本发明涉及新化合物和将所述化合物用于制备药物和诊断剂的应用。

血管发生，也称作新血管形成，是新血管形成的基本过程。在正常的 生理条件下，血管发生被高度调节并且是生殖、胚胎发育和伤口愈合所必 需的(Folkman和Shing，1992，J.Biol.Chem(生物化学杂志)，267，10931)。 然而，血管发生还在不同的病理条件下发生，包括眼新血管形成，诸如在 糖尿病性视网膜病、年龄相关的黄斑变性和各种其它的眼病中，炎性疾病 如类风湿性关节炎，肿瘤生长和迁移中(Folkman和Shing，1992，J.Biol. Chem(生物化学杂志)，267，10931)。

血管发生是高度调节的过程，其响应于各种促生血管刺激物如生长因 子，细胞因子及其它生理分子以及其它因子如低氧和低pH而发生 (Folkman和Shing，1992，J.Biol.Chem(生物化学杂志)，267，10931)。用 于形成新血管的生血管级联需要各种分子的合作，所述分子调节必需的细 胞过程诸如细胞外基质(ECM)重塑、侵入、迁移、增殖、分化和管形成 (Brooks，1996，Eur.J.Cancer(欧洲癌症杂志)，32A，2423)。在起始阶段后， 促生血管分子如VEGF，bFGF，PDGF及其它通过刺激它们的细胞表面受体 例如VEGFR2-Flk1/KDR来激活内皮细胞。这些激活的细胞被历了细胞增 殖、细胞黏附分子的提高的表达、蛋白水解酶的增加的分泌和增加的细胞 迁移和侵入的过程。许多独特的分子涉及促进增殖和侵入，包括进行黏附 的整联蛋白、选择蛋白和免疫球蛋白基因超家族的成员以及降解ECM的 蛋白水解酶，诸如基质金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶(Brooks，1996，Eur.J. Cancer(欧洲癌症杂志)，32A，2423)。最后，与ECM成分和可溶性因子相互 作用的来自细胞表面受体的生化信号的复杂级联，导致腔形成并分化成成 熟的血管。

抑制涉及生血管级联的不同分子已显示在用于癌症和年龄相关的黄 斑变性(AMD)的动物模型和临床研究(Madhusudan，2002，Curr.Op.Pharm. (当前眼科药学)，2，403；Folkman，2001，Thromb Haemost，86，23；Eyetech Study Group(眼睛技术研究小组)，2003，Ophthalmology(眼科学)，110，979； Ferrara，2002，Semin Oncol.6增刊16，10)中预防血管发生和有效治疗新血 管病。这些生血管抑制剂的大部分涉及阻断由VEGF或PDGF诱导的起始 生长因子介导的激活步骤。这些方法仅靶向多组促生血管刺激物的一个分 子或小组。然而，血管发生响应于各种生长因子诸如VEGF，bFGF，PDGF 及其它而发生(Folkman和Shing，1992，J.Biol.Chem(生物化学杂志)，267， 10931)。因此，由于该多种刺激物造成的干扰抑制血管发生的更一般的方 法将会更加有利。

对细胞向ECM的粘附-被激活的内皮细胞(EC)的激活、存活、靶向 和迁移的基本步骤-的抑制是对于抗血管发生的最有前景的靶向机制。这 些相互作用的大部分由整联蛋白、多功能细胞黏附受体的家族所介导。

所述整联蛋白家族的成员是介导细胞-细胞、细胞-细胞外基质和细胞- 病原体(pathogene)相互作用的非共价连接的α/β杂二聚体。这些I型跨膜 蛋白在不同的细胞上进行表达并且需要二价阳离子来发挥它们的生理功 能。直到现在，已知19种不同的整联蛋白α亚基和8种不同的β亚基组 合以形成至少25种不同的具有不同配体特异性的α/β杂二聚体。对于许多 整联蛋白的细胞外结构域的配体是细胞外基质的蛋白质，由此在大多数情 况下，具有氨基酸序列RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)的共有基序被识别。 整联蛋白的细胞内结构域直接或间接连接于细胞内成分诸如激酶和细胞 骨架。整联蛋白充当双向信号传导受体，由此蛋白质活性和基因表达通过 整联蛋白响应于配体与其细胞外整联蛋白结构域的结合而变化，这也被称 为从外向内的信号传导。在另一方面，整联蛋白的亲和性响应于细胞内变 化诸如蛋白质与整联蛋白的细胞内结构域结合而受到调节，这也被称为从 内向外的信号传导(Humphries，2000，Biochem.Soc.Trans.，28，311；Hynes， 2002，Cell(细胞)110，673)。

大量关于在被激活的内皮细胞上的整联蛋白模式的研究，小鼠基因敲 除研究和在血管发生动物模型中用抗体、肽和小分子进行的抑制研究提供 了关于涉及血管发生的关键步骤的整联蛋白和ECM蛋白质的信息(Brooks， 1994，Science(科学)，264，569；Brooks，1996，Eur.J.Cancer(欧洲癌症杂志)， 32A，2423；Mousa，2002，当前化学生物学评论(Curr.Opin.Chem Biol)，6， 534；Hynes，2002，Cell(细胞)，110，673；Hynes，2002，Nature Medicine(自然 医学)，8，918；Kim，2000，Am.J.Path.，156，1345)。由此，变得清楚的是，上 述所有的玻连蛋白受体αvβ3，αvβ5和纤连蛋白受体α5β1在血管发生中具 有关键作用。整联蛋白的基因缺失研究认为几乎所有的整联蛋白都有关键 作用。缺失产生的缺陷提示了不同整联蛋白对于组织完整性的维持和细胞 迁移的促进的广泛贡献。但是，仅仅α5和β1及其配体纤连蛋白的缺失， 导致具有重大血管缺陷的胚胎形成致死性，由此αv，β3和β5基因的缺损 不能阻断血管发生并且在一些情况中甚至增加血管发生(Hynes，2002， Nature Medicine(自然医学)，8，918)。此外，α5β1在休眠内皮细胞中较弱表 达但是在增殖的内皮细胞中较强表达。其表达在人肿瘤中并且在用生长因 子刺激后在血管上被明显上调(Kim，2000，Am.J.Path，156，1345；Collo， 1999，J.Cell Sc，112，569)。α5β1纤连蛋白相互作用促进了内皮细胞在体内 和体外的存活(Kim，2002，J.Clin.Invest.(临床研究杂志)，110，933；Kim， 2000，J.Biol.Chem(生物化学杂志).，275，33920)。此外，实验研究确定了 α5β1在αvβ3介导的血管发生的调节中的基本作用(Kim，2000，J.Biol. Chem(生物化学杂志).，275，33920)。

只有α5β1的遗传学和药理学数据是一致的并且证实α5β1对于血管发 生的基本作用。因此，α5β1应该是开发抗生血管药物的优选的靶标。因此， 整联蛋白α5β1的拮抗剂对于治疗肿瘤、眼和炎症过程中的新血管形成具 有巨大的治疗潜能。在多种模型中由多种生长因子诱导的血管发生被α5β1 拮抗剂阻抑(Varner，1998，98(增刊)，1-795，4166；Kim，2000，Am.J.Path， 156，1345)。此外，这些拮抗剂还抑制肿瘤血管发生，由此导致人类肿瘤在 动物模型中的退化(Kim，2000，Am.J.Path，156，1345)。

根据这些整联蛋白在血管发生中重要性的科学发现，已被采取了认真 的努力来开发各种抑制剂。

关于整联蛋白存在被开发的至少三类主要试剂，特别是α5β1整联蛋 白拮抗剂。这些包括抗体诸如单克隆抗体、多克隆抗体和抗体片段(Kim， 2000，Am.J.Path.，156，1345，WO2005/092073，WO2004/056308)，天然肽 诸如来源于毒液的“解联蛋白”肽(Marcinkiewicz，1999，Biochemistry(生物 化学)，38，13302)、合成肽(Koivunen，1994，J.Biol.Chem(生物化学杂志).， 124，373)和非肽类小分子诸如螺化合物(WO97/33887)。

尽管这些化合物主要适合于作为α5β1拮抗剂，但是它们具有一些缺陷。 例如，抗体是通常具有高活性并且对于靶向分子具有特异性的复合生物分 子。但是，非人来源的抗体在后来的人的治疗中会导致免疫应答或所述分 子必须以特殊的另外的方法被人源化。此外，人免疫系统能够发展针对治 疗性抗体(抗-特应抗体)的抗原结合区域的抗体。针对治疗性抗体的免疫应 答的发展可导致人体中的免疫问题并且可以降低或抑制抗体的功效。此 外，抗体的产生需要特殊的处理从而避免任何污染物诸如感染性蛋白质或 其它蛋白质性物质，其可能在应用于患者后具有有害效果。此外，这些分 子的高分子量在患者的治疗过程中，将药物的可能给药途径局限于静脉内 途径。由于高分子量，可能会限制组织渗透，其可以导致不充足的药物递 送。对于治疗某些疾病这可能是缺陷，如对于实体瘤，由于增加的肠液压， 或纤维变性疾病，由于在受影响组织中的致密细胞外基质。

存在一些已知的基于天然配体衍生的RGD-序列的肽性α5β1抑制剂， 但是这些抑制剂在大多数情况下显示无或仅有有限的针对其它整联蛋白 的特异性。此外，肽分子通常在它们作为药物的应用中是不利的。其一个 方面在于针对天然存在的蛋白酶的有限的稳定性中。另一个方面是由于它 们的亲水性质造成的可能的给药途径的限制。

一种被认为通过α5β1起作用的纤连蛋白衍生的肽(US 6,001,965)在小 鼠肿瘤模型中显示抗转移活性(Stoeltzing，2003，Int.J.Cancer(国际癌症杂 志)104，496)和对细胞侵入的抑制(Livant，2000，Cancer Res.(癌症研究)，60， 309)，但是不能显示对α5β1-纤连蛋白相互作用的直接抑制。所述肽仅结 合于α5β1而不影响纤连蛋白结合，和结合于αvβ3整联蛋白(Cianfrocca， 在关于抗生血管剂的第6次国际座谈会上的讨论会议，圣地亚哥，2004年 1月30日-2月1日)。因此，作用的分子机制和特异性仍不清楚并且对于 关于将纤连蛋白的假定的第二，所谓的协同，整联蛋白结合位点衍生的肽 作为α5β1的抑制剂的应用仍存有疑问。

本领域合成的小分子例如描述在国际专利申请WO 97/33887中，其公 开了包括作为核心元件的螺部分的化合物，所述核心元件存在对于整联蛋 白结合明显需要的三个部分。然而，由于包含在这些化合物中的螺部分， 它们难以合成并且由于连接于所述核心的三个部分，它们提供相对较高的 分子量。

在国际专利申请WO 2005/090329中公开的小分子包含环状核心结 构，其还具有与整联蛋白的完全相互作用所必需的三个部分。

国际专利申请WO 95/32710公开了将苄基残基用作核心元件。然而， 这些化合物似乎缺乏对于特别是与前述疾病的病理机制相关的整联蛋白 的所需要的特异性。

因此，本发明的一个目的是提供适合于与整联蛋白相互作用的化学化 合物，更特别地与某些整联蛋白种类诸如整联蛋白α5β1特异性相互作用 的化学化合物。本发明的另一个目的是提供对于α5β1的拮抗剂，其优选 地显示增加的活性、稳定性、选择性和合成可达性。本发明的另一个问题 是提供对于疾病、优选地对于涉及整联蛋白介导的作用和方法的疾病的治 疗新模式。

在第一个方面，本发明涉及的问题通过式(I)的化合物得到解决，

G——Z——A——Ar——Ψ

           (I)

其中

A是选自包含芳香族杂环5元环系统的组的基团；

Ar是选自包含任选地取代的5和6元芳香环系统的组的基团，

其中所述环系统含有0，1，2或3个杂原子，所述杂原子选自包含N， O和S的组；

Z是单独并且独立地选自包含(CH2)n-E-(CH2)m-L-(CH2)k和 (CH2)m-L-(CH2)k的组的基团，其中

E是不存在或存在的基团，其中如果E存在的话，E选自包含O，S，NH， NRa，CO，SO，SO2，乙炔和取代的乙烯的组；

L是不存在或存在的基团，其中如果L存在的话，L单独地并且独立 地选自包含O，S，NH，NRb，CO，SO，SO2，取代的乙烯和乙炔的组；和

k，m和n单独地并且独立地是0，1，2或3；

Ψ是式(II)的基团

其中

Q是选自包含下列的组的基团：直接的键，C1-C4烷基，C＝O，C＝S，O， S，CRaRb，NRa-NRb，N＝N，CRa＝N，N＝CRa，(C＝O)-O，O-(C＝O)，SO2，NRa， (C＝O)-NRa，NRa-(C＝O)-NRb，NRc-(C＝O)，O-(C＝O)-NRc，NRc-(C＝O)-O， NRc-(C＝S)，(C＝S)-NRc，NRc-(C＝S)-NRd，NRc-SO2和SO2-NRc。

R1、Ra、Rb、Rc和Rd是单独地和独立地选自包含下列的组的基团：H、 烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基(heterocycloyl)、取代 的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的 芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、 杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷 基、烷氧基环烷基、取代的烷氧基环烷基、烷氧基杂环基、取代的烷氧基 杂环基、烷氧基芳基、取代的烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、取代的烷氧基 杂芳基、烷硫基烷基、取代的烷硫基烷基、烷硫基环烷基和取代的烷硫基 环烷基、羟基、取代的羟基、氧代、硫代、取代的硫代、氨基羰基、取代 的氨基羰基、甲酰基、取代的甲酰基、硫醛基、取代的硫醛基、氨基、取 代的氨基、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、肼基、取代的肼基、 二氮烯、取代的二氮烯、亚胺、取代的亚胺、脒基、取代的脒基、亚氨基 甲基氨基、取代的亚氨基甲基氨基、脲基、取代的脲基、甲酰基氨基、取 代的甲酰基氨基、氨基羰基氧基、取代的氨基羰基氧基、羟基羰基氨基、 取代的羟基羰基氨基、羟基羰基、取代的羟基羰基、甲酰氧基、取代的甲 酰氧基、硫醛基氨基、取代的硫醛基氨基、氨基硫代羰基、取代的氨基硫 代羰基、硫脲基、取代的硫脲基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氨基、取 代的磺酰氨基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、氰基、卤素；

R2是疏水部分；

R3是选自包含OH、C1-C8烷氧基和芳基C0-C6烷氧基的组的基团；

R4是选自包含氢、卤素和C1-C4烷基的组的基团；及

G是含有碱性部分的基团。

在第一个方面的第1个实施方案中，R1、Ra、Rb、Rc和Rd中任一个 是单独地和独立地选自包含氢、烷基、取代的烷基、卤素、氰基、羟基、 烷氧基、取代的烷氧基、氧代、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷 基、氨基、取代的氨基的组的基团。

在第一方面的第2个实施方案中，其也是第1个实施方案的一个实施 方案，R1、Ra、Rb、Rc和Rd中任一个是单独地和独立地选自包含氢、氟、 氯、溴、甲基、乙基、丙基、叔丁基、苯基、苄基、羟基、甲氧基、氧代、 氨基、甲基氨基、乙酰氨基、氰基的组的基团。

在第一方面的第3个实施方案中，其也优选是第1和第2个实施方案 的一个实施方案，Ar的一个或数个环原子任选地单独地和独立地被取代基 取代，所述取代基是R5，并且其中

R5单独地和独立地选自包含下列的组：H、苄基、取代的苄基、苯基、 取代的苯基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代 的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的 芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、 杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、烷氧 基环烷基、取代的烷氧基环烷基、烷氧基杂环基、取代的烷氧基杂环基、 烷氧基芳基、取代的烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、取代的烷氧基杂芳基、 烷硫基烷基、取代的烷硫基烷基、烷硫基环烷基和取代的烷硫基环烷基、 (C＝O)-NHRa、(C＝O)Ra、(C＝S)Ra、NHRa、ORa、SRa、CH2Ra、CRaRbRc NH-NHRa、N＝NRa、CH＝NRa、N＝CHRa、NH-(C＝O)-NHRa、NH-(C＝O)Ra、 O-(C＝O)-NHRa、NH-(C＝O)-ORa、(C＝O)-ORa、O-(C＝O)Ra、NH-(C＝S)Ra、 (C＝S)-NHRa、NH-(C＝S)-NHRa、SO2Ra、NH-SO2Ra、SO2-NHRa、NRcRa、 (C＝O)-NRcRa、NRcRa、NRc-(C＝O)-NHRa、NH-(C＝O)-NRcRa、 NRc-(C＝O)-NRdRa、NRc-(C＝O)Ra、O-(C＝O)-NRcRa、NRc-(C＝O)-ORa、 NRc-(C＝S)Ra、(C＝S)-NRcRa、NRc-(C＝S)-NHRa、NH-(C＝S)-NRcRa、 NRc-(C＝S)-NRdRa、NRc-SO2Ra、SO2-NRcRa、SCHF2、OCHF2、CN、卤素、 CF3、CCl3和OCF3，

其中Ra、Rb、Rc和Rd中任一个是如第1方面的前述任一个实施方案 定义。

在第一方面的第四个实施方案中，其也是第三个实施方案的一个实施 方案，

R5选自包含下列的组：氢、烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、 烷氧基、烷氨基、二烷氨基、烷基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、 烷氧基羰基、环烷基、烷基羰基氨基、氨基羰基、氰基和烷硫基。

在第一个方面的第5个实施方案中，其也是第4个实施方案的一个实 施方案，

R5选自包含下列的组：氢、氟、氯、溴、氰基、氨基、甲基氨基、二 甲基氨基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙 酰基氨基、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、三 氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、乙酰基、和甲硫基。

在第一个方面的第六个实施方案中，其也是第5个实施方案的一个实 施方案，

R5是氢、氟、氯、氰基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基氨基羰基、乙 酰基氨基、苯基、苄基、甲基、乙基、叔丁基、羟基、甲氧基、三氟甲基。

在第一个方面的第七个实施方案中，其也是第1到第5个实施方案、 优选地第6个实施方案的一个实施方案，

Ar是选自包含噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4- 三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、 哒嗪基和吡嗪基的组的基团，

其中一个或数个该环原子任选地单独地和独立地被取代基所取代，其 中若被取代时，则该取代基是R5。

在第一个方面的第8个实施方案中，其也是第七个实施方案的一个实 施方案，

Ar是选自包含苯基、吡啶基和噻吩基的组的基团，

其中一个或数个该环原子任选地单独地和独立地被R5所取代；

其中R5如权利要求5至7所定义，优选如权利要求6定义，更优选 如权利要求7所定义。

在第一方面的第9个实施方案中，其也是第8个实施方案的一个实施 方案，

Ar是苯基，

其中A和Ψ以彼此对位的位置连结至Ar；并且Ar的所述环原子中的 一个或两个任选地单独地和独立地被甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代。

在第一方面的第10个实施方案中，其也是第1至9个实施方案，优选 地第8或9个实施方案，更优选是第9个实施方案的一个实施方案，

A是选自包含呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、 异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基的组的基团，

其中A的一个或数个环原子单独地和独立地被0、1或2个R5取代， 其中R5如第4至7个实施方案所定义，优选如第5个实施方案所定义， 更优选如第6个实施方案所定义。

在第一方面的第11个实施方案中，其也是第10个实施方案的一个实 施方案，

R5如第5至7个实施方案所定义，优选如第6个实施方案所定义；并 且

Z和A以彼此间位的关系连结于A。

在第一方面的第12个实施方案中，其也是第1至11个实施方案的一 个实施方案，Ar优选如第7至9个实施方案所定义，更优选如第9个实施 方案所定义，并且A优选如第10和11个实施方案所定义，更优选如第 11个实施方案所定义，

G是R9-NH，

其中

R9是选自包含下列的组的基团：

(a)含有环原子的5-或6-元芳族环和5-或7-元非芳族环，其中

任一该环包含0、1、2、3或4个杂原子，其中

该杂原子单独地和独立地选自包含N、O和S的组；

一个或数个该环原子任选地和单独地和独立地被一个或数个取代基 所取代，其中该取代基是Ra；并且

假如R9是2-吡啶基，R9被至少一个Ra取代，该Ra不是氢；

(b)含有环原子的5，5-、5，6-或6，6-元芳族、非芳族或组合的芳族/非芳 族的双环环系统，其中任一该环包含0、1、2、3或4个杂原子，其中

该杂原子单独地和独立地选自包含N、O和S的组；并且

一个或数个该环原子任选地和单独地和独立地被一个或数个取代基 所取代，其中该取代基是Ra；

其中R5如第4至6个实施方案所定义，优选地如第5个实施方案所 定义，更优选是如第6个实施方案所定义；并且

Ra、Rb和Rc的任一个单独地和独立地是如第1和第2个实施方案所 定义的基团，优选是如第1个实施方案所定义，更优选是如第2个实施方 案所定义。

在第一方面的第13个实施方案中，其也是第12个实施方案的一个实 施方案，

R9是含有1、2或3个N原子的5元芳族或非芳族杂环，

其中该环是未被取代或被一或多个取代基Ra所取代，该Ra单独地和 独立地如第1及2个实施方案所定义，优选如第1个实施方案所定义，并 且更优选如第2个实施方案所定义；及

R9连结至与R9的该环N-原子中的一个相邻的G的NH基团。

在第一方面的第14个实施方案中，其也是第12个实施方案的一个实 施方案，

R9是含有1、2或3个N-原子的6-元芳族或非芳族杂环，

其中该环是未被取代或被一个或多个取代基Ra所取代，该Ra单独地 和独立地如第1及2个实施方案所定义，优选是如第1个实施方案所定义， 并且更优选是如第2个实施方案所定义；

假如R9是2-吡啶基，R9除了R9-NH的氨基以外被至少一个Ra取代， 该Ra不为氢；并且

R9连结至与R9的该环N-原子中的一个相邻的G的NH基团。

在第一方面的第15个实施方案中，其也是第12至14个实施方案， 优选地第13到14个实施方案的一个实施方案，

G是选自包含噻唑-2-基氨基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基氨基、 3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基氨基、3H-吲哚-2-基氨基、3，4-二氢- 喹啉-2-基氨基、3H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基氨基、3，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-2- 基氨基、3H-咪唑-4-基氨基、吡啶-2-基氨基、嘧啶-2-基氨基、1H-咪唑-2- 基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基、4，5，6，7- 四氢-1H-[1，3]二氮杂-2-基氨基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基、3，4，5，6-四 氢-吡啶-2-基氨基、4，5，6，7-四氢-3H-氮杂-2-基氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨 基、1H-吲哚-2-基氨基、吡嗪-2-基氨基、5，6-二氢-3H-嘧啶-4-酮-2-基氨基、 3，5-二氢-咪唑-4-酮-2-基氨基、噁唑-2-基氨基、1H-[1，8]二氮杂萘-4-酮-2- 氨基、4，5-二氢-噻唑-2-基氨基、4，5-二氢-噁唑-2-基氨基和嘧啶-4-基氨基的 组的基团，

其中

Z连接至这些基团它们的氨基上；

G所表示的每个基团未被取代或被一或多个Ra取代，而该Ra单独地 和独立地如第1和第2个实施方案所定义，优选如第1个实施方案所定义， 并且更优选如第2个实施方案所定义；并且

如果G是吡啶-2-基氨基，该吡啶环除了氨基以外被至少一个Ra取代， 该Ra不为氢。

在第一方面的第16个实施方案中，其也是第1至11个实施方案的一 个实施方案，Ar优选是如第7至9个实施方案所定义，更优选是如第9 个实施方案所定义，并且A优选是如第10至11个实施方案所定义，更优 选是如第11个实施方案所定义，

G是选自包含下列的组的基团：

(a)含有环原子的5-或6-元芳族环和5-或7-元非芳族环，其中

任一该环包含1、2、3或4个杂原子，其中

该杂原子单独地和独立地选自包含N、O和S的组；

一个或数个该环原子任选地和单独地和独立地被一或数个取代基所 取代，其中该取代基是Ra；并且

如果G是吡啶基，该吡啶环被至少一个Ra取代，该Ra不是氢；

(b)含有环原子的5，5-、5，6-或6，6-元芳族、非芳族或组合的芳族/非芳 族的双环环系统，其中

任一该环系统包含1、2、3或4个杂原子，其中

该杂原子单独地和独立地选自包含N、O和S的组；

一个或数个该环原子任选地和单独地和独立地被一个或数个取代基 所取代，其中该取代基是Ra；并且

(c)(C＝NRc)-NRb-Ra、NRd-(C＝NRc)-NRb-Ra、NRc(C＝NRa)Rb和NRaRb；

其中

Ra、Rb、Rc和Rd中的任一个单独地和独立地为如第1及2个实施方 案所定义的基团，优选是如第1个实施方案所定义，并且更优选是如第2 个实施方案所定义。

在第一方面的第17个实施方案中，其也是第16个实施方案的一个实 施方案，

G是含有1、2、3或4个N-原子的杂环或环系统，其选自包含下列的 组：芳族和非芳族5-或6-元环与二环芳族和非芳族及组合的芳族/非芳族 的5，5-、5，6-或6，6-元环系统，

其中

该环或环系统未被取代或被一个或多个Ra所取代，而该Ra各自和独 立地如第一和第二个实施方案所定义，优选地如第一个实施方案所定义， 并且甚至更优选地如第二个实施方案所定义；

如果G是吡啶基，所述吡啶环被Ra取代，所述Ra至少一个不是氢； 并且

Z连结至与G的所述环N-原子之一相邻的G的环原子。

在第一个方面的第18个实施方案中，其也是第17个实施方案的一个 实施方案，

G是选自包含1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基、1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮 杂萘-7-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、 1，3，4，6，7，8-六氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基、2，3，5，6，7，8-六氢-咪唑并[1，2-a] 嘧啶-7-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a] 嘧啶-2-基、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2基、5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，2-a]嘧啶-2-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基、 2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-6-基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、 2-甲基氨基吡啶-6-基、4-甲基氨基噻唑-2-基、2-甲基氨基-1H-吡咯-5-基、 2-甲基氨基-1H-咪唑-5-基和4-甲基氨基-1H-咪唑-2-基的组的基团；

其中

各基团未被取代或被一或多个取代基Ra所取代，而该Ra单独地和独 立地如第1和第2个实施方案所定义，优选如第1个实施方案所定义，更 优选如第2个实施方案所定义。

在第一方面的第19个实施方案中，其也是第18个实施方案或第15 个实施方案的一个实施方案， G是选自包含1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、1，4，5，6-四 氢-嘧啶-2-基氨基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基、3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基氨 基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘-7-基、5，6-二氢-3H- 嘧啶-4-酮-2-基氨基、3，5-二氢-咪唑-4-酮-2-基氨基、2，3-二氢-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-6-基、2-甲基氨基吡啶-6-基、4-甲基吡啶-2-基氨基、5-甲基吡 啶-2-基氨基、4-甲氧基吡啶-2-基氨基、4-氟吡啶-2-基氨基和2-甲基氨基 -1H-咪唑-5-基的组的基团。

在第一方面的第20个实施方案中，其也是第16个实施方案的一个实 施方案，

G是选自包含氨基，脒基，氨基亚甲基氨基，胍基，氨基亚苄基氨基， 氨基亚乙基氨基的组的基团。

在第一方面的第21个实施方案中，其也是第1至20个实施方案的一 个实施方案，Ar优选是如第7至9个实施方案所定义，更优选地如第9 个实施方案所定义；并且A优选是如第10至11个实施方案所定义，更优 选是如第11个实施方案所定义；G优选是如第12至20个实施方案所定 义，更优选是如第15、18和20个实施方案所定义，又更优选是如第19 和20个实施方案所定义，

