本发明涉及新化合物和将所述化合物用于制备药物和诊断剂的应用。

血管发生，也称作新血管形成，是新血管形成的基本过程。在正常的 生理条件下，血管发生被高度调节并且是生殖、胚胎发育和伤口愈合所必 需的(Folkman和Shing，1992，J.Biol.Chem(生物化学杂志)，267，10931)。 然而，血管发生还在不同的病理条件下发生，包括眼新血管形成，诸如在 糖尿病性视网膜病、年龄相关的黄斑变性和各种其它的眼病中，炎性疾病 如类风湿性关节炎以及肿瘤生长和迁移中(Folkman和Shing，1992，J.Biol. Chem(生物化学杂志)，267，10931)。

血管发生是高度调节的过程，其响应于各种促生血管刺激物如生长因 子，细胞因子及其它生理分子以及其它因子如低氧和低pH而发生 (Folkman和Shing，1992，J.Biol.Chem(生物化学杂志)，267，10931)。用 于形成新血管的生血管级联需要各种分子的合作，所述分子调节必需的细 胞过程诸如细胞外基质(ECM)重塑、侵入、迁移、增殖、分化和管形成 (Brooks，1996，Eur.J.Cancer(欧洲癌症杂志)，32A，2423)。在起始阶段后， 促生血管分子如VEGF，bFGF，PDGF及其它通过刺激它们的细胞表面受体 例如VEGFR1-Flt-1/KDR来激活内皮细胞。这些激活的细胞被历了细胞增 殖、细胞黏附分子的提高的表达、蛋白水解酶的增加的分泌和增加的细胞 迁移和侵入的过程。许多独特的分子涉及促进增殖和侵入，包括进行黏附 的整联蛋白、选择蛋白和免疫球蛋白基因超家族的成员以及降解ECM的 蛋白水解酶，诸如基质金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶(Brooks，1996，Eur.J. Cancer(欧洲癌症杂志)，32A，2423)。最后，与ECM成分和可溶性因子相互 作用的来自细胞表面受体的生化信号的复杂级联，导致腔形成并分化成成 熟的血管。

抑制涉及生血管级联的不同分子已被在用于癌症和年龄相关的黄斑 变性(AMD)的动物模型和临床研究(Madhusudan，2002，Curr.Op.Pharm. (当前眼科药学)，2，403；Folkman，2001，Thromb Haemost，86，23；Eyetech Study Group(眼睛技术研究小组)，2003，Ophthalmology(眼科学)，110，979； Ferrara，2002，Semin Oncol.6增刊16，10)中显示在血管发生的抑制和新血 管病的有效治疗中具有活性。这些生血管抑制剂的大部分涉及阻断由 VEGF或PDGF诱导的起始生长因子介导的激活步骤。这些方法仅靶向多 组促生血管刺激物的一个分子或小组。然而，血管发生响应于各种生长因 子诸如VEGF，bFGF，PDGF及其它而发生(Folkman和Shing，1992，J.Biol. Chem(生物化学杂志)，267，10931)。因此，由于该多种刺激物造成的干 扰抑制血管发生的更一般的方法将会更加有利。

对细胞向ECM的粘附，被激活的内皮细胞(EC)的激活、存活、靶向 和迁移的基本步骤的抑制是对于抗血管发生的最有前景的靶向机制。这些 相互作用的大部分由整联蛋白、多功能细胞黏附受体的家族所介导。

所述整联蛋白家族的成员是介导细胞-细胞、细胞-细胞外基质和细胞- 病原体(pathogene)相互作用的非共价连接的α/β杂二聚体。这些I型跨膜 蛋白在不同的细胞上进行表达并且需要二价阳离子来发挥它们的生理功 能。直到现在，已知19种不同的整联蛋白α亚基和8种不同的β亚基组 合以形成至少25种不同的具有不同配体特异性的α/β杂二聚体。对于许多 整联蛋白的细胞外结构域的配体是细胞外基质的蛋白质，由此在大多数情 况下，具有氨基酸序列RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)的共有基序被识别。 整联蛋白的细胞内结构域直接或间接连接于细胞内成分诸如激酶和细胞 骨架。整联蛋白充当双向信号传导受体，由此蛋白质活性和基因表达通过 整联蛋白响应于配体与其细胞外整联蛋白结构域的结合而变化，这也被称 为从外向内的信号传导。在另一方面，整联蛋白的亲和性响应于细胞内变 化诸如蛋白质与整联蛋白的细胞内结构域结合而受到调节，这也被称为从 内向外的信号传导(Humphries，2000，Biochem.Soc.Trans.，28，311；Hynes， 2002，Cell(细胞)110，673)。

关于在被激活的内皮细胞上的整联蛋白模式，小鼠基因敲除的大量研 究和在生血管动物模型中用抗体、肽和小分子进行的抑制研究提供了关于 涉及血管发生的关键步骤的整联蛋白和ECM蛋白质的信息(Brooks，1994， Science(科学)，264，569；Brooks，1996，Eur.J.Cancer(欧洲癌症杂志)，32A， 2423；Mousa，2002，Curr.Opin.Chem Biol，6，534；Hynes，2002，Cell(细胞)， 110，673；Hynes，2002，Nature Medicine(自然药物)，8，918；Kim，2000，Am.J. Path.，156，1345)。由此，变得显而易见的是，上述所有的玻连蛋白受体αvβ3， αvβ5和纤连蛋白受体α5β1在血管发生中具有关键作用。整联蛋白的基因 缺失研究认为几乎所有的整联蛋白都有关键作用。缺失产生的缺陷提示了 不同整联蛋白对于组织完整性的维持和细胞迁移的促进的广泛贡献。但 是，仅仅α5和β1及其配体纤连蛋白的缺失，导致具有主要血管缺陷的胚 胎形成致死性，由此αv，β3和β5基因的缺损不能阻断血管发生并且在一 些情况中甚至增加血管发生(Hynes，2002，Nature Medicine(自然药物)，8， 918)。此外，α5β1在休眠内皮细胞中较差表达但是在增殖的内皮细胞中较 强表达。其表达在人肿瘤中并且在用生长因子刺激后在血管上被明显上调 (Kim，2000，Am.J.Path，156，1345；Collo，1999，J.Cell Sc，112，569)。α5β1 纤连蛋白相互作用促进了内皮细胞在体内和体外的存活(Kim，2002，J.Clin. Invest.(临床研究杂志)，110，933；Kim，2000，J.Biol.Chem(生物化学杂志).， 275，33920)。此外，实验研究确定了α5β1在αvβ3介导的血管发生的调节 中的基本作用(Kim，2000，J.Biol.Chem(生物化学杂志).，275，33920)。

只有α5β1的遗传学和药理学数据是一致的并且证实α5β1对于血管发 生的基本作用。因此，α5β1应该是开发抗生血管药物的优选的靶标。因此， 整联蛋白α5β1的拮抗剂对于治疗肿瘤、眼和炎症过程中的新血管形成具 有巨大的治疗潜能。在多种模型中由多种生长因子诱导的血管发生被α5β1 拮抗剂阻抑(Varner，1998，98(suppl)，1-795，4166；Kim，2000，Am.J.Path， 156，1345)。此外，这些拮抗剂还抑制肿瘤血管发生，由此导致人类肿瘤在 动物模型中的退化(Kim，2000，Am.J.Path，156，1345)。根据这些整联蛋白 在血管发生中的科学发现，已被采取了认真的尝试来开发各种抑制剂。

关于整联蛋白存在被开发的至少三类主要试剂，特别是α5β1整联蛋 白拮抗剂。这些包括抗体诸如单克隆抗体、多克隆抗体和抗体片段(Kim， 2000，Am.J.Path.，156，1345，WO2005/092073，WO2004/056308)，天然肽 诸如来源于毒液的“解联蛋白”肽(Marcinkiewicz，1999，Biochemistry(生物 化学)，38，13302)、合成肽(Koivunen，1994，J.Biol.Chem(生物化学杂志).， 124，373)和非肽类小分子诸如螺化合物(WO97/33887)。

尽管这些化合物主要适合于作为α5β1拮抗剂，但是它们具有一些缺陷。 例如，抗体是通常具有高活性并且对于靶向分子具有特异性的复合生物分 子。但是，非人来源的抗体在后来的人的治疗中会导致免疫应答或所述分 子必须以特殊的另外的方法被人源化。此外，人免疫系统能够发展针对治 疗性抗体(抗-特应抗体)的抗原结合区域的抗体。针对治疗性抗体的免疫应 答的发展可导致人体中的免疫问题并且可以降低或抑制抗体的功效。此 外，抗体的产生需要特殊的处理从而避免任何污染物诸如感染性蛋白质或 其它蛋白质性物质，其可能在应用于患者后具有有害效果。此外，这些分 子的高分子量在患者的治疗过程中，将药物的可能给药途径局限于静脉内 途径。由于高分子量，可能会限制组织渗透，其可以导致不充足的药物递 送。对于治疗某些疾病这可能是缺陷，如对于实体瘤，由于增加的肠液压， 或纤维变性疾病，由于在受影响组织中的致密细胞外基质。

存在一些已知的肽性α5β1抑制剂，其基于天然配体衍生的RGD-序 列，但是这些抑制剂在大多数情况下显示无或仅有有限的针对其它整联蛋 白的特异性。此外，肽分子通常在它们作为药物的应用中是不利的。其一 个方面存在于针对天然存在的蛋白酶的有限的稳定性中。另一个方面是由 于它们的亲水性质造成的可能的给药途径的限制。

一种被认为通过α5β1起作用的纤连蛋白衍生的肽(US 6,001,965)在小 鼠肿瘤模型中显示抗转移活性(Stoeltzing，2003，Int.J.Cancer(国际癌症杂 志)104，496)和对细胞侵入的抑制(Livant，2000，Cancer Res.(癌症研究)，60， 309)，但是不能显示对α5β1-纤连蛋白相互作用的直接抑制。所述肽仅结 合于α5β1而不影响纤连蛋白结合，和αvβ3整联蛋白(Cianfrocca，在关于 抗生血管剂的第6次国际座谈会上的讨论会议，圣地亚哥，2004年1月30 日-2月1日)。因此，作用的分子机制和特异性仍不清楚并且对于关于将 纤连蛋白的假定的第二，所谓的协同，整联蛋白结合位点衍生的肽作为 α5β1的抑制剂的应用仍存有疑问。

本领域合成的小分子例如描述在国际专利申请WO 97/33887中，其公 开了包括作为核心元件的螺部分的化合物，所述核心元件存在对于整联蛋 白结合明显需要的三个部分。然而，由于包含在这些化合物中的螺部分， 它们难以合成并且由于连接于所述核心的三个部分，它们提供相对较高的 分子量。

在国际专利申请WO 2005/090329中公开的小分子包含环状核心结 构，其还具有与整联蛋白的完全相互作用所必需的三个部分。

国际专利申请WO 95/32710公开了将苄基残基用作核心元件。然而， 这些化合物似乎缺乏对于特别是与前述疾病的病理机制相关的整联蛋白 的所需要的特异性。

因此，本发明的目的是提供适合于与整联蛋白相互作用的化学化合物， 更特别地与某些整联蛋白种类诸如整联蛋白α5β1特异性相互作用的化学 化合物。本发明的另一个目的是提供对于α5β1的拮抗剂，其优选地显示 增加的活性、稳定性、选择性和合成可达性。本发明的另一个问题是提供 对于疾病、优选地对于包括整联蛋白介导的作用和方法的疾病的治疗的新 模式。

在第一个方面，本发明涉及的问题通过式(I)的化合物得到解决，其优 选地在第一个实施方案中，

其中

A是选自包含非芳香族杂环和碳环环系统的组的基团；

Ar是不存在或存在的基团，其中

如果Ar存在的话，Ar选自包含3-9元环的组，或

如果Ar存在的话，Ar是选自包含下列各项的组的多环环系统：4，4- 元环，4，5-元环，4，6-元环，5，5-元环，5，6-元环，6，6-元环，6，7-元环，7，7-元环， 6，5，6-元环，6，6，6-元环，6，7，6-元环；

Z和Y是分别并且独立地选自包含(CH2)n-E-(CH2)m-L-(CH2)k和 (CH2)m-L-(CH2)k的组的基团，其中

E是不存在或存在的基团，其中如果E存在的话，E选自包含O，S，NH， NRa，CO，SO，SO2，取代的乙烯和乙炔的组；

L是不存在或存在的基团，其中如果L存在的话，L分别地并且独立 地选自包含O，S，NH，NRb，CO，SO，SO2，取代的乙烯和乙炔的组；和

k，m和n分别地并且独立地是0，1，2或3；

Ψ是式(II)的基团

其中

Q是选自包含下列各项的组的基团：直接的键，C＝O，C＝S，O，S，CRaRb， NRa-NRb，N＝N，CRa＝N，N＝CRa，(C＝O)-O，O-(C＝O)，SO2，NRa，(C＝O)-NRa， NRa-(C＝O)-NRb，NRc-(C＝O)，O-(C＝O)-NRc，NRc-(C＝O)-O，NRc-(C＝S)， (C＝S)-NRc，NRc-(C＝S)-NRd，NRc-SO2和SO2-NRc。

R1、Ra、Rb、Rc和Rd是各自独立地选自包含下列各项的组的基团：H、 烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳 基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、 杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷 基、取代的杂环基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、烷氧 基环烷基、取代的烷氧基环烷基、烷氧基杂环基、取代的烷氧基杂环基、 烷氧基芳基、取代的烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、取代的烷氧基杂芳基、 烷硫基烷基、取代的烷硫基烷基、烷硫基环烷基和取代的烷硫基环烷基、 羟基、取代的羟基、氧代、硫基、取代的硫基、氨基羰基、取代的氨基羰 基、甲酰基、取代的甲酰基、硫醛基、取代的硫醛基、氨基、取代的氨基、 羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、肼基、取代的肼基、二氮烯、取 代的二氮烯、亚胺、取代的亚胺、脒基、取代的脒基、亚氨基甲基氨基、 取代的亚氨基甲基氨基、脲基、取代的脲基、甲酰基氨基、取代的甲酰基 氨基、氨基羰基氧基、取代的氨基羰基氧基、羟基羰基氨基、取代的羟基 羰基氨基、羟基羰基、取代的羟基羰基、甲酰氧基、取代的甲酰氧基、硫 醛基氨基、取代的硫醛基氨基、氨基硫代羰基、取代的氨基硫代羰基、硫 脲基、取代的硫脲基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氨基、取代的磺酰氨 基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、氰基、卤素；

R2是疏水部分；

R3是选自包含OH、C1-C8烷氧基和芳基C0-C6烷氧基的组的基团；

R4是选自包含氢、卤素和C1-C4烷基的组的基团；及

G是含有一个或多个部分的基团，其中该部分选自包含NH、OH和 碱性部分的组。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第2实施方案，其优选是第 1实施方案的进一步的实施方案，

R1、Ra、Rb、Rc和Rd中任一个是各自独立地选自包含氢、烷基、取 代的烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氧代、芳基、取 代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、氨基、取代的氨基的组的基团。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第3实施方案，其优选是第 1和2实施方案的进一步的实施方案，

R1、Ra、Rb、Rc和Rd中任一个是各自独立地选自包含氢、氟、氯、 溴、甲基、乙基、丙基、叔丁基、苯基、苄基、羟基、甲氧基、氧代、氨 基、乙酰氨基、氰基的组的基团。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第4实施方案，其优选是第 1至3实施方案的进一步的实施方案，优选是第2和3实施方案的进一步 的实施方案，

Ar是不存在或存在的，其中

当Ar存在时，Ar是含有环原子的芳族单-或双环的环系统，

其中该环系统包含0、1、2、3或4个杂原子，

其中该杂原子是各自独立地选自包含N、O和S的组，

及如果或当环系统的杂原子是S时，各个S是任意地各自独立地被0、 1或2个氧原子所取代，

并且一个或数个环原子任选地各自独立地被取代基所取代，其中该取 代基是R5，并且其中

R5各自独立地选自包含下列各项的组：H、苄基、取代的苄基、苯基、 取代的苯基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代 的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的 芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、 杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、烷氧 基环烷基、取代的烷氧基环烷基、烷氧基杂环基、取代的烷氧基杂环基、 烷氧基芳基、取代的烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、取代的烷氧基杂芳基、 烷硫基烷基、取代的烷硫基烷基、烷硫基环烷基和取代的烷硫基环烷基、 (C＝O)-NHRa、(C＝O)Ra、(C＝S)Ra、NHRa、ORa、SRa、CH2Ra、 CRaRbRcNH-NHRa、N＝NRa、CH＝NRa、N＝CHRa、NH-(C＝O)-NHRa、 NH-(C＝O)Ra、O-(C＝O)-NHRa、NH-(C＝O)-ORa、(C＝O)-ORa、O-(C＝O)Ra、 NH-(C＝S)Ra、(C＝S)-NHRa、NH-(C＝S)-NHRa、SO2Ra、NH-SO2Ra、SO2-NHRa、 NRcRa、(C＝O)-NRcRa、NRcRa、NRc-(C＝O)-NHRa、NH-(C＝O)-NRcRa、 NRc-(C＝O)-NRdRa、NRc-(C＝O)Ra、O-(C＝O)-NRcRa、NRc-(C＝O)-ORa、 NRc-(C＝S)Ra、(C＝S)-NRcRa、NRc-(C＝S)-NHRa、NH-(C＝S)-NRcRa、 NRc-(C＝S)-NRdRa、NRc-SO2Ra、SO2-NRcRa、SCHF2、OCHF2、CN、卤素、 CF3、CCl3和OCF3，

其中Ra、Rb、Rc和Rd中任一个是如第1至3实施方案中任一个所定 义。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第5实施方案，其优选是第 4实施方案的进一步的实施方案，

R5选自包含下列各项的组：氢、烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、 氨基、烷氧基、烷氨基、二烷氨基、烷基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨 基羰基、烷氧基羰基、环烷基、烷基羰基氨基、氨基羰基、氰基和烷硫基。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第6实施方案，其优选是第 5实施方案的进一步的实施方案，

R5选自包含下列各项的组：氢、氟、氯、溴、氰基、氨基、甲基氨基、 二甲基氨基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、 乙酰基氨基、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、 三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、乙酰基、和甲硫基。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第7实施方案，其优选是第 6实施方案的进一步的实施方案，

R5是氢、氟、氯、氰基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基氨基羰基、乙 酰基氨基、苯基、苄基、甲基、叔丁基、羟基、甲氧基、三氟甲基。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第8实施方案，其优选是第 1至7实施方案的进一步的实施方案，优选是第4至7实施方案的进一步 的实施方案，更优选是第5至7实施方案的进一步的实施方案，甚至更优 选是第6和7实施方案的进一步的实施方案，

