本发明涉及新颖的环状脲衍生物、制备它们的方法、它们作为医 药产品的用途、包含它们的药物组合物以及这种衍生物用于预防及治 疗可通过抑制蛋白激酶的活性而调节的疾病的药物用途。

本发明涉及对蛋白激酶具有抑制作用的新颖的环状脲衍生物。

因此，本发明的产品尤其可用于预防或治疗能够通过抑制蛋白激 酶活性而调节的疾病。

蛋白激酶的抑制与调节特别地构成一种有力的用于治疗大量实体 瘤的新作用机制。

因此，本专利申请的产品能够治疗的这种疾病最特别地是实体 瘤。

这种蛋白激酶特别地属于以下组：IGF1、Raf、EGF、PDGF、 VEGF、Tie2、KDR、Flt1-3、FAK、Src、Ab1、cKit、cdk1-9、Aurora1-2、 cdc7、Akt、Pdk、S6K、Jnk、IR、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、 FGFR4、FGFR5、PLK、Pyk2、CDK7、CDK2和EGFR。

这种蛋白激酶更特别地属于以下组：IGF1、cdc7、Aurora1-2、Src、 Jnk、FAK、KDR、IR、Tie2、CDK7、CDK2和EGFR。

尤其指出的是蛋白激酶IGF1-R(胰岛素生长因子-1受体)。

还指出的是蛋白激酶FAK。

还指出的是蛋白激酶AKT。

因此，本发明尤其涉及可以用于肿瘤治疗的IGF-1R受体的新颖抑 制剂。

本发明还涉及可以用于肿瘤治疗的新颖FAK受体抑制剂。

本发明还涉及可以用于肿瘤治疗的新颖AKT受体抑制剂。

癌症仍然是一种对其的现有治疗明显不充分的疾病。一些蛋白激 酶，特别地包括IGF-1R(胰岛素生长因子1受体)，在许多癌症中起重 要作用。这些蛋白激酶的抑制在癌症的化学疗法中具有潜在的重要 性，特别是对于抑制肿瘤的生长或生存。因此，本发明涉及抑制这些 蛋白激酶的新颖产品的确认。

蛋白激酶参与控制细胞在对细胞外介体或对环境变化的反应中的 激活、生长及分化的信号过程。通常，这些激酶属于两种族：那些优 先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的激酶以及那些优先磷酸化酪氨酸残 基的激酶[S.K.Hanks与T.Hunter，FASEB.J.，1995，9，第576-596 页]。所述丝氨酸/苏氨酸激酶为，例如，蛋白激酶C的同功型 (isoforms)[A.C.Newton，J.Biol.Chem.，1995，270，第28495-28498页] 以及一族依赖细胞周期蛋白的激酶族，例如cdc2的同功型[J.Pines， Trends in Biochemical Sciences，1995，18，第195-197页]。酪氨酸激 酶包括生长因子受体，例如表皮生长因子(EGF)受体[S.Iwashita与M. kobayashi，Cellular Signalling，1992，4，第123-132页]，以及细胞质 激酶，例如p56tck、p59fYn和ZAP-70以及激酶csk[C.Chan等人， Ann.Rev.Immunol.，1994，12，第555-592页]。

激酶蛋白活性的异常高水平已经牵连在许多由异常细胞功能引起 的疾病中。这可能直接或间接地产生于在控制所述激酶活性的机制中 的功能异常，所述功能异常与例如所述酶的突变、过度表达或不适当 激活，或者细胞因子或生长因子的过度产生或产生不足相关联，还与 所述激酶的信号上游或下游的转导有关。在所有这些情况中，激酶作 用的选择性抑制提供了有益效果的希望。

所述胰岛素样生长因子的1型受体(IGF-I-R)是具有酪氨酸激酶活 性的跨膜受体，其首先结合到IGFI，而且以较低的亲合力结合到IGFII 以及胰岛素。IGF1对其受体的结合导致所述受体的寡聚化、酪氨酸激 酶的激活、分子间自磷酸化以及细胞底物(主要底物：IRS1和Shc)的磷 酸化。被其配体激活了的受体在正常细胞中诱导促有丝分裂活性。然 而，IGF-I-R在“异常”生长中起重要作用。

一些临床报告强调IGF-I途径在人类癌症发展过程中的重要作 用：经常发现IGF-I-R在许多类型的肿瘤(乳腺、结肠、肺、肉瘤等等) 中过度表达以及其存在经常与更具侵蚀性的表型相关联。

循环IGF1的高浓度与前列腺癌、肺癌以及乳腺癌的风险具很强的 关联。

此外，已经广泛证明，IGF-I-R对于在体外建立及维持所述转化的 表型是必需的，如同在体内那样[Baserga R，Exp.Cell.Res.，1999，253， 第1-6页]。IGF-I-R的激酶活性对于数种致癌基因的转化活性是必需 的：EGFR、PDGFR、SV40病毒的大T抗原、激活的Ras、Raf以及 v-Src。IGF-I-R在正常成纤维细胞中的表达诱导肿瘤形成表型，然后 其可导致肿瘤在体内形成。IGF-I-R的表达在底物-独立性生长中起重 要作用。还已经证明IGF-I-R在化疗诱导的以及放射诱导的细胞凋亡， 以及细胞因子诱导的细胞凋亡中是一种保护剂。此外，对具负显性的 内源性IGF-I-R的抑制、三螺旋的形成或者反义序列的表达产生体外 转化活性的抑制以及动物模型中肿瘤生长的减少。

在需要对其活性进行调节的激酶中，FAK(粘着斑激酶)也是优选的 激酶。

FAK是一种细胞质酪氨酸激酶，其在转导由整联蛋白传导的信号 中起重要作用，所述整联蛋白是一族细胞粘附的杂二聚受体。FAK及 所述整联蛋白共同位于被称为粘着斑的膜周围(perimembrane)结构 中。已经证明，在许多细胞类型中，FAK的激活及其在酪氨酸残基上 的磷酸化以及特别是其在酪氨酸397上的自磷酸化依赖于在细胞粘附 期间所述整联蛋白对它们的细胞外配体的结合以及因而被诱导 [Kornberg L等人，J.Biol.Chem.267(33)：23439-442(1992)]。FAK在酪 氨酸397上的自磷酸化表示经由其SH2结构域用于另一种酪氨酸激Src 的结合位点[Schaller等人，MoI.Cell.Biol.14：1680-16881994；Xing等 人，MoI.Cell.Biol.5：413-4211994]。然后，Src可以在酪氨酸925上 磷酸化FAK，从而补充所述衔接蛋白(adapter protein)Grb2并在某些 细胞中诱导涉及到控制细胞增殖的ras和MAP激酶途径的激活 [Schlaepfer等人，Nature；372：786-7911994；Schlaepfer等人， Prog.Biophy.Mol.Biol.71：435-478 1999；Schlaepfer和Hunter， J.Biol.Chem.272：13189-13195 1997]。

因此，FAK的激活可以诱导jun NH2-末端激酶(JNK)信号途径， 并导致所述细胞发展到细胞周期的G1相[Oktay等人，J.Cell.Biol.145： 1461-1469 1999]。磷脂酰肌醇-3-OH激酶(PI3-激酶)也在酪氨酸397上 结合到FAK，而且这种相互作用对于PI3-激酶的激活可能是必需的 [Chen和Guan，Proc.Nat.Acad.Sci.USA.91：10148-10152 1994；Ling 等人，J.Cell.Biochem.73：533-544 1999]。所述FAK/Src复合物磷酸化 多种底物，例如成纤维细胞中的桩蛋白(paxillin)及p130CAS[Vuori等 人，Mol.Cell.Biol.16：2606-2613 1996]。

大量研究成果支持FAK抑制剂可有益于治疗癌症的假说。研究已 经表明FAK可能在体外细胞增殖和/或存活中起重要作用。例如，在 CHO细胞中，一些作者已经证明p125FAK的过度表达引起G1向S转 变的加速，表明p125FAK促进了细胞增殖[zhao J.-H等人，J.Cell Biol.143：1997-2008 1998]。其它作者已经证明用FAK反义寡核苷酸处 理过的肿瘤细胞失去它们的粘附性并进入凋亡(Xu等人，Cell Growth Differ.4：413-4181996)。还已经证明FAK在体外促进细胞迁移。因此， FAK表达不足的成纤维细胞(“敲除”了FAK的小鼠)呈现出圆形的形态 学并在对趋化信号进行响应的细胞迁移中不足，并且通过FAK的再表 达消除这些缺陷[DJ.Sieg等人，J.Cell Science.112：2677-91 1999]。FAK 的C-末端结构域(FRNK)的过度表达在体外阻滞了粘着细胞的伸展并 减少了细胞迁移[Richardson A.和Parsons J.T.Nature.380：538-540 1996]。FAK在CHO或COS细胞中或在人类星形细胞瘤细胞中的过度 表达促进了所述细胞的迁移。在体外，FAK在许多细胞类型中促进细 胞的增殖及迁移，这表明FAK在肿瘤形成过程中的潜在作用。最近的 研究已经有力地证明在人类星形细胞瘤细胞中在诱导FAK的表达之后 体内肿瘤细胞的增殖增加[Cary L.A.等人，J.Cell Sci.109：1787-94； Wang D等人，Cell Sci.113：4221-4230 2000]。此外，人类活组织检查 的免疫组织化学研究已经证明FAK在前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、 结肠癌、黑素瘤、脑癌及肺癌中过度表达，FAK的表达水平与具有侵 蚀性最强的表型的肿瘤直接相关[Weiner TM等人，Lancet.342(8878)： 1024-1025 1993；Owens等人，Cancer Research.55：2752-2755 1995； Maung K.等人，Oncogene 18：6824-6828 1999；Wang D等人， J.Cell.Sci.113：4221-4230 2000]。

蛋白激酶AKT(亦称PKB)及磷酸肌醇3-激酶(PI3K)参与传导来自 激活膜受体的生长因子的信号的细胞信号途径。

该转导途径与多种细胞功能有关：凋亡的调节、转录及转译的控 制、葡萄糖代谢、血管生成以及线粒体的完整。最初认为丝氨酸/苏氨 酸激酶AKT是调节代谢应答的胰岛素依赖性信号途径的重要成分，后 来发现其是在由生长因子诱导的存活中起关键作用的介体。已经证明 AKT在相当数量的细胞类型及肿瘤细胞中能够抑制由多种刺激诱导的 凋亡性死亡。根据这些发现，已经证明AKT能够通过磷酸化给定的丝 氨酸残基来灭活BAD、GSK3□、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9(caspase-9) 及Forkhead转录因子，并且能够激活IKKα和e-NOS。值得注意的是， 在41种所研究的人类肿瘤细胞系中的11种中发现了蛋白BAD的高度 磷酸化。此外，已经证明组织缺氧通过激活所述PI3K/AKT途径以及 通过参与被称为HRE的HIF-1(组织缺氧诱导型因子-1)转录因子的 结合过程来调节用Ha-ras转化的细胞中VEGF的诱导，所述HRE代 表“组织缺氧响应性元件(hypoxy-responsive element)”。

AKT在癌症病理学中起非常重要的作用。已经在许多人类肿瘤中 报道了AKT的扩增和/或过度表达，例如胃癌(AKT1的扩增)、卵巢癌、 乳腺癌或胰腺癌(AKT2的扩增及过度表达)以及雌激素受体不足的乳腺 癌以及雄激素非依赖性前列腺癌(AKT3的过度表达)。此外，AKT在所 有PTEN(-/-)肿瘤中被组成性激活，所述PTEN磷酸酶在许多类型的肿 瘤例如卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、恶性胶质瘤以及黑色素瘤中 缺失或通过突变灭活。AKT还参与bcr-abl的致癌性激活(参考文献： Khawaja A.，Nature 1999，401，33-34；Cardone等人，Nature 1998， 282，1318-1321；Kitada S.等人，Am.J.Pathol.1998年1月；152(1)： 51-61；Mazure NM等人，Blood 1997，90，3322-3331；Zhong H.等人， Cancer Res.2000，60，1541-1545)。

因此，本发明的一个主题为通式(I)的产品：

其中

V表示不饱和的或者部分或完全饱和的单环或二环的5-到-11元杂 环基团，其包含一或多个其它杂原子，所述杂原子可以是相同的或不 同的，选自O、N、NR4及S，任选地被一或多个取代基取代，所述取 代基可以是相同的不同的，选自Y和Y1的基团；

V能够包含的S原子任选地被一或两个氧氧化，

Yo、Y及Y1可以是相同的或不同的，它们是这样的，即：Yo表 示氢或烷基以及Y和Y1中的一个选自OCF3；-O-CF2-CHF2；-O- CHF2；-O-CH2-CF3；-SO2NR5R6；SF5；-S(O)n-烷基；含有1到7 个碳原子的烷基，其任选地被一或多个氟原子或环烷基基团取代；3- 到7-元的环烷基，其任选地被一或多个可以是相同的或不同的且选自 氟原子和含有1到3个碳原子的烷基基团的基团取代；烷基氨基，其 任选地被一或多个氟原子取代；二烷基氨基，其任选地被一或多个可 以是相同的或不同的且选自卤素原子和烷氧基基团的基团取代，并且 其中所述两个烷基残基可以任选地与它们所连接的氮原子一起形成4- 到10-元的杂环，该杂环任选地含有一或多个可以是相同的或不同的且 选自O、N、NR4及S的其它杂原子并且任选地被一或多个可以是相同 的或不同的且选自卤素原子和烷基及烷氧基基团的基团取代；苯基； 苯氧基；芳基巯基或杂芳基巯基，其任选地被一或多个可以是相同的 或不同的且选自氟原子和烷基及烷氧基基团的基团取代；以及Y和Y1 中的另一个选自这些相同的基团以及还选自以下的基团：氢、卤素、 羟基、氧代、酰基、烷氧基、硝基、CN、NR5R6、任选取代的烷基、 任选取代的芳基和杂芳基、CF3、O-烯基、O-炔基、O-环烷基、S(O)n- 烯基、S(O)n-炔基、S(O)n-环烷基、游离的、成盐的或酯化的羧基以及 CONR5R6；

p表示整数0、1及2；

R1表示O或NH；

R2、R2′、R3及R3′可以是相同的或不同的，它们表示氢、卤素、 烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基和杂芳基，所有的都 任选被取代，或者可选地，所述残基R2、R2′、R3及R3′中的两个与 它们所连接的一个或多个碳原子一起形成碳环或杂环基团，这些基团 是3-到10-元的并且所述杂环基团含有一或多个选自O、S、N及NR4 的杂原子，所有这些基团任选地被取代；

A表示单键、亚烷基基团、烯基基团、炔基、CO、SO2、O、NH、 NH-烷基；

B表示饱和或不饱和的单环或二环杂环基团，其含有一或多个可以 是相同的或不同的且选自O、S、N及NR4的杂原子，任选地被一或多 个可以是相同的或不同的且选自Y2的基团的取代基取代；

Y2表示氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷 基、芳基、杂芳基、-O-烯基、-O-炔基、-O-环烷基、-S(O)n-烷基、-S(O)n- 烯基、-S(O)n-炔基、-S(O)n-环烷基、COOR13、-OCOR13、NR5R6、 CONR5R6、S(O)n-NR5R6、-NR10-CO-R13、-NR10-SO2-R13、NH- SO2-NR5R6、-NR10-CO-NR5R6、-NR10-CS-NR5R6及-NR10- COOR13；所有这些基团任选地被取代；

R4表示氢原子或烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基CO、烷基SO2 或芳基基团，所有的都任选地被一或多个可以是相同的或不同的且选 自卤素原子、羟基、烷氧基、二烷基氨基、芳基及杂芳基基团的取代 基取代，这最后两个基团任选地被一或多个可以是相同的或不同的且 选自卤素原子和烷基及烷氧基基团的取代基取代；

R5和R6可以是相同的或不同的，它们选自氢、烷基、烯基、炔 基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基及杂芳基，所有的都任选地被 取代或者可选地，R5和R6与它们所连接的氮原子形成3-到10-元的含 有一或多个选自O、S、N以及任选取代的NR4的杂原子的杂环基；

所有上述烷基、烯基、炔基及烷氧基基团是直链的或支链的并且 含有至多6个碳原子；

所有上述环烷基及杂环烷基基团含有至多7个碳原子；

所有上述芳基及杂芳基基团含有至多10个碳原子；

所有上述烷基、烯基、炔基及烷氧基基团、环烷基、杂环烷基、 芳基及杂芳基基团、碳环及杂环基团，以及由R5及R6与它们所连接 的原子所形成的环，均任选地被一或多个基团取代，所述基团可以是 相同的或不同的且选自卤素原子；氰基；羟基；烷氧基；CF3；硝基； 芳基、杂芳基及杂环烷基，它们本身任选地被一或多个选自卤素、烷 基、OH或烷氧基(alcoxy)的基团取代；-C(＝O)-OR9；-C(＝O)-R8； -NR11R12；-C(＝O)-NR11R12；-N(R10)-C(＝O)-R8；-N(R10)-C(＝O)- OR9；N(R10)-C(＝O)-NR11R12；-N(R10)-S(O)n-R8；-S(O)n-R8；- N(R10)-S(O)n-NR11R12和-S(O)n-NR11R12基团；

