绝经通常定义为最后一次生理月经期，其特点为卵巢机能的停 止，导致血流中循环雌激素大量减少。根据回忆，绝经期通常定义为 闭经12个月以后。这通常不是一个突然事件，而是在最后的月经停 止之前，需经历一段不规则月经周期。在月经停止之后，内源性雌激 素浓度典型地快速的下降。循环水平内的血浆雌激素从排卵周期的 40-250pg/mL的雌二醇和40-170pg/mL的雌酮下降到绝经后妇女中 的低于15pg/mL的雌二醇和30pg/mL的雌酮。
在绝经之前(绝经前)和绝经之后(绝经后)的这些雌激素的下降，会 产生各种生理变化，包括导致阴道干燥的外阴和阴道萎缩、瘙痒和性 交困难、以及被热潮红所证明的血管舒缩不稳定。其它的绝经失调可 包括抑郁、失眠以及神经过敏。绝经后雌激素消失引起的长期的生理 反应可导致显著的主要由心血管疾病和骨质疏松中的危险因子增加而 造成的发病率和死亡率。血液脂质水平的绝经变化，是冠心病(CHD) 的发病机理的主要因素，它可能成为局部缺血性心脏病、动脉粥样硬 化以及其它的心血管疾病增加发病率的前兆。可在绝经后迅速的观察 到皮质的(棘状的)和小梁状(髋)骨的骨量的迅速下降，总骨量损失为 1％-5％每年，将持续10至15年。
雌激素替代疗法(ERT)可有益的缓解热潮红和生殖器萎缩症状， 并且可预防绝经后的骨质疏松症。ERT被认为是有益的缓解血管舒缩 症状的治疗方法。对于阴道的萎缩变化，目前除了雌激素疗法之外没 有可接受的另外可选的方法；雌激素疗法增加了阴道粘滑并降低了阴 道干燥。长期的ERT是预防骨质疏松的关键，因为期能减少骨损失、 降低脊柱骨折和髋骨折并预防身高降低。此外，ERT还显示了其对增 加高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)及降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 的有效性，从而可提供对抗CHD的可能的保护预防方法。ERT还提 供了对抗自由基介导的疾病或疾病状态的抗氧化剂保护预防方法。雌 激素还被报道能赋予神经保护，抑制神经变性疾病，诸如阿尔兹海默 症(参加美国专利5,554,601，此处引入作为参考)。下表包含了在美国 和欧洲现在可得到的某些雌激素制品的目录。这些制剂的目录在诸如 Physicians′Desk Reference、The Orange Book以及相应的欧洲等同 物中都是可以获得的。
                         美国和/或欧洲可获得的激素替代疗法 通用名   商标名  浓度 口服雌激素 结合型马雌 激素(天然) 结合型雌激素 (合成) 酯化雌激素(75-80％硫 酸雌酮，6-15％衍生自植 物甾醇的硫酸马烯雌酮) 哌嗪雌酮硫酯 (硫酸哌嗪雌酮) 微粒化雌二醇 雷洛昔芬(SERM) 酯化雌激素和 甲睾酮 戊酸雌二醇 雌二醇 雌二醇 雌二醇 硫酸哌嗪雌酮 联合型    雌酮 产品：    雌二醇           雌三醇 戊酸雌二醇 雌二醇 经皮雌激素 雌二醇 雌二醇 雌二醇 雌二醇 雌二醇 雌二醇 雌二醇   Premarin   Cenestin   Estratab   Ogen Ortho-Est   Estrace   Evista   Estratest   Estratest HS   Climaval   Elleste Solo   Estrofem   Estrofem Forte   Harmogen   Hormonin   Progynova   Zumenon   Alora(一周两次)   Climara(每周)   Estraderm(两周二次)   