Ar是不存在或存在，其中

当Ar存在时，Ar是如下式(III)至(VII)所示的含有环原子的5-或6-元 芳族环或稠合的5，5-、5，6-或6，6-环系统：

其中

各自独立地在式(III)至(VII)的任一个中，0、1、2、3或4个环碳原子 是各自独立地选自包含N、O和S的组的杂原子；

一个或数个该环原子任选地各自独立地被取代基所取代，其中若被取 代时，则该取代基是R5；并且

如果或该杂原子是S时，各个S是任选地被0、1或2个氧原子所取 代。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第9实施方案，其优选是第 1至8实施方案的进一步的实施方案，优选是第8实施方案的进一步的实 施方案，

Ar是选自包含呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三 唑基、1，2，4-三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯基、吡啶 基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、 苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基和萘基的组的基团，

其中一个或数个该环原子任选地各自独立地被取代基所取代，其中若 被取代时，则该取代基是R5；和

其中该5，6-和6，6-元环系统中的6-元环任选地包含0、1或2个N-原 子。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第10实施方案，其优选是 第9实施方案的进一步的实施方案，

Ar是选自包含苯基、吡啶基和噻吩基的组的基团，

其中一个或数个该环原子任选地各自独立地被R5所取代；其中R5是 如第5至7实施方案所定义，优选如第6实施方案所定义，更优选如第7 实施方案所定义。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第11实施方案，其优选是 第10实施方案的进一步的实施方案，

Ar是苯基，

其中A和Y以彼此对位的位置连结至Ar。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第12实施方案，其优选是 第1至11实施方案的进一步的实施方案，优选是第10或11实施方案的 进一步的实施方案，更优选是第11实施方案的进一步的实施方案，

A是如下式(VIII)所示的饱和或不饱和的杂环或碳环3-至9-元非芳族 环：

其中

Θ和Г各自是基团且各自独立地选自包含C、CRa和N的组；

M1、M2、M3、Ω1、Ω2和Ω3各自是基团且各自独立地选自包含CRaRb、 CRa、C、O、N、NRa、CO、S、SO和SO2的组；

其中Ra和Rb中任一个是如第1实施方案所定义，优选如第2实施方 案所定义，更优选如第3实施方案所定义；

p、q、s、t、u和v各自独立地选自0、1、2或3；

该环中的键可为单键或双键，其先决条件是各种键的组合形成在室温 下化学稳定的且是非芳族系统的基团；且

A通过Θ和Г连结到Z和Ar。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第13实施方案，其优选是 第12实施方案的进一步的实施方案，

A是如下式(IX)所示的含有至少一个N-原子的饱和或不饱和的3-至9- 元非芳族杂环：

其中

Θ是基团且各自独立地选自包含C、CRa和N的组；且

A通过Θ连结至Z，且以所述或一个环N-原子连结至Ar。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第14实施方案，其优选是 第13实施方案的进一步的实施方案，

A是含有环原子的3-至7-元杂环且选自由下式(X)至(XIV)组成的组：

其中

各自独立地在式(X)至(XIV)的任一个中，0、1、2或3个环碳原子被 各自独立地选自包含N、O和S、SO、SO2、CO的组的杂原子或部分所取 代；

式(X)至(XIV)中的键可为单键或双键，其先决条件是各种键的组合形 成在室温下化学稳定且是非芳族系统的基团；

任一该环原子各自独立地被0、1或2个Ra所取代，而该Ra是如第1 实施方案所定义，优选如第2实施方案所定义，更优选如第3实施方案所 定义；

A以所述N-原子连结至Ar；

A通过式(XII)至(XIV)中的第3环原子连结至Z；且

A通过式(X)和(XI)中的第3或4环原子连结至Z。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第15实施方案，其优选是 第14实施方案的进一步的实施方案，

A是

(a)3-或4-元含氮环，其选自由氮丙啶、氮杂环丁烷和氮杂环丁烷-2- 酮组成的组，其中

环原子各自独立地被0、1或2个Ra所取代；且

A通过所述或一个N-原子连结至Ar；

(b)5-元含氮环，其选自由下列各项组成的组：吡咯烷、吡咯烷-2-酮、 吡咯烷-2-硫酮、吡咯烷-2，5-二酮、咪唑烷-2-酮、咪唑烷-2-硫酮、噁唑烷-2- 酮、噁唑烷-2-硫酮、噻唑烷-2-酮、噻唑烷-2-硫酮、3H-噁唑-2-酮、1，3-二 氢-咪唑-2-酮、1，3-二氢-吡咯-2-酮、异噁唑烷-3-酮、吡唑烷-3-酮、咪唑烷 -2，4-二酮、咪唑烷-4-酮、咪唑烷-4，5-二酮、2，3-二氢-[1，3，4]噁二唑、异噻 唑烷-3-酮、异噻唑-3-酮、4，5-二氢-1H-[1，2，3]三唑、4，5-二氢-1H-咪唑、[1，2，5] 噻二唑烷-1，1-二氧化物、异噻唑烷1，1-二氧化物，其中

环原子各自独立地被0、1或2个Ra所取代；

A以所述或一个N-原子连结至Ar；

(c)6-元含氮环，其选自由下列各项组成的组：四氢-嘧啶-2-酮、[1，3] 噁嗪烷(oxazinan)-2-酮、[1，3]噻嗪烷(thiazinan)-2-酮、[1，3]噁嗪烷-2-硫酮、 四氢-嘧啶-2-硫酮、哌啶、哌啶-2-酮、哌啶-2-硫酮、哌啶-2，6-二酮、哌嗪、 哌嗪-2-酮、哌嗪-2-硫酮、哌嗪-2，5-二酮、哌嗪-2，6-二酮、[1，2]噻嗪烷-1，1- 二氧化物、[1，2，6]噻二嗪烷(thiadiazinane)-1，1-二氧化物、四氢-哒嗪-3-酮、 [1，2，4]三嗪烷-3-酮、[1，2，5]噁二嗪烷-6-酮、3，4-二氢-1H-吡嗪-2-酮、吗啉、 硫代吗啉、1，4，5，6-四氢-嘧啶、5，6-二氢-3H-嘧啶-4-酮、[1，3，5]三嗪烷-2，4，6- 三酮，其中

环原子各自独立地被0、1或2个Ra所取代；

A以所述或一个N-原子连结至Ar；或

(d)7-元含氮环，其选自由下列各项组成的组：氮杂环庚烷(azepane)、 氮杂环庚烷-2-酮、氮杂环庚烷-2，7-二酮、[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮、[1，4] 二氮杂环庚烷-2，3-二酮、[1，4]二氮杂环庚烷-2，7-二酮、[1，3]氧氮杂环庚烷 (oxazepane)-2-酮、[1，3]硫氮杂环庚烷(thiazepan)-2-酮、[1，3]二氮杂环庚 烷(diazepan)-2-酮，其中

环原子各自独立地被0、1或2个Ra所取代；

A以所述或一个N-原子连结至Ar；且

其中(a)至(d)中任一个Ra如第1至3实施方案所定义，优选如第2实 施方案所定义，更优选如第3实施方案所定义。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第16实施方案，其优选是 第15实施方案的进一步的实施方案，

A选自包含下列各项的组：氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、咪唑 烷-2-酮、噁唑烷-2-酮、异噁唑烷-3-酮、4，5-二氢-1H-咪唑、2，4-二氢-吡唑 -3-酮、4，5-二氢-1H-[1，2，3]三唑、[1，3]噁嗪烷-2-酮、哌啶、哌啶-2-酮、哌 啶-2，6-二酮、哌嗪、哌嗪-2-酮、哌嗪-2，5-二酮、1，4，5，6-四氢-嘧啶、哌嗪-2，6- 二酮、吗啉、氮杂环庚烷、氮杂环庚烷-2-酮，其中

环原子各自独立地被0、1或2个Ra所取代，其中

Ra如第1至3实施方案所定义，优选如第2实施方案所定义，更优选 如第3实施方案所定义。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第17实施方案，其优选是 第16实施方案的进一步的实施方案，

A选自包含下列各项的组：氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、[1，3] 噁嗪烷-2-酮、哌啶和哌啶-2-酮，其中

环原子各自独立地被0、1或2个Ra所取代，而该Ra如第1至3实施 方案所定义，优选如第2实施方案所定义，更优选如第3实施方案所定义； 并且

A以所述环N-原子连结至Ar。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第18实施方案，其优选是 第17实施方案的进一步的实施方案，

A是哌啶，

其中

A以所述环N-原子连结至Ar；并且

A以第4位置的环原子连结至Z。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第19实施方案，其优选是 第12实施方案的进一步的实施方案，

A是如下式(XV)所示的5-或6-元杂环：

其中

Π是选自包含N和CRa的组的基团；

Δ是选自包含CRaRb、NRc、O和S的组的基团；

γ和各自独立地为0、1或2；且

Ar和Z通过式(XV)中的第1和2环原子(或相反)而连结至A。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第20实施方案，其优选是 第19实施方案的进一步的实施方案，

A是5-或6-元杂环，其选自包含4，5-二氢-噁唑、1-甲基-4，5-二氢-1H- 咪唑、4，5-二氢-噻唑、3，4-二氢-2H-吡咯、5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪、5，6-二 氢-4H-[1，3]噻嗪、2，3，4，5-四氢-吡啶、1-甲基-1，4，5，6-四氢-嘧啶的组。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第21实施方案，其优选是 第1至20实施方案的进一步的实施方案，其中Ar优选如第8至11实施 方案中任一个所定义，更优选如第11实施方案所定义，及A优选如第12 至20实施方案中任一个所定义，更优选如第15至18实施方案和第20实 施方案所定义，还更优选如第18实施方案所定义，其中

G是R9-NH，

其中

R9是选自包含下列各项的组的基团：

(a)含有环原子的5-或6-元芳族环和5-或7-元非芳族环，其中

该环中任一个包含0、1、2、3或4个杂原子，其中

该杂原子各自独立地选自包含N、O和S的组；及

一个或数个该环原子任选地和各自独立地被一个或数个取代基所取 代，其中该取代基是R5；

(b)含有环原子的5，5-、5，6-或6，6-元芳族、非芳族或组合的芳族/ 非芳族双环的环系统，其中

该环系统中任一个包含0、1、2、3或4个杂原子，其中

该杂原子各自独立地选自包含N、O和S的组；及

一个或数个该环原子任选地和各自独立地被一个或数个取代基所取 代，其中该取代基是R5；且

(c)(C＝O)-NRb-Ra、(C＝NRc)-NRb-Ra、(C＝NRa)-Rb、(C＝O)-Ra、(C＝S)-Ra、 NRb-Ra、O-Ra、CH2-Ra、(C＝O)-O-Ra、(C＝S)-NRb-Ra、SO2-Ra和SO2-NRb-Ra；

其中

(a)至(c)中任一个R5是如第5至7实施方案所定义，优选如第6实施 方案所定义，更优选如第7实施方案所定义；及

(a)至(c)中任一个Ra、Rb和Rc各自独立地为如第1至3实施方案所定 义的基团，优选如第2实施方案所定义，更优选如第3实施方案所定义。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第22实施方案，其优选是 第21实施方案的进一步的实施方案，

R9是含有1、2或3个N-原子的5-元芳族或非芳族杂环，

其中

该环未被取代或被一个或多个R5所取代，而该R5是如第5至7实施 方案所定义，优选如第6实施方案所定义，更优选如第7实施方案所定义。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第23实施方案，其优选是 第22实施方案的进一步的实施方案，

R9连结至与所述环N-原子之一相邻的G的NH基团。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第24实施方案，其优选是 第21实施方案的进一步的实施方案，

R9是含有1、2或3个N-原子的6-元芳族或非芳族杂环，

其中

该环未被取代或被一或多个取代基R5所取代，而该R5各自独立地如 第5至7实施方案所定义，优选如第6实施方案所定义，更优选如第7实 施方案所定义。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第25实施方案，其优选是 第24实施方案的进一步的实施方案，

R9连结至与所述环N-原子之一相邻的G的NH基团。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第26实施方案，其优选是 第22至25实施方案的进一步的实施方案，优选是第23至25实施方案的 进一步的实施方案，

G是选自包含噻唑-2-基氨基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基氨基、 3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基氨基、3H-吲哚-2-基氨基、3，4-二氢- 喹啉-2-基氨基、3H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基氨基、3，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-2- 基氨基、3H-咪唑-4-基氨基、吡啶-2-基氨基、嘧啶-2-基氨基、1H-咪唑-2- 基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基、4，5，6，7- 四氢-1H-[1，3]二氮杂-2-基氨基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基、3，4，5，6-四 氢-吡啶-2-基氨基、4，5，6，7-四氢-3H-氮杂-2-基氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨 基、1H-吲哚-2-基氨基、吡嗪-2-基氨基、5，6-二氢-1H-嘧啶-4-酮-2-基氨基、 1，5-二氢-咪唑-4-酮-2-基氨基、噁唑-2-基氨基、1H-[1，8]二氮杂萘-4-酮-2- 氨基、4，5-二氢-噻唑-2-基氨基、4，5-二氢-噁唑-2-基氨基和嘧啶-4-基氨基的 组的基团，

其中

各个基团以G的氨基连结至Z；且

各基团未被取代或被一个或多个R5所取代，而该R5是如第5至7实 施方案所定义，优选如第6实施方案所定义，更优选如第7实施方案所定 义。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第27实施方案，其优选是 第1至20实施方案的进一步的实施方案，其中Ar优选如第8至11实施 方案中任一个所定义，更优选如第11实施方案所定义，及A优选如第12 至20实施方案中任一个所定义，更优选如第15至18实施方案和第20实 施方案所定义，还更优选如第18实施方案所定义，

G是选自包含下列各项的组的基团：

(a)含有环原子的5-或6-元芳族环和5-或7-元非芳族环，其中

该环中任一个包含0、1、2、3或4个杂原子，其中

该杂原子是各自独立地选自包含N、O和S的组；且

一个或数个该环原子是任选地和各自独立地被一个或数个取代基所 取代，其中该取代基是R5；

(b)含有环原子的5，5-、5，6-或6，6-元芳族、非芳族或组合的芳族/ 非芳族的双环环系统，其中

该环系统中任一个包含0、1、2、3或4个杂原子，其中

该杂原子是各自独立地选自包含N、O和S的组；及

一个或数个该环原子任选地和各自独立地被一个或数个取代基所取 代，其中该取代基是R5；及

(c)(C＝O)-NRb-Ra、(C＝NRc)-NRb-Ra、(C＝NRa)-Rb、(C＝O)-Ra、 (C＝S)-Ra、NRb-Ra、O-Ra、CH2-Ra、(C＝O)-O-Ra、(C＝S)-NRb-Ra、SO2-Ra 和SO2-NRb-Ra；

其中

(a)至(c)中任一个R5是如第5至7实施方案所定义，优选如第6实施 方案所定义，更优选如第7实施方案所定义；及

(a)至(c)中任一个Ra、Rb和Rc各自独立地为如第1至3实施方案所定 义的基团，优选如第2实施方案所定义，更优选如第3实施方案所定义。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第28实施方案，其优选是 第27实施方案的进一步的实施方案，

G是含有1、2、3或4个N-原子的杂环或环系统，其选自包含下列各 项的组：芳族和非芳族5-或6-元环与二环芳族和非芳族及组合的芳族/非 芳族的5，5-、5，6-或6，6-元环系统，

其中

该环或环系统未被取代或被一或多个R5所取代，而该R5是如第5至 7实施方案所定义，优选如第6实施方案所定义，更优选如第7实施方案 所定义；及

G以与该环N-原子中其中之一相邻的环原子连结至Z。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第29实施方案，其优选是 第28实施方案的进一步的实施方案，

G是选自包含1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基、1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮 杂萘-7-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、 1，3，4，6，7，8-六氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基、2，3，5，6，7，8-六氢-咪唑并[1，2-a] 嘧啶-7-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a] 嘧啶-2-基、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2基、5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，2-a]嘧啶-2-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基、 2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-6-基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、 2-甲基氨基吡啶-6-基、4-甲基氨基噻唑-2-基、2-甲基氨基-1H-吡咯-5-基、 2-甲基氨基-1H-咪唑-5-基和4-甲基氨基-1H-咪唑-2-基的组的基团；

其中

各基团未被取代或被一或多个取代基R5所取代，而该R5是各自独立 地如第5至7实施方案所定义，优选如第6实施方案所定义，更优选如第 7实施方案所定义。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第30实施方案，其优选是 第26至29实施方案的进一步的实施方案，

G是选自包含吡啶-2-基氨基、1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2- 基氨基、1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基、3，4，5，6- 四氢-吡啶-2-基氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘 -7-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-4-酮-2-基氨基、1，5-二氢-咪唑-4-酮-2-基氨基、2，3- 二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、2-甲基氨基吡啶-6-基、4-甲基吡啶-2-基 氨基、5-甲基吡啶-2-基氨基、4-甲氧基吡啶-2-基氨基、4-氟吡啶-2-基氨基 和2-甲基氨基-1H-咪唑-5-基的组的基团。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第31实施方案，其优选是 第21至27实施方案的进一步的实施方案，优选是第21实施方案的(c)部 份和第27实施方案的(c)部份中所述的实施方案，

G是选自包含甲酰基氨基、氨基羰基、脒基、脲基、羟基羰基氨基、 氨基羰基氧基、磺酰氨基、氨基亚甲基氨基和胍基的组的基团；

其中

各基团各自独立地未被取代或被Ra、Rb和Rc所取代，而该Ra、Rb和 Rc如第1至3实施方案所定义，优选如第2实施方案所定义，更优选如第 3实施方案所定义。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第32实施方案，其优选是 第31实施方案的进一步的实施方案，

G是选自包含丁酰氨基、N′-丙基脲基、N′-环丁基脲基、N′-环丙基脲 基、N′-苄基脲基、N′-(2，2，2-三氟乙基)脲基、N′-(3，3，3，2，2-五氟丙基)脲基、 N′-环丙基甲基脲基、N′-苯基脲基、胍基、脒基和氨基(苯基亚甲基)氨基的 组的基团。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第33实施方案，其优选是 第1至32实施方案的进一步的实施方案，其中Ar优选如第8至11实施 方案中任一个所定义，更优选如第11实施方案所定义；A优选如第12至 20实施方案中任一个所定义，更优选如第15至18实施方案和第20实施 方案所定义，更优选如第18实施方案所定义；G优选是第21至32实施 方案中任一个所定义，更优选如第26、29和31实施方案所定义，还更优 选如第30和32实施方案所定义，

Z是直接的键、CH2或CO。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第34实施方案，其优选是 第1至32实施方案的进一步的实施方案，其中Ar优选如第8至11实施 方案中任一个所定义，更优选如第11实施方案所定义；A优选如第12至 20实施方案中任一个所定义，更优选如第15至18实施方案和第20实施 方案所定义，更优选如第18实施方案所定义；G优选是第21至32实施 方案中任一个所定义，更优选如第26、29和第31实施方案所定义，还更 优选如第30和32实施方案所定义，

