背景技术

本发明涉及通过连续给予共轭雌激素类化合物而为绝经前 (perimenopausal)、绝经、和绝经后的妇女提供雌激素替代疗法的 方法和药物组合物。

绝经期通常被定义为最后的自然月经期，其特征是卵巢功能的终 止，并导致血流中循环的雌激素大量减少。人们通常将回顾闭经12个 月后定义为绝经。闭经不是一个突然的事件，但其通常发生在不规则 的月经周期之后，然后才是月经的最后终止。月经终止之后，内源性 雌激素的浓度迅速典型地下降。绝经后妇女的血清雌激素水平中排卵 期的40-250pg/mL雌二醇和40-170pg/mL雌酮的循环水平下降到少于 15pg/mL雌二醇和30pg/mL雌酮的水平。

随着绝经前和绝经后这些雌激素水平的下降，可产生各种生理变 化，包括引起阴道干燥、骚痒和交媾困难的外阴和阴道萎缩，及表现 为热潮红的血管舒缩的不稳定。其它绝经的病症可包括抑郁、失眠、 和神经质。绝经后雌激素缺乏的长期生理作用可导致较高的发病率和 死亡率，这是由于增加了心血管病和骨质疏松症的危险因素。绝经期 血脂水平的改变是冠心病(CHD)发病机理的主要原因，其可能是局部 缺血性心脏病、动脉粥样硬化、及其它心血管病发病增加的前兆。绝 经后，可立即见到骨皮质(脊柱)和小梁(髋)骨的骨质量迅速下降， 即总的骨质量每年损失1％-5％，持续10-15年。

雌激素替代疗法(ERT)对于热潮红和生殖器萎缩症状的减轻、和 绝经后骨质疏松症的预防是非常有益的。ERT被认为是减轻血管舒缩症 状的有益疗法。对于阴道萎缩变化，除了使用雌激素疗法外，没有可 接受的选择；雌激素疗法可增加阴道粘膜并减少阴道干燥。长期的ERT 对于预防骨质疏松症是非常重要的，这是因为它可减少骨的损失，降 低脊柱和髋部的骨折，防止高度下降。此外，已证明ERT还可有效增 加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)， 并为CHD提供可能的保护。ERT还可为自由基介导的疾病或疾病状况提 供抗氧化剂的保护。据报道，雌激素还可提供神经保护，并抑制神经 变性疾病，如阿尔茨海默氏病(见美国专利US5,554,601，其引入本 文作为参考)。下表是目前在美国和欧洲可买到的一些雌激素制剂的 目录。这些制剂的目录可以例如在医师的案头参考书、橙皮书、及欧 洲的同类书中得到。

在美国和/或欧洲可获得的雌激素替代疗法

普通名                  商标名            浓度

口服给药的雌激素

共轭的马雌激素类化合    Premarin          0.3，0.625，0.9，

物(天然的)                                1.25，2.5mg

共轭雌激素              Cenestin          0.625，0.9mg

(合成的)

酯化的雌激素(来源于     Estratab          0.3，0.625，1.25，

植物甾醇的75-80％硫                       2.5mg

酸雌酮、6-15％硫酸马烯

雌酮)

Estropipate             Ogen Ortho-Est    0.625，1.25，2.5mg

(硫酸哌嗪雌酮)

微粉化的雌二醇          Estrace           0.5，1.0，2.0mg

Raloxifene(SERM)        Evista            60mg

酯化的雌激素和          Estratest         1.25mg酯化的雌激素

methylestosterone)                        和2.5mg

                        Estratest HS      methylestosterone

                                          0.625mg酯化的雌激

                                          素和1.25mg

                                          methylestosterone

戊酸雌二醇              Climaval          1mg，2mg

雌二醇                  Elleste Solo      1mg，2mg

雌二醇                  Estrofem          2mg

雌二醇                  Estrofem Forte    4mg

硫酸哌嗪雌酮            Harmogen          1.5mg

组合物产品：雌酮      Hormonin         1.4mg

            雌二醇                     0.6mg

            雌三醇                     0.27mg

戊酸雌二醇            Progynova        1mg，2mg

雌二醇                Zumenon          1mg，2mg

经皮给药的雌激素类化

合物

雌二醇                Alora            每天释放0.025，

                      (每周两次)       0.0375，0.05，

                      Climara          0.075，0.1mg的雌二

                      (每周一次)       醇(所选择的各种产品

                      Estraderm        的剂量)