Fem Patch(每周)   Vivelle(一周两次)   Dermestril   Estraderm   Evorel(Systen)   Fematrix   Menorest   Progynova TS   和TS Forte(Climara)  0.3，0.625，0.9，1.25，2.5mg  0.625，0.9mg  0.3，0.625，1.25，2.5mg  0.625，1.25，2.5mg  0.5，1.0，2.0mg  60mg  1.25mg酯化雌激素和  2.5mg甲睾酮  0.625mg酯化雌激素和  1.25mg甲睾酮  1mg，2mg  1mg，2mg  2mg  4mg  1.5mg  1.4mg  0.6mg  0.27mg  1mg，2mg  1mg，2mg  每日释放0.025，0.0375，  0.05，0.075，0.1mg  雌二醇(根据不同产品选  择剂量)  25，50，100μg  25，50，100μg  25，50，75，100μg  40，80μg  25，37.5，50，75μg  50，100μg
       美国和/或欧洲可获得的激素替代疗法(续) 通用名     商标名   浓度 阴道雌激素 结合型马雌激素 己二烯雌酚 雌二醇 哌嗪雌酮硫酯 微化雌二醇     Premarin vaginal cream     Ortho dienestrol cream     Estring     Ogen vaginal cream     Estrace vaginal cream   0.625mg/g   0.1mg/g   7.5μg   1.5mg/g   1.0mg/g
为了最大限度地减少与雌激素相关的副作用的发生，并且使利弊 比例最大化，必需使用能有效减轻症状以及预防骨质疏松的最低剂 量。尽管ERT能减少对局部缺血性心脏病(RR，0.50)和骨质疏松(RR， 0.40)的相对危险(RR)，绝经后妇女子宫患子宫内膜癌的相对危险却有 所增加。众多临床数据显示，通过顺次或连续的再加入黄体酮，可以 减少子宫内膜癌的相对危险。向雌激素疗法中加入黄体酮可预防雌激 素-诱导的子宫内膜增生。具有适宜的每日剂量的雌激素和黄体酮的连 续的结合激素替代疗法(HRT)显示，其能有效的减轻阴道萎缩和，血 管舒缩症状、预防绝经后的骨质疏松症，并通过预防子宫内膜增生而 减轻子宫内膜癌的危险。下表中含有某些现今可得的口服结合HRT 产品的目录。所述制剂的目录也可在诸如Physicians′Desk Reference、 The Orange Book以及相应的欧洲等同物中获得。
                   口服结合HRT产品  商品名 雌激素/黄体酮 浓度  Activelle  Climagest  Cyclo Progynova  Elleste Duet  Femoston  Kliogest  Improvera  Nuvelle  Premphase  Prempro  Trisequens  和  Trisequens Forte  Ortho-Prefest  Femhrt 1/5  Totelle 雌二醇 醋酸炔诺酮(NETA) 戊酸雌二醇(Climaval) 炔诺酮(NET) 戊酸雌二醇 乙羟基二降孕甾烯炔酮 雌二醇 醋酸炔诺酮 雌二醇 地屈孕酮 雌二醇 醋酸炔诺酮 硫酸哌嗪雌酮 醋酸甲羟孕酮 (MPA) 戊酸雌二醇(Progynova) 左炔诺孕酮 结合型雌激素 MPA 结合型雌激素 MPA 雌二醇 炔诺酮 雌二醇 诺孕酯 炔雌醇 醋酸炔诺酮 雌二醇 曲美孕酮 1mg 0.5mg 