R2是选自包含苯基、取代的苯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取 代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基和取代的环烷基的组的基团，

其中Q通过R2的一个环原子连结至R2。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第35实施方案，其优选是 第34实施方案的进一步的实施方案，

R2是式(XVI)的基团

其中

式(XVI)中的0或1个环碳原子被氮原子所取代；

R6、R7和R8分别是基团，且各自独立地选自包含氢、卤素、氰基、 烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、 及取代的杂芳基的组；且

R2通过式(XVI)所示的基团的环原子连结至Q。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第36实施方案，其优选是 第35实施方案的进一步的实施方案，

R2是式(XVII)所示的基团

其中

式(XVII)中的0或1个环碳原子被氮原子所取代；

R6、R7和R8分别是基团，且各自独立地选自包含下列各项的组：氢、 氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、叔丁基、苯基、苄基、羟基、甲氧基、 氧代、氨基、乙酰基氨基、氰基、硝基、苄氧基、三氟甲基、1-氧代乙基、 二甲基氨基羰基、甲基氨基羰基、氨基羰基、三氟甲氧基、三氯甲基、甲 氧基羰基、甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、甲硫基、氨基磺酰基、甲基氨 基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、2-噁唑基、2-咪唑基、1-咪唑基和4，5-二氢 -噁唑-2-基；且

Q连结至式(XVII)所示的环中与R6和R8呈邻位关系的位置。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第37实施方案，其优选是 第36实施方案的进一步的实施方案，

R2是选自包含苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，6-二甲基苯基、4-氰基苯基、 2，4，6-三溴苯基、2-溴-6-甲基苯基、4-苄氧基苯基、2-甲基苯基、2-乙基-6- 甲基苯基、2-甲基-6-三氟甲基苯基、4-氟-2-乙基-6-甲基苯基、4-氯-2-乙基 -6-甲基苯基、4-氰基-2-乙基-6-甲基苯基、4-三氟甲基-2-乙基-6-甲基苯基、 4-(1-氧代乙基)-2-乙基-6-甲基苯基、4-二甲基氨基甲酰基-2-乙基-6-甲基- 苯基、4-甲基氨基甲酰基-2-乙基-6-甲基-苯基、4-氨基甲酰基-2-乙基-6-甲 基-苯基、4-三氟甲氧基-2-乙基-6-甲基-苯基、4-(1H-咪唑并-1-基)-2-乙基-6- 甲基-苯基、4-氟-2，6-二甲基苯基、4-氯-2，6-二甲基苯基、4-氰基-2，6-二甲 基苯基、4-三氟甲基-2，6-二甲基苯基、4-(1-氧代乙基)-2，6-二甲基苯基、4- 三氟甲氧基-2，6-二甲基苯基、4-(1H-咪唑并-1-基)-2，6-二甲基苯基、吡啶-3- 基、2-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-4-三氟甲基-吡啶-3-基、2，4-二甲基-吡啶-3- 基、4-氯-2-甲基-6-甲硫基-苯基、4-氟-2-甲基-6-甲硫基-苯基、2-甲基-6-甲 硫基-苯基、4-氟-2-(2-丙基)-6-甲基苯基、4-氰基-2-甲基-6-甲硫基-苯基、 4-三氟甲基-2-甲基-6-甲硫基-苯基、2-异丙基-6-甲基苯基、4-氟-2-(2-丙 基)-6-甲基苯基、2-乙基-4-甲基-吡啶-3-基、4-三氯甲基-2-乙基-6-甲基苯基、 4-硝基-2-乙基-6-甲基苯基、4-甲氧基羰基-2-乙基-6-甲基苯基、4-甲基磺酰 基-2-乙基-6-甲基苯基、4-三氟甲基磺酰基-2-乙基-6-甲基苯基、4-氨基磺酰 基-2-乙基-6-甲基苯基、4-甲基氨基磺酰基-2-乙基-6-甲基苯基、4-二甲基氨 基磺酰基-2-乙基-6-甲基苯基、4-甲基氨基羰基-2-乙基-6-甲基苯基、4-二甲 基氨基羰基-2-乙基-6-甲基苯基、4-氨基羰基-2-乙基-6-甲基苯基、2-乙基-6- 甲基-4-(2-噁唑基)苯基、2-乙基-6-甲基-4-(2-咪唑基)苯基、4-三氟甲基羰基 -2-乙基-6-甲基苯基、4-三氯甲基-2，6-二甲基苯基、4-硝基-2，6-二甲基苯基、 4-甲氧基羰基-2，6-二甲基苯基、4-甲基磺酰基-2，6-二甲基苯基、4-三氟甲基 磺酰基-2，6-二甲基苯基、4-氨基磺酰基-2，6-二甲基苯基、4-甲基氨基磺酰 基-2，6-二甲基苯基、4-二甲基氨基磺酰基-2，6-二甲基苯基、4-甲基氨基羰 基-2，6-二甲基苯基、4-二甲基氨基羰基-2，6-二甲基苯基、4-氨基羰基-2，6- 二甲基苯基、2，6-二甲基-4-(2-噁唑基)苯基、2，6-二甲基-4-(2-咪唑基)苯基 和4-三氟甲基羰基-2，6-二甲基苯基的组的基团。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第38实施方案，其优选是 第34实施方案的进一步的实施方案，

R2是如下式(XVIII)所示的基团

其中

式(XVIII)中的1、2或3个环原子是选自包含N、O和S的组的杂原 子；

R13、R14和R15分别是基团，且各自独立地选自包含氢、卤素、氰基、 烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、 及取代的杂芳基的组；且

Q是连结至式(XVIII)所示的环中与R13和R14呈邻位关系的位置。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第39实施方案，其优选是 第38实施方案的进一步的实施方案，

R2是选自包含3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-甲基-3-三氟甲基异噁唑-4- 基、3-异丙基-5-甲基异噁唑-4-基、5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基、3，5-二乙基 异噁唑-4-基、2-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-3-基、2，4-二甲基呋喃-3-基、 1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基、1-叔丁基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1-苄基 -3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基、2，4-二甲基噻吩-3-基和3-乙基-5-甲基异噁唑-4- 基的组的基团。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第40实施方案，其优选是 第34实施方案的进一步的实施方案，

R2是环烷基，其选自包含下列各项的组：环己基、环戊基、1-苯基环 戊基、1-甲基环己基、1-苯基环己基、双环[3.2.1]辛烷-6-基、金刚烷-1-基、 2，2，6，6-四甲基环己基、2，4，6-三甲基环己基、及2-甲基环己基。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第41实施方案，其是第1 至32实施方案的进一步的实施方案，其中Ar优选如第8至11实施方案 中任一个所定义，更优选如第11实施方案所定义；A优选如第12至20 实施方案中任一个所定义，更优选如第15至18实施方案和第20实施方 案所定义，更优选如第18实施方案所定义；G优选是第21至32实施方 案中任一个所定义，更优选如第26、29和31实施方案所定义，还更优选 如第30和32实施方案所定义，

R2是选自包含H、烷基、支链烷基、取代的支链烷基、取代的烷基、 苄基、取代的苄基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、 环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基和取代的杂环基烷基的组的 基团，其中

R2优选选自包含芳烷基、取代的芳烷基、支链烷基、取代的支链烷基 的组；及

R2是以其烷基部分连结至Q。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第42实施方案，其优选是 第41实施方案的进一步的实施方案，

R2是取代的烷基，其选自包含下列各项的组：1，1-二甲基乙基、1，1- 二甲基丙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-苯基丙基、2-甲基-1-苯基丙基、1-甲 基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基丙基、和1-异丙基-2-甲基丙基。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第43实施方案，其优选是 第1至42实施方案的进一步的实施方案，其中Ar优选如第8至11实施 方案中任一个所定义，更优选如第11实施方案所定义；A优选如第12至 20实施方案中任一个所定义，更优选如第15至18实施方案和第20实施 方案所定义，更优选如第18实施方案所定义；G优选是第21至32实施 方案中任一个所定义，更优选如第26、29和31实施方案所定义，还更优 选如第30和32实施方案所定义；R2优选如第34至42实施方案中任一个 所定义，更优选如第37、39、40和42实施方案所定义，

Q选自包含NHCO、CONH和NHSO2的组。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第44实施方案，其优选是 第1至33实施方案的进一步的实施方案，

Q是直接的键；

R2是内酰胺基团，其选自包含氮杂环丁烷-2-酮类、吡咯烷-2-酮类、 和哌啶-2-酮类的组，

其中

任一该基团是：

被Ra和Rb偕位取代(geminal substituted)，

其中Ra和Rb各自独立地选择；或

与芳族或非芳族5-或6-元环单边稠合(ortho-fused)，或

与非芳族5-或6-元环螺稠合；

其中

该单边-或螺-稠合的非内酰胺环的环原子各自独立地被0、1、2、3或 4个Rc所取代；

Ra、Rb和Rc如第1至3实施方案所定义，优选如第2实施方案所定 义，更优选如第3实施方案所定义；并且

该内酰胺以其环N-原子直接地结合于式(II)中的第2位置的C-原子。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第45实施方案，其优选是 第44实施方案的进一步的实施方案，

R2是选自包含式(XIX)至(XXIV)的组的基团：

其中

该式(XIX)至(XXIV)中任一个以各自的式(XIX)至(XXIV)的环N-原子 直接地结合于式(II)中的第2位置的C-原子；

与式(XIX)至(XXIV)中任一个的杂环螺稠合的该环烷基环任选地与芳 族5-或6-元环单边稠合；并且

该式(XIX)至(XXIV)中任一个各自独立地被0、1或2个Ra所取代；

其中

Ra如第1实施方案所定义，优选如第2实施方案所定义，还更优选如 第3实施方案所定义。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第46实施方案，其优选是 第44实施方案的进一步的实施方案，

R2是选自包含式(XXV)至(XXIX)的组的基团：

其中

该式(XXV)至(XXIX)中任一个以各自的式(XXV)至(XXIX)的环N-原 子直接结合式(II)中的第2位置的C-原子；并且

该式(XXV)至(XXIX)中任一个各自独立地被0、1或2个R5所取代， 而该R5是如第4实施方案所定义，优选如第5实施方案所定义，更优选 如第6实施方案所定义，还更优选如第7实施方案所定义。

在一个实施方案中，其优选是第一方面的第47实施方案，其优选是 第44实施方案的进一步的实施方案，

R2是选自包含式(XXX)至(XXXIV)的组的基团：

其中

该式(XXX)至(XXXIV)中任一个以其环N-原子直接结合式(II)中的第 2位置的C-原子；并且

R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24分别是基团且各 自独立地选自包含氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C3-C6 环烷基、苯基、取代的苯基、苄基、及取代的苄基的组。

第二方面中，本发明涉及的问题是由具有式(XXXV)的化合物所解决， 其优选是第二方面的第1实施方案和任选地第一方面的进一步的实施方 案，优选是排除第一方面的第19和20实施方案，

其中

Ar是选自包含苯基、吡啶和噻吩的组的基团；

Q选自包含直接的键、NH-CO、CO-NH和NHSO2的组；

U是基团且各自独立地选自包含C、CRa和N的组；

M1、M2、M3、Ω1、Ω2和Ω3分别是基团且各自独立地选自包含CRaRb、 CRa、C、O、N、NRa、CO、S、SO和SO2的组，其中

Ra和Rb中任一个是如第一方面的第1实施方案所定义，优选如第2 实施方案所定义，更优选如第3实施方案所定义；

p、q、s、t、u和v是各自独立地选自0、1、2或3的整数，其中该 所得的环是3-至7-元环；

式(XXXV)中连结至Ar的N-杂环中的键可为单键或双键，其先决条 件是各种键的组合形成在室温下化学稳定且是非芳族系统的基团；

R2是如第一方面的第34至47实施方案中任一个所定义的基团；

R3是选自包含OH、OMe和OEt的组的基团；

Z选自包含直接的键、CH2、CH2-CH2和CO的组；并且

G是如第一方面的第21至32实施方案中任一个所定义的基团。

在一个实施方案中，其优选是第二方面的第2实施方案，其优选是第 二方面的第1实施方案的进一步的实施方案，

该化合物具有下式(XXXVI)：

在一个实施方案中，其优选是第二方面的第3实施方案，其优选是第 二方面的第2实施方案的进一步的实施方案，

该化合物具有下式(XXXVII)：

其中

A是选自包含下列各项的组的基团：

(a)3-或4-元含氮环，其选自由氮丙啶、氮杂环丁烷和氮杂环丁烷-2- 酮组成的组；

(b)5-元含氮环，其选自包含下列各项的组：吡咯烷、吡咯烷-2-酮、 吡咯烷-2-硫酮、吡咯烷-2，5-二酮、咪唑烷-2-酮、咪唑烷-2-硫酮、噁唑烷-2- 酮、噁唑烷-2-硫酮、噻唑烷-2-酮、噻唑烷-2-硫酮、噁唑烷-2-硫酮、3H- 噁唑-2-酮、1，3-二氢-咪唑-2-酮、1，3-二氢-吡咯-2-酮、异噁唑烷-3-酮、吡 唑烷-3-酮、咪唑烷-2，4-二酮、咪唑烷-4-酮、咪唑烷-4，5-二酮、2，3-二氢-[1，3，4] 噁二唑、异噻唑烷-3-酮、异噻唑-3-酮、4，5-二氢-1H-[1，2，3]三唑、4，5-二氢 -1H-咪唑、[1，2，5]噻二唑烷-1，1-二氧化物、及异噻唑烷-1，1-二氧化物；

(c)6-元含氮环，其选自包含下列各项的组：四氢-嘧啶-2-酮、[1，3] 噁嗪烷-2-酮、[1，3]噻嗪烷-2-酮、[1，3]噁嗪烷-2-硫酮、四氢-嘧啶-2-硫酮、 哌啶、哌啶-2-酮、哌啶-2-硫酮、哌啶-2，6-二酮、哌嗪、哌嗪-2-酮、哌嗪-2- 硫酮、哌嗪-2，5-二酮、哌嗪-2，6-二酮、[1，2]噻嗪烷-1，1-二氧化物、[1，2，6] 噻二嗪烷-1，1-二氧化物、四氢-哒嗪-3-酮、[1，2，4]三嗪烷-3-酮、[1，2，5]噁二 嗪烷-6-酮、3，4-二氢-1H-吡嗪-2-酮、吗啉、硫代吗啉、1，4，5，6-四氢-嘧啶、 5，6-二氢-3H-嘧啶-4-酮、及[1，3，5]三嗪烷-2，4，6-三酮；及

(d)7-元含氮环，其选自包含下列各项的组：氮杂环庚烷、氮杂环庚 烷-2-酮、氮杂环庚烷-2，7-二酮、[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮、[1，4]二氮杂 环庚烷-2，3-二酮、[1，4]二氮杂环庚烷-2，7-二酮、[1，3]氧氮杂环庚烷-2-酮、 [1，3]硫氮杂环庚烷-2-酮、及[1，3]二氮杂环庚烷-2-酮，

其中对于(a)至(d)中任一个：

环原子各自独立地被0、1或2个取代基Ra所取代，其中Ra是如第一 方面的第1实施方案所定义，优选是第2实施方案所定义，还更优选是第 3实施方案所定义；及

A通过所述或一个环N-原子连结至苯环。

在一个实施方案中，其优选是第二方面的第4实施方案，其优选是第 二方面的第3实施方案的进一步的实施方案，

Q选自包含直接的键、NH-CO和NHSO2的组；

A选自包含下列各项的组：氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、咪唑 烷-2-酮、噁唑烷-2-酮、异噁唑烷-3-酮、4，5-二氢-1H-咪唑、4，5-二氢-1H-[1，2，3] 三唑、[1，3]噁嗪烷-2-酮、哌啶、哌啶-2-酮、哌啶-2，6-二酮、哌嗪、哌嗪-2- 酮、哌嗪-2，5-二酮、1，4，5，6-四氢-嘧啶、哌嗪-2，6-二酮、吗啉、氮杂环庚烷 和氮杂环庚烷-2-酮，

其中

A以所述或一个环N-原子连结至苯环，及

环原子各自独立地被0、1或2个取代基Ra所取代；

Z选自包含直接的键、CH2和CO的组。

在一个实施方案中，其优选是第二方面的第5实施方案，其优选是第 二方面的第4实施方案的进一步的实施方案，

该化合物具有下式(XXXVIII)：

在一个实施方案中，其优选是第二方面的第6实施方案，其优选是第 二方面的第5实施方案的进一步的实施方案，

该化合物具有下式(XXXIX)：

(XXXIX)

其中

R2是选自第一方面的第37、39、40和42实施方案中任一个所定义的 组、优选如第37实施方案所定义的组的基团；及

G是选自包含吡啶-2-基氨基、1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2- 基氨基、1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基、3，4，5，6- 四氢-吡啶-2-基氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、5，6-二氢-1H-嘧啶-4-酮-2- 基氨基、1，5-二氢-咪唑-4-酮-2-基氨基、4-甲基吡啶-2-基氨基、5-甲基吡啶 -2-基氨基、4-甲氧基吡啶-2-基氨基、和4-氟吡啶-2-基氨基的组的基团。

在一个实施方案中，其优选是第二方面的第7实施方案，其优选是第 二方面的第5实施方案的进一步的实施方案，

该化合物具有下式(XL)：

其中

R2是选自第一方面的第37、39、40和42实施方案中任一个所定义的 组、优选如第37实施方案所定义的组的基团；且

G是选自包含1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基、1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮 杂萘-7-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、 1，3，4，6，7，8-六氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基、2，3，5，6，7，8-六氢-咪唑并[1，2-a] 嘧啶-7-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a] 嘧啶-2-基、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2基、5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，2-a]嘧啶-2-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基、 2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-6-基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、 2-甲基氨基吡啶-6-基、4-甲基氨基噻唑-2-基、2-甲基氨基-1H-吡咯-5-基、 2-甲基氨基-1H-咪唑-5-基和4-甲基氨基-1H-咪唑-2-基的组的基团。

