一种磷酸氟达拉滨冻干剂及其制备方法
阅读：845发布：2020-05-14
专利汇可以提供一种磷酸氟达拉滨冻干剂及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种 磷酸 氟达拉滨 冻干剂的制备方法。该制备方法包括：对磷酸氟达拉滨药液进行 真空 冷冻干燥 ，真空冷冻干燥包括依次进行的预冻、 升华 干燥和解析干燥，预冻包括依次进行的以下步骤：40～80s降温至-2～-5℃并保温25～35min；40～80s降温至-20～-30℃并保温50～70min；40～80s降至-45～-55℃并保温100～150min；升华干燥包括依次进行的以下步骤：60～80min升温至2～8℃并保温800～880min；50～70min升温至36～42℃并保温280～320min；解析干燥包括：3～8min升温至39～43℃并保温510～570min。提高冻干剂的复溶性。，下面是一种磷酸氟达拉滨冻干剂及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种磷酸氟达拉滨冻干剂的制备方法，其特征在于，包括：
配制处方量的磷酸氟达拉滨药液；
对所述磷酸氟达拉滨药液进行过滤、分装；
对所述分装后的磷酸氟达拉滨药液进行真空冷冻干燥，所述真空冷冻干燥包括依次进行的预冻、升华干燥和解析干燥，
所述预冻包括依次进行的以下步骤：40～80s降温至-2～-5℃并保温25～35min；40～
80s降温至-20～-30℃并保温50～70min；40～80s降至-45～-55℃并保温100～150min；
所述升华干燥包括依次进行的以下步骤：60～80min升温至2～8℃并保温800～
880min；50～70min升温至36～42℃并保温280～320min；
所述解析干燥包括：3～8min升温至39～43℃并保温510～570min。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述预冻包括依次进行的以下步骤：
55～65s降温至-2.5～-3.5℃并保温25～35min；55～65s降温至-22～-27℃并保温55～
65min；55～65s降至-48～-52℃并保温110～130min。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述预冻包括依次进行的以下步骤：
60s降温至-3.0℃并保温30min；60s降温至-25℃并保温60min；60s降至-50℃并保温
120min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述升华干燥包括依次进行的以下步骤：65～75min升温至4～6℃并保温830～850min；55～65min升温至38～40℃并保温290～
310min。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述升华干燥包括依次进行的以下步骤：60min升温至5℃并保温840min；60min升温至39℃并保温300min。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述解析干燥包括：4～6min升温至40～42℃并保温530～550min。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述解析干燥包括：5min升温至41℃并保温540min。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磷酸氟达拉滨药液包括质量比为
1:1的磷酸氟达拉滨和甘露醇。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磷酸氟达拉滨药液还包括注射用水，每50mg磷酸氟达拉滨注射用水量为2mL，所述磷酸氟达拉滨药液的pH值为7.7。
10.一种磷酸氟达拉滨冻干剂，其特征在于，采用权利要求1至9中任一项所述的制备方法制备而成。
一种磷酸氟达拉滨冻干剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及磷酸氟达拉滨的制备技术领域，具体而言，涉及一种磷酸氟达拉滨冻干剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 磷酸氟达拉滨是一种抗代谢的氟化嘌呤核苷类似物，它对淋巴细胞有高度的选择性，它能够抑制处于静止期细胞DNA的修复及处于分裂期细胞DNA的合成，并且具有促进这些细胞凋亡的作用，目前被广泛的运用于治疗各种血液系统疾病，尤其是慢性B淋巴细胞白血病。磷酸氟达拉滨是通过促进肿瘤细胞凋亡来提高疾病的缓解率。其促凋亡的方式主要是通过调节以下几种途径达到的：死亡受体途径、线粒体途径、P53、神经酰胺、BCl-2家族及一些凋亡促进子和凋亡抑制子。
[0003] 由于磷酸氟达拉滨(Fludarabine phosphate)稳定性差，临床采用冻干粉针制剂的形式。在过去10年，磷酸氟达拉滨对提高B-细胞型恶性疾病的疗效起了重要作用，对于慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocyte eukaemia，CLL)，其较小的剂量即可达到令人满意的疗效，不良反应较少。
