【技术领域】
[0001] 本
发明涉及一种基于烷基硅醚的凝胶粒子及其制备方法。【背景技术】
[0002] 凝胶粒子是
聚合物分子链经由物理或化学交联作用而形成的三维网状结构凝胶。该类材料有高的负载能
力、高的
稳定性以及对环境刺激的敏锐响应性(如离子强度、pH值、
温度、光、磁等响应性)，被认为是非常有应用潜力的物质传递载体及智能型控制释放材料。
这类新颖的凝胶粒子材料在药物传递与控制释放，
基因治疗等方面受到人们的关注。
[0003] pH响应型高分子研究在药物载体与释放、pH诱导自组装、
生物工程、基因治疗等方面有着巨大的应用价值，基于此类功能性
单体设计、合成的智能型聚合物材料在药物载体、药物的传递与控制释放、基因传递与治疗、生物工程等方面有着广泛的应用潜力。Joseph M.DeSimone以
丙烯酸羟乙酯与二烷基二氯硅烷或二叔丁基双(三氟甲磺酰
氧基)硅烷反应制备了酸性
水解型小分子双官能化烷基硅醚，结合PRINT聚合技术对其均聚物的尺寸和形态进行了调控，并将其用于药物的控制释放及生物
支架材料(Matthew C.Parrott，J.Chris Luft，James D.Byrne，John H.Fain，Mary E.Napier，and Joseph M.DeSimone，J.Am.Chem.Soc.2010，132，17928-17932)。
[0004] 另外的研究表明，
肿瘤组织的细胞内部及周围、
机体炎症部位的pH值低于正常细胞(Pottier R.，Kennedy J.C.，J.Photochem/Photobiol.B：Biol.，1990，8(1)：1-16)。针对这一特征性差异，以pH触发智能高分子材料为主体构建的应答式智能释药系统成为当前研究的热点，并应用于
恶性肿瘤的定向
给药及靶向治疗。【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题之一，在于提供一种基于烷基硅醚的凝胶粒子，该凝胶粒子能够在酸性条件下水解，可用作药物传递的载体和控制药物释放。
[0006] 本发明是这样实现上述技术问题之一的：
[0007] 一种基于烷基硅醚的凝胶粒子，所述凝胶粒子是化学组成中含有硅醚键-O-Si(R)2-O-，其分子结构式为：
[0008]
[0009] 或者，
[0010]
[0011] 其中R＝CH3，C2H5，C3H7，CH(CH3)CH2CH3，(CH3)3C；R1＝H，CH3；R2＝H，CH3；R’＝H，CH3；R”＝H，CH3；R”’＝H，CH3；R””＝H，CH3；R3＝CnH2n+1，n为正整数；x，y，z为正整数；n1，n2为正整数，且2≤n1≤8，2≤n2≤8；PEG为聚乙二醇链段；x1，x2是聚乙二醇的数均分子量，x1＝x2或x1≠x2。
[0012] 进一步地，所述凝胶粒子由甲基丙烯酸酯与丙烯酸酯中至少一种、羟基丙烯酸酯与羟基甲基丙烯酸酯中至少一种、与双官能化二烷基硅醚经加成聚合反应制备而成。
[0013] 进一步地，所述的双官能化二烷基硅醚的分子结构式为：
[0014] 式a；
[0015] 或者，
[0016] 式b；
[0017] 其中，R＝CH3，C2H5，C3H7，CH(CH3)CH2CH3，(CH3)3C；R1＝H，CH3；R2＝H，CH3；PEG为聚乙二醇；x1，x2为聚乙二醇的数均分子量，x1＝x2或x1≠x2。