Z是直接的键、CH2或CO。

在第一方面的第22个实施方案中，其也是第1至21个实施方案的一 个实施方案，Ar优选如第7至9个实施方案所定义，更优选是如第9个实 施方案所定义；并且A优选如第10至11个实施方案所定义，更优选如第 11个实施方案所定义；G优选如第12至20个实施方案所定义，更优选如 第15、18、19或20个实施方案所定义，又更优选如第19个实施方案所 定义，

R2是选自包含苯基、取代的苯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取 代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基和取代的环烷基的组的基团，

其中Q通过R2的一个环原子连结至R2。

在第一方面的第23个实施方案中，其也是第22个实施方案的一个实 施方案，

R2是式(III)的基团

其中

式(III)中的0或1个环碳原子被氮原子所取代；

R6、R7和R8分别是基团，且单独地和独立地选自包含氢、卤素、氰 基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、取代的氨基羰基、芳基、 取代的芳基、杂芳基、及取代的杂芳基的组；且

R2通过式(III)所示的基团的环原子连结至Q。

在第一方面的第24个实施方案中，其也是第23个实施方案的一个实 施方案，

R2是式(IV)所示的基团

其中

式(IV)中的0或1个环碳原子被氮原子所取代；

R6、R7和R8分别是基团，且单独地和独立地选自包含下列的组：氢、 氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、叔丁基、苯基、苄基、羟基、甲氧基、 氨基、乙酰基氨基、氰基、硝基、苄氧基、三氟甲基、1-氧代乙基、二甲 基氨基羰基、甲基氨基羰基、氨基羰基、三氟甲氧基、三氯甲基、甲氧基 羰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、甲硫基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、 二甲基氨基磺酰基、2-噁唑基、2-咪唑基、1-咪唑基和4，5-二氢-噁唑-2-基； 且

Q连结至式(IV)的环中与R6和R8呈邻位关系的位置。

在第一方面的第25个实施方案中，其也是第24个实施方案的一个实 施方案，

R2是选自包含苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，6-二甲基苯基、4-氰基苯基、 2，4，6-三溴苯基、2-溴-6-甲基苯基、4-苄氧基苯基、2-甲基苯基、2-乙基-6- 甲基苯基、2-甲基-6-三氟甲基苯基、4-氟-2-乙基-6-甲基苯基、4-氯-2-乙基 -6-甲基苯基、4-氰基-2-乙基-6-甲基苯基、4-三氟甲基-2-乙基-6-甲基苯基、 4-(1-氧代乙基)-2-乙基-6-甲基苯基、4-二甲基氨基甲酰基-2-乙基-6-甲基- 苯基、4-甲基氨基甲酰基-2-乙基-6-甲基-苯基、4-氨基甲酰基-2-乙基-6-甲 基-苯基、4-三氟甲氧基-2-乙基-6-甲基-苯基、4-(1H-咪唑-1-基)-2-乙基-6- 甲基-苯基、4-氟-2，6-二甲基苯基、4-氯-2，6-二甲基苯基、4-氰基-2，6-二甲 基苯基、4-三氟甲基-2，6-二甲基苯基、4-(1-氧代乙基)-2，6-二甲基苯基、4- 三氟甲氧基-2，6-二甲基苯基、4-(1H-咪唑(imidazo)-1-基)-2，6-二甲基苯基、 吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-4-三氟甲基-吡啶-3-基、2，4-二甲基- 吡啶-3-基、4-氯-2-甲基-6-甲硫基-苯基、4-氟-2-甲基-6-甲硫基-苯基、2-甲 基-6-甲硫基-苯基、4-氟-2-(2-丙基)-6-甲基苯基、4-氰基-2-甲基-6-甲硫基- 苯基、4-三氟甲基-2-甲基-6-甲硫基-苯基、2-异丙基-6-甲基苯基、4-氟-2-(2- 丙基)-6-甲基苯基、2-乙基-4-甲基-吡啶-3-基、4-三氯甲基-2-乙基-6-甲基苯 基、4-硝基-2-乙基-6-甲基苯基、4-甲氧基羰基-2-乙基-6-甲基苯基、4-甲磺 酰基-2-乙基-6-甲基苯基、4-三氟甲磺酰基-2-乙基-6-甲基苯基、4-氨基磺酰 基-2-乙基-6-甲基苯基、4-甲基氨基磺酰基-2-乙基-6-甲基苯基、4-二甲基氨 基磺酰基-2-乙基-6-甲基苯基、4-甲基氨基羰基-2-乙基-6-甲基苯基、4-二甲 基氨基羰基-2-乙基-6-甲基苯基、4-氨基羰基-2-乙基-6-甲基苯基、2-乙基-6- 甲基-4-(2-噁唑基)苯基、2-乙基-6-甲基-4-(2-咪唑基)苯基、4-三氟甲基羰基 -2-乙基-6-甲基苯基、4-三氯甲基-2，6-二甲基苯基、4-硝基-2，6-二甲基苯基、 4-甲氧基羰基-2，6-二甲基苯基、4-甲磺酰基-2，6-二甲基苯基、4-三氟甲磺酰 基-2，6-二甲基苯基、4-氨基磺酰基-2，6-二甲基苯基、4-甲基氨基磺酰基-2，6- 二甲基苯基、4-二甲基氨基磺酰基-2，6-二甲基苯基、4-甲基氨基羰基-2，6- 二甲基苯基、4-二甲基氨基羰基-2，6-二甲基苯基、4-氨基羰基-2，6-二甲基 苯基、2，6-二甲基-4-(2-噁唑基)苯基、2，6-二甲基-4-(2-咪唑基)苯基和4-三 氟甲基羰基-2，6-二甲基苯基的组的基团。

在第一方面的第26个实施方案中，其也是第22个实施方案的一个实 施方案，

R2是如下式(V)所示的基团

其中

式(V)中的1、2或3个环原子是选自包含N、O和S的组的杂原子；

R13、R14和R15分别是基团，且单独地和独立地选自包含氢、卤素、 氰基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、 杂芳基、及取代的杂芳基的组；且

Q连结至式(V)所示的环中与R13和R14两者呈邻位关系的位置。

在第一方面的第27个实施方案中，其也是第26个实施方案的一个实 施方案，

R2是选自包含3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-甲基-3-三氟甲基异噁唑-4-基、 3-异丙基-5-甲基异噁唑-4-基、5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基、3，5-二乙基异噁 唑-4-基、2-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-3-基、2，4-二甲基呋喃-3-基、1，3，5- 三甲基-1H-吡唑-4-基、1-叔丁基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1-苄基-3，5-二 甲基-1H-吡唑-4-基、2，4-二甲基噻吩-3-基和3-乙基-5-甲基异噁唑-4-基的组 的基团。

在第一方面的第28个实施方案中，其也是第22个实施方案的一个实 施方案，

R2是环烷基，其选自包含下列的组：环己基、环戊基、1-苯基环戊基、 1-甲基环己基、1-苯基环己基、双环[3.2.1]辛烷-6-基、金刚烷-1-基、2，2，6，6- 四甲基环己基、2，4，6-三甲基环己基、及2-甲基环己基。

在第一方面的第29个实施方案中，其也是第1至21个实施方案的一 个实施方案，Ar优选是如第7至9个实施方案所定义，更优选是如第9 个实施方案所定义；并且A优选是如第10至11个实施方案所定义，更优 选是如第11个实施方案所定义；G优选是如第12至20个实施方案所定 义，更优选是如第15、18、19或20个实施方案所定义，还更优选是如第 19个实施方案所定义，

R2是选自包含H、烷基、支链烷基、取代的支链烷基、取代的烷基、 苄基、取代的苄基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、 环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基和取代的杂环基烷基的组的 基团，其中

R2优选选自包含芳烷基、取代的芳烷基、支链烷基、取代的支链烷基 的组；并且

R2以其烷基部分连结至Q。

在第一方面的第30个实施方案中，其也是第29个实施方案的一个实 施方案，

R2是取代的烷基，其选自包含下列的组：1，1-二甲基乙基、1，1-二甲基 丙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-苯基丙基、2-甲基-1-苯基丙基、1-甲基丁基、 1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基丙基、和1-异丙基-2-甲基丙基。

在第一方面的第31个实施方案中，其也是第1至30个实施方案的一 个实施方案，Ar优选是如第7至9个实施方案所定义，更优选是如第9 个实施方案所定义；并且A优选是如第10至11个实施方案所定义，更优 选是如第11个实施方案所定义；G优选是如第12至20个实施方案所定 义，更优选是如第15、18、19或20个实施方案所定义，又更优选是如第 19个实施方案所定义；R2优选是如第22至30个实施方案所定义，更优 选是如第25、26、28或30个实施方案所定义，

Q选自包含C0-C3烷基、NHCO、CONH和NHSO2的组。

在第一方面的第32个实施方案中，其也是第1至21个实施方案的一 个实施方案，Ar优选是如第7至9个实施方案所定义，更优选是如第9 个实施方案所定义；并且A优选是如第10至11个实施方案所定义，更优 选是如第11个实施方案所定义；G优选是如第12至20个实施方案所定 义，更优选是如第15、18或20个实施方案所定义，又更优选是如第19 或20个实施方案所定义，

Q是直接的键；

R2是内酰胺基团，其选自包含氮杂环丁烷-2-酮类、吡咯烷-2-酮类、 和哌啶-2-酮类的组，

其中

任一该基团：

被Ra和Rb偕位取代(geminal substituted)，

其中Ra和Rb单独地和独立地选择；或

与芳族或非芳族5-或6-元环单边稠合(ortho-fused)，或

与非芳族5-或6-元环螺稠合；

其中

与所述内酰胺环单边-或螺-稠合的环的环原子单独地和独立地被0、1、 2、3或4个Rc所取代；

Ra、Rb和Rc如第1和2个实施方案所定义，优选如第1个实施方案 所定义，更优选如第2个实施方案所定义；并且

该内酰胺以其环N-原子直接地结合于式(II)中的2位C-原子。

在第一方面的第33个实施方案中，其也是第32个实施方案的一个实 施方案，

R2是选自包含式(VI)至(XI)的组的基团：

其中

该式(VI)至(XI)中任一个以各自的式(VI)至(XI)的环N-原子直接地结 合于式(II)中的2位C-原子；

与式(VI)至(XI)中任一个的杂环螺稠合的该环烷基环任选地与芳族5- 或6-元环单边稠合；并且

该式(VI)至(XI)中任一个单独地和独立地被0、1或2个Ra所取代；

其中

Ra如第1方面所定义，优选如其第1个实施方案所定义，还更优选如 其第2个实施方案所定义。

在第一方面的第34个实施方案中，其也是第33个实施方案的一个实 施方案，

R2是选自式(XII)至(XVI)所示的基团：

其中

该式(XII)至(XVI)中任一个以其环N-原子直接键结至式(II)中的2位 C-原子；并且

该式(XII)至(XVI)中任一个单独地和独立地被0、1或2个Ra所取代， 而该Ra是如第1和2个实施方案所定义，优选如第1个实施方案所定义， 更优选如第2个实施方案所定义。

在第一方面的第35个实施方案中，其也是第32个实施方案的一个实 施方案，

R2是选自包含式(XVII)至(XXI)的组的基团：

其中

该式(XVII)至(XXI)中任一个以其环N-原子直接结合至式(II)中的2位 C-原子；并且

R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24分别是基团且单 独地和独立地选自包含氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C3-C6 环烷基、苯基、取代的苯基、苄基、和取代的苄基的组；并且

该式(XVII)至(XXI)中任一个独立地且分别地被0、1或2个Ra所取代， 而该Ra是如第1及2个实施方案所定义，优选是如第1个实施方案所定 义，更优选是如第2个实施方案所定义。

在第二方面中，本发明涉及的问题由这样的化合物，优选地如根据第 一方面的一个实施方案的化合物解决，其具有式(XXII)：

其中

Ar是选自包含苯基，吡啶基和噻吩基的组的基团；

A是选自包含呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、 异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基及噻二唑基的基团，

其中环原子分别且独立地被0、1或2个取代基Ra所取代，而该Ra 单独地和独立地如第一方面所定义，优选是如第一方面的第1个实施方案 所定义，并且更优选是如第一方面的第2个实施方案所定义；并且

在结构(XXII)中的Z及Ar环彼此以间位位置连结至A；

Q选自包含直接的键、C1-C4烷基、CO-NH、NH-CO、CO-NH、NH-SO2 和SO2-NH的组；

R2是如第一方面的第22至35个实施方案中任一个实施方案所定义的 基团；

R3选自OH、OMe和OEt的基团

Z选自直接的键、CH2、CH2-CH2和CO；并且

G是如第一方面的第12至20个实施方案中任一个实施方案所定义的 基团。

在第二方面的第一个实施方案中，所述化合物具有式(XXIII)：

在第二方面的第2个实施方案中，其也是第二方面的第1个实施方案 的一个实施方案，

Q选自直接的键、NH-CO和NHSO2；并且

Z选自包含直接的键、CH2和CO的组。

在第二方面的第3个实施方案中，其也是第二方面的第2个实施方案 的一个实施方案，

A是呋喃基，并且该化合物如式(XXIV)至(XXVI)所示：

其中在式(XXIV)至(XXVI)中的呋喃基及苯基环原子单独地和独立地 被0、1或2个R5取代，其中R5是如第一方面的第6个实施方案所定义。

在第二方面的第4个实施方案中，其也是第二方面的第3个实施方案 的一个实施方案，该化合物具有式(XXVII)至(XXIX)中的一个：

其中

R2是选自第一方面的第25、27、28及30个实施方案中任一个实施方 案所定义的基团，优选如第一方面的第25个实施方案所定义的基团；并 且

G是选自包含1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、1，4，5，6- 四氢-嘧啶-2-基氨基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基、3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基 氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、5，6-二氢-3H-嘧啶-4-酮-2-基氨基、3，5-二氢 -咪唑-4-酮-2-基氨基、4-甲基吡啶-2-基氨基、5-甲基吡啶-2-基氨基、4-甲 氧基吡啶-2-基氨基、和4-氟吡啶-2-基氨基的组的基团。

在第二方面的第5个实施方案中，其也是第二方面的第2个实施方案 的一个实施方案，

A是吡咯基，并且该化合物如式(XXX)至(XXXIII)所示：

其中式(XXX)至(XXXIII)中的吡咯基和苯基环原子单独地和独立地被 0、1或2个R5取代，其中R5如第一方面的第6个实施方案所定义。

在第二方面的第6个实施方案中，其也是第二方面的第5个实施方案 的一个实施方案，该化合物具有式(XXXIV)至(XXXVII)中的一个：

其中

在式(XXXIV)、(XXXV)及(XXXVI)中吡咯环的任何NH-部分任选地 被甲基取代；

R2是选自如第一方面的第25、27、28或30个实施方案所定义的基团， 优选如第一方面的第25个实施方案所定义的基团；并且

G是选自包含1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、1，4，5，6- 四氢-嘧啶-2-基氨基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基、3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基 氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、5，6-二氢-3H-嘧啶-4-酮-2-基氨基、3，5-二氢 咪唑-4-酮-2-基氨基、4-甲基吡啶-2-基氨基、5-甲基吡啶-2-基氨基、4-甲氧 基吡啶-2-基氨基、和4-氟吡啶-2-基氨基的组的基团。

在第二方面的第7个实施方案中，其也是第二方面的第2个实施方案 的一个实施方案，

A是吡唑基，并且该化合物为式(XXXVIII)至(XXXIX)所示：

其中式(XXXVIII)至(XXXIX)中的吡唑基和苯基环原子单独地和独立 地被0、1或2个R5取代，其中R5是如第一方面的第6个实施方案所定义 。

在第二方面的第8个实施方案中，其也是第二方面的第7个实施方案 的一个实施方案，该化合物具有式(XL)至(XLI)中的一个：

其中

R2是选自如第一方面的第25、27、28或30个实施方案所定义的基团 ，优选如第一方面的第25个实施方案所定义的基团；并且

G是选自包含1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、1，4，5，6- 四氢-嘧啶-2-基氨基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基、3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基 氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、5，6-二氢-3H-嘧啶-4-酮-2-基氨基、3，5-二氢 咪唑-4-酮-2-基氨基、4-甲基吡啶-2-基氨基、5-甲基吡啶-2-基氨基、4-甲氧 基吡啶-2-基氨基、和4-氟吡啶-2-基氨基的组的基团。

在第二方面的第9个实施方案中，其也是第二方面的第2个实施方案 的一个实施方案，

A是咪唑基，并且该化合物为式(XLII)至(XLV)所示：

其中式(XLII)至(XLV)中的咪唑基和苯基环原子单独地和独立地被0、 1或2个R5取代，其中R5是如第一方面的第6个实施方案所定义。

在第二方面的第10个实施方案中，其也是第二方面的第9个实施方 案的一个实施方案，该化合物具有式(XLVI)至(XLIX)中的一个：

其中式(XLVI)至(XLIX)中咪唑环的任一NH-部分任选地被甲基取代；

R2是选自如第一方面的第25、27、28或30个实施方案所定义的基团 ，优选如第一方面的第25个实施方案所定义的基团；并且

G是选自包含1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、1，4，5，6- 四氢-嘧啶-2-基氨基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基、3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基 氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、5，6-二氢-3H-嘧啶-4-酮-2-基氨基、3，5-二氢 咪唑-4-酮-2-基氨基、4-甲基吡啶-2-基氨基、5-甲基吡啶-2-基氨基、4-甲氧 基吡啶-2-基氨基、和4-氟吡啶-2-基氨基的组的基团。

在第二方面的第11个实施方案中，其也是第二方面的第2个实施方 案的一个实施方案，

A是噻吩基，并且该化合物为式(L)至(LII)所示：

其中式(L)至(LII)中的噻吩基和苯基环原子单独地和独立地被0、1或2 个R5取代，其中R5是如第一方面的第6个实施方案所定义。

在第二方面的第12个实施方案中，其也是第二方面的第11个实施方 案的一个实施方案，该化合物具有式(LIII)至(LV)中的一个：

其中

R2是选自如第一方面的第25、27、28或30个实施方案所定义的基团 ，优选如第一方面的第25个实施方案所定义的基团；并且

G是选自包含1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、1，4，5，6- 四氢-嘧啶-2-基氨基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基、3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基 氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、5，6-二氢-3H-嘧啶-4-酮-2-基氨基、3，5-二氢 咪唑-4-酮-2-基氨基、4-甲基吡啶-2-基氨基、5-甲基吡啶-2-基氨基、4-甲氧 基吡啶-2-基氨基、和4-氟吡啶-2-基氨基的组的基团。

在第二方面的第13个实施方案中，其也是第二方面的第2个实施方 案的一个实施方案，

A是异噁唑基，及该化合物为式(LVI)至(LVII)所示：

其中式(LVI)至(LVII)中的异噁唑基和苯环是单独地和独立地被0、1 或2个R5所取代，其中该R5是如第一方面的第6个实施方案所定义。

在第二方面的第14个实施方案中，其也是第二方面的第13个实施方 案的一个实施方案，该化合物具有式(LVIII)至(LIX)中的一个：

其中

R2是选自如第一方面的第25、27、28或30个实施方案所定义的基团 ，优选如第一方面的第25个实施方案所定义的基团；并且

G是选自包含1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、1，4，5，6- 四氢-嘧啶-2-基氨基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基、3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基 氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、5，6-二氢-3H-嘧啶-4-酮-2-基氨基、3，5-二氢 咪唑-4-酮-2-基氨基、4-甲基吡啶-2-基氨基、5-甲基吡啶-2-基氨基、4-甲氧 基吡啶-2-基氨基、和4-氟吡啶-2-基氨基的组的基团。

在第二方面的第15个实施方案中，其也是第二方面的第2个实施方 案的一个实施方案，

A是噁唑基，及该化合物为式(LX)至(LXIII)所示：

其中式(LX)至(LXIII)中的噁唑基和苯基环原子单独地和独立地被0、1 或2个R5所取代，其中该R5是如第一方面的第6个实施方案所定义。

在第二方面的第16个实施方案中，其也是第二方面的第15个实施方 案的一个实施方案，该化合物具有式(LXIV)至(LXVII)中的一个：

其中

R2是选自如第一方面的第25、27、28或30个实施方案所定义的基团 ，优选如第一方面的第25个实施方案所定义的基团；并且

G是选自包含1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、1，4，5，6- 四氢-嘧啶-2-基氨基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基、3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基 氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、5，6-二氢-3H-嘧啶-4-酮-2-基氨基、1，5-二氢 -咪唑-4-酮-2-基氨基、4-甲基吡啶-2-基氨基、5-甲基吡啶-2-基氨基、4-甲 氧基吡啶-2-基氨基、及4-氟吡啶-2-基氨基的组的基团。

在第二方面的第17个实施方案中，其也是第二方面的第2个实施方 案的一个实施方案，

A是噻唑基，并且该化合物为式(LXVIII)至(LXXI)所示：

其中在式(LXVIII)至(LXXI)中的噻唑基和苯基环原子单独地和独立地 被0、1或2个R5所取代，其中该R5是如第一方面的第6个实施方案所定 义；并且

G是如第一方面的第12至15个实施方案所定义的基团。

在第二方面的第18个实施方案中，其也是第二方面的第17个实施方 案的一个实施方案，该化合物具有式(LXXII)中(LXXV)中的一个：

其中

R2是选自如第一方面的第25、27、28或30个实施方案所定义的基团 ，优选如第一方面的第25个实施方案所定义的基团；并且

G是选自包含1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、1，4，5，6- 四氢-嘧啶-2-基氨基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基、3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基 氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、5，6-二氢-3H-嘧啶-4-酮-2-基氨基、3，5-二氢 -咪唑-4-酮-2-基氨基、4-甲基吡啶-2-基氨基、5-甲基吡啶-2-基氨基、4-甲 氧基吡啶-2-基氨基、和4-氟吡啶-2-基氨基的组的基团。

在第二方面的第19个实施方案中，其也是第二方面的第2个实施方 案的一个实施方案，

A是噻二唑基，并且该化合物为式(LXXVI)至(LXXVIII)所示：

其中式(LXXVI)至(LXXVIII)中的噻二唑基和苯基环原子单独地和独 立地被0、1或2个R5所取代，其中该R5是如第一方面的第6个实施方案 所定义。

在第二方面的第20个实施方案中，其也是第二方面的第19个实施方 案的一个实施方案，该化合物具有(LXXIX)至(LXXXI)中的一个：

其中

R2是选自如第一方面的第25、27、28或30个实施方案所定义的基团 ，优选如第一方面的第25个实施方案所定义的基团；并且

G是选自包含1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、1，4，5，6- 四氢-嘧啶-2-基氨基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基、3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基 氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、5，6-二氢-3H-嘧啶-4-酮-2-基氨基、3，5-二氢 -咪唑-4-酮-2-基氨基、4-甲基吡啶-2-基氨基、5-甲基吡啶-2-基氨基、4-甲 氧基吡啶-2-基氨基、和4-氟吡啶-2-基氨基的组的基团。

在第二方面的第21个实施方案中，其也是第二方面的第2个实施方 案的一个实施方案，

A是噁二唑基，并且该化合物为式(LXXXII)所示：

其中式(LXXXII)中的噁二唑基和苯基环原子单独地和独立地被0、1 或2个R5所取代，其中该R5是如第一方面的第6个实施方案所定义。

在第二方面的第22个实施方案中，其也是第二方面的第21个实施方 案的一个实施方案，该化合物具有式(LXXXIII)：

其中

R2是选自如第一方面的第25、27、28或30个实施方案所定义的基团 ，优选如第一方面的第25个实施方案所定义的基团；并且

G是选自包含1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、1，4，5，6- 四氢-嘧啶-2-基氨基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基、3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基 氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、5，6-二氢-3H-嘧啶-4-酮-2-基氨基、3，5-二氢 -咪唑-4-酮-2-基氨基、4-甲基吡啶-2-基氨基、5-甲基吡啶-2-基氨基、4-甲 氧基吡啶-2-基氨基、和4-氟吡啶-2-基氨基的组的基团。

在第二方面的第23个实施方案中，其也是第二方面的第2个实施方 案的一个实施方案，

A是异噻唑基，并且该化合物为式(LXXXIV)至(LXXXV)所示：

其中

式(LXXXIV)至(LXXXV)中的异噻唑基和苯基环原子单独地和独立地 被0、1或2个R5所取代，其中该R5是如第一方面的第6个实施方案所定 义。

在第二方面的第24个实施方案中，其也是第二方面的第23个实施方 案的一个实施方案，该化合物具有式(LXXXVI)至(LXXXVII)中的一个：

其中

R2是选自如第一方面的第25、27、28或30个实施方案所定义的基团 ，优选如第一方面的第25个实施方案所定义的基团；并且

G是选自包含1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、1，4，5，6- 四氢-嘧啶-2-基氨基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基、3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基 氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、5，6-二氢-3H-嘧啶-4-酮-2-基氨基、3，5-二氢 -咪唑-4-酮-2-基氨基、4-甲基吡啶-2-基氨基、5-甲基吡啶-2-基氨基、4-甲 氧基吡啶-2-基氨基、及4-氟吡啶-2-基氨基的组的基团。

在第二方面的第25个实施方案中，其也是第二方面的第2个实施方 案的一个实施方案，

A是三唑基，并且该化合物为式(LXXXVIII)至(XC)所示：

其中式(LXXXVIII)至(XC)中的三唑基和苯基环原子单独地和独立地 被0、1或2个R5所取代，其中该R5如第一方面的第6个实施方案所定义 。

在第二方面的第26个实施方案中，其也是第二方面的第25个实施方 案的一个实施方案，该化合物具有式(XCI)至(XCIII)中的一个：

其中

R2是选自如第一方面的第25、27、28或30个实施方案所定义的基团 ，优选如第一方面的第25个实施方案所定义的基团；并且

G是选自包含1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、1，4，5，6- 四氢-嘧啶-2-基氨基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基、3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基 氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、5，6-二氢-3H-嘧啶-4-酮-2-基氨基、3，5-二氢 -咪唑-4-酮-2-基氨基、4-甲基吡啶-2-基氨基、5-甲基吡啶-2-基氨基、4-甲 氧基吡啶-2-基氨基、及4-氟吡啶-2-基氨基的组的基团。

在第二方面的第27个实施方案中，其也是第二方面的第3、5、7、9 、11、13、15、17、19、21、23或25个实施方案的一个实施方案，

R2是选自如第一方面的第32至35个实施方案所定义的基团，优选是 如第一方面的第33或35个实施方案所定义的基团；

Q是直接的键；

G是选自包含1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、1，4，5，6- 四氢-嘧啶-2-基氨基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基、3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基 氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、5，6-二氢-3H-嘧啶-4-酮-2-基氨基、3，5-二氢 -咪唑-4-酮-2-基氨基、4-甲基吡啶-2-基氨基、5-甲基吡啶-2-基氨基、4-甲 氧基吡啶-2-基氨基、4-氟吡啶-2-基氨基、胍基、脒基、氨基亚苄基氨基、 氨基亚乙基氨基的组的基团；