[0004] 由于磷酸氟达拉滨质轻，规格又小(每瓶仅含有50mg)，在制备磷酸氟达拉滨冻干粉针剂的时候很难成型，活性成分极易在高真空环境下被抽走，导致制剂含量降低，药效减小，同时给生产批间清场带来困难，过多的药物曝露对生产人员的健康造成了潜在的危害。为了改善这一缺陷，制备时需添加大量的赋形剂如甘露醇等，使药物的成型性获得改善，但同时带来了新的缺陷，随着赋形剂用量的增加，药物的复溶性能随之降低，另外辅料添加越多，潜在的配伍禁忌和临床安全隐患也随之增加。
[0005] 现有技术中也对如何改善药物的复溶性进行了多方面研究，比如公开号为CN101947208A的专利申请公开了一种供注射用的磷酸氟达拉滨组合物，含有磷酸氟达拉滨和甘露醇，按照如下方法制备：1)配制：将磷酸氟达拉滨及甘露醇按重量比例为1:1置配制罐中，加注射用水，搅拌，用0.1mol/L磷酸溶液和0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均匀；2)无菌过滤、分装：将步聚1)得到的磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；3)真空冷冻干燥：a、预冻：将步聚2)分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，分阶段进行预冻，第一阶段，设定前箱温度为-11～-13℃，保温60～90分钟，第二阶段，7～15分钟内将前箱温度降低至–40℃以下，保温120分钟使磷酸氟达拉滨药液完全冻结；b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45～-55℃；c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1.1～1.7℃，最后干燥温度为35℃，持续2～4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。但是，所得冻干剂的药物复溶性虽然有所改善，但是仍然不能满足临床应用需要。
发明内容
[0006] 本发明的主要目的在于提供一种磷酸氟达拉滨冻干剂及其制备方法，以解决现有技术中磷酸氟达拉滨复溶时间较长的问题。
[0007] 为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种磷酸氟达拉滨冻干剂的制备方法，包括：配制处方量的磷酸氟达拉滨药液；对磷酸氟达拉滨药液进行过滤、分装；对分装后的磷酸氟达拉滨药液进行真空冷冻干燥，真空冷冻干燥包括依次进行的预冻、升华干燥和解析干燥，预冻包括依次进行的以下步骤：40～80s降温至-2～-5℃并保温25～35min；40～80s降温至-20～-30℃并保温50～70min；40～80s降至-45～-55℃并保温100～
150min；升华干燥包括依次进行的以下步骤：60～80min升温至2～8℃并保温800～880min；
50～70min升温至36～42℃并保温280～320min；解析干燥包括：3～8min升温至39～43℃并保温510～570min。
150min；升华干燥包括依次进行的以下步骤：60～80min升温至2～8℃并保温800～880min；
50～70min升温至36～42℃并保温280～320min；解析干燥包括：3～8min升温至39～43℃并保温510～570min。
[0008] 进一步地，上述预冻包括依次进行的以下步骤：55～65s降温至-2.5～-3.5℃并保温25～35min；55～65s降温至-22～-27℃并保温55～65min；55～65s降至-48～-52℃并保温110～130min。
[0009] 进一步地，上述预冻包括依次进行的以下步骤：60s降温至-3.0℃并保温30min；60s降温至-25℃并保温60min；60s降至-50℃并保温120min。
[0010] 进一步地，上述升华干燥包括依次进行的以下步骤：65～75min升温至4～6℃并保温830～850min；55～65min升温至38～40℃并保温290～310min。
[0011] 进一步地，上述升华干燥包括依次进行的以下步骤：60min升温至5℃并保温840min；60min升温至39℃并保温300min。
[0012] 进一步地，上述解析干燥包括：4～6min升温至40～42℃并保温530～550min。
[0013] 进一步地，上述解析干燥包括：5min升温至41℃并保温540min。
[0014] 进一步地，上述磷酸氟达拉滨药液包括质量比为1:1的磷酸氟达拉滨和甘露醇。
[0015] 进一步地，上述磷酸氟达拉滨药液还包括注射用水，每50mg磷酸氟达拉滨注射用水量为2mL，磷酸氟达拉滨药液的pH值为7.7。
[0016] 根据本发明的一个方面，提供了一种磷酸氟达拉滨冻干剂，采用上述任一种的制备方法制备而成。
[0017] 应用本发明的技术方案，在预冻阶段通过分步骤快速降温形成小冰晶的磷酸氟达拉滨冻结体，由于降温速率越大，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，进而可以形成颗粒较多、尺寸较小的细晶。通常情况下颗粒越小，颗粒之间的接触会越紧密，导致其中的水分难以挥发，干燥速率较慢，为了使水分充分挥发，本申请延长了一次干燥时间。在水分被升华后小冰晶之间的孔隙相对于慢速降温形成的大冰晶的孔隙丰富，比表面积增大，因此可大大改善复溶性。经过试验验证，本申请得到的磷酸氟达拉滨冻干剂的复溶时间在5秒以下，远远低于原研药所要求的15秒，因此更有利于临床应用。
