描述

本发明涉及应用于激素替代疗法的新型雌激素-孕激素联合制 剂，例如应用于绝经期或更年期病症。

典型的绝经期或更年期病症是与妇女更年期相联系而产生的。随 着更年期的开始，卵巢慢慢地停止其功能。因此，女性性激素雌激素 和孕酮的产生会减少，并最终完全停止。生殖能力也消失了。女性生 物体中的许多变化与激素产生的减少有关，这些变化例如在更年期病 症中可以表现为皮肤的老化、骨质的减少、心血液循环疾病风险的增 加以及神智能力的逐步降低。

为了预防、缓解和/或治疗绝经期或更年期病症，通常采取激素替 代疗法，这些激素在生物体中代替不再由卵巢提供的激素而起作用。 对此，以现有的技术水平激素制剂例如可以糖衣药丸的形式进行使用， 该糖衣药丸含有雌激素活性物质而采用单制剂的形式，以及含有作为 附加活性物质的孕激素而采用联合制剂的形式。

雌激素活性物质和孕激素活性物质的供给可以根据女性患者和联 合制剂的类型周期性地或持续地通过激素活性物质有效剂量单位的口 服给药来进行，在大多数情况下采取无间隔的服药规程，但是也可以 有间隔阶段。在市场上存在的联合制剂中，以单次和日给药的方式进 行药物施用，这种施用是在仍存在的月经周期的第1至第14天内以每 天一粒含有雌激素的糖衣药丸的量进行口服给药，和在仍存在的月经 周期的第15至第28天内以每天一粒含有雌激素活性物质与孕激素活 性物质的联合剂的糖衣药丸的量进行口服给药。在欧洲专利申请EP 136011 B1中描述了另一种现有技术的药物联合配剂。EP 136011 B1 提出了含有以低剂量给予的孕激素与雌激素活性物质的治疗性联合制 剂，其用于治疗具有完整子宫的妇女的绝经后期病症，该制剂含有 20-120个由孕激素与雌激素联合的剂量单位，以及根据希望也可以含 有3-7个分开的日孕激素剂量单位(无雌激素)。这种给药一方面可 以通过连续而不间断地口服孕激素给药并同时连续而不间断地口服雌 激素给药，该口服给药采用这两种激素的仅有的联合剂量单位的形式 每天一次。另一方面，雌激素的给药也可以周期性的口服来进行，于 此，首先在20-120天内每天以联合剂量单位的形式一起施用孕激素和 雌激素，并在在3-7天内每天一次以孕激素剂量单位的形式施用无雌 激素的孕激素。

患病妇女常常觉察具有很大个体差异的绝经期或更年期病症。因 此，用于预防、缓解和/或治疗绝经期或更年期病症的个体服药规程的 选择的灵活可变性是所希望的，其也可能允许使用同一种制剂的交替 的施用规程。

因此，本发明提出了一种新型的具有交替规程的雌激素-孕激素联 合制剂。因此，本发明涉及雌激素和孕激素用于生产口服药物制剂的 应用，这种药物制剂含有各自分开的14个或其整数倍的雌激素活性物 质日剂量单位，和以相应的数量含于联合型日剂量单位中的雌激素活 性物质与孕激素活性物质的联合剂，当不再按预期出现月经周期的时 候，该药物制剂用于预防、缓解和/或治疗妇女(特别是具有完整子宫 的妇女)的绝经期或更年期病症，这是通过在至少28天(28天周期) 的期间内每天交替地无间断地服用雌激素活性物质的日剂量单位和服 用雌激素活性物质与孕激素活性物质的联合剂的联合型日剂量单位来 进行的。