[0018] 进一步地，所述凝胶粒子的粒径为10nm-200um。
[0019] 进一步地，所述聚乙二醇的数均分子量x1与x2的范围为：72≤x1≤10000，72≤x2≤10000。
[0020] 本发明要解决的技术问题之二，在于提供一种基于烷基硅醚的凝胶粒子的制备方法，该制备方法简单、易控制，且制备出的凝胶粒子能够在酸性条件下水解，可用作药物传递的载体、控制药物释放、基因治疗及其他生物工程领域。
[0021] 本发明是这样实现上述技术问题之二的：
[0022] 一种基于烷基硅醚的凝胶粒子的制备方法，所述制备方法如下：
[0023] 凝胶粒子的制备：将甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯中的至少一种、羟基丙烯酸酯和羟基甲基丙烯酸酯中的至少一种、与双官能化二烷基硅醚在搅拌下溶于四氢呋喃
溶剂中，配成3～50wt％的溶液；然后通入惰性保护气体鼓泡15～40min；再加入偶氮二异丁腈作为引发剂，于搅拌以及惰性气体保护条件下，在50～80℃的油浴中反应15～48h后，冷却至室温，得凝胶粒子溶液粗品；
[0024] 凝胶粒子的纯化：将所得的凝胶粒子溶液粗品经减压旋蒸浓缩后，倾入剧烈搅拌的0～5℃的低温甲醇中，然后将凝胶粒子水溶液中的聚合物沉淀滤出，并重新溶于二氯甲烷中，配成聚合物含量为10-60wt％的凝胶粒子溶液；将凝胶粒子溶液再次倾入甲醇中，最后将所得的聚合物沉淀即凝胶粒子滤出并
真空干燥，即得。
[0025] 进一步地，凝胶粒子的制备过程中，各原料的物质的量比值如下：
[0026] 甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯与丙烯酸酯∶羟基丙烯酸酯或羟基甲基丙烯酸酯或羟基丙烯酸酯与羟基甲基丙烯酸酯∶双官能化二烷基硅醚＝10～
90∶10～90∶3～60。
[0027] 进一步地，凝胶粒子的制备过程中，引发剂偶氮二异丁腈的用量占反应单体总
质量的1.5～8.0wt％。
[0028] 进一步地，所述甲基丙烯酸酯为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸异辛酯中的至少一种；所述丙烯酸酯为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸异辛酯中的至少一种。
[0029] 进一步地，所述的羟基丙烯酸酯为丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟正丁酯、丙烯酸羟辛酯中的至少一种；所述羟基甲基丙烯酸酯为甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丁酯、甲基丙烯酸羟辛酯中的至少一种。
[0030] 进一步地，所述的双官能化二烷基硅醚的分子结构式为：
[0031] 式a；
[0032] 或者，
[0033] 式b；
[0034] 其中，R＝CH3，C2H5，C3H7，CH(CH3)CH2CH3，(CH3)3C；R1＝H，CH3；R2＝H，CH3；PEG为聚乙二醇；x1，x2为聚乙二醇的数均分子量，x1＝x2或x1≠x2，72≤x1≤10000，72≤x2≤10000。
[0035] 进一步地，所述凝胶粒子的粒径为10nm-200um。