所有上述杂环烷基、芳基及杂芳基基团也任选地被一或多个选自 烷基、苯基烷基及亚烷基二氧基基团的基团取代；

所有上述环状基团以及由R5和R6与它们所连接的原子所形成的 环也任选地被一或多个选自氧代及硫代的基团取代；

n表示0到2的整数，

R8表示烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基 -烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳基烷基；所有这些基团任选地被 一或多个可以是相同的或不同的且选自卤素原子和氰基、羟基、烷氧 基、烷基、CF3、硝基、苯基及游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧 基基团的基团取代；

R9表示R8的基团和氢；

R10表示氢或烷基；

R11与R12可以是相同的或不同的，它们表示氢、任选地被一或 多个可以是相同的或不同的且选自卤素原子及氰基、羟基、烷氧基、 烷基、CF3、硝基、苯基及游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基基 团的基团取代的烷基、环烷基及苯基；

或者可选地，R11和R12与它们所连接的氮原子形成5-到7-元的 含有一或多个选自O、S、N及NR14的杂原子的环状基团并且优选环 胺，任选地被一或多个可以是相同的或不同的且选自卤素原子及氰 基、羟基、烷氧基、烷基、CF3、硝基、苯基、苯基烷基及游离的、成 盐的、酯化的或酰胺化的羧基基团的基团取代；

R13可以与R5或R6相同或不同于R5或R6，其选自R5或R6的 基团；

所述式(I)的产品是以任何可能的外消旋、对映和非对映异构体形 式，以及所述式(I)的产品与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成 盐。

在如上所定义的式(I)中，然后，Yo可以表示氢。

因此，本发明的一个主题是如上所定义的通式(I)的产品：

其中，V表示不饱和的或者部分或完全饱和的单环或二环的5-到11- 元杂环基团，其包含一或多个其它杂原子，所述杂原子可以是相同的 或不同的，选自O、N、NR4及S，任选地被一或多个取代基取代，所 述取代基可以是相同的不同的，选自Y和Y1的基团；

Y及Y1可以是相同的或不同的，它们是这样的，即：Y和Y1中 的一个选自OCF3；-O-CF2-CHF2；-O-CHF2；-O-CH2-CF3；- SO2NR5R6；SF5；-S(O)n-烷基；含有1到7个碳原子的烷基，其任选 地被一或多个氟原子或环烷基基团取代；3-到7-元的环烷基，其任选 地被一或多个可以是相同的或不同的且选自氟原子和含有1到3个碳 原子的烷基基团的基团取代；

烷基氨基，其任选地被一或多个氟原子取代；二烷基氨基，其任 选地被一或多个可以是相同的或不同的且选自卤素原子和烷氧基基团 的基团取代，并且其中所述两个烷基残基可以任选地与它们所连接的 氮原子一起形成4-到10-元的杂环，该杂环任选地含有一或多个可以是 相同的或不同的且选自O、N、NR4及S的其它杂原子并且任选地被一 或多个可以是相同的或不同的且选自卤素原子和烷基及烷氧基基团的 基团取代；苯基；苯氧基；

芳基巯基或杂芳基巯基，其任选地被一或多个可以是相同的或不 同的且选自氟原子和烷基及烷氧基基团的基团取代；

以及Y和Y1中的另一个选自这些相同的基团以及还选自以下的基 团：氢、卤素、羟基、氧代、烷氧基、硝基、CN、NR5R6、任选取代 的烷基、任选取代的芳基和杂芳基、CF3、O-烯基、O-炔基、O-环烷 基、S(O)n-烯基、S(O)n-炔基、S(O)n-环烷基、游离的、成盐的或酯化 的羧基以及CONR5R6；

p表示整数0、1及2；

R1表示O或NH；

R2、R2′、R3及R3′可以是相同的或不同的，它们表示氢、卤素、 烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基和杂芳基，其任选被 取代，或者可选地，所述残基R2、R2′、R3及R3′中的两个与它们所 连接的一个或多个碳原子一起形成碳环或杂环基团，这些基团是3-到 10-元的并且所述杂环基团含有一或多个选自O、S、N及NR4的杂原 子，所有这些基团任选地被取代；

A表示单键、亚烷基基团、烯基基团、炔基、CO、SO2、O、NH、 NH-烷基；

B表示饱和或不饱和的单环或二环杂环基团，其含有一或多个可以 是相同的或不同的且选自O、S、N及NR4的杂原子，任选地被一或多 个可以是相同的或不同的且选自Y2的基团的取代基取代；

Y2表示氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷 基、芳基、杂芳基、-O-烯基、-O-炔基、-O-环烷基、-S(O)n-烷基、-S(O)n- 烯基、-S(O)n-炔基、-S(O)n-环烷基、COOR13、-OCOR13、NR5R6、 CONR5R6、S(O)n-NR5R6、-NR10-CO-R13、-NR10-SO2-R13、NH- SO2-NR5R6、-NR10-CO-NR5R6、-NR10-CS-NR5R6及-NR10- COOR13；所有这些基团任选地被取代；

R4表示氢原子或烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基CO、烷基SO2 或芳基基团，所有的都任选地被一或多个可以是相同的或不同的且选 自卤素原子、羟基、烷氧基、二烷基氨基、芳基及杂芳基基团的取代 基取代，这最后两个基团任选地被一或多个可以是相同的或不同的且 选自卤素原子和烷基及烷氧基基团的取代基取代；

R5和R6可以是相同的或不同的，它们选自氢、烷基、烯基、炔 基、环烷基、环烯基、杂环烷基、任选取代的芳基及杂芳基；或者可 选地，R5和R6与它们所连接的氮原子形成3-到10-元的含有一或多个 选自O、S、N以及任选取代的NR4的杂原子的杂环基；

所有上述烷基、烯基、炔基及烷氧基基团是直链的或支链的并且 含有至多6个碳原子；

所有上述环烷基及杂环烷基基团含有至多7个碳原子；

所有上述芳基及杂芳基基团含有至多10个碳原子；

所有上述烷基、烯基、炔基及烷氧基基团、环烷基、杂环烷基、 芳基及杂芳基基团、碳环及杂环基团，以及由R5及R6与它们所连接 的原子所形成的环，均任选地被一或多个基团取代，所述基团可以是 相同的或不同的且选自卤素原子、氰基、羟基、烷氧基、CF3、硝基、 芳基、杂芳基、-C(＝O)-OR9、-C(＝O)-R8、-NR11R12、-C(＝O)-NR11R12、 -N(R10)-C(＝O)-R8、-N(R10)-C(＝O)-OR9、N(R10)-C(＝O)-NR11R12、 -N(R10)-S(O)n-R8、-S(O)n-R8、-N(R10)-S(O)n-NR11R12和-S(O)n- NR11R12基团；

所有上述芳基及杂芳基基团也任选地被一或多个选自烷基、苯基 烷基、烷氧基及亚烷基二氧基基团的基团取代；所有上述环状基团以 及由R5及R6与它们所连接的原子形成的环也任选地被一或多个选自 氧代及硫代的基团取代；

n表示0到2的整数，

R8表示烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基 -烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳基烷基；所有这些基团任选地被 一或多个可以是相同的或不同的且选自卤素原子以及氰基、羟基、烷 氧基、烷基、CF3、硝基、苯基以及游离的、成盐的、酯化的或酰胺化 的羧基基团的基团取代；

R9表示R8的基团及氢；

R10表示氢或烷基；

R11与R12可以是相同的或不同的，它们表示氢、任选地被一或 多个可以是相同的或不同的且选自卤素原子及氰基、羟基、烷氧基、 烷基、CF3、硝基、苯基及游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基基 团的基团取代的烷基、环烷基及苯基；

或者可选地，R11和R12与它们所连接的氮原子形成5-到7-元的 含有一或多个选自O、S、N及NR14的杂原子的环状基团并且优选环 胺，任选地被一或多个可以是相同的或不同的且选自卤素原子及氰 基、羟基、烷氧基、烷基、CF3、硝基、苯基、苯基烷基及游离的、成 盐的、酯化的或酰胺化的羧基基团的基团取代；

R13可以与R5或R6相同或不同于R5或R6，其选自R5或R6的 基团；

所述式(I)的产品是以任何可能的外消旋、对映和非对映异构体形 式，以及所述式(I)的产品与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成 盐。

更具体地，本发明的主题为如上所定义的且对应于式(Ia)的式(I) 的产品：

其中：

p表示0到2的整数，

Va表示5-或6-元的杂芳基基团或者9-到11-元的稠合杂环基基 团，其含有一或多个可以是相同的或不同的且选自O、N、NR4a及S 的其它杂原子；任选地被一或多个可以是相同的或不同的且选自Ya及 Y1a的基团的取代基取代；

Ya及Y1a可以是相同的或不同的，它们是这样的，即：Ya和Y1a 中的一个选自OCF3、-O-CF2-CHF2、-O-CHF2、-O-CH2-CF3、 SO2NR5aR6a、SF5、-S(O)n-烷基；

含有1到7个碳原子的烷基，其任选被一或多个氟原子取代；3- 到7-元的环烷基，其任选被一或多个可以是相同的或不同的且选自氟 原子、含有1到3个碳原子的烷基基团、环丙基的基团取代；

烷基氨基，其任选被一或多个氟原子取代；二烷基氨基，其任选 被一或多个可以是相同的或不同的且选自氟原子及烷氧基基团的基团 取代并且其中所述两个烷基残基可以任选地与它们所连接的氮原子一 起形成4-到10-元的杂环，该杂环任选地含有一或多个可以是相同的或 不同的且选自O、N、N烷基及S的其它杂原子并且任选地被一或多个 可以是相同的或不同的选自氟原子和烷基及烷氧基基团的基团取代； 苯基；苯氧基；5-到6-元的苯基巯基或杂芳基巯基，其任选地被一或 多个可以是相同的或不同的且选自卤素原子和烷基及烷氧基基团的基 团取代；

以及Ya和Y1a中的另一个选自这些相同的基团以及还选自以下的 基团：氢、卤素、羟基、氧代、硝基、CN、烯基、烷氧基、O-烯丙基、 O-丙炔基、O-环烷基、CF3、任选取代的苯基和杂芳基、-S(O)nCF3、 SO2CHF2、SO2CF2CF3S(O)n-烯丙基、S(O)n-丙炔基、S(O)n-环烷 基、游离的、成盐的或酯化的羧基、CONR5aR6a；

R1a代表O；

R2a、R2a′、R3a、R3a′表示氢和烷基，可理解的是所述取代基R2a、 R2a′、R3a、R3a′中的两个可以与它们所连接的碳原子一起形成含有氮 原子的3-到6-元的环烷基或杂环烷基基团，所有这些基团任选地被取 代；

Aa表示单键、亚烷基基团、CO、SO2、O、NH、NH-烷基；

Ba表示吡啶基、嘧啶基、喹啉基、氮杂吲哚基(azaindolyl)、喹 唑啉基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、异唑基、吗啉基、吡 咯烷基、呋喃基、哌啶基、噻吩基、色烯基、氧代色烯基、吲哚基、 吡咯基、嘌呤基、苯并嗪基、苯并咪唑基、吲唑基及苯并呋喃基基 团，这些基团任选地被一或多个选自Y2a的基团的基团取代；

Y2a表示氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、 芳基、杂芳基、O-烯丙基、O-丙炔基、O-环烷基、S(O)n-烷基、S(O)n- 烯丙基、S(O)n-丙炔基、S(O)n-环烷基、COOR9a、OCOR8a、NR5aR6a、 CONR5aR6a、S(O)n-R5aR6a、NHCOR8a、-NR10a-CO-NR5aR6a NH-S(O)nR8a、NH-S(O)nCF3、NH-SO2-NR5aR6a，所有这些基团任 选地被取代；

R4a表示氢原子、烷基、环烷基或苯基，所有的都任选地被取代；

R5a和R6a可以是相同的或不同的，它们选自氢、烷基、烯基、 环烷基、环烯基、杂环烷基、任选取代的芳基及杂芳基；或者可选地， R5a和R6a与它们所连接的氮原子形成3-到10-元的含有一或多个选自 O、S、N以及任选取代的NR4a的杂原子的杂环基；

所有上述烷基、烯基、炔基及烷氧基基团是直链的或支链的并且 含有至多6个碳原子；

所有上述环烷基及杂环烷基基团含有至多7个碳原子，

所有上述芳基及杂芳基基团含有至多10个碳原子；

所有上述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、 杂芳基、碳环及杂环基团均任选地被一或多个基团取代，所述基团可 以是相同的或不同的且选自卤素原子、氰基、羟基、烷氧基、CF3、硝 基、芳基、杂芳基、-C(＝O)-OR9a、-C(＝O)-R8a、-NR11aR12a、- C(＝O)-NR11aR12a、-N(R10a)-C(＝O)-R8a、-N(R10a)-C(＝O)-OR9a、 N(R10a)-C(＝O)-NR11aR12a、-N(R10a)-S(O)n-R8a、-S(O)n-R8a、- N(R10a)-S(O)n-NR11aR12a以及-S(O)n-NR11aR12a基团；

所有上述芳基及杂芳基基团也任选地被一或多个选自烷基、苯基 烷基以及亚烷基二氧基基团的基团取代；

n表示0到2的整数；

R8a表示烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷 基-烷基、苯基、苯基烷基、杂芳基及杂芳基烷基；所有这些基团任选 地被一或多个可以是相同的或不同的且选自卤素原子以及羟基、烷氧 基、烷基、CF3、硝基、苯基及游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧 基基团的基团取代；

R9a表示R8的基团及氢；

R10a表示氢或烷基；

R11a和R12a可以是相同的或不同的，它们表示氢、烷基、环烷 基、环烷基烷基、苯基及苯基烷基，其任选地被一或多个可以是相同 的或不同的且选自卤素原子及氰基、羟基、烷氧基、烷基、CF3、硝基、 苯基及游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基基团的基团取代；

或者可选地，R11a和R12a与它们所连接的氮原子形成环状基团， 该环状基团选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氢吲哚基、 pyrindolinyl、四氢喹啉基、噻唑烷基及naphthyridyl；任选地被一或 多个可以是相同的或不同的且选自卤素原子和烷基、苯基及苯基烷基 基团的基团取代；

所述式(Ia)的产品是以任何可能的外消旋、对映和非对映异构体形 式，以及所述式(Ia)的产品与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成 盐。

在所述式(I)的产品中及随后，所标明的术语具有以下含义：

-术语“Hal”、“Halo”或卤素表示氟、氯、溴或碘原子，

-术语“烷基基团”、“alk”、“Alk”或“ALK”表示含有至多 12个碳原子的直链或支链基团，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、 新戊基、己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基、辛基、壬基、癸基、 十一烷基以及十二烷基基团，及其直链或支链位置异构体。

更特别要提及的是含有至多6个碳原子的烷基基团，且尤其是甲 基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、直链或支链戊 基以及直链或支链己基基团。

-术语“烯基基团”表示含有至多12个碳原子以及优选4个碳原子 的直链或支链基团，其选自例如以下的基团：乙烯基(ethenyl)或乙烯基 (vinyl)、丙烯基或烯丙基、1-丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2- 丁烯基、正戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基及癸烯 基及其直链或支链位置异构体。

在所述烯基基团中可以更特别地提及的是烯丙基或丁烯基基团。

-术语“炔基基团”表示含有至多12个碳原子以及优选4个碳原子 的直链或支链基团，其选自例如以下的基团：乙炔基、丙炔基或炔丙 基、丁炔基、正丁炔基、异丁炔基、3-甲基-2-丁炔基、戊炔基或己炔 基及其直链或支链位置异构体。

在所述炔基基团中更特别地提及的是炔丙基基团。

-术语“烷氧基基团”表示含有至多12个碳原子以及优选6个碳原 子的直链或支链基团，其选自例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧 基、直链丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、戊氧基、己氧基及庚氧基基 团，及其直链或支链位置异构体。

-术语“烷氧基羰基基团”或烷基-O-CO-表示含有至多12个碳原 子的直链或支链基团，其中所述烷基具有以上所给出的含义：可以提 及的例子包括甲氧基羰基及乙氧基羰基基团，

-术语“亚烷基二氧基基团”或-O-亚烷基-O-表示含有至多12个碳 原子的直链或支链基团，其中所述亚烷基基团具有以上所给出的含 义：可以提及的例子包括亚甲基二氧基及亚乙基二氧基基团，

-术语“烷基亚磺酰基”或烷基-SO-表示含有至多12个碳原子的直 链或支链基团，其中所述烷基基团具有以上所给出的含义并且优选含 有4个碳原子，

-术语“烷基磺酰基”或烷基-SO2-表示含有至多12个碳原子的直 链或支链基团，其中所述烷基基团具有以上所给出的含义并且优选包 含4个碳原子，

-术语“烷基磺酰基氨基甲酰基”或烷基-SO2-NH-C(＝O)-表示含有 至多12个碳原子的直链或支链基团，其中所述烷基基团具有以上所给 出的含义并且优选包含4个碳原子，