根据本发明的药物制剂适合具有完整子宫并不再按预期出现月经 周期的妇女用于预防、缓解和/或治疗绝经期(包括绝经前期、围绝经 期和绝经后期)或更年期病症。绝经期或更年期病症在此包括一系列 由于激素平衡的变化而引起的不希望的病症或者病变。因此，围绝经 期(例如在大约超过40岁的年龄)、绝经期和绝经后期的妇女常常会 具有大量的不同的状态和病症，这归因于由于卵巢功能的减退所造成 的雌激素减少。这种病症的持续时间可以极其不同，并且其可能例如 根据不同的个体表现为不同程度的热潮红(Hitzewallungen)以及表现 为阴道的干燥从而增加了感染的易感性。特别是骨的矿物质流失以及 随之而来的骨质的分解(骨质疏松症)是长期的严重危及健康的围绝 经期、绝经期和绝经后期状态。此外，在该专业领域中还讨论了由于 血清胆固醇浓度的明显上升而增加了心脏病发作和局部缺血引起的心 脏病的危险。有些妇女除了前述的主要病症和病态之外还表现出其他 症状如抑郁、失眠、神经过敏甚至关节炎等等病症。

在围绝经期、绝经期和绝经后期病症的治疗中公认的是用雌激素 控制热潮红和阴道萎缩的有效药剂，其可预防或延缓骨质疏松症临床 表型的表现。从临床的观点来看，雌激素还必需不能单独用药，而是 优选在合适的用药或治疗方案中与孕激素联合。为此，本发明提供了 一种合适的、迄今在现有技术水平中不为所知的联合剂和用药方式。

根据本发明，该应用领域特别包括更年前期和更年期病症，这些 病症有出血性障碍、月经周期不规律(月经周期异常)、规律性出血 的停止(无月经)、过弱的规律性出血(月经过少)、过于罕见的规 律性出血(月经稀发)、过度强烈的规律性出血(月经过多)、经间 期出血、卵巢的机能减退(卵巢功能不全)。

根据本发明的制剂的施用是在交替的治疗方案中使用单次和一日 剂量来进行。该交替的治疗方案特别适合于不再按预期出现月经周期 的妇女。孕激素的施用在此以交替的方式进行，例如从本发明示范性 的实施方案的图1所示。例如，将雌激素活性物质置于白色糖衣药丸 中，和将雌激素-孕激素活性物质联合剂置于粉红色糖衣药丸中，随后 通过每天交替服用1粒白色和1粒粉红色糖衣药丸的方式进行交替的 孕激素施用。这也就是说，在第一天服用1粒白色的糖衣药丸(1)， 在第二天服用1粒粉红色的糖衣药丸(2)，在第三天再服用1粒白色 的糖衣药丸(3)，在第四天再服用1粒粉红色的糖衣药丸(4)等等， 直至28天周期的结束。

在这种交替的用药方案(粉红色-白色方案)中，将例如在图1中 所指明的糖衣药丸依照透明塑料条正面上印有的治疗方案并按标明的 数字的顺序进行服用，开始时服用标有数字(1)的糖衣药丸。这些数 字不是日期标注，而只是表明每个糖衣药丸的服用顺序。在图3和图 4中给出了其他示范性的以根据本发明的用于交替性治疗方案的每个 糖衣药丸的排列和标注的实施方案。对此合适的根据本发明的分装的 药物制剂将会在下面作更详细的描述。

如果在治疗开始之前还存在有规律的月经，在月经的第一天开始 进行第一次服药或者进行用药方案的更替。对于不再有子宫或者不再 存在月经周期的妇女，她们可以随时开始服药。

当一个透明塑料包装物用完之后即28天周期结束之后，在下一天 根据同样的如前所述的交替性粉红色-白色方案并按照用于指导的数 字继续服药，因此没有服药的间断。

为了使服药变得简单一些，用于一个月(28天周期)的糖衣药丸 也可以按照总是交替的粉红色-白色分类整理于药丸盒中。在图5A和 5B中解释说明了本发明的观点，其描述了示范性的药丸盒或储存盒的 几何布置，即具有圆形几何形状的药丸盒；其他几何布置，例如与透 明塑料包装类似的椭圆形或矩形的形式也是可以的。此外，本发明的 观点将在下面与根据本发明的分装的药物制剂相联系作更详细的描 述。

