明的一个实施方案中， 优选的混合有机溶剂为乙醇 /四氢呋 喃的混合溶剂， 二者比例没有特别限制， 在本发明优选的实施方案中， 二者体积比为 1: 1。
重结晶的方法没有特别限定， 可以用通常的重结晶操作方法进行。 例如， 可以用原料 SHR1258二马来酸盐在有机溶剂加热溶解后慢慢冷 却静置析晶， 也可采取搅拌析晶， 结晶完成后， 经过滤干燥， 即可得 到所需要的结晶。 需特别说明的是， SHR1258二马来酸盐形成稳定的 晶型需要具备充分的转化过程， 析晶时溶液的过度饱和往往导致析晶 过程过快， 容易得到无定型固体或晶型纯度较差的结晶， 适当的增大 溶剂体积或放慢析晶速度， 则有助于得到晶型纯度较高的稳定晶型。 所滤取的结晶体通常在减压下， 在 30〜100°C左右， 优选 40〜60°C的 加热条件下进行真空干燥， 就能达到去除重结晶溶剂的效果。
通过差示扫描热分析（DSC)、X-衍射图谱测定，对得到的 SHR1258 二马来酸盐结晶体进行了晶型研究， 同时对所得结晶的溶剂残留进行 了检测。
按照本发明的方法制备的 SHR1258二马来酸盐结晶不含有或仅含 有较低含量的残留溶剂， 符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂 的限量要求， 因而本发明的结晶可以较好地作为医药活性成分使用。
经研究表明，本发明制备的 SHR1258二马来酸盐 I型结晶在高温、 高湿的条件下稳定性显著好于无定型样品且在研磨、 压力和受热等条 件下， 晶型稳定性良好， 能够满足生产运输储存的药用要求， 生产工 艺稳定可重复可控， 能够适应于工业化生产。 附图说明
图 1 SHR1258二马来酸盐 I型结晶的 X-射线粉末衍射图谱。
图 2 SHR1258二马来酸盐 I型结晶的 DSC谱图。
图 3 SHR1258二马来酸盐无定型固体的 X-射线粉末衍射图谱。 图 4 SHR1258二马来酸盐无定型固体的 DSC谱图。 具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明， 本发明的实施例仅用于 说明本发明的技术方案， 并非限定本发明的实质和范围。
实验所用的测试仪器
1、 DSC谱
仪器型号： Perkin-Elmer Pyris 1 Series Thermal Analysis System 吹扫气： 氮气
升温速率： 10.0 °C/min
温度范围： 50-300 °C
2、 X-射线衍射谱
仪器型号： D/Max-RA 日本 Rigaku X-射线粉末衍射仪
射线： 单色 Cu-Κα射线 （λ=1.5418 Α)
扫描方式： Θ/2Θ, 扫描范围： 2-40°
实施例 1
将 l.Og SHR1258 (依 WO2011029265制备）， 0.4g马来酸中加入 25ml异丙醇中， 加热固体完全溶解， 回流时有固体产生， 停止加热， 搅拌析晶， 滤取析出的结晶。 所得到的结晶在 45°C减压干燥过夜， 得 到结晶 0.85g， 收率 60%。 该结晶样品的 X-射线衍射谱图见图 1。 该结 晶在约 6.28 ( 14.06)， 6.74 ( 13.10), 10.60 (8.34), 11.58 (7.64), 13.50 (6.55 ) , 14.90 (5.94) , 15.80 (5.60), 18.26 (4.85 ) , 20.66 (4.30), 21.14 (4.20), 22.96 (3.87), 24.34 (3.65 ), 25.54 (3.49)和 26.12 (3.41 ) 处有特征峰。 DSC谱图见图 2， 有尖锐熔融吸热峰 131.429 °C， 将此晶 型定义为 I 晶型。
实施例 2
将 1.0g SHR1258， 0.4g马来酸中加入 20ml乙醇中， 加热使固体完 全溶解， 停止加热， 搅拌过夜 （析出的固体发粘）， 次日， 加入 30ml 乙醚，搅拌，过滤，滤饼用乙醚洗，干燥得黄色固体 1.03g，产率为 73.5%。 该固体样品的 X-射线衍射谱图见图 3， 显示无晶型特征吸收峰， DSC 谱图见 4，在 170°C以下未见熔融吸收峰。据此确定产物为无定型固体。