[0036] 进一步地，所述凝胶粒子的纯化过程中，低温甲醇与浓缩后的凝胶粒子溶液粗品的体积比值为：2～10。
[0037] 本发明具有如下优点：
[0038] 本发明凝胶粒子在不同的pH值条件下，可呈现不同的水解速率，并且该凝胶粒子的粒径在10nm-200um之间可调，即所制备的凝胶粒子是纳米凝胶、微胶或大粒径凝胶中的至少一种。因此，本发明凝胶粒子可作为药物载体，用于智能药物
控释系统中。根据人体内正常的组织与肿瘤或者炎性组织pH的差异，本发明的凝胶粒子在人体正常组织中性pH下保持稳定，在肿瘤部位或者炎性组织呈弱酸性pH下，该凝胶粒子水解，促进药物的快速释放，从而实现对药物的pH响应控制释放，达到持续治疗的效果。【
附图说明】
[0039] 下面参照附图结合
实施例对本发明作进一步的说明。
[0040] 图1为本发明凝胶粒子在不同pH条件下的水解速率示意图。【具体实施方式】
[0041] 请参阅图1所示，对本发明的实施例进行详细的说明。
[0042] 本发明涉及一种基于烷基硅醚的凝胶粒子，所述凝胶粒子是化学组成中含有硅醚键-O-Si(R)2-O-，且由甲基丙烯酸酯与丙烯酸酯中至少一种、羟基丙烯酸酯与羟基甲基丙烯酸酯中至少一种、与双官能化二烷基硅醚经加成聚合反应制备而成，所得凝胶粒子的粒径在10nm-200um的范围内，即所制备的凝胶粒子是纳米凝胶、微胶或大粒径凝胶中的至少一种，其分子结构式为：
[0043]
[0044] 或者，
[0045]
[0046] 其中R＝CH3，C2H5，C3H7，CH(CH3)CH2CH3，(CH3)3C；R1＝H，CH3；R2＝H，CH3；R’＝H，CH3；R”＝H，CH3；R”’＝H，CH3；R””＝H，CH3；R3＝CnH2n+1，n为正整数；x，y，z为正整数；n1，n2为正整数，且2≤n1≤8，2≤n2≤8；PEG为聚乙二醇链段；x1，x2是聚乙二醇的数均分子量，x1＝x2或x1≠x2。
[0047] 所述凝胶粒子由甲基丙烯酸酯与丙烯酸酯中至少一种、羟基丙烯酸酯与羟基甲基丙烯酸酯中至少一种、与双官能化二烷基硅醚经加成聚合反应制备而成。
[0048] 本发明还涉及一种基于烷基硅醚的凝胶粒子的制备方法，所述制备方法如下：
[0049] 凝胶粒子的制备：将甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯中的至少一种、羟基丙烯酸酯和羟基甲基丙烯酸酯中的至少一种、与双官能化二烷基硅醚在搅拌下溶于四氢呋喃溶剂中，配成3～50wt％的溶液；然后通入惰性保护气体鼓泡15～40min；再加入偶氮二异丁腈作为引发剂，于搅拌以及惰性气体保护条件下，在50～80℃的油浴中反应15～48h后，冷却至室温，得凝胶粒子溶液粗品；
[0050] 凝胶粒子的纯化：将所得的凝胶粒子溶液粗品经减压旋蒸浓缩后，倾入剧烈搅拌的0～5℃的低温甲醇中，然后将凝胶粒子水溶液中的聚合物沉淀滤出，并重新溶于二氯甲烷中，配成聚合物含量为10-60wt％的凝胶粒子溶液；将凝胶粒子溶液再次倾入甲醇中，最后将所得的聚合物沉淀即凝胶粒子滤出并真空干燥，即得。
[0051] 凝胶粒子的制备过程中，各原料的物质的量比值如下：
[0052] 甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯与丙烯酸酯∶羟基丙烯酸酯或羟基甲基丙烯酸酯或羟基丙烯酸酯与羟基甲基丙烯酸酯∶双官能化二烷基硅醚＝10～