1或2mg 1mg，第17-28天 1或2mg，第1-21天， 250或500μg，第2-21天 1或2mg 1mg，第17-28天 1或2mg 10或20mg 2mg 1mg 1.5mg 10mg，第17-28天 2mg 75μg，第17-28天 0.625mg 5.0mg，第15-28天 0.625mg 2.5或5.0mg 2或4mg，第1-22天 1mg，第23-28天 1mg，第13-22天 1.0mg，第1-6天 0.09mg，第4-6天 5μg 1.0mg 2.0mg 0.5mg，第17-28天
由于黄体酮能增进适宜的雌激素对脂质的有利影响并有可能修复 葡萄糖耐受，因此黄体酮是所需的，本发明的一个目的是发现最低剂 量的雌激素+黄体酮HRT产品，其同时也能最大限度地减轻或根除子 宫内膜增生。此外，影响妇女决定开始服用并连续服用HRT的主要 因素是阴道出血，很多妇女更愿意选择不会导致出血的产品。因此， 本发明的另一个目的是提供可产生能被接受的出血方式的最低有效剂 量。可以在连续不间断的HRT疗法之前先服用如NETA 0.5mg、NET 0.35mg、MPA 1.5mg、左旋18甲基炔诺孕酮0.25mg和地屈孕酮5mg 这样低的剂量。
发明详述
本发明目的是提供一种新的双阶段的低剂量的HRT产品，其含 有低剂量的结合型雌激素和黄体酮、曲美孕酮(TMG)。本发明提供了 一种治疗或抑制有此需要的绝经前期、绝经期或绝经后妇女的绝经或 绝经后疾病的方法，该方法包括在连续28天的循环内向所述妇女提 供每日剂量为0.625mg的结合型雌激素，并且在28天循环中的第11- 19天开始给予每日剂量为0.0625-0.25mg的曲美孕酮并且持续给药直 至该28天循环结束。本发明可以描述成一种两阶段疗法，其中在该 循环的1至10-18天(第一阶段)内，给予结合型雌激素而不给予曲美 孕酮，在该循环的第11-19天至28天(第二阶段)中给予结合型雌激素 +曲美孕酮的联合给药形式。剂量优选的以用于治疗绝经或绝经后疾 病的药物组合物的形式提供：该药物组合物含有在第一阶段内使用的 结合型雌激素，以及在第二阶段内使用的结合型雌激素和TMG的联 合给药形式。本发明进一步的提供一种用于每日给药的含有结合型雌 激素、结合型雌激素+TMG的每日剂量单元的药包。
结合型雌激素指的是雌激素型甾体物质，其中甾体上的一个或多 个官能团(典型的为羟基)以结合形式(典型的为硫酸酯或葡糖苷酸)存 在。结合型雌激素可以是单个结合型雌激素，也可以是由各种不同的 结合型雌激素的混合物组成。有很多的结合型雌激素描述于文献中， 或者是商业可得的，它们都能以单一雌激素的形式，或者与其它的合 成性和/或天然雌激素混合而制成制剂用于本发明。
结合型雌激素还可含有其它的甾体或非甾体化合物，其可以是或 可以不是会对整体生物效应产生影响的物质。所述化合物包括，但不 限于非结合型雌激素、雄甾烷和孕甾烷。本发明可用的优选的结合型 雌激素是PREMARIN(结合型马雌激素，USP)和CENESTIN(人工 合成结合型雌激素，A)。
用于口服给药的PREMARIN(结合型雌激素片剂，USP)含有仅 能从天然来源获得的雌激素的混合物，其以水溶性硫酸雌激素的钠盐 形式存在，混合以表示由怀孕母马的尿中而来的物质的平均组合物。 它是硫酸雌酮钠和硫酸马烯雌酮钠和至少以下8种同样以硫酸钠结合 型存在的并行组分的混合物：17α-二氢马烯雌酮、17α-雌二醇、Δ8、 9-脱氢雌酮、17β-二氢马烯雌酮、17β-雌二醇、去氢马烯雌酮、17α- 二氢去氢马烯雌酮和17β-二氢去氢马烯雌酮。PREMARIN被指导用 于与绝经相关的中度至重度血管舒缩症状的治疗；外阴和阴道萎缩的 治疗；以及骨质疏松的预防和其它可用雌激素产品治疗的适应征。