在一个优选的本发明的变化形式中，药物制剂包含了14个雌激素 活性物质的日剂量单位和14个雌激素活性物质与孕激素活性物质的 联合剂的日剂量单位。这种由各14个日剂量单位组成的药物制剂是准 备用于1个月的治疗即28天周期，并将其进行相应的分装。如果需要， 也可以将根据本发明的药物制剂准备用于3个月的治疗即用于3个连 续的28天周期，并将其进行相应的分装，这就是说其按照对于一个 28天周期所需的日剂量单位的3倍的量提供，该日剂量单位一方面由 雌激素活性物质组成和另一方面由雌激素活性物质与孕激素活性物质 的联合剂组成。那么在这种3个月的变化形式中，药物制剂例如包含 有3个分开的包装亚单位，该包装亚单位由14个雌激素活性物质的日 剂量单位和14个雌激素活性物质与孕激素活性物质的联合剂的日剂 量单位组成，或者例如包含有3倍的14个雌激素活性物质的日剂量单 位和3倍的14个雌激素活性物质与孕激素活性物质的联合剂的日剂量 单位；作为另一种选择，也可以提供42个雌激素活性物质的日剂量单 位和42个雌激素活性物质与孕激素活性物质的联合剂的日剂量单位 用于3个月的变化形式。

在本发明的范围内可使用的雌激素为雌激素活性物质，其选自雌 二醇、17-β-雌二醇、雌二醇戊酸酯、也可以是来源于马的天然结合雌 激素、雌酮、Estropipat(硫酸哌嗪雌酮)、乙炔基雌二醇、美雌醇 和奎雌醇。天然的马的结合雌激素(CEE＝马结合雌激素)是优选的。 天然结合雌激素为非晶形提取物，这种提取物是水溶性结合雌激素的 混合物，其通常可从天然来源例如特别是怀孕母马的尿获得。在该混 合物中的雌激素主要成分为硫酸雌酮的钠盐和较少量的硫酸马烯雌酮 的钠盐。药物配剂的总雌激素效能通常以硫酸雌酮钠盐的等效数量来 表示，也可以用硫酸马烯雌酮钠盐的等效数量来表示。其他在天然结 合雌激素的混合物中含有的结合雌激素活性物质成分也同样以水溶性 硫酸钠盐的形式包含在混合物中，它们为例如17-α-二氢马烯雌酮、 17-α-雌二醇和17-β-二氢马烯雌酮。用于口服给药的药片通常以大约 0.3mg、0.625mg、0.9mg、1.25mg和2.5mg结合雌激素的浓度含有天 然结合雌激素的混合物。

在本发明的范围内可使用的孕激素为孕激素活性物质，其选自左 旋炔诺孕酮、dl-炔诺孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、二乙酸炔诺醇、去 氢孕酮、乙酸甲羟孕酮、异炔诺酮、烯丙基雌烯醇、炔雌烯醇、乙酸 奎孕醇、美屈孕酮、诺孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、乙酸环丙孕酮、 乙酸氯地孕酮、乙酸甲地孕酮(Megestrol-Acetat)、孕二烯酮、去 氧孕烯、曲美孕酮、地诺孕素、Drosperinon和乙酸诺美孕酮。根据 本发明优选的孕激素为去氢孕酮、乙酸甲羟孕酮、乙酸炔诺酮、曲美 孕酮、地诺孕素、Drosperinon和特别是美屈孕酮。

在本发明的实施方案中，日雌激素剂量单位含有雌激素活性物质， 优选天然的马的结合雌激素的混合物，根据所使用的雌酮的种类其用 量为0.05mg至10mg；和联合型日剂量单位含有雌激素活性物质与孕 激素活性物质，其中雌激素活性物质同样特别是天然的马的结合雌激 素的混合物并且其用量根据所使用的雌酮的种类为0.05mg至10mg， 孕激素活性物质的用量根据所使用的孕激素的种类为0.05mg至50mg。 所含有的优选地用作孕激素的美屈孕酮的用量为1mg至20mg，特别是 1mg至10mg。对于专业人员来说，对于每个个别的雌激素或孕激素活 性物质各自所需使用的用量是熟知的。