在一个实施方案中，其优选是第二方面的第8实施方案，其优选是第 二方面的第5实施方案的进一步的实施方案，

Q是直接的键；

R2是选自如第一方面的第44至47实施方案中任一个所定义的基团， 优选如第45至47实施方案所定义的基团，更优选如第45和47实施方案 所定义的基团；及

G是如第一方面的第30实施方案所定义的基团。

在一个实施方案中，其优选是第二方面的第9实施方案，其优选是第 二方面的第4实施方案的进一步的实施方案，

该化合物具有下式(XLI)：

其中

R2是如第一方面的第37、39、40、42和45至47实施方案中任一个 所定义的基团；并且

G是选自如第一方面的第26、29、30和32实施方案中任一个所定义 的组、优选如第一方面的第30实施方案所定义的组的基团。

在一个实施方案中，其优选是第二方面的第10实施方案，其优选是 第二方面的第4实施方案的进一步的实施方案，

该化合物系如下式(XLII)所示：

其中

R2是如第一方面的第37、39、40、42和45至47实施方案中任一个 所定义的基团；并且

G是选自如第一方面的第26、29、30和32实施方案中任一个所定义 的组、优选如第一方面的第30实施方案所定义的组的基团。

在一个实施方案中，其优选是第二方面的第11实施方案，其优选是 第二方面的第4实施方案的进一步的实施方案，

该化合物具有下式(XLIII)：

其中

R2是如第一方面的第37、39、40、42和45至47实施方案中任一个 所定义的基团；并且

G是选自如第一方面的第26、29、30和32实施方案中任一个所定义 的组、优选如第一方面第30实施方案所定义的组的基团。

在一个实施方案中，其优选是第二方面的第12实施方案，其优选是 第二方面的第4实施方案的进一步的实施方案，

该化合物具有下式(XLIV)：

其中

R2是选自第一方面的第37、39、40、42和45至47实施方案中任一 个所定义的基团；及

G是选自如第一方面的第26、29、30和32实施方案中任一个所定义 的组、优选如第30实施方案所定义的组的基团。

在一个实施方案中，其优选是第二方面的第13实施方案，其优选是 第二方面的第4实施方案的进一步的实施方案，

该化合物具有下式(XLV)：

其中

R2是如第一方面的第37、39、40、42和45至47实施方案中任一个 所定义的基团；及

G是选自如第一方面的第26、29、30和32实施方案中任一个所定义 的组、优选如第30实施方案所定义的组的基团。

第三方面中，本发明涉及的问题是由具有下式(XLVI)的化合物所解 决，其优选是第三方面的第1实施方案和任选地除了第一方面的第13至 18实施方案以外的第一方面的进一步的实施方案，

其中

Q选自包含直接的键、NH-CO、CO-NH和NHSO2的组；

R2是如第一方面的第37、39、40、42和45至47实施方案中任一个 项所定义的基团；

A是选自包含4，5-二氢-噁唑、1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑、4，5-二氢-噻 唑、3，4-二氢-2H-吡咯、5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪、5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪、 2，3，4，5-四氢-吡啶、和1-甲基-1，4，5，6-四氢-嘧啶的组的基团；

其中

A通过A所示的杂环的第2位置的亚胺C-原子连结至该苯环；并且

每个和任一该环原子各自独立地被0、1或2个Ra所取代，

其中

Ra是如第一方面的第1至3实施方案所定义，优选如第2实施方案所 定义，更优选如第3实施方案所定义；

Z选自包含直接的键、CO、CH2和CH2-CH2的组；并且

G是选自如第一方面的第21至32实施方案所定义的基团。

在一个实施方案中，其优选是第三方面的第2实施方案，其优选是第 三方面的第1实施方案的进一步的实施方案，

该化合物具有下式(XLVII)：

其中

Q是直接的键、NHCO或NHSO2；

Z选自包含直接的键、CO和CH2的组；并且

G是选自如第一方面的第26、29、30和32实施方案中任一个所定义 的组、优选如第30实施方案所定义的组的基团。

在一个实施方案中，其优选是第三方面的第3实施方案，其优选是第 三方面的第1实施方案的进一步的实施方案，

该化合物具有下式(XLVIII)：

其中

Q是直接的键、NHCO或NHSO2；

Z选自包含直接的键、CO和CH2的组；并且

G是选自如第26、29、30和32实施方案中任一个所定义的组、优选 如第30实施方案所定义的组的基团。

第四方面中，本发明涉及的问题是由具有下式(XLVIX)的化合物所解 决，其优选是第四方面的第1实施方案和任选地第一方面的进一步的实施 方案，优选是排除第9至11实施方案，

其中

e是0、1、2或3中的任何整数；

Q是直接的键、NHCO或NHSO2；

R2是如第37、39、40、42和45至47实施方案中任一个所定义的基 团；

R3是选自包含OH、OMe和OEt的组的基团；及

G是选自如第一方面的第26、29、30和32实施方案中任一个所定义 的组、优选如第30实施方案所定义的组的基团。

在第一至四方面的实施方案中，化合物选自由下列各项组成的组：

化合物(5)：3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2-(2，4，6- 三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(8)：3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(11)：3-(4-(3-((吡啶-2-基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(16)：3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)甲基]-2-氧代-吡咯烷-1- 基}苯基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)丙酸

化合物(18)：3-{4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基] 苯基}-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基-苯甲酰氨基)丙酸

化合物(20)：3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(23)：3-(4-(4-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(27)：2-[(1-甲基-环己烷羰基)-氨基]-3-[1-(2-5，6，7，8-四氢-[1，8] 二氮杂萘-2-基-乙酰基)哌啶-4-基]丙酸

化合物(29)：2-(1-甲基环己烷酰胺基)-3-(1-(3-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮 杂萘-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)丙酸

化合物(31)：2-(1-甲基环己烷酰胺基)-3-(4-(3-((吡啶-2-基氨基)甲基) 氮杂环丁烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(32)：2-(2，2-二甲基丁酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基) 哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(33)：2-(吡啶酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1- 基)苯基)丙酸

化合物(34)：2-(1-氧代-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨 基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(35)：2-(1-甲基环己烷酰胺基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲 基)-4，5-二氢噁唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(36)：2-(1-甲基环己烷酰胺基)-3-(4-(3-((吡啶-2-基氨基)甲基) 吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(37)：2-(2-乙基-2-甲基丁酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲 基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(38)：2-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲 基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(39)：2-(2-氧代二氢吲哚-1-基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基) 哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(40)：2-(2-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌 啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(41)：2-(2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((吡啶-2-基氨基) 甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(42)：2-(2-甲基烟酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶 -1-基)苯基)丙酸

化合物(43)：3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(1-酮基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)丙酸

化合物(44)：2-(1-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨 基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(45)：2-(1-氧代-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨 基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(46)：2-(3，5-二甲基异噁唑-4-酰胺基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基) 甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(47)：2-(1-甲基环己烷酰胺基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基) 哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(48)：2-(3，3-二乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基 氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(49)：2-(1-甲基环己烷酰胺基)-3-(4-(5-((吡啶-2-基氨基)甲 基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯基)丙酸

化合物(50)：2-(1-甲基环己烷酰胺基)-3-(4-(2-氧代-4-((吡啶-2-基氨 基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(51)：2-(4-氰基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌 啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(52)：3-{4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基] 苯基}-2-[(1-甲基-环己烷羰基)-氨基]丙酸

化合物(53)：3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)丙酸

化合物(54)：3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(2-氧代二氢吲哚-1-基)丙酸

化合物(55)：2-(1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4-(4-((吡啶-2- 基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(56)：2-(3-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4-(4-((吡啶-2- 基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(57)：2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨 基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(58)：2-(2，6-二甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲 基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(59)：3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)-4，5-二氢噁唑-2-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(60)：2-(2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基) 甲基)-4，5-二氢噁唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(61)：3-(4-(3-((吡啶-2-基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(62)：2-(2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((吡啶-2-基氨基) 甲基)吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(63)：2-(2，4-二甲基烟酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基) 哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(64)：3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(1-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙酸

化合物(65)：3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(1-氧代-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)丙酸

化合物(66)：2-(1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨 基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(67)：2-(6-氧代-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨 基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(68)：2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((吡啶-2-基 氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(69)：2-(5-乙基-3-甲基异噁唑-4-酰胺基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基 氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(70)：2-(2，4-二甲基噻吩-3-酰胺基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基) 甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(71)：2-(1-甲基环己烷酰胺基)-3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基) 甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(72)：3-{1-[2-(6-乙基氨基-吡啶-2-基)-乙酰基]哌啶-4- 基}-2-(2-乙基-6-甲基-苯甲酰氨基)丙酸

化合物(73)：3-[1-(2-5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基-乙酰基)哌啶-4- 基]-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)丙酸

化合物(74)：2-(3，3-二乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(4-(4-((4-甲基吡啶 -2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(75)：2-(1-甲基环己烷酰胺基)-3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基) 甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(76)：2-(4-氟-2，6-二甲基-苯甲酰氨基)-3-[1-(2-5，6，7，8-四氢 -[1，8]二氮杂萘-2-基-乙酰基)哌啶-4-基]丙酸

化合物(77)：2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((吡啶-2- 基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(78)：2-(1-甲基环己烷酰胺基)-3-(4-(4-((4-氧代-1，4，5，6-四氢 嘧啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(79)：2-[(1-甲基-环己烷羰基)-氨基]-3-{4-[4-(1，4，5，6-四氢-嘧 啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(80)：3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸

化合物(81)：3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(3-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸

化合物(82)：3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸

化合物(83)：2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基) 甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(84)：2-(2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基) 甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(85)：2-(2-甲基-2-苯基丙酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲 基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(86)：3-(4-(5-((吡啶-2-基氨基)甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(87)：2-(2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((吡啶-2-基氨基) 甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯基)丙酸

化合物(88)：2-(2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-氧代-4-((吡啶-2- 基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(89)：2-(2-乙基-4-甲基烟酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲 基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(90)：2-(4-氟-2，6-二甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基) 甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(91)：2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基 氨基)甲基)-4，5-二氢噁唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(92)：2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((吡啶-2-基 氨基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(93)：3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)丙酸

化合物(94)：3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(6-氧代-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)丙酸

化合物(95)：2-(1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)-3-(4-(4-((吡啶-2- 基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(96)：2-(1-甲基环己烷酰胺基)-3-(4-(4-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮 杂萘-2-基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(97)：3-{4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基] 苯基}-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)丙酸

化合物(98)：2-(3，5-二乙基异噁唑-4-酰胺基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基) 甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(99)：3-{4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基] 苯基}-2-(2-乙基-6-甲基-苯甲酰氨基)丙酸

化合物(100)：2-(2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(1-(3-(5，6，7，8-四氢 -1，8-二氮杂萘-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)丙酸

化合物(101)：3-(1-(3-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基)丙酰基)哌啶 -4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(102)：3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基环己烷酰胺基)丙酸

化合物(103)：2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((吡啶-2- 基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(104)：3-(4-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(1-甲基环己烷酰胺基)丙酸

化合物(105)：2-(2-氧代-1′，3′-二氢螺[氮杂环丁烷-3，2′-茚]-1- 基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(106)：2-(4-氟-2，6-二甲基苯甲酰氨基)-3-(1-(3-(5，6，7，8-四氢 -1，8-二氮杂萘-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)丙酸

化合物(107)：2-(2-乙基-4-氟-6-甲基-苯甲酰氨基)-3-[1-(2-5，6，7，8-四 氢-[1，8]二氮杂萘-2-基-乙酰基)哌啶-4-基]丙酸

化合物(108)：2-(4-氰基-2，6-二甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基 氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(109)：2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2- 基氨基)甲基)-4，5-二氢噁唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(110)：2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((吡啶-2- 基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(111)：3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)丙酸

化合物(112)：2-(4-氯-2，6-二甲基-苯甲酰氨基)-3-[1-(2-5，6，7，8-四氢 -[1，8]二氮杂萘-2-基-乙酰基)哌啶-4-基]丙酸

化合物(113)：2-(4-乙酰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((吡啶 -2-基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(114)：3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1- 基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(115)：2-(2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2- 基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(116)：2-(2-异丙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨 基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(117)：2-(2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2- 基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(118)：2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯甲酰氨基)-3-[1-(2-5，6，7，8- 四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基-乙酰基)哌啶-4-基]丙酸

化合物(119)：3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(1-甲基环己烷酰胺基)丙酸

化合物(120)：2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2- 基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(121)：2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((吡啶-2- 基氨基)甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯基)丙酸

化合物(122)：2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-氧代-4-((吡 啶-2-基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(123)：2-(2-甲基-6-(甲硫基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基 氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(124)：3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)丙酸

化合物(125)：3-(4-(4-((4-氧代-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基)甲基)哌啶 -1-基)苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(126)：2-(2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-氧代-1，4，5，6- 四氢嘧啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(127)：2-(2-乙基-6-甲基-苯甲酰氨基)-3-{4-[4-(1，4，5，6-四氢- 嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(128)：3-{4-[4-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基] 苯基}-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)丙酸

化合物(129)：3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(2，2，6，6-四甲基环己烷酰胺基)丙酸

化合物(130)：2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2- 基氨基)甲基)-4，5-二氢噁唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(131)：2-(4-氯-2，6-二甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨 基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(132)：2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((吡啶-2- 基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(133)：2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(1-(3-(5，6，7，8-四 氢-1，8-二氮杂萘-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)丙酸

化合物(134)：3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(2-氧代-1′，3′-二氢螺[氮杂环丁烷-3，2′-茚]-1-基)丙酸

化合物(135)：2-(2′-氧代-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯烷]-1′- 基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(136)：2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((吡啶-2- 基氨基)甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯基)丙酸

化合物(137)：2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-氧代 -4-((吡啶-2-基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(138)：2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2- 基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(139)：2-(4-氯-2，6-二甲基苯甲酰氨基)-3-(1-(3-(5，6，7，8-四氢 -1，8-二氮杂萘-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)丙酸

化合物(140)：2-(4-氯-2-乙基-6-甲基-苯甲酰氨基)-3-[1-(2-5，6，7，8-四 氢-[1，8]二氮杂萘-2-基-乙酰基)哌啶-4-基]丙酸

化合物(141)：2-(4-乙酰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶 -2-基氨基)甲基)-4，5-二氢噁唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(142)：2-(4-乙酰基-2，6-二甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2- 基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(143)：2-(4-乙酰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((吡啶 -2-基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(144)：2-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯甲酰氨基)-3-{4-[4-(吡 啶-2-基氨基甲基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(145)：2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯甲酰氨基)-3-{4-[4-(4，5-二 氢-1H-咪唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(146)：2-(2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-甲氧基吡啶 -2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(147)：3-(4-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(148)：2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(1-(3-(5，6，7，8- 四氢-1，8-二氮杂萘-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)丙酸

化合物(149)：2-(2，6-二甲基-4-硝基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基 氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(150)：2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-甲基吡 啶-2-基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(151)：2-(4-氟-2-异丙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2- 基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(152)：2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-甲基吡 啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(153)：2-(4-乙酰基-2-乙基-6-甲基-苯甲酰氨基)-3-[1-(2-5，6，7，8- 四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基-乙酰基)哌啶-4-基]丙酸

化合物(154)：2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((吡啶-2- 基氨基)甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯基)丙酸

化合物(155)：2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-氧代-4-((吡 啶-2-基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(156)：2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2- 基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(157)：2-(4-氟-2-甲基-6-(甲硫基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶 -2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(158)：2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-氧代 -1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(159)：2-(2-乙基-4-氟-6-甲基-苯甲酰氨基)-3-{4-[4-(1，4，5，6- 四氢-嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(160)：3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(2′-氧代-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯烷]-1′-基)丙酸

化合物(161)：2-(2-乙基-4-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(3-((吡啶-2-基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(162)：2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-甲基 吡啶-2-基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(163)：3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基) 苯基)-2-(2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(164)：2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-甲基 吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(165)：2-(4-氯-2-乙基-6-甲基-苯甲酰氨基)-3-{4-[4-(4，5-二氢 -1H-咪唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(166)：2-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2- 基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(167)：2-(2-乙基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((吡 啶-2-基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(168)：2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(1-(3-(5，6，7，8-四 氢-1，8-二氮杂萘-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)丙酸

化合物(169)：2-(2-甲基-4-(三氟甲基)烟酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基 氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(170)：2-(4-乙酰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((吡啶 -2-基氨基)甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯基)丙酸

化合物(171)：2-(4-乙酰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2-氧代 -4-((吡啶-2-基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(172)：2-(4-乙酰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶 -2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(173)：2-(4-氨基甲酰基-2-乙基-6-甲基-苯甲酰氨 基)-3-{4-[4-(吡啶-2-基氨基甲基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(174)：2-(4-氰基-2-甲基-6-(甲硫基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡 啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(175)：2-(2，6-二甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(176)：2-(4-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡 啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(177)：2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-氧代 -1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(178)：2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯甲酰氨基)-3-{4-[4-(1，4，5，6- 四氢-嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(179)：2-(2，6-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-3-[1-(2-5，6，7，8- 四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基-乙酰基)哌啶-4-基]丙酸

化合物(180)：2-(4-乙酰基-2-乙基-6-甲基-苯甲酰氨基)-3-{4-[4-(4，5- 二氢-1H-咪唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(181)：2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-甲氧基 吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(182)：2-(4-乙酰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(1-(3-(5，6，7，8- 四氢-1，8-二氮杂萘-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)丙酸

化合物(183)：2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-甲基吡 啶-2-基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(184)：2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-甲基吡 啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(185)：2-(2-溴-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基) 甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(186)：2-(2-乙基-4-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)-4，5-二氢噁唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(187)：2-(4-(1H-咪唑-1-基)-2，6-二甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(188)：2-(4-(1H-咪唑-2-基)-2，6-二甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(189)：2-(2-乙基-4-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(3-((吡啶-2-基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(190)：2-(4-氯-2-甲基-6-(甲硫基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶 -2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(191)：2-(2，6-二甲基-4-(噁唑-2-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡 啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(192)：2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-氧代 -1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(193)：2-(4-氯-2-乙基-6-甲基-苯甲酰氨基)-3-{4-[4-(1，4，5，6- 四氢-嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(194)：2-(2，6-二甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶 -2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(195)：2-(2-乙基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡 啶-2-基氨基)甲基)-4，5-二氢噁唑-2-基)苯基)丙酸

化合物(196)：2-(2-乙基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-(4-(3-((吡 啶-2-基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(197)：2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-甲氧基 吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(198)：2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2- 基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(199)：2-(4-乙酰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-甲基 吡啶-2-基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(200)：2-(4-乙酰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-甲基 吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(201)：2-(2-乙基-6-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(202)：2-(4-(二甲基氨基甲酰基)-2，6-二甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(203)：3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(204)：N-(1-羧基-2-{4-[4-(吡啶-2-基氨基甲基)哌啶-1-基]苯基} 乙基)-3-乙基-5-甲基-对氨甲酰苯甲酸(terephthalamic acid)甲酯

化合物(205)：2-(2-乙基-4-咪唑-1-基-6-甲基-苯甲酰氨 基)-3-[1-(2-5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基-乙酰基)哌啶-4-基]丙酸

化合物(206)：2-(2，6-二甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-(1-(3-(5，6，7，8- 四氢-1，8-二氮杂萘-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)丙酸

化合物(207)：2-(2-乙基-6-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰氨 基)-3-[1-(2-5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基-乙酰基)哌啶-4-基]丙酸