90∶10～90∶3～60。
[0053] 凝胶粒子的制备过程中，引发剂偶氮二异丁腈的用量占反应单体总质量的1.5～8.0wt％。
[0054] 所述甲基丙烯酸酯为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸异辛酯中的至少一种；所述丙烯酸酯为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸异辛酯中的至少一种。
[0055] 所述的羟基丙烯酸酯为丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟正丁酯、丙烯酸羟辛酯中的至少一种；所述羟基甲基丙烯酸酯为甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丁酯、甲基丙烯酸羟辛酯中的至少一种。
[0056] 所述的双官能化二烷基硅醚的分子结构式为：
[0057] 式a；
[0058] 或者，
[0059] 式b；
[0060] 其中，R＝CH3，C2H5，C3H7，CH(CH3)CH2CH3，(CH3)3C；R1＝H，CH3；R2＝H，CH3；PEG为聚乙二醇；x1，x2为聚乙二醇的数均分子量，x1＝x2或x1≠x2。
[0061] 所述凝胶粒子的粒径为10nm-200um；所述聚乙二醇的数均分子量x1与x2的范围为：72≤x1≤10000，72≤x2≤10000。
[0062] 所述凝胶粒子的纯化过程中，低温甲醇与浓缩后的凝胶粒子溶液粗品的体积比值为：2～10。
[0063] 值得一提的是，上述式b的双官能化二烷基硅醚合成方法如下：
[0064] 双官能化二烷基硅醚的合成：将单甲基丙烯酸聚乙二醇酯或单丙烯酸聚乙二醇酯溶于无水二氯甲烷溶剂中，加入有机胺或吡啶类化合物作为缚酸剂，或者将反应产生的卤化氢酸性尾气导入
碱液吸收装置，通氮气10～30分钟并降温至0℃；然后加入二烷基二卤硅烷，或者二烷基双(三氟甲磺酰氧基)硅烷，保持搅拌使之完全反应，静置、过滤除去固体不溶物，将滤液旋蒸回收卤代
烃，得到双官能化二烷基硅醚粗产物；
[0065] 双官能化二烷基硅醚的纯化∶以
乙醇/石油醚作为洗脱剂，将双官能化烷基硅醚粗产物用硅胶柱层析分离，将分离的产物旋蒸回收洗脱剂，再真空干燥，即得式b的双官能化二烷基硅醚。
[0066] 所述洗脱剂中乙醇与石油醚的体积比为：10∶0～6∶4。
[0067] 所述有机胺类化合物是三乙基胺、三正丙基胺、三正丁基胺、三正癸基胺中的至少一种。
[0068] 所述二烷基二卤硅烷为二甲基二氯硅烷、二乙基二氯硅烷、二氯异丁基甲基硅烷、二丙基二氯硅烷、二异丙基二氯硅烷、二正丁基二氯硅烷、二异丁基二氯硅烷、二叔丁基二氯硅烷、二甲基二溴硅烷、二乙基二溴硅烷、二溴异丁基甲基硅烷、二丙基二溴硅烷、二异丙基二溴硅烷、二正丁基二溴硅烷、二异丁基二溴硅烷、二叔丁基二溴硅烷中的至少一种。
[0069] 所述二烷基双(三氟甲磺酰氧基)硅烷为二甲基双(三氟甲磺酰氧基)硅烷、二乙基双(三氟甲磺酰氧基)硅烷、二丙基双(三氟甲磺酰氧基)硅烷、二异丙基双(三氟甲磺酰氧基)硅烷、二丁基双(三氟甲磺酰氧基)硅烷、二叔丁基双(三氟甲磺酰氧基)硅烷中的至少一种。
[0070] 所述吡啶类化合物为2-甲氧基吡啶、2-甲胺基吡啶、3-甲基吡啶、3-胺基吡啶、3-羟基吡啶、3-苯基吡啶、吡啶、对二甲