用于口服给药的CENESTIN(人工合成结合型雌激素，A)片剂含 有9种人工合成雌激素物质的混合物：硫酸雌酮钠、硫酸17α-二氢马 烯雌酮钠、硫酸17α-雌二醇钠、硫酸去氢马烯雌酮钠、硫酸17α-二氢 去氢马烯雌酮钠、硫酸马烯雌酮钠、硫酸17β-二氢马烯雌酮钠、硫酸 17β-雌二醇钠、硫酸17α-二氢去氢马烯雌酮钠。CENESTIN被指导用 于治疗与绝经有关的中度至重度血管舒缩症状。
曲美孕酮，是一种化学名为17β-{(S)2-羟基丙酰基}-17-甲基-雌甾- 4，9-二烯-3-酮的人工合成黄体酮。
PREMARIN和CENESTIN从商业来源获得(Wyeth-Ayerst- PREMARIN；Duramed-CENESTIN)。TMG可根据前述描述于美国 专利5,399,685中的方法制备，该文在此处引入作为参考。
在两个阶段中，结合型雌激素的每日剂量优选的是0.625mg。在 第二阶段内，TMG的每日剂量优选的约为0.0625-0.25mg。更为优 选的，第二阶段中TMG的每日剂量为0.125mg。结合型雌激素成分 优选的是PREMARIN。特别优选的第二阶段的每日剂量联合给药形 式为：0.625mg结合型雌激素+0.0625mg TMG；0.625mg结合型雌激 素+0.125mgTMG；以及0.625mg结合型雌激素+0.25mgTMG。优选 的，每28天循环中，第一阶段的时长为16天(第1-16天)，第二阶段 的时长为12天(第17-28天)。
本发明还包括其中循环被定义为30天循环的连续给药疗法。在 这种情况中，在每30天的循环中，优选的第一阶段(结合型雌激素)的 时间为第1天至第10-20天；第二阶段(结合型雌激素+TMG)的时间 为第11-21天至第30天。优选的剂量则无论循环为28天还是30天， 都是相同的。本发明还涵盖了循环的时间被定义的不为28或30天的 循环疗法；此类循环的治疗阶段的长度可以从对28天的循环所定义 的时长外推。
如本发明中所使用的，术语“绝经或绝经后疾病”指的是至少部 分的由妇女生命的绝经前期、绝经期或绝经后期的雌激素产生量的下 降所引起的病症、紊乱、或病况。所述疾病典型的包括，但不限于一 种或多种阴道和外阴萎缩、血管舒缩不稳定、尿失禁和产生骨质疏松、 心血管疾病、与自由基的氧化损伤相关的疾病的危险的增加。如此处 所使用的，绝经同样也包括可能由手术、化学引起的，或者由导致早 老性萎缩或卵巢功能停止的病况引起的雌激素产量下降的病症。
术语“每日”表示，剂量需至少一天给药一次。给药频率可以优 选的为一天一次，也可以超过一天一次，条件是不超过任何特定的每 日剂量。
术语结合型雌激素和TMG的“联合给药形式”表示，在治疗当 日内给予联合给药形式的每一组分的每日剂量。联合给药形式的组分 优选的同时给药；既可以作为含有两种组分的单一剂量形式，也可以 作为独立的剂量单元给药；联合给药形式的组分可以在治疗日之内在 不同的时段给药，条件是能达到所需的每日剂量。
术语“连续且不间断的”表示，在治疗期间，治疗疗法中没有间 断。由此，“连续的，不间断的给药”指的是，在整个治疗期间，本 发明疗法给药至少一天一次。人们期望双阶段的结合型雌激素和TMG 疗法的治疗阶段为至少28天，优选120天，最优选的为长期治疗， 并且可能为无限期的，因为一个主要的给予结合型雌激素和TMG的 联合给药形式的理由是治疗或抑制绝经或绝经后疾病。治疗期间也可 以根据所需治疗的症状进行变化。例如，为了治疗血管舒缩症状，优 选的，治疗可持续一个月至几年，根据症状的严重程度和持续时间而 定。伴随着病人相互作用的医生评估可有助于确定治疗时间的长短。 对于治疗或抑制骨质疏松，优选的，治疗期间可持续六个月至数年， 或者无限期的。