R5是H；并且

Z是选自包含CH2及CO的组的基团。

在第二方面的第28个实施方案中，其也是第一和二方面的所有前述实 施方案的一个实施方案，该化合物选自包含下列的组：

化合物(6)      3-(4-{3-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}- 苯基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸

化合物(9)      3-(4-{5-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-苯 基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸

化合物(12)     3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-苯 基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸

化合物(15)     3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1- 基}-苯基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸

化合物(19)     3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-苯 基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸

化合物(22)     2-[(1-甲基-环庚烷羰基)-氨基]-3-(4-{3-[(4-甲基-吡啶-2- 基氨基)-甲基]-吡咯-1-基}-苯基)-丙酸

化合物(23)     2-[(1-甲基-环庚烷羰基)-氨基]-3-(4-{5-[(4-甲基-吡啶-2- 基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-苯基)-丙酸

化合物(24)     3-(4-{4-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑 -1-基}-苯基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸

化合物(25)     3-{4-[4-(噻唑-2-基氨基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯 基}-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸

化合物(26)     3-{4-[4-(异噁唑-3-基氨基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯 基}-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸

化合物(27)     3-(4-{4-[(5-甲基-噻唑-2-基氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1- 基}-苯基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(propionic)

化合物(28)     3-{4-[4-(苯并噻唑-2-基氨基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯 基}-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸

化合物(29)     3-(4-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1- 基}-苯基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸

化合物(30)     2-(2，6-Di甲基-苯甲酰基氨基)-3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2- 基氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-丙酸

化合物(31)     2-(2-乙基-6-甲基-苯甲酰基氨基)-3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶 -2-基氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-丙酸

化合物(32)          2-(4-氟-2，6-二甲基-苯甲酰基氨基)-3-(4-{4-[(4-甲基-吡 啶-2-基氨基)-甲基]  -[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-丙酸

化合物(33)          3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-苯 基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸

化合物(34)          3-(4-{4-[(4-氟-吡啶-2-基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-苯 基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸

化合物(35)          2-(2，6-二甲基-苯甲酰基氨基)-3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2- 基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-苯基)-丙酸

化合物(36)          2-(2-乙基-6-甲基-苯甲酰基氨基)-3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶 -2-基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-苯基)-丙酸

化合物(37)          2-(4-氟-2，6-二甲基-苯甲酰基氨基)-3-(4-{4-[(4-甲基-吡 啶-2-基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-苯基)-丙酸

化合物(38)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基-苯甲酰基氨基)-3-(4-{4-[(4-甲基 -吡啶-2-基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-苯基)-丙酸

化合物(39)          3-(4-{4-[(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-苯 基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸

化合物(40)          3-(4-{4-[(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-呋喃-2- 基}-苯基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸

化合物(41)          3-(4-{4-[(5-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-苯 基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸

化合物(42)          3-(4-{4-[(3-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-苯 基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸

化合物(43)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基-苯甲酰基氨基)-3-(4-{5-[(4-甲基 -吡啶-2-基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-苯基)-丙酸

化合物(44)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基-苯甲酰基氨基)-3-(4-{5-[(5-氧代 -4，5-二氢-1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-苯基)-丙酸

化合物(45)          3-(4-{5-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-苯 基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸

化合物(46)          [2-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-苯 甲基)-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-丁酸

化合物(47)          3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)呋喃-2-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(48)          3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)呋喃-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(49)          3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)呋喃-2-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(50)          3-(4-(5-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)呋喃-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(51)          3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)呋喃-2-基)苯 基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(52)          3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)呋喃-2- 基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(53)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)呋喃-2-基)苯基)丙酸

化合物(54)          3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)呋喃-3-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(55)          3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)呋喃-3- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(56)          3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)呋喃-3-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(57)          3-(4-(5-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)呋喃-3- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(58)          3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)呋喃-3-基)苯 基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(59)          3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)呋喃-3- 基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(60)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)呋喃-3-基)苯基)丙酸

化合物(61)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)呋喃-3-基)苯基)丙酸

化合物(62)          3-(4-(4-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)呋喃-2-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(63)          3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)呋喃-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(64)          3-(4-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)呋喃-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(65)          3-(4-(4-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)呋喃-2-基)苯 基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(66)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)呋喃-2-基)苯基)丙酸

化合物(67)          3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-2-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(68)          3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡 咯-2-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(69)          3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(70)          3-(4-(5-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯 -2-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(71)          3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-2-基) 苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(72)          3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡 咯-2-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(73)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-2-基)苯基)丙酸

化合物(74)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-2-基)苯基)丙酸

化合物(75)          3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-3-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(76)          3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡 咯-3-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(77)          3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-3- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(78)          3-(4-(5-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯 -3-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(79)          3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-3-基) 苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(80)          3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡 咯-3-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(81)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-3-基)苯基)丙酸

化合物(82)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-3-基)苯基)丙酸

化合物(83)          3-(4-(4-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-2-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(84)          3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡 咯-2-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(85)          3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(86)          3-(4-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯 -2-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(87)          3-(4-(4-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-2-基) 苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(88)          3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡 咯-2-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(89)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-2-基)苯基)丙酸

化合物(90)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-2-基)苯基)丙酸

化合物(91)          3-(4-(3-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(92)          3-(4-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡 咯-1-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(93)          3-(4-(3-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-1- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(94)          3-(4-(3-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯 -1-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(95)          3-(4-(3-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基) 苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(96)          3-(4-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡 咯-1-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(97)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)丙酸

化合物(98)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)丙酸

化合物(99)          3-(4-(4-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(100)         3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡 唑-1-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(101)         3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡唑-1- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(102)         3-(4-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡唑 -1-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(103)         3-(4-(4-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基) 苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(104)         3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡 唑-1-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(105)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(106)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(107)         3-(4-(3-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(108)         3-(4-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡 唑-1-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(109)         3-(4-(3-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡唑-1- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(110)         3-(4-(3-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡唑 -1-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(111)         3-(4-(3-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基) 苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(112)         3-(4-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-吡 唑-1-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(113)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(114)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(115)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(116)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-咪 唑-2-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(117)         3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(118)         3-(4-(5-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑 -2-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(119)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基) 苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(120)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-咪 唑-2-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(121)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(122)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(123)         3-(4-(2-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-4-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(124)         3-(4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-咪 唑-4-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(125)         3-(4-(2-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-4- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(126)         3-(4-(2-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑 -4-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(127)         3-(4-(2-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-4-基) 苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(128)         3-(4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-咪 唑-4-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(129)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯基)丙酸

化合物(130)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯基)丙酸

化合物(131)         3-(4-(4-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(132)         3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-咪 唑-1-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(133)         3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-1- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(134)         3-(4-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑 -1-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(135)         3-(4-(4-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基) 苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(136)         3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-咪 唑-1-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(137)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(138)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(139)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噻吩-2-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(140)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噻吩-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(141)         3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻吩-2-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(142)         3-(4-(5-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噻吩-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(143)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噻吩-2-基)苯 基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(144)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噻吩-2- 基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(145)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻吩-2-基)苯基)丙酸

化合物(146)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噻吩-2-基)苯基)丙酸

化合物(147)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噻吩-3-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(148)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噻吩-3- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(149)         3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻吩-3-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(150)         3-(4-(5-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噻吩-3- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(151)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噻吩-3-基)苯 基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(152)          3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噻吩-3- 基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(153)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻吩-3-基)苯基)丙酸

化合物(154)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噻吩-3-基)苯基)丙酸

化合物(155)          3-(4-(4-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噻吩-2-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(156)          3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噻吩-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(157)          3-(4-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噻吩-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(158)          3-(4-(4-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噻吩-2-基)苯 基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(159)          3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噻吩-2- 基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(160)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻吩-2-基)苯基)丙酸

化合物(161)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噻吩-2-基)苯基)丙酸

化合物(162)          3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)异噁唑-3-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(163)          3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)异噁唑 -3-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(164)          3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)异噁唑-3- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(165)          3-(4-(5-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)异噁唑 -3-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(166)          3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)异噁唑-3-基) 苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(167)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)异噁唑 -3-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(168)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)异噁唑-3-基)苯基)丙酸

化合物(169)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)异噁唑-3-基)苯基)丙酸

化合物(170)         3-(4-(3-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)异噁唑-5-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(171)         3-(4-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)异噁唑 -5-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(172)         3-(4-(3-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)异噁唑 -5-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(173)         3-(4-(3-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)异噁唑-5-基) 苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(174)         3-(4-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)异噁唑 -5-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(175)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)异噁唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(176)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)异噁唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(177)         3-(4-(2-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噁唑-5-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(178)         3-(4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噁唑-5- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(179)         3-(4-(2-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-5-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(180)         3-(4-(2-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-5- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(181)         3-(4-(2-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噁唑-5-基)苯 基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(182)         3-(4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噁唑-5- 基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(183)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(184)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(185)         3-(4-(2-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噁唑-4-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(186)         3-(4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噁唑-4- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(187)         3-(4-(2-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-4-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(188)         3-(4-(2-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-4- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(189)         3-(4-(2-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噁唑-4-基)苯 基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(190)         3-(4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噁唑-4- 基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(191)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-4-基)苯基)丙酸

化合物(192)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-4-基)苯基)丙酸

化合物(193)         3-(4-(4-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噁唑-2-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(194)         3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噁唑-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(195)         3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-2-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(196)         3-(4-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(197)         3-(4-(4-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噁唑-2-基)苯 基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(198)         3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噁唑-2- 基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(199)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(200)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(201)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噁唑-2-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(202)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噁唑-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(203)         3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-2-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(204)         3-(4-(5-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(205)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噁唑-2-基)苯 基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(206)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噁唑-2- 基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(207)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(208)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(209)         3-(4-(2-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噻唑-5-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(210)         3-(4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噻唑-5- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(211)         3-(4-(2-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-5-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(212)         3-(4-(2-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-5- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(213)         3-(4-(2-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噻唑-5-基)苯 基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(214)         3-(4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噻唑-5- 基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(215)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(216)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(217)         3-(4-(2-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噻唑-4-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(218)         2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)呋喃-2-基)苯基)丙酸

化合物(219)         2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)呋喃-3-基)苯基)丙酸

化合物(220)         3-(4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噻唑-4- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(221)         3-(4-(2-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-4-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(222)         3-(4-(2-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-4- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(223)         3-(4-(2-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噻唑-4-基)苯 基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(224)         3-(4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噻唑-4- 基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(225)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-4-基)苯基)丙酸

化合物(226)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-4-基)苯基)丙酸

化合物(227)         3-(4-(4-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(228)         3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(229)         3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(230)         3-(4-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(231)         3-(4-(4-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基)苯 基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(232)         3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2- 基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(233)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(234)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(235)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(236)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(237)         3-(4-(5-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(238)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基)苯 基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(239)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2- 基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(240)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(241)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(242)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噻二唑 -2-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(243)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1，3，4- 噻二唑-2-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(244)         3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噻二 唑-2-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(245)         3-(4-(5-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(246)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噻二唑 -2-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(247)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1，3，4- 噻二唑-2-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(248)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(249)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(250)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑 -3-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(251)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1，2，4- 噻二唑-3-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(252)         3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二 唑-3-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(253)         3-(4-(5-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻 二唑-3-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(254)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑 -3-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(255)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1，2，4- 噻二唑-3-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(256)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑-3-基)苯基)丙酸

化合物(257)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑-3-基)苯基)丙酸

化合物(258)         3-(4-(3-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑 -5-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(259)         3-(4-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1，2，4- 噻二唑-5-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(260)         3-(4-(3-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二 唑-5-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(261)         3-(4-(3-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻 二唑-5-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(262)         3-(4-(3-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑 -5-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(263)         3-(4-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1，2，4- 噻二唑-5-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(264)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(265)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(266)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噁二唑 -2-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(267)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1，3，4- 噁二唑-2-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(268)         3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噁二 唑-2-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(269)         3-(4-(5-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噁 二唑-2-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(270)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噁二唑 -2-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(271)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1，3，4- 噻二唑-2-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(272)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(273)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(274)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑 -3-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(275)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1，2，4- 噻二唑-3-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(276)         3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二 唑-3-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(277)         3-(4-(5-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻 二唑-3-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(278)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑 -3-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(279)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1，2，4- 噻二唑-3-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(280)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑-3-基)苯基)丙酸

化合物(281)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑-3-基)苯基)丙酸

化合物(282)         3-(4-(3-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑 -5-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(283)         3-(4-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1，2，4- 噻二唑-5-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(284)         3-(4-(3-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二 唑-5-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(285)         3-(4-(3-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻 二唑-5-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(286)         3-(4-(3-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑 -5-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(287)         3-(4-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1，2，4- 噻二唑-5-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(288)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(289)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(290)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噁二唑 -2-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(291)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1，3，4- 噁二唑-2-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(292)         3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噁二 唑-2-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(293)         3-(4-(5-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噁 二唑-2-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(294)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噁二唑 -2-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(295)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)-1，3，4- 噁二唑-2-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(296)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(297)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(298)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)异噻唑-3-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(299)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)异噻 唑-3-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(300)         3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)异噻唑-3- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(301)         3-(4-(5-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)异噻唑 -3-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(302)         3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)异噻唑-3-基) 苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(303)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)异噻唑 -3-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(304)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)异噻唑-3-基)苯基)丙酸

化合物(305)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)异噻唑-3-基)苯基)丙酸

化合物(306)         3-(4-(3-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)异噻唑-5-基) 苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(307)         3-(4-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)异噻唑 -5-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(308)         3-(4-(3-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)异噻唑-5- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(309)         3-(4-(3-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)异噻唑 -5-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(310)         3-(4-(3-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)异噻唑-5-基) 苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(311)         3-(4-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)异噻唑 -5-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(312)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)异噻唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(313)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)异噻唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(314)         3-(4-(4-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑 -1-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(315)         3-(4-(4-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑 -1-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(316)         3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲 基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(317)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(318)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(319)          3-(4-(3-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-1，2，4-三唑 -1-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(320)          3-(4-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲 基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(321)          3-(4-(3-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-1，2，4- 三唑-1-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(322)          3-(4-(3-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲 基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(323)          3-(4-(3-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-1H-1，2，4-三唑 -1-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(324)          3-(4-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲 基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(325)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(326)          2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(327)          3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-4H-1，2，4-三唑 -3-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(328)          3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲 基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(329)          3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-4H-1，2，4- 三唑-3-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(330)          3-(4-(5-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲 基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(331)          3-(4-(5-((1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-4H-1，2，4-三唑 -3-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(332)         3-(4-(5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲 基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(333)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)丙酸

化合物(334)         2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)丙酸

化合物(335)         2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)呋喃-2-基)苯基)丙酸

化合物(336)         2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-2-基)苯基)丙酸

化合物(337)         2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-3-基)苯基)丙酸

化合物(338)         2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-2-基)苯基)丙酸

化合物(339)         2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)丙酸

化合物(340)         2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(341)         2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(342)         2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(343)         2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯基)丙酸

化合物(344)         2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(345)         2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻吩-2-基)苯基)丙酸

化合物(346)         2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻吩-3-基)苯基)丙酸

化合物(347)          2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻吩-2-基)苯基)丙酸

化合物(348)          2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)异噁唑-3-基)苯基)丙酸

化合物(349)          2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)异噁唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(350)          2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(351)          2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-4-基)苯基)丙酸

化合物(352)          2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(353)          2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(354)          2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(355)          2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-4-基)苯基)丙酸

化合物(356)          2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(357)          2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(358)          2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(359)          2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑-3-基)苯基)丙酸

化合物(360)          2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(361)          2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(362)         2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)异噻唑-3-基)苯基)丙酸

化合物(363)         2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)异噻唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(364)         2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(365)         2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(366)         2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)丙酸

化合物(367)         2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)呋喃-2-基)苯基)丙酸

化合物(368)         2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)呋喃-3-基)苯基)丙酸

化合物(369)         2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)呋喃-2-基)苯基)丙酸

化合物(370)         2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-2-基)苯基)丙酸

化合物(371)         2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-3-基)苯基)丙酸

化合物(372)         2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-2-基)苯基)丙酸

化合物(373)         2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(3-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)丙酸

化合物(374)         2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(375)         2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(3-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(376)         2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(377)          2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(2-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯基)丙酸

化合物(378)          2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(379)          2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻吩-2-基)苯基)丙酸

化合物(380)          2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻吩-3-基)苯基)丙酸

化合物(381)          2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻吩-2-基)苯基)丙酸

化合物(382)          2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)异噁唑-3-基)苯基)丙酸

化合物(383)          2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(3-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)异噁唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(384)          2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(2-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(385)          2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(2-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-4-基)苯基)丙酸

化合物(386)          2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(387)          2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噁唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(388)          2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(2-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(389)          2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(2-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-4-基)苯基)丙酸

化合物(390)          2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(391)          2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(392)         2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(393)         2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑-3-基)苯基)丙酸

化合物(394)         2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(3-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(395)         2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(396)         2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)异噻唑-3-基)苯基)丙酸

化合物(397)         2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(3-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)异噻唑-5-基)苯基)丙酸

化合物(398)         2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(399)         2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(3-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)丙酸

化合物(400)         2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(5-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)丙酸

在第二方面的第29个实施方案中，其也是第一和二方面的所有前述 实施方案的一个实施方案，化合物包括另外的部分，优选地选自包含靶向 部分，递送部分和检测部分的组的部分。

在第二方面的第30个实施方案中，其也是第二方面的第29个实施方 案的一个实施方案，该另外的部分连接或结合，优选地缀合于根据第一和 第二方面任何前述实施方案的化合物。

在第二方面的第31个实施方案中，其也是第二方面的第29及30个 实施方案的一个实施方案，所述检测部分是标记物，其中优选地，所述标 记物选自包括下列各项的组：放射性核素标记物、顺磁物质、X-射线衰减物 质、免疫标记物、着色标记物、红外线标记物，化学发光标记物、发光标 记物、荧光标记物、酶底物、酶和络合可检测离子的标记物。

在第二方面的第32个实施方案中，其也是第二方面的第29至31个 实施方案的一个实施方案，所述部分是靶向部分，其中靶向部分优选地是 药用活性部分，其中所述药用活性部分选自包括下列各项的组：细胞毒素、 化学治疗剂、抗体、放射性核素和细胞毒性蛋白质。

在第二方面的第33个实施方案中，其也是第二方面的第29至32个实 施方案的一个实施方案，靶向部分选自包括下列各项的组：抗体、接头分 子和脂质体。

在第三方面中，本发明涉及的问题是通过使用第一和第二方面的任何 前述实施方案的化合物作为抑制剂而解决。

在第三方面的第1个实施方案中，该化合物是整联蛋白的抑制剂。

在第三方面的第2个实施方案中，其也是第三方面的第1个实施方案 的一个实施方案，该整联蛋白是α5β1整联蛋白。

在第四方面中，本发明涉及的问题是通过使用第一及二方面的任何前 述实施方案的化合物用于制备药物，优选是用于治疗和/或预防疾病的药物 的应用而解决。

在第四方面的第1个实施方案中，该药物是用于通过α5β1整联蛋白 介导的疾病或涉及α5β1整联蛋白的疾病。

在第四方面的第2个实施方案中，其也是第四方面的第1个实施方案 的一个实施方案，该疾病选自包括基于病理性血管生成的疾病和/或基于整 联蛋白与配体的相互作用的疾病的组，其中该配体优选是存在于细胞外基 质上和/或体液中和/或于任何细胞表面上。

在第四方面的第3个实施方案中，其也是第四方面的第1及2个实施 方案的一个实施方案，该疾病涉及眼组织，皮肤，关节，滑膜组织，肝、 肾、肺、心脏、膀胱、瘤、肠组织、血液、结缔组织和/或骨组织。

在第四方面的第4个实施方案中，其也是第四方面的第1至3个实施 方案的一个实施方案，该疾病是眼组织的疾病，优选是糖尿病性视网膜病、 早产儿视网膜病或黄斑变性，更优选是年龄相关的黄斑变性。

在第四方面的第5个实施方案中，其也是第四方面的第1至3个实施 方案的一个实施方案，该疾病是皮肤的疾病，更优选是血管瘤和银屑病。

在第四方面的第6个实施方案中，其也是第四方面的第1至3个实施 方案的一个实施方案，该疾病是关节的疾病或侵袭关节的疾病，更优选是 原发性关节炎，包含类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、及继 发性关节炎。

在第四方面的第7个实施方案中，其也是第四方面的第1至3个实施 方案的一个实施方案，该疾病是瘤，更优选是恶性肿瘤。

在第四方面的第8个实施方案中，其也是第四方面的第7个实施方案 的一个实施方案，该恶性肿瘤选自包含下列的组：肉瘤、癌、骨肉瘤、腺 癌、胚细胞瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤，包括但不限于，乳腺癌、妇科 癌、胰腺癌、膀胱癌、间皮瘤、畸胎瘤、星状细胞瘤、黑素瘤、血管瘤和 神经胶母细胞瘤、肾癌、前列腺癌、脑癌、肺癌、头颈癌、腮腺癌、甲状 腺癌、纤维肉瘤、胃肠癌、内分泌腺癌、AIDS相关的癌、肾上腺癌、眼 癌、肝细胞癌、皮肤癌、胸腺癌、和睾丸癌。

在第四方面的第9个实施方案中，其也是第四方面的第1及2个实施 方案的一个实施方案，该疾病基于整联蛋白与细胞外基质内或细胞表面上 的配体的相互作用，该疾病优选是炎性疾病。

在第四方面的第10个实施方案中，其也是第四方面的第1及2个实 施方案的一个实施方案，该疾病是基于整联蛋白与细胞外基质内或细胞表 面上的配体的相互作用，该疾病优选是感染性疾病。

在第四方面的第11个实施方案中，其也是第四方面的第1至3个实 施方案或第四方面的第9个实施方案的一个实施方案，该炎性疾病是选自 包含下列的组的疾病：类风湿性关节炎，青少年性关节炎，银屑病性关节 炎，骨关节炎，肾小球性肾炎，龈炎，炎性肠病，溃疡性结肠炎，系统性 红斑狼疮相关的肾小球性肾炎，肠易激综合征，支气管哮喘，多发性硬化， 天疱疮，类天疱疮，硬皮病，重症肌无力，韦格纳肉芽肿病，丘-施-变应 性肉芽肿病，斯耶格伦综合征，干燥综合征，Goopasture′s病，自身免疫 溶血和血小板减少的状态，肺出血，血管炎，局限性回肠炎，和皮肌炎、 强直性脊椎炎，烧伤，肺损伤，心肌梗死，冠状动脉血栓形成，血管闭塞， 术后血管再闭塞，IgA肾病，结节病，嗜酸性肉芽肿，中线肉芽肿，颞关 节炎，Takayasu′s关节炎，翼状胬肉，川崎病，动脉粥样硬化，创伤性 中枢神经系统损伤，缺血性心脏病和局部缺血-再灌注损伤，急性呼吸窘迫 综合征，全身炎症反应综合征，多器官功能障碍综合征，组织移植排斥和 移植器官的超急性排斥、葡萄膜炎、银屑病、红斑痤疮、移植和哮喘。

在第四方面的第12个实施方案中，其也是第四方面的第1至3个实 施方案和第四方面的第9至10个实施方案的一个实施方案，该疾病是感 染性疾病，该疾病更优选是由真菌、细菌和/或病毒所造成或有关的感染。

在第四方面的第13个实施方案中，其也是第四方面的第1至3个实 施方案和第四方面的第9至10个实施方案的一个实施方案，该疾病与非 癌性细胞增殖和/或组织重塑有关连。

在第四方面的第14个实施方案中，其也是第四方面的第1至3个实 施方案、第四方面的第9、10或13个实施方案的一个实施方案，该疾病 是非癌性细胞增殖和/或组织重塑疾病，此疾病优选是选自包含纤维化的疾 病的组，更优选的是该纤维化的疾病是纤维变性。

在第四方面的第15个实施方案中，其也是第四方面的第1至3个实 施方案、第四方面的第9、10、13或14个实施方案的一个实施方案，该 疾病是肝脏疾病，优选是肝纤维变性、肝硬化、肝脏移植后的再灌注伤害 或坏死性肝炎。

在第四方面的第16个实施方案中，其也是第四方面的第1至3个实 施方案、第四方面的第9、10、13或14个实施方案的一个实施方案，该 疾病是肾脏疾病，优选是肾纤维变性、肾小球肾炎、IgA肾病、肾脏移植 后的再灌注伤害、慢性异体移植肾功能不良、淀粉样变性、糖尿病性肾病 、系膜增殖性肾小球肾炎、肾硬化。

在第四方面的第17个实施方案中，其也是第四方面的第1至3个实 施方案、第四方面的第9、10、13或14个实施方案的一个实施方案，该 疾病是纤维化的疾病，优选是肺纤维变性，包括间质性肺纤维变性、特发 性纤维变性、药物引发的纤维变性、结节病、弥漫性肺泡损伤病、肺动脉 高血压症、慢性阻塞性肺部疾病、呼吸窘迫综合症；皮肤纤维变性，例如 硬皮病、瘢痕疙瘩、肥厚性疤痕、皮肤纤维瘤、慢性伤口、银屑病、杜普 伊特伦挛缩、类天疱疮、烧伤；胃和肠纤维变性，包括肠道蠕动异常、肥 厚性幽门狭窄、先天性巨结肠、斑驳病的巨结肠、特发性阻塞、胶原性结 肠炎、绒毛萎缩和腺窝增生、息肉形成、局限性回肠炎的纤维变性、胃溃 疡；眼纤维变性，包括急性和纤维化的交感性眼炎、格雷夫斯病、青光眼 手术后的纤维变性、白内障手术后的纤维变性、前囊白内障、角膜结疤、 类天疱疮、糖尿病性微动脉瘤、囊膜混浊；或任何其它的纤维变性，包括 全身性硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、慢性骨髓增生性疾病、进行性骨化 性纤维发育不良、骨髓发育不良症、骨质疏松、骨髓纤维变性、骨硬化、 类风湿性关节炎的类风湿性血管翳形成、腹膜纤维变性、心肌纤维变性、 胰腺纤维变性、慢性胰腺炎、与HIV相关的认知运动疾病和海绵状脑病的 神经胶质瘢痕组织生成、药物导致的齿龈肥厚和纤维囊肿病。

在第四方面的第18个实施方案中，其也是第四方面的第1至3个实 施方案、第四方面的第9、10、13或14个实施方案的一个实施方案，该 疾病是眼睛疾病，优选是与RPE细胞的病理增殖和/或转分化有关，更优 选是增殖性糖尿病性视网膜病变、视网膜剥离、年龄相关的黄斑病变或增 殖性视网膜病变。

在第五方面中，本发明涉及的问题是通过使用第一及二方面的任何前 述实施方案的化合物作为诊断工具或用于制备诊断工具而解决，其中所述 诊断工具优选是供体内(in vivo)和/或离体(ex vivo)应用。

在第五方面的第1个实施方案中，该化合物包括检测部分，所述检测 部分是标记物，其中优选地，所述标记物选自包括下列各项的组：放射性 核素标记物、顺磁物质、X-射线衰减物质、免疫标记物、着色标记物、化 学发光标记物、发光标记物、荧光标记物、红外线标记物、酶底物、酶、 和络合可检测离子的标记物。

在第五方面的第2个实施方案中，其也是第五方面的第1个实施方案 的一个实施方案，所述诊断工具用在体内成像方法和/或离体成像方法中， 更特别地放射性核素成像、正电子发射成像术、计算机化轴向断层显像、 磁共振成像、X-射线、红外光谱学、发光、荧光和化学发光。