-术语“烷硫基”或烷基-S-表示含有至多12个碳原子的直链或支 链基团以及尤其表示甲硫基、乙硫基、异丙硫基及庚硫基基团，

-术语“环烷基基团”表示3-到10-元的单环或二环碳环基团以及 尤其表示环丙基、环丁基、环戊基及环己基基团，

-术语“-O-环烷基基团”表示其中所述环烷基基团具有以上所给出 的含义的基团，

-术语“环烯基基团”表示含有至少一个双键的3-到10-元的单环 或二环非芳香族碳环基团，以及尤其表示环丁烯基、环戊烯基及环己 烯基基团，

-术语“环烷基烷基基团”表示其中环烷基及烷基选自如上所述基 团的基团：因此该基团表示，例如，环丙基甲基、环戊基甲基、环己 基甲基及环庚基甲基基团，

-术语“酰基基团”或r-CO-表示含有至多12个碳原子的直链或支 链基团，其中所述基团r表示氢原子或烷基、环烷基、环烯基、环烷 基、杂环烷基或芳基，这些基团具有如上所述的含义并且任选地如所 示的那样被取代：提及的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基 或苯甲酰基基团，或者可选地，戊酰基、己酰基、丙烯酰基、巴豆酰 基或氨基甲酰基，

-术语“酰氧基基团”是指酰基-O-基团，其中酰基具有以上所给出 的含义：提及的例子包括乙酰氧基或丙酰氧基基团，

-术语“酰胺基基团”是指酰基-NH-基团，其中酰基具有以上所给 出的含义，

-术语“芳基基团”表示不饱和的单环基团或者由稠合的碳环组成 的不饱和基团。可以提及的这种芳基基团的例子包括苯基或萘基基 团。

更特别地提及的是苯基基团。

-术语“芳烷基”是指由上述的任选取代的烷基基团和上述的任选 取代的芳基基团的组合所得到的基团：提及的例子包括苄基、苯基乙 基、2-苯乙基、三苯基甲基或萘甲基基团，

-术语“杂环基基团”表示至多为6-元的被一或多个可以是相同的 或不同的且选自氧、氮及硫原子的杂原子所间断的饱和碳环基团(杂环 烷基)或不饱和碳环基团(杂芳基)。

尤其可提及的杂环烷基基团包括二氧戊环、二烷、二硫杂环戊 烷、硫氧杂环戊烷、硫氧杂环己烷、环氧乙烷基、氧杂环戊基、二氧 戊环基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、 或四氢呋喃基、四氢噻吩基、苯并二氢吡喃基、二氢苯并呋喃基、二 氢吲哚基、哌啶基、全氢吡喃基、pyrindolinyl、四氢喹啉基、四氢异 喹啉基及噻唑烷基(thioazolidinyl)基团，所有这些基团任选地被取代。

在所述杂环烷基基团中可以尤其提及的是任选取代的哌嗪基、任 选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉 基及噻唑烷基基团：更尤其还要提及的是任选取代的吗啉基、吡咯烷 基及哌嗪基基团；

-术语“杂环烷基烷基基团”是指其中所述杂环烷基及烷基残基具 有以上含义的基团；

-在所述5-元杂芳基基团中，可以提及的是呋喃基基团例如2-呋喃 基、噻吩基基团例如2-噻吩基及3-噻吩基、以及吡咯基、二唑基、噻 唑基、噻二唑基、噻三唑基、异噻唑基、唑基、二唑基、3-或4- 异唑基、咪唑基、吡唑基及异唑基基团。

在所述6-元杂芳基基团中尤其可提及的是吡啶基基团例如2-吡啶 基、3-吡啶基及4-吡啶基，以及嘧啶基(pyrimidyl)、嘧啶基 (pyrimidinyl)、哒嗪基、吡嗪基以及四唑基基团；

-作为含有至少一个选自硫、氮及氧的杂原子的稠合杂芳基基团， 可以提及的例子包括苯并噻吩基例如3-苯并噻吩基、苯并呋喃基 (benzofuryl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并吡咯基、苯并咪唑基、 苯并唑基、硫杂萘基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基及萘啶 基。

在所述稠合杂芳基基团中更尤其可提及的是苯并噻吩基、苯并呋 喃基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、 吲嗪基、异唑基、异喹啉基、异噻唑基、二唑基、吡嗪基、哒嗪 基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、1，3，4-噻二唑基、 噻唑基及噻吩基基团以及三唑基基团，这些基团任选地如所述杂芳基 基团所示的那样被取代；

-术语“环胺”表示其中一个碳原子被氮原子代替的3-到8-元的环 烷基基团，该环烷基基团具有以上所给出的含义并且还可能含有一或 多个选自O、S、SO2、N以及NR4的另外的杂原子，R4如上所定义； 可以提及的这种环胺的例子包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、 二氢吲哚基、pyrindolinyl及四氢喹啉基基团。

术语“患者”表示人类，而且还表示其它哺乳动物。

术语“前药”表示可以在体内经由代谢机制(例如水解)转化为式(I) 的产品的产品。例如，含有羟基基团的式(I)的产品的酯可以在体内通 过水解转化为它的母体分子。可选地，含有羧基基团的式(I)的产品的 酯可以在体内通过水解转化为它的母体分子。

可以提及的含有羟基基团的式(I)的产品的酯的例子包括乙酸酯、 柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸 酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基二-β-羟基萘甲酸酯、龙 胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二对甲苯基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、 苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯及奎尼酸酯。

特别有用的含有羟基基团的式(I)的产品的酯可以从酸残基例如 Bundgaard等，J.Med.Chem.，1989，32，第2503-2507页所描述的那 些酸残基制得：这些酯尤其包括取代的(氨基甲基)苯甲酸酯；二烷基氨 基甲基苯甲酸酯，其中所述两个烷基基团可以连接在一起或者可以被 氧原子或任选取代的氮原子，即烷基化的氮原子所间断；或者可选地， (吗啉-4-基甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酸酯，以及 (4-烷基-哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烷基-哌嗪-1-基)苯甲酸酯。

可以用多种本领域技术人员已知的基团将式(I)的产品的一个或多 个羧基基团成盐或酯化，其中可以提及的非限制性的例子包括下列化 合物：

-在所述成盐化合物中，包括无机碱例如，一当量的钠、钾、锂、 钙、镁或铵，或者有机碱例如，甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙 胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡 啶、二环己基胺、吗啉、苄基胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组胺 酸或N-甲基葡糖胺，

-在所述酯化化合物中，包括形成烷氧基羰基基团例如甲氧基羰 基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基的烷基基团，这些烷基 基团可能被选自下列的基团所取代：例如，卤素原子和羟基、烷氧基、 酰基、酰氧基、烷硫基、氨基或芳基基团，这些烷基基例如，氯甲基、 羟丙基、甲氧基甲基、丙酰氧基甲基、甲硫基甲基、二甲基氨基乙基、 苄基或苯乙基基团。

术语“酯化的羧基”是指，例如，诸如烷氧基羰基基团的基团， 例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基或叔丁氧基 羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基或环己氧基羰基。

还可以提及与容易断裂的酯残基所形成的基团，例如甲氧基甲基 或乙氧基甲基基团；酰氧基烷基基团，例如新戊酰氧基甲基、新戊酰 氧基乙基、乙酰氧基甲基或乙酰氧基乙基；烷氧基羰基氧烷基基团， 例如甲氧基羰基氧甲基或甲氧基羰基氧乙基基团以及异丙氧基羰基氧 甲基或异丙氧基羰基氧乙基基团。

上述酯基团的列表可参见例如欧洲专利EP 0 034 536。

术语“酰胺化的羧基”是指如上定义的-CONR5R6类型的基团。

术语“烷基氨基基团”是指直链或支链的甲基氨基、乙基氨基、 丙基氨基或丁基氨基基团。优选含有至多4个碳原子的烷基基团，所 述烷基基团可能选自以上提及的烷基基团。

术语“二烷基氨基基团”是指，例如，二甲基氨基、二乙基氨基 及甲基乙基氨基基团。如前所述，优选含有至多4个碳原子的、选自 如上所列出的烷基基团。

基团NR5R6或NR11R12还可以表示可以包含或不包含另外的杂 原子的杂环。可以提及的是吡咯基、咪唑基、吲哚基、哌啶基、吡咯 烷基、吗啉基及哌嗪基基团。优选哌啶基、吡咯烷基、吗啉基及哌嗪 基基团。

术语“成盐的羧基”是指例如与一当量钠、钾、锂、钙、镁或铵 所形成的盐。还可以提及的是与有机碱例如甲胺、丙胺、三甲胺、二 乙胺及三乙胺所形成的盐。优选钠盐。

当式(I)的产品包含可以与酸成盐的氨基基团时，可清楚地理解这 些酸盐也构成本发明的一部分。可以提及的是例如与盐酸或甲磺酸所 形成的盐。

式(I)的产品与无机或有机酸的加成盐可以是，例如，与盐酸、氢 溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、 苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、 天冬氨酸、抗坏血酸、烷基一磺酸例如甲磺酸、乙磺酸或丙磺酸、烷 基二磺酸例如甲二磺酸或α，β-乙二磺酸、芳基一磺酸例如苯磺酸、以 及芳基二磺酸所形成的盐。

应当注意，可以在其广义上将立体异构现象定义为具有相同结构 式但是其各个基团的空间排列不同的化合物的异构现象，特别是例如 其取代基可以在轴向或赤道位置的单取代的环己烷，以及乙烷衍生物 的各种可能的旋转构象。然而，还有另一种类型的立体异构现象，它 是由于在双键上或者在环上的固定取代基的不同空间排列所引起的， 通常将其称为几何异构现象或顺-反式异构现象。在本专利申请中，在 其最宽的意义上使用术语“立体异构体”，以及因此涉及如上所述的 所有化合物。

本发明的一个主题尤其是以上所定义的式(I)的产品，其中p表示 整数0，所述式(I)的产品的其它取代基均具有以上所定义的含义中的任 何一个。

本发明的一个主题尤其是以上所定义的式(I)的产品，其中p表示 整数1，所述式(I)的产品的其它取代基具有以上所定义的含义中的任何 一个。

本发明的一个主题尤其是以上所定义的式(I)的产品，其中p表示 整数2，所述式(I)的产品的其它取代基具有在本发明中所定义的含义。

本发明的一个主题尤其是如上所定义的且对应于式(Ib)的式(I)或 (Ia)的产品：

其中

Vb表示吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩、噻唑、咪唑、唑、吡唑、异 唑(isoxaozole)、吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并唑、2，3- 二氢-1H-吲哚、2，3-二氢-1H-异吲哚、2，3-二氢苯并噻唑、1，2，3，4-四氢- 喹啉、1，2，3，4-四氢-异喹啉、三唑、二唑、二氢苯并噻嗪、苯并二 英基、苯并吡喃基、喹啉基，任选地被一或多个可以是相同的或不同 的且选自Yb与Y1b的基团的取代基取代；

Yb及Y1b可以是相同的或不同的，它们是这样的，即：Yb和Y1b 中的一个选自OCF3；S(O)nCF3；S(O)nAlk；SO2CHF2；SO2CF2CF3； SO2NR5bR6b；含有1到6个碳原子的烷基，其任选地被一或多个F 取代；3-到6-元的环烷基，其任选地被一或多个甲基基团或者一或多 个F取代；

烷基氨基；二烷基氨基，其中所述两个烷基残基可以任选地与它 们所连接的氮原子一起形成5-或6-元的任选地含有一或多个可以是相 同的或不同的且选自O、N、N烷基及S的其它杂原子的杂环，并且任 选地被一或多个可以是相同的或不同的且选自氟原子及烷基基团的基 团取代；苯基、苯氧基；5-到6-元的苯基巯基或杂芳基巯基，其任选 地被一或多个可以是相同的或不同的且选自卤素原子及烷基基团的基 团取代；

以及Yb与Y1b中的另一个选自这些相同的基团以及还选自以下 的基团：氢；卤素；羟基；氧代；硝基；游离的或酯化的羧基；NR5bR6b； 任选取代的烷基、烷氧基及苯基；-O-CF2-CHF2；-O-CHF2；-O- CH2-CF3；-S-CF2-CF2-CF3；--S-Alk-O-Alk；-S-Alk-OH；-S-Alk-CN； -S-Alk-杂环烷基；吡唑基、吡啶基、吗啉代、吡咯烷基及哌嗪基，其 任选地被烷基、苯基或苯基烷基基团取代；

R2b及R2b′表示氢及烷基，或者两个取代基R2b及R2b′，能够与 它们所连接的碳原子一起形成含有3到6个碳原子的环烷基基团，或 形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基基团。

Ab表示单键、亚烷基基团、O、NH、NH-烷基；

Bb表示杂环基，其选自3-或4-吡啶基、嘧啶基、3-或4-喹啉基、 氮杂吲哚基、喹唑啉基、吲唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基 及异唑基基团，这些基团任选地被一或多个选自Yb的基团的基团取 代，

Y2b表示氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、 苯基、杂芳基、O-环烷基、S-(O)n-alk、S(O)n-环烷基、COOR9、OCOR8、 NR5R6、CONR5R6、S(O)n-R5R6、NHCOR8-NR10b-CO-NR5bR6b 及NH-S(O)nR8，所有这些基团任选被取代，

R4b表示氢原子或烷基、环烷基或苯基基团，

R5b及R6b可以是相同的或不同的，它们选自氢、烷基、烯基、 环烷基、杂环烷基、任选取代的苯基及杂芳基，或可选地，R5b及R6b 与它们所连接的氮原子形成3-到10-元的含有一或多个选自O、S、N 及任选取代的NR4b的杂原子的杂环基；

所有上述烷基、烯基、炔基及烷氧基基团是直链的或支链的并且 含有至多6个碳原子，

所有上述环烷基及杂环烷基基团含有至多7个碳原子，

所有上述芳基及杂芳基基团含有至多10个碳原子，

所有上述基团任选地被一或多个选自以下的基团取代：卤素，氰 基，羟基，含有1到4个碳原子的烷基及烷氧基，CF3，硝基，苯基， 游离的、成盐的、以烷基基团酯化的或者以基团NR11bR12b酰胺化的 羧基，-C(＝O)-R9b，-NR11bR12b或-C(＝O)-NR11bR12b，

R8b表示烷基、环烷基、环烷基烷基及苯基，

R9b可以与R8b相同或不同于R8b，表示氢及R8b的基团，

R11b及R12b可以是相同的或不同的，它们表示氢、烷基、环烷 基及苯基，或者可选地，R11b及R12b与它们所连接的氮原子形成吡 咯烷基(pyrolidine)、哌啶基、吗啉基或哌嗪基基团，其任选地被烷 基、苯基或苯基烷基基团取代；

所述式(Ib)的产品是以任何可能的外消旋、对映和非对映异构体形 式，以及所述式(Ib)的产品与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成 盐。

本发明的一个主题尤其是如上所定义的且对应于式(Ic)的式(I)、(Ia) 或(Ib)的产品：

其中

Vc表示吡咯、噻吩、噻唑、吡唑、吲唑、2，3-二氢-1H-吲哚、苯并 二英基、苯并吡喃基；

任选地被一或多个可以是相同的或不同的且选自Yc及Y1c的基团 的取代基取代；

Yc及Y1c可以是相同的或不同的，它们是这样的，即：Yc及Y1c 中的一个选自OCF3；-S(O)nCF3；S(O)n-Alk；SO2CHF2；SO2CF2CF3； SO2NR5cR6c；烷基尤其是例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、 1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基；环丙基或环丁基尤其是例如1-甲基- 环丙基、2-甲基环丙基、2，2-二甲基环丙基、环丁基、2，2，3，3-四氟环丁 基；二(C2-C4-烷基)氨基；

哌啶-1-基、硫代吗啉-4-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基，其任选地被 一或多个选自氟原子及烷基基团的基团取代；苯基，其任选地被一或 多个卤素原子、苯氧基、苯基取代，所述取代基任选地被一或多个卤 素原子取代；苯基巯基，其任选地被一或多个卤素原子取代；

以及Yc及Y1c中的另一个是选自这些相同的基团以及还选自以下 基团：氢；卤素；羟基；氧代；NR5cR6c；任选取代的烷基、烷氧基 及苯基；任选取代的吡唑基及吡啶基；

R2及R2c′表示氢原子，与所述带有它们的碳原子一起形成3到6 元环烷基环的烷基；

Ac表示单键、-O-或-CH2；

Bc表示杂环基基团，其选自3-或4-吡啶基、嘧啶基、3-或4-喹啉 基、氮杂吲哚基以及喹唑啉基、吲唑基，这些基团任选地被一或多个 选自Y2c的基团的基团取代；

Y2c表示氢、卤素、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、NH2、NHalk、 N(alk)2、NH-苯基-、NH-杂芳基、NH-CO-R5c、NH-CO-杂芳基、 NH-CO-NR5cR6c以及苯基；所有所述烷基、烷氧基苯基及杂芳基基 团任选被取代；

R5c和R6c可以是相同的或不同的，它们表示氢、烷基、环烷基 及苯基，它们任选被取代，或者可选地，R5c和R6c与它们所连接的 氮原子形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌嗪基、二氢 吲哚基、pyrindolinyl、四氢喹啉及氮杂环丁烷基团的环状基团，所有 这些基团任选地被一或多个选自烷基、烷氧基及苯基的基团取代；

所有上述烷基、烷氧基及苯基基团任选地被一或多个选自卤素、 OH、alk、Oalk、OCF3、S(O)n-CF3、CF3、NH2、NHAlk及N(alk)2 的基团取代；可理解的是，所有二烷基氨基基团可以任选地形成任选 被一或多个烷基取代的吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪环；