                      (2x每周一次)

                      Fem Patch

                      (每周一次)

                      Vivelle

                      (每周两次)

雌二醇                Dermestril       25，50，100μg

雌二醇                Estraderm        25，50，100μg

雌二醇                Evorel(Systen)   25，50，75，100μg

雌二醇                Fematrix         40，80μg

雌二醇                Menorest         25，37.5，50，75μg

雌二醇                ProgynovaTS，和  50，100μg

                      TS

                      Porte(Climara)

阴道给药的雌激素类化

合物

共轭的马的雌激素      Premarin阴道乳   0.625mg/g

                      油

双烯雌酚               Ortho            0.1mg/g

                       dienestrol

                       cream

雌二醇                 Estring          7.5μg

硫酸雌酮哌嗪           Ogen阴道乳油     1.5mg/g

微粉化的雌二醇         Estrace阴道乳    1.0mg/g

                       油

为使与雌激素有关的副作用的发生达到最小，并使受益-风险比例 达到最大，应使用可有效减轻症状并预防骨质疏松症的最低剂量。虽 然ERT可减少局部缺血性心脏病(RR，0.50)和骨质疏松症(RR，0.40) 的相对危险，但也可能会增加具有子宫的绝经后妇女患子宫内膜癌的 相对危险。广泛的临床数据表明，子宫内膜癌的相对危险可通过依次 或连续加入孕激素而减轻。将孕激素加入到雌激素疗法中可预防雌激 素诱导的子宫内膜增殖。

虽然孕激素加入到ERT体系中可能会改善一些雌激素对脂类的有 利作用，但因此可能潜在地损害葡萄糖的耐受性。HRT体系的一个目的 是使用最低剂量的孕激素，以使子宫内膜增殖达到最小或消除。因此， 本发明的一个目的是提供使子宫内膜增殖达到最小的低剂量ERT体 系，以便减少共存孕激素的给药需求。本发明的ERT体系在适当医师 监督下治疗绝经前、绝经、或绝经后妇女中特别有用，并且在治疗子 宫切除的或孕激素耐受不良的妇女中同样特别有用。

发明描述

本发明的目的是提供在商业上取得成功的ERT产品，如PREMARIN (0.3mg，0.625mg，0.9mg，1.25mg，或2.5mg的共轭的马的雌激素 类化合物，USP)的重要有益之处，同时将共轭雌激素类化合物的剂量 降低至低于先前证明是有效的剂量。本发明提供一种在绝经前、绝经、 或绝经后的妇女需要时，治疗或抑制绝经或绝经后病症的方法，其包 括在治疗期间，连续和不间断地给所述妇女提供一种日剂量在约 0.25mg至约0.1mg范围内的共轭雌激素类化合物(天然或合成的)。 所述剂量优选按照用于治疗绝经或绝经后病症的药物组合物的方式提 供。本发明还提供一种含日剂量单位的共轭雌激素的药包。

共轭雌激素是指雌激素的甾族物质，其中甾族化合物上的一个或 多个官能团(代表性的是羟基)是以共轭物(代表性的是硫酸盐或葡 糖苷酸)的形式存在的。所述共轭雌激素类化合物可以是单一的共轭 雌激素，或可由各种共轭雌激素的混合物组成。很多共轭雌激素均已 在文献中描述过，或可在市场上买到，它们可作为单一的雌激素配制 用于本发明中，或可与其它合成和/或天然的雌激素混合。