具体实施方式
[0018] 需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
[0019] 如本申请背景技术所分析的，现有技术的磷酸氟达拉滨冻干剂的药物复溶性仍然存在不足。为了解决该问题本申请提供了一种磷酸氟达拉滨冻干剂及其制备方法。
[0020] 在本申请一种典型的实施方式中，提供了一种磷酸氟达拉滨冻干剂的制备方法，该制备方法包括：配制处方量的磷酸氟达拉滨药液；对磷酸氟达拉滨药液进行过滤、分装；对分装后的磷酸氟达拉滨药液进行真空冷冻干燥，真空冷冻干燥包括依次进行的预冻、升华干燥和解析干燥，预冻包括依次进行的以下步骤：40～80s降温至-2～-5℃并保温25～
35min；40～80s降温至-20～-30℃并保温50～70min；40～80s降至-45～-55℃并保温100～
150min；升华干燥包括依次进行的以下步骤：60～80min升温至2～8℃并保温800～880min；
50～70min升温至36～42℃并保温280～320min；解析干燥包括：3～8min升温至39～43℃并保温510～570min。
35min；40～80s降温至-20～-30℃并保温50～70min；40～80s降至-45～-55℃并保温100～
150min；升华干燥包括依次进行的以下步骤：60～80min升温至2～8℃并保温800～880min；
50～70min升温至36～42℃并保温280～320min；解析干燥包括：3～8min升温至39～43℃并保温510～570min。
[0021] 本申请的制备方法在预冻阶段通过分步骤快速降温形成小冰晶的磷酸氟达拉滨冻结体，由于降温速率越大，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，进而可以形成颗粒较多、尺寸较小的细晶。通常情况下颗粒越小，颗粒之间的接触会越紧密，导致其中的水分难以挥发，干燥速率较慢，为了使水分充分挥发，本申请延长了一次干燥时间。在水分被升华后小冰晶之间的孔隙相对于慢速降温形成的大冰晶的孔隙丰富，比表面积增大，因此可大大改善复溶性。经过试验验证，本申请得到的磷酸氟达拉滨冻干剂的复溶时间在5秒以下，远远低于原研药所要求的15秒，因此更有利于临床应用。
[0022] 为了进一步精确控制预冻所形成的冻结体中小冰晶的形成量，优选预冻包括依次进行的以下步骤：55～65s降温至-2.5～-3.5℃并保温25～35min；55～65s降温至-22～-27℃并保温55～65min；55～65s降至-48～-52℃并保温110～130min。更优选该预冻包括依次进行的以下步骤：60s降温至-3.0℃并保温30min；60s降温至-25℃并保温60min；60s降至-50℃并保温120min。
[0023] 在本申请一种实施例中，为了提高水分升华速度并维持小冰晶结构，优选上述升华干燥包括依次进行的以下步骤：65～75min升温至4～6℃并保温830～850min；55～65min升温至38～40℃并保温290～310min。更优选该升华干燥包括依次进行的以下步骤：60min升温至5℃并保温840min；60min升温至39℃并保温300min。
[0024] 为了尽可能高效地去除吸附水，优选上述解析干燥包括：4～6min升温至40～42℃并保温530～550min。进一步优选解析干燥包括：5min升温至41℃并保温540min。
[0025] 本申请的制备方法可以适用于现有技术中多种组成形式的磷酸氟达拉滨冻干剂的制备，为了减少辅料带来的安全隐患，优选上述磷酸氟达拉滨药液包括质量比为1:1的磷酸氟达拉滨和甘露醇。
[0026] 本申请的磷酸氟达拉滨药液在配制时，其中采用的注射用水的量能够将磷酸氟达拉滨溶解即可，尽量避免过度添加，优选每50mg磷酸氟达拉滨注射用水量为2mL。
[0027] 此外，优选地，磷酸氟达拉滨药液的pH值为7.7，可以采用氢氧化钠水溶液(推荐2％浓度的氢氧化钠水溶液)对磷酸氟达拉滨药液的pH值进行调节，或者采用氢氧化钠和磷酸对磷酸氟达拉滨药液的pH值进行调节。
[0028] 本申请的配制处方量的磷酸氟达拉滨药液以及对磷酸氟达拉滨药液进行过滤、分装的步骤均可参考现有技术进行，在此不再赘述。
[0029] 在本申请另一种典型的实施方式中，提供了一种磷酸氟达拉滨冻干剂，该磷酸氟达拉滨冻干剂采用本申请上述任一种制备方法制备而成。本申请的制备方法制备得到的磷酸氟达拉滨冻干剂成疏松块状，复溶时间较短，更有利于临床应用。
[0030] 以下将结合实施例和对比例，进一步说明本申请的有益效果。
[0031] 实施例1
[0032] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0033] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0034] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞.