化合物(208)：2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-(5，6，7，8-四氢 -1，8-二氮杂萘-2-基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(209)：2-(4-乙酰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-氧代 -1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(210)：2-(4-乙酰基-2-乙基-6-甲基-苯甲酰氨基)-3-{4-[4-(1，4，5，6- 四氢-嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(211)：2-(4-(苄氧基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基) 哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(212)：2-(2，6-二甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶 -2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(213)：3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(4-氰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(214)：2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-甲氧基吡 啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(215)：2-(2，6-二甲基-4-氨磺酰-苯甲酰氨基)-3-{4-[4-(吡啶-2-基 氨基甲基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(216)：2-(2-乙基-4-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(217)：2-[2-乙基-4-(1H-咪唑-2-基)-6-甲基-苯甲酰氨 基]-3-{4-[4-(吡啶-2-基氨基甲基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(218)：2-(2-乙基-4-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(5-((吡啶-2-基氨基)甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯基)丙酸

化合物(219)：2-(2-乙基-4-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(2- 氧代-4-((吡啶-2-基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(220)：2-(2-乙基-6-甲基-4-(噁唑-2-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡 啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(221)：2-(2-乙基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡 啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(222)：2-(2-乙基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((吡 啶-2-基氨基)甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯基)丙酸

化合物(223)：2-(2-乙基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-(4-(2-氧代 -4-((吡啶-2-基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(224)：2-(4-乙酰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-(5，6，7，8- 四氢-1，8-二氮杂萘-2-基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(225)：2-(4-(二甲基氨基甲酰基)-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(226)：3-{4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基] 苯基}-2-[2-乙基-4-(1H-咪唑-2-基)-6-甲基-苯甲酰氨基]丙酸

化合物(227)：2-(4-乙酰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4-甲氧 基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(228)：2-(2-乙基-4-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(1-(3-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)丙酸

化合物(229)：3-{4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基] 苯基}-2-(2-乙基-6-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰氨基)丙酸

化合物(230)：3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基) 苯基)-2-(4-氯-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(231)：2-(2-乙基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨 基)-3-(1-(3-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)丙酸

化合物(232)：2-(2-乙基-4-甲磺酰基-6-甲基-苯甲酰氨基)-3-{4-[4-(吡 啶-2-基氨基甲基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(233)：2-(2-乙基-4-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(234)：2-(2-乙基-4-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(235)：3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(4-乙酰基-2-乙基-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(236)：2-(2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙酰基)苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(237)：2-(2-乙基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)丙酸

化合物(238)：2-(2-乙基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(239)：2-(2-乙基-6-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(240)：2-(2-乙基-4-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((4-氧代-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(241)：2-[2-乙基-4-(1H-咪唑-2-基)-6-甲基-苯甲酰氨 基]-3-{4-[4-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(242)：2-(2-甲基-6-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(243)：2-(2-乙基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 氧代-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(244)：2-(2-乙基-6-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰氨 基)-3-{4-[4-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(245)：2-(2-乙基-6-甲基-4-甲氨磺酰基-苯甲酰氨基)-3-{4-[4-(吡 啶-2-基氨基甲基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(246)：2-(4-(N，N-二甲基氨磺酰)-2，6-二甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(247)：2-(2-乙基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(248)：2-[2-乙基-6-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)苯甲酰氨 基]-3-{4-[4-(吡啶-2-基氨基甲基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(249)：2-(2-乙基-4-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基苯甲酰氨 基)-3-(4-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(250)：2-(2-乙基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((4- 甲氧基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(251)：2-(2，6-二甲基-4-(三氯甲基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡啶 -2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(252)：3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基) 苯基)-2-(2-乙基-4-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

化合物(253)：3-(4-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯 基)-2-(2-乙基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)丙酸

化合物(254)：2-(4-二甲基氨磺酰-2-乙基-6-甲基-苯甲酰氨 基)-3-{4-[4-(吡啶-2-基氨基甲基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(255)：2-(2-乙基-6-甲基-4-三氯甲基-苯甲酰氨基)-3-{4-[4-(吡 啶-2-基氨基甲基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(256)：2-(2，6-二甲基-4-(三氟甲磺酰基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-((吡 啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸

化合物(257)：2-(2-乙基-6-甲基-4-三氟甲磺酰基-苯甲酰氨 基)-3-{4-[4-(吡啶-2-基氨基甲基)哌啶-1-基]苯基}丙酸

化合物(258)：3-(4-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2-(2，4，6- 三溴苯甲酰氨基)丙酸

化合物(259)：2-(2，6-二甲基-苯甲酰氨基)-3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨 基)甲基]哌啶-1-基}苯基)丙酸

化合物(260)：2-(4-氰基-苯甲酰氨基)-3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基) 甲基]哌啶-1-基}苯基)丙酸

化合物(261)：3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-基}苯 基)-2-(2，4，6-三溴-苯甲酰氨基)丙酸

化合物(262)：2-苯甲酰氨基-3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)甲基]哌啶 -1-基}苯基)丙酸

化合物(263)：2-(4-氟-2，6-二甲基-苯甲酰氨基)-3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶 -2-基氨基)甲基]哌啶-1-基}苯基)丙酸

化合物(264)：2-(2-溴-6-甲基-苯甲酰氨基)-3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2- 基氨基)甲基]哌啶-1-基}苯基)丙酸

化合物(265)：2-(2-甲基-苯甲酰氨基)-3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨 基)甲基]哌啶-1-基}苯基)丙酸

化合物(266)：2-(3-甲基-2-苯基-丁酰基氨基)-3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶 -2-基氨基)甲基]哌啶-1-基}苯基)丙酸

化合物(267)：2-(2，6-二甲基-苯甲酰氨基)-3-(4-{4-[(4-甲氧基-吡啶-2- 基氨基)甲基]哌啶-1-基}苯基)丙酸

化合物(268)：2-(4-氟-2，6-二甲基-苯甲酰氨基)-3-(4-{4-[(4-甲氧基- 吡啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-基}苯基)丙酸

化合物(269)：3-(4-{4-[(3-丙基-脲基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-2-(2，4，6- 三甲基-苯甲酰氨基)丙酸

化合物(270)：3-{4-[4-(3-环丙基甲基-脲基甲基)哌啶-1-基]苯 基}-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)丙酸

化合物(271)：3-(4-{4-[(3-环丁基-脲基)甲基]哌啶-1-基}苯 基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)丙酸

化合物(272)：3-(4-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙基)脲基甲基]哌啶-1-基}苯 基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)丙酸

化合物(273)：3-(4-{4-[3-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)脲基甲基]哌啶-1-基} 苯基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)丙酸。

在根据第一到第四方面的化合物的一个实施方案中，包括另外的部 分，优选地选自包含靶向部分，递送部分和检测部分的组的部分。

在第一至第四方面的优选实施方案中，另外的部分连接或结合，优选 地缀合于根据第一到第四方面的化合物。

在第一至第四方面的另一优选实施方案中，所述检测部分是标记物， 其中优选地，所述标记物选自包括下列各项的组:放射性核素标记物、顺磁 物质、X-射线衰减物质、免疫标记物、着色标记物、红外线标记物，化学 发光标记物、发光标记物、荧光标记物、酶底物、酶和络合可检测离子的 标记物。

在第一至第四方面的另一优选实施方案中，所述部分是靶向部分，其 中靶向部分优选地是药用活性部分，其中所述药用活性部分选自包括下列 各项的组：细胞毒素、化学治疗剂、抗体、放射性核素和细胞毒性蛋白质。

在第一至第四方面的另一优选实施方案中，靶向部分选自包括下列各 项的组：抗体、接头分子和脂质体。

在第五方面中，本发明涉及的问题通过使用第一至第四方面的化合物 作为抑制剂而解决，其优选是第五方面的第1实施方案。

在一个实施方案中，其优选是第五方面的第2实施方案，其优选是第 五方面的第1实施方案的进一步的实施方案，该化合物是整联蛋白的抑制 剂。

在一个实施方案中，其优选是第五方面的第3实施方案，其优选是第 五方面的第2实施方案的进一步的实施方案，该整联蛋白是α5β1整联蛋 白。

第六方面中，本发明涉及的问题通过使用本发明的第一至四方面中任 一个的化合物用于制备药物，优选是用于治疗和/或预防疾病的药物而解 决，其优选是第六方面的第1实施方案。

在一个实施方案中，其优选是第六方面的第2实施方案，其优选是第 六方面的第1实施方案的进一步的实施方案，该药物是用于为α5β1整联 蛋白介导的疾病或涉及α5β1整联蛋白的疾病。

在一个实施方案中，其优选是第六方面的第3实施方案，其优选是第 六方面的第1和2实施方案的进一步的实施方案，该疾病选自基于病理性 血管生成的疾病和/或基于整联蛋白与配体的相互作用的疾病，其中该配体 优选是存在于细胞外基质上和/或于任何细胞表面上。

在一个实施方案中，其优选是第六方面的第4实施方案，其优选是第 六方面的第1至3实施方案的进一步的实施方案，该疾病涉及眼组织，皮 肤，关节，滑膜组织，肝、肾、肺、心脏、膀胱、瘤、肠组织、血液、结 缔组织和/或骨组织。

在一个实施方案中，其优选是第六方面的第5实施方案，其优选是第 六方面的第1至4实施方案的进一步的实施方案，该疾病是眼组织的疾病， 优选是糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病或黄斑变性，更优选是年龄相 关的黄斑变性。

在一个实施方案中，其优选是第六方面的第6实施方案，其优选是第 六方面的第1至4实施方案的进一步的实施方案，该疾病是皮肤的疾病， 更优选是血管瘤和银屑病。

在一个实施方案中，其优选是第六方面的第7实施方案，其优选是第 六方面的第1至4实施方案的进一步的实施方案，该疾病是关节的疾病或 侵袭关节的疾病，更优选是原发性关节炎，包含类风湿性关节炎、银屑病 性关节炎、骨关节炎、及继发性关节炎。

在一个实施方案中，其优选是第六方面的第8实施方案，其优选是第 六方面的第1至4实施方案的进一步的实施方案，该疾病是瘤，更优选是 恶性肿瘤。

在一个实施方案中，其优选是第六方面的第9实施方案，其优选是第 六方面的第8实施方案的进一步的实施方案，该恶性肿瘤选自包含下列各 项的组：肉瘤、癌、骨肉瘤、腺癌、胚细胞瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤， 包含，但不限于，乳腺癌、妇科癌、胰腺癌、膀胱癌、间皮瘤、畸胎瘤、 星状细胞瘤、黑素瘤、血管瘤和神经胶母细胞瘤、肾癌、前列腺癌、脑癌、 肺癌、头颈癌、腮腺癌、甲状腺癌、纤维肉瘤、胃肠癌、内分泌腺癌、AIDS 相关的癌、肾上腺癌、眼癌、肝细胞癌、皮肤癌、胸腺癌、和睾丸癌。

在一个实施方案中，其优选是第六方面的第10实施方案，其优选是 第六方面的第1至3实施方案的进一步的实施方案，该疾病是基于整联蛋 白与细胞外基质内或细胞表面上的配体的相互作用，该疾病优选是炎性疾 病。

在一个实施方案中，其优选是第六方面的第11实施方案，其优选是 第六方面的第1至3实施方案的进一步的实施方案，该疾病是基于整联蛋 白与细胞外基质内或细胞表面上的配体的相互作用，该疾病优选是感染性 疾病。

在一个实施方案中，其优选是第六方面的第12实施方案，其优选是 第六方面的第1至4和10实施方案的进一步的实施方案，该炎性疾病是 是选自包含下列各项的组的疾病：类风湿性关节炎，青少年性关节炎，肾 小球性肾炎，龈炎，炎性肠病，溃疡性结肠炎，系统性红斑狼疮相关的肾 小球性肾炎，肠易激综合征，支气管哮喘，多发性硬化，天疱疮，类天疱 疮，硬皮病，重症肌无力，韦格纳肉芽肿病，丘-施-变应性肉芽肿病，斯 耶格伦综合征，干燥综合征，Goopasture′s病，自身免疫溶血和血小板减 少的状态，肺出血，血管炎，局限性回肠炎，和皮肌炎、强直性脊椎炎、， 烧伤，肺损伤，心肌梗死，冠状动脉血栓形成，血管闭塞，术后血管再闭 塞，IgA肾病，结节病，嗜酸性肉芽肿，中线肉芽肿，颞关节炎，Takayasu′s 关节炎，翼状胬肉，川崎病，动脉粥样硬化，创伤性中枢神经系统损伤， 缺血性心脏病和局部缺血-再灌注损伤，急性呼吸窘迫综合征，全身炎症反 应综合征，多器官功能障碍综合征，组织移植排斥和移植器官的超急性排 斥、葡萄膜炎、银屑病、红斑痤疮、移植和哮喘。

在一个实施方案中，其优选是第六方面的第13实施方案，其优选是 第六方面的第1至4和10至11实施方案的进一步的实施方案，该疾病是 感染性疾病，该疾病更优选是由真菌、细菌和/或病毒所造成的或与其有关 的感染。

在一个实施方案中，其优选是第六方面的第14实施方案，其优选是 第六方面的第1至4和10至11实施方案的进一步的实施方案，该疾病与 非癌性细胞增殖和/或组织重塑有关连。

在一个实施方案中，其优选是第六方面的第15实施方案，其优选是 第六方面的第1至4、10、11和14实施方案的进一步的实施方案，该疾 病是非癌性细胞增殖和/或组织重塑疾病，此疾病优选是选自包含纤维化的 疾病的组，更优选的是该纤维化的疾病是纤维变性。

在一个实施方案中，其优选是第六方面的第16实施方案，其优选是 第六方面的第1至4、10、11、14和15实施方案的进一步的实施方案， 该疾病是肝疾病，优选是肝纤维变性、肝硬化、肝移植后的再灌注损伤或 坏死性肝炎。

在一个实施方案中，其优选是第六方面的第17实施方案，其优选是 第六方面的第1至4、10、11、14和15实施方案的进一步的实施方案， 该疾病是肾疾病，优选是肾纤维变性、肾小球肾炎、IgA肾病、肾移植后 的再灌注损伤、慢性同种异体移植肾功能障碍、淀粉样变、糖尿病性肾病、 系膜增殖性肾小球肾炎、肾硬化。

在一个实施方案中，其优选是第六方面的第18实施方案，其优选是 第六方面的第1至4、10、11、14和15实施方案的进一步的实施方案， 该疾病是纤维化的疾病，优选是肺纤维变性，包括间质性肺纤维变性、特 发性纤维变性、药物引发的纤维变性、结节病、弥漫性肺泡损伤病、肺动 脉高血压症、慢性阻塞性肺部疾病、呼吸窘迫综合症；皮肤纤维变性，例 如硬皮病、瘢痕疙瘩、肥厚性疤痕、皮肤纤维瘤、慢性伤口、银屑病、杜 普伊特伦挛缩、类天疱疮、烧伤；胃和肠纤维变性，包括肠道蠕动异常、 肥厚性幽门狭窄、先天性巨结肠、斑驳病的巨结肠、特发性阻塞、胶原性 结肠炎、绒毛萎缩和腺窝增生、息肉形成、局限性回肠炎的纤维变性、胃 溃疡；眼纤维变性，包括急性和纤维化的交感性眼炎、格雷夫斯病、青光 眼手术后的纤维变性、白内障手术后的纤维变性、前囊白内障、角膜结疤、 类天疱疮、糖尿病性微动脉瘤、囊膜混浊；或任何其它的纤维变性，包括 全身性硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、慢性骨髓增生性疾病、进行性骨化 性纤维发育不良、骨髓发育不良症、骨质疏松、骨髓纤维变性、骨硬化、 类风湿性关节炎的类风湿性血管翳形成、腹膜纤维变性、心肌纤维变性、 胰腺纤维变性、慢性胰腺炎、与HIV相关的认知运动疾病和海绵状脑病的 神经胶质瘢痕组织生成、药物导致的齿龈肥厚和纤维囊肿病。

在一个实施方案中，其优选是第六方面的第19实施方案，其优选是 第六方面的第1至4、10、11、14和15实施方案的进一步的实施方案， 该疾病是眼疾病，优选是与RPE细胞的病理性增殖和/或转分化有关，更 优选是增生性糖尿病性视网膜病、视网膜脱离、年龄相关的黄斑变性或增 生性玻璃体视网膜病。

第七方面中，本发明涉及的问题通过使用第一至第四方面的化合物作 为诊断工具或用于制备诊断工具而解决，其中所述诊断工具优选是供体内 (in vivo)和/或离体(ex vivo)应用，其优选是第七方面的第1实施方案。

在一个实施方案中，其优选是第七方面的第2实施方案，其优选是第 七方面的第1实施方案的进一步的实施方案，该化合物包括检测部分，所 述检测部分是标记物，其中优选地，所述标记物选自包括下列各项的组：放 射性核素标记物、顺磁物质、X-射线衰减物质、免疫标记物、着色标记物、 化学发光标记物、发光标记物、荧光标记物、红外线标记物、酶底物、酶、 和络合可检测离子的标记物。

在一个实施方案中，其优选是第七方面的第3实施方案，其优选是第 七方面的第1和2实施方案的进一步的实施方案，所述诊断工具用在体内 成像方法和/或离体成像方法中，更特别地放射性核素成像、正电子发射成 像术、计算机化轴向断层显像、磁共振成像、X-射线、红外光谱学、发光、 荧光和化学发光。

第八方面中，本发明涉及的问题通过一种包括第一至第四方面的化合 物及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物而解决，其优选 是第八方面的第1实施方案。

在一个实施方案中，其优选是第八方面的第2实施方案，其优选是第 八方面的第1实施方案的进一步的实施方案，该药物组合物包括额外的药 学活性化合物。

在一个实施方案中，其优选是第八方面的第3实施方案，其优选是第 八方面的第1和2实施方案的进一步的实施方案，该化合物是以药用盐或 药学活性溶剂合物的形式存在。

在一个实施方案中，其优选是第八方面的第4实施方案，其优选是第 八方面的第1至3实施方案的进一步的实施方案，该化合物是单独或与该 组合物中的任一成份一起存在于许多个别的剂型和/或施用形式中。

在一个实施方案中，其优选是第八方面的第5实施方案，其优选是第 八方面的第1至4实施方案的进一步的实施方案，该疾病选自由α5β1整 联蛋白介导的疾病或涉及α5β1整联蛋白的疾病。

在一个实施方案中，其优选是第八方面的第6实施方案，其优选是第 八方面的第1至5实施方案的进一步的实施方案，该疾病是如第六方面的 任一实施方案所定义的疾病中任一个。

在一个实施方案中，其优选是第八方面的第7实施方案，其优选是第 八方面的第1至6实施方案的进一步的实施方案，该药物组合物与一种治 疗疾病的方法一起使用，而该疾病优选如第六方面的任一实施方案所定义 的疾病。