实施例 3
向 l.Og SHR1258二马来酸盐（按实施例 2制备）中加入 5ml甲醇， 加热搅拌下回流， 至固体溶清， 减压浓缩除去溶剂， 加 20ml异丙醇， 加热固体完全溶解， 回流时有固体产生， 停止加热， 静置析晶， 抽滤， 干燥得固体 0.80g， 产率为 80.0%。 其 X-衍射和 DSC图谱经研究比对， 确定产物为 I晶型。
实施例 4
向 2.0g SHR1258, 0.8g马来酸中加入 26ml乙醇 /四氢呋喃 ( 1:1 ) 的混合溶剂， 加热溶解后在 45°C水浴中保温搅拌有固体析出， 停止加 热， 搅拌析晶， 滤取析出的结晶。所得到的结晶在 45°C减压干燥过夜， 得到结晶 2.3g， 收率 82.0%, 该结晶样品的 X-射线衍射和 DSC谱图经 研究比对， 确定产物为 I晶型。
实施例 5
在 l.Og SHR1258二马来酸盐固体 （按实施例 2制备） 中加入 5ml 水， 加热搅拌下回流， 至固体溶清， 搅拌析晶。 次日得粘稠状固体， 抽 滤，干燥得固体 0.68g，产率为 68.3%。该结晶样品的 X-射线衍射和 DSC 谱图显示产物为无定型固体。
实施例 6
将实施例 1所得的 I型结晶产物和实施例 2制得的无定型的样品分 别敞口平摊放置，考察在光照（4500Lux)，加热（60°C )，高湿（RH90%) 条件下样品的稳定性。 考察取样时间为 5天和 10天， HPLC检测纯度 见表 1。 表 1、 SHR1258二马来酸盐 I型结晶和无定型样品的稳定性比较
稳定性考察结果表明， SHR1258二马来酸盐 I型结晶和无定型样 品在敞口放置的条件下，经光照、高温和高湿条件下的稳定性比较发现， 光照对两者的影响不大， 但是在高温、 高湿的条件下， I型结晶的稳定 性显著好于无定型样品。
实施例 7
将按实施例 1方法制得的 SHR1258二马来酸盐 I型结晶进行研磨、 加热及压片处理，研究结果表明晶型稳定，详细的实验数据参见下表 2:
表 2
批号 处理方法 实验过程 曰开
曰曰 DSC 实验 7.1 研磨处理 取 SHR1258 二马来酸盐 I晶 曰开
1 曰曰 DSC峰值 S0915100402G 10分钟 型样品 1.0g， 在氮气保护下， 130.716°C
在研钵中研磨 10分钟。
实验 7.2 80°C加热处 取 SHR1258 二马来酸盐 I晶 曰开
1 曰曰 DSC峰值 S0915100402H 理 3小时 型样品 1.0g， 平铺， 在 80°C 133.588°C
加热 3h
实验 7.3 压片处理 用 SHR1258 二马来酸盐 I晶 曰开
1 曰曰 DSC峰值 S0915100402P 型样品压制成片。 131.726°C
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 放射化学治疗用的化学组成物 | 2020-05-12 | 693 |
| 结晶化学治疗剂 | 2020-05-11 | 596 |
| 化学治疗应答者的确定 | 2020-05-12 | 786 |
| 光化学治疗组合物 | 2020-05-12 | 217 |
| 金属离子电化学治疗仪 | 2020-05-12 | 114 |
| 电化学癌肿治疗仪 | 2020-05-12 | 699 |
| 一种电化学治疗仪 | 2020-05-12 | 733 |
| 铜离子电化学治疗仪 | 2020-05-12 | 400 |
| 温热灌注化学治疗仪 | 2020-05-11 | 234 |
| 铜离子电化学治疗装置 | 2020-05-11 | 217 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