[0035] 冷冻干燥：
[0036] 预冻阶段：1min降温至-3℃，保温30min；1min降至-25℃，保温60min；1min降至-50℃，保温120min。
[0037] 升华干燥：第一阶段70min升温至5℃，保温840min；第二阶段60min升温至39℃，保温300min。
[0038] 解析干燥：5min升温至41℃，保温540min。
[0039] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例1的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0040] 实施例2
[0041] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0042] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0043] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞.
[0044] 冷冻干燥：
[0045] 预冻阶段：80s降温至-3℃，保温30min；80s降至-25℃，保温60min；80s降至-50℃，保温120min。
[0046] 升华干燥：第一阶段70min升温至5℃，保温840min；第二阶段60min升温至39℃，保温300min。
[0047] 解析干燥：5min升温至41℃，保温540min。
[0048] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例1的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0049] 实施例3
[0050] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0051] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0052] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞.
[0053] 冷冻干燥：
[0054] 预冻阶段：40s降温至-3℃，保温30min；40s降至-25℃，保温60min；40s降至-50℃，保温120min。
[0055] 升华干燥：第一阶段70min升温至5℃，保温840min；第二阶段60min升温至39℃，保温300min。
[0056] 解析干燥：5min升温至41℃，保温540min。
[0057] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例1的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0058] 实施例4
[0059] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0060] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0061] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞.
[0062] 冷冻干燥：
[0063] 预冻阶段：55s降温至-3℃，保温30min；55s降至-25℃，保温60min；55s降至-50℃，保温120min。
[0064] 升华干燥：第一阶段70min升温至5℃，保温840min；第二阶段60min升温至39℃，保温300min。
[0065] 解析干燥：5min升温至41℃，保温540min。
[0066] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例1的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0067] 实施例5
[0068] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0069] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0070] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞.
[0071] 冷冻干燥：
[0072] 预冻阶段：65s降温至-3℃，保温30min；65s降至-25℃，保温60min；65s降至-50℃，保温120min。
[0073] 升华干燥：第一阶段70min升温至5℃，保温840min；第二阶段60min升温至39℃，保温300min。
[0074] 解析干燥：5min升温至41℃，保温540min。
[0075] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例1的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0076] 实施例6
[0077] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0078] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0079] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞。
[0080] 冷冻干燥：
[0081] 预冻阶段：1min降温至-3℃，保温30min；1min降至-25℃，保温60min；1min降至-50℃，保温120min。
[0082] 升华干燥：第一阶段60min升温至5℃，保温840min；第二阶段50min升温至39℃，保温300min。
[0083] 解析干燥：5min升温至41℃，保温540min。
[0084] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例2的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0085] 实施例7
[0086] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0087] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0088] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞.
[0089] 冷冻干燥：
[0090] 预冻阶段：1min降温至-3℃，保温30min；1min降至-25℃，保温60min；1min降至-50℃，保温120min。
[0091] 升华干燥：第一阶段80min升温至5℃，保温840min；第二阶段70min升温至39℃，保温300min。
[0092] 解析干燥：5min升温至41℃，保温540min。
[0093] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例2的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0094] 实施例8
[0095] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0096] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0097] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞.
[0098] 冷冻干燥：
[0099] 预冻阶段：1min降温至-3℃，保温30min；1min降至-25℃，保温60min；1min降至-50℃，保温120min。
[0100] 升华干燥：第一阶段65min升温至5℃，保温840min；第二阶段55min升温至39℃，保温300min。
[0101] 解析干燥：5min升温至41℃，保温540min。
[0102] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例2的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0103] 实施例9
[0104] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0105] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0106] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞.