共轭雌激素类化合物还可包含其它甾族或非-甾族的化合物，其可 促进或不促进整个生物学作用。这种化合物包括，但不限制于，非共 轭的雌激素类化合物、雄甾烷类化合物、和孕甾烷类化合物。本发明 使用的共轭雌激素类化合物优选是PREMARIN(共轭的马的雌激素类化 合物，USP，与在USP25中对共轭雌激素类化合物的论述一致)和 CENESTIN(合成的共轭雌激素类化合物，A)。

用于口服给药的PREMARIN(共轭雌激素的片剂，USP)包含一种 专门从天然来源获得的雌激素的混合物，其是以水溶性雌激素的硫酸 钠盐形式存在的，它们混合成类似于怀孕马尿所衍生的材料的平均混 合物。它是硫酸雌酮钠和硫酸马烯雌酮钠，和下列至少8个共存组分 的混合物，其中所述8个共存组分也是以硫酸钠共轭物形式存在的， 它们是：17α-二氢马烯雌酮、17α-雌二醇、Δ8，9-脱氢雌酮、17β- 二氢马烯雌酮、17β-雌二醇、马萘雌酮、17α-二氢马萘雌酮、和17 β-二氢马萘雌酮。PREMARIN可用于治疗与绝经有关的，中度到重度 的血管舒缩症状；治疗外阴和阴道萎缩；并预防骨质疏松症，及雌激 素产品所能治疗的其它适应症。

用于口服给药的CENESTIN(合成的共轭雌激素类化合物，A)片 剂包含一种由9种合成雌激素物质组成的混合物，它们是：硫酸雌酮 钠、硫酸17α-二氢马烯雌酮钠、硫酸17α-雌二醇钠、硫酸马萘雌酮钠、 硫酸17α-二氢马萘雌酮钠、硫酸马烯雌酮钠、硫酸17β-二氢马烯雌 酮钠、硫酸17β-雌二醇钠、硫酸17α-二氢马萘雌酮钠。CENESTIN可 用于治疗与绝经有关的，中度到严重的血管舒缩症状。

PREMARIN和CENESTIN均可从市场上购买到(Wyeth-Ayerst- PREMARIN；Duramed-CENESTIN)。

优选所述的共轭雌激素成分为PREMARIN。优选PREMARIN的给药 剂量约0.25mg/天至约0.1mg/天，更优选PREMARIN的给药剂量约 0.2mg/天至约0.1mg/天，日剂量约为0.2mg是特别优选的。在此处描 述的ERT体系同样优选对子宫切除的妇女给药、或者优选在医师监督 下对子宫内膜增殖的具有子宫的妇女给药。

如果需要，本发明的共轭雌激素体系可以和孕激素，特别是醋酸 甲羟孕酮(MPA，可以从Wyeth-Ayerst商购获得)一起给药。当MPA 作为孕激素使用时，MPA的日剂量优选为2.5mg或更少。这种共同给 药可以作为一种组合物(如下面定义)给药，或者孕激素只在治疗期 间的一部分中提供。例如，在每个28天的治疗期间中，PREMARIN可 以给药28天，在相同的28天治疗期间中，MPA可以给药15-28天。

本发明所用的术语“绝经或绝经后的病症”是指在妇女生命的绝 经前、绝经、或绝经后的阶段期间，至少部分是由于所产生的雌激素 减少而引起的病症、疾病、或疾病状况。代表性地，这种疾病包括， 但不限于，下列中的一种或多种：阴道或外阴萎缩、血管舒缩的不稳 定性、尿失禁、增加发展成骨质疏松症的危险、心血管病、以及与自 由基的氧化性损伤有关的疾病。此处所用的术语绝经还包括雌激素产 生下降的病症，其可能是由外科手术，化学方法，或疾病状况引起的， 该疾病状况可导致卵巢功能过早降低或终止。