所述式(Ic)的产品是以任何可能的外消旋、对映和非对映异构体形 式，以及所述式(Ic)的产品与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成 盐。特别地，R5c和R6c可以是相同的或不同的，它们表示氢、烷基、 环烷基及苯基，所述烷基及苯基基团任选被取代，或者可选地，R5c 和R6c与它们所连接的氮原子形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁烷的环状基团。

特别地，Bc表示选自3-或4-吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4基嘧 啶基及3-或4-喹啉基的杂环基团。

最特别地，Bc表示4-吡啶基及4-喹啉基基团，其任选地被一或多 个选自Y2c的基团的基团取代，

本发明的一个主题尤其为如上所定义的且对应于式(Id)的式(I)的 产品：

其中

Vd表示吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩、噻唑、咪唑、唑、吡唑、异 唑(isoxaozole)、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并唑、2，3-二氢-1H- 吲哚、2，3-二氢-1H-异吲哚、2，3-二氢苯并噻唑、三唑、二唑、二氢 苯并噻嗪、苯并二英基、苯并吡喃基、喹啉基；

Yd和Y1d可以是相同的或不同的，它们是这样的，即：Y和Y1 中的一个选自烷基，其任选被一或多个氟原子取代、苯基、O-苯基、 S(O)n-烷基、S(O)n-烷基苯基及吗啉代以及Y和Y1中的一个或和另一 个选自这些相同的基团以及还选自以下基团：F、Cl及Br原子、羟基、 氧代、氰基、游离或酯化的羧基、COCH3、苯基、O-苯基、S(O)n烷 基、S(O)n-烷基苯基及吗啉代基团；

所有所述烷基及苯基基团本身任选地被一或多个可以是相同的或 不同的基团取代，所述基团选自卤素原子及烷基、烷氧基、OCF3、氰 基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基基团，以及苯基基团，其本身任选 地被一或多个卤素原子取代；

R2d及R2d′可以是相同的或不同的，它们选自氢、甲基、乙基或 者与所述带有它们的原子一起形成环丙基或环丁基环；

Ad表示单键或CH2；

Bd表示喹啉基或吡啶基基团，其任选被一或多个Y2d基团取代， 所述Y2d选自卤素，-OH，alk，-Oalk，-CO2H，-CO2alk，-NH2，NHalk， N(alk)2，-CF3，-OCF3以及苯基，NH-苯基；NH-杂芳基NH-CO-苯 基，NH-CO-杂芳基；NH-CO-NH-烷基；NH-CO-NH-二烷基；NH- CO-NH-苯基；所述烷基和苯基基团本身任选地被一或多个选自卤素原 子及烷基及烷氧基及二烷基氨基基团的基团取代；可理解的是，所有 二烷基氨基基团任选地可以形成任选被一或多个烷基取代的吡咯烷、 哌啶、吗啉或哌嗪环；

所述式(Id)的产品是以任何可能的外消旋、对映和非对映异构体形 式，以及所述式(Id)的产品与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成 盐。

本发明的一个主题尤其为如上所定义的式(I)的产品，其中

V表示吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩、噻唑、二噻唑、咪唑、唑、 异唑、吡唑、异唑(isoxaozole)、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯 并唑、2，3-二氢-1H-吲哚、2，3-二氢-1H-异吲哚、2，3-二氢苯并噻唑、 三唑、二唑、二氢苯并噻嗪、苯并二英基、苯并吡喃基、喹啉基、 1，2，3，4四氢喹啉基；

所述V可含有的S原子任选被一或二个氧氧化；

Yo、Y及Y1可以是相同的或不同的，它们是这样的，即：Yo表 示氢或烷基以及Y和Y1中的一个选自任选地被一或多个氟原子取代 的烷基、苯基、O-苯基、S(O)n-烷基、S(O)n-烷基苯基及吗啉代以及Y 和Y1中的另一个选自这些相同的基团以及还选自以下基团：F、Cl及 Br原子、羟基、氧代、氰基、游离或酯化的羧基、COCH3、其本身任 选被烷基取代的-烷基-CO-哌嗪基、苯基、O-苯基、S(O)n-烷基、S(O)n- 烷基苯基及吗啉代基团；

所有所述烷基及苯基基团本身任选地被一或多个可以是相同的或 不同的基团取代，所述基团选自卤素原子及烷基、烷氧基、OCF3、氰 基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基基团，以及苯基基团，其本身任选 地被一或多个卤素原子取代；

R2和R2′可以是相同的或不同的，它们选自氢及任选被芳基或杂 芳基取代的烷基，所述芳基或杂芳基本身任选地被一或多个选自卤 素、烷基、OH或烷氧基(alcoxy)的基团取代；

A表示CH2；

B表示喹啉基、嘧啶基或吡啶基基团，其任选地被一或多个相同的 或不同的基团取代，所述基团选自卤素；-NH2；

-NH-烷基及N(alk)2且烷基任选地被一或多个卤素取代；-NH- CO-N(alk)2；苯基、-NH-苯基、-NH-杂芳基、NH杂环烷基、-NH-CO- 苯基及-NH-CO-杂芳基，其本身任选地被一或多个相同的或不同的且 选自卤素、烷基、烷氧基(alcoxy)、N(alk)2、CO2H、CO2乙基及 CO-N(alk)2的基团取代□；

所述式(I)的产品是以任何可能的外消旋、对映和非对映异构体形 式，以及所述式(I)的产品与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成 盐。

更特别地，在所述式(I)的产品中，R2和R2′可以是相同的或不同 的，它们可以选自氢及任选被苯并噻吩基取代的烷基。

更特别地，在所述式(I)的产品中，B可以表示喹啉基、嘧啶基或 吡啶基基团且嘧啶基任选地被NH2取代以及吡啶基任选地被以下基团 取代：卤素；-NH-CH2-CF3；-NH-CO-N(alk)2；-NH-吡啶基；-NH-噻 唑基；-NH-嘧啶基及-NH-吡唑基，其任选地被一或多个相同的或不同 的且选自卤素、烷基及烷氧基(alcoxy)的基团取代；苯基及-NH-苯基， 其任选地被一或多个相同的或不同的且选自烷基、烷氧基(alcoxy)、 CO2H、CO2乙基、N(alk)2(ex42)及CO-N(alk)2的基团取代；-NH-CO- 苯基及-NH-CO-吡啶基，其任选地被一或多个相同的或不同的选自烷 氧基(alcoxy)的基团取代。

按另一个实施方案，B表示4-喹啉基或4-吡啶基基团，其任选地 被一或多个选自以下的基团取代：F、Cl、OH、CH3、CH2CH3、OCH3、 NH2、NHAlk及N(alk)2，以及苯基，NH-苯基；NH-杂芳基NH-CO- 苯基、NH-CO-杂芳基；NH-CO-NH-烷基；NH-CO-NH-二烷基所述烷 基及苯基基团本身任选地被一或多个选自卤素原子及烷基及烷氧基基 团的基团取代。

最特别地，B表示4-吡啶基及4-喹啉基基团，其任选地被一或二 个选自以下的基团取代：F、Cl、OH；NH2及OCH3。

本发明的一个主题尤其为如上所定义的式(I)的产品，其中V选自 所有以上所定义的基团，

R2和R2′可以是相同的或不同的，它们选自氢和烷基；

A表示CH2；

B表示喹啉基或吡啶基基团；

所述式(I)的产品是以任何可能的外消旋、对映和非对映异构体形 式，以及所述式(I)的产品与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成 盐。

本发明的一个主题最尤其是如上所定义的式(I)的产品，其中V表 示吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩、噻唑、咪唑、唑、吡唑、异唑(isoxaozole)、 吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并唑、2，3-二氢-1H-吲哚、2，3-二氢 -1H-异吲哚、2，3-二氢苯并噻唑、三唑、二唑、二氢苯并噻嗪、苯并 二英基、苯并吡喃基、喹啉基；

Y和Y1可以是相同的或不同的，它们是这样的，即：Y和Y1中 的一个选自烷基，其任选被一或多个氟原子取代、苯基、O-苯基、S(O)n- 烷基、S(O)n-烷基苯基及吗啉代以及Y和Y1中的一个或和另一个选自 这些相同的基团以及还选自以下基团：F、Cl及Br原子、羟基、氧代、 氰基、游离或酯化的羧基、COCH3、苯基、O-苯基、S(O)n烷基、S(O)n- 烷基苯基及吗啉代基团；

所有所述烷基及苯基基团本身任选被一或多个可以是相同的或不 同的且选自以下的基团取代：卤素原子及烷基、烷氧基、OCF3、氰基、 氨基、烷基氨基及二烷基氨基基团，以及苯基基团，其本身任选被一 或多个卤素原子取代；

R2及R2′可以是相同的或不同的，它们选自氢及烷基；

A表示CH2；

B表示喹啉基或吡啶基基团；

所述式(I)的产品是以任何可能的外消旋、对映和非对映异构体形 式，以及所述式(I)的产品与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成 盐。

特别地，V表示吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩、噻唑、咪唑、唑、 吡唑、异唑(isoxaozole)、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并唑、 2，3-二氢-1H-吲哚、2，3-二氢-1H-异吲哚、2，3-二氢苯并噻唑；所有这些 基团如上所述任选被取代。

最特定的V表示2，3-二氢-1H-吲哚及吡唑。

在本发明的优选产品中，更具体地可提及如上所定义的式(I)的产 品，其名称在下文给出：

-3-(5-异丙基-噻唑-2-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4- 二酮

-3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷- 2，4-二酮

-3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-喹 啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮

-3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲 基-咪唑烷-2，4-二酮

-5，5-二甲基-3-(2-氧代-4-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-7-基)-1-吡啶-4- 基甲基-咪唑烷-2，4-二酮三氟醋酸盐

-3-(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二英-7-基)-5，5-二甲基-1-吡 啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮三氟醋酸盐

-3-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基 -咪唑烷-2，4-二酮

所述式(I)的产品是以任何可能的外消旋、对映和非对映异构体形 式，以及所述式(I)的产品与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成 盐。

在本发明的优选产品中，更具体地可提及如上所定义的式(I)的产 品，其名称在下文给出：

-3-(5-异丙基-噻唑-2-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4- 二酮

-3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷- 2，4-二酮

-3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-喹 啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮

-3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲 基-咪唑烷-2，4-二酮

所述式(I)的产品是以任何可能的外消旋、对映和非对映异构体形 式，以及所述式(I)的产品与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成 盐。

可以按以下方法制备所述通式I的化合物：通过与光气、双光气或 三光气反应，或通过以羰基二咪唑或类似类型的试剂活化，将所述通 式1的杂环氨基化合物，其中Y′及Y1′具有对Y及Y1所定义的含义

转化为活性中间体，例如异氰酸酯2或羰基咪唑衍生物3。

在惰性有机溶剂中，例如在甲苯、1，2-二氯乙烷或THF中，在介 于-20℃与具体溶剂的回流温度之间的温度下制备这些反应性衍生物。 优选的溶剂为甲苯及1，2-二氯乙烷，以及优选的反应温度为：-20到+5 ℃用于加料期间，回流温度用以完成所述反应。可以通过加入碱来促 进所述反应，但优选在不加入碱的情况下进行。

可以分离所述通式2的反应性衍生物，但优选使用没有进一步纯 化的该中间体，其中适当的是在所述溶剂替换之后直接用于进一步反 应。

所述中间体与通式4的结构单元在惰性有机溶剂中，例如在甲苯、 氯代苯、THF、二烷或乙酸乙酯中，在介于室温与所述溶剂的回流 温度之间的温度下进行反应，在通式4中Z为COOR或CN。可以通 过加入碱例如三乙胺或叔丁醇钾来促进所述反应，但优选在不加入碱 的情况下进行。优选在一个步骤中进行所述活性中间体2或3与所述 通式4的氨基衍生物的初始键合以及随后的形成所述中心杂环的环闭 合。

然而，可选地，也可以在第二个步骤中通过在更高沸点的溶剂中 或在含水无机酸中加热所述通式5的开链中间体来形成所述中心杂 环。

在Z为CN的情况下，得到所述通式Ia(R1＝N)的产品并且可以通 过含水无机酸的作用而被转化为通式Ib的化合物。

可以通过本领域技术人员已知的衍生化反应将按此方法制备的通 式Ia及Ib的化合物转化为所述通式I的化合物，在该通式Ia及Ib的 化合物中所述变量具有如上对通式I定义的含义。

通过将所述结构单元4与羰基二咪唑、光气、双光气或三光气反 应得到活性中间体来提供对于所述通式I的化合物的一个可选方法。优 选在惰性有机溶剂例如甲苯、1，2-二氯乙烷或THF中在介于-20℃与RT 的温度下与羰基二咪唑进行所述反应。THF是尤其优选的溶剂。然后 将所述中间体例如所述通式6的衍生物(从4与羰基二咪唑的反应得到) 在溶剂中，例如在DMF、甲苯、1，2-二氯乙烷或THF中，与通式1的 杂环氨基化合物反应。所述反应优选在介于RT与所述溶剂的沸点之间 的温度下进行。优选将开链中间体直接环化为所述通式Ia及b的化合 物，可通过本领域技术人员已知的衍生化反应将其进一步转化为所述 通式I的化合物。

另外可以通过将所述通式2及3的化合物与所述通式7的结构单 元反应来得到所述通式Ia的化合物。

然后将所得到的通式8的衍生物在卤化物Hal-A′-B′-Y2′或类似反 应性的相关试剂的作用下转化为所述通式Ia的化合物，所述卤化物 Hal-A′-B′-Y2′或类似反应性的相关试剂中A′、B′及Y2′具有对A、B及 Y2所提到的含义且是通过本领域技术人员已知的常规方法得到的。

所述反应优选在有机溶剂中，例如在二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯 烷酮、乙酸乙酯或丙酮中，且在碱存在下，例如在碳酸钾、碳酸铯、 氢化钠或叔丁醇钾存在下进行。优选使用二甲基甲酰胺及碳酸铯。

所有合成所述式(I)的化合物的反应本身对于技术人员而言是熟知 的，并且在标准条件下根据文献中所描述的相同或类似的过程进行， 例如在Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(有机化学 方法)，Thieme-Verlag，Stuttgart，或Organic Reactions，John Wiley & Sons，New York中。

可以注意到，在所述过程期间或之后，可以将一些中间体化合物 或一些式(I)的化合物转变从而得到一些(或其它的)式(I)化合物以及因 此，从而得到式(I)的产品或其它产品，如果需要且必要，可以将这些 产品进行一个或多个下列转化反应，以任意顺序：

a)用于酯化酸官能团的反应，

b)用于将酯官能团皂化为酸官能团的反应，

c)用于将烷硫基基团氧化为相应的亚砜或砜基团的反应，

d)用于将酮官能团转化为肟官能团的反应，

e)用于将游离或酯化的羧基官能团还原为醇官能团的反应，

f)用于将烷氧基官能团转化为羟基官能团，或可选地将羟基官能团 转化为烷氧基官能团的反应，

g)用于将醇官能团氧化为醛、酸或酮官能团的反应，

h)用于将腈基团转化为四唑基的反应，

i)用于将硝基化合物还原为氨基化合物的反应，

j)用于去除可被所保护的反应性官能团带有的保护基的反应，

k)用于与无机或有机酸或与碱成盐从而得到相应的盐的反应，

l)用于将外消旋形式拆分为已拆分的产品的反应，

由此所得到的式(I)所述的产品是以任何可能的外消旋、对映或非 对映异构体形式。

可以注意的是，在根据如上所述的方法中所示的反应继续所述合 成过程之前，这种用于将取代基转化为其它取代基的反应也可以对起 始原料进行，也可以对如上所定义的中间体进行。

如果必要，将以上所定义的反应的某些化合物带有的各种反应性 官能团进行保护：这些基团是例如羟基、酰基、游离的羧基或氨基以 及一烷基氨基基团，可以将其用适当的保护基保护。

可以提及以下反应性官能团保护的例子的非详尽列表：

-所述羟基基团可以被保护，例如，用烷基基团例如叔丁基、三甲 基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄 基或乙酰基保护，

-所述氨基基团可以被保护，例如，用乙酰基、三苯甲基、苄基、 叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、邻苯二甲酰亚氨基基团或肽化学中已知 的其它基团保护，

-所述酰基基团例如甲酰基基团可以被保护，例如，以环状或非环 状酮缩醇或酮缩硫醇例如酮缩二甲醇或酮缩二乙醇或酮缩亚乙基二醇 或酮缩二乙硫醇或酮缩亚乙基二硫醇的形式进行保护，

-如果需要，如上所述的产物的酸官能团可以用伯或仲胺酰胺化， 例如在二氯甲烷中、在例如1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸 盐的存在下、在室温下进行，

-所述酸官能团可以被保护，例如，以与易裂解的酯例如苄基酯或 叔丁酯或肽化学中已知的酯所形成的酯的形式进行保护。

如上所述的这些反应a)到k)可以例如按以下所示的方法来进行。

a)如果需要，可将如上所述的产物在可能的羧基官能团上进行可根 据本领域技术人员已知的常用方法所进行的酯化反应。

b)如果需要，将酯官能团转化为如上所述产物的酸官能团的可能的 转化可以在本领域技术人员已知的常用条件下、尤其是通过酸性或碱 性水解例如用氢氧化钠或氢氧化钾在醇介质例如在甲醇中或可选地用 盐酸或硫酸水解来进行。

c)如果需要，可以将如上所述的产品中的可能的烷硫基基团，其中 所述烷基基团任选被一或多个卤素原子尤其是氟取代，在本领域技术 人员已知的常用条件下例如用过酸例如过氧乙酸或间氯过苯甲酸、或 可选地用臭氧、过硫酸氢钾制剂(oxone)或高碘酸钠在溶剂例如二氯甲 烷或二烷中在室温下转化为相应的亚砜或砜官能团。