在一个实施方案中，其优选是第八方面的第8实施方案，其优选是第 八方面的第7实施方案的进一步的实施方案，该治疗方法是一种与选自包 含下列各项的组的治疗方法形成的连续或组合治疗：化学治疗、抗增殖性 治疗、抗激素治疗、放射治疗、光动力学治疗、外科手术、抗纤维化治疗、 消炎治疗、免疫抑制性治疗和抗血管生成治疗。

第九方面中，本发明涉及的问题通过治疗受试者的与整联蛋白相关的 状态的方法而解决，其包括向该受试者施用有效量的第一至第四方面中任 一个的化合物从而使得与所述整联蛋白相关的状态得以治疗，其优选是第 九方面的第1实施方案。

在一个实施方案中，其优选是第九方面的第2实施方案，其优选是第 九方面的第1实施方案的进一步的实施方案，该整联蛋白是α5β1整联蛋 白。

第十方面中，本发明涉及的问题通过一种治疗受试者的疾病的方法而 解决，其包括向该受试者施用有效量的第一至第四方面中任一个的化合物 而得以治疗该疾病，其优选是第十方面的第1实施方案。

在一个实施方案中，其优选是第十方面的第2实施方案，其优选是第 十方面的第1实施方案的进一步的实施方案，该疾病是第六方面所定义的 疾病中任一个。

发明人意外地发现本发明化合物特别适合与整联蛋白相互作用，更特 别是与整联蛋白α5β1(本文中也称为α5β1)相互作用。

无意受限于任何理论，发明人假设构成本发明化合物的结构提供此作 用，特别包括式(I)中A-Ar所示的中心核结构及由此产生的二个半径的全 部，即Z-G半径和Y-Ψ半径。

此设计似乎意外地赋予本发明化合物与整联蛋白特异性相互作用的 能力，典型地导致低IC50值。此外，此简单的核结构提供优选的物化性质、 增大的稳定性、选择性和合成可达成性。

本发明化合物似乎分别特别地结合且特异性结合至整联蛋白α5β1。 然而，当本发明的化合物与其它化合物，优选是其它的整联蛋白，显示有 交叉反应性时也在本发明的范围内。

根据发明人目前的了解，且无意受限于任何理论，以协同的方式提供 本发明化合物与整联蛋白，优选是整联蛋白α5β1的结合的各种半径可设 计成具有下列功能。

根据本发明，文中所揭示的任一分子与整联蛋白的相互作用需要一个 碱性和一个酸性部分存在于该分子内。这些部分分别以Z-G半径和Y-Ψ半 径存在于本发明化合物中。在此范围内，发明人明显地背离现有技术中与 整联蛋白相互作用的小分子的设计，其中该小分子包括一三半径的核心， 例如WO 97/33887和WO 2005/090329所公开。

碱性Z-G半径可与整联蛋白蛋白质的羧酸基团相互作用。碱性官能团 例如胍、脒或芳族含氮杂环广泛地用作为相互作用配偶体。术语“碱性”在 此范围内意指在生理条件下带有正电荷的官能团。然而，不带电荷的官能 团例如酰胺或脲也符合此要求。此半径的其它设计可分别得自本发明的更 详细的公开内容。

酸性Y-Ψ半径通常带有羧酸，且与掺入蛋白质结构中的金属离子相互 作用。此相互作用在本文中也称为酸性相互作用。此羧酸基团的衍生物， 酯例如烷基酯或芳酯和酰胺例如单-和二烷基或芳基酰胺，可有利地用作对 应的活性化合物的前药。此前药是在展现其药理功效前进行生物转化的化 合物，且本发明特别扩大至酸的前药，由此该前药的特性得自或在于该分 子和其衍生物的酸性部分。该前药是本领域众所周知的，例如，在国际专 利申请号WO00/26419、Bodor，N.(Alfred Benzon Symposium，1982，17， 156)、Singh，G.等(J.Sci.Ind.Res.，1996，55，497)和Bundgaard，H.，(Design of Prodrugs(前药的设计)，1985，Elsevier，Amsterdam)所公开。因此，本发明范 围涵盖了本发明化合物也包括本文所公开化合物的前药形态的情况。

对于本发明化合物所进行的酸性相互作用中，羧酸基团优选地用作整 联蛋白的相互作用基团的相互作用配偶体。优选的是，整联蛋白的相互作 用基团是整联蛋白上的平衡离子，更优选是金属离子。然而，此相互作用 不一定需要本发明化合物所提供的羧酸官能团。其它官能团例如四唑、磷 酸盐和酰基磺酰胺也可作用为与该本发明化合物相互作用的整联蛋白的 相互作用基团的结合配偶体。这些可与整联蛋白的相互作用基团相互作用 的其它基团是该羧酸基团的生物电子等排体。除了四唑、磷酸盐和酰基磺 酰胺外，该羧酸基团的各种生物电子等排体是本领域技术人员公知的。因 此，本发明化合物也包括其中的羧酸基团被此羧酸基团的生物电子等排体 取代的那些化合物。

下列各个用语，单独使用或与另一用语并用，优选是根据下列定义应 用，除非注明了相反的定义。在此范围内，文中所给予的定义是应用于各 个和任一有优选实施方案的情况。

于有机命名中，基团形式上认为是由母体化合物通过除去母体化合物 的一个或多个原子的一个或多个氢原子而衍生得到。须明白的是，本文中， 术语“基团”也包含二-或三元基团。所得的基团的特征在于一个或多个未成 对的电子。基团中未成对电子主要定域的原子被称为基团中心。基团中心 代表基团部分与本申请所公开的化合物和本发明化合物的其它分子的部 分连结的位置。基团的名称通常含有字尾“基”。本申请中，为了简单说明 的原因，母体化合物的名称或结构式/式与基团具有相同的定义。例如，当 “哌啶”例示于一组基团中时，须明白的是，其可为单-、二-或三元基团， 而该基团中心可在任何合理的环位置。

这也适用于本文中所示的描绘的结构式，其称为基团。例如，当使用 术语“选自结构式所示的组的基团”且相关的结构式或式未绘出任何基团 中心时，须明白的是，除非其它的基团中心位置显示于附随的文本内，此 结构式表示母体化合物和通过除去任何位置上的1、2或3个氢原子而得 到的相关的基团。

也无疑的是，当一个部分未明确地于本申请中称为基团反而是本申请 所公开的化合物的分子部分或部分时，此部分优选是基团。这也适用于在 本申请中用以描述结构的性质的母体化合物的名称或结构/式。

术语“碱性部分”优选意指具有可利用的可与质子形成共价键的电子 对的官能团、化学物质、部分或分子实体。所得的质子化的部分是带正电 荷的。“碱性部分”也可称为“碱”。在本申请中，那些在生理条件下被质子 化的碱性部分是特别令人感兴趣的。

术语“酸性部分”或“酸”优选意指具有作为质子供体，即裂解与质子间 的共价键由此而释放出该质子或提供该质子给碱的倾向的官能团、化学物 质、部分或分子实体。在本申请中，那些在生理条件下于水中完全或某程 度上去质子化的酸性部分是特别令人感兴趣的。

当基团定义为术语“直接的键”或称为“直接的键”时，此意指，该基团 被单键所替代或以单键表示。例如，当在假设的式“A-B-C”所定义的化合 物中，B被定义为“直接的键”时，A通过单键而直接且共价地连结至C， 并且所得的化合物是“A-C”。

术语“烷基”在本发明的一个优选实施方案中意指含有1至10个碳原 子的饱和脂族基团，或含有2至12个碳原子的单-或多-不饱和脂族烃基团， 分别含有至少一个双键和三键。因此，在一个优选实施方案中，术语烷基 也包括烯基和炔基。“烷基”意指支链和直链二者，即非线性烷基。优选的 烷基是含有1至8个碳原子的直链烷基。更优选的烷基是含1至6个碳原 子的直链烷基和含3至6个碳原子的支链烷基。要理解的是，任何使用“烷” 或“烷基”前缀的组合术语指上述“烷基”的定义的类似语。例如，术语如“烷 氧基”、“烷硫基”意指通过氧或硫原子而连结至第二基团的烷基。“烷酰基” 意指连结至羰基(C＝O)的烷基。“取代的烷基”意指直链或支链另外带有一 或多个取代基的烷基。一个取代基也表示单取代，多个取代基表示多取代。 要理解的是，任何使用“取代的烷基”前缀的组合术语指上述“取代的烷基” 的定义的类似语。例如，术语如“取代的烷基芳基”意指连结至芳基的取代 的烷基。此外，本发明范围内，术语烷基，特别是在支链实施方案内的烷 基，也包括支链烷基残基或部分的支链本身是直链或支链的实施方案。

术语Cυ-Cξ烷基意指根据上述的“烷基”的定义的由υ至ξ个碳原子所组 成的烷基基团。例如，C0-C2烷基意指烷基基团不存在或为甲基、亚甲基、 次甲基、乙基、乙烯、亚乙基、次乙基或相关更高级的基团。

在本发明的一个优选实施方案中，术语“环烷基”是指如上定义的烷基 的环状类似物，任选地不饱和的和/或取代的。优选的环烷基是饱和环烷基， 更具体地含有3-8个碳原子的那些，还更优选3-6个碳原子。“取代的环烷 基”是指另外含有一个或多个取代基的环烷基。“单不饱和的环烷基”是指含 有一个双键或一个三键的环烷基。“多不饱和环烷基”是指含有至少两个双 键或两个三键或至少一个双键和一个三键的组合的环烷基。

在本发明的一个优选实施方案中，术语“链烯基”是指含有至少一个碳- 碳双键的不饱和烃基，包括直链，支链和环状基团。优选的链烯基含有2-12 个碳。更优选链烯基含有2-6个碳。“取代的链烯基”是指另外含有一个或 多个取代基的链烯基。

在本发明的一个优选实施方案中，术语“环烯基”是指如上定义的链烯 基的环状类似物，任选地取代的。优选的环烯基含有4-8个碳原子。“取代 的环烯基”是指另外含有一个或多个取代基的环烯基。“单不饱和环烯基” 是指含有一个双键的环烯基。“多不饱和环烯基”是指含有至少两个双键的 环烯基。在更优选的实施方案中，术语“环烯基”还包括“烷基”。在备选的 更加优选的实施方案中，术语“环烯基”不包括“芳基”。

在本发明的一个优选实施方案中，术语“炔基”是指含有至少一个碳- 碳三键的不饱和烃基，包括直链、支链和环状基团。优选的炔基含有2-12 个碳。更优选炔基含有2-6个碳。“取代的炔基”是指另外含有一个或多个 取代基的炔基。

在本发明的一个优选实施方案中，术语“芳基”是指含有6-14个碳原子 的芳族基团，“取代的芳基”是指另外含有一个或多个取代基的芳基。应当 理解使用“芳(ar)”或“芳基”前缀的任何组合术语是指按照上述定义的“芳 基”的类似物。例如，术语如“芳氧基”是指与第二基团通过氧原子连接的芳 基。

上述定义的“烷基”，“环烷基”和“芳基”中的每一个应当理解为包括它 们的卤代类似物，其中卤代的类似物可以包括一个或多个卤素原子。卤代 的类似物因此包含如下定义的任何卤素原子团。

在本发明的一个优选实施方案中，术语“卤素”是指选自氟、氯、溴、 碘的卤素原子团。优选的卤素基团是氟，氯和溴。

在本发明的一个优选实施方案中，术语“杂芳基”是指稳定的5-8元， 优选5或6元单环或8-11元双环芳族杂环原子团。每个杂环由碳原子和 1-4个杂原子组成，所述杂原子选自由氮，氧，硫组成的组。杂环可以通 过任何环原子连接，这优选地导致稳定结构的产生。本文所用的优选杂芳 基原子团包括例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡 唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶 基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，中氮茚基，吲哚基，异吲哚基，苯并呋喃基， 苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，嘌呤基，喹 嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基， 联萘胺基(naphthridinyl)，蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩 噁嗪基。“取代的杂芳基”是指另外含有一个或多个取代基的杂芳基。

术语“杂环基”是指稳定的5-8元，优选5或6元单环或8-11元双环杂 环原子团，其可以是饱和或不饱和的，并且是非芳族的。每个杂环由碳原 子和1-4个杂原子构成，所述杂原子选自由氮，氧和硫组成的组。杂环可 以通过任何环的原子连接，这优选导致稳定结构产生。本文所用优选的杂 环原子团包括例如，吡咯啉基，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基， 吗啉基，硫代吗啉基，吡喃基，噻喃基，哌嗪基，二氢吲哚基，氮杂环丁烷 基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢呋喃基，六氢嘧啶基，六氢哒嗪基， 1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基胺，二氢-噁唑基，1，2-噻嗪烷基-1，1-二氧化物，1，2，6- 噻二嗪烷基-1，1-二氧化物，异噻唑烷基-1，1-二氧化物和咪唑烷基-2，4-二 酮。“单不饱和杂环基”是指含有一个双键或一个三键的杂环基。“多不饱和 杂环基”是指含有至少两个双键或两个三键或至少一个双键和一个三键的 组合的杂环基。

在本发明的一个优选实施方案中，术语“取代的杂环基”是指另外含有 一个或多个取代基的杂环基团。

当术语“杂环基”，“杂芳基”和“芳基”与另一个部分联合时，除非另外 指出，应当具有与以上给出的相同的含义。例如，“芳酰基”是指与羰基(C＝O) 连接的苯基或萘基。

除非另外指出，每个芳基或杂芳基包括其部分或完全氢化的衍生物。 例如，喹啉基可以包括十氢喹啉基和四氢喹啉基，萘基可以包括其氢化衍 生物如四氢萘基。

如以上这里和贯穿本申请所用，术语“氮”或“N”和“硫”和“S”包括氮和 硫的任何氧化形式如亚砜，砜，硝酮，硝基或N-氧化物。术语“氮”或“N” 还包括任何碱性氮的季铵化形式。

用于本文时，如包含在化合物的基团的描述中的措词“及其每个的任 何衍生物”指可以作为衍生物存在的任何化合物。这样的衍生物可以是本 文公开的任何衍生物并且更优选地是分别具体地与所述化合物的和化合 物的组有关的任何的衍生物。还在本发明中的是，任何化合物的任何取代 可以在任何位置上连接于所述化合物，所述位置优选地是容许化学上稳定 的化合物的形成的任何位置。

如本文所用定义长度范围的措词如例如“1-5”是指1-5的任何整数，即 1，2，3，4和5。换句话说，明确提及的两个整数限定的任何范围是指包 含限定所述范围的任何整数和包含在所述范围内的任何整数。

用于本文时，术语取代的应当是指被取代的基团或化合物的一个或多 个H原子被不同的原子，一组原子，分子或分子部分替代。该原子，该组 原子，分子或分子部分在此也称为取代基。

也在本发明内的是任何取代基可以又被取代基所取代。被取代的基团、 结构、部分等可以包括数种取代基，其可以是不同的或相同的。

取代基可选自任一本文中所述的基团、部分和取代基。然而，该取代 基优选是选自，但不限于包括下列基团的组：

H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂 环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、取代的羟基、 硫羟基、取代的硫羟基、甲酰基、取代的甲酰基、氨基羰基、取代的氨基 羰基、甲酰基氨基、取代的甲酰基氨基、氨基羰基氨基、取代的氨基羰基 氨基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、取代的磺酰基氨基、氨基磺酰基 氨基、取代的氨基磺酰基氨基、氨基羰氧基、取代的氨基羰氧基、氨基、 取代的氨基、取代的硫代羰基氨基、氨基硫代羰基、取代的氨基硫代羰基、 氨基硫代羰基氨基、取代的氨基硫代羰基氨基、氨基硫代羰基氧基、取代 的氨基硫代羰基氧基、取代的氧基硫代羰基氨基、取代的亚磺酰基、磺酰 基、取代的磺酰基、取代的羰氧基、取代的氧羰基、烷氧基-杂环基、取代 的烷氧基-杂环基、卤素、三氟甲基、二氟甲基、氰基、硝酮、氧基、酰基、 氧酰基、羧基、氨基甲酸酯、磺酰胺、磺酰、硝基，及

被取代或未取代的

环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基、杂芳烷基、羟烷基、羰烷基、氨 基羰烷基、羰基氨基烷基、氨基羰基氨基烷基、磺酰基氨基烷基、氨基磺 酰基烷基、氨基磺酰基氨基烷基、氨基羰氧烷基、氧羰基氨基烷基、硫烷 基、亚磺酰烷基、磺酰基烷基、羰基氧基烷基、氧基羰基烷基、氨基烷基、 硫代羰基氨基烷基、氨基硫代羰基烷基、氨基硫代羰基氧烷基、氨基硫代 羰基氨基烷基、氧基硫代羰基氨基烷基、

烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷氧基、烷基羰 基、烷氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、 烷基氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基氨基、烷基氨基羰氧基、烷氧羰基氨基、 烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷基氨 基、二烷基氨基、烷硫基羰基氨基、烷基氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰 氧基、烷基氨基硫代羰基氨基、烷氧基硫代羰基氨基、

芳烷基环烷基、芳烷基杂环基、芳烷基芳基、芳烷基杂芳基、芳烷氧 基、芳烷羰基、芳烷氨基羰基、芳烷基羰基氨基、芳烷氨基羰基氨基、芳 烷磺酰氨基、芳烷氨基磺酰基、芳烷氨基磺酰基氨基、芳烷氨基羰基氧基、 芳烷基氧基羰基氨基、芳基烷硫基、芳烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、 芳基烷基羰氧基、芳烷基氧羰基、芳烷基氨基、芳烷基硫代羰基氨基、芳 烷氨基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰氧基、芳烷基氨基硫代羰基氨基、芳 烷基氧基硫代羰基氨基、芳基环烷基、芳基杂环基、芳基芳基、芳基杂芳 基、芳氧基、芳基羰基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳基氨基羰基氨 基、芳基磺酰基氨基、芳基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰氨基、芳氨基羰基 氧基、芳氧基羰基氨基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基羰基 氧基、芳基氧基羰基、芳基氨基、芳基硫代羰基氨基、芳基氨基硫代羰基、 芳基氨基硫代羰氧基、芳基氨基硫代羰基氨基、芳氧基硫代羰氨基、.