本发明同时涵盖了可以是低于28天优选治疗期间的短期治疗或 有限期的治疗。估计到患者在治疗期间可能错过或忘记服用一次或数 次剂量，即使这样，这样的患者仍然被认为是在接受连续、不间断的 给药。
术语“固定的每日剂量”指的是在治疗期间的特定阶段内每天给 予相同的剂量。本发明的一个方面还包括其中在治疗期间的特定阶段 内不是每天给予结合型雌激素或结合型雌激素+TMG联合给药形式 的固定的每日剂量的情形。例如，患者的剂量有可能需要进行调整(上 调或下调)以在治疗中期获得所需的效果。
对于28天的治疗循环，术语“第一阶段”指的是28天治疗循环 中的第1天至第10-18天的时段。第一阶段优选为28天治疗循环的第 1天至第16天。对于30天的治疗循环，术语“第一阶段”指的是30 天治疗循环中的第1天至第10-20天的时段。
对于28天的治疗循环，术语“第二阶段”指的是28天治疗循环 中的第11-19天至第28天的时段。第二阶段优选为治疗循环的第17 天至第28天。对于30天的治疗循环，术语“第二阶段”指的是30 天治疗循环中的第11-21天至第30天的时段。
就提供本发明一种或两种组分的剂量而言，术语“提供”指的是 直接给予本发明所述组分，或者给予一种在体内可形成相当量组分的 前药、衍生物或类似物。
优选的，本发明的结合型雌激素以及结合型雌激素+TMG的联合 给药形式以口服形式提供。此处所公开的本发明特定的结合型雌激素 以及结合型雌激素+TMG的联合给药形式的剂量是口服剂量。
本发明连续且不间断的在第一阶段的每一天内，提供每日剂量为 0.625mg的结合型雌激素；在第二阶段的每一天内提供每日剂量为 0.625mg的结合型雌激素+每日剂量为0.0625-0.25mg的曲美孕酮的联 合给药形式，该疗法可用于治疗或抑制绝经前、绝经期或绝经后妇女 的绝经或绝经后疾病。更为具体地，此处所描述的联合给药形式可用 于治疗或抑制阴道或外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；瘙痒；性 交困难；排尿困难；尿频；尿失禁；泌尿道感染；血管舒缩症状，包 括热潮红、肌痛、关节痛、失眠、易激动等等；抑制或延缓骨去矿物 质；增加骨矿物质密度；以及治疗或抑制骨质疏松。
本发明的联合给药形式还对绝经前、绝经期和绝经后妇女具有心 脏保护作用，因此可用于降低胆固醇、Lp(a)和LDL水平；抑制或治 疗高血胆固醇症；高脂血症；心血管疾病；动脉粥样硬化；外周血管 疾病；再狭窄和血管痉挛；以及抑制由可能引起免疫介导的血管损伤 的细胞活动引起的血管壁损伤。
本发明的联合给药形式是抗氧化剂，因此，可用于抑制涉及到自 由基的疾病或病况。更特别的，本发明的联合给药形式可用于治疗或 抑制在以下病况中涉及自由基：癌症、中枢神经系统疾病、阿耳茨海 默症、骨疾病、衰老、炎性疾病、外周血管疾病、类风湿性关节炎、 自身免疫疾病、呼吸性窘迫、肺气肿的发展、预防再灌注损伤、病毒 性肝炎、慢性活动性肝炎、结核病、牛皮癣，全身性红斑狼疮、肌萎 缩性侧索硬化、衰老效应、成人呼吸窘迫综合征、中枢神经系统创伤 和中风，或着，再灌注过程中的损伤。
本发明的联合给药形式可用于治疗或抑制痴呆、神经变性疾病和 阿耳茨海默症；提供神经保护或认知增强作用。
本发明中所描述的结合型雌激素和曲美孕酮可以既作为分离的片 剂配制也可作为单一的联合给药形式的片剂来制备。