在第六方面中，本发明涉及的问题是通过一种包括第一和二方面的任 何前述实施方案的化合物及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物 组合物而解决。

在第六方面的第1个实施方案中，该药物组合物包括另外的药学活性 化合物。

在第六方面的第2个实施方案中，其也是第六方面的第1个实施方案 的一个实施方案，该该化合物是以药用盐或药学活性溶剂合物的形式存在 。

在第六方面的第3个实施方案中，其也是第六方面的第1和2个实施 方案的一个实施方案，该化合物是单独或与该组合物中的任一成份一起存 在于许多个别的剂型和/或施用形式中。

在第六方面的第4个实施方案中，该药物组合物用于治疗疾病，其中 该疾病选自通过α5β1整联蛋白介导的疾病或涉及α5β1整联蛋白的疾病。

在第六方面的第5个实施方案中，该疾病是如第四方面的第1个实施 方案至18个实施方案所定义的任一疾病。

在第六方面的第6个实施方案中，该药物组合物与治疗疾病的方法一 起使用，而该疾病优选是如第四方面所定义的疾病，并且更优选是如第四 方面的第2个实施方案至第18个实施方案所定义的疾病。

在第六方面的第7个实施方案中，该治疗方法是一种与选自包含下列 的组的治疗方法形成的连续或组合治疗：化学治疗、抗增殖性治疗、抗激 素治疗、放射治疗、光动力学治疗、外科手术、抗纤维化治疗、消炎治疗 、免疫抑制性治疗和抗血管生成治疗。

在第七方面中，本发明涉及的问题通过治疗受试者的与整联蛋白相关 的状态的方法而解决，其包括向该受试者施用有效量的第一和二方面的任 一个实施方案的化合物从而使得与所述整联蛋白相关的状态得以治疗。

在第七方面的第1个实施方案中，该整联蛋白是α5β1整联蛋白。

在第八方面中，本发明涉及的问题是通过一种治疗受试者的疾病的方 法而解决，其包括向该受试者施用有效量的第一和第二方面中任一个实施 方案的化合物而得以治疗该疾病。

在第八方面的第1个实施方案中，该疾病是第四方面的第1个实施方 案至第18个实施方案所定义的任一疾病。

应理解的是，无论何时，文中所称的本发明任何方面，该所称的方面 实际上也构成一个实施方案。该实施方案应被文中引用的任何所称的第1 个实施方案所包括。

发明人意外地发现本发明化合物特别适合与整联蛋白相互作用，更特 别是与整联蛋白α5β1(本文中也称为α5β1)相互作用。

无意受限于任何理论，发明人假设构成本发明化合物的结构提供此作 用，特别包括式(I)中A-Ar所示的中心核结构及由此产生的二个半径的全 部，即Z-G半径和Y-Ψ半径。

此设计似乎意外地赋予本发明化合物与整联蛋白特异性相互作用的 能力，典型地导致低IC50值。此外，此简单的核结构提供优选的物化性质、 增大的稳定性、选择性和合成可达成性。

本发明化合物似乎分别特别地结合且特异性结合至整联蛋白α5β1。 然而，当本发明的化合物与其它化合物，优选是其它的整联蛋白，显示有 交叉反应性时也在本发明的范围内。

根据发明人目前的了解，且无意受限于任何理论，以协同的方式提供 本发明化合物与整联蛋白，优选是整联蛋白α5β1的结合的各种半径可设 计成具有下列功能。

根据本发明，文中所揭示的任一分子与整联蛋白的相互作用需要一个 碱性和一个酸性部分存在于该分子内。这些部分分别以Z-G半径和Ψ半径 存在于本发明化合物中。在此范围内，发明人明显地背离现有技术中与整 联蛋白相互作用的小分子的设计，其中该小分子包括一三半径的核心，例 如WO 97/33887和WO 2005/090329所公开。

碱性G-Z半径，更具体地G半径可与整联蛋白蛋白质的羧酸基团相 互作用。碱性官能团例如胍、脒或芳族含氮杂环广泛地用作为相互作用配 偶体。术语“碱性”在此范围内意指在生理条件下带有正电荷的官能团。然 而，不带电荷的官能团例如酰胺或脲也符合此要求。此半径的其它设计可 分别得自本发明的更详细的公开内容。

酸性Ψ半径通常带有羧酸，且与掺入蛋白质结构中的金属离子相互作 用。此相互作用在本文中也称为酸性相互作用。此羧酸基团的衍生物，酯 如烷基酯或芳酯和酰胺、例如单-和二烷基或芳基酰胺，可有利地用作对应 的活性化合物的前药。此前药是在展现其药理功效前进行生物转化的化合 物，且本发明特别延伸至酸的前药，由此该前药的特性得自或在于该分子 和其衍生物的酸性部分。该前药是本领域众所周知的，例如，在国际专利 申请号WO00/26419、Bodor，N.(Alfred Benzon论坛，1982，17，156)、Singh， G.等(J.Sci.Ind.Res.，1996，55，497)和Bundgaard，H.，(Design of Prodrugs(前 药的设计)，1985，Elsevier，Amsterdam)所公开。因此，本发明范围涵盖了本 发明化合物也包括本文所公开化合物的前药形态的情况。

对于本发明化合物所进行的酸性相互作用中，羧酸基团优选地用作整 联蛋白的相互作用基团的相互作用配偶体。优选的是，整联蛋白的相互作 用基团是整联蛋白上的平衡离子，更优选是金属离子。然而，此相互作用 不一定需要本发明化合物所提供的羧酸官能团。其它官能团例如四唑、磷 酸盐和酰基磺酰胺也可作用为与该本发明化合物相互作用的整联蛋白的 相互作用基团的结合配偶体。这些可与整联蛋白的相互作用基团相互作用 的其它基团是该羧酸基团的生物电子等排体。除了四唑、磷酸盐和酰基磺 酰胺外，该羧酸基团的各种生物电子等排体是本领域技术人员公知的。因 此，本发明化合物也包括其中的羧酸基团被此羧酸基团的生物电子等排体 取代的那些化合物。

由欧洲专利申请EP 06002005.4中第一次所述的架构(scaffold)开始， 其中中心核的部分A是非芳族杂环或同素环，发明人进一步出人意外地发 现，芳族杂环5-元环系统事实上也可作为部分A。

此后者的发现在此范围内是出人意外的，因为假设为了提供与整联蛋 白α5β1的特异性相互作用，部分A必须有相当的柔性。依据该较早的应 用，此柔性是由该非芳族杂环或同素环所赋予的。然而依据发明人目前的 了解，似乎该柔性事实上并不需要对整联蛋白，更具体地，整联蛋白α5β1 特异性相互作用配偶体，赋予此特性和其它特性。更确切地，作为本发明 的部分A的芳族杂环5-元环系统提供在此范围内有效的相互作用配偶体。

无意受限于任何理论，此出人意外的发现似乎在于适合该整联蛋白和 本发明化合物和更具体地，其部分A的特异性分子配合。本发明的部分A 的该芳族特性所提供的刚性和该杂环环系统所提供的额外价数的组合是 出人意外地为柔性的适当备选，本领域技术人员将预期，前述对提供与该 整联蛋白的相互作用是必要的。

下列各个用语，单独使用或与另一用语并用，优选是根据下列定义应 用，除非注明了相反的定义。在此范围内，文中所给予的定义是应用于各 个和任一个仅优选实施方案的情况。

在有机命名中，基团形式上认为是由母体化合物通过除去母体化合物 的一个或多个原子的一个或多个氢原子而衍生得到。须明白的是，本义中， 术语“基团”也包含二-或三元基团。所得的基团的特征在于一个或多个未成 对的电子。基团中未成对电子主要定域的原子被称为基团中心。基团中心 代表基团部分与本申请所公开的化合物和本发明化合物的其它分子的部 分连结的位置。基团的名称通常含有字尾“基”。本申请中，为了简单说明 的原因，母体化合物的名称或结构式/式与基团具有相同的定义。例如，当 “哌啶”例示于一组基团中时，须明白的是，其可为单-、二-或三元基团， 而该基团中心可在任何合理的环位置。

这也适用于本文中所示的描绘的结构式，其称为基团。例如，当使用 术语“选自结构式所示的组的基团”且相关的结构式或式未绘出任何基团 中心时，须明白的是，除非其它的基团中心位置显示于附随的文本内，此 结构式表示母体化合物和通过除去任何位置上的1、2或3个氢原子而得 到的相关的基团。

也无疑的是，当一个部分未明确地于本申请中称为基团反而是本申请 所公开的化合物的分子部分或部分时，此部分优选是基团。这也适用于在 本申请中用以描述结构的性质的母体化合物的名称或结构/式。

术语“碱性部分”优选意指具有可利用的可与质子形成共价键的电子 对的官能团、化学物质、部分或分子实体。所得的质子化的部分是带正电 荷的。“碱性部分”也可称为“碱”。在本申请中，那些在生理条件下被质子 化的碱性部分是特别令人感兴趣的。

术语“酸性部分”或“酸”优选意指具有作为质子供体，即裂解与质子间 的共价键由此而释放出该质子或提供该质子给碱的倾向的官能团、化学物 质、部分或分子实体。在本申请中，那些在生理条件下于水中完全或某程 度上去质子化的酸性部分是特别令人感兴趣的。

当基团定义为术语“直接的键”或称为“直接的键”时，此意指，该基团 被单键所替代或以单键表示。例如，当在假设的式“A-B-C”所定义的化合 物中，B被定义为“直接的键”时，A通过单键而直接且共价地连结至C， 并且所得的化合物是“A-C”。

术语“烷基”在本发明的一个优选实施方案中意指含有1至10个碳原 子的饱和脂族基团，或含有2至12个碳原子的单-或多-不饱和脂族烃基团， 其分别含有至少一个双键和三键。因此，在一个优选实施方案中，术语烷 基也包括烯基和炔基。“烷基”意指支链和直链二者，所述支链烷基即非线 性烷基。优选的烷基是含有1至8个碳原子的直链烷基。更优选的烷基是 含1至6个碳原子的直链烷基和含3至6个碳原子的支链烷基。要理解的 是，任何使用“烷”或“烷基”前缀的组合术语指上述“烷基”的定义的类似语。 例如，术语如“烷氧基”、“烷硫基”意指通过氧或硫原子而连结至第二基团 的烷基。“烷酰基”意指连结至羰基(C＝O)的烷基。“取代的烷基”意指直链 或支链的另外带有一或多个取代基的烷基。一个取代基也表示单取代，多 个取代基表示多取代。要理解的是，任何使用“取代的烷基”前缀的组合术 语指上述“取代的烷基”的定义的类似语。例如，术语如“取代的烷基芳基” 意指连结至芳基的取代的烷基。此外，本发明范围内，术语烷基，特别是 在支链个实施方案内的烷基，也包括支链烷基残基或部分的支链本身是直 链或支链的一个实施方案。

术语Cυ-Cξ烷基意指根据上述的“烷基”的定义的由υ至ξ个碳原子所组 成的烷基基团。例如，C0-C2烷基意指烷基基团不存在或为甲基、亚甲基、 次甲基、乙基、乙烯、亚乙基、次乙基或相关更高级的基团。

在本发明的一个优选实施方案中，术语“环烷基”是指如上定义的烷基 的环状类似物，任选地不饱和的和/或取代的。优选的环烷基是饱和环烷基， 更具体地含有3-8个碳原子的那些，还更优选3-6个碳原子。“取代的环烷 基”是指另外含有一个或多个取代基的环烷基。“单不饱和的环烷基”是指含 有一个双键或一个三键的环烷基。“多不饱和环烷基”是指含有至少两个双 键或两个三键或至少一个双键和一个三键的组合的环烷基。

在本发明的一个优选实施方案中，术语“链烯基”是指含有至少一个碳- 碳双键的不饱和烃基，包括直链，支链和环状基团。优选的链烯基含有2-12 个碳。更优选链烯基含有2-6个碳。“取代的链烯基”是指另外含有一个或 多个取代基的链烯基。

在本发明的一个优选实施方案中，术语“环烯基”是指如上定义的链烯 基的环状类似物，任选地取代的。优选的环烯基含有4-8个碳原子。“取代 的环烯基”是指另外含有一个或多个取代基的环烯基。“单不饱和环烯基” 是指含有一个双键的环烯基。“多不饱和环烯基”是指含有至少两个双键的 环烯基。在更优选的一个实施方案中，术语“环烯基”还包括“烷基”。在备 选的更加优选的一个实施方案中，术语“环烯基”不包括“芳基”。

在本发明的一个优选实施方案中，术语“炔基”是指含有至少一个碳- 碳三键的不饱和烃基，包括直链、支链和环状基团。优选的炔基含有2-12 个碳。更优选炔基含有2-6个碳。“取代的炔基”是指另外含有一个或多个 取代基的炔基。

在本发明的一个优选实施方案中，术语“芳基”是指含有6-14个碳原子 的芳族基团，“取代的芳基”是指另外含有一个或多个取代基的芳基。应当 理解使用“芳(ar)”或“芳基”前缀的任何组合术语是指按照上述定义的“芳 基”的类似物。例如，术语如“芳氧基”是指与第二基团通过氧原子连接的芳 基。

上述定义的“烷基”，“环烷基”和“芳基”中的每一个应当理解为包括它 们的卤代类似物，其中卤代的类似物可以包括一个或多个卤素原子。卤代 的类似物因此包含如下定义的任何卤素原子团。

在本发明的一个优选实施方案中，术语“卤素”是指选自氟、氯、溴、 碘的卤素原子团。优选的卤素基团是氟，氯和溴。

在本发明的一个优选实施方案中，术语“杂芳基”是指稳定的5-8元， 优选5或6元单环或8-11元双环芳族杂环原子团。每个杂环由碳原子和 1-4个杂原子组成，所述杂原子选自由氮，氧，硫组成的组。杂环可以通 过任何环原子连接，这优选地导致稳定结构的产生。本文所用的优选杂芳 基原子团包括例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡 唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶 基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，中氮茚基，吲哚基，异吲哚基，苯并呋喃基， 苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，嘌呤基，喹 嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基， 二氮杂萘(naphthridinyl)，蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩 噁嗪基。“取代的杂芳基”是指另外含有一个或多个取代基的杂芳基。

术语“杂环基”是指稳定的5-8元，优选5或6元单环或8-11元双环杂 环原子团，其可以是饱和或不饱和的，并且是非芳族的。每个杂环由碳原 子和1-4个杂原子构成，所述杂原子选自由氮，氧和硫组成的组。杂环可 以通过任何环的原子连接，这优选导致稳定结构产生。本文所用优选的杂 环原子团包括例如，吡咯啉基，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基， 吗啉基，硫代吗啉基，吡喃基，噻喃基，哌嗪基，二氢吲哚基，氮杂环丁烷 基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢呋喃基，六氢嘧啶基，六氢哒嗪基， 1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基胺，二氢-噁唑基，1，2-噻嗪烷基-1，1-二氧化物，1，2，6- 噻二嗪烷基-1，1-二氧化物，异噻唑烷基-1，1-二氧化物和咪唑烷基-2，4-二 酮。“单不饱和杂环基”是指含有一个双键或一个三键的杂环基。“多不饱和 杂环基”是指含有至少两个双键或两个三键或至少一个双键和一个三键的 组合的杂环基。

在本发明的一个优选实施方案中，术语“取代的杂环基”是指另外含有 一个或多个取代基的杂环基团。

当术语“杂环基”，“杂芳基”和“芳基”与另一个部分联合时，除非另外 指出，应当具有与以上给出的相同的含义。例如，“芳酰基”是指与羰基(C＝O) 连接的苯基或萘基。

除非另外指出，每个芳基或杂芳基包括其部分或完全氢化的衍生物。 例如，喹啉基可以包括十氢喹啉基和四氢喹啉基，萘基可以包括其氢化衍 生物如四氢萘基。

如以上这里和贯穿本申请所用，术语“氮”或“N”和“硫”和“S”包括氮和 硫的任何氧化形式如亚砜，砜，硝酮，硝基或N-氧化物。术语“氮”或“N” 还包括任何碱性氮的季铵化形式。

本文中所使用的术语“芳族杂环5-元环系统”优选地意指含有1至4个 杂原子的5-元芳族环，其中该杂原子选自包括N、O和S的组。本文中所 使用的优选芳族杂环5-元环系统包括下列基团：呋喃基、噻吩基、吡咯基 、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁 二唑基和噻二唑基。

用于本文时，如包含在化合物的基团的描述中的措词“及其每个的任 何衍生物”指可以作为衍生物存在的任何化合物。这样的衍生物可以是本 文公开的任何衍生物并且更优选地是分别具体地与所述化合物的和化合 物的组有关的任何的衍生物。还在本发明中的是，任何化合物的任何取代 可以在任何位置上连接于所述化合物，所述位置优选地是容许化学上稳定 的化合物的形成的任何位置。

如本文所用定义长度范围的措词如例如“1-5”是指1-5的任何整数，即 1，2，3，4和5。换句话说，明确提及的两个整数限定的任何范围是指包 含限定所述范围的任何整数和包含在所述范围内的任何整数。

用于本文时，术语取代的应当是指被取代的基团或化合物的一个或多 个H原子被不同的原子，一组原子，分子或分子部分替代。该原子，该组 原子，分子或分子部分在此也称为取代基。

也在本发明内的是任何取代基可以又被取代基所取代。被取代的基团、 结构、部分等可以包括数种取代基，其可以是不同的或相同的。

取代基可选自任一本文中所述的基团、部分和取代基。然而，该取代 基优选是选自，但不限于包括下列基团的组：

H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂 环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、取代的羟基、 硫羟基、取代的硫羟基、甲酰基、取代的甲酰基、氨基羰基、取代的氨基 羰基、甲酰基氨基、取代的甲酰基氨基、氨基羰基氨基、取代的氨基羰基 氨基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、取代的磺酰基氨基、氨基磺酰基 氨基、取代的氨基磺酰基氨基、氨基羰氧基、取代的氨基羰氧基、氨基、 取代的氨基、取代的硫代羰基氨基、氨基硫代羰基、取代的氨基硫代羰基、 氨基硫代羰基氨基、取代的氨基硫代羰基氨基、氨基硫代羰基氧基、取代 的氨基硫代羰基氧基、取代的氧基硫代羰基氨基、取代的亚磺酰基、磺酰 基、取代的磺酰基、取代的羰氧基、取代的氧羰基、烷氧基-杂环基、取代 的烷氧基-杂环基、卤素、三氟甲基、二氟甲基、氰基、硝酮、氧基、酰基、 氧酰基、羧基、氨基甲酸酯、磺酰胺、磺酰、硝基，及

被取代或未取代的

环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基、杂芳烷基、羟烷基、羰烷基、氨 基羰烷基、羰基氨基烷基、氨基羰基氨基烷基、磺酰基氨基烷基、氨基磺 酰基烷基、氨基磺酰基氨基烷基、氨基羰氧烷基、氧羰基氨基烷基、硫烷 基、亚磺酰烷基、磺酰基烷基、羰基氧基烷基、氧基羰基烷基、氨基烷基、 硫代羰基氨基烷基、氨基硫代羰基烷基、氨基硫代羰基氧烷基、氨基硫代 羰基氨基烷基、氧基硫代羰基氨基烷基、

烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷氧基、烷基羰 基、烷氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、 烷基氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基氨基、烷基氨基羰氧基、烷氧羰基氨基、 烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷基氨 基、二烷基氨基、烷硫基羰基氨基、烷基氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰 氧基、烷基氨基硫代羰基氨基、烷氧基硫代羰基氨基、

芳烷基环烷基、芳烷基杂环基、芳烷基芳基、芳烷基杂芳基、芳烷氧 基、芳烷羰基、芳烷氨基羰基、芳烷基羰基氨基、芳烷氨基羰基氨基、芳 烷磺酰氨基、芳烷氨基磺酰基、芳烷氨基磺酰基氨基、芳烷氨基羰基氧基、 芳烷基氧基羰基氨基、芳基烷硫基、芳烷基亚磺酰基、芳烷基磺酰基、芳 烷基羰氧基、芳烷基氧羰基、芳烷基氨基、芳烷基硫代羰基氨基、芳烷氨 基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰氧基、芳烷基氨基硫代羰基氨基、芳烷基 氧基硫代羰基氨基、芳基环烷基、芳基杂环基、芳基芳基、芳基杂芳基、 芳氧基、芳基羰基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、 芳基磺酰基氨基、芳基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰氨基、芳氨基羰基氧基、 芳氧基羰基氨基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基羰基氧基、 芳基氧基羰基、芳基氨基、芳基硫代羰基氨基、芳基氨基硫代羰基、芳基 氨基硫代羰氧基、芳基氨基硫代羰基氨基、芳氧基硫代羰氨基、

环烷基烷基环烷基、环烷基烷基杂环基、环烷基烷基芳基、环烷基烷 基杂芳基、环烷基烷氧基、环烷基烷羰基、环烷基烷基氨基羰基、环烷基 烷基羰基氨基、环烷基烷基氨基羰基氨基、环烷基烷基磺酰氨基、环烷基 烷基氨基磺酰基、环烷基烷基氨基磺酰基氨基、环烷基烷基胺羰氧基、环 烷基烷氧基羰氨基、环烷基烷基硫基、环烷基烷基亚磺酰基、环烷基烷基 磺酰基、环烷基烷基羰氧基、环烷基烷基氧羰基、环烷基烷基氨基、环烷 基烷基硫代羰氨基、环烷基烷基氨基硫代羰基、环烷基烷基氨基硫代羰氧 基、环烷基烷基氨基硫代羰氨基、环烷基烷基氧基硫代羰氨基、

环烷基环烷基、环烷基杂环基、环烷基芳基、环烷基杂芳基、环烷基 氧基、环烷基羰基、环烷氨基羰基、环烷基羰氨基、环烷基氨基羰氨基、 环烷基磺酰基氨基、环烷基氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰氨基、环烷基氨 基羰氧基、环烷基氧基羰氨基、环烷硫基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰 基、环烷基羰氧基、环烷基氧羰基、环烷基氨基、环烷基硫代羰氨基、环 烷基氨基硫代羰基、环烷基氨基硫代羰氧基、环烷基氨基硫代羰氨基、环 烷基氧基硫代羰氨基、

杂环基环烷基、杂环基杂环基、杂环基芳基、杂环基杂芳基、杂环氧 基、杂环基羰基、杂环基氨基羰基、杂环基羰基氨基、杂环基氨基羰氨基、 杂环基磺酰氨基、杂环基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰氨基、杂环基氨基 羰氧基、杂环基氧基羰氨基、杂环硫基、杂环基亚磺酰基、杂环基磺酰基、 杂环基羰氧基、杂环基氧羰基、杂环基氨基、杂环基硫代羰氨基、杂环基 氨基硫代羰基、杂环基氨基硫代羰氧基、杂环基氨基硫代羰氨基、杂环基 氧基硫代羰氨基、

杂环基烷基环烷基、杂环基烷基杂环基、杂环基烷基芳基、杂环基烷 基杂芳基、杂环基烷氧基、杂环基烷基羰基、杂环基烷基氨基羰基、杂环 基烷基羰基氨基、杂环基烷基氨基羰基氨基、杂环基烷基磺酰基氨基、杂 环基烷基氨基磺酰基、杂环基烷基氨基磺酰基氨基、杂环基烷基氨基羰氧 基、杂环基烷基氧基羰氨基、杂环基烷硫基、杂环基烷基亚磺酰基、杂环 基烷基磺酰基、杂环基烷基羰氧基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷氨基、 杂环基烷硫基羰氨基、杂环基烷基氨基硫代羰基、杂环基烷基氨基硫代羰 氧基、杂环基烷基氨基硫代羰氨基、杂环基烷氧基硫代羰基氨基、

杂芳基环烷基、杂芳基杂环基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、杂芳氧 基、杂芳基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基羰氨基、杂芳基氨基羰氨基、 杂芳基磺酰基氨基、杂芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰氨基、杂芳基氨 基羰氧基、杂芳氧基羰基氨基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰 基、杂芳基羰氧基、杂芳氧基羰基、杂芳基氨基、杂芳基硫代羰氨基、杂 芳基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰氧基、杂芳基氨基硫代羰氨基、杂 芳氧基硫代羰氨基、

杂芳烷基环烷基、杂芳烷基杂环基、杂芳烷基芳基、杂芳烷基杂芳基、 杂芳基烷氧基、杂芳烷基羰基、杂芳烷基氨基羰基、杂芳烷基羰氨基、杂 芳烷基氨基羰基氨基、杂芳烷基磺酰基氨基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂芳 烷基氨基磺酰基氨基、杂芳烷基氨基羰氧基、杂芳基烷氧基羰氨基、杂芳 基烷硫基、杂芳烷基亚磺酰基、杂芳烷基磺酰基、杂芳烷基羰氧基、杂芳 基烷氧基羰基、杂芳基烷氨基、杂芳基烷硫基羰氨基、杂芳烷基氨基硫代 羰基、杂芳烷基氨基硫代羰氧基、杂芳烷基氨基硫代羰氨基、杂芳基烷氧 基硫代羰氨基、烷基环烷基烷基、烷基杂环基烷基烷基、烷基芳烷基烷基、 烷基杂芳烷基烷基、烷氧基烷基烷基、烷基羰基烷基烷基、烷基氨基羰基 烷基烷基、烷基羰基氨基烷基烷基、烷基氨基羰基氨基烷基烷基、烷基磺 酰基氨基烷基烷基、烷基氨基磺酰基烷基烷基、烷基氨基磺酰氨基烷基烷 基、烷基氨基羰氧基烷基烷基、烷氧基羰基氨基烷基烷基、烷硫基烷基烷 基、烷基亚磺酰烷基烷基、烷基磺酰基烷基烷基、烷基羰氧基烷基烷基、 烷氧基羰基烷基烷基、烷基氨基烷基烷基、烷硫基羰基氨基烷基烷基、烷 基氨基硫代羰基烷基烷基、烷基氨基硫代羰氧基烷基烷基、烷基氨基硫代 羰基氨基烷基烷基、烷氧基硫代羰基氨基烷基烷基、

芳烷基环烷基烷基烷基、芳烷基杂环基烷基烷基、芳烷基芳烷基烷基、 芳烷基杂芳烷基烷基、芳基烷氧基烷基、芳烷基羰基烷基、芳烷基氨基羰 基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、芳烷基氨基羰基氨基烷基、芳烷基磺酰基 氨基烷基、芳烷基氨基磺酰基烷基、芳烷基氨基磺酰基氨基烷基、芳烷基 氨基羰氧基烷基、芳基烷氧基羰基氨基烷基、芳基烷硫基烷基、芳烷基亚 磺酰基烷基、芳烷基磺酰烷基、芳烷基羰氧基烷基、芳基烷氧基羰基烷基、 芳烷基氨基烷基、芳烷基硫代羰基氨基烷基、芳烷基氨基硫代羰基烷基、 芳烷基氨基硫代羰氧基烷基、芳烷基氨基硫代羰基氨基烷基、芳基烷氧基 硫代羰基氨基烷基、