所述亚砜官能团的生产可以用含有烷硫基基团的产物与试剂例如 尤其是过酸的等摩尔混合物来促进。

所述砜官能团的生产可以用含有烷硫基基团的产物与过量试剂例 如尤其是过酸的混合物来促进。

d)将酮官能团转化为肟的反应可以在本领域技术人员已知的常用 条件下进行，例如尤其是在任选地O-取代的羟基胺的存在下在醇例如 乙醇中在室温下或在加热下进行。

e)如果需要，可以将如上所述的产品的可能的游离或酯化的羧基官 能团通过本领域技术人员已知的方法还原为醇官能团：如果需要，可 以通过本领域专业人员已知的方法以及尤其是用氢化铝锂在溶剂例如 四氢呋喃或二烷或乙醚中将所述可能的酯化的羧基官能团还原为醇 官能团。

如果需要，将如上所述的产品的可能的游离羧基官能团还原为醇 官能团，尤其是用氢化硼。

f)如果需要，可以将如上所述的产品中的可能的烷氧基官能团例如 尤其是甲氧基在本领域技术人员已知的常用条件下，例如用三溴化硼 在溶剂例如二氯甲烷中，用吡啶氢溴酸盐或盐酸盐或用氢溴酸或盐酸 在水或三氟乙酸中在回流下转化为羟基官能团。

g)如果需要，可以将如上所述的产品的可能的醇官能团在本领域技 术人员已知的常用条件下通过氧化转化为醛或酸官能团，例如在氧化 锰的作用下得到所述醛，或者在Jones试剂的作用下得到所述酸。

h)如果需要，可以将如上所述的产品的可能的腈官能团在本领域技 术人员已知的常用条件下，例如通过金属叠氮化物例如叠氮化钠或三 烷基叠氮化锡在腈官能团上的环加成而转化为四唑基，正如以下参考 文献中所描述的方法所示的那样：

J.Organometallic Chemistry.，33，337(1971)KOZIMA S.等。

可以注意到，氨基甲酸酯转化为脲、尤其是磺酰基氨基甲酸酯转 化为磺酰基脲的反应可以例如在溶剂例如甲苯的回流温度下，在适宜 的胺存在下进行。

可理解的是，如上所述的反应可以按所示的方法进行，或可选地， 如果适当的话，根据本领域技术人员已知的其它常用方法进行。

i)保护基的去除，例如如上所述的那些保护基的去除可以本领域技 术人员已知的常用条件下进行，尤其是通过用酸例如盐酸、苯磺酸、 或对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸进行酸性水解来进行，或者可选地， 通过催化氢化进行。

可以用肼除去所述邻苯二酰亚氨基基团。

可以使用的一系列各种保护基可参见，例如专利BF 2 499 995。

j)如果需要，将如上所述的产品与无机或有机酸或者与无机或有机 碱根据本领域技术人员已知的常用方法进行成盐反应。

k)如上所述产品的可能的旋光活性形式可以根据本领域技术人员 已知的常用方法通过拆分所述外消旋混合物来制备。

所述可能的反应性官能团为羟基或氨基官能团。使用常用的保护 基保护这些官能团。可以提及的例子包括用于所述氨基基团的以下保 护基：叔丁基、叔戊基、三氯乙酰基、氯乙酰基、二苯甲基、三苯甲 基、甲酰基、苄氧基羰基。

可以提及的用于所述羟基基团的保护基包括基团例如甲酰基、氯 乙酰基、四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基以及叔丁基二甲基甲硅烷基的 基团。

可理解的是，上述列表没有限制并且可以使用其它已知的保护基 例如肽化学中已知的保护基。一系列这种保护基可参见例如法国专利2 499 995，其内容在此引入作为参考。

用于去除所述保护基的可能的反应可按所述专利2 499 995中所示 的方法进行。优选的去除方法是用选自盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、 甲酸或三氟乙酸的酸进行酸水解。优选盐酸。

所述＞C＝NH基团水解为酮基基团的可能的反应还优选使用酸例如 含水盐酸，例如在回流下进行。

使用盐酸去除所述叔丁基二甲基甲硅烷基基团的例子在以下实施 例中给出。

-游离的OH基团的可能的酯化在标准条件下进行。例如可以在碱 例如吡啶存在下使用酸或官能性衍生物例如酸酐如乙酸酐来进行。

COOH基团的可能的酯化或成盐作用在本领域技术人员已知的标 准条件下进行。

-COOH基团的可能的酰胺化在标准条件下进行。例如，可以将伯 或仲胺用于所述酸的官能性衍生物，例如对称或混合酸酐。

根据本发明的式(I)的产品可以通过应用或改进已知的方法来制 备，并且尤其是在文献中所描述的方法，例如由R.C.Larock在： Comprehensive Organic Transformations，VCH publishers，1989中所 描述的那些。

在如下所述的反应中，当这些基团在所述最终产物中是需要的时 但是当在合成所述式(I)的产品的反应中它们的参与是不需要的时，保 护反应性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基基团可能是必 需的。可以根据常用的标准操作规程使用常规保护基，例如由T.W. Greene与P.G.M.Wuts在“Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons，1991中所描述的那些。

所述通式1的杂环氨基化合物有时是市场上可买到的或者在文献 中有记载的或者可以通过本领域技术人员已知的转化方法从文献中所 公开的衍生物得到。所述前体4可以例如通过通式OHC-A″-B′-Y2′的 醛与氨基酸衍生物或通式7的氨基腈的还原氨化来获得，所述通式 OHC-A″-B′-Y2′的醛是市场上可买到的或通过常规方法可制得的。

本发明的产品具有有益的药理学性质：已经发现它们尤其对蛋白 激酶具有抑制特性

在这些蛋白激酶中，尤其要提及的是IGF1R。

还要提及的是FAK。还要提及的是AKT。

这些特性由此使得本发明的通式(I)的产品可用作用于治疗恶性肿 瘤的药物产品。

所述式(I)的产品还可以用于兽医领域。

因此，本发明的一个主题为作为药物产品的通式(I)的药学上可接 受产品的用途。

本发明的一个主题尤其是所述产品作为药物产品的用途，在下文 给出其名称：

-3-(5-异丙基-噻唑-2-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4- 二酮

-3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷- 2，4-二酮

-3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-喹 啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮

-3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲 基-咪唑烷-2，4-二酮

-5，5-二甲基-3-(2-氧代-4-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-7-基)-1-吡啶-4- 基甲基-咪唑烷-2，4-二酮三氟醋酸盐

-3-(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二英(benzodioxin)-7-基)-5，5- 二甲基-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮三氟醋酸盐

-3-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基 -咪唑烷-2，4-二酮

所述式(I)的产品是以任何可能的外消旋、对映和非对映异构体形 式，以及所述式(I)的产品与无机和有机酸或者与无机和有机碱的药学 上可接受的加成盐。

本发明的一个主题尤其是所述产品作为药物产品的用途，在下文 给出其名称：

-3-(5-异丙基-噻唑-2-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4- 二酮

-3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷- 2，4-二酮

-3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-喹 啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮

-3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲 基-咪唑烷-2，4-二酮

所述式(I)的产品是以任何可能的外消旋、对映和非对映异构体形 式，以及所述式(I)的产品与无机和有机酸或者与无机和有机碱的药学 上可接受的加成盐。

所述产品可以经由肠胃外、含服(buccal)、经舌、直肠或局部给 药。

本发明的一个主题还涉及药物组合物，其特征在于它们含有作为 活性成分的至少一种通式(I)的药物产品。

这些组合物可以是可注射溶液或混悬液、片剂、包衣片剂、胶囊、 糖浆剂、栓剂、乳膏、软膏及洗剂的形式。这些药物形式根据常用方 法制得。可以将所述活性成分引入到通常用于这些组合物中的赋形剂 中，所述赋形剂例如为含水或非含水的载体、滑石粉、阿拉伯树胶、 乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、动物或植物来源的脂肪物质、石蜡 衍生物、二醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂以及防腐剂。

根据所治疗的个体及所考虑的病症而变化的常用剂量可以是例如 每人每天口服10mg到500mg。因此，本发明涉及如上所定义的式(I) 的产品或所述式(I)产品的药学上可接受的盐在制备用于抑制蛋白激酶 且尤其是一种蛋白激酶的活性的药物产品中的用途。

因此，本发明涉及如上所定义的式(I)的产品或所述式(I)产品的药 学上可接受的盐的用途，其中所述蛋白激酶为蛋白酪氨酸激酶。

因此，本发明涉及如上所定义的式(I)的产品或所述式(I)产品的药 学上可接受的盐的用途，其中所述蛋白激酶选自以下组：IGF1、Raf、 EGF、PDGF、VEGF、Tie2、KDR、Flt1-3、FAK、Src、Ab1、cKit、 cdk1-9、Aurora1-2、cdc7、Akt、Pdk、S6K、Jnk、IR、FLK-1、FGFR1、 FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、PLK、Pyk2、CDK7、CDK2和 EGFR。

这种蛋白激酶更尤其选自以下组：IGF1、cdc7、Auroral-2、Src、 Jnk、FAK、KDR、IR、Tie2、CDK7、CDK2和EGFR。

因此，本发明尤其涉及如上所定义的式(I)的产品或所述式(I)产品 的药学上可接受的盐的用途，其中所述蛋白激酶为IGF1R。

本发明还涉及如上所定义的式(I)的产品或所述式(I)产品的药学上 可接受的盐的用途，其中所述蛋白激酶为FAK。

本发明还涉及如上所定义的式(I)的产品或所述式(I)产品的药学上 可接受的盐的用途，其中所述蛋白激酶为AKT。

本发明还涉及如上所定义的式(I)的产品或所述式(I)产品的药学上 可接受的盐的用途，其中所述蛋白激酶是在细胞培养物中，并且还涉 及在哺乳动物中的该用途。

因此，本发明涉及如上所定义的式(I)产品或者所述式(I)产品的药 学上可接受的盐在制备用于预防或治疗其特征在于蛋白激酶活性反常 (deregulation)的疾病且尤其是哺乳动物中的这种疾病的药物产品中 的用途。

因此，本发明涉及如上所定义的式(I)的产品或者所述式(I)产品的 药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗属于以下组的疾病的药物产 品中的用途：血管增生性疾病、纤维变性疾病、肾小球膜细胞增生性 疾病、肢端肥大症、代谢失调、变态反应、哮喘、Crohn氏病、血栓、 神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉 变性(muscle degeneration)、衰老、年龄相关黄斑变性、肿瘤疾病及 癌症。

因此，本发明涉及如上所定义的式(I)的产品或者所述式(I)产品的 药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤疾病的药物产品中的用途。

本发明尤其涉及如上所定义的式(I)的产品或所述式(I)产品的药学 上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物产品中的用途。

在这些癌症中，本发明最尤其适于实体瘤的治疗及耐细胞毒性剂 的癌症的治疗。

在这些癌症中，本发明最尤其涉及乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、 卵巢癌、子宫癌、脑癌、肾癌、喉癌、淋巴系统癌、甲状腺癌、泌尿 生殖道癌、包括精囊及前列腺在内的管道的癌症、骨癌、胰腺癌及黑 色素瘤的治疗。

本发明更尤其适于治疗乳腺癌、结肠癌及肺癌。

本发明还涉及如上所定义的式(I)的产品或所述式(I)产品的药学上 可接受的盐在制备用于癌症化疗的药物产品中的用途。

作为用于癌症化疗的根据本发明的药物产品，根据本发明的式(I) 产品可以单独使用，或者与化疗或放射疗法相结合使用，或者可选地， 与其它治疗剂相结合使用。

因此，本发明尤其涉及如上所定义的还含有用于治疗癌症的其它 化疗药物产品的活性成分的药物组合物。

这种治疗剂可以是通常使用的抗肿瘤剂。

作为已知的蛋白激酶抑制剂的例子，尤其要提及的是丁内酯、 flavopiridol、2-(2-羟基乙基氨基)-6-苄基氨基-9-甲基嘌呤、olomucine、 Glivec及Iressa。

因此，根据本发明的式(I)的产品也可以有益地与抗增殖剂相结合 使用：这种抗增殖剂的例子可提及的是但不限于此列表：芳香酶抑制 剂、抗雌激素、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活 性剂、烷化剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2 抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤形成的抗代谢剂、铂化 合物、降低所述蛋白激酶活性的化合物以及抗血管形成的化合物、戈 那瑞林激动剂、抗雄激素、本那米德(bengamides)、二膦酸盐类以及曲 妥单抗(trastuzumab)。

因此可以提及的例子包括抗微管剂例如紫杉类药物(taxoids)、长春 生物碱，烷化剂例如环磷酰胺，DNA-嵌入剂例如顺铂，与拓扑异构酶 相互作用的试剂例如喜树碱及衍生物，蒽环类物质(anthracyclines)例如 阿霉素，抗代谢剂例如5-氟尿嘧啶及衍生物，等等。

因此，本发明涉及作为蛋白激酶抑制剂的式(I)的产品，所述式(I) 的产品是以任何可能的外消旋、对映或非对映异构体形式，也可以是 所述式(I)产品与药学上可接受的无机和有机酸或者与药学上可接受的 无机和有机碱的加成盐，及其前药。

本发明尤其涉及作为IGF1R抑制剂的如上所定义的式(I)的产品。

本发明还涉及作为FAK抑制剂的如上所定义的式(I)的产品。

本发明还涉及作为AKT抑制剂的如上所定义的式(I)的产品。

更具体地，本发明涉及作为IGF1R抑制剂的如上所定义的式(IA) 的产品。

因此，如上所定义的式(I)的产品的制备方法如下，且是用于解释 而非限制本发明。

实施例1：5-异丙基-3-(4-苯基-噻唑-2-基)-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷 -2，4-二酮

在-20℃下，将在20ml的1，2-二氯乙烷中的550mg(2,8mmol)双光 气用198mg(1,1mmol)2-氨基-4-苯基噻唑在20ml的1，2-二氯乙烷中的溶 液处理。让所述混合物达到室温然后回流5h。蒸发所述溶剂并将剩余 油状物吸收在40ml THF中。将在20ml THF中的250mg(2.25mmol)3- 甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-丁酸甲酯加入并将所述混合物回流 10h。蒸发所述溶剂并用制备型HPLC纯化所述残余物(C18反相色谱 柱，用含有0.1％三氟醋酸的水/乙腈梯度洗脱)。将所选择的级分冷冻 干燥得到48mg所需要的化合物。

MS(ES+)：m/e＝393

HPLC保留时间[min]＝1.54

实施例2：5-异丙基-3-(5-苯基-吡啶-2-基)-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷 -2，4-二酮

根据实施例1所描述的过程用1.1g(5.6mmol)双光气、 383mg(2.25mmol)5-苯基-吡啶-2-基胺以及500mg(2.25mmol)3-甲基- 2[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-丁酸甲酯制备此产品。产量：46mg

MS(ES+)：m/e＝387

HPLC保留时间[min]＝1.43

实施例3：5-异丙基-3-(2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪- 6-基)-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮三氟醋酸盐

根据实施例1所描述的过程用757mg(4.5mmol)2-氨基-6-氟代苯并 噻唑、1.3g(6.6mmol)双光气、500mg(2.57mmol)6-氨基-2-甲基-2H-1，4- 苯并噻嗪-3-(4H)-酮、571mg(2.57mmol)3-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨 基]-丁酸甲酯并且用二烷代替THF来制备此产品。产量：675mg

MS(ES+)：m/e＝411

HPLC保留时间[min]＝1.49

实施例4：5-异丙基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-吡啶-4-基甲基-咪 唑烷-2，4-二酮；与三氟醋酸的化合物

在0℃下，将在8ml THF中的616mg(3.8mmol)羰基二咪唑及31 mg(0.45mmol)咪唑用在10ml THF中的462.1mg(3.14mmol)1-甲基-1H- 吲唑-6-基胺处理并搅拌1h。将500mg(2.25mmol)3-甲基-2-[(吡啶-4-基 甲基)-氨基]-丁酸甲酯加入并将所述混合物在回流下搅拌3h。在静置过 夜之后，过滤所述混合物，蒸发所述溶剂并用制备型HPLC纯化所述 残余物(C18反相色谱柱，用含有0.1％三氟醋酸的水/乙腈梯度洗脱)。 将所选择的部份冷冻干燥得到135mg所需要的化合物。

MS(ES+)：m/e＝364

HPLC保留时间[min]＝1.10

实施例5-5-异丙基-1-吡啶-4-基甲基-3-喹啉-2-基-咪唑烷-2，4-二 酮；与三氟醋酸的化合物

根据实施例4所描述的过程用31mg(0.45mmol)咪唑 988mg(3.82mmole)羰基二咪唑、454mg(3.15mmole)2-氨基喹啉以及 500mg(2.249mmol)3-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]丁酸甲酯制备此产 品。产量：660mg