术语“每天”是指所述给药剂量每天至少一次。给药频率优选每 天一次，但假如没有超过任何规定的日剂量，给药频率优选为每天一 次，但可多于每天一次。

术语“连续和不间断”是指在治疗期间，没有中断治疗体系。因 此，“连续、不间断地给予”组合物是指在整个治疗期间，每天至少 一次给予所述组合物。我们期望本发明的ERT体系的治疗期间至少为 30天，优选为120天，最优选在一个可能不确定的时期内进行长期的 治疗，这是因为给予ERT的一个主要原因是治疗或抑制绝经或绝经后 的病症。治疗期间随治疗的症状也可以改变。例如，对于血管舒缩症 状的治疗而言，根据症状的严重程度和持续时间，所述治疗优选持续1 个月到几年。医师的评估和患者的相互作用可帮助确定治疗的持续时 间。对于骨质疏松症的治疗或抑制来说，优选治疗期间可持续6个月 到几年，或无限期。

本发明还包括短期治疗或有限期的治疗，例如治疗期间优选可少 于30天。我们已经预计到在治疗体系过程中，患者可能会遗漏或忘记 服一次或几次剂量，然而，这种患者仍然被认为接受了持续不间断的 给药。

术语“固定的日剂量”是指在治疗期间，每天给予相同的剂量。 本发明的另一方面还包括这种情形，其中在治疗期间，不是每天给予 固定日剂量的ERT体系。例如，在治疗期间的中间，可能需要调整患 者的给药剂量(向上或向下)，以达到所期望的效果。

关于提供本发明一种或两种组分的剂量，术语“提供”是指直接 给予本发明的这种组分，或给予其前体药物、衍生物、或类似物，其 在体内形成相当量的该组分。

本发明的共轭雌激素类化合物优选以口服形式给药。本发明所公 开的共轭雌激素类化合物和MPA组合物的具体剂量是口服给药剂量。

术语“组合物”是指在治疗日子里，给予日剂量的组合物各组分。 组合物的组分优选在同一时间给予；或者给予含两种组分的单一剂 型；或单独给予各剂量单位；假如能达到所期望的日剂量，那么可以 在该天的不同时间给予组合物的各组分。

根据本发明，连续和不间断地给予日剂量约0.25mg至约0.1mg的 共轭雌激素类化合物可有效治疗或抑制绝经前、绝经、或绝经后妇女 的绝经或绝经后病症。更特别的是，此处所述的组合物可有效治疗或 抑制阴道或外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；骚痒；交媾困难； 排尿困难；尿频；尿失禁；尿道感染；血管舒缩症状，包括热潮红， 肌痛，关节痛，失眠症，过敏等；抑制或延迟骨失矿质；增加骨矿物 质密度；以及治疗或抑制骨质疏松症。

本发明的组合物还可对绝经前、绝经、和绝经后的妇女发挥心保 护作用，因此可有效降低胆固醇、Lp(a)、或LDL的水平；抑制或治疗 血胆甾醇过多；高脂血症；心血管病；动脉粥样硬化；外周血管病； 再狭窄，和血管痉挛；以及抑制细胞事件导致的血管壁损伤，该细胞 事件可导致免疫介导的血管损伤。

本发明的组合物是抗氧化剂，因此可有效抑制涉及自由基的病症 或疾病状况。更特别的是，本发明的组合物可有效治疗或抑制涉及自 由基的癌症，中枢神经系统疾病、阿耳茨海默氏病、骨疾病、老化、 炎性病症、外周血管病、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病、呼吸窘 迫、肺气肿的发展，预防再灌注损伤，病毒性肝炎，慢性活动性肝炎， 结核，牛皮癣、全身性红斑狼疮、肌萎缩性脊髓侧索硬化、老化效应、 成人呼吸窘迫综合症、中枢神经系统创伤和中风、或再灌注过程中的 损伤。