氨基吡啶、4-甲基吡啶、4-叔丁基吡啶中的至少一种。
[0071] 所述单甲基丙烯酸聚乙二醇酯或单丙烯酸聚乙二醇酯，二烷基二卤硅烷或二烷基双(三氟甲磺酰氧基)硅烷，有机胺或吡啶类化合物的物质的量比为：
[0072] 单甲基丙烯酸聚乙二醇酯或单丙烯酸聚乙二醇酯∶二烷基二卤硅烷或二烷基双(三氟甲磺酰氧基)硅烷∶有机胺或吡啶类化合物＝3～2.1∶1∶0～4。
[0073] 以下结合实施例对本发明作进一步地的说明。
[0074] 实施例1：
[0075] 凝胶粒子的制备：取1.025g甲基丙烯酸乙酯，0.116g丙烯酸羟乙酯和0.552g双官能化的二烷基硅醚混合，溶于30ml经无水化处理的四氢呋喃(THF)溶剂中，搅拌下通氮气40min；再加入0.051g偶氮二异丁腈(AIBN)，加热至60℃，反应21h后冷却至室温，得凝胶粒子溶液粗品。
[0076] 凝胶粒子的纯化：将上述粘稠的凝胶粒子溶液粗品经减压旋蒸浓缩后，倾入一定量剧烈搅拌的0-5℃的低温甲醇中(甲醇与浓缩后的凝胶粒子溶液粗品的体积比值为8)，待聚合物凝胶粒子沉淀析出后重新溶于二氯甲烷中，配成凝胶粒子沉淀含量为25wt％的凝胶粒子溶液，将凝胶粒子溶液再次倾入甲醇中，最后将再次所得的聚合物沉淀滤出，即得基于烷基硅醚的凝胶粒子。
[0077] 实施例2：
[0078] 凝胶粒子的制备：取0.769g甲基丙烯酸乙酯，0.348g丙烯酸羟乙酯和0.552g双官能化的二烷基硅醚混合，溶于20ml干燥的THF溶剂中，搅拌下通氮气30min；加入0.05g AIBN，然后加热至60℃，反应21h后冷却至室温，得凝胶粒子溶液粗品。
[0079] 凝胶粒子的纯化：将上述粘稠的凝胶粒子溶液粗品经减压旋蒸浓缩后，倾入一定量剧烈搅拌的0-5℃的低温甲醇中(甲醇与浓缩后的凝胶粒子溶液粗品的体积比值为5)，待聚合物凝胶粒子沉淀析出后重新溶于一定量的二氯甲烷，配成凝胶粒子含量为30wt％的凝胶粒子溶液，将凝胶粒子溶液再次倾入甲醇中，最后将再次所得的聚合物沉淀滤出，即得基于烷基硅醚的凝胶粒子。
[0080] 实施例3：
[0081] 凝胶粒子的制备：取1.601g甲基丙烯异辛酯，0.116g丙烯酸羟乙酯和0.552g双官能化的二烷基硅醚混合，溶于30ml经无水化处理的(THF)溶剂中，搅拌条件下通氮气40min；加入0.068g偶氮二异丁腈(AIBN)，然后加热至60℃，反应25h后冷却至室温，得凝胶粒子溶液粗品。
[0082] 凝胶粒子的纯化：将上述粘稠的凝胶粒子溶液粗品经减压旋蒸浓缩后，倾入一定量剧烈搅拌的0-5℃低温甲醇中(甲醇与浓缩后的凝胶粒子溶液粗品的体积比值为7)，待聚合物凝胶粒子沉淀析出后重新溶于一定量的二氯甲烷，配成凝胶粒子含量为45wt％的凝胶粒子溶液，将凝胶粒子溶液再次倾入甲醇中，最后将再次所得的聚合物沉淀滤出，即得基于烷基硅醚的凝胶粒子。
[0083] 实施例4：
[0084] 凝胶粒子的制备：取1.025g甲基丙烯乙酯，0.116g丙烯酸羟乙酯和1.144g双官能化的二烷基硅醚混合，溶于30ml干燥的(THF)溶剂中，搅拌条件下通氮气30min；加入0.070g偶氮二异丁腈(AIBN)加入到反应装置中，加热至60℃，反应30h后冷却至室温，得凝胶粒子溶液粗品。