芳基环烷基烷基、芳基杂环基烷基、芳基芳烷基、芳基杂芳烷基、芳 氧基烷基、芳基羰基烷基、芳基氨基羰基烷基、芳基羰基氨基烷基、芳基 氨基羰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、芳基氨基磺酰基烷基、芳基氨 基磺酰基氨基烷基、芳基氨基羰氧基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳硫基 烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基、芳基羰氧基烷基、芳氧基羰 基烷基、芳基氨基烷基、芳硫基羰基氨基烷基、芳基氨基硫代羰基烷基、 芳基氨基硫代羰氧基烷基、芳基氨基硫代羰基氨基烷基、芳氧基硫代羰基 氨基烷基、

环烷基烷基环烷基烷基、环烷基烷基杂环基烷基、环烷基烷基芳烷基、 环烷基烷基杂芳烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷基烷基羰基烷基、环烷基 烷基氨基羰基烷基、环烷基烷基羰基氨基烷基、环烷基烷基氨基羰基氨基 烷基、环烷基烷基磺酰基氨基烷基、环烷基烷基氨基磺酰基烷基、环烷基 烷基氨基磺酰基氨基烷基、环烷基烷基氨基羰氧基烷基、环烷基烷氧基羰 基氨基烷基、环烷基烷硫基烷基、环烷基烷基亚磺酰基烷基、环烷基烷基 磺酰基烷基、环烷基烷基羰氧基烷基、环烷基烷氧基羰基烷基、环烷基烷 基氨基烷基、环烷基烷硫基羰基氨基烷基、环烷基烷基氨基硫代羰基烷基、 环烷基烷基氨基硫代羰氧基烷基、环烷基烷基氨基硫代羰基氨基烷基、环 烷基烷氧基硫代羰基氨基烷基、

环烷基环烷基烷基、环烷基杂环基烷基、环烷基芳烷基、环烷基杂芳 烷基、环烷基氧基烷基、环烷基羰基烷基、环烷基氨基羰基烷基、环烷基 羰基氨基烷基、环烷基氨基羰基氨基烷基、环烷基磺酰基氨基烷基、环烷 基氨基磺酰基烷基、环烷基氨基磺酰基氨基烷基、环烷基氨基羰氧基烷基、 环烷基氧基羰基氨基烷基、环烷基硫基烷基、环烷基亚磺酰基烷基、环烷 基磺酰基烷基、环烷基羰氧基烷基、环烷基氧基羰基烷基、环烷基氨基烷 基、环烷硫基羰基氨基烷基、环烷基氨基硫代羰基烷基、环烷基氨基硫代 羰氧基烷基、环烷基氨基硫代羰基氨基烷基、环烷氧基硫代羰基氨基烷基、

杂环基环烷基烷基、杂环基杂环基烷基、杂环基芳烷基、杂环基杂芳 烷基、杂环基氧基烷基、杂环基羰基烷基、杂环基氨基羰基烷基、杂环基 羰基氨基烷基、杂环基氨基羰基氨基烷基、杂环基磺酰基氨基烷基、杂环 基氨基磺酰基烷基、杂环基氨基磺酰基氨基烷基、杂环基氨基羰氧基烷基、 杂环基氧基羰基氨基烷基、杂环基硫代烷基、杂环亚磺酰基烷基、杂环基 磺酰基烷基、杂环基羰氧基烷基、杂环基氧基羰基烷基、杂环基氨基烷基、 杂环基硫代羰基氨基烷基、杂环基氨基硫代羰基烷基、杂环基氨基硫代羰 氧基烷基、杂环基氨基硫代羰基氨基烷基、杂环基氧基硫代羰基氨基烷基、

杂环基烷基环烷基烷基、杂环基烷基杂环基烷基、杂环基烷基芳烷基、 杂环基烷基杂芳烷基、杂环基烷氧基烷基、杂环基烷基羰基烷基、杂环基 烷基氨基羰基烷基、杂环基烷基羰基氨基烷基、杂环基烷基氨基羰基氨基 烷基、杂环基烷基磺酰基氨基烷基、杂环基烷基氨基磺酰基烷基、杂环基 烷基氨基磺酰基氨基烷基、杂环基烷基氨基羰氧基烷基、杂环基烷氧基羰 基氨基烷基、杂环基烷硫基烷基、杂环基烷基亚磺酰基烷基、杂环基烷基 磺酰基烷基、杂环基烷基羰氧基烷基、杂环基烷氧基羰基烷基、杂环基烷 基氨基烷基、杂环基烷硫基羰基氨基烷基、杂环基烷基氨基硫代羰基烷基、 杂环基烷基氨基硫代羰氧基烷基、杂环基烷基氨基硫代羰基氨基烷基、杂 环基烷氧基硫代羰基氨基烷基、

杂芳基环烷基烷基、杂芳基杂环基烷基、杂芳基芳烷基、杂芳基杂芳 烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基羰基烷基、杂芳基氨基羰基烷基、杂芳基 羰基氨基烷基、杂芳基氨基羰基氨基烷基、杂芳基磺酰基氨基烷基、杂芳 基氨基磺酰基烷基、杂芳基氨基磺酰基氨基烷基、杂芳基氨基羰氧基烷基、 杂芳基氧基羰基氨基烷基、杂芳硫基烷基、杂芳基亚磺酰基烷基、杂芳基 磺酰基烷基、杂芳基羰氧基烷基、杂芳基氧基羰烷基、杂芳基氨基烷基、 杂芳基硫代羰基氨基烷基、杂芳基氨基硫代羰基烷基、杂芳基氨基硫代羰 氧基烷基、杂芳基氨基硫代羰基氨基烷基、杂芳氧基硫代羰基氨基烷基、

杂芳烷基环烷基烷基、杂芳烷基杂环基烷基、杂芳烷基芳烷基、杂芳 烷基杂芳烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳烷基羰基烷基、杂芳烷基氨基羰 基烷基、杂芳烷基羰基氨基烷基、杂芳烷基氨基羰基氨基烷基、杂芳烷基 磺酰基氨基烷基、杂芳烷基氨基磺酰基烷基、杂芳烷基氨基磺酰基氨基烷 基、杂芳烷基氨基羰氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基氨基烷基、杂芳基烷硫 基烷基、杂芳烷基亚磺酰基烷基、杂芳烷基磺酰基烷基、杂芳烷基羰氧基 烷基、杂芳基烷氧基羰基烷基、杂芳烷基氨基烷基、杂芳烷基硫代羰基氨 基烷基、杂芳烷基氨基硫代羰基烷基、杂芳烷基氨基硫代羰氧基烷基、杂 芳烷基氨基硫代羰基氨基烷基、杂芳基烷氧基硫代羰基氨基烷基、

烷氧基芳基、取代的烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、取代的烷氧基杂芳 基、烷硫基环烷基和取代的烷硫基环烷基。

任一上述取代基本身可为任一上述取代基所取代。此优选适用于环烷 基、杂环基、芳基、杂芳基和芳氧基。烷氧基和巯基也优选是具有低级烷 基基团的那些。要理解的是，任一本文所述的定义也适用于任一取代基。

本文中，与本发明的各方面的一个实施方案有关的“单独地和独立地 选自…组”或“彼此单独地和独立地选自该组”术语意指二个或多个原子、基 团、取代基、部分或诸如此类，表示所提及的单一原子、基团、取代基或 部分可选自该组。所用的措辞是一种截短语法，避免不必要的重复，不然， 对于各个该原子、基团等，将必须重复相同的基团定义。

本文中，与本发明的各方面的一个实施方案有关的“单独地和独立地 不存在”术语意指二个或多个原子、基团、取代基、部分或诸如此类，表 示所提及的单一原子、基团、取代基或部分可以不存在，不论所提及的任 一其它原子、基团等是否不存在。所用的措辞是一种截断语法，避免不必 要的重复，不然，对于各个该原子、基团等，将必须重复其可能不存在于 本发明的一个实施方案中的事实。

在本发明中的是，取代基中的至少一些在它们的设计中是不对称的， 并且因此提供不同的取向和任选地反应位点或位置，其可以用于将取代基 连接于所述化合物的另一个部分。据此，在取代基和化合物的各个部分之 间的连接根据具体的取向和因而在本文公开的化合物的各个实施方案中 用于这种连接的取代基的位点而变化。在本发明中的是，取代基的任何这 种取向和因此的连接由本公开内容和表示所覆盖。相同的还适用于其它的 基团或部分。因此，应该理解，例如如果X在推测的分子A-X-Y中是 NHCO，X的两个取向被包括在内并且得到的分子是A-NHCO-Y和 A-CONH-Y。

在本发明中的是，本发明的各个实施方案的特征可以单独或组合以本 发明的任何其它个实施方案的特征来实现。因此本说明书应该公开了本发 明一个实施方案的单独特征或特征组合及其它任何个实施方案单独或与 任何其它个实施方案的单独特征或特征组合的任何组合。这分别具体适用 于本文公开的化合物的各个实施方案和特征。

在另一个方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包括按照本 发明的任一方面的化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。

在本发明所公开的化合物中，致立体异构性(stereogenic)碳可为R或S 构型，因此具有一个或多个致立体异构性碳的化合物可以任何可能的立体 异构体或其组合的形态存在。因此，任一含有对称碳原子的本发明化合物 可以以外消旋物、外消旋混合物或二种单一对映异构体中之一的存在。同 样地，任一含有一个以上的不对称的碳原子的本发明化合物可以外消旋 物、外消旋混合物、任一对映异构体、非对映异构体混合物或任一可能的 个别非对映异构体存在。所有此类化合物的异构形式明确地涵盖在本发明 范围内。

本领域普通技术人员将理解本发明的所有化合物优选地是那些在化 学上稳定的化合物。这适用于本文公开的按照本发明的化合物的各种应用 的任一种。

在另外的方面，按照本发明的化合物包括另外的部分。这样的另外的 部分优选地将功能特征赋予化合物。要承认的是，这样的另外的部分优选 地连接于按照本发明的化合物的任何其它部分，尽管也在本发明中的是， 存在于按照本发明的化合物中的该部分和多种部分，更优选地单独的化学 或官能团或这样的基团的排列提供了功能特征。更优选地，这样的另外的 部分是额外的部分，最优选地关于其本身的化合物，其连接于、优选地缀 合于按照本发明的化合物的任一种。这样的另外的部分优选地选自包括检 测部分、靶向部分和递送部分的组。要理解的是，相同的部分可以具有数 种功能。因此，在这个范围内的任何说明不限制将这样的其它的部分结合 到按照本发明的化合物的任一种中的目的。

检测部分优选地是容许体外，离体(ex vivo)，体内和/原位检测所述化 合物的部分。优选的检测部分是标记物。

在优选的一个实施方案中，按照本发明的化合物包括标记物并且在本 文也被作为按照本发明的标记的化合物。至于本文的“按照本发明的标记 化合物”意为是指含有连接的至少一种元素、同位素或化学化合物以使能 够检测所述化合物或与靶标诸如整联蛋白结合的化合物的按照本发明的 化合物。本发明还包括：标记优选是本发明化合物的一部分或是本文中所 述任何另外部分的一部分，该部分赋予化合物官能特征，其中在更优选的 一个实施方案中该官能特征是为化合物提供标记且特别是放射性标记。通 常，本文所用标记可以来自下列任何类别：a)同位素标记物，其优选地 是放射性的或重同位素；b)X-射线衰减物质；c)免疫标记物，其包括但 不限于抗体、抗原，或被抗体所识别的标记物或其它蛋白质诸如生物素或 抗体表位；和d)着色或、化学发光、发光或荧光标记物；e)酶底物或酶； 和f)其它络合可检测离子的标记物，诸如六组氨酸序列。这些标记物可以 使用任何众所周知的方法在任何位置结合到所述化合物中，其部分基于化 合物和标记物的化学性质来选择。更优选的标记物包括如在本领域中公知 的14C，13C，15N，3H，99Tc，生物素和荧光标记。

特异性结合的标记化合物可以通过使用体内成像方法如放射性核素 成像、正电子发射成像术、计算机化轴向层面X射线照相法，X-射线，红 外成像或磁共振成像方法来进行检测。特异性结合标记的化合物还可以使 用离体成像方法进行检测，其中，在施用所述化合物后，从个体获得分离 的细胞或组织探针并且整联蛋白结合化合物将在这些探针中进行检测。或 者，在从所述个体中获得探针后，标记的化合物可以应用于分离的细胞或 组织探针。标记的化合物与整联蛋白的特异性结合可以通过放射性、荧光、 发光、红外成像，X-射线，免疫或酶反应直接或通过标记部分进行检测。 例如，所述化合物直接偶联于酶底物，即用酶底物标记，其可以在用酶温 育后通过生色、荧光或发光反应进行检测，或所述标记物可以由其它分子 如抗体进行识别，其缀合于酶如本领域众所周知的辣根过氧化物酶、碱性 磷酸酶、β-半乳糖苷酶及其它。

在其它的一个实施方案中，其它的部分是靶向部分。优选地，所述靶 向部分是药用活性化合物，其可以由按照本发明的化合物，通过按照本发 明的化合物与整联蛋白，更优选地α5β1的特异性相互作用靶向到作用位 点。如上提及，靶向部分还可以作为检测部分具有活性。被靶向的部分优 选地选自包括下列各项的组：细胞毒素、放射性核素、化学治疗剂、药物 活性蛋白质如抗体或细胞毒性蛋白质、用于递送基因治疗载体的接头分 子、或脂质体。

更优选地和一般可应用于本文所述的任何其它部分，按照本发明的化 合物与其它的部分的连接通过结合机制获得，所述结合机制选自包括共价 结合，非共价结合的组。例如，其中药用活性剂是偶联于按照本发明的化 合物的细胞毒素。该复合物应该特异性地结合于整联蛋白α5β1，其在休眠 (quiescent)血管中弱表达，但是在肿瘤的内皮细胞上并且在用生长因子刺 激后显著上调。因此，该复合物应该仅结合于对于与血管发生相关的疾病 具有症状的活化的内皮细胞，专门杀死这些细胞并且因此阻止病理性血管 发生。

在优选的一个实施方案中，其它部分是递送部分。这样的递送部分是 适合于增加化合物的稳定性、溶解性和药物代谢动力学性质以在施用后优 化生物利用度的任何试剂。因此，所述化合物通过其本身的部分或组合以 具体的制剂显示改善的性质。例如，将氟基团添加到分子上增加多氟化赋 形剂的溶解度并且提高组合这种具体的赋形剂的化合物的生物利用度。

在一个实施方案中，所述组合物包括其它的药学活性化合物，优选地 这样的其它的药学活性化合物选自包括下列各项的组：化疗剂、抗激素、影 响血管渗透性的药剂，用于光动力学疗法的药剂，抗炎药，抗纤维化药和 抗生血管药物。整联蛋白抑制药物与不同作用机制的组合可以导致另外的 或协同的治疗作用。

这些药剂中的任一种是本领域技术人员已知的。优选的化疗剂是5- 氟尿嘧啶、吉西他滨、卡铂、紫杉醇、泰素、奥沙利铂、伊立替康和顺铂。 被用作抗激素的优选的药剂是醋酸环丙孕酮(cyproproterone)和他莫昔芬。 影响血管渗透性和/或血管发生的优选的药剂是COX-2抑制剂、NO-合酶 抑制剂、缓激肽受体拮抗剂，诸如艾替班特及其它。此外优选的抗-生血管 药物是影响VEGF活性的化合物，诸如VEGF或VEGF-受体抗体或片段， 例如Avastin、Lucentis、可溶性VEGF-受体片段、VEGF结合适体(Macugen， Eye001)、VEGF-受体-激酶抑制剂，例如SU5416，Bay 43-9006或 PTK787/ZK222584，VEGF或VEGF受体mRNA干扰药物例如Cand5或 Sirna 027或影响其它的生血管生长因子诸如PDGF的作用的药剂及其它。 其它优选的抗生血管药物是基质金属蛋白酶抑制剂，内源抑制剂，诸如内 皮抑制素和制管张素，其它的整联蛋白抑制剂，沙利度胺和衍生物以及其 它。用于光动力学疗法的优选的药剂是维替泊芬。作为消炎药的试剂优选 是类固醇、非类固醇消炎药包含阿司匹林、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)、 羟氯喹、柳氮磺吡啶、嘧啶合成抑制剂(来氟米特)、COX-2抑制剂、以及 生物制品如抗细胞因子的化合物(例如TNF拮抗剂，例如Enbrel、英夫利 昔单抗、阿达木单抗)、抗T细胞的化合物、抗原呈递细胞(例如Alefacept、 Efalizumab)和消炎性细胞因子。作为抗纤维化的药物的试剂优选是干扰 素、TGFβ抑制剂(例如TGFβ抗体或可溶性TGFβ诱饵受体)、其它整联蛋 白(例如αvβ3或αvβ6)的抑制剂、内皮素A受体拮抗剂(例如LU135252)、 抗氧化剂(例如水飞蓟素)、磷酸二酯酶抑制剂(例如已酮可可碱)、噻唑烷二 酮类、免疫抑制剂(例如雷帕霉素和麦考酚酸吗乙酯)、卤夫酮和肾素-血管 紧张素系统的抑制剂。

在所述组合物的优选实施方案中，所述化合物作为药用盐或药用活性 溶剂合物存在。

在甚至更优选的一个实施方案中，药用活性化合物是单独的或组合以 以多种个别化剂量和/或给药形式存在的组合物的成分的任一种。

也在本发明中的是，使用按照本发明的化合物制备的药物组合物以及 药物与用在预防和/或治疗本文所述的任何疾病中的其它疗法一起使用，优 选地对于预防和/或治疗所述任何疾病，使用按照本发明的化合物制备的药 物组合物和/或药物。这些其它的疗法选自包括下列各项的组：化疗法、抗 激素疗法、放射疗法、光动力学疗法、抗-生血管疗法和外科手术。这些其 它的疗法是本领域技术人员已知的。基本的化疗法意为通常用于癌症患者 的标准化疗法以及节奏(metronomic)疗法，低剂量化疗剂的频繁施用 (Hahnfeldt，2003，J Theor Biol.，220，545)。抗激素疗法优选地意为通常用于 具有激素依赖型癌症诸如乳腺癌或前列腺癌的癌症患者的标准激素疗法。 光动力学疗法是目前通过光-活性化合物的性质和靶向激光治疗眼中受影 响的区域来用于年龄相关的黄斑变性的限定阶段的标准治疗方法，所述年 龄相关的黄斑变性基于在AMD患者的新血管膜中的血管的光化学损伤 (Verteporfin in Visudyne，Novartis)。

在另一方面，本发明分别涉及按照本发明的化合物作为药物和在制备 药物中的应用。应当理解本发明的任何化合物可以用于治疗本文公开的任 何疾病或用于制备治疗本文公开的任何疾病的药物，而不管作用模式或涉 及的致病因素，如本文所指示的。当然，它可以具体用于任何形式的其中 涉及具体致病因素的这种疾病。本文所用致病因素还指与所述具体疾病有 关观察到的任何因素，在其导致观察的疾病或疾病症状的意义上该因素不 一定是致病性的。在本发明中的是所述药物优选地是如本文所述的药物组 合物。与药物及其制备相关所公开的特征还可应用于药物组合物并且与药 物组合物相关的公开的特征还可应用于药物。更优选地，按照本发明的药 物组合物可以用于治疗和/或预防本文公开的任何疾病。

同样情形还适用于按照本发明的化合物的每一种和任何其它应用，更 特别地适用于作为包括体内和离体诊断剂的诊断工具的按照本发明的化 合物的应用，所述化合物在用于治疗本文公开的任何疾病的方法中的应用 和所述化合物用作抑制剂，优选地作为针对整联蛋白和更优选的针对α5β1 整联蛋白的抑制剂的应用。

如本文所用，术语“疾病”描述任何疾病，疾病症状或病理症状，包含 损害、残障、综合征、症状、不正常行为、及结构和功能的非典型的变化 以及未知病原的病症。关于本发明，当未明确地显示有相反定义时，术语 疾病和病症以交互的方式使用和被了解。该疾病也可以定义为异常病症， 优选地与病理性血管发生或细胞的病理性增生，迁移和分化相关。此外， 在病原体的情形中，疾病是指其中病原体或不需要的生物体存在或存在于 浓缩物或隔室中的病症，其中它是不需要的并因此通过使用本发明的化合 物进行数量减少，去除，消除，预防侵入和/或破坏。

本文所用的术语“治疗”包含治疗和预防疾病。它还包含疾病的后续 (follow-up)治疗和组合治疗。后续治疗在使用优选地不同于按照本发明 化合物的化合物治疗疾病后进行，例如，在靶向疾病的失败的或不充分的 预先治疗，诸如化疗法、抗激素疗法、放射疗法、光动力学疗法、其它抗 血管生成疗法或外科手术治疗后。组合治疗指用按照本发明的化合物组合 以另一种治疗性活性化合物或方法来治疗疾病。这些化合物可以是化疗 剂、抗激素、用于光动力学疗法的药剂、影响血管渗透性的药剂，消炎药， 抗纤维化药或抗生血管化合物，如影响VEGF活性的化合物，或影响其它 生血管生长因子，诸如PDGF的作用的药剂。这些方法可以是放射疗法， 或光动力学疗法。

术语“血管发生”包含血管生成，即由现存的血管的芽形成新血管的过 程、淋巴管生成，即形成淋巴管的过程、及新血管形成，即由内皮细胞前 体形成血管)(Gasparini等，2005，J Clin Oncol，23，1295；Alitalo等，2005， Nature(自然)438，946)。

术语“血管发生的抑制”优选地指通过施用按照本发明的化合物来抑制 个体的组织中的血管发生，其中所述化合物与整联蛋白，优选地α5β1相 互作用，由此减少或抑制个体的组织中的血管发生。这样的抑制提供与血 管发生相关的病理病症的严重性的减轻。血管发生的抑制还指在存在按照 本发明的化合物的情况下，与在不存在该化合物时的组织相比，组织中新 形成的血管的量的减少。将用于确定组织中的血管形成的量方法描述在实 施例中并且是本领域众所周知的。

术语“炎症的抑制”优选是意指与慢性或急性病理免疫反应有关的过 程的抑制作用，例如通过施用本发明化合物而抑制为化学因子所调节的血 管和细胞反应，所述化学因子由血浆蛋白质或细胞产生且是由于响应炎症 刺激物或其为所活化而产生，其中所述化合物与整联蛋白，优选是α5β1 作用，如此而降低或抑制个体的组织的发炎。此抑制作用减低与炎症有关 的病理状况的严重程度。炎症的抑制同时或另一方面意指在本发明化合物 的存在下，相较于无此化合物存在时的组织，减低组织中迁移和活化的免 疫细胞的量或炎症介质的含量。测量组织中炎症的严重程度的方法是本领 域已知的。

术语“纤维变性的抑制”优选意指通过施用本发明化合物而抑制与在 持续的外源性或内源性刺激后的非生理的伤口愈合或类似的刺激有关的 过程，其中该化合物与整联蛋白优选是α5β1作用，如此而降低或抑制个 体的组织的纤维变性。此抑制作用减低与组织重塑和肥厚性疤痕有关的病 理状况的严重程度。纤维变性的抑制同时或另一方面意指在本发明化合物 的存在下，相较于无此化合物存在时的组织，减低组织中细胞外基质蛋白 质沉淀物、原纤维化(profibrotic)的介质和肌成纤维细胞的量。测量组织中 纤维变性的严重程度的方法是现有技术已知的。

按照本发明的化合物可以通过IC50值进行特征鉴定，所述IC50值在本 文也被称为IC50。术语“IC50”指抑制常数，并且描述在整联蛋白和该整联 蛋白的最优选配体之间的相互作用的抑制。所述整联蛋白优选地是α5β1， 但是对于确定化合物的选择性而言，还可以使用另外的整联蛋白。术语“选 择性”优选地指与其它的整联蛋白相比，超过10倍，并且更优选地100倍 更低的针对整联蛋白α5β1的IC50值。

理解按照本发明的化合物结合于整联蛋白，因此干扰整联蛋白与配体 的结合。优选地，这样的配体在组织的细胞外基质中，在体液中或在细胞 表面上表达。按照本发明的化合物与整联蛋白，更优选地与α5β1的相互 作用的特异性，限定了分子环境，其中按照本发明的化合物在整联蛋白抑 制和作为治疗疾病的化合物的方面具有活性。整联蛋白在介导许多生物过 程中是关键的，由此特别地，整联蛋白α5β1是与血管发生密切相关的整 联蛋白，并且甚至更优选地涉及病理性血管发生。用于本文时，病理性血 管发生是不期望有的任何血管发生。不期望有的血管发生是至少从医学观 点来看，导致疾病或不同于理想状态的状态的任何血管发生。此外，α5β1 还与其它的基于细胞的病理性迁移，增殖和分化的其它过程密切相关。可 利用本发明化合物加以处理的其它疾病是与任一下列过程有关或涉及的 疾病：表达α5β1的细胞的增殖、迁移和分化。

然而，按照本发明的化合物的作用模式不局限于整联蛋白与其配体的 结合的竞争性抑制，但是按照本发明的化合物还可以改变整联蛋白与所述 配体的结合特征，并且任选地反之亦然，优选地通过不同的机制，诸如改 变整联蛋白或所述配体从而调节在整联蛋白及其配体之间的相互作用的 变构机制，其包括未竞争性和非竞争性抑制。最终，原则上，按照本发明 的化合物还可以诱导对整联蛋白的部分拮抗和/或激动作用(Humphries， 2000，Trends Pharmacol Science(药物科学趋势)，21，29)。任何这种情况，即 不管存在的具体作用模式如何，关于整联蛋白及其配体的结合的抑制以及 刺激情况表示整联蛋白的结合状态，其可以由按照本发明的化合物所影响 并且因此用于本文时，作为血管发生的减少或抑制或对于整联蛋白的激动 作用的诱导。术语整联蛋白相关状态优选地是本文公开的任何疾病。在此 范围内，本发明的定义中的疾病是血管生成、新血管生成、炎症和纤维变 性。

就可使用本发明化合物治疗的医学病况或疾病而言的许多潜在的应 用也可由该化合物对表达α5β1的细胞的增殖和迁移的影响加以解释。除 了α5β1表达在活化的内皮细胞上的以外，此整联蛋白也上调于其它类型 的增殖细胞，如肿瘤细胞、视网膜的色素上皮细胞、成纤维细胞、炎症细 胞和其它(WO2005/092073；Thannickal 2003，J.Biol.Chem(生物化学杂志). 278，12384；Proulx，2003，Molecular Vision，9，473；Kloss 1999，J Comp Neurol411，162；Shang 1998，J Imm 160，467；Issekutz Inflam Res.1998 47， S123；Burns 2001 J Imm 166，4644；Dastych，2001，Allergy and Immunology (变应学和免疫学)125，152；Furgeson 1991 PNAS 88，8072)。此外，α5β1 在数种病理过程中影响一些细胞类型的分化，例如纤维变性期间的肌成纤 维细胞的发展(Thannickal 2003，J.Biol.Chem(生物化学杂志).278， 12384)、在AMD期间的RPE细胞转分化(US2005/0002930)、和癌症期间 的肿瘤细胞的永生化。于数种其它的疾病中，α5β1配体纤连蛋白在受感染 的组织中上调，因而α5β1-纤连蛋白的相互作用的抑制可干扰疾病的进展。

因此，考虑到整联蛋白，特别地α5β1分别在组织、器官和细胞中的 生物分布以及病理性血管发生，炎症和纤维变性的出现，按照本发明的化 合物可以分别用在各种组织和器官的疾病或涉及各种组织和器官的疾病 的治疗中。这些组织包括眼组织，诸如角膜、视网膜和黄斑和其它组织和 器官如皮肤，关节，肝，肾，肺，心脏，膀胱，甲状腺，脑，血液和肿瘤。 另外的组织是滑膜组织、肠组织、结缔组织，生殖组织和骨组织。