本发明的组合物可有效治疗或抑制痴呆、神经变性疾病、和阿尔 茨默氏病；提供神经保护或提高识别能力。

共轭雌激素类化合物可单独配制，或与一种或多种药学上可接受 的载体一起配制。例如，固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶 纤维素、蔗糖和高岭土，而液态载体包括无菌水、聚乙二醇类、非-离 子表面活性剂和可食用油如玉米油、花生油和芝麻油，其与活性成分 的特性和所期望的特殊给药形式相适应。在药物组合物制剂中，通常 所用的辅剂可有利地包括，例如调味剂、着色剂、防腐剂、和抗氧化 剂，例如，维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。

从方便制备和给药的角度讲，优选的药物组合物是固体组合物， 特别是片剂和硬-填充或液体-填充的胶囊。优选口服给予该化合物。

在医师案头手册中，所述PREMARIN包含作为非活性成分的磷酸 (三元的)钙、硫酸钙、carnuaba蜡、纤维素、甘油单油酸酯、乳糖、 硬脂酸镁、甲基纤维素、药物釉料、聚乙二醇、硬酯酸、蔗糖以及二 氧化钛。这是PREMARIN的典型制剂。

所述CENESTIN包含作为非活性成分的乙基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、聚乙二醇、多乙氧基醚、预胶化淀 粉、二氧化钛以及柠檬酸三乙酯。包括CENESTIN的制剂描述在美国专 利US5,908,638中，其引入本文作为参考。这是CENESTIN的典型制 剂。

共轭雌激素类化合物还可被配制在芯层中，该芯层含有共轭雌激 素，和多种组分，包括醇、羟丙基甲基纤维素、乳糖一水合物、硬脂 酸镁、和淀粉。该芯层还可用包衣层涂覆，所述包衣层是由例如乙基 纤维素和柠檬酸三乙酯的组分制成的。共轭雌激素类化合物可被掺入 到颗粒、球形体、或其它多颗粒形式中，如果需要，还可将其包衣以 提供适当的稳定性。

本发明还提供一种药包，其含有任意数量的日药物剂量单位。优 选，且通常，该药包含有28个或其倍数的片剂。该药包应标明的每日 为基础的连续服药，直到治疗期间结束，或直到药包用完时的剂量单 位。下一个药包应在下一个连续日开始使用。

本发明所述的ERT体系也可经皮贴片或阴道乳油给药。例如，包 含0.625mg共轭的马的雌激素类化合物，USP，的PREMARIN阴道乳油 可以在一种包含作为赋形剂的十六烷基酯蜡、十六烷醇、白蜡、单硬 脂酸甘油酯、单硬脂酸丙二醇酯、单硬脂酸甲酯、苯甲醇、十二烷基 硫酸钠、甘油以及矿物油的非液化的基底中配制以含有USP。本发明包 括的ERT体系可以类似地配制。

为了此公开的目的，经皮给药理解为包括经过身体表面和身体通 道内衬的所有给药，包括上皮和粘膜组织。这种给药可以使用本发明 化合物、或其药学上可接受的盐，以洗液、乳剂、泡沫、贴片、悬浮 液、溶液和栓剂(直肠和阴道)来进行。

经皮给药可以通过使用包含活性化合物和载体的经皮贴片进行， 所述载体对活性化合物是惰性的，对皮肤是无毒的，并且通过皮肤， 使药剂系统的吸收进入血流中。载体可以采取多种形式，例如乳剂和 软膏、浆糊、凝胶剂以及闭塞装置。乳剂和软膏可以是粘性液体或水 包油形式或油包水形式的半固体乳液。由包含活性成分的，分散在石 油或亲水性石油中的吸附粉末组成的浆糊同样是合适的。各种闭塞的 装置可用来释放活性成分到血流中，例如包括包含活性成分有或者没 有载体的储层的半透膜、或包含活性成分的基质。其它闭塞的装置在 文献中是已知的。