[0085] 凝胶粒子的纯化：将上述粘稠的凝胶粒子溶液粗品经减压旋蒸浓缩后，倾入一定量剧烈搅拌的0-5℃低温甲醇中(甲醇与浓缩后的凝胶粒子溶液粗品的体积比值为5)，待聚合物凝胶粒子沉淀析出后重新溶于一定量的二氯甲烷，配成凝胶粒子含量为25wt％的凝胶粒子溶液，将凝胶粒子溶液再次倾入甲醇中，最后将再次所得的聚合物沉淀滤出，即得基于烷基硅醚的凝胶粒子。
[0086] 实施例5：
[0087] 凝胶粒子的制备：取1.025g甲基丙烯乙酯，0.116g丙烯酸羟乙酯和1.344g双官能化的二烷基硅醚混合，溶于30ml经无水化处理的(THF)溶剂中，搅拌条件下通氮气40min；加入0.075g偶氮二异丁腈(AIBN)，然后加热至60℃，反应22h后冷却至室温，得凝胶粒子溶液粗品。
[0088] 凝胶粒子的纯化：将上述粘稠的凝胶粒子溶液粗品经减压旋蒸浓缩后，倾入一定量剧烈搅拌的0-5℃低温甲醇中(甲醇与浓缩后的凝胶粒子溶液粗品的体积比值为7)，待聚合物凝胶粒子沉淀析出后重新溶于一定量的二氯甲烷，配成凝胶粒子含量为30wt％的凝胶粒子溶液，将凝胶粒子溶液再次倾入甲醇中，最后将再次所得的聚合物沉淀滤出，即得基于烷基硅醚的凝胶粒子。
[0089] 实施例6：
[0090] 凝胶粒子的制备：取1.025g丙烯丁酯，0.116g丙烯酸羟乙酯和2.244g双官能化的二烷基硅醚混合，溶于30ml经无水化处理的(THF)溶剂中，搅拌条件下通氮气30min；加入0.100g偶氮二异丁腈(AIBN)，然后加热至60℃，反应21h后冷却至室温，得凝胶粒子溶液粗品。
[0091] 凝胶粒子的纯化：将上述粘稠的凝胶粒子溶液粗品经减压旋蒸浓缩后，倾入一定量剧烈搅拌的0-5℃低温甲醇中(甲醇与浓缩后的凝胶粒子溶液粗品的体积比值为8)，待聚合物凝胶粒子沉淀析出后重新溶于一定量的二氯甲烷，配成凝胶粒子含量为25wt％的凝胶粒子溶液，将凝胶粒子溶液再次倾入甲醇中，最后将再次所得的聚合物沉淀滤出，即得基于烷基硅醚的凝胶粒子。
[0092] 烷基硅醚的凝胶粒子在不同pH值条件下的水解行为实验：
[0093] 将实施例1所得的烷基硅醚的凝胶粒子配成水分散溶液，分别置于四种不同的pH缓冲溶剂中，定期测试四份凝胶粒子水分散溶液的透过率，如图1所示，图1为本发明凝胶粒子在不同pH缓冲溶液中的水解速率示意图，其中，横坐标代表水解的时间，纵坐标代表的是溶液的透光率，曲线表明凝胶粒子在不同pH缓冲溶液中的水解速率：曲线(a)：pH＝4.0；曲线(b)：pH＝4.5；曲线(c)：pH＝6.0；曲线(d)：pH＝7.0。由图1可知，本发明的凝胶粒子水解速率可调控，且在pH＝7.0，本发明凝胶粒子基本不水解。
[0094] 本发明凝胶粒子在不同的pH值条件下，可呈现不同的水解速率，并且该凝胶粒子的粒径在10nm-200um之间可调。因此，本发明凝胶粒子可作为药物载体，用于智能药物控释系统中。根据人体内正常的组织与肿瘤或者炎性组织pH的差异，本发明的凝胶粒子在人体正常组织中性pH下保持稳定，在肿瘤部位或者炎性组织呈弱酸性pH下，该凝胶粒子水解，促进药物的快速释放，从而实现对药物的pH响应控制释放，达到持续治疗的效果。
[0095] 虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是熟悉
本技术领域的技术人员应当理解，我们所描述的具体的实施例只是说明性的，而不是用于对本发明的范围的限定，熟悉本领域的技术人员在依照本发明的精神所作的等效的修饰以及变化，都应当涵盖在本发明的
权利要求所保护的范围内。