MS(ES+)：m/e＝361

HPLC保留时间[min]＝1.21

实施例6：5-异丙基-1-吡啶-4-基甲基-3-(2-三氟甲基-3H-苯并咪唑 -5-基)-咪唑烷-2，4-二酮三氟醋酸盐

根据实施例4所描述的过程用616mg(3.8mmol)羰基二咪唑、 31mg(0.45mmol)咪唑、632mg(3.14mmol)5-氨基-2-(三氟甲基)-苯并咪唑 以及500mg(2.25mmol)3-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]丁酸甲酯制备 此产品。产量：380mg

MS(ES+)：m/e＝418

HPLC保留时间[min]＝1.14

实施例7：3-(5-溴-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷 -2，4-二酮；与三氟醋酸的化合物

根据实施例4所描述的过程用4.0g(24.5mmol)羰基二咪唑、 0.44g(6.5mmol)咪唑、3.5g(20.2mmol)2-氨基-5-溴吡啶以及 3.0g(14.4mmol)2-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]丙酸甲酯制备此产品。 产量：900mg

MS(ES+)：m/e＝375

HPLC保留时间[min]＝0.96

实施例8：5，5-二甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基)-1-吡啶-4-基甲基-咪唑 烷-2，4-二酮；与三氟醋酸的化合物

根据实施例4所描述的过程用778mg(4.8mmol)羰基二咪唑、 73mg(1.08mmol)咪唑、592mg(3.36mmol)2-氨基-4-苯基噻唑以及 489mg(2.35mmol)2-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]丙酸甲酯制备此产 品。产量：1000mg

MS(ES+)：m/e＝379

HPLC保留时间[min]＝1.37

实施例9：5，5-二甲基-3-(2-氧代-4-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-7- 基)-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮三氟醋酸盐

将5.1g(25mmol)2-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-丙酸甲酯溶解于 102ml四氢呋喃并在0℃下用4.46g(27.5mmol)羰基二咪唑处理。在0 ℃下搅拌所述混合物15min以及在室温下搅拌1h。将2ml份的该溶液 给予溶解于1ml DMF的115mg(0.5mmol)7-氨基-4-三氟甲基香豆素 trifluoromethylcoumarine中，并在50℃下搅拌15h。然后过滤所述反 应混合物并蒸发所述溶剂。将所述残余物吸收入20ml乙酸乙酯中并用 20ml 5％NaHCO3溶液及20ml 5％NaCl溶液洗涤。分离各相，用 Chromabond XTR干燥所述有机相且蒸发所述溶剂。用制备型HPLC 纯化所述粗产物(C18反相色谱柱，用含有0.1％三氟醋酸的水/乙腈梯 度洗脱)。产量：7.7mg

MS(ES+)：m/e＝432

HPLC保留时间[min]＝1.45

实施例10：5，5-二甲基-3-[5-(丙烷-1-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]- 1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮三氟醋酸盐

根据实施例9所描述的过程用120mg 2-氨基-5-N-丙基磺酰基苯并 咪唑制备此产品。

产量：43.5mg

MS(ES+)：m/e＝441.15

HPLC保留时间[min]＝0.96

实施例11：5，5-二甲基-3-(5-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡啶-4- 基甲基-咪唑烷-2，4-二酮三氟醋酸盐

根据实施例9所描述的过程用113mg 5-苯氧基-1h-苯并咪唑-2-基 胺制备此产品。产量：30.1mg

MS(ES+)：m/e＝427.16

HPLC保留时间[min]＝1.31

实施例12：5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-3-喹啉-3-基-咪唑烷-2，4- 二酮三氟醋酸盐

根据实施例9所描述的过程用72mg 3-氨基喹啉制备此产品。产 量：32.2mg

MS(ES+)：m/e＝346.14

HPLC保留时间[min]＝0.96

实施例13：3-[5-(2-氯-6-氟-苄基硫烷基)-2H-1，2，4-三唑-3-基]-5，5- 二甲基-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮三氟醋酸盐

根据实施例9所描述的过程用129mg 3-[(2-氯-6-氟代苄基)硫烷 基]-1h-1，2，4-三唑-5-胺制备此产品。

产量：37.4mg

MS(ES+)：m/e＝460.09

HPLC保留时间[min]＝1.24

实施例14：5，5-二甲基-3-(5-吗啉-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-吡啶 -4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮三氟醋酸盐

根据实施例9所描述的过程用84.6mg 3-氨基-5-吗啉代-1，2，4-三唑 制备此产品。产量：50.8mg

MS(ES+)：m/e＝371.17

1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)：d＝8.70(d，2H)；7.55(d， 2H)；4.20(d，2H)；3.65(m，4H)；3.22(m，4H)；1.58(s，6 H)

实施例15：5，5-二甲基-3-(5-吗啉-4-基-1，3，4-二唑-2-基)-1-吡啶- 基甲基-咪唑烷-2，4-二酮三氟醋酸盐

根据实施例9所描述的过程用84.1mg 5-吗啉-4-基-1，3，4-二唑-2- 基胺制备此产品。产量：13.3mg

MS(ES+)：m/e＝372.16

HPLC保留时间[min]＝0.75

实施例16：3-(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二英-7-基)-5，5-二 甲基-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮三氟醋酸盐

根据实施例9所描述的过程用96.6mg 7-氨基-2，2-二甲基-苯并[1，3] 二英-4-酮制备此产品。产量：33mg

MS(ES+)：m/e＝395

HPLC保留时间[min]＝1.15

实施例17：5，5-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-1-喹啉-4-基甲基-咪唑 烷-2，4-二酮

在0℃下，向344mg二-咪唑-1-基-甲酮及18mg咪唑在6ml四氢 呋喃中的溶液中缓慢加入300mg 2-氨基-4-甲基-噻唑在1ml四氢呋喃中 的溶液。在0℃下搅拌1小时后，加入320mg 2-甲基-2-[(喹啉-4-基甲基)- 氨基]-丙酸甲酯并且让所述反应混合物升温到室温。在室温下搅拌2小 时后，将所述溶液在70℃加热1小时。在冷却到室温之后，在减压下 除去所述混合物的溶剂，并用制备型HPLC纯化所述残余物(C18反相 色谱柱，用含有0.1％三氟醋酸的水/乙腈梯度洗脱)。冷冻干燥所述溶 液得到白色固体

产量：575mg。

MS(ES+)：m/e＝367

1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)：d＝9.03(d，1H)，8.38(d， 1H)；8.18(d，1H)；7.97(t，1H)；7.89(d，1H)；7.84(t， 1H)；7.32(s，1H)；5.26(s，2H)；2.38(s，3H)；1.50(s，6 H)

实施例18：5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)- 咪唑烷-2，4-二酮

用类似于实施例17的方法通过使用300mg相应的杂芳基胺代替 2-氨基-4-甲基-噻唑来制备此化合物。产量：45mg

MS(ES+)：m/e＝421

1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)：d＝8.97(d，1H)，8.42(s， 1H)；8.34(d，1H)；8.15(d，1H)；7.93(t，1H)；7.87(d， 1H)；7.81(t，1H)；5.26(s，2H)；1.50(s，6H)

实施例19：3-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基- 咪唑烷-2，4-二酮

用类似于实施例17的方法通过使用300mg相应的杂芳基胺代替 2-氨基-4-甲基-噻唑来制备此化合物。产量：246mg

MS(ES+)：m/e＝409

1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)：d＝8.97(d，1H)，8.33(d， 1H)；8.15(d，1H)；7.93(t，1H)；7.85(d，1H)；7.81(t， 1H)；7.28(s，1H)；5.23(s，2H)；1.48(s，6H)；1.30(s， 9H)

实施例20：5，5-二甲基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-1-喹啉-4-基甲基-咪唑 烷-2，4-二酮

用类似于实施例17的方法通过使用300mg相应的杂芳基胺代替 2-氨基-4-甲基-噻唑来制备此化合物。产量：195mg

MS(ES+)：m/e＝367

1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)：d＝8.99(d，1H)，8.35(d， 1H)；8.16(d，1H)；7.95(t，1H)；7.83(m，2H)；7.48(s， 1H)；5.25(s，2H)；2.48(s，3H)；1.50(s，6H)

实施例21：3-(5-异丙基-噻唑-2-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基- 咪唑烷-2，4-二酮

用类似于实施例17的方法通过使用300mg相应的杂芳基胺代替 2-氨基-4-甲基-噻唑来制备此化合物。根据由Paolo Pevarello等人在美 国专利申请2003134836公开的过程制备2-氨基-异丙基-1，3-噻唑。

产量：204mg

MS(ES+)：m/e＝395

1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)：d＝8.97(d，1H)，8.33(d， 1H)；8.15(d，1H)；7.92(t，1H)；7.78(m，2H)；7.52(s， 1H)；5.23(s，2H)；3.26(m，1H)；1.48(s，6H)；1.30(d， 6H)

实施例22：3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，5-二甲基-1-喹啉 -4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮

用类似于实施例17的方法通过使用300mg 5-环丙基-2-甲基-2H- 吡唑-3-基胺代替2-氨基-4-甲基-噻唑来制备以下化合物。另外，通过在 硅胶上用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的闪式色谱法来纯化所得到的粗产 品。产量：65mg

MS(ES+)：m/e＝390

1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)：d＝8.94(d，1H)；8.29(d， 1H)，8.13(a，1H)；7.89(t，1H)；7.76(t，1H)；7.68(d， 1H)；6.15(s，1H)；5.20(s，2H)；3.63(s，3H)；1.87(m， 1H)；1.47(s，6H)；0.87(m，2H)；0.65(m，2H)

实施例23-3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲 基-咪唑烷-2，4-二酮

向-20℃下的426mg三光气在2ml甲苯的溶液中加入在1ml甲苯中 的200mg 5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺并在室温下搅拌所述混合物1小 时。然后在80℃下加热所述反应混合物1小时。在减压下去除所述溶 剂之后，将所述残余物溶解于2ml四氢呋喃并加入在1ml甲苯中的 371mg 2-甲基-2-[(喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙酸甲酯。在室温下搅拌所得 到的溶液1小时然后在80℃下加热2小时。在冷却到室温之后，滤出 所分离出的所述固体并用制备型HPLC纯化所述滤液(C18反相色谱 柱，用含有0.1％三氟醋酸的水/乙腈梯度洗脱)。冷冻干燥所述溶液得 到固体，其被通过用正庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱的闪式色谱法进一步纯 化。蒸发含有所述产品的级分从而得到白色固体。

产量：8mg

MS(ES+)：m/e＝392

1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)：d＝13.80(s，1H)；8.89(d， 1H)，8.27(d，1H)；8.09(d，1H)；7.83(t，1H)；7.72(t， 1H)；7.55(d，1H)；6.13(s，1H)；5.13(s，2H)；1.41(s， 6H)；1.30(s，9H)

实施例24-3-(1-乙酰基-1H-吲哚-5-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲 基-咪唑烷-2，4-二酮

a)根据Allan E.Hydorn；J.Org.Chem.；1967；32(12)；4100-4101 所公开的过程通过使用1g 5-硝基吲哚制备N-乙酰基-5-硝基吲哚。

b)N-乙酰基-5-氨基吲哚：在氢气氛下将840mg N-乙酰基-5-硝基吲 哚、100mg在硫酸钡上的10％钯及10毫升乙醇的混合物搅拌2小时。 将所述混合物经化学洗脱管(chem elut cartridge)过滤并用乙醇洗脱所 述化合物。在减压下浓缩之后，用制备型HPLC(C18反相色谱柱，用含 有0.1％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)纯化所述残余物。冷冻干燥所述 溶液得到白色固体。产量：590mg。MS(ES+)：m/e＝175。作为上述 氢化作用的副产品，得到160mg 1-(5-氨基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮。 产量：160mg。MS(ES+)：m/e＝177。

c)用类似于实施例17的方法通过使用300mg N-乙酰基-5-氨基吲哚 代替2-氨基-4-甲基-噻唑来制备所述标题化合物。另外，通过在硅胶上 用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的闪式色谱法来纯化所得到的粗产品。

产量：130mg

MS(ES+)：m/e＝427

1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)：d＝8.90(d，1H)；8.43(d， 1H)，8.29(d，1H)；8.10(d，1H)；7.96(d，1H)；7.85(t， 1H)；7.73(m，2H)；7.68(d，1H)；7.42(d，1H)；6.85(d， 1H)；5.18(s，2H)；2.69(s，3H)；1.46(s，6H)

实施例25-3-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5，5-二甲基-1-喹 啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮

a)通过如实施例24所描述的N-乙酰基-5-硝基吲哚的催化还原制备 1-(5-氨基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮。

b)用类似于实施例17的方法通过使用160mg 1-(5-氨基-2，3-二氢- 吲哚-1-基)-乙酮作为起始材料制备所述标题化合物。在这种情况下，另 外通过在硅胶上用乙酸乙酯/乙醇梯度洗脱的闪式色谱法纯化所述产 品。

产量：9mg

MS(ES+)：m/e＝429

1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)：d＝8.88(d，1H)；8.25(d， 1H)，8.10(m，2H)；7.83(t，1H)；7.70(t，1H)；7.60(d， 1H)；7.33(s，1H)；7.23(d，1H)；5.13(s，2H)；4.15(t， 2H)；3.19(t，2H)；2.18(s，3H)；1.43(s，6H)

实施例26：3-(1H-吲哚-5-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷 -2，4-二酮

向20mg 3-(1-乙酰基-1H-吲哚-5-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基- 咪唑烷-2，4-二酮在1ml乙醇中的溶液中加入2.6mg氢氧化钾并在室温 下搅拌所得到的混合物1小时。通过过滤分离所述产品，溶解于2ml 乙腈与5ml水中并冷冻干燥从而得到白色固体。产量：9mg

MS(ES+)：m/e＝385

1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)：d＝11.30(s，1H)；8.88(d， 1H)；8.27(d，1H)，8.09(d，1H)；7.82(t，1H)；7.70(t， 1H)；7.61(m，2H)；7.48(d，1H)；7.45(t，1H)；7.13(dd， 1H)；6.51(s，1H)；5.15(s，2H)；1.44(s，6H)

实施例27-3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5- 二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮

根据由Daniel Elbaum等人在专利申请US 6114365所公开的过程 制备1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮。用类似于实施例 17的方法通过使用100mg 1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙 酮代替2-氨基-4-甲基-噻唑制备所述标题化合物。产量：28mg

MS(ES+)：m/e＝457

1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)：d＝8.97(d，1H)；8.34(d， 1H)，8.14(d，1H)；8.08(s，1H)；7.93(t，1H)；7.77(m， 2H)；7.49(d，1H)；7.12(d，1H)；5.23(s，2H)；3.93(s， 2H)；2.19(s，3H)；1.45(s，6H)；1.35(s，6H)

实施例28-3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1- 喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮

将230mg 3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲 基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮溶解于在一个工艺小瓶(process vial)中的5ml水与5ml 2N盐酸水溶液中。在用聚四氟乙烯隔膜密封 后，将该小瓶放入微波谐振腔中且在120℃下通过微波辅助加热搅拌所 述反应混合物15分钟(Emrys Optimizer，Personal Chemistry)。在减压 下除去所述溶剂并用制备型HPLC(C18反相色谱柱，用含有0.1％三氟 乙酸的水/乙腈梯度洗脱)纯化所述残余物。冷冻干燥所述溶液得到白色 固体。

MS(ES+)：m/e＝414

1H-NMR(500MHz ，DMSO/TMS)：d＝8.97(d，1H)；8.34(d， 1H)，8.15(d，1H)；7.93(t，1H)；7.69(t，1H)；7.73(d， 1H)；7.18(d，1H)；6.78(m，2H)；5.20(s，2H)；3.32(s， 2H)；1.44(s，6H)；1.28(s，6H)

用Waters 1525泵、Waters 2488UV检测器以及使用YMC J′sphere H80(30*2.1mm，4u，80A)柱的多通路传递的ESI-TOF质谱仪 (Micromass MUX-LCI)进行了LC/UV/MS实验。在220nm及254nm 处记录了UV数据。对于梯度分离，在1ml min-1的流速下将 H2O+0.05％TFA和ACN+0.05％TFA以95∶5(0min)到5∶95(3.4min) 到5∶95(4.4min)比例混合。

如下实施例29到70描述如上所定义的式(I)的产品的制备方法， 且是用于解释而非限制本发明。

以下描述实施例29到70的合成方法的一般过程：

步骤A和B：

将5,17mmol的1，1′-羰基二咪唑及0.86mmol咪唑溶解于10ml THF 并冷却到0℃。在15min内加入芳香胺(4,31mmol)在适当量THF(5到 10ml)中的溶液。让所述反应混合物达到室温并搅拌另外2h。然后加入 4,3mmol的Net3以及4,3mmol的2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯酸性盐酸盐并 且搅拌所得到的混合物直到所述反应完成。在所述溶剂蒸发之后，所 述粗产品纯度足够用于下一步骤。

步骤C：

将3mmol步骤2的产品溶解于5ml二烷与5ml 2N HCl的混合物 中并加热至回流3h。在蒸发所述溶剂之后，所得到的物质纯度足够用 于下一步骤。

步骤D：

将来自步骤C的0,317mmol所述hydantoine及0,634mmol 2-氯-4- 氯代甲基-吡啶溶解于5ml DMF中，并且在加入1,427mmol Cs2CO3之 后，将所得到的混合物加热到回流3h。在蒸发所述溶剂之后，将所述 残余物在硅胶上使用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱进行色谱处理。