[0107] 冷冻干燥：
[0108] 预冻阶段：1min降温至-3℃，保温30min；1min降至-25℃，保温60min；1min降至-50℃，保温120min。
[0109] 升华干燥：第一阶段75min升温至5℃，保温840min；第二阶段65min升温至39℃，保温300min。
[0110] 解析干燥：5min升温至41℃，保温540min。
[0111] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例2的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0112] 实施例10
[0113] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0114] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0115] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞。
[0116] 冷冻干燥：
[0117] 预冻阶段：1min降温至-3℃，保温30min；1min降至-25℃，保温60min；1min降至-50℃，保温120min。
[0118] 升华干燥：第一阶段70min升温至5℃，保温840min；第二阶段60min升温至39℃，保温300min。
[0119] 解析干燥：3min升温至41℃，保温540min。
[0120] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例2的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0121] 实施例11
[0122] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0123] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0124] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞。
[0125] 冷冻干燥：
[0126] 预冻阶段：1min降温至-3℃，保温30min；1min降至-25℃，保温60min；1min降至-50℃，保温120min。
[0127] 升华干燥：第一阶段70min升温至5℃，保温840min；第二阶段60min升温至39℃，保温300min。
[0128] 解析干燥：8min升温至41℃，保温540min。
[0129] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例2的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0130] 实施例12
[0131] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0132] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0133] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞。
[0134] 冷冻干燥：
[0135] 预冻阶段：1min降温至-3℃，保温30min；1min降至-25℃，保温60min；1min降至-50℃，保温120min。
[0136] 升华干燥：第一阶段70min升温至5℃，保温880min；第二阶段60min升温至39℃，保温300min。
[0137] 解析干燥：4min升温至41℃，保温540min。
[0138] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例2的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0139] 实施例13
[0140] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0141] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0142] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞。
[0143] 冷冻干燥：
[0144] 预冻阶段：1min降温至-3℃，保温30min；1min降至-25℃，保温60min；1min降至-50℃，保温120min。
[0145] 升华干燥：第一阶段70min升温至5℃，保温840min；第二阶段60min升温至39℃，保温300min。
[0146] 解析干燥：6min升温至41℃，保温540min。
[0147] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例2的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0148] 实施例14
[0149] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0150] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0151] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞.
[0152] 冷冻干燥：
[0153] 预冻阶段：1min降温至-5℃，保温25min；1min降至-20℃，保温70min；1min降至-45℃，保温150min。
[0154] 升华干燥：第一阶段70min升温至8℃，保温800min；第二阶段60min升温至42℃，保温280min。
[0155] 解析干燥：5min升温至43℃，保温510min。
[0156] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例3的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0157] 实施例15
[0158] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0159] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0160] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞。
[0161] 冷冻干燥：
[0162] 预冻阶段：1min降温至-2℃，保温35min；1min降至-30℃，保温50min；1min降至-55℃，保温100min。
[0163] 升华干燥：第一阶段70min升温至2℃，保温880min；第二阶段60min升温至36℃，保温320min。
[0164] 解析干燥：5min升温至39℃，保温570min。
[0165] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例3的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0166] 实施例16
[0167] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0168] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0169] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞.
[0170] 冷冻干燥：
[0171] 预冻阶段：1min降温至-2.5℃，保温35min；1min降至-22℃，保温65min；1min降至-48℃，保温130min。
[0172] 升华干燥：第一阶段70min升温至4℃，保温850min；第二阶段60min升温至38℃，保温310min。
[0173] 解析干燥：5min升温至40℃，保温550min。
[0174] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例4的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0175] 实施例17
[0176] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0177] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0178] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞.
[0179] 冷冻干燥：
[0180] 预冻阶段：1min降温至-3.5℃，保温25min；1min降至-27℃，保温55min；1min降至-52℃，保温110min。
[0181] 升华干燥：第一阶段70min升温至6℃，保温830min；第二阶段60min升温至40℃，保温290min
[0182] 解析干燥：5min升温至42℃，保温530min。
[0183] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例4的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0184] 对比例1
[0185] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0186] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0187] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞.
[0188] 冷冻干燥：
[0189] 预冻阶段：1min降温至-3℃，保温30min；1min降至-50℃，保温120min。
[0190] 升华干燥：第一阶段70min升温至5℃，保温840min；第二阶段60min升温至39℃，保温300min。
[0191] 解析干燥：5min升温至41℃，保温540min。
[0192] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例1的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0193] 对比例2
[0194] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0195] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0196] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞.