环烷基烷基环烷基、环烷基烷基杂环基、环烷基烷基芳基、环烷基烷 基杂芳基、环烷基烷氧基、环烷基烷羰基、环烷基烷基氨基羰基、环烷基 烷基羰基氨基、环烷基烷基氨基羰基氨基、环烷基烷基磺酰氨基、环烷基 烷基氨基磺酰基、环烷基烷基氨基磺酰基氨基、环烷基烷基胺羰氧基、环 烷基烷氧基羰氨基、环烷基烷基硫基、环烷基烷基亚磺酰基、环烷基烷基 磺酰基、环烷基烷基羰氧基、环烷基烷基氧羰基、环烷基烷基氨基、环烷 基烷基硫代羰氨基、环烷基烷基氨基硫代羰基、环烷基烷基氨基硫代羰氧 基、环烷基烷基氨基硫代羰氨基、环烷基烷基氧基硫代羰氨基、

环烷基环烷基、环烷基杂环基、环烷基芳基、环烷基杂芳基、环烷基 氧基、环烷基羰基、环烷氨基羰基、环烷基羰氨基、环烷基氨基羰氨基、 环烷基磺酰基氨基、环烷基氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰氨基、环烷基氨 基羰氧基、环烷基氧基羰氨基、环烷硫基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰 基、环烷基羰氧基、环烷基氧羰基、环烷基氨基、环烷基硫代羰氨基、环 烷基氨基硫代羰基、环烷基氨基硫代羰氧基、环烷基氨基硫代羰氨基、环 烷基氧基硫代羰氨基、

杂环基环烷基、杂环基杂环基、杂环基芳基、杂环基杂芳基、杂环氧 基、杂环基羰基、杂环基氨基羰基、杂环基羰基氨基、杂环基氨基羰氨基、 杂环基磺酰氨基、杂环基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰氨基、杂环基氨基 羰氧基、杂环基氧基羰氨基、杂环硫基、杂环基亚磺酰基、杂环基磺酰基、 杂环基羰氧基、杂环基氧羰基、杂环基氨基、杂环基硫代羰氨基、杂环基 氨基硫代羰基、杂环基氨基硫代羰氧基、杂环基氨基硫代羰氨基、杂环基 氧基硫代羰氨基、

杂环基烷基环烷基、杂环基烷基杂环基、杂环基烷基芳基、杂环基烷 基杂芳基、杂环基烷氧基、杂环基烷基羰基、杂环基烷基氨基羰基、杂环 基烷基羰基氨基、杂环基烷基氨基羰基氨基、杂环基烷基磺酰基氨基、杂 环基烷基氨基磺酰基、杂环基烷基氨基磺酰基氨基、杂环基烷基氨基羰氧 基、杂环基烷基氧基羰氨基、杂环基烷硫基、杂环基烷基亚磺酰基、杂环 基烷基磺酰基、杂环基烷基羰氧基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷氨基、 杂环基烷硫基羰氨基、杂环基烷基氨基硫代羰基、杂环基烷基氨基硫代羰 氧基、杂环基烷基氨基硫代羰氨基、杂环基烷氧基硫代羰基氨基、

杂芳基环烷基、杂芳基杂环基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、杂芳氧 基、杂芳基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基羰氨基、杂芳基氨基羰氨基、 杂芳基磺酰基氨基、杂芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰氨基、杂芳基氨 基羰氧基、杂芳氧基羰基氨基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰 基、杂芳基羰氧基、杂芳氧基羰基、杂芳基氨基、杂芳基硫代羰氨基、杂 芳基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰氧基、杂芳基氨基硫代羰氨基、杂 芳氧基硫代羰氨基、

杂芳烷基环烷基、杂芳烷基杂环基、杂芳烷基芳基、杂芳烷基杂芳基、 杂芳基烷氧基、杂芳基烷基羰基、杂芳基烷基氨基羰基、杂芳基烷基羰氨 基、杂芳基烷基氨基羰基氨基、杂芳基烷基磺酰基氨基、杂芳基烷基氨基 磺酰基、杂芳基烷基氨基磺酰基氨基、杂芳基烷基氨基羰氧基、杂芳基烷 氧基羰氨基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷基亚磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、 杂芳基烷基羰氧基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷氨基、杂芳基烷硫基羰 氨基、杂芳基烷基氨基硫代羰基、杂芳基烷基氨基硫代羰氧基、杂芳基烷 基氨基硫代羰氨基、杂芳基烷氧基硫代羰氨基、烷基环烷基烷基、烷基杂 环基烷基烷基、烷基芳烷基烷基、烷基杂芳烷基烷基、烷氧基烷基烷基、 烷基羰基烷基烷基、烷基氨基羰基烷基烷基、烷基羰基氨基烷基烷基、烷 基氨基羰基氨基烷基烷基、烷基磺酰基氨基烷基烷基、烷基氨基磺酰基烷 基烷基、烷基氨基磺酰氨基烷基烷基、烷基氨基羰氧基烷基烷基、烷氧基 羰基氨基烷基烷基、烷硫基烷基烷基、烷基亚磺酰烷基烷基、烷基磺酰基 烷基烷基、烷基羰氧基烷基烷基、烷氧基羰基烷基烷基、烷基氨基烷基烷 基、烷硫基羰基氨基烷基烷基、烷基氨基硫代羰基烷基烷基、烷基氨基硫 代羰氧基烷基烷基、烷基氨基硫代羰基氨基烷基烷基、烷氧基硫代羰基氨 基烷基烷基、

芳烷基环烷基烷基烷基、芳烷基杂环基烷基烷基、芳烷基芳烷基烷基、 芳烷基杂芳基烷基烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基羰基烷基、芳基烷基 氨基羰基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、芳基烷基氨基羰基氨基烷基、芳基 烷基磺酰基氨基烷基、芳基烷基氨基磺酰基烷基、芳基烷基氨基磺酰基氨 基烷基、芳基烷基氨基羰氧基烷基、芳基烷氧基羰基氨基烷基、芳基烷硫 基烷基、芳基烷基亚磺酰基烷基、芳基烷基磺酰烷基、芳基烷基羰氧基烷 基、芳基烷氧基羰基烷基、芳基烷基氨基烷基、芳基烷基硫代羰基氨基烷 基、芳烷基氨基硫代羰基烷基、芳基烷基氨基硫代羰氧基烷基、芳基烷基 氨基硫代羰基氨基烷基、芳基烷氧基硫代羰基氨基烷基、

芳基环烷基烷基、芳基杂环基烷基、芳基芳基烷基、芳基杂芳基烷基、 芳氧基烷基、芳基羰基烷基、芳基氨基羰基烷基、芳基羰基氨基烷基、芳 基氨基羰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、芳基氨基磺酰基烷基、芳基 氨基磺酰基氨基烷基、芳基氨基羰氧基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳硫 基烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基、芳基羰氧基烷基、芳氧基 羰基烷基、芳基氨基烷基、芳硫基羰基氨基烷基、芳基氨基硫代羰基烷基、 芳基氨基硫代羰氧基烷基、芳基氨基硫代羰基氨基烷基、芳氧基硫代羰基 氨基烷基、

环烷基烷基环烷基烷基、环烷基烷基杂环基烷基、环烷基烷基芳烷基、 环烷基烷基杂芳烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷基烷基羰基烷基、环烷基 烷基氨基羰基烷基、环烷基烷基羰基氨基烷基、环烷基烷基氨基羰基氨基 烷基、环烷基烷基磺酰基氨基烷基、环烷基烷基氨基磺酰基烷基、环烷基 烷基氨基磺酰基氨基烷基、环烷基烷基氨基羰氧基烷基、环烷基烷氧基羰 基氨基烷基、环烷基烷硫基烷基、环烷基烷基亚磺酰基烷基、环烷基烷基 磺酰基烷基、环烷基烷基羰氧基烷基、环烷基烷氧基羰基烷基、环烷基烷 基氨基烷基、环烷基烷硫基羰基氨基烷基、环烷基烷基氨基硫代羰基烷基、 环烷基烷基氨基硫代羰氧基烷基、环烷基烷基氨基硫代羰基氨基烷基、环 烷基烷氧基硫代羰基氨基烷基、

环烷基环烷基烷基、环烷基杂环基烷基、环烷基芳基烷基、环烷基杂 芳基烷基、环烷基氧基烷基、环烷基羰基烷基、环烷基氨基羰基烷基、环 烷基羰基氨基烷基、环烷基氨基羰基氨基烷基、环烷基磺酰基氨基烷基、 环烷基氨基磺酰基烷基、环烷基氨基磺酰基氨基烷基、环烷基氨基羰氧基 烷基、环烷基氧基羰基氨基烷基、环烷基硫基烷基、环烷基亚磺酰基烷基、 环烷基磺酰基烷基、环烷基羰氧基烷基、环烷基氧基羰基烷基、环烷基氨 基烷基、环烷硫基羰基氨基烷基、环烷基氨基硫代羰基烷基、环烷基氨基 硫代羰氧基烷基、环烷基氨基硫代羰基氨基烷基、环烷氧基硫代羰基氨基 烷基、

杂环基环烷基烷基、杂环基杂环基烷基、杂环基芳基烷基、杂环基杂 芳基烷基、杂环基氧基烷基、杂环基羰基烷基、杂环基氨基羰基烷基、杂 环基羰基氨基烷基、杂环基氨基羰基氨基烷基、杂环基磺酰基氨基烷基、 杂环基氨基磺酰基烷基、杂环基氨基磺酰基氨基烷基、杂环基氨基羰氧基 烷基、杂环基氧基羰基氨基烷基、杂环基硫代烷基、杂环亚磺酰基烷基、 杂环基磺酰基烷基、杂环基羰氧基烷基、杂环基氧基羰基烷基、杂环基氨 基烷基、杂环基硫代羰基氨基烷基、杂环基氨基硫代羰基烷基、杂环基氨 基硫代羰氧基烷基、杂环基氨基硫代羰基氨基烷基、杂环基氧基硫代羰基 氨基烷基、

杂环基烷基环烷基烷基、杂环基烷基杂环基烷基、杂环基烷基芳烷基、 杂环基烷基杂芳基烷基、杂环基烷氧基烷基、杂环基烷基羰基烷基、杂环 基烷基氨基羰基烷基、杂环基烷基羰基氨基烷基、杂环基烷基氨基羰基氨 基烷基、杂环基烷基磺酰基氨基烷基、杂环基烷基氨基磺酰基烷基、杂环 基烷基氨基磺酰基氨基烷基、杂环基烷基氨基羰氧基烷基、杂环基烷氧基 羰基氨基烷基、杂环基烷硫基烷基、杂环基烷基亚磺酰基烷基、杂环基烷 基磺酰基烷基、杂环基烷基羰氧基烷基、杂环基烷氧基羰基烷基、杂环基 烷基氨基烷基、杂环基烷硫基羰基氨基烷基、杂环基烷基氨基硫代羰基烷 基、杂环基烷基氨基硫代羰氧基烷基、杂环基烷基氨基硫代羰基氨基烷基、 杂环基烷氧基硫代羰基氨基烷基、

杂芳基环烷基烷基、杂芳基杂环基烷基、杂芳基芳烷基、杂芳基杂芳 基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基羰基烷基、杂芳基氨基羰基烷基、杂芳 基羰基氨基烷基、杂芳基氨基羰基氨基烷基、杂芳基磺酰基氨基烷基、杂 芳基氨基磺酰基烷基、杂芳基氨基磺酰基氨基烷基、杂芳基氨基羰氧基烷 基、杂芳基氧基羰基氨基烷基、杂芳硫基烷基、杂芳基亚磺酰基烷基、杂 芳基磺酰基烷基、杂芳基羰氧基烷基、杂芳基氧基羰烷基、杂芳基氨基烷 基、杂芳基硫代羰基氨基烷基、杂芳基氨基硫代羰基烷基、杂芳基氨基硫 代羰氧基烷基、杂芳基氨基硫代羰基氨基烷基、杂芳氧基硫代羰基氨基烷 基、

杂芳基烷基环烷基烷基、杂芳基烷基杂环基烷基、杂芳基烷基芳烷基、 杂芳基烷基杂芳烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷基羰基烷基、杂芳基 烷基氨基羰基烷基、杂芳基烷基羰基氨基烷基、杂芳基烷基氨基羰基氨基 烷基、杂芳基烷基磺酰基氨基烷基、杂芳基烷基氨基磺酰基烷基、杂芳基 烷基氨基磺酰基氨基烷基、杂芳基烷基氨基羰氧基烷基、杂芳基烷氧基羰 基氨基烷基、杂芳基烷硫基烷基、杂芳基烷基亚磺酰基烷基、杂芳基烷基 磺酰基烷基、杂芳基烷基羰氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基烷基、杂芳基烷 基氨基烷基、杂芳基烷基硫代羰基氨基烷基、杂芳基烷基氨基硫代羰基烷 基、杂芳基烷基氨基硫代羰氧基烷基、杂芳基烷基氨基硫代羰基氨基烷基、 杂芳基烷氧基硫代羰基氨基烷基、

烷氧基芳基、取代的烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、取代的烷氧基杂芳 基、烷硫基环烷基和取代的烷硫基环烷基。

任一上述取代基本身可为任一上述取代基所取代。此优选适用于环烷 基、杂环基、芳基、杂芳基和芳氧基。烷氧基和巯基也优选是具有低级烷 基基团的那些。要理解的是，任一本文所述的定义也适用于任一取代基。

本文中，与本发明的各方面的实施方案有关的“各自独立地选自组”或 “彼此各自独立地选自该组”术语意指二个或多个原子、基团、取代基、部 分或诸如此类，表示所提及的单一原子、基团、取代基或部分可选自该组。 所用的措辞是一种截断语法，避免不必要的重复，不然，对于各个该原子、 基团等，将必须重复相同的基团定义。

本文中，与本发明的各方面的实施方案有关的“各自独立地不存在”术 语意指二个或多个原子、基团、取代基、部分或诸如此类，表示所提及的 单一原子、基团、取代基或部分可以不存在，不论所提及的任一其它原子、 基团等是否不存在。所用的措辞是一种截断语法，避免不必要的重复，不 然，对于各个该原子、基团等，将必须重复其可能不存在于本发明的实施 方案中的事实。

在本发明中的是，取代基中的至少一些在它们的设计中是不对称的， 并且因此提供不同的取向和任选地反应位点或位置，其可以用于将取代基 连接于所述化合物的另一个部分。据此，在取代基和化合物的各个部分之 间的连接根据具体的取向和因而在本文公开的化合物的各个实施方案中 用于这种连接的取代基的位点而变化。在本发明中的是，取代基的任何这 种取向和因此的连接由本公开内容和表示所覆盖。相同的还适用于其它的 基团或部分。因此，应该理解，例如如果B在推测的分子A-X-Y中是 NHCO，X的两个取向被包括在内并且得到的分子是A-NHCO-Y和 A-CONH-Y。

在本发明中的是，本发明的各个实施方案的特征可以单独或组合以本 发明的任何其它实施方案的特征来实现。因此本说明书应该公开了本发明 一个实施方案的单独特征或特征组合及其它任何实施方案单独或与任何 其它实施方案的单独特征或特征组合的任何组合。这分别具体适用于本文 公开的化合物的各个实施方案和特征。

在另一个方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包括按照本 发明的任一方面的化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。

在本发明所公开的化合物中，致立体异构性(stereogenic)碳可为R或S 构型，因此具有一个或多个致立体异构性碳的化合物可以任何可能的立体 异构体或其组合的形态存在。因此，任一含有不对称碳原子的本发明化合 物可以外消旋物、外消旋混合物或二种单一对映异构体中之一的存在。同 样地，任一含有一个以上的不对称的碳原子的本发明化合物可以外消旋 物、外消旋混合物、任一对映异构体、非对映异构体混合物或任一可能的 个别非对映异构体存在。所有此类化合物的异构形式明确地涵盖在本发明 范围内。

本领域普通技术人员将理解本发明的所有化合物优选地是那些在化 学上稳定的化合物。这适用于本文公开的按照本发明的化合物的各种应用 的任一种。

在另外的方面，按照本发明的化合物包括另外的部分。这样的另外的 部分优选地将功能特征赋予化合物。要承认的是，这样的另外的部分优选 地连接于按照本发明的化合物的任何其它部分，尽管也在本发明中的是， 存在于按照本发明的化合物中的该部分和多种部分，更优选地单独的化学 或官能团或这样的基团的排列提供了功能特征。更优选地，这样的另外的 部分是额外的部分，最优选地关于其本身的化合物，其连接于、优选地缀 合于按照本发明的化合物的任一种。这样的另外的部分优选地选自包括检 测部分、靶向部分和递送部分的组。要理解的是，相同的部分可以具有数 种功能。因此，在这个范围内的任何说明不限制将这样的其它的部分结合 到按照本发明的化合物的任一种中的目的。

检测部分优选地是容许体外，离体(ex vivo)，体内和/原位检测所述化 合物的部分。优选的检测部分是标记物。

在优选的实施方案中，按照本发明的化合物包括标记物并且在本文也 被作为按照本发明的标记的化合物。至于本文的“按照本发明的标记化合 物”意为是指含有连接的至少一种元素、同位素或化学化合物以使能够检 测所述化合物或与靶标诸如整联蛋白结合的化合物的按照本发明的化合 物。通常，本文所用标记可以来自下列任何类别：a)同位素标记物，其 优选地是放射性的或重同位素；b)X-射线衰减物质；c)免疫标记物，其 包括但不限于抗体、抗原，或被抗体所识别的标记物或其它蛋白质诸如生 物素或抗体表位；和d)着色或、化学发光、发光或荧光标记物；e)酶底 物或酶；和f)其它络合可检测离子的标记物，诸如六组氨酸序列。这些标 记物可以使用任何众所周知的方法在任何位置结合到所述化合物中，其部 分基于化合物和标记物的化学性质来选择。更优选的标记物包括如在本领 域中公知的14C，13C，15N，3H，99Tc生物素和荧光标记。

特异性结合的标记化合物可以通过使用体内成像方法如放射性核素 成像、正电子发射成像术、计算机化轴向层面X射线照相法，X-射线，红 外成像或磁共振成像方法来进行检测。特异性结合标记的化合物还可以使 用离体成像方法进行检测，其中，在施用所述化合物后，从个体获得分离 的细胞或组织探针并且整联蛋白结合化合物将在这些探针中进行检测。或 者，在从所述个体中获得探针后，标记的化合物可以应用于分离的细胞或 组织探针。标记的化合物与整联蛋白的特异性结合可以通过放射性、荧光、 发光、红外成像，X-射线，免疫或酶反应直接或通过标记部分进行检测。 例如，所述化合物直接偶联于酶底物，即用酶底物标记，其可以在用酶温 育后通过生色、荧光或发光反应进行检测，或所述标记物可以由其它分子 如抗体进行识别，其缀合于酶如本领域众所周知的辣根过氧化物酶、碱性 磷酸酶、β-半乳糖苷酶及其它。

在其它的实施方案中，其它的部分是靶向部分。优选地，所述靶向部 分是药用活性化合物，其可以由按照本发明的化合物，通过按照本发明的 化合物与整联蛋白，更优选地α5β1的特异性相互作用靶向到作用位点。 如上提及，靶向部分还可以作为检测部分具有活性。被靶向的部分优选地 选自包括下列各项的组：细胞毒素、放射性核素、化学治疗剂、药物活性 蛋白质如抗体或细胞毒性蛋白质、用于递送基因治疗载体的接头分子、或 脂质体。