步骤E：

将0,1mmol步骤4的产品以及0,15mmol任何的胺、酰胺或脲溶解 于5ml二烷中。在加入0,38mmol的Cs2CO3及0,012mmol的 Xanthphos及0,01mmol的Pd(Oac)2之后，将所得到的混合物加热到 120℃4到12h。用TLC监测该反应。在完成所述反应之后，过滤混 合物，蒸发所述溶剂并在HPLC系统上对所述残余物进行色谱处理。 收率介于9％与65％之间

步骤F：

将0,39mmol步骤4的产品与0,43mmol相应的酸溶解于5ml DMF 中，加入0,09mmol Pd(PPh3)4及0,9ml 1N Na2CO3并且将所得到的混 合物加热到100℃直到所述反应完成(用TLC监测)。蒸发所述溶剂并在 HPLC系统对所述残余物进行色谱处理。收率介于20％与70％之间

实施例29

3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-[2- (吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及E，用2-氨基吡嗪

测得的M+H+＝500.24

LC/MS保留时间[min]＝1.33

实施例30

3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-[2- (吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及E，用3-氨基吡啶

测得的M+H+＝499.25

LC/MS保留时间[min]＝1.36

实施例31

3-(5-叔丁基-异唑-3-基)-5，5-二甲基-1-[2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4- 基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮

在步骤A中从5-叔丁基-异唑-3-基胺开始以及使用步骤B、C、 D及E，用2-氨基吡嗪

测得的M+H+＝436.22

LC/MS保留时间[min]＝1.28

实施例32

3-(5-叔丁基-异唑-3-基)-5，5-二甲基-1-[2-(吡啶-4-基氨基)-吡啶-4- 基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮

在步骤A中从5-叔丁基-异唑-3-基胺开始以及使用步骤B、C、 D及E，用4-氨基吡啶

测得的M+H+＝435.22

LC/MS保留时间[min]＝1.34

实施例33

3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-[2- (吡啶-4-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮；与三氟醋酸的化合 物

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及E，用4-氨基吡啶

测得的M+H+＝499.25

LC/MS保留时间[min]＝1.23

实施例34

3-{4-[3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基- 2，4-二氧代-咪唑烷-1-基甲基]-吡啶-2-基}-1，1-二甲基-脲

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及E，用N，N-二甲基脲

测得的M+H+＝493.26

LC/MS保留时间[min]＝1.26

实施例35

3-{4-[3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基- 2，4-二氧代-咪唑烷-1-基甲基]-吡啶-2-基}-1，1-二甲基-脲

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及E，用N，N-二甲基脲

测得的M+H+＝493.26

LC/MS保留时间[min]＝1.26

实施例36

3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-(2-氯-吡啶-4-基 甲基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C及D

测得的M+H+＝441.17

LC/MS保留时间[min]＝1.95

实施例37

3-(5-叔丁基-异唑-3-基)-5，5-二甲基-1-[2-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-4- 基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮

在步骤A中从5-叔丁基-异唑-3-基胺开始以及使用步骤B、C、 D及E，用3-氨基吡啶

测得的M+H+＝435.22

LC/MS保留时间[min]＝1.34

实施例38

3-(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-5，5-二甲基-1-[2- (吡啶-4-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮

在步骤A中从1-(7-氨基-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙 酮开始以及使用步骤B、C、D及E，用4-氨基吡啶

测得的M+H+＝513.26

LC/MS保留时间[min]＝1.22

实施例39

N-{4-[3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基- 2，4-二氧代-咪唑烷-1-基甲基]-吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酰胺

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及E，用3-甲氧基苯甲酰胺

测得的M+H+＝556.26

LC/MS保留时间[min]＝1.52

实施例40

N-{4-[3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基- 2，4-二氧代-咪唑烷-1-基甲基]-吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲酰胺

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及E，用4-甲氧基苯甲酰胺

测得的M+H+＝556.26

LC/MS保留时间[min]＝1.47

实施例41

3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-[2-(2，6-二甲氧 基-嘧啶-4-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及E，用2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基胺

测得的M+H+＝560.26

LC/MS保留时间[min]＝1.21

实施例42

N-{4-[3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-2，4-二氧 代-咪唑烷-1-基甲基]-吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲酰胺

将50mg实施例40溶解于5ml乙醇中且加入5ml浓HCl。将所得 到的混合物加热到50℃并搅拌4小时。在真空中蒸发所述溶剂并收集 所述产品。

测得的M+H+＝514.25

LC/MS保留时间[min]＝1.21

实施例43

3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-[2-(2，5-二甲氧- 2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及E，用2，5-二甲氧-2H-吡唑-3-基胺

测得的M+H+＝516.26

LC/MS保留时间[min]＝1.39

实施例44

N-{4-[3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基- 2，4-二氧代-咪唑烷-1-基甲基]-吡啶-2-基}-2-甲氧基-异烟酰胺

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及E，用3-甲氧基苯甲酰胺

测得的M+H+＝557.24

LC/MS保留时间[min]＝1.76

实施例45

3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-[2-(4-甲氧基-苯 基氨基)-吡啶-4-基甲基]-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；与三氟醋酸的化 合物

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及E，用4-甲氧基苯胺

测得的M+H+＝528.25

LC/MS保留时间[min]＝1.57

实施例46

3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-[2-(2，6-二甲基- 嘧啶-4-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；与三氟醋 酸的化合物

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及E，用2，6-二甲基-嘧啶-4-基胺

测得的M+H+＝528.26

LC/MS保留时间[min]＝1.39

实施例47

3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-[2-( 噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮；与三氟醋酸的化合物

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及E，用2-氨基噻唑

测得的M+H+＝505.2

LC/MS保留时间[min]＝1.37

实施例48

3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-[2- (3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-吡啶-4-基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮；与三氟醋 酸的化合物

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及E，用3，4，5-三甲氧基苯胺

测得的M+H+＝588.27

LC/MS保留时间[min]＝1.52

实施例49

4-{4-[3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基- 2，4-二氧代-咪唑烷-1-基甲基]-吡啶-2-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺；与三 氟醋酸的化合物

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及F，用4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯硼酸

测得的M+H+＝554.27

LC/MS保留时间[min]＝1.3

实施例50

3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-[2-( 嘧啶-4-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮；与三氟醋酸的化合物

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及E，用4-氨基嘧啶

测得的M+H+＝500.24

LC/MS保留时间[min]＝1.34

实施例51

N-{4-[3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-2，4-二氧 代-咪唑烷-1-基甲基]-吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酰胺

从实施例44开始，使用与实施例42所描述的相同过程

测得的M+H+＝514.24

LC/MS保留时间[min]＝1.26

实施例52

3-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-5，5-二甲基-1-[2-(吡啶-3-基氨基)- 吡啶-4-基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮

在步骤A中从2-氨基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑开始以及使用步骤 B、C、D及E，用3-氨基吡啶

测得的M+H+＝452.19

LC/MS保留时间[min]＝1.22

实施例53

3-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-1-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-5，5-二甲 基-咪唑烷-2，4-二酮

在步骤A中从2-氨基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑开始以及使用步骤 B、C及D

测得的M+H+＝393.11

LC/MS保留时间[min]＝1.59

实施例54

3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-[2- (2，2，2-三氟-乙基氨基)-吡啶-4-基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮；与三氟醋酸的 化合物

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及E，用2，2，2-三氟乙基胺

测得的M+H+＝504.22

LC/MS保留时间[min]＝1.49

实施例55

3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-[2-(吡啶-4-基 氨基)-吡啶-4-基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮；

从实施例33开始，使用与实施例42所描述的相同过程

测得的M+H+＝457.23

LC/MS保留时间[min]＝1.04

实施例56

3-{4-[3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基- 2，4-二氧代-咪唑烷-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-苯甲酸乙酯；与三氟醋酸 的化合物

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及E，用3-氨基苯甲酸乙酯

测得的M+H+＝570.27

LC/MS保留时间[min]＝1.42

实施例57

3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)- 吡啶-4-基甲基]-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮

将50mg实施例40溶解于5ml乙醇中且加入5ml浓HCl。将所得 到的混合物加热到50℃并搅拌4小时。在真空中蒸发所述溶剂并收集 所述产品。

测得的M+H+＝486.25

LC/MS保留时间[min]＝1.24

实施例58

3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-[2-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基 氨基)-吡啶-4-基甲基]-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮

从实施例46开始，使用与实施例42所描述的相同过程

测得的M+H+＝486.26

LC/MS保留时间[min]＝1.02

实施例59

3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-吡啶- 4-基甲基]-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及F，用4-甲氧基苯基硼酸。将得到的3-(3，3- 二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基甲基]- 5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮在与实施例42中所描述的相同反应条件下 进行处理

测得的M+H+＝471.24

LC/MS保留时间[min]＝1.29

实施例60

4-{4-[3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代 -咪唑烷-1-基甲基]-吡啶-2-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及F，用4-甲氧基苯基硼酸。使所得到的3-(3，3- 二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-吡啶-4-基甲基]- 5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮在与实施例42中所描述的相同反应条件下 进行处理

测得的M+H+＝512.27

LC/MS保留时间[min]＝1.09

实施例61

3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-[2-(噻唑-2-基 氨基)-吡啶-4-基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮

从实施例47开始，使用与实施例42所描述的相同过程

测得的M+H+＝462.18

LC/MS保留时间[min]＝1.12

实施例62

3-{4-[3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基- 2，4-二氧代-咪唑烷-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及E，用3-氨基-N，N-二甲基-苯甲酰胺

测得的M+H+＝569.29

LC/MS保留时间[min]＝1.26

实施例63

3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-[2-(吡嗪-2-基 氨基)-吡啶-4-基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮

从实施例29开始，使用与实施例42所描述的相同过程

测得的M+H+＝458.23

LC/MS保留时间[min]＝0.95

实施例64

3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-[2-(吡啶-3-基 氨基)-吡啶-4-基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮

从实施例30开始，使用与实施例42所描述的相同过程

测得的M+H+＝457.24

LC/MS保留时间[min]＝1

实施例65

3-{4-[3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代 -咪唑烷-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺

从实施例62开始，使用与实施例42所描述的相同过程

测得的M+H+＝527.28

LC/MS保留时间[min]＝1.02

实施例66

5，5-二甲基-1-[2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-3-(1，3，3-三甲基- 2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-咪唑烷-2，4-二酮

在步骤A中从1，3，3-三甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基胺开始以及使用 步骤B、C、D及E，用2-氨基吡嗪

测得的M+H+＝472.25

LC/MS保留时间[min]＝1.26

实施例67

3-{4-[5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-(1，3，3-三甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6- 基)-咪唑烷-1-基甲基]-吡啶-2-基}-1，1-二甲基-脲

在步骤A中从1，3，3-三甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基胺开始以及使用 步骤B、C、D及E，用N，N-二甲基脲

测得的M+H+＝465.26

LC/MS保留时间[min]＝1.29

实施例68

3-{4-[3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基- 2，4-二氧代-咪唑烷-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-苯甲酸

将50mg实施例56溶解于5ml EtOH中并用1ml 1N NaOH处理。 将所得到的混合物加热到50℃两小时，在真空中去除所述溶剂并收集 所述产品。

测得的M+H+＝542.24

LC/MS保留时间[min]＝1.3

实施例69

3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-[2-(4-二甲基氨 基-苯基)-吡啶-4-基甲基]-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮

在步骤A中从1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮开始 以及使用步骤B、C、D及F，用4-N，N-二甲基氨基苯基硼酸。

测得的M+H+＝526.28

LC/MS保留时间[min]＝1.4

实施例70

3-{4-[5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-(1，3，3-三甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6- 基)-咪唑烷-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-苯甲酸

在步骤A中从1，3，3-三甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基胺开始以及使用 步骤B、C、D及E，用3-氨基苯甲酸乙酯。按实施例68所描述的处 理所得到的3-{4-[5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-(1，3，3-三甲基-2，3-二氢-1H- 吲哚-6-基)-咪唑烷-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-苯甲酸乙酯从而得到实 施例70

测得的M+H+＝514.25

LC/MS保留时间[min]＝1.39

实施例71a

3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-咪唑 烷-2，4-二酮

在0℃下，向838mg二-咪唑-1-基-甲酮及58mg咪唑在10ml四氢 呋喃中的溶液中缓慢加入880mg 1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚- 1-基)-乙酮在5ml四氢呋喃中的溶液。在0℃下搅拌90分钟之后，加入 0.60ml三乙胺及661mg 2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐并让所述反应混 合物升温到室温。在室温下搅拌2小时之后，将所述溶液在70℃加热6 小时。在冷却到室温之后，在减压下除去所述混合物的溶剂并通过在 硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱的闪式色谱来纯化所述残余物。合 并且蒸发含有所述产品的级分从而得到白色固体。

产量：920mg

测得的M+H+＝316

1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)：d＝8.50(s，1H)；7.93(s， 1H)；7.33(d，1H)；6.97(dd，1H)；3.90(s，2H)；2.17(s， 3H)；1.50(s，6H)；1.33(s，6H)

实施例71

3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-(2-氨基-吡啶-4- 基甲基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮

用注射器向630mg二苯基膦基-聚苯乙烯(由树脂结合的三苯基 膦，负载量2.2mmol/g)与157mg(2-氨基-吡啶-4-基)-甲醇在5ml四氢呋 喃中的混悬液中缓慢加入301mg偶氮二甲酸二异丙酯。在搅拌5分钟 之后，在室温下，加入100mg 3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲 哚-6-基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮在0.5ml四氢呋喃中的溶液。将所 得到的混合物搅拌16小时。在减压下除去所述溶剂之后，通过在硅胶 上用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的闪式色谱来纯化所述残余物。在减压下 除去所述溶剂并另外用制备型HPLC(C18反相色谱柱，用含有0.1％三 氟醋酸的水/乙腈梯度洗脱)纯化所述残余物。冷冻干燥所述溶液得到白 色固体。所述产品以其三氟醋酸盐形式得到。

产量：3mg

测得的M+H+＝422

1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)：d＝8.02(s，1H)；7.93(d， 1H)；7.83(m，2H)；7.36(d，1H)；7.04(d，1H)；6.92(s， 1H)；6.87(d，1H)；4.53(s，2H)；3.93(s，2H)；2.17(s， 3H)；1.44(s，6H)；1.34(s，6H)

实施例72a

3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-(2- 甲基硫烷基-嘧啶-4-基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮

向50mg 3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲 基-咪唑烷-2，4-二酮在1ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入4mg氢化 钠。在室温下搅拌5分钟之后，加入30％的4-(溴甲基)-2-(甲硫基)嘧啶 溶液138mg。在室温下将所得到的混合物搅拌16小时。在减压下去除 所述溶剂之后，通过在硅胶上用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的闪式色谱来 纯化所述残余物。合并且蒸发含有所述产品的级分从而得到白色固 体。

产量：43mg

测得的M+H+＝554

1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)：d＝8.58(d，1H)；8.00(s， 1H)；7.35(d，1H)；7.26(d，1H)；7.02(d，1H)；4.54(s， 2H)；3.91(s，2H)；3.28(s，3H)；2.15(s，3H)；1.43(s， 6H)；1.33(s，6H)

实施例72

3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-(2-氨基-嘧啶-4- 基甲基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮

40mg将3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲 基-1-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮溶解于2ml二氯甲 烷中且加入30mg 3-氯-过苯甲酸。在室温下搅拌1小时之后，用水处理 该反应混合物。用无水硫酸钠干燥该有机层。在过滤且减压浓缩所述 溶剂之后，将所述残余物溶解于在工艺小瓶中的1ml二烷与1ml 30％ 氨水溶液的混合物中。在用聚四氟乙烯隔膜密封之后，将该小瓶放入 微波谐振腔中并通过微波辅助加热(Emrys Optimizer，Personal Chemistry)在120℃下搅拌所述反应混合物30分钟。在减压下除去所 述溶剂并通过在硅胶上用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的闪式色谱来纯化所 述残余物。在蒸发所合并的级分之后，将所述残余物溶解于2ml乙腈 与5ml水的混合物中。冷冻干燥所述溶液得到白色固体。

产量：11.2mg

测得的M+H+＝423

1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)：d＝8.17(d，1H)；8.00(s， 1H)；7.34(d，1H)；7.04(d，1H)；6.60(m，3H)；4.40(s， 2H)；3.91(s，2H)；2.17(s，3H)；1.41(s，6H)；1.33(s， 6H)

实施例73

3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-吡啶 -4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮

在80℃下，将100mg 3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6- 基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮、516mg碳酸铯及80mg 4-溴甲基-吡啶 氢溴酸盐在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液搅拌4小时。加入250mg 碳酸铯及40mg 4-溴甲基-吡啶氢溴酸盐并在80℃下进一步搅拌该反应 混合物2小时。在加入150mg碳酸铯及15mg 4-溴甲基-吡啶氢溴酸盐 之后，在80℃下将该混合物再次搅拌2小时。在冷却到室温之后，滤出 所分离出的固体并用制备型HPLC(C18反相色谱柱，用含有0.1％三氟 醋酸的水/乙腈梯度洗脱)纯化滤液。冷冻干燥该溶液得到白色固体。