基于此，作为用于涉及眼组织的疾病，优选地由新血管形成导致的年 龄相关的黄斑变性的实例，按照本发明的化合物优选地用于糖尿病性视网 膜病和年龄相关的黄斑变性中的治疗，用于治疗皮肤病诸如血管瘤和来自 包括下列各项的组的炎性疾病：银屑病、红斑痤疮、龈炎、关节炎疾病诸 如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、青少年关节炎和骨关节炎，炎性肠病、 溃疡性结肠炎、局限性回肠炎及其它。本领域技术人员将承认的是，可以 将一些疾病归为不同的类别。在这个范围内，提出的分类不限制按照本发 明的化合物的实际应用。更确切地说，按照本发明的化合物可以用于治疗 本文公开的任何疾病。

意欲使用按照本发明的化合物治疗的其它眼疾病是与脉络膜新血管 形成相关的疾病诸如，例如，眼组织胞浆菌综合征、高度近视、angoid条 纹、脉络膜破裂、视神经盘脉络膜小疣、眼凹、急性多发性鳞状视网膜色 素上皮病变、匍行性脉络膜炎、原田病、施塔加特病、弓形体病、结节病、 中心性浆液性视网膜病、先天性ribella、缺损、牵牛花综合征、脉络膜血 管瘤、脉络膜黑素瘤、脉络膜痣、脉络膜骨瘤、弓蛔虫病、视网膜静脉分 枝阻塞、视网膜中央静脉阻塞、parafoveal毛细管扩张、色素性视网膜炎、 贝斯特病、成人凹斑营养不良、在光照性凝固法后的问题或视网膜血管病 诸如，例如高血压性视网膜病、糖尿病性视网膜病、镰刀形细胞视网膜病、 早熟性视网膜病、背景型视网膜病、或其它与新血管形成和/或整联蛋白介 导的相互作用相关的眼病，诸如，例如增生性玻璃体视网膜病，增生性糖 尿病性视网膜病，贝赫切特病、视网膜的海绵状血管瘤、脉络膜破裂、视 网膜毛细管扩张、囊样黄斑病、伊尔斯病、特发性中心性浆液性心肌病、 虹膜新血管形成、恶性脉络膜黑素瘤、视网膜前斑纤维变性、眼组织胞浆 菌病、视网膜毛细血管瘤视网膜肿瘤、虹膜和睫状体肿瘤、具有病理性角 膜新血管形成的疾病、翼状胬肉。

关于这些眼睛疾病，新血管的病理生长造成视力损失。65岁以上的个 体的眼盲的主要的原因是年龄相关的黄斑变性(AMD)，其特征在于脉络膜 的新血管生长，其保持在视网膜色素上皮细胞(RPE)的下方，或破坏RPE 及进入视网膜下的空间，导致出血，RPE脱离，和形成视网膜下疤，及继 发的眼盲(Ambati，2003，Survey of Ophthalmology(眼科手术)，48，257)。55 岁以下的个体的眼盲的主要的原因是增殖性糖尿病性视网膜病(PDR)，其 中视网膜血管由于缺血性刺激物而沿着视网膜表面增殖及进入后玻璃体 (Klein，1994，Arch Ophthalmol(眼科学进展).112，Friedlander，1996，PNAS， 93，9764)。

特别是关于AMD，多种不同的因子影响其发病。除了病理的新血管 生成外，血管渗漏、炎症和纤维变性与AMD的发展有关。巨噬细胞和转 分化的RPE细胞通过产生生长因子例如VEGF而在引发炎症和后续的纤 维变性以及血管渗漏和血管生成上具有重要的作用(Tezel，2004，Trends Mol Med(分子医药学趋势)10，417；Lopez，1996，IOVS 37，855； Grossniklaus 2002，Mol Vis 8，119)。增殖的成纤维细胞和RPE细胞、活化 的巨噬细胞以及纤维化的组织中的肌成纤维细胞已上调α5β1的表达 (Thannickal2003，J.Biol.Chem(生物化学杂志).278，12384；Proulx，2003， Molecular Vision，9，473；Shang 1998，J Imm(免疫学杂志)160，467)。此外， 体外抑制增殖的RPE细胞中的整联蛋白的信号传导会造成VEGF分泌减 少(Jabali 2005 ARVO #462/B436)。因此，α5β1似乎在正常RPE细胞层外 的RPE细胞的增殖、RPE细胞的转分化成病理的显型、病理的RPE细胞 的分泌生长因子、巨噬细胞浸润至AMD受损器官、及发炎和血管生成后 的纤维变性的发展上具有重要的作用。因此，这些体外和体内数据显示 α5β1抑制剂可干扰所有对AMD的发病很重要的过程，如血管生成、炎症、 纤维变性和血管渗漏。在此范围内，AMD也包括应该再次于本文中分别 处理的炎症和纤维变性的方面。然而，仍有其它有关于或涉及纤维变性和 RPE细胞的增殖和转分化的疾病，如增殖性玻璃体视网膜病，而其将于下 文中更详细讨论的。

在其正常状态，RPE细胞强力地黏附于Bruch膜上，但于一些病理病 况例如视网膜脱离，RPE细胞层开始与膜脱离。此RPE-Bruch膜分离可受 到数种刺激物的调节或部分是由RPE本身衍生得到(Hiscott 1999，Prog Retin Eye Res 18，167)。随着RPE脱离，细胞开始损失三期分化特性及得 到巨噬细胞状的特征。这些“自由”RPE细胞开始增殖、迁移和产生临时的 基质，触发PVR膜的生成。部分的细胞采用成纤维细胞的显型，类似于 皮肤伤口修复期间的真皮成纤维细胞的显型。这些成纤维细胞的RPE细胞 合成ECM蛋白质样的纤连蛋白，此成分也见于愈合的皮肤伤口中。ECM 分子又通过数个细胞表面受体家族如整联蛋白α5β1而进一步调节细胞的 活性。所形成的组织(PVR膜)显示许多可收缩的疤的特征，且为PVR的标 志。因此，PVR的发展以及神经视网膜所形成的牵引变形可决定于RPE- 基质的交互作用，如α5β1-纤连蛋白。

数个实验数据证实所述的α5β1的基本作用。因此，α5β1与RPE细胞 体外的增殖、迁移和纤维化改变有关，然而休眠的RPE未表达α5β1(Proulx， 2003，Molecular Vision，9，473；Jin 2000，IOVS 41，4324)。RPE细胞中的 α5β1表达的增加与移动性的增加有关(Meitinger 2001 Exp Eye Res(实验眼 科学研究)，73，681)。在视网膜脱离的动物模型中，整联蛋白抑制剂减少由 RPE细胞诱导的牵引性视网膜脱离(Yang 1996，IOVS，37，843)。

其它细胞也与PVR的发病有关联，如巨噬细胞和成纤维细胞。巨噬 细胞可由转分化的RPE细胞衍生得到或源自全身循环(Pastor 2002 Prog Ret Eye Res 21，127)。作为病理膜的主要成分的成纤维细胞和/或肌成纤维 细胞可能也源自转形的RPE细胞(Pastor 2002 Prog Ret Eye Res 21，127)。抑 制α5β1相互作用可干扰RPE细胞的增殖、迁移和转分化以及巨噬细胞的 浸润以及肌成纤维细胞的发展。类似的过程可见于增殖性糖尿病性视网膜 病的发病(PDR，Marano 1995，Exp Eye res 60，5)。

本发明化合物也用于抑制及因而治疗涉及或包括不需要的细胞增殖 的疾病，包含，但不限于，眼组织的增殖性疾病，例如增殖性玻璃体视网 膜病。

按照本发明的化合物在肿瘤的治疗中也是有用的，其中，肿瘤 (neoplasm)是肿瘤(tumor)的形成，其特征部分在于血管发生。所述肿瘤可 以是良性的诸如血管瘤、神经胶质瘤、畸胎瘤或恶性的如肉瘤，癌，骨肉 瘤，腺瘤，骨髓瘤，白血病和淋巴瘤，其中所述恶性肿瘤可迁移或不可迁 移。所述恶性肿瘤可以是实体瘤，和造血癌诸如淋巴瘤和白血病。更优选 地，所述实体瘤选自包括下列各项的组：癌、肉瘤、骨瘤、纤维肉瘤、软 骨肉瘤、成胶质细胞瘤星形细胞瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤及其 它。

更优选地，恶性疾病或恶性肿瘤选自包括下列各项的组：乳腺癌，妇 科癌，胰腺癌，膀胱癌，脑癌，间皮瘤，畸胎瘤，星状细胞瘤、黑素瘤、 血管瘤和神经胶母细胞瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌、腮腺癌、甲 状腺癌、纤维肉瘤、胃肠癌、内分泌腺癌、AIDS相关的癌、肾上腺癌、 眼癌、肝细胞癌、皮肤癌、胸腺癌、和睾丸癌和肉瘤如骨肉瘤和Kaposi 氏肉瘤。优选的是，该肺癌是非小细胞肺癌。

无意受限于任何理论，本发明化合物的应用于此特殊领域的理由在于 下列的发现。在多种类型的肿瘤中，α5β1整联蛋白在肿瘤上皮的细胞的表 面(另外在肿瘤血管的内皮细胞上)以及肿瘤细胞上被上调 (WO2005/092073)。α5β1整联蛋白在源自至少一种下列癌的肿瘤细胞系上 过度表达：膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、纤维肉瘤、肺癌、迁移性黑素瘤、 胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、和肾细胞癌。此外，其它来源和表现其它肿 瘤表征的癌细胞和癌细胞系也可过度表达α5β1。已经显示过度表达α5β1 的肿瘤细胞容易使用抗α5β1抗体而产生直接的肿瘤细胞杀伤性。抗α5β1 抗体于肿瘤细胞增殖上具有直接的抗增殖作用(WO2005/092073)。此外， 肿瘤细胞中的α5和纤连蛋白间相互作用的丧失可减少细胞存活和诱导的 凋亡。整联蛋白α5β1已经显示为肿瘤细胞与纤连蛋白的结合的最相关的 受体(Nista等1997，Int.J.Cancer(国际癌症杂志)72，133)。功能阻断性α5 抗体减少肿瘤细胞迁移(Maschler 2005 Oncogene(致癌基因)24，2032)。已 被报导了α5β1整联蛋白促进肿瘤细胞侵入和迁移(Qian等，2005，Biochem Biophys Res Commun.(生物化学生物物理研究通讯)333，1269；Han等. 2003 Lung Cancer(肺癌)41，65)。α5整联蛋白亚型的高度表达似乎与最侵 略性的癌的显型有关。抗α5β1抗体于体内抑制肿瘤生长，例如在NW231 和LOX小鼠肿瘤异源移植模式以及兔子VX2肿瘤模型中。

此外，α5β1对于淋巴内皮细胞的存活、增殖和迁移是重要的(Zhang 2005，J Cell Physiol(细胞生理杂志)202，205)。因此，抑制淋巴内皮细胞上 的α5β1在许多治疗领域中是一种有希望的抑制淋巴血管生成的策略。淋 巴血管生成在肿瘤的发展上是一种非常重要的过程。肿瘤细胞通过淋巴管 的外渗作用而在肿瘤散播和因而的迁移上具有重要的作用。

以生理学的观点而言，此类新血管疾病中的新形成的血管提供肿瘤细 胞以氧和营养成份。其对肿瘤进一步生长至1-2mm3以上是必需的，且形 成供肿瘤细胞进入循环系统及迁移至身体的远处的途径(Folkman和Shing， 1992，J.Biol.Chem(生物化学杂志).，267，10931)。

因此，通过上述的数种机制的作用，α5β1拮抗剂可防止肿瘤生长、入 侵和迁移。

数种其它的疾病也涉及整联蛋白介导的作用和过程，如动脉粥样硬化 的发展和再狭窄。特别地，血管生成和迁移在动脉粥样硬化期间是斑发展 的关键步骤(Hoshiga，1995，Circ.Res(循环系统研究).77，1129)，而动脉粥样 硬化患者的血管的不需要的血管修复过程造成冠状动脉再狭窄(Panda， 1997，PNAS，94，9308)。

要理解的是，前述疾病特别是基于病理性血管发生的疾病。然而，按 照本发明的化合物不限于与这种疾病相关的使用，而是可以在备选的一个 实施方案中，还用于治疗这样的疾病，所述疾病通常基于整联蛋白与在细 胞外基质或在细胞表面上的配体诸如纤连蛋白之间的相互作用。因此，所 述化合物在抑制细胞黏附和迁移中是有用的。下列疾病是目前了解的关于 基于这种相互作用的疾病。因此，按照本发明的化合物还可以用于治疗基 于免疫的和/或炎性疾病，更优选地类风湿性关节炎、炎性肠病、局限性回 肠炎，银屑病，骨关节炎，溃疡性结肠炎，和由微生物感染导致的感染性 疾病，所述微生物感染包括真菌感染、细菌感染和病毒感染。此外，要注 意的是，本文具体公开的任何疾病可以由按照本发明的化合物进行治疗， 而不限于具体的作用模式。

在另一个实施方案中，基于免疫的和/或炎性疾病是自身免疫疾病或自 身免疫病症。在另一个实施方案中，基于免疫的和/或炎性疾病选自包含下 列的组：类风湿性关节炎，青少年性关节炎，骨关节炎，银屑病性关节炎， 肾小球性肾炎，龈炎，炎性肠病，溃疡性结肠炎，系统性红斑狼疮相关的 肾小球性肾炎，肠易激综合征，支气管哮喘，多发性硬化，天疱疮，类天 疱疮，硬皮病，重症肌无力，韦格纳肉芽肿病，丘-施-变应性肉芽肿病， 硬皮病，斯耶格伦综合征，干燥综合征，Goopasture′s病，自身免疫溶血 和血小板减少的状态，肺出血，血管炎，局限性回肠炎，银屑病，哮喘， 强硬性脊椎炎和皮肌炎。

在又一个实施方案中，基于免疫的和/或炎性疾病选自包含下列的组： 与关节强硬性脊椎炎相关的炎症，烧伤，肺损伤，心肌梗死，冠状动脉血 栓形成，血管闭塞，术后血管再闭塞，IgA肾病，结节病，嗜酸性肉芽肿， 中线肉芽肿，颞关节炎，Takayasu ′s关节炎，翼状胬肉，川崎病，动脉 粥样硬化，创伤性中枢神经系统损伤，缺血性心脏病和局部缺血-再灌注损 伤，呼吸窘迫综合征，全身炎症反应综合征，多器官功能障碍综合征，组 织移植排斥，烧伤，肺损伤，葡萄膜炎，哮喘，红斑座疮和移植器官的超 急性排斥。

下列观察结果支持根据本发明化合物与炎症疾病相关的应用。基本 上，炎症细胞流入发炎的区域刺激血管生成，且随后，增加的脉管使得白 细胞的流入量增大，其促进发炎的过程，例如在关节炎期破坏关节间的软 骨和骨骼。此外，淋巴系统也通过引导淋巴细胞和抗原自组织至淋巴节而 在引发免疫应答中具有重要的作用(Pepper 2003，J.Biol.Chem(生物化学杂 志).163，209)，并且也对许多炎症过程是重要的，如移植后的排斥反应 (Cursiefen 2004，J Clin Invest(临床研究杂志)113，1040)。α5β1于免疫细胞 如活化的巨噬细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞或T-淋巴细胞上的表达指明 对于免疫细胞迁移至发炎的组织而言具有重要的作用(Kloss 1999，J Comp Neurol 411，162；Shang1998，J Imm 160，467；Issekutz Inflam Res.1998 47， S123；Burns 2001 J Imm 166，4644；Dastych，2001，Allergy and Immunology (变应学和免疫学)125，152；Furgeson 1991 PNAS 88，8072)。

然而，炎症细胞的跨内皮的迁移主要决定于整联蛋白α4β1，炎症组织 内的迁移由α5β1和其配体纤连蛋白介导(Loike 1999 J Cell Biol(细胞生物 学杂志)144，1047；Shang 1998 I Immunol(免疫学杂志)160，467)。α5β1抑 制剂的动物研究已显示通过抑制巨噬细胞入侵至移植的器官而对抗肝脏 移植后的严重缺血/再灌注伤害的保护作用(Fondevila 2005 Transpl Proc 37， 1679)。因此，通过浸润巨噬细胞和嗜中性粒细胞而介导的炎性疾病可通过 抑制α5β1而加以治疗。

许多在肉芽肿形成后的炎性疾病发展成纤维变性。针对免疫细胞侵入 以及肌成纤维细胞的发育提供一种有利的治疗慢性炎性疾病的策略。其中 许多与α5β1上调有关，如结节病、银屑病或其它炎性疾病(Shigehara 1998 Virchows Ach 433，55；Bata-Csorgo 1998 J Clin Inv 101，1509)。

此外，按照本发明的化合物在抑制病原生物中是有用的，并且因此在 治疗感染性疾病中是有用的。许多病原体与宿主细胞直接或通过细胞外基 质蛋白质介导来相互作用，导致细胞黏附和这些病原体的侵入。这种相互 作用由宿主细胞整联蛋白诸如α5β1所介导(Cue，2000，PNAS，97，2858； Frankel，1996，J.Biol.Chem(生物化学杂志)，271，20359；van Putten，1998， Mol.Microbiology(分子微生物学)，29，369；Finlay，1997，Microbiol.Mol. Biol.Rev.(微生物分子生物综述)，61，136)。此外，病原体本身也表达整联 蛋白以进入宿主细胞。

在优选实施方案中，感染性疾病选自包含下列的组：真菌，病毒，细 菌和寄生物感染。

使用按照本发明化合物和方法治疗所考虑的真菌感染包括全身真菌感 染，皮真菌和生殖泌尿道真菌感染。真菌感染，优选全身真菌感染，包括 由下列各项导致的那些：组织浆菌属(Histoplasma)，球孢子菌属 (Coccidioides)，隐球菌属(Cryptococcus)，芽生菌属(Blastomyces)， 巴西芽生菌(Paracoccidioides)，曲霉属(Aspergillus)，诺卡菌属(Nocardia)， 孢子丝菌属(Sporothrix)，根霉菌属(Rhizopus)，犁头霉属(Absidia)，毛 霉菌属(Mucor)，着色芽生菌属(Hormodendrum)，瓶霉属(Phialophora)， 鼻孢子虫属(Rhinosporidium)等。皮真菌感染包括由下列各项导致的那 些：小孢子菌属(Microsporum)，发癣菌属(Trichophyton)，表皮癣菌属 (Epidermophyton)，念珠菌属(Candida)，糠秕孢子菌属(Pityrosporum) 等。生殖泌尿道真菌疾病包括由下列各项导致的感染：念珠菌属(Candida)， 隐球菌属(Cryptococcus)，曲霉属(Aspergillus)，接合孢子菌属 (Zygomycodoides)等。这些生物感染导致各种各样的疾病如癣，鹅口疮 或念珠菌病，圣华金河热或谷热(Valley fever)或球孢子菌病，北美芽生 菌病或芽生菌病，曲霉病，隐球菌病，组织胞浆菌病，类球孢子菌病，接 合菌病，真菌性角膜炎，指甲头发和皮肤疾病，洛伯病，罗布菌病，着色 芽生菌病，足分支菌病等。在具有抑制的免疫系统的患者如器官移植接受 者和患有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的人中，这些感染可以特别严重， 甚至致命。由此可以使用按照本发明的抑制剂治疗的患者组是患有AIDS 的人，特别是遭受任何本文所述感染性疾病的那些。

在另一个实施方案中，细菌感染选自包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细 菌导致的感染的组，包括由下列各项导致的感染：葡萄球菌属 (Staphylococcus)，梭菌属(Clostridium)，链球菌属(Streptococcus)，肠 球菌(Enterococcus)，双球菌(Diplococcus)，嗜血杆菌属(Hemophilus)， 奈瑟菌属(Neisseria)，Erysipelothricosis，李斯特菌属(Listeria)，杆菌属 (Bacillus)，沙门菌属(Salmonella)，志贺菌属(Shigella)，埃希杆菌属 (Escherichia)，克雷伯杆菌属(Klebsiella)，肠杆菌属(Enterobacter)，沙 雷菌属(Serratia)，变形杆菌(Proteus)，摩根菌属(Morganella)，普罗 维登斯菌属(Providencia)，耶尔森菌属(Yersinia)，弯曲杆菌属 (Camphylobacter)，分枝杆菌属(Mycobacteria)，螺杆菌属(Helicobacter)， 军团菌属(Legionalla)，诺卡氏菌属(Nocardia)等。

在一个优选实施方案中，细菌感染导致各种各样的疾病。所述病症尤 其是选自包含下列的组：肺炎，腹泻，痢疾，炭疽，风湿热，中毒性休克 综合征，乳突炎，脑膜炎，淋病，伤寒，布鲁菌病(brucellis)，莱姆病， 胃肠炎，结核病，霍乱，破伤风和淋巴腺鼠疫。

在另一个实施方案中疾病是病毒感染，更具体地由选自包含下列的组 的病毒导致的病毒感染：逆转录病毒，HIV，乳头瘤病毒，EB病毒，疱疹 病毒，肝炎病毒，乳多空病毒，流感病毒，狂犬病病毒，JC，致脑炎病毒， 致出血热病毒如埃博拉病毒和马尔堡病毒。

在另一个实施方案中，寄生物感染选自包含由下列各项导致的感染的 组：锥虫属(Trypanosoma)，利什曼虫属(Leishmania)，毛线虫属 (Trichinella)，棘球绦虫属(Echinococcus)，线虫属(Nematodes)，多 节绦虫亚纲(Classes Cestoda)，吸虫纲(Trematoda)，单殖吸虫亚纲 (Monogenea)，弓形虫属(Toxoplasma)，贾第鞭毛虫属(Giardia)，小 袋虫属(Balantidium)，草履虫属(Paramecium)，疟原虫(Plasmodium) 或内阿米巴属(Entamoeba)。

如果疾病是非肿瘤性细胞增殖疾病，它优选选自包含纤维化疾病的组。 优选地，纤维化疾病是纤维变性。

与非肿瘤性细胞增殖和/或组织重塑相关的疾病优选是意指该疾病以致 病或非致病的方式与非肿瘤性细胞的增殖和/或分化有关联。

该疾病还可以是非肿瘤性细胞增殖疾病，其选自包含下列的组：前列 腺肥大，优选良性前列腺肥大，子宫内膜异位，子宫纤维瘤，瘢痕瘤形成， 硬皮病，银屑病，组织修复和伤口愈合。

可以使用按照本发明的化合物治疗的纤维变性疾病通常特征在于非癌 性大部分是成纤维细胞的不适当的过度增殖或转分化。其实例包括纤维肌 痛，纤维变性，更具体地膀胱纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼纤维化、 肺纤维化、胃纤维化、小肠纤维化，皮肤纤维化、特发性肺纤维化、和心 包纤维化等，心脏纤维瘤，纤维肌性增生，再狭窄，动脉粥样硬化，纤维 肌炎等。

在一个优选实施方案中，该纤维化的疾病是肝脏疾病，优选是肝纤维 变性、肝硬化、肝脏移植后的再灌注损伤、坏死性肝炎或肾脏疾病，优选 是肾纤维变性、肾小球肾炎、IgA肾病、肾脏移植后的再灌注损伤、慢性 异体移植肾功能障碍、淀粉样变、糖尿病性肾病、系膜增殖性肾小球肾炎、 肾硬化或其它纤维化的疾病，优选是肺纤维变性，包括间质性肺纤维变性、 特发性纤维变性、药物诱导的纤维变性、结节病、弥漫性肺泡损伤病、肺 动脉高血压症、慢性阻塞性肺部疾病、呼吸窘迫综合症；皮肤纤维变性， 如硬皮病、瘢痕疙瘩、肥厚性疤痕、皮肤纤维瘤、慢性伤口、银屑病、杜 普伊特伦挛缩、类天疱疮、烧伤；胃和肠纤维变性，包括肠道蠕动异常、 肥厚性幽门狭窄、先天性巨结肠病、斑驳病的巨肠症、特发性阻塞、胶原 性结肠炎、绒毛萎缩和腺窝增生、息肉生成、局限性回肠炎的纤维变性、 胃溃疡；眼睛纤维变性，包括急性和纤维化的交感性眼炎、格雷夫斯病、 青光眼手术后的纤维变性、白内障手术后的纤维变性、前囊白内障、角膜 结疤、类天疱疮、糖尿病性微动脉瘤、囊膜混浊；或任何其它纤维变性， 包括全身性硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、慢性骨髓增殖性疾病、进行性 骨化性纤维发育不良、骨髓发育不良、骨质疏松、骨髓纤维变性、骨硬化、 类风湿性关节炎的类风湿性血管翳生成和骨关节炎、腹膜纤维变性、心肌 纤维变性、胰腺纤维变性、慢性胰腺炎、与HIV相关的认知运动疾病和海 绵状脑病的神经胶质疤组织生成、药物导致的齿龈肥厚和纤维囊肿病。

纤维变性是一种具有持续的外源性或内源性刺激后的非生理的伤口 愈合的病理状态，且大部分是由炎症反应所调节或与之有关联。在纤维化 反应期间，发生组织重塑和肥厚性疤痕，而此与细胞外基质蛋白质的过度 沉淀和某些细胞类型(因组织而异)的转分化成肌成纤维细胞有关联。所有 纤维化疾病的共同终点是肌成纤维细胞的发育，而其通过分泌原纤维化因 子如细胞因子、炎症介质、生长因子以及ECM蛋白质而触发纤维变性 (Powell 1999，Am J Physiol(美国生理学杂志)277，C1-C19)。肌成纤维细胞 在一般的伤口修复中是活性的参与者，但这些细胞持续存在于受损的组织 中而阻止正常的愈合及促进调节不良的修复过程，其特征为进行性结缔组 织重塑和纤维变性(Tomasek 2002，Nat Rev Mol Cell Biol 3，349)。成纤维 细胞或其它细胞的转化成肌成纤维细胞的作用主要是受到原纤维化细胞 因子例如转化生长因子(TGFβ)或PDGF的调节(Border 1994，New Engl J Med(新英格兰医学杂志)331，1286；Friedman，2000，J.Biol.Chem.(生物化 学杂志)275，2247)。由于肌成纤维细胞普遍存在于所有组织中，肌成纤维 细胞在多种器官如肝、皮肤、肺、肾、眼和其它中具有重要的作用。

已有数种建议有关α5β1涉及数种组织中纤维化疾病的发病。体外数 据已经显示在以原纤维化生长因子TGFβ、PDGF或结缔组织生长因子 (CTGF)刺激成纤维细胞或其它肌成纤维细胞前体细胞及以纤连蛋白促进 纤维化分化后，α5β1的表现上调(Thannickal 2003，J.Biol.Chem(生物化学 杂志).278，12384；Nesbit 2001 Lab Invest(实验室研究)81，1263；Roberts， 1988，J.Biol.Chem(生物化学杂志).，263，4586；Weston 2003 J Am Soc Nephrol 14，601)。

