技术领域
[0001] 本
发明属于西药制剂技术领域，具体涉及一种含磷酸氟达拉滨的胶囊剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 磷酸氟达拉滨，为抗病毒药Vidarabine的氟化核苷相似物，具有Ara-C相似的抗
肿瘤作用机制，但不被腺苷脱
氨酶脱氨灭活。摄入后迅速经去磷酸作用生成2-氟阿糖腺苷(F-Ara-A)，后者在细胞内经磷
酸化变成有抗瘤活性的F-Ara-ATP。它可抑制DNA多聚酶、DNA引物酶(Primase)、DNA螺旋酶和核苷酸还原酶，还可掺入肿瘤细胞DNA和RNA链，使链停止延伸，抑制DNA和RNA的合成。但其精确机制尚须进一步阐明。磷酸氟达拉滨在组织培养和肿瘤动物模型中能抑制许多人体肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤，白血病，
乳腺癌、非小细胞
肺癌和卵巢瘤的生长，在体外还有增强许多抗肿瘤药物活性的作用。另外，磷酸氟达拉滨联用
硝酸镓、阿糖胞苷、米托蒽醌或联用Ara-C加
顺铂，可增强对肿瘤细胞的杀伤作用，用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的
治疗。
[0003] 磷酸氟达拉滨，微溶于
水和0.1M
盐酸，几乎不溶于
乙醇。磷酸氟达拉滨目前在国内已有进口的注射用无菌粉末用于临床。由于其合成工艺复杂，在生产时容易带入较多的相关杂质，并且在贮存过程中也易发生降解，产生氟达拉滨(fludarabine)及异
鸟嘌呤、2-氟腺嘌呤等杂质。
[0004] 在US 3,903,297中，通过
实施例描述了由活性成分与乳糖、微晶
纤维素、胶态
二氧化
硅和
硬脂酸镁组成的片剂，也描述了制剂还可包含交联羧甲基
纤维素钠的事实。
[0005] 在WO 00/71134中描述了由乳糖、微晶纤维素、胶态
二氧化硅、交联
羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁组成的片剂。
[0006] 从WO 97/40846中已知包含羟丙基甲基纤维素、二氧化
钛和颜料如氧化
铁颜料的片剂包衣。
[0007] 从WO 00/50423中已知由包含乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁组成的片剂，且该片剂可迅速溶解。
[0008] 由于磷酸氟达拉滨微溶于水，为解决溶出缓慢的问题，
现有技术通过加入了崩解剂以缩短片剂的崩解时间。然而，大量崩解剂的加入，不但增加了工艺中混合均匀的难度，也不可避免的提高了制剂成本，增加了患者负担，同时由于崩解剂的吸湿性，也造成了制剂容易降解。发明内容：
[0009] 鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供了一种含磷酸氟达拉滨的胶囊剂及其制备方法，以提高磷酸氟达拉滨的体外溶出度，同时解决其贮存过程中
稳定性差的问题。
[0010] 为此，本
发明人进行了大量的实验，发现磷酸氟达拉滨制剂稳定性差的原因是制剂吸潮后，容易导致主药的降解。为此，本发明人采用如下方法解决稳定性差和提高溶出度：首先考虑到采用不易吸湿的辅料，以避免辅料吸湿造成的主药降解；同时考虑到普通制剂工艺可能使原料被包裹在辅料中，造成溶出差的缺点，因此采用小丸包衣技术，将磷酸氟达拉滨溶液在空白辅料丸芯上包衣，最大限度的增加了主药的分散度；然后在含药小丸表面包防潮
薄膜衣。
[0011] 本发明的目的是这样实现的：
[0012] 一种含磷酸氟达拉滨的胶囊剂，按如下方法制备而成：将磷酸氟达拉滨溶解在pH6.0-9.0水溶液中作为包衣液，将所述的包衣液在小丸上包衣后得包衣小丸，在所述的包衣小丸外包胃溶防潮薄膜衣，增重0.3-5.0％，装入胶囊壳中即得。
[0013] 所述的含磷酸氟达拉滨的胶囊剂，其中的小丸选自以下的一种或多种：
淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素和
蔗糖。
[0014] 所述的含磷酸氟达拉滨的胶囊剂，其中的小丸为乳糖。
[0015] 所述的含磷酸氟达拉滨的胶囊剂，其中磷酸氟达拉滨与小丸的重量比为1∶1-50。
[0016] 所述的含磷酸氟达拉滨的胶囊剂，其中磷酸氟达拉滨与小丸的重量比为1∶5-30。
[0017] 所述的含磷酸氟达拉滨的胶囊剂，其中磷酸氟达拉滨与小丸的重量比为1∶15。
[0018] 所述的含磷酸氟达拉滨的胶囊剂，其这所述的pH6.0-9.0水溶液为
碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、磷酸钠或磷酸二氢钠的水溶液。
[0019] 所述的含磷酸氟达拉滨的胶囊剂，其中所述的pH6.0-9.0水溶液为氢氧化钠或碳酸钠的水溶液。