在本发明的特别优选的变化形式中，雌激素活性物质的日剂量单 位含有14mg来自怀孕母马尿的提取物，将其标准化至0.33mg雌酮-3- 硫酸氢钠和0.17mg马烯雌酮-3-硫酸氢钠(相当于0.6mg马结合雌激 素)；和联合型日剂量单位含有同样源自14mg来自怀孕母马尿的提取 物的联合剂，将其标准化至0.33mg雌酮-3-硫酸氢钠和0.17mg马烯雌 酮-3-硫酸氢钠(相当于0.6mg结合雌激素)作为雌激素活性物质和另 外标准化至5mg美屈孕酮作为孕激素活性物质。

这些活性物质以合适的方式置于日剂量单位中，例如与通常的药 物赋形剂和助剂一起以口服施用的固体盖伦氏药物形式，如以药片、 药丸或者特别是以糖衣药丸的形式，其以任何一种几何排列提供。为 了生产这些固体口服药物形式可以使用通常的盖伦氏配制方法，其除 了药片或药丸生产方法之外如果希望还可以包括成膜方法和包糖衣方 法。这些方法对于专业人员来说是熟知的。例如在现有技术水平中熟 知的药物材料适合于作为药物赋形剂和助剂，例如通常的无机和/或有 机赋形剂如乳糖、滑石或淀粉，还有根据需要可以有其他药物上常用 的辅助剂如成基质剂、粘合剂、成粒辅助剂、润滑剂、致滑剂、保湿 剂或干燥剂、填充物质、色素或者药片崩解剂。还可以添加其他辅助 剂，例如防腐剂、稳定剂、矫味剂、香料等等。包好的固体药物形式 可以是薄膜药片(薄膜或涂层药片)存在，其任选地具有附加的糖衣 层，或者以常规的糖衣药片存在。在此处，薄膜药片通常用聚合物薄 膜进行包裹。用于包裹薄膜药片的配方除了聚合物成薄膜剂之外如果 希望还例如可以含有软化剂、分散剂或平滑剂、遮盖剂和色素；这些 成分通常用溶剂主要是乙醇或者还有丙酮涂布在药片或药丸核心上。 糖衣药丸通常为用糖包裹的固体药物形式。为了包裹糖衣通常使用包 裹糖衣用的糖浆，即含有至多80重量％糖的高度浓缩的糖溶液。在此 处主要使用蔗糖作为糖。在已知的包糖衣方法中可将不同的层连续和 分次地涂布在核心上，例如：来自少批次的遮盖糖浆和撒于其中的遮 盖粉的遮盖层；来自多次的涂布糖浆和撒于其中的涂布粉的涂层；来 自纯的、可能上色的糖浆的平滑层，以便使得糖衣药丸的表面变得鲜 明；随后用蜡或蜡溶液增加光泽或者进行抛光作为结束。

可以使用的赋形剂和助剂的实例另外还有惰性的无机材料如三价 碱磷酸钙、硫酸钙或二氧化钛，或者惰性的有机材料如巴西棕榈蜡、 纤维素、甘油单油酸酯、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素、药物透明涂 层、聚乙二醇、硬脂酸、蔗糖。根据本发明的优选的口服药物配剂例 如包含如阿拉伯树胶、羧甲纤维素钠、巴西棕榈蜡、乳糖、聚乙二醇 4000与6000、氧化镁、硬脂酸镁、玉米淀粉、Polyvidon、蔗糖、虫 胶、滑石、漂白蜡以及色素E104、E127与E171的物质。

该固体口服日剂量单位如果希望也可以进行染色，例如为了标记 和区分雌激素剂量单位与联合型雌激素-孕激素剂量单位。标记和区分 如果希望也可以作为或附加地在包装材料上显示一方面为雌激素活性 物质和另一方面为联合的雌激素-孕激素活性物质的日剂量单位。标记 可以例如采用颜色和/或根据数字来进行。

因此，本发明另外还涉及分装的药物制剂(包装单位)，其含有

-包装材料，在该包装材料中放置有各自分开的14个或其整数倍的雌 激素活性物质日剂量单位，和以相应的数量含于联合型日剂量单位 中的雌激素活性物质与孕激素活性物质的联合剂，并且一方面将含 有雌激素活性物质的日剂量和另一方面将由雌激素活性物质与孕激 素活性物质所组成的联合型日剂量以合适的方式进行标示以便相互 之间能够明确地加以区分；和