许多其它的数据证实α5β1在体内的重要作用。因此，α5β1在肾纤维 化的疾病中上调，如肾纤维变性(Norman 1999 Exp Nephrol 7，167)、肾小球 肾炎(Roy-Chaudhury 1997 Kidney Int 52，103)以及IgA肾病 (Wagrowska-Danilewicz 2004，Int Urol Nephr 36，81)、肺纤维变性和结节病 (Pilewski，1997 Am J Physiol(美国生理学杂志)273，L256；Shigehara 1998 Virchows Ach 433，55)。在肝纤维变性的发病期间，α5β1在纤维化的组织 内上调(Zhou 2000 Chin Med J 113，272)，及在纤维化分化期间，α5β1在活 化的肝星状细胞(肌成纤维细胞前体)上被上调(Iwamoto 1998 J Hepatol(肝 脏学杂志)29，752；Milliano 2003 J Hepatol(肝脏学杂志)39，32)。α5β1也 与皮肤纤维变性的发病有关，由于在成纤维细胞上、增殖和迁移的角质形 成细胞以及在如来自银屑病患者的纤维化的皮肤中上调(Frazier 1196 J Invest Dermatol 107，404；Juhazs 1993 Am J Path 143，1458；Bata-Csorgo 1998 J Clin Invest 101，1509)。滑液成纤维细胞或关节的软骨细胞中的α5β1 的表达显示其在类风湿性关节炎和骨关节炎中具有着重要的作用 (Kitagawa 2005，Ann.Rheum Dis，Fukumoto Osteoarthritis Cartilage 2002 10， 135)。

其它涉及α5β1的纤维化的疾病是慢性骨髓增殖性疾病(Schmitz 1998 J Cell Physiol(细胞生理学杂志)176，445)或进行性骨化性纤维发育不良 (Tang2003，J Bone Min Res 18，502；Moursi 1997 J Cell Sci 110，2187； Gannon 2001 Human Path 32，842)以及动脉粥样硬化(Yee 1999 Thromb Haemost 82，762)或急性和纤维化的交感性眼炎(Kuppner 1993 Curr Eye res 12，923)。

在另一个实施方案中，按照本发明的化合物可以用作整联蛋白的激动 效应物，因此促进新血管形成。因此，按照本发明的化合物用在用于治疗 疾病的优选实施方案中，所述疾病需要或通过新血管形成或其诱导进行治 疗。这种疾病是这样的疾病，所述疾病选自包括伤口愈合、中风、不育、 溃疡、硬皮病、移植、外周动脉病和冠心病的组。

本发明的范围还包括根据本发明化合物可用在治疗罹患如上所定义 的疾病或生病的病况的患者的情况。所述的治疗包括施用一或数种根据本 发明的化合物或文中所述的药物或药物组合物。

化合物的毒性和治疗功效可以在体外如生物化学测定和在细胞培养 物或实验动物中通过标准药理学方法测定。生物化学测定，细胞培养测定 和动物研究可以用于测定LD50(对50％群体的致死剂量)和ED50(在50％ 群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比率是治疗指数， 它可以表示为比率LD50/ED50。优选显示大治疗指数的化合物。从这些细 胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于配制一系列适于用于人类的 剂量。根据各种各样的因素，例如所采用的剂型，所用给药途径，受试者 的病症和必须治疗的疾病等，剂量可以在该范围内变化。

对于根据本发明的任何化合物，最初可以通过测定IC50(即获得整联 蛋白结合或细胞黏附的半最大抑制的测试物质的浓度)，从蛋白质结合和 细胞培养测定来估计治疗有效剂量。然后可以在动物模型中配制剂量来获 得包括如在结合测定中确定的IC50的血浆或其它区室诸如，例如玻璃体液、 滑液或其它的循环浓度范围。该信息可以用于更准确地测定人中的有效剂 量。例如通过HPLC或LC/MS或ELISA可以测量血浆或其它区室中的水 平。

应当注意，由于毒性，器官机能障碍等主治医师将知道如何和何时终 止，中断，或调整给药。相反地，如果临床反应不足够(排除毒性)，主 治医师还将知道将治疗调整至更高水平。在处理目标疾病中施用剂量的量 值将根据所治疗的病症的严重性、给药途径等而变化。疾病的严重性可以 例如部分通过标准诊断评估方法评估。另外，剂量和可能的剂量频率也可 以根据年龄，体重，和个体患者的反应而变化。典型地，剂量约为0.0001-100 mg/kg体重或每只眼睛1ng-1mg或对于其它区室的相当的浓度。优选将 约0.001mg至约1000mg施用于儿童，优选将约0.01mg至约7000mg， 更优选地100mg-3000mg施用于成人。

与上述相当的程序可以用于兽医学。确切剂量将取决于所治疗的病症 并且将由本领域技术人员使用已知技术确定。

取决于所治疗的具体病症，这些化合物可以系统或局部配制和给药。 配制和给药的技术可以在“Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药 物科学)”，1990，第18版，Mack Publishing Co.，Easton，PA中发现。根据本 发明化合物的给药可以以多种方式完成，包括但不限于，口服地，皮下地， 静脉内地，鼻内地，透皮地，腹膜内地，肌内地，肺内地，阴道地，直肠 地，或眼内地，眼周地，眶内地，囊内地，滑膜腔内地，脑池内地，局部 地，仅举出一些。在一些情形中，例如，在治疗伤口和炎症中，根据本发 明的化合物可以直接作为软膏剂、粉末、溶液或喷雾剂施用。局部施用还 包括被动吸收或易化吸收，优选地通过皮肤进行，包括皮肤贴片和离子电 渗疗法。

根据给药的途径，一些制剂是特别有利的。在将化合物施用于眼睛和 其它组织如肿瘤和非肿瘤组织，纤维化组织，发炎组织的情形中，优选下 列制剂。在局部施用的情形中，优选眼内或眼周注射、局部植入物、滴眼 剂和软膏剂。在全身施用的情形中，优选注射和口服施用。在眼内注射的 情形中，优选玻璃体内、前房内或视网膜下注射。眼周注射选自包括下列 各项的组：结膜下、延髓旁/后、近巩膜、sub-tenual及其它。在局部植入 物的情形中，将专门的缓释装置眼内或眼周施用从而使化合物持续、缓慢 的释放到眼中(Robinson，2002，Exp.Eye Res，74，309；Geroski，2000，41， 961)，其它的缓释系统是微球体、脂质体、纳米球体或其它聚合物基质 (Bourlais，1998，Prog.Retin Eye Res.17，33)。为了改善用于眼施用的化合物 的稳定性和药理学性质，可以如前所述来修饰化合物，和/或组合以专门的 制剂，添加渗透增强剂，生物粘附剂和/或可生物降解的聚合物来进行施用 (Clark，2003，Nature Rev.Drug Discovery，2，448；Sasaki，1999，Crit Rev Ther Drug Carrier Syst.，16，85；Kauer，2002，Drug Dev Ind Pharm.，28，473； Kimura，2001，Ophthalmologica，215，143)。化合物在眼中缓释的实例是干化 合物微型药片的制备，其将被包被以硅酮层。在植入眼睛后，药学活性化 合物将在长期时期内，持续进行释放(Robinson，2002，Exp.Eye Res，74， 309)。通过数种不同的机制提供独特的机会以改良肿瘤、抗纤维化的和消 炎的治疗的微粒状药物载体是优选的。脂质体可以(1)帮助形成溶解度差的 治疗剂，(2)提供缓慢释放的载体以达到使治疗指数最大的药物动力学模式 (profile)，或(3)作为长循环型纳米微粒以，例如，在肿瘤血管的过度渗透 的区域溢出。系统持续释放化合物以治疗肿瘤的实例是多柔比星，其被包 围在立体上稳定的脂质体(SSL-DXR)内，表示可在肿瘤内溢出及增进药物 沉积的长循环型调合物(Straubinger等.，2004，Anticancer Res(抗癌研究). 24，397)。治疗性早熟、前列腺癌和乳腺癌、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、 多囊性卵巢疾病、和各种其它的病症的系统持续性释放化合物的实例是 GnRH类似物(Filicori M，Flamigni C，1988，Drugs(药物)35，63；Lahlou N.， 2005，Ann Urol(Paris).39增刊3：S78)。

在另一方面，本发明涉及药物或药物组合物，其包含至少一种活性化 合物和至少一种药用载体，赋形剂或稀释剂。如本文所用，活性化合物是 按照本发明的化合物，药物盐或其碱或其前药，如果未有相反指示。

对于注射剂，本发明的化合物可以配制成水溶液，优选在生理相容的 缓冲液中，所述缓冲液如Hank’s溶液，Ringer’s溶液，或生理盐水缓冲液。 对于透粘膜给药，适于待渗透的屏障的渗透剂可以用于制剂中。该渗透剂 一般在本领域中公知。

将按照本发明的化合物配制成适于系统给药的剂量或药物组合物的药 用载体的应用属于本发明的范围内。适当选择载体和适当制备实践，本发 明的组合物，特别是配制成溶液的那些，可以如通过静脉内注射肠胃外施 用。使用本领域公知的药用载体，化合物可以容易地配制成适于口服给药 的剂量。该载体能够使按照本发明的化合物配制成片剂，丸剂，胶囊，糖 衣丸，液体，凝胶，糖浆，稀浆，混悬液等，用于待治疗的受试者的口服 摄入。

意欲胞内施用的按照本发明的化合物或包含它们的药物可以使用本领 域普通技术人员公知的技术施用。例如，这些药剂可以包封在脂质体中， 然后如上所述施用。脂质体是具有水性内部的球形脂双层。在脂质体形成 时存在于水溶液中的所有分子结合到水性内部中。脂质体内含物受保护不 受外部微环境影响，而且因为脂质体与细胞膜融合，该内含物有效传递到 细胞细胞质中。涉及脂质体的递送系统在国际专利公布号WO 91/19501以 及颁给Janoff等的美国专利号4,880,635中公开。该出版物和专利提供有 用的脂质体药物递送的技术描述，并且全部内容并入本文作为参考。

用于肠胃外给药的包含按照本发明化合物的药物组合物包括水溶性形 式的活性化合物的水溶液。另外，可以将活性化合物的混悬液制备成适当 的油性注射混悬剂。适当的亲脂溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油或蓖麻 油，或合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射混 悬液可以含有增加该混悬液粘度的化合物，如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇， 右旋糖酐等。任选地，所述混悬液还可以含有适当稳定剂或药剂，其增加 化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液。

用于口服的含有按照本发明化合物的药物组合物可以通过将活性化合 物与固体赋形剂组合获得，任选地研磨获得的混合物，如果需要，在加入 适当辅药后将颗粒混合物加工以获得片剂或糖衣丸核。

适当的赋形剂特别是填充剂如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨 糖醇等；纤维素制剂，如例如玉米淀粉，小麦淀粉，米淀粉，马铃薯淀粉， 明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙 烯吡咯烷酮(PVP)等，以及其任何两种或多种的混合物。如果需要，可以 加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，海藻酸或其盐如海藻酸钠等。

为作为包含按照本发明化合物的药物组合物的糖衣丸核提供适当包 衣。为了该目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶， 滑石，聚乙烯吡咯烷酮，卡波普胶，聚乙二醇，二氧化钛，漆溶液，适当 的有机溶剂或溶剂混合物等。染料或颜料可以加入片剂或糖衣丸包衣以鉴 定或表征不同组合的活性化合物剂量。

可以口服使用的含有按照本发明化合物的药物制剂包括由凝胶制成的 推适(push-fit)胶囊，以及软的密封的由明胶和增塑剂，如甘油或山梨糖 醇制成的胶囊。推适胶囊可以含有活性成分，其混合以填充剂诸如乳糖， 粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和，任选地稳定剂。在软胶囊 中，活性化合物可以溶解或悬浮在适当液体中，所述液体如脂肪油，液体 石蜡，或液体聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。

用于本发明目的，即施用或待施用按照本发明的化合物或按照本发明 的药物组合物的“患者”，包括人及其它动物和生物体。因此，化合物，药 物组合物和方法适于或者关于人治疗和兽医应用，包括诊断，诊断程序和 方法以及分级程序和方法。例如，兽医应用包括但不限于，犬，牛，猫， 猪，山羊，马，和绵羊动物，以及其它家畜动物，包括爬行动物，如鬣蜥， 龟鳖类和蛇类，鸟类如雀类和鹦鹉科家族成员，兔类动物如兔子，啮齿类 如大鼠，小鼠，豚鼠，仓鼠，两栖类，鱼，和节肢动物。也可以治疗有价 值的非家畜动物，如动物园动物。在优选实施方案中，患者是哺乳动物， 在最优选的一个实施方案中，患者是人。

按照本发明的药物组合物含有至少一种适于向患者给药的形式的按照 本发明的化合物。优选地，按照本发明的化合物是水溶性形式，如作为药 用盐存在，这意味着包括酸和碱加成盐，其在本文中还通称为药用盐。“酸 加成盐”和更具体地“药用酸加成盐”是指保留游离碱的生物效力和不是生 物学上或否则不希望有的、与无机酸和有机酸形成的那些盐，所述无机酸 如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，所述有机酸如乙酸，丙酸，羟基 乙酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬 酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸 等。“碱加成盐”和更具体地“药用碱加成盐”包括衍生于无机碱的那些，所 述无机碱如钠，钾，锂，铵，钙，镁，铁，锌，铜，锰，铝盐等。特别优 选的是铵，钾，钠，钙，和镁盐。衍生于药用有机非毒性碱的盐包括伯， 仲，叔胺的盐，包括天然存在的取代的胺的取代的胺，环状胺和碱性离子 交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺。按照 本发明的药物组合物还包括下列各项中的一种或多种：载体蛋白如血清白 蛋白；缓冲液；填充剂如微晶纤维素，乳糖，玉米及其它淀粉；粘合剂； 甜味剂及其它增香剂；着色剂；和聚乙二醇。添加剂是本领域公知的，并 且用于各种各样的制剂。

在另一个实施方案中，将按照本发明的化合物单独或在药物组合物中 施用于受试者，在所述组合物中化合物与适当载体或赋形剂混合。在治疗 受试者中，施用治疗有效剂量的化合物(即活性成分)。治疗有效剂量是 指产生症状改善或延长受试者存活的活性成分的量，其可以由本领域技术 人员进行常规试验来测定。

在本发明的各个方面的一个实施方案中，按照本发明的化合物与另外 的药用活性化合物一起施用。更优选地，该另外的药用活性化合物选自包 括下列各项的组：化疗剂诸如，例如，5-氟尿嘧啶、吉西他滨、卡铂、紫 杉醇、顺铂、泰素、奥沙利铂、伊立替康及其它，用于抗激素疗法的药剂 诸如，例如乙酸盐(酯)，他莫昔芬及其它，用于光动力学疗法的药剂，影 响血管渗透性和/或血管发生的药剂诸如，例如COX-2抑制剂、NO-合酶 抑制剂、缓激肽受体拮抗剂，或其它，或抗-生血管化合物，如影响VEGF 活性的化合物(如VEGF或VEGF-受体抗体、可溶性VEGF-受体片段、 VEGF-受体-激酶抑制剂)，或影响生血管生长因子的作用的其它药剂。影 响生血管途径的不同步骤或靶向导致疾病的不同机制的化合物的组合对 于疾病的优化治疗可以是有益的。

此外，药学活性化合物优选选自由下列各项组成的组：消炎剂如例 如类固醇、非类固醇消炎药，包含阿司匹林、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)、 羟氯喹、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、嘧啶合成抑制剂(来氟米特)、COX-2 抑制剂以及生物制品如抗细胞因子的化合物(例如TNF拮抗剂，例如 Enbrel、英夫利昔单抗、阿达木单抗)、抗T细胞的化合物、抗原呈递细胞 (例如Alefacept、Efalizumab)和消炎性细胞因子或抗纤维化的试剂如例如 干扰素、TGFβ抑制剂(例如TGFβ抗体或可溶性TGFβ诱饵受体)、其它整 联蛋白(例如αvβ3或αvβ6)的抑制剂、内皮素A受体拮抗剂(例如 LU135252)、抗氧化剂(例如水飞蓟素)、磷酸二酯酶抑制剂(例如已酮可可 碱)、噻唑烷二酮类、免疫抑制剂(例如雷帕霉素和麦考酚酸吗乙酯)、卤夫 酮和肾素-血管紧张素系统的抑制剂。

按照本发明，可以将被称为按照本发明的化合物的本文公开的化合物 用作药物或用于制备药物或用在治疗需要其的患者的方法中。在这个范围 内，这些化合物的任一种组成药物化合物。这种化合物的应用还包括这些 化合物的药用衍生物的应用。

另外，按照本发明的化合物在施用于生物体如患者后可以转化为药物 活性化合物。因此，按照本发明的化合物可以是前药，然而其仍然用于制 备本文公开的药物，考虑到以下事实，即至少在生物体中它们变成允许所 期望的作用的形式。

应当理解任何按照本发明的药物组合物可以用于任何本文所述的疾 病。

按照本发明的药物组合物可以以已知为如下的方式制备：例如常规混 合，溶解，制粒，糖衣丸-混合，水飞(levigating)，乳化，包封，包埋， 冻干，加工等。

在另一个方面，本发明涉及将按照本发明的化合物用作诊断方式。用 于本文时，诊断方式与诊器或诊断工具相同。更优选地，按照本发明的化 合物可以用于制备这些诊器。

按照本发明的化合物的这种应用特别基于这样的事实，即所述化合物 特异性地与整联蛋白，更具体地整联蛋白α5β1相互作用。因为α5β1在肿 瘤的激活的内皮细胞上，并且在用生长因子刺激后的非常局限的表达(Kim， 2000，Am.J.Path，156，1345；Collo，1999，J.Cell Sc.，112，569)，在激活的免 疫细胞和肌成纤维细胞上非常局限的表达(Shang 1998，J Imm 160，467， Thannickal 2003，J.Biol.Chem(生物化学杂志).27)，这种分子是对于在病 理条件下，血管发生、炎症和纤维变性的适合的标记物。

在优选的一个实施方案中，按照本发明的化合物是按照本发明的标记 化合物。所述标记物优选地是可检测的标记物并且容许各个化合物特别用 在体内成像方法的进行中，所述成像方法诸如放射性核素成像、正电子发 射成像术、和计算机化轴向断层显像和磁共振成像。最优选地，将放射性 核素或顺磁物质在前述方法中用作标记物。另外，化合物与整联蛋白的特 异性相互作用还可以离体，例如在分离的细胞上和通过活组织检查摘除的 组织中进行检测。

本发明涉及的问题还通过按照后附的独立权利要求的技术教导得以 解决。其优选的一个实施方案可以由从属权利要求获得。

现在，本发明还通过参考下列附图和实施例来进一步举例说明，通过 它们可以了解其它的优势、特征和个实施方案。要理解的是，这些实施例 仅出于举例说明的目的，而不是出于限制的目的给出。本文引用的所有的 参考文献并入作为参考。

图1a和1b显示具有一般结构G-Z-A-Ar-Ψ的化合物的合成策略。

图2a和2b显示在合成具有一般结构G-Z-A-Ar-Ψ的化合物过程中引 入G的两个反应。

图3显示3-(4-{3-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-苯 基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(6)的合成。

图4显示3-(4-{5-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-苯 基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(9)的合成。

图5显示3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-苯 基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(12)的合成。

图6显示3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-苯 基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(15)的合成。

图7显示3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-苯 基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(19)的合成。

图8显示2-[(1-甲基-环已烷羰基)-氨基]-3-(4-{3-[(4-甲基-吡啶-2-基 氨基)-甲基]-吡咯-1-基}-苯基)-丙酸(22)的合成。

实施例1：材料和方法

在本申请中，使用下面的缩写：

Ac       乙酰基

AIDS     获得性免疫缺陷综合症

AMD      年龄相关的黄斑变性

bFGF     碱性成纤维细胞生长因子

Boc      叔丁氧羰基

BSA      牛血清白蛋白

Cbz      苄氧基甲酰基

CD31     内皮细胞标志-血小板/内皮细胞粘附分子

COX      环加氧酶

Cpd.     化合物

d        双峰

dba      二亚苄基丙酮

DCE      二氯乙烷

DCM      二氯甲烷

DIC      二异丙基碳二亚胺

DIPEA    N，N-二异丙基乙胺

DMF      N，N-二甲基甲酰胺

DMSO     二甲亚砜

DMSZ     德国微生物和细胞培养物保藏中心

         (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)

EC       内皮细胞

ECM          细胞外基质

EDTA         乙二胺四乙酸盐

ELISA        酶联免疫吸附测定法

eq.          当量

Et           乙基

Fc           人免疫球蛋白G1的恒定区片段

FG           官能团

FITC         异硫氰酸荧光素

Fmoc         9-芴基甲氧基羰基

GnRH         促性腺激素释放激素

h            小时

HATU         O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐

HBTU         O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐

Hepes        N-2-羟基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸

HIV          人类免疫缺陷病毒

HPLC         高压液相色谱法

HRP          辣根过氧化物酶

iPr          2-丙基

KHMDS        钾-六甲基二硅氮烷

LC/MS        液相色谱-质谱法

m            多峰

Me           甲基

Me           甲基

MES          2-(N-吗啉代)-乙磺酸

min          分钟

ml           毫升

MTBE         甲基-叔丁基醚

NMR          核磁共振

NO           氧化氮

OD           光密度

OTf          三氟甲磺酸酯

OTos         甲苯-4-磺酸酯

PBS          磷酸缓冲盐水

PDGF         血小板衍生的生长因子

PDR          增殖性糖尿病性视网膜病

PG           保护基

PIDA         二乙酰氧基碘苯

PMA          佛波醇12-肉豆蒄酸酯-13-乙酸酯

PVP          聚乙烯吡咯烷酮

PVR          增殖性玻璃体视网膜病

RGD          精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸

RNA          核糖核酸

RPE        视网膜的色素上皮细胞

RPMI       在Roswell公园纪念研究所开发的培养基

RT         室温

s          单峰

tBu        叔丁基

TBAF       四丁基氟化铵

TFA        三氟乙酸

TGFβ       转化生长因子β

THF        四氢呋喃

TIBS       三丁基硅烷

TMB        3，3，5，5’-四甲基乙二胺

TMSCl      氯三甲基硅烷

Tris       三(羟甲基)-氨基甲烷

TRITC      四甲基罗丹明异硫氰酸酯

VEGF       血管内皮的生长因子

Xantphos   4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨

溶剂：

将溶剂以指定的品质使用，而不需进一步的纯化。

乙腈(梯度级别(Gradient grade)，J.T.Baker)；二氯甲烷(用于合成，默克 (Merck)Eurolab)；二乙醚(用于合成，默克Eurolab)；N，N-二甲基甲酰胺 (LAB，默克Eurolab)；二噁烷(用于合成，奥尔德里奇)；甲醇(用于合成， 默克Eurolab)。

水：

Milli-Q Plus，Millipore，去矿化。

试剂

试剂根据文献或类似于文献的方法进行合成或购自Advanced Chem Tech(Bamberg，德国)，西格玛-奥尔德里奇-Fluka(Deisenhofen，德 国)，Bachem(海德尔堡，德国)，J.T.Baker(Phillipsburg，USA)，Lancaster (Mühlheim/Main，德国)，默克Eurolab(达姆施塔特，德国)，Neosystem(斯 特拉斯堡，法国)，Novabiochem(Bad Soden，德国，来自2003默克生物科 学(Merck Biosciences)，达姆施塔特，德国)和Acros(Geel，Belgien， Vertriebsgesellschaft Fisher Scientific GmbH，Schwerte，德国)，Peptech(剑桥， MA，USA)，Synthetech(奥尔巴尼，OR，USA)，Pharmacore(High Point，NC， USA)，Anaspec(San Jose，CA，USA)或其它公司并以指定的品质使用，而 不需要进一步纯化。

用于生化测定的塑料器皿购自Greiner Bio-one(德国)，Nunc(Nalge Europe Ltd)。

本发明化合物的合成的一般说明

本申请所公开的式(I)化合物的合成途径主要取决于在具体的化合物 中所选择的A-和Ar-部分的组合的结构。下文提供的实例表示可用以合成 许多本申请所公开的化合物的合成方法。当然，下列合成途径是非限制性 范例，且对任何本领域技术人员，特别是任何有机化学工作者，许多其它 的合成本申请所公开的化合物的替代途径是可能且可行的。

本发明化合物的Z-A-Ar-Ψ结构单元的合成

在式(I)化合物中，A是连结至Ar的5元杂环。优选地，A选自但不 限于包含与Ar结合的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻 唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基的组。 这些化合物可以主要根据文献中所述的方法进行制备。一些引用文献以及 实验实施例在下面给出。

这些化合物的合成可通过但不限于图1a概述的2种策略而实现，其 中G也可在稍后于图1a第一策略、如图1b概述被引入。

依据第一策略，在式(I)或前体中代表Z-A和Ar-Ψ的2个结构单元被 偶联。在该合成中的主要步骤是将在A已用反应性基团FG1官能化的Z-A- 类型构建单元偶联到Ar已用基团FG2官能化的Ar-Ψ-类型结构单元的芳香 族Ar的反应。该方法例示于实施例4和6，其中官能团FG1是4-甲酰基 呋喃-2-硼酸的硼酸和5-溴-噻吩-3-甲醛的溴化物。FG2在这些实施例中分 别是由L-Boc-Phe(4-I)-OH的碘化物表示和由4-[2-甲氧基羰基-2-(2，4，6-三 甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-硼酸的硼酸表示。

依据图1a的第二策略，2个官能化的结构单元Z-FG3和FG4-Ar-Ψ被 偶联。与第一策略相比，5-元杂环A是在使FG3和FG4反应的反应期间形 成的。在该合成的主要步骤是将在Z已用反应性基团FG3官能化的Z-类型 结构单元偶联至在Ar已用基团FG4官能化的Ar-Ψ-类型结构单元的芳香族 Ar的反应。该方法例示于实施例2、3、5和7。例如在实施例2的步骤c) ，化合物(3)的乙炔部分和氯肟乙酸酯分别表示FG3和FG4。

在这2个策略中，最后的G-Z-A-Ar-Ψ目的物可通过Z-A-Ar-Ψ类型 结构单元与官能化的G-类型结构单元的反应而得到。

结构单元G-Z-A-Ar-Ψ的合成

通常对其中Z是烷基链的G-Z-A-类型结构单元的基团而言，G是类 型R9-NH，并且A是芳香族5-元杂环A。该类型的结构单元通常可通过文 献所述的方法得到的。该合成的2个实例概述在图2a和2b。

图2a显示在部分G中的氨基与A-Ar-Ψ或Z-A-Ar-Ψ衍生物通过还原 性烷基化步骤的反应。该步骤的实例是实施例2至7中所得到的化合物(6) 、(9)、(11)、(15)、(19)和(22)的合成。

作为在图2a中还原性氨基化反应的另一备选，可使用去质子化的Boc- 保护性氨基-杂环G与卤素或OTosyl修饰的Z-A-Ar-ψ的烷基化反应。其 概述在图2b中。

使用概述在图2a和2b中的一个步骤，表示部分G的各种氨基-杂环 基R9-NH2可连接至描述式(I)中部分Z-A-Ar-Ψ的系统。

这2个方法可同样地应用至许多卤烷基-或甲酰基烷基取代的芳香族 5-元杂环A。连同宽广范围的可利用的杂环胺R9-NH2，可选择许多组合以 得到宽广范围的G-Z-A-Ar-Ψ化合物。

要理解的是，对在上述的G-Z-A-Ar-Ψ和Z-A-Ar-Ψ部分的合成步骤， 并非可以合成出所有本发明所述的相关的部分，而是一些部分需要更多单 独的合成策略。然而，该策略为本领域技术人员所周知的。