[0197] 冷冻干燥：
[0198] 预冻阶段：1min降至-25℃，保温60min；1min降至-50℃，保温120min。
[0199] 升华干燥：第一阶段70min升温至5℃，保温840min；第二阶段60min升温至39℃，保温300min。
[0200] 解析干燥：5min升温至41℃，保温540min。
[0201] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例1的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0202] 对比例3
[0203] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0204] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0205] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞.
[0206] 冷冻干燥：
[0207] 预冻阶段：1min降温至-3℃，保温30min；1min降至-25℃，保温60min；1min降至-50℃，保温120min。
[0208] 升华干燥：第一阶段70min升温至5℃，保温240min；第二阶段60min升温至39℃，保温300min。
[0209] 解析干燥：5min升温至41℃，保温540min。
[0210] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例1的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0211] 对比例4
[0212] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0213] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0214] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞.
[0215] 冷冻干燥：
[0216] 预冻阶段：1min降温至-3℃，保温30min；1min降至-25℃，保温60min；1min降至-50℃，保温120min。
[0217] 升华干燥：第一阶段70min升温至5℃，保温840min；第二阶段60min升温至39℃，保温120min。
[0218] 解析干燥：5min升温至41℃，保温540min。
[0219] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例1的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0220] 对比例5
[0221] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0222] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0223] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞.
[0224] 冷冻干燥：
[0225] 预冻阶段：1min降温至-3℃，保温30min；1min降至-25℃，保温60min；1min降至-50℃，保温120min。
[0226] 升华干燥：第一阶段70min升温至5℃，保温840min；第二阶段60min升温至39℃，保温300min。
[0227] 解析干燥：5min升温至41℃，保温240min。
[0228] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例1的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0229] 对比例6
[0230] 处方：50mg磷酸氟达拉滨、50mg甘露醇、注射用水加至2mL。
[0231] 配制：将处方量的甘露醇加入50％处方量注射用水中，搅拌均匀。接着加入处方量的磷酸氟达拉滨，搅拌均匀后，加入2％氢氧化钠溶液，搅拌直至完全溶解，继续加直至溶液pH值为7.7，补加注射用水至处方全量。
[0232] 无菌过滤、分装：配制完的药液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞.
[0233] 冷冻干燥：
[0234] 预冻阶段：5min降温至-11℃，保温80min；7min降至-50℃，保温120min。
[0235] 升华干燥：以1.7℃/h的升温速度升温至35℃，保温3小时。
[0236] 充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例1的磷酸氟达拉滨冻干剂。
[0237] 检测所得到的磷酸氟达拉滨冻干剂中的磷酸氟达拉滨的含量、水分含量以及复溶时间，其中，磷酸氟达拉滨的含量检测方法参考USP 42Fludarabine Phosphate for Injection章节下含量测定方法，测量结果显示实施例1的含量在101.6％，其它实施例与实施例1没有明显差异，就不在表1中一一列出；水分含量检测方法参照中国药典2015年版0832水分测定法第一法；复溶时间检测方法如下：取本品1瓶，用注射器加入2ml水，立即振摇并计时，计时结果换算为秒后保留小数点后一位，检测结果见表1。
[0238] 表1
[0239]
[0240]
[0241] 根据上述各实施例和对比例的检测结果可知，各冻干方法均可得到能够达到原研药小于15s复溶时间的标准，但是，通过本申请的方法能够明显进一步缩短复溶时间。而且，根据上述结果可以看出，复溶时间和水分含量没有严格的相关性，这可能与所得磷酸氟达拉滨的产品微观结构有关系，导致水分含量的适当增多并不能缩短复溶时间，以及水分含量的减少也并不一定会导致复溶时间延长。
[0242] 从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
[0243] 本申请的制备方法在预冻阶段通过分步骤快速降温形成小冰晶的磷酸氟达拉滨冻结体，由于降温速率越大，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，进而可以形成颗粒较多、尺寸较小的细晶。通常情况下颗粒越小，颗粒之间的接触会越紧密，导致其中的水分难以挥发，干燥速率较慢，为了使水分充分挥发，本申请延长了一次干燥时间。在水分被升华后小冰晶之间的孔隙相对于慢速降温形成的大冰晶的孔隙丰富，比表面积增大，因此可大大改善复溶性。经过试验验证，本申请得到的磷酸氟达拉滨冻干剂的复溶时间在5秒以下，远远低于原研药所要求的15秒，因此更有利于临床应用。
[0244] 以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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