-用于说明的标签和/或包装附件，其中说明在当不再按预期出现月经 周期的时候，可在妇女特别是具有完整子宫的妇女中施用该制剂， 以用于预防、缓解和/或治疗绝经期或更年期病症，这是通过在至少 28天(28天周期)的期间内每天交替地并无间断地施用雌激素活性 物质的日剂量单位和施用雌激素活性物质与孕激素活性物质的联合 剂的联合型日剂量单位来进行的。

在优选的实施方案中，根据本发明的分装的药物制剂的特征在于， 即一方面将含有雌激素活性物质的日剂量单位和另一方面将由雌激素 与孕激素活性物质组成的联合型日剂量单位通过外观标记特别是通过 不同的颜色状态进行标示，以便相互之间加以区分。

在特别优选的实施方案中，根据本发明的分装的药物制剂含有透 明塑料作为包装材料，在该透明塑料上印有示意方案以便于交替地施 用雌激素活性物质的日剂量单位和由雌激素活性物质与孕激素活性物 质组成的联合型日剂量单位，优选以1-28的整数作为示意方案，这是 为了确定各天所需施用的剂量单位的顺序。

为了便于每天服用各自所涉及的剂量单位，可以将例如用于1个 月(28天)的剂量单位交替地分类整理在划分为格的药丸盒之中，或 者事后从透明塑料包装中将这些剂量单位进行分类整理。因此，本发 明也涉及将分装的药物制剂作为包装单位，其含有

-包装材料，在该包装材料中放置有各自分开的14个或其整数倍的雌 激素活性物质日剂量单位，和以相应的数量含于联合型日剂量单位 中的雌激素活性物质与孕激素活性物质的联合剂，并且一方面将含 有雌激素活性物质的日剂量和另一方面将由雌激素活性物质与孕激 素活性物质所组成的联合型日剂量以合适的方式进行标示以便相互 之间能够明确地加以区分；和

-用于说明的标签和/或包装附件，其中说明在当不再按预期出现月经 周期的时候，可在妇女特别是具有完整子宫的妇女中施用该制剂， 以用于预防、缓解和/或治疗绝经期或更年期病症，这是通过在至少 28天的期间内每天交替地并无间断地施用雌激素活性物质的日剂量 单位和施用雌激素活性物质与孕激素活性物质的联合剂的联合型日 剂量单位来进行的。

在优选的实施方案中，前述根据本发明的分装的药物制剂的特征 在于，即包装材料为划分为28个格的药丸盒，优选划分为28个格并 且这些格排列成环形的药丸盒，在这些格中交替地放置有雌激素活性 物质的日剂量单位和由雌激素活性物质与孕激素活性物质组成的联合 型日剂量单位，并且以合适的方式进行标示以便相互之间明确地加以 区分。

在此处，视需要各格可以用星期数进行标示，由此可对于剂量单 位的颜色标示进行补充。

适宜的是生产透明塑料包套作为用于销售药物制剂的包装材料， 所述透明塑料包套只是用于支撑前述的药丸盒。

作为对于根据本发明的制剂所描述的交替性治疗方案的另一种选 择，施用孕激素也可以按照常规的周期性治疗方案来进行，如果希望 可以将这种治疗方案印刷在例如除了通常在透明塑料的反面之外还在 透明塑料的正面指明的交替性治疗方案之上，以便作为另一种选择的 可能性。因此，分装的药物制剂可以预先在例如透明塑料包装上拟订 两种不同的治疗方案，从而可在这两种用药方案中进行选择，对此治 疗医生会在治疗开始时作出决定以确定这两种方案中的哪一种对于各 个患者是合适的。作为另一种选择可能性而附加地拟订的周期性治疗 方案特别适合于这样的女性患者群，即在这些妇女中仍存在有规律的 月经周期并且还应当继续保持这种月经周期。在此处，孕激素的施用 周期性地进行，例如明确地按照图2的示范性实施方案来进行；其他 的实施方案是可以想象得出的。例如将雌激素活性物质置于白色糖衣 药丸中，和将雌激素-孕激素活性物质联合剂置于粉红色糖衣药丸中， 从而交替地施用孕激素，即在月经周期的第1至第14天内每天服用一 粒白色的糖衣药丸，和在月经的第15至第28天内每天服用一粒粉红 色的糖衣药丸。