结构单元Ar-Ψ的合成

对该Ar-Ψ-类型结构单元的合成而言，优选地使用商购前体，其只需 要少数个转化步骤而形成适合的结构单元以用在Z-A-Ar-Ψ偶联反应中。 在本发明所揭示的化合物的优选的类型中，Ar-Ψ-类型结构单元可描述为 被取代的2-氨基-3-芳基丙酸。其中芳基为苯基的2-氨基-3-芳基丙酸结构 单元的实例例示在具有结构单元(2)、(7)、(13)、(17)和(20)的实施例2至7 中，其可容易地由市售苯丙氨酸衍生物制备。

被取代的2-氨基-3-芳基丙酸衍生物的合成方法包括但不限于现有技 术所述的步骤，如芳基或杂芳基碘化物与被保护的碘(2-氨基-2-羧酸-乙基) 锌衍生物的钯催化偶联(R.F.W.Jackson等，Tetrahedron Letters(四面体通讯 )1989，30(43)，5941-5944)或基于甘氨酸烯醇化物的方法，例如双内酰亚胺 醚(bislactimether)烷基化反应(U. W.Hartwig，U.Groth， Angew.Chem.1979，91，922-923)或由甘氨酸烷基酯制备的二苯甲酮亚胺 的烷基化反应(M.J.O′Donnell等，Tetrahedron Let.(四面体通讯)1978， 19(30)，2641-2644)。

这些和其它在现有技术中描述的步骤使本领域技术人员，更特别是有 机化学家，得以合成任何Ar-Ψ-类型结构单元，其中Ar是如前述的芳香族 ，更明确地，其中Ar表示苯基、吡啶基或噻吩基。

除了可能合成Ar-Ψ-类型结构单元，也可能改变式(II)中所定义的Ψ- 部分的结构。例如，在图3的结构单元(2)情况中，这可通过在图3所述的 反应中，使2，4，6-三甲基-苯甲酰氯与不同的羧酰氯交换而制得。这将影响 Q-R2-部分的结构，而其为式(II)所示的Ψ中的部分。类似地，可能在接近 在合成式(I)化合物的最后一步骤中引入这些变化。例如，可能使图5中 2，4，6-三甲基-苯甲酸与不同的羧酸或其活化的酸衍生物交换，并在适当的 条件下使它们偶联至化合物(11)。通过使用此方法，可以制备出数以百计 具有不同的Q-R2结构的(12)的衍生物，包含本申请所公开的R2的那些结 构。

除了上述的伯胺，如图5的化合物(11)转化成酰胺以外，也可能根据 文献所述的方法，以适当的反应物将伯胺转化成如本申请关于R2所公开 的内酰胺，其中Q是直接的键。

在下面实施例2至7中，描述式(I)化合物的合成，其中A分别是异噁 唑、噻唑、呋喃、三唑、噻吩和吡咯。

实施例2：3-(4-{3-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-苯基 )-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(6)

a)2-氨基-3-(4-碘-苯基)-丙酸叔丁酯(1)的合成

将5g的L-H-Phe(4-I)-OH悬浮在500ml的二噁烷中。加入7ml的浓 H2SO4，该悬浮液用异丁烯饱和。反应混合物在异丁烯大气(气球)下搅拌4 天。在0℃，将溶液倾入饱和的NaHCO3，水层用2.51的乙酸乙酯萃取。 将合并的有机层通过Na2SO4干燥，溶剂在蒸发器中去除，产生3.68g的(1) 。

ESI m/z观察值：347.7[M+H](理论值347.2)

b)3-(4-碘-苯基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸第三丁酯(2)的合成

将1.5g(4.32mmol)的(1)和2.9ml(17.3mmol)的DIPEA溶解在15ml 的DCM中且冷却至0℃。加入1.73g(9.51mmol)的2，4，6-三甲基苯甲酰氯 ，将溶液在室温搅拌3小时。将溶液倾入饱和的NaHCO3，水层用乙酸乙 酯萃取。有机层用饱和的NaHCO3、盐水萃取并通过Na2SO4干燥。溶剂在 蒸发器中去除。产物通过在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷的柱色谱法纯化，以 得到1.83g的(2)。

ESI m/z观察值：494.0[M+H](理论值494.12)

c)3-(4-乙炔基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯(3)的合 成

将500mg(1.01mmol)的(2)、38mg(0.203mmol)的CuI和71mg(0.1 eq.)的PdCl2(PPh)3溶解在10ml的Et3N。溶液用氩气冲洗，并加入1.68ml (1.216mmol)的乙炔-三甲基硅烷且在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾 入MTBE、用饱和的NaHCO3、盐水洗涤并通过Na2SO4干燥。溶剂在蒸 发器中去除。将粗产物溶解在20ml的THF中且冷却至-78℃。加入2ml(2 mmol)的1M TBAF的THF溶液，反应混合物在-78℃搅拌45分钟。加入 10ml的水，产物用二乙醚萃取。有机层用饱和的NaHCO3、盐水萃取并 通过Na2SO4干燥。溶剂在蒸发器中去除。产物通过在硅胶上使用乙酸乙 酯/己烷的柱色谱法纯化，以得到195mg的(3)。

ESI m/z观察值：392.5[M+H](理论值392.22)

d)5-{4-[2-叔丁氧基羰基-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-苯基}-异 噁唑-3-羧酸乙酯(4)的合成

将195mg(0.498mmol)的(3)和377mg(2.49mmol)的氯肟乙酸乙酯溶 解在4ml的DCM且将其冷却至0℃。缓慢加入溶解在4ml DCM的417μl (2.99mmol)Et3N(1滴/7秒)。3小时后，加入额外的3当量的氯肟乙酸乙 酯和Et3N。将反应混合物倾入乙酸乙酯中、用饱和的NaHCO3、盐水洗涤 并通过Na2SO4干燥。溶剂在蒸发器中去除。产物通过在硅胶上使用乙酸 乙酯/己烷的柱色谱法纯化，得到165mg的(4)。

ESI m/z观察值：507.5[M+H](理论值507.25)

e)3-[4-(3-甲酰基-异噁唑-5-基)-苯基]-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙 酸叔丁酯(5)的合成

将165mg(0.326mmol)的(4)、27mg(0.65mmol)的NaBH4和30.1mg (0.65mmol)的LiCl在0℃溶解在5ml的无水THF/EtOH(3:1)且搅拌16小 时。将反应混合物倾入乙酸乙酯中、用饱和的NaHCO3、盐水洗涤并通过 Na2SO4干燥。溶剂在蒸发器中去除。

将145mg(0.312mmol)的粗产物溶解在10ml的DCM中，加入225mg (0.531mmol)的戴斯—马丁高碘酸盐(Dess Martin periodate)。搅拌溶液30 分钟。将反应混合物倾入乙酸乙酯中、用饱和的NaHCO3、盐水洗涤并通 过Na2SO4干燥。溶剂在蒸发器中去除。产物无需进一步纯化用在下一步 骤。

ESI m/z观察值：463.1[M+H](理论值463.23)

f)3-(4-{3-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-苯基)-2-(2，4，6-三 甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(6)的合成

将粗产物(5)溶解在10ml的二氯乙烷(DCE)中，加入69mg(0.63mmol) 的4-甲基吡啶-2-基胺和185μl的Ti(iPrO)4。搅拌溶液2小时。将350mg 的NaHB(OAc)3加入至反应混合物中。搅拌悬浮液12小时。在倒入到乙酸 乙酯以后，有机层用饱和的NaHCO3、盐水洗涤并通过Na2SO4干燥。

将粗产物溶解在1ml的DCM中。加入200μl的三乙基硅烷和5ml 的TFA。30分钟以后，溶剂在蒸发器中去除。产物用HPLC纯化，以得 到50mg的(6)，其为TFA盐。

ESI m/z观察值：499.6[M+H](理论值499.24)

实施例3：3-(4-{5-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-苯基 )-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(9)

a)3-(4-氰基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯(7)的合成

将1g(5.3mmol)的L-H-Phe(4-CN)-OH和1.3ml(10.5mmol)的三甲基 甲硅烷基氯溶解在无水甲醇中且搅拌12小时。溶剂在蒸发器中去除。将 粗产物溶解在30ml的DCM中，加入5.4ml(31.8mmol)的DIPEA。将溶 液冷却到0℃，加入1.9ml(15.9mmol)的2，4，6-三甲基苯甲酰氯，搅拌溶 液4小时。在倒入到乙酸乙酯中后，将有机层用饱和的NaHCO3、盐水洗 涤并通过Na2SO4干燥。溶剂在蒸发器中去除。产物通过在硅胶上使用乙 酸乙酯/己烷的柱色谱法纯化，得到1.55g的(7)。

ESI m/z观察值：350.9[M+H](理论值351.17)

b)3-[4-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-苯基]-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸 甲酯(8)的合成

将200mg(0.6mmol)的(7)和306μl(1.8mmol)的DIPEA溶解在10ml 的DMF中。将H2S吹泡(bubble)通过溶液，反应混合物在H2S大气下且在 50℃搅拌过夜。在倒入到乙酸乙酯后，将有机层用饱和的NaHCO3、盐水 洗涤并通过Na2SO4干燥。将溶剂在蒸发器中去除。将硫代酰胺再次溶解 在15ml的1，4-二噁烷中，并加入213mg(1.4mmol)的2-溴-丙醛。将溶液 在60℃搅拌1小时。在倒入到乙酸乙酯中以后，有机层用饱和的NaHCO3 、水、盐水洗涤并通过Na2SO4干燥。溶剂在蒸发器中去除。产物通过在 硅胶上使用乙酸乙酯/己烷的柱色谱法纯化，得到180g的(8)。

ESI m/z观察值：436.9[M+H](理论值437.16)

c)3-(4-{5-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-苯基)-2-(2，4，6-三甲 基-苯甲酰基氨基)-丙酸(9)的合成

将50mg的(8)溶解在10ml的二氯乙烷中，加入19mg(1.5当量)的 4-甲基吡啶-2-基胺和51μl(1.5当量)的Ti(iPrO)4。搅拌溶液3小时。将117 mg(5当量)的NaHB(OAc)3加入到反应混合物中。混悬液在室温搅拌48 小时。在倒入到乙酸乙酯以后，有机层用饱和的NaHCO3、盐水洗涤并通 过Na2SO4干燥。

将粗产物再次溶解在4ml的1，4-二噁烷和2ml的水中。将溶液冷却 至0℃，加入10mg(1eq.)的LiOH*H2O。2小时以后，溶液用1M HCl中 和且在真空下浓缩。产物用HPLC纯化，以得到30.4mg的(9)，其为TFA 盐。

ESI m/z观察值：516.1[M+H](理论值515.21)

实施例4：3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-苯基 )-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(12)

a)2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(4-甲酰基-呋喃-2-基)-苯基]-丙酸(10)的合成

将2.65g(6.77mmol)的L-Boc-Phe(4-I)-OH、789mg(14.0mmol)的4- 甲酰基呋喃-2-硼酸、1.66g(19.7mmol)的NaHCO3、1.18g(4.512mmol)的 PPh3和584mg(0.1eq.)的Pd2(dba)3溶解在75ml的DME和75ml的水中 。将反应混合物在80℃搅拌5小时。去除DME，将水层用1M HCl酸化 ，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并通过Na2SO4干燥。产物通 过在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷的柱色谱法纯化，以得到817mg的(10)。

b)2-氨基-3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-苯基)-丙 酸(11)的合成

将600mg(1.67mmol)的(10)溶解在30ml的二氯乙烷(DCE)，加入271 mg(2.5mmol)的4-甲基-吡啶-2-基胺和746μl(2.5mmol)的Ti(iPrO)4。将溶 液在室温搅拌3小时。将1.77g(8.35mmol)的NaHB(OAc)3加入到反应混 合物。搅拌混悬液12小时。倒入到乙酸乙酯以后，有机层用盐水洗涤。 水层再次用DCM萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥。产物通过在硅胶上 使用乙酸乙酯/己烷和甲醇的柱色谱法纯化，得到400mg的粗酯。

将产物再次溶解在2ml DCM中，加入5ml的TFA。搅拌溶液30分 钟，去除溶剂，以得到691mg的(11)，其为TFA盐。

ESI m/z观察值：352.1[M+H](理论值352.17)

c)3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-苯基)-2-(2，4，6-三甲 基-苯甲酰基氨基)-丙酸(12)的合成

将作为2HCl盐的50mg的(11)和120μl的DIPEA溶解在1ml的 DMSO中。加入29mg的2，4，6-三甲基苯甲酸的OAT酯。搅拌溶液12小 时，产物用HPLC纯化，以得到10.8mg的(12)，其为TFA盐。

ESI m/z观察值：498.5[M+H](理论值498.24)

实施例5：3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-苯基 )-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(15)

a)3-(4-叠氮基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯(13)的合成

将300mg(1.45mmol)的L-H-Phe(4-N3)-OH和1.4ml(10eq.)的三甲基 甲硅烷基氯溶解在4ml的无水甲醇中且搅拌12小时。溶剂在蒸发器中去 除。将粗产物从ACN/二异丙醚结晶，产生351mg的甲酯。

将该酯溶解在10ml的DCM，加入746μl(4.3mmol)的DIPEA。将溶 液冷却至0℃，加入400mg(2.18mmol)的2，4，6-三甲基苯甲酰氯且搅拌溶 液1小时。在倒入到乙酸乙酯以后，有机层用饱和的NaHCO3、盐水洗涤 并通过Na2SO4干燥。溶剂在蒸发器中去除。产物通过使用乙酸乙酯/己烷 在硅胶上的柱色谱法纯化，得到565mg的(13)。

ESI m/z观察值：366.9[M+H](理论值366.17)

b)3-[4-(4-甲酰基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)- 丙酸甲酯(14)的合成

将250mg(0.68mmol)的(13)和684μl(4.77mmol)的3，3-二乙氧基-丙 炔溶解在3ml的二噁烷中。加入500μl的饱和Cu(AcO)2水溶液且搅拌溶 液10分钟。在倒入到乙酸乙酯以后，有机层用饱和的NaHCO3、水、盐水 洗涤并通过Na2SO4干燥。将粗产物溶解在具有10％HCl的500μL THF 中且搅拌1小时。将溶液倾入20ml的饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃 取。有机层用饱和盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。将溶剂在蒸发器中去 除。产物无需进一步纯化用在下一步骤。

c)3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基 )-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(15)的合成

将268mg的(14)溶解在20ml的二氯乙烷中，并加入103mg(1.5当 量)的4-甲基吡啶-2-基胺和284μl(1.5当量)的Ti(iPrO)4。在室温搅拌溶液 1小时。将673mg(5当量)的NaHB(OAc)3加入到反应混合物中。将混悬 液在室温搅拌2小时。在倒入到乙酸乙酯中以后，将有机层用饱和的 NaHCO3、盐水洗涤并通过Na2SO4干燥，以产生471mg的粗酯。

将70mg的粗制酯再次溶解在4ml的1，4-二噁烷和2ml的水中。溶 液被冷却至0℃，加入3当量的LiOH*H2O。2小时以后，溶液用NH4Cl 溶液中和且在真空下浓缩。产物用HPLC纯化，得到53.9mg的(15)，其 为TFA盐。

ESI m/z观察值：499.4[M+H](理论值：499.25)

实施例6：3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-苯基 )-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(19)

a)5-溴-噻吩-3-甲醛(16)的合成

将1g(8.92mmol)的噻吩-3-甲醛和2.97g(2.5当量)的AlCl3悬浮在20 ml的DCM中。加入426μl(0.93当量)溴的1ml DCM溶液，并将反应混 合物在60℃(油浴)加热3小时。将溶液加入100ml的冰水，用CHCl3萃取 。有机层用饱和的Na2S4O3、盐水洗涤并通过Na2SO4干燥。溶剂在蒸发器 中去除。产物通过使用乙酸乙酯/己烷在硅胶上的柱色谱法进行纯化，以得 到1.04g的(16)。

b)4-[2-甲氧基羰基-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-硼酸(17)的合成

将1.24g(4.78mmol)的L-H-Phe(4-B(OH)2)-OMe溶解在20ml的DCM 中，加入2.45ml(14.3mmol)的DIPEA。将溶液冷却到0℃，加入960mg (5.26mmol)的2，4，6-三甲基苯甲酰氯，搅拌反应混合物1小时。溶液用1M HCl酸化(pH＝4)并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和的盐水洗涤并通过 Na2SO4干燥。将溶剂在蒸发器中去除。产物从乙酸乙酯和己烷中结晶纯化 ，得到683mg的(17)。

ESI m/z观察值：370.5[M+H](理论值370.18)

c)3-[4-(4-甲酰基-噻吩-2-基)-苯基]-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸 甲酯(18)的合成

将413mg(1.12mmol)的(17)、270mg(1.41mmol)的(16)、216g(2.57 mmol)的NaHCO3、235mg(0.894mmol)的PPh3和116mg(0.1eq.)的 Pd2(dba)3溶解在20ml的DME和20ml的水中。将反应混合物在80℃搅 拌3小时。去除DME，并将水层用1M HCl酸化。将水层用1M HCl酸 化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并通过Na2SO4干燥。产物用 HPLC纯化，以得到99mg的(18)。

ESI m/z观察值：436.1[M+H](理论值436.16)

d)3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-苯基)-2-(2，4，6-三甲 基-苯甲酰基氨基)-丙酸(19)的合成

将99mg的(18)溶解在7ml的二氯乙烷，加入37mg(1.5eq.)的4-甲基 吡啶-2-基胺和240mg(5当量)的NaHB(OAc)3。搅拌溶液2.5小时。在倒 入到乙酸乙酯以后，有机层用饱和的NaHCO3、盐水洗涤并通过Na2SO4 干燥。将粗产物再次溶解在6ml的1，4-二噁烷和1ml的水中。将溶液冷 却至0℃，加入3当量的LiOH*H2O。6小时以后，将溶液用1M HCl中 和，并在真空下浓缩。产物用HPLC纯化，以得到39.1mg的(19)，其为 TFA盐。

ESI m/z观察值：514.6[M+H](理论值514.22)

实施例7：2-[(1-甲基-环己烷羰基)-氨基]-3-(4-{3-[(4-甲基-吡啶-2-基氨 基)-甲基]-吡咯-1-基}-苯基)-丙酸(22)

a)3-(4-氨基-苯基)-2-[(1-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸甲酯(20)的合成

将700mg(4.92mmol)的1-甲基-环己烷羧酸、1.74ml(10.25mmol)的 DIPEA和1.71g(4.51mmol)的HBTU溶解在30ml的DMF中且搅拌10 分钟。将溶解在5ml DMF中的790mg(4.1mmol)L-H-Phe(4-NH2)-Ome 加入到溶液中且搅拌另外12小时。蒸发溶剂，将粗产物溶解在乙酸乙酯 中。将有机层用饱和的NaHCO3、盐水洗涤并通过Na2SO4干燥。将溶剂在 蒸发器中去除。产物通过使用乙酸乙酯/己烷、在硅胶上的柱色谱法纯化， 以得到1.3g的(20)。

ESI m/z观察值：319.1[M+H](理论值319.20)

a)[4-(3-甲酰基-吡咯-1-基)-苯基]-2-[(1-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸甲酯 (21)的合成

将100mg(0.314mmol)的(20)、50mg(0.314mmol)的2，5-二甲氧基- 四氢-呋喃-3-甲醛溶解在1ml的HOAc中。将反应混合物在110℃(油浴) 中搅拌1小时。蒸发溶剂，并将粗产物溶解在乙酸乙酯中。有机层用饱和 的NaHCO3、盐水洗涤并通过Na2SO4干燥。溶剂在蒸发器中去除，产物无 需进一步纯化用在下一步骤。

ESI m/z观察值：397.0[M+H](理论值397.21)

c)2-[(1-甲基-环己烷羰基)-氨基]-3-(4-{3-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]- 吡咯-1-基}-苯基)-丙酸(22)的合成

将62mg(0.157mmol)的(21)溶解在1ml的二氯乙烷中，加入39mg(2 当量)的4-甲基吡啶-2-基胺和56μl(1.2当量)的Ti(iPrO)4。搅拌溶液12小 时。将166mg(5eq.)的NaHB(OAc)3加至反应混合物中。将混悬液在室温 搅拌2小时。在倒入到乙酸乙酯中以后，将有机层用饱和的NaHCO3、盐 水洗涤并通过Na2SO4干燥，产生69mg的粗产物。

将粗产物再次溶解在1ml的1，4-二噁烷和0.5ml的水中。将溶液冷却 至0℃，并加入4eq.的LiOH*H2O。在2小时后，溶液在真空下浓缩。产 物用HPLC纯化，以得到16.9mg的(22)，其为TFA盐。

ESI m/z观察值：475.7[M+H](理论值475.27)

须了解的是，根据文中所述的方法，可利用起始物的衍生物合成出表 1所述的任一化合物以及许多其它涵盖在本申请范围内的化合物。任何本 领域技术人员，特别是任何有机化学工作者，均可对起始物进行这些微小 的变化。

一些根据本发明的更优选的化合物概述在表1中，包括其任何药用盐、 溶剂合物或前体药物。

实施例9：本发明化合物的生物学表征

1.整联蛋白受体结合测定

通过对整联蛋白与整联蛋白的最具活性的配体的结合的抑制，使用竞 争性ELISA研究来确定选定的抑制剂的IC50值。从用不同浓度的整联蛋 白和配体进行的ELISA结合研究来选择整联蛋白和配体的最佳浓度以获 得最佳信噪比来进行进一步研究。用固定浓度的配体和整联蛋白以及一系 列稀释度的抑制剂来进行IC50研究。用SpectraMax Plus阅读器(分子装置 (Molecular Devices))来测量板。使用SoftMaxPro 4.0软件来分析得到的抑 制曲线，转折点描述IC50值。

纤连蛋白购自西格玛，血纤蛋白原购自Calbiochem.(EMD生物科学， 达姆施塔特，德国)。如(Coe，2001，JBC，276，35854)所述来表达和纯化整联 蛋白α5β1细胞外结构域Fc-融合。整联蛋白αIIbβ3购自Kordia(Kordia Life Science，莱顿，荷兰)。

1.1.α5β1-纤连蛋白结合测定

用包被缓冲液(15mM Na2CO3，35mM NaHCO3，pH9.6)来稀释纤连蛋 白，以100μL/孔将其包被到Nunc-Immuno maxisorp板(Nalge Nunc Europe Ltd)，于4℃过夜。在弃去包被溶液后，用缓冲液1(25mM Tris，pH7.6，150 mM NaCl，1mM MnCl2，1mg/mL BSA)来将板洗涤3次，并用100μL的封 闭缓冲液(在PBS中的3％BSA，0.1％吐温20)于室温进行封闭1小时。 在用缓冲液1洗涤封闭的板(3次)后，将整联蛋白(50μL)和抑制剂(缓冲液 1中的系列稀释物)或缓冲液1(50μL)的任一加入孔中，并在室温温育1小 时。接着，用缓冲液1洗涤板(3次)并与100μL的抗-人-Fc-HRP抗体缀合 物(西格玛-奥尔德里奇，Taufkirchen，德国)在缓冲液1中于室温温育1小 时。在用缓冲液1进行另外的洗涤步骤(3次)后，将50μL的HRP底物溶 液TMB(Seramun，德国)加入孔中。在3-5分钟后，用50μL1M H2SO4来 终止颜色显现。在450nm测量显现的颜色并且如上所述进行分析。

1.2.αIIbβ3-血纤蛋白原结合测定法

用包被缓冲液(15mM Na2CO3，35mM NaHCO3，pH9.6)稀释血纤蛋白 原并以100μL/孔于4℃过夜包被到Nunc-Immuno maxisorp板上。在弃去 包被溶液后将板用缓冲液1(25mM Tris，pH7.6，150mM NaCl，1mM MnCl2，1mg/mL BSA)洗涤3次并用100μL封闭缓冲液(于PBS中的3％ BSA，0.1％吐温20)于室温封闭1小时。用缓冲液1洗涤经封闭的板(3 次)后，将整联蛋白αIIbβ3(50μL)以及抑制剂(在缓冲液3，25mM Tris， pH7.6，150mM NaCl，1mM MnCl2，1mg/mL BSA，1mM MgCl2，1mM CaCl2中的连续稀释物)或缓冲液3(50μL)的任一加入到孔中并于室温温 育一小时。随后用缓冲液3洗涤板(3次)并与100μL抗-αIIbβ3抗体(抗 CD41b，Pharmingen)一起在缓冲液3中于室温下温育一小时。用缓冲液3 洗涤板(3次)并与100μL二抗(抗小鼠HRP缀合物，西格玛)一起在 缓冲液3中温育一小时。在用缓冲液3进行另外的洗涤步骤(3次)后， 将50μL的HRP底物溶液TMB(Seramun)加到孔中。在3-5分钟后用50 μL1M H2SO4终止显色。于450nm上测量显色并如上所述进行分析。

对于按照本发明的一些化合物进行的各种测定结果作为IC50值显示于 表2中。

2.细胞抑制测定

HEK293的细胞黏附测定

在使用以前，使低温保存的细胞解冻，并使其在含有10％FCS、2mM 谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM培养基中生长 72小时。

利用细胞解离溶液(西格玛)使细胞脱附并悬浮在生长培养基中，离心 及重悬浮在缓冲液A(150mM NaCl，25mM HEPES，2mM EDTA，pH7.4) 中。使细胞在5％CO2中在37℃下培育30分钟。接着，以预温的缓冲液 B(150mM NaCl，25mM HEPES，pH7.4)洗涤细胞，并再悬浮在缓冲液B 中。在室温下，将0.01％聚-L-赖氨酸、10μg/ml纤连蛋白(Chemicon；#F1904) 在碳酸盐缓冲液(15mM Na2CO3，35mM NaHCO3，pH9.6)中，或仅碳酸 盐缓冲液，包被在96-孔Maxisorp-板上，历时1小时。在室温下，以1％BSA 将所述板洗涤并封闭30分钟。细胞与试验化合物和调节浓度的DMSO在 室温下预培育10分钟。以7 x 104细胞/孔的量一式三份地置在所述板内， 并且使其在2mM MgCl2的存在下在37℃下附着1小时。以PBS洗涤细 胞，并以5％戊二醛使附着的细胞固定30分钟。

接着在37℃下以0.1％结晶紫洗涤和染色细胞1小时。以10％乙酸洗 涤所述板并溶解所掺入的染料。使用Spectramax Plus 384微量滴定板读取 器在570nm下测量吸收度，并以SoftMaxPro(Molecular Devices)分析。扣 除在BSA上的最小结合量。利用XL-FIT测定IC50值。

表2：所选择化合物在1.1至2节中所述的不同的功能分析中的体外活性

  化合物 编号 IC50 α5β1[nM] IC50 αbIIbβ3 [μM] 细胞黏附 分析中的 IC50 α5β1 [μM] 6 <100 >1 <1 9 <100 >1 <1 12 <100 >1 <1 15 <100 >1 <1 19 <100 >1 <1 22 <100 >1 <1 29 <100 >1 <1 35 <100 >1 <1 36 <100 >1 <1 37 <100 >1 <1 45 <100 >1 <1

在说明书、序列表、权利要求书和/或附图中公开的本发明的特征可以 单独和以其任何组合实行，以不同形式实现本发明。