[0020] 一种含磷酸氟达拉滨的胶囊剂的制备方法，包含如下步骤：
[0021] (1)将磷酸氟达拉滨溶解在pH6.0-9.0水溶液中作为包衣液；
[0022] (2)将所述的包衣液在小丸上包衣后得包衣小丸；
[0023] (3)在所述的包衣小丸外包胃溶防潮薄膜衣，增重0.3-5.0％，装入胶囊壳中即得。
[0024] 所述的含磷酸氟达拉滨的胶囊剂的制备方法，其中所述的小丸选自以下的一种或多种：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素和蔗糖；磷酸氟达拉滨与小丸的重量比为1∶1-50；所述的pH6.0-9.0水溶液为
碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、磷酸钠或磷酸二氢钠的水溶液。
[0025] 与现有技术相比，本发明具有如下优点和显著进步：
[0026] (1)本发明的磷酸氟达拉滨胶囊剂，有利于磷酸氟达拉滨在胃肠道体液的中快速溶出。
[0027] (2)本发明的磷酸氟达拉滨胶囊剂，其制备过程比较简单，防潮效果好，操作方便，适合工业化大生产。
[0028] (3)本发明的磷酸氟达拉滨胶囊剂，稳定性好。
具体实施方式
[0029] 现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
[0030] 实施例1
[0031]
[0032] 制备工艺：
[0033] 磷酸氟达拉滨溶解在pH6.0水溶液中，将此溶液在微晶纤维素小丸上包衣，最后将包衣小丸外包胃溶防潮薄膜衣，增重0.3％，装入胶囊壳中即得。
[0034] 实施例2
[0035]
[0036] 制备工艺：
[0037] 磷酸氟达拉滨溶解在pH9.0水溶液中，将此溶液在乳糖小丸上包衣，最后将包衣小丸外包胃溶防潮薄膜衣，增重5％，装入胶囊壳中即得。
[0038] 实施例3
[0039]
[0040] 制备工艺：
[0041] 磷酸氟达拉滨溶解在pH7.5水溶液中，将此溶液在乳糖小丸上包衣，最后将包衣小丸外包胃溶防潮薄膜衣，增重2％，装入胶囊壳中即得。
[0042] 实施例4
[0043]
[0044] 制备工艺：
[0045] 磷酸氟达拉滨溶解在pH7.5水溶液中，将此溶液在乳糖小丸上包衣，最后将包衣小丸外包胃溶防潮薄膜衣，增重2％，装入胶囊壳中即得。
[0046] 实施例5
[0047]
[0048] 制备工艺：
[0049] 磷酸氟达拉滨溶解在pH7.5水溶液中，将此溶液在乳糖小丸上包衣，最后将包衣小丸外包胃溶防潮薄膜衣，增重2％，装入胶囊壳中即得。
[0050] 对比实施例1(10000片)
[0051]
[0052] 制备工艺：
[0053]
处方量乳糖、微晶纤维素、磷酸氟达拉滨、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
[0054] 对比实施例2(10000片)
[0055]
[0056] 制备工艺：
[0057] 处方量乳糖、微晶纤维素、磷酸氟达拉滨、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
[0058] 对比实施例3(10000片)
[0059]
[0060] 制备工艺：
[0061] 处方量乳糖、微晶纤维素、磷酸氟达拉滨、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，压片，即得。
[0062] 对比实施例4(10000粒)
[0063]
[0064] 制备工艺：
[0065] 处方量乳糖、微晶纤维素、磷酸氟达拉滨、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，制粒，干燥，充填入胶囊即得。
[0066] 试验实施例
[0067] 磷酸氟达拉滨胶囊的溶出度测定实验：
[0068] 取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分种50转，依法操作，经15分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。另取磷酸氟达拉滨对照品适量，用水溶解制成每1ml中含磷酸氟达拉滨10μg的溶液，作为对照品溶液。照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)。限度为标示量的80％，应符合规定。
[0069] 有关物质：
[0070] 取含量测定项下供试品溶液最为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下色谱条件，进行检测，除
溶剂峰外，单个杂质不得过0.2％。
[0071] 检测结果见下表。
[0072] 表1各实施例制备的制剂的溶出度测定结果
[0073]