在该周期性用药方案中，根据透明塑料条的正面上印有的治疗方 案并按照箭头的顺序从起点开始服用例如在示范性实施方案的图2中 所指明的这些糖衣药丸。存在有根据本发明的实施方案例如根据图3 或图4的透明塑料包装，在透明塑料正面上的常规的周期性治疗方案 的选择可能性例如可以依照各个糖衣药丸的排列同样地用箭头或数字 来标示。

在用完透明塑料包装之后，即在28天周期结束之后，在下一天根 据同样的如前所述的周期性治疗方案并按照提供方向的箭头用新的透 明塑料包装继续服药，因此没有服药的间断。

如果在治疗开始之前还存在有规律的月经，在月经的第一天开始 进行第一次服药或者进行给药方案的更替。对于不再有子宫或者不再 存在月经周期的妇女，她们可以随时开始服药。

本发明的一个特殊的优点(特别是对于分装的药物制剂)在于， 通过给药的特性显著地提高了患者顺从性和对治疗的遵守。这也特别 适用于分装的药物制剂，将药物制剂如此排列以便除了根据本发明的 交替性治疗方案之外也允许将常规的周期性治疗方案作为另一种选择 可能性，因为这样可以避免在一种治疗方案转变成其他治疗方案时制 剂的更替。因此，需进行转换的患者可以继续在常规的并单独地证明 可相容的配剂中服用该制剂，这可以从头开始避免当有转换时一般可 能出现的不相容性。

                         附图说明

图1：根据本发明具有用药方案印刷字样的透明塑料(透明塑料反 面)；数字方案。

图2：具有交替性用药方案的透明塑料正面，该用药方案用于仍按预 期出现规律性经血的情况；箭头方案。

图3：根据本发明具有用药方案印刷字样的透明塑料(透明塑料反 面)；数字方案。

图4：根据本发明具有用药方案印刷字样的透明塑料正面；箭头方案。

图5：(图5A)无内含物的药丸盒；

     (图5B)有内含物的药丸盒

下面的实施例将用具体的药物配制来更详细地解释本发明，但这 并不是为了限定本发明的范围。

                    实施例

示范性的包装单位(分装的药物制剂)含有由两种不同的激素糖 衣药丸组成的联合型制剂，这两种激素糖衣药丸为含有雌激素活性物 质的白色糖衣药丸和含有雌激素与孕激素的粉红色糖衣药丸。所获得 的雌激素部分为经标准化的来自怀孕母马尿的提取物。孕激素部分(黄 体激素部分)由美屈孕酮构成。在一个包装单位中包含有14个白色和 14个粉红色糖衣药丸。

1粒白色糖衣药丸含有14mg来自怀孕母马尿的提取物作为起药物 作用的成分，并将其标准化至0.33mg雌酮-3-硫酸氢钠和0.17mg马烯 雌酮-3-硫酸氢钠(相当于0.6mg马结合雌激素)。

1粒粉红色糖衣药丸含有14mg来自怀孕母马尿的提取物作为起药 物作用的成分，并将其标准化至0.33mg雌酮-3-硫酸氢钠和0.17mg 马烯雌酮-3-硫酸氢钠(相当于0.6mg结合雌激素)以及5mg美屈孕酮。

在这两种糖衣药丸(白色和粉红色)中其他的成分为：阿拉伯树 胶、羧甲纤维素钠、巴西棕榈蜡、乳糖、聚乙二醇4000与6000、氧 化镁、硬脂酸镁、玉米淀粉、Polyvidon、蔗糖、虫胶、滑石、漂白蜡 以及色素E104、E127与E171。

分装的药物制剂可以具有下列的施用形式和内含物：

(a)共有28个糖衣药丸的包装中的糖衣药丸(用于28天周期的1 个月包装；14个白色和14个粉红色糖衣药丸)；或者

(b)共有84个糖衣药丸的包装中的糖衣药丸(用于3个28天周期 的分别含有3×28个糖衣药丸的1个季度包装；各为3×14个白色和 3×14个粉红色糖衣药丸)。