产量：108.5mg

测得的M+H+＝407

1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)：d＝8.72(d，2H)；8.05(s， 1H)；7.76(d，2H)；7.37(d，1H)；7.07(d，1H)；4.78(s， 2H)；3.93(s，2H)；2.18(s，3H)；1.41(s，6H)；1.33(s， 6H)

实施例74

3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基 -咪唑烷-2，4-二酮

将45mg 3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲 基-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮溶解于在一个工艺小瓶中的0.5ml 二烷与0.5ml的1N盐酸水溶液的混合物中。将该小瓶用聚四氟乙烯 隔膜密封并放入微波谐振腔中。通过微波辅助加热(Emrys Optimizer， Personal Chemistry)在120℃下搅拌所述反应混合物15分钟。在减压下 除去所述溶剂之后，用制备型HPLC(C18反相色谱柱，用含有0.1％三 氟醋酸的水/乙腈梯度洗脱)来纯化所述残余物。冷冻干燥所合并的含有 所述产品的级分得到白色固体，将其用碳酸氢钠饱和水溶液处理并用 乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥该有机层。过滤并减压浓缩所述溶 剂得到白色固体。

产量：58mg

测得的M+H+＝365

1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)：d＝8.75(d，2H)；7.81(d， 2H)；7.14(d，1H)；6.70(d，1H)；6.66(s，1H)；4.80(s， 2H)；3.29(s，2H)；1.40(s，6H)；1.26(s，6H)

实施例75

1-(2-氨基-嘧啶-4-基甲基)-3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)- 5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮

用类似于实例A003403576的方法通过使用45mg 3-(1-乙酰基-3，3- 二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-(2-氨基-嘧啶-4-基甲基)-5，5-二甲基- 咪唑烷-2，4-二酮作为起始材料制备以下化合物。

产量：30mg

测得的M+H+＝381

1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)：d＝8.25(d，1H)；7.18(d， 1H)；6.75(m，2H)；6.71(s，1H)；4.49(s，2H)；3.31(s， 2H)；1.42(s，6H)；1.27(s，6H)

实施例76a

1，3，3-三甲基-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

在0℃下，向400mg 3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入350mg叔丁醇钾及443mg碘代甲 烷。在搅拌1小时之后，在减压下去除所述溶剂。将所述残余物溶解 于二氯甲烷与水的混合物中。用硫酸钠干燥所述有机层并在减压下去 除所述溶剂。通过在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱的闪式色谱来 纯化该残余物。蒸发含有所述产品的级分从而得到白色固体。

产量：110mg

测得的M+H+＝

1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)：d＝7.50(d，1H)；7.23(m， 2H)；3.20(s，2H)；2.80(s，3H)；1.27(s，6H)

实施例76b

1，3，3-三甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基胺

在氢气氛下，将100mg 1，3，3-三甲基-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚、 15mg在碳上的10％钯以及2ml甲醇的混合物搅拌1小时。将该混合物 经化学洗脱管过滤并用乙醇洗脱所述化合物。在减压下浓缩之后，所 述残余物直接进行后续反应而不进一步纯化。

产量：90mg

测得的M+H+＝

1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)：d＝6.61(d，1H)；5.85(dd， 1H)；5.75(d，1H)；4.68(s，2H)；2.92(s，2H)；2.49(s， 3H)；1.15(s，6H)

实施例76c

3，3-二甲基-2，6-二硝基-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑1，1-二氧化物

将5g 3，3-二甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑1，1-二氧化物在28ml硫 酸与2ml硝酸的混合物中的溶液在室温下搅拌。在搅拌48小时之后， 加入2ml硝酸且在室温下将该溶液进一步搅拌2小时。将所述混合物 加入到冰水中并通过过滤收集所得到的沉淀且用额外的水洗涤。将所 述残余物用50ml甲苯共蒸发两次。

产量：6.54g

测得的M+H+＝288

1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)：d＝9.19(s，1H)；8.75(d， 1H)；8.32(d，1H)；1.93(s，6H)

实施例76d

3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1，2-苯并异噻唑-6-基胺

在氢气氛下，将7.8g 3，3-二甲基-2，6-二硝基-2，3-二氢-1，2-苯并异噻 唑1，1-二氧化物、1.18g在碳上的10％钯、60ml在甲醇中的8N盐酸溶 液以及240ml甲醇的混合物搅拌2小时。然后进一步加入0.5g在碳上 的10％钯并在1.5巴的氢气压力下搅拌该混悬液16小时。将该混合物 经化学洗脱管过滤并用另外的甲醇洗脱所述化合物。在减压下浓缩之 后，将所述残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用硫 酸钠干燥所述有机层且在过滤后蒸发所述透明溶液从而得到白色固 体。

产量：2.94g

测得的M+H+＝212

1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)：d＝7.53(d，1H)；7.07(d， 1H)；6.95(s，1H)；6.00(s，2H)；1.78(s，6H)

实施例76e

3-(3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1，2-苯并异噻唑-6-基)-5，5- 二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮

在-20℃下，向466mg双光气在5ml二氯乙烷的溶液中加入在2ml 二氯乙烷中的200mg 3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1，2-苯并异噻 唑-6-基胺并在室温下搅拌该混合物1小时。然后在60℃下将所述反应 混合物加热1小时。在减压下去除所述溶剂之后，用二氯甲烷稀释所 述反应混合物并加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液。用无水硫酸钠干燥该 有机层。在过滤及蒸发之后，将所述残余物溶解于5ml四氢呋喃中并 加入在3ml四氢呋喃中的243mg 2-甲基-2-[(喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙酸 甲酯。将所得到的溶液在室温下搅拌2小时。在减压下去除所述溶剂 之后，将所述固体悬浮于10ml二氯甲烷中。通过过滤收集所述沉淀并 通过在硅胶上用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的闪式色谱将其纯化。合并且 蒸发含有所述产品的级分从而得到白色固体。

产量：10mg

测得的M+H+＝

1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)：d＝8.87(d，1H)；8.39(s， 1H)；8.27(d，1H)；8.18(d，1H)；8.13(d，1H)；8.08(d， 1H)；7.83(t，1H)；7.68(m，2H)；5.16(s，2H)；1.93(s， 6H)；1.48(s，6H)

实施例77

5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-3-(1，3，3-三甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6- 基)-咪唑烷-2，4-二酮

用类似于实例A003410455的方法通过使用90mg 1，3，3-三甲基-2，3- 二氢-1H-吲哚-6-基-基胺作为起始材料制备以下化合物。通过使用在硅 胶上用正庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱的闪式色谱进行纯化。合并且蒸发含 有所述产品的级分从而得到白色固体。

产量：18mg

测得的M+H+＝429

1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)：d＝8.88(d，1H)；8.25(d， 1H)；8.09(d，1H)；7.82(t，1H)；7.70(t，1H)；7.56(d， 1H)；7.09(d，1H)；6.65(dd，1H)；6.54(d，1H)；5.13(s， 2H)；3.11(s，2H)；2.73(s，3H)；1.40(s，6H)；1.27(s， 6H)

实施例78a

2-(2，4-二硝基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯

在室温下，将1g 2-甲基-2-苯基-丙酸乙酯在14ml硫酸与1ml硝酸 的混合物中的溶液搅拌4小时。将所述混合物加入到冰水中并用乙酸 乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤所述有机层并用无水硫酸钠加 以干燥。过滤并减压浓缩所述溶剂得到黄色固体。通过在硅胶上用正 庚烷/二氯甲烷梯度洗脱的闪式色谱纯化所述残余物。合并且蒸发含有 所述产品的级分从而得到黄色固体。

产量：560mg

测得的M+H+＝

1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)：d＝8.69(d，1H)；8.53(dd， 1H)；8.10(d，1H)；4.02(q，2H)；1.65(s，6H)；1.12(t， 3H)

实施例78b

6-氨基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮

在氢气氛下，将560mg 2-(2，4-二硝基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯、31mg 在碳上的10％钯及10ml甲醇的混合物搅拌2小时。将所述混合物经化 学洗脱管过滤并用另外的甲醇洗脱所述化合物。在减压下浓缩后，通 过在硅胶上用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的闪式色谱纯化所述残余物。合 并且蒸发含有所述产品的级分从而得到白色固体。

产量：250mg

测得的M+H+＝

1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)：d＝10.00(s，1H)；6.85(d， 1H)；6.12(m，2H)；5.01(s，2H)；1.15(s，6H)

实施例78c

3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-喹啉- 4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮

在0℃下，向110mg二-咪唑-1-基-甲酮与6mg咪唑在2ml四氢呋 喃中的溶液中缓慢加入100mg 6-氨基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮在 1ml四氢呋喃中的溶液。在0℃下搅拌30分钟及在室温下搅拌1小时 之后，加入103mg 2-甲基-2-[(喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙酸甲酯并让所述 反应混合物升温到室温。在室温下搅拌16小时之后，将所述溶液在70 ℃下加热1小时。在冷却到室温之后，在减压下去除所述混合物的溶 剂并用制备型HPLC(C18反相色谱柱，用含有0.1％三氟醋酸的水/乙 腈梯度洗脱)纯化所述残余物。冷冻干燥所述溶液得到白色固体，通过 在硅胶上用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的闪式色谱将其进一步纯化。合并 且蒸发含有所述产品的级分从而得到白色固体。

产量：7.5mg

测得的M+H+＝429

1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)：d＝10.50(s，1H)；8.87(d， 1H)；8.25(d，1H)；8.09(d，1H)；7.82(t，1H)；7.70(t， 1H)；7.63(d，1H)；7.42(d，1H)；7.07(d，1H)；7.01(s， 1H)；5.14(s，2H)；1.43(s，6H)；1.29(s，6H)

实施例79a

3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑1，1-二氧化物

在0℃下，向1g 3，3-二甲基-2，6-二硝基-2，3-二氢-1，2-苯并[d]异噻唑 1，1-二氧化物在10ml硫酸中的溶液中加入0.41g苯甲醚并在0℃下搅拌 该混合物30分钟。然后将所述反应混合物加入到冰水中并用乙酸乙酯 萃取。用无水硫酸钠干燥所述有机层。在过滤及减压去除所述溶剂之 后，通过在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱的闪式色谱纯化所述残 余物。合并且蒸发含有所述产品的级分从而得到黄色固体。

产量：0.74g

测得的M+H+＝243

1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)：α＝8.56(s，1H)；8.52(d， 1H)；8.37(s，1H)；8.02(d，1H)；1.58(s，6H)

实施例79b

2，3，3-三甲基-6-硝基-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑1，1-二氧化物

在0℃下，向200mg 3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑 1，1-二氧化物在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入19.8mg氢化 钠。在0℃下搅拌10分钟之后，加入176mg碘代甲烷。让所述反应混 合物升温到室温并搅拌2小时。在减压下去除所述溶剂之后，通过在 硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱的闪式色谱纯化所述残余物。蒸发 所述合并的级分得到白色固体。

产量：195mg

测得的M+H+＝257

1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)：d＝8.70(s，1H)；8.58(dd， 1H)；8.13(d，1H)；2.79(s，3H)；1.53(s，6H)

实施例79c

2，3，3-三甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1，2-苯并异噻唑-6-基胺

在氢气氛下，将190mg 2，3，3-三甲基-6-硝基-2，3-二氢-1，2-苯并异噻 唑1，1-二氧化物、24mg在碳上的10％钯以及10ml甲醇的混合物搅拌1 小时。将所述混合物经化学洗脱管过滤并用另外的甲醇洗脱所述化合 物。在减压下浓缩所述滤液得到白色固体。

产量：160mg

测得的M+H+＝227

1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)：d＝7.33(d，1H)；6.87(dd， 1H)；6.79(d，1H)；5.67(s，2H)；2.65(s，3H)；1.36(s， 6H)

实施例79d

5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-3-(2，3，3-三甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢- 1H-1，2-苯并异噻唑-6-基)-咪唑烷-2，4-二酮

在0℃下，向142mg二-咪唑-1-基-甲酮及8mg咪唑在6ml四氢呋 喃中的溶液中缓慢加入165mg 2，3，3-三甲基-1，1-二氧代-2，3二氢-1H- 1，2-苯并异噻唑-6-基胺在1ml四氢呋喃中的溶液。在0℃下搅拌30分 钟及在室温下搅拌1小时之后，加入132mg 2-甲基-2-[(喹啉-4-基甲基)- 氨基]-丙酸甲酯并在室温下将所述反应混合物搅拌16小时。然后在70 ℃下将所述溶液加热3小时。在冷却到室温之后，在减压下去除所述 混合物的溶剂并用制备型HPLC(C18反相色谱柱，用含有0.1％三氟醋 酸的水/乙腈梯度洗脱)纯化所述残余物。冷冻干燥所述溶液得到白色固 体，将其在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用硫酸钠干燥 所述有机层以及在过滤后蒸发所述透明溶液从而得到残余物，将其溶 解于10ml乙腈与5ml水的混合物中。冷冻干燥得到白色泡沫状物质。

产量：27mg

测得的M+H+＝479

1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)：d＝8.87(d，1H)；8.27(d， 1H)；8.09(m，2H)；7.95(d，1H)；7.88(dd，1H)；7.82(t， 1H)；7.69(m，2H)；5.15(s，2H)；2.77(s，3H)；1.52(s， 6H)；1.47(s，6H)

起始材料

2-氯-4-氯代甲基吡啶的合成

将10g 2-氯-4-甲基吡啶溶解于50ml CH3CN中并加热到85℃。然 后在5分钟的时间内加入32g N-氯代丁二酰亚胺与1,6g AIBN的混合 物。将所得到的混合物回流两小时，然后在真空下去除所述溶剂，用 100ml CH2Cl2处理所述残余物并用水洗涤2次。收集所述有机相，用 Na2SO4加以干燥并将在所述溶剂蒸发之后得到的残余物蒸馏(80℃， 100mTorr)。收率79％

在WO 2002066470及WO 2004014871中描述了1-(6-氨基-3，3-二甲 基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮的合成方法。

用类似于1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮的合成方 法进行1-(7-氨基-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮的合成

实施例80：5-苯并[b]噻吩-3-基甲基-3(1H-吲唑-5-基)-1-吡啶-4-基 甲基-咪唑烷-2，4-二酮

将1g(0.73mmol)Rapp Polymer Polystyrene AM RAM树脂用20ml 在DMF中的10％哌啶处理30分钟从而去除Fmoc保护基并提供由树 脂结合的游离胺。然后用6×8ml DMF洗涤所述树脂，之后用 0.388g(0.88mmol)Fmoc-D-3-苯并噻吩基丙氨酸、0.458g(0.88mmol) pyBOP及0.305ml(1.75mmol)DIEA的偶联混合物处理并在室温下振摇 15小时。然后用4×8ml DMF洗涤所述树脂并用10ml在DMF中的 10％哌啶处理30分钟。然后用4×8ml DMF，2×10ml DCM，2×10 ml甲醇洗涤所述树脂并让其在空气中干燥。用3×10ml原甲酸四甲 酯(TMOF)与THF的1∶1混合物洗涤所述干燥树脂，接着用在5ml的 在THF中的1∶1TMOF中的0.413ml(4.38mmol)4-吡啶-甲醛加以处理 并在室温下搅拌15小时。用3×8ml在THF中的1∶1TMOF洗涤所述 树脂并用20ml预先由100ml在THF中的1.0M NaCNBH3、10ml甲醇 与1ml乙酸制备的溶液加以处理。在室温下将所述树脂混悬液搅拌6 小时。然后用1×10ml甲醇、3×10ml在DMF中的30％乙酸、1×10 ml甲醇、3×10ml DCM、1×10ml甲醇、3×10ml DCM洗涤所述树 脂并且最后用1×10ml甲醇洗涤，之后让所述树脂在空气中干燥。同 时，将0.591g(4.44mmol)1H-吲唑-5-基胺溶解于10ml DCM中并用 0.775ml DIEA加以处理，用冰水浴加以冷却，之后用4ml在甲苯中的 20％光气处理并搅拌1小时。在减压下蒸发所得到的溶液从而去除挥 发性组分。然后，将所述残余物溶解于15ml DCM、0.636ml DIEA中， 并加入到官能化的树脂，接着在室温下搅拌15小时。用1×10ml DCM、3×10ml DMF、2×10ml DCM、2×10ml甲醇、2×10ml DCM 及2×10ml甲醇洗涤树脂成品。在真空下干燥所述树脂，之后用6ml 95∶5的TFA∶H2O处理且搅拌24小时。滤出所述树脂并将其用另外5ml TFA∶H2O混合物洗涤。在真空下将所合并的滤液蒸干。用制备型HPLC 纯化所述粗残余物并用LC/MS表征所述最终产品。冷冻干燥所需要的 级分得到0.022g所希望的化合物。

MS(ES+)：m/e＝453

实施例81：药物组合物

按下式制备片剂：

实施例21的产品…………………………………………0.2g

用于片剂成品的赋形剂重量为…………………………1g

(所述赋形剂具体为：乳糖、滑石粉、淀粉、硬脂酸镁)。

实施例82：药物组合物

按下式制备片剂：

实施例27的产品…………………………………………0.2g

用于完成的片剂的赋形剂重量为………………………1g

(所述赋形剂具体为：乳糖、滑石粉、淀粉、硬脂酸镁)。

上述的药物组合物实施例81与82举例说明了本发明，可以理解 的是，可以用本发明的其它优选的式(I)产品制备相同的制剂，并构成 本发明的一部分。