每一组分或联合给药形式可单独制成制剂，或者可以与一种或多 种药学可接受的载体相结合制成制剂用于给药。例如，固体载体包括 淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包 括无菌水、聚乙二醇、非-离子型表面活性剂和食用油类诸如玉米油、 花生油和芝麻油，以适合活性成分性质和给药所需的特定形式存在。 药物组合物的制备中常用的佐剂可以优选的也包括其中，诸如矫味 剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂例如，维生素E、抗坏血酸、BHT和 BHA。
从制备和给药便利的角度来说，优选的药物组合物是固体组合 物，特别的是片剂和硬质-填充或液体-填充胶囊。优选口服给药化合 物。
在Physicians′Desk Reference中，PREMARIN被描述成含有作 为非活性成分的磷酸三钙、硫酸钙、carnuaba蜡、纤维素、单油酸 甘油酯、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素、药用釉料、聚乙二醇、硬脂 酸、蔗糖和二氧化钛。对于PREMARIN而言，这是一种典型的剂型。
CENESTIN被描述成一种含有作为非活性成分的乙基纤维素、羟 丙基甲基纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、聚乙二醇、聚山梨醇酯 80、预胶化淀粉、二氧化钛、和枸橼酸三乙酯。对于CENESTIN而 言，这是一种典型的制剂。涵盖了CENESTIN的制剂描述于美国专 利5,908,638之中，该文在此处被引入作为参考。
TMG可以多种方式制成制剂，包括在以惰性芯核上包衣由薄膜 或糖衣膜组成的衣膜中，如同美国专利5,759,577所描述的，此文在 此处引入作为参考。
结合型雌激素和TMG可以多种方式制成制剂以提供单一的联合 给药形式的剂型。结合型雌激素可以掺入到压制片剂的芯核中，黄体 酮则可以置于由薄膜或糖衣膜组成的衣膜中，正如美国专利5,547,948 中所描述的，其在此处引入作为参考。美国专利5,547,948中所描述 的片剂适于将本发明所描述的结合型雌激素和TMG制成单一片剂。 美国专利5,908,638，其在此处引入作为参考，还描述了适于将本发 明所述结合型雌激素和TMG制成单一片剂的联合给药片剂。
结合型雌激素还可以配制成含有结合型雌激素和多种组分包括 醇、羟丙基甲基纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁和淀粉的芯核中。 芯核可以用由诸如乙基纤维素和枸橼酸三乙酯的组分组成的衣膜包 衣。
两种组分都可以掺入到压制片剂的芯核或片剂衣膜之中，配制其 用以保持药物稳定性并提供适宜的口服生物利用度。例如，黄体酮可 以微粒化。
结合型雌激素可以掺入到颗粒、球体或其它的多颗粒形式中，并 且，如有需要，可以包衣以提供足够的稳定性。这些多颗粒可以结合 起来，以适宜的比例，与含有黄体酮的粉末混合物、颗粒或多颗粒结 合，并掺入到硬质明胶胶囊中。
结合型雌激素或TMG的片剂可以切成小片，或者压碎并置于胶 囊中，用以给予不能专门地由商业可得的剂量。
本发明还提供了一种药物剂量包，含有任何数量的每日药物剂量 单元。优选的，并且是常规地，该包含有28个片剂或其倍数。该包 必需指出剂量单元是以每日为基础连续服用的，直至治疗阶段结束， 或者直至该包吃完。下一个包必需在下一个连续日开始服用。对于含 有那些含有两种结合型雌激素和TMG的单一剂量片剂的联合给药形 式，优选的，该包含有与每日给药相应的一个片剂。对于含有结合型 雌激素和TMG的分离的剂量单元的联合给药形式，优选的，每包的 每一个片剂相应于每一给定天数的给药，正如在药丸包装上所指明的 那样。
背景