更优选地和一般可应用于本文所述的任何其它部分，按照本发明的化 合物与其它的部分的连接通过结合机制获得，所述结合机制选自包括共价 结合，非共价结合的组。例如，其中药用活性剂是偶联于按照本发明的化 合物的细胞毒素。该复合物应该特异性地结合于整联蛋白α5β1，其在休眠 (quiescent)血管中弱表达，但是在肿瘤的内皮细胞上并且在用生长因子刺 激后显著上调。因此，该复合物应该仅结合于对于与血管发生相关的疾病 具有症状的活化的内皮细胞，专门杀死这些细胞并且因此阻止病理性血管 发生。

在优选的实施方案中，其它部分是递送部分。这样的递送部分是适合 于增加化合物的稳定性、溶解性和药物代谢动力学性质以在施用后优化生 物利用度的任何试剂。因此，所述化合物通过其本身的部分或组合以具体 的制剂显示改善的性质。例如，将氟基团添加到分子上增加多氟化赋形剂 的溶解度并且提高组合这种具体的赋形剂的化合物的生物利用度。

在一个实施方案中，所述组合物包括其它的药学活性化合物，优选地 这样的其它的药学活性化合物选自包括下列各项的组:化疗剂、抗激素、影 响血管渗透性的药剂，用于光动力学疗法的药剂，抗炎药，抗纤维化药和 抗生血管药物。整联蛋白抑制药物与不同作用机制的组合可以导致另外的 或协同的治疗作用。

这些药剂中的任一种是本领域技术人员已知的。优选的化疗剂是5- 氟尿嘧啶、吉西他滨、卡铂、紫杉醇、泰素、奥沙利铂、伊立替康和顺铂。 被用作抗激素的优选的药剂是醋酸环丙孕酮(cyproproterone)和他莫昔芬。 影响血管渗透性和/或血管发生的优选的药剂是COX-2抑制剂、NO-合酶 抑制剂、缓激肽受体拮抗剂，诸如艾替班特及其它。此外优选的抗-生血管 药物是影响VEGF活性的化合物，诸如VEGF或VEGF-受体抗体或片段， 例如Avastin、Lucentis、可溶性VEGF-受体片段、VEGF结合适体(Macugen， Eye001)、VEGF-受体-激酶抑制剂，例如SU5416，Bay43-9006或 PTK787/ZK222584，VEGF或VEGF受体mRNA干扰药物例如Cand5或 Sirna027或影响其它的生血管生长因子诸如PDGF的作用的药剂及其它。 其它优选的抗生血管药物是基质金属蛋白酶抑制剂，内源抑制剂，诸如内 皮抑制素和制管张素，其它的整联蛋白抑制剂，沙利度胺和衍生物以及其 它。用于光动力学疗法的优选的药剂是维替泊芬。作为消炎药的试剂优选 是类固醇、非类固醇消炎药包含阿司匹林、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)、 羟氯喹、柳氮磺吡啶、嘧啶合成抑制剂(来氟米特)、COX-2抑制剂、以及 生物制品如抗细胞因子的化合物(例如TNF拮抗剂，例如Enbrel、英夫利 昔单抗、阿达木单抗)、抗T细胞的化合物、抗原呈递细胞(例如Alefacept、 Efalizumab)和消炎性细胞因子。作为抗纤维化的药物的试剂优选是干扰 素、TGFβ抑制剂(例如TGFβ抗体或可溶性TGFβ诱饵受体)、其它整联蛋 白(例如αvβ3或αvβ6)的抑制剂、内皮素A受体拮抗剂(例如LU135252)、 抗氧化剂(例如水飞蓟素)、磷酸二酯酶抑制剂(例如已酮可可碱)、噻唑烷二 酮类、免疫抑制剂(例如雷帕霉素和麦考酚酸吗乙酯)、卤夫酮和肾素-血管 紧张素系统的抑制剂。

在所述组合物的优选实施方案中，所述化合物作为药用盐或药用活性 溶剂合物存在。

在甚至更优选的实施方案中，药用活性化合物是单独的或组合以以多 种个别化剂量和/或给药形式存在的组合物的成分的任一种。

也在本发明中的是，使用按照本发明的化合物制备的药物组合物以及 药物与用在预防和/或治疗本文所述的任何疾病中的其它疗法一起使用，优 选地对于预防和/或治疗所述任何疾病，使用按照本发明的化合物制备的药 物组合物和/或药物。这些其它的疗法选自包括下列各项的组：化疗法、抗 激素疗法、放射疗法、光动力学疗法、抗-生血管疗法和外科手术。这些其 它的疗法是本领域技术人员已知的。基本的化疗法意为通常用于癌症患者 的标准化疗法以及节奏(metronomic)疗法，低剂量化疗剂的频繁施用 (Hahnfeldt，2003，J Theor Biol.，220，545)。抗激素疗法优选地意为通常用于 具有激素依赖型癌症诸如乳腺癌或前列腺癌的癌症患者的标准激素疗法。 光动力学疗法是目前通过光-活性化合物的性质和靶向激光治疗眼中受影 响的区域来用于年龄相关的黄斑变性的限定阶段的标准治疗方法，所述年 龄相关的黄斑变性基于在AMD患者的新血管膜中的血管的光化学损伤 (Verteporfin in Visudyne，Novartis)。

在另一方面，本发明分别涉及按照本发明的化合物作为药物和在制备 药物中的应用。应当理解本发明的任何化合物可以用于治疗本文公开的任 何疾病或用于制备治疗本文公开的任何疾病的药物，而不管作用模式或涉 及的致病因素，如本文所指示的。当然，它可以具体用于任何形式的其中 涉及具体致病因素的这种疾病。本文所用致病因素还指与所述具体疾病有 关观察到的任何因素，在其导致观察的疾病或疾病症状的意义上该因素不 一定是致病性的。在本发明中的是所述药物优选地是如本文所述的药物组 合物。与药物及其制备相关所公开的特征还可应用于药物组合物并且与药 物组合物相关的公开的特征还可应用于药物。更优选地，按照本发明的药 物组合物可以用于治疗和/或预防本文公开的任何疾病。

同样情形还适用于按照本发明的化合物的每一种和任何其它应用，更 特别地适用于作为包括体内和离体诊断剂的诊断工具的按照本发明的化 合物的应用，所述化合物在用于治疗本文公开的任何疾病的方法中的应用 和所述化合物用作抑制剂，优选地作为针对整联蛋白和更优选的针对α5β1 整联蛋白的抑制剂的应用。

如本文所用，术语“疾病”描述任何疾病，疾病症状或病理症状，包含 损害、残障、综合征、症状、不正常行为、及结构和功能的非典型的变化 以及未知病原的病症。关于本发明，当未明确地显示有相反定义时，术语 疾病和病症以交互的方式使用和被了解。该疾病也可以定义为异常病症， 优选地与病理性血管发生或细胞的病理性增生，迁移和分化相关。此外， 在病原体的情形中，疾病是指其中病原体或不需要的生物体存在或存在于 浓缩物或隔室中的病症，其中它是不需要的并因此通过使用本发明的化合 物进行数量减少，去除，消除，预防侵入和/或破坏。

本文所用的术语“治疗”包含治疗和预防疾病。它还包含疾病的后续 (follow-up)治疗和组合治疗。后续治疗在使用优选地不同于按照本发明 化合物的化合物治疗疾病后进行，例如，在靶向疾病的失败的或不充分的 预先治疗，诸如化疗法、抗激素疗法、放射疗法、光动力学疗法、其它抗 血管生成疗法或外科手术治疗后。组合治疗指用按照本发明的化合物组合 以另一种治疗性活性化合物或方法来治疗疾病。这些化合物可以是化疗 剂、抗激素、用于光动力学疗法的药剂、影响血管渗透性的药剂，消炎药， 抗纤维化药或抗生血管化合物，如影响VEGF活性的化合物，或影响其它 生血管生长因子，诸如PDGF的作用的药剂。这些方法可以是放射疗法， 或光动力学疗法。

术语“血管发生”包含血管生成，即由现存的血管的芽形成新血管的过 程、淋巴管生成，即形成淋巴管的过程、及新血管形成，即由内皮细胞前 体形成血管)(Gasparini等，2005，J Clin Oncol，23，1295；Alitalo等，2005， Nature(自然)438，946)。

术语“血管发生的抑制”优选地指通过施用按照本发明的化合物来抑制 个体的组织中的血管发生，其中所述化合物与整联蛋白，优选地α5β1相 互作用，由此减少或抑制个体的组织中的血管发生。这样的抑制提供与血 管发生相关的病理病症的严重性的减轻。血管发生的抑制还指在存在按照 本发明的化合物的情况下，与在不存在该化合物时的组织相比，组织中新 形成的血管的量的减少。将用于确定组织中的血管形成的量方法描述在实 施例中并且是本领域众所周知的。

术语“炎症的抑制”优选是意指与慢性或急性病理免疫反应有关的过 程的抑制作用，例如通过施用本发明化合物而抑制为化学因子所调节的血 管和细胞反应，所述化学因子由血浆蛋白质或细胞产生且是由于响应炎症 刺激物或其为所活化而产生，其中所述化合物与整联蛋白，优选是α5β1 作用，如此而降低或抑制个体的组织的发炎。此抑制作用减低与炎症有关 的病理状况的严重程度。炎症的抑制同时或另一方面意指在本发明化合物 的存在下，相较于无此化合物存在时的组织，减低组织中迁移和活化的免 疫细胞的量或炎症介质的含量。测量组织中炎症的严重程度的方法是本领 域已知的。

术语“纤维变性的抑制”优选意指通过施用本发明化合物而抑制与在 持续的外源性或内源性刺激后的非生理的伤口愈合或类似的刺激有关的 过程，其中该化合物与整联蛋白优选是α5β1作用，如此而降低或抑制个 体的组织的纤维变性。此抑制作用减低与组织重塑和肥厚性疤痕有关的病 理状况的严重程度。纤维变性的抑制同时或另一方面意指在本发明化合物 的存在下，相较于无此化合物存在时的组织，减低组织中细胞外基质蛋白 质沉淀物、原纤维化(profibrotic)的介质和肌成纤维细胞的量。测量组织中 纤维变性的严重程度的方法是现有技术已知的。

按照本发明的化合物可以通过IC50值进行特征鉴定，所述IC50值在本 文也被称为IC50。术语“IC50”指抑制常数，并且描述在整联蛋白和该整联 蛋白的最优选配体之间的相互作用的抑制。所述整联蛋白优选地是α5β1， 但是对于确定化合物的选择性而言，还可以使用另外的整联蛋白。术语“选 择性”优选地指与其它的整联蛋白相比，超过10倍，并且更优选地100倍 更低的针对整联蛋白α5β1的IC50值。

理解按照本发明的化合物结合于整联蛋白，因此干扰整联蛋白与配体 的结合。优选地，这样的配体在组织的细胞外基质中或在细胞表面上表达。 按照本发明的化合物与整联蛋白，更优选地与α5β1的相互作用的特异性， 限定了分子环境，其中按照本发明的化合物在整联蛋白抑制和作为治疗疾 病的化合物的方面具有活性。整联蛋白在介导许多生物过程中是关键的， 由此特别地，整联蛋白α5β1是与血管发生密切相关的整联蛋白，并且甚 至更优选地涉及病理性血管发生。用于本文时，病理性血管发生是不期望 有的任何血管发生。不期望有的血管发生是至少从医学观点来看，导致疾 病或不同于理想状态的状态的任何血管发生。此外，α5β1还与其它的基于 细胞的病理性迁移，增殖和分化的其它过程密切相关。可利用本发明化合 物加以处理的其它疾病是与任一下列过程有关或涉及的疾病：表达α5β1 的细胞的增殖、迁移和分化。

然而，按照本发明的化合物的作用模式不局限于整联蛋白与其配体的 结合的竞争性抑制，但是按照本发明的化合物还可以改变整联蛋白与所述 配体的结合特征，并且任选地反之亦然，优选地通过不同的机制，诸如改 变整联蛋白或所述配体从而调节在整联蛋白及其配体之间的相互作用的 变构机制，其包括未竞争性和非竞争性抑制。最终，原则上，按照本发明 的化合物还可以诱导对整联蛋白的部分拮抗和/或激动作用(Humphries， 2000，Trends Pharmacol Science(药物科学趋势)，21，29)。任何这种情况，即 不管存在的具体作用模式如何，关于整联蛋白及其配体的结合的抑制以及 刺激情况表示整联蛋白的结合状态，其可以由按照本发明的化合物所影响 并且因此用于本文时，作为血管发生的减少或抑制或对于整联蛋白的激动 作用的诱导。术语整联蛋白相关状态优选地是本文公开的任何疾病。在此 范围内，本发明的定义中的疾病是血管生成、新血管生成、炎症和纤维变 性。

就可使用本发明化合物治疗的医学病况或疾病而言的许多潜在的应 用也可由该化合物对表达α5β1的细胞的增殖和迁移的影响加以解释。除 了α5β1表达在活化的内皮细胞上的以外，此整联蛋白也上调于其它类型 的增殖细胞，如肿瘤细胞、视网膜的色素上皮细胞、成成纤维细胞、炎症 细胞和其它(WO2005/092073；Thannickal 2003，J.Biol.Chem(生物化学杂 志).278，12384；Proulx，2003，Molecular Vision，9，473；Kloss 1999，J Comp Neurol 411，162；Shang 1998，J Imm 160，467；Issekutz Inflam Res.1998 47， S123；Burns 2001 J Imm 166，4644；Dastych，2001，Allergy and Immunology (变应学和免疫学)125，152；Furgeson 1991 PNAS 88，8072)。此外，α5β1 在数种病理过程中影响一些细胞类型的分化，例如纤维变性期间的肌成纤 维细胞的发展(Thannickal 2003，J.Biol.Chem(生物化学杂志).278， 12384)、在AMD期间的RPE细胞转分化(US2005/0002930)、和癌症期间 的肿瘤细胞的永生化。于数种其它的疾病中，α5β1配体纤连蛋白在受感染 的组织中上调，因而α5β1-纤连蛋白的相互作用的抑制可干扰疾病的进展。

因此，考虑到整联蛋白，特别地α5β1分别在组织、器官和细胞中的 生物分布以及病理性血管发生，炎症和纤维变性的出现，按照本发明的化 合物可以分别用在各种组织和器官的疾病或涉及各种组织和器官的疾病 的治疗中。这些组织包括眼组织，诸如角膜、视网膜和黄斑和其它组织和 器官如皮肤，关节，肝，肾，肺，心脏，膀胱，甲状腺，脑，血液和肿瘤。 另外的组织是滑膜组织、肠组织、结缔组织，生殖组织和骨组织。

基于此，作为用于涉及眼组织的疾病，优选地由新血管形成导致的年 龄相关的黄斑变性的实例，按照本发明的化合物优选地用于糖尿病性视网 膜病和年龄相关的黄斑变性中的治疗，用于治疗皮肤病诸如血管瘤和来自 包括下列各项的组的炎性疾病：银屑病、红斑痤疮、龈炎、关节炎疾病诸 如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、青少年关节炎和骨关节炎，炎性肠病、 溃疡性结肠炎、局限性回肠炎及其它。本领域技术人员将承认的是，可以 将一些疾病归为不同的类别。在这个范围内，提出的分类不限制按照本发 明的化合物的实际应用。更确切地说，按照本发明的化合物可以用于治疗 本文公开的任何疾病。

意欲使用按照本发明的化合物治疗的其它眼疾病是与脉络膜新血管 形成相关的疾病诸如，例如，眼组织胞浆菌综合征、高度近视、angoid条 纹、脉络膜破裂、视神经盘脉络膜小疣、眼凹、急性多发性鳞状视网膜色 素上皮病变、匍行性脉络膜炎、原田病、施塔加特病、弓形体病、结节病、 中心性浆液性视网膜病、先天性ribella、缺损、牵牛花综合征、脉络膜血 管瘤、脉络膜黑素瘤、脉络膜痣、脉络膜骨瘤、弓蛔虫病、视网膜静脉分 枝阻塞、视网膜中央静脉阻塞、parafoveal毛细管扩张、色素性视网膜炎、 贝斯特病、成人凹斑营养不良、在光照性凝固法后的问题或视网膜血管病 诸如，例如高血压性视网膜病、糖尿病性视网膜病、镰刀形细胞视网膜病、 早熟性视网膜病、背景型视网膜病、或其它与新血管形成和/或整联蛋白介 导的相互作用相关的眼病，诸如，例如增生性玻璃体视网膜病，增生性糖 尿病性视网膜病，贝赫切特病、视网膜的海绵状血管瘤、脉络膜破裂、视 网膜毛细管扩张、囊样黄斑病、伊尔斯病、特发性中心性浆液性心肌病、 虹膜新血管形成、恶性脉络膜黑素瘤、视网膜前斑纤维变性、眼组织胞浆 菌病、视网膜毛细血管瘤视网膜肿瘤、虹膜和睫状体肿瘤、具有病理性角 膜新血管形成的疾病、翼状胬肉。

关于这些眼睛疾病，新血管的病理生长造成视力损失。65岁以上的个 体的眼盲的主要的原因是年龄相关的黄斑变性(AMD)，其特征在于脉络膜 的新血管生长，其保持在视网膜色素上皮细胞(RPE)的下方，或破坏RPE 及进入视网膜下的空间，导致出血，RPE脱离，和形成视网膜下疤，及继 发的眼盲(Ambati，2003，Survey of Ophthalmology(眼科手术)，48，257)。55 岁以下的个体的眼盲的主要的原因是增殖性糖尿病性视网膜病(PDR)，其 中视网膜血管由于缺血性刺激物而沿着视网膜表面增殖及进入后玻璃体 (Klein，1994，Arch Ophthalmol(眼科学进展).112，Friedlander，1996，PNAS， 93，9764)。

特别是关于AMD，多种不同的因子影响其发病。除了病理的新血管 生成外，血管渗漏、炎症和纤维变性与AMD的发展有关。巨噬细胞和转 分化的RPE细胞通过产生生长因子例如VEGF而在引发炎症和后续的纤 维变性以及血管渗漏和血管生成上具有重要的作用(Tezel，2004，Trends Mol Med(分子医药学趋势)10，417；Lopez，1996，IOVS 37，855； Grossniklaus 2002，Mol Vis 8，119)。增殖的成纤维细胞和RPE细胞、活化 的巨噬细胞以及纤维化的组织中的肌成纤维细胞已上调α5β1的表达 (Thannickal 2003，J.Biol.Chem(生物化学杂志).278，12384；Proulx，2003， Molecular Vision，9，473；Shang 1998，J Imm(免疫学杂志)160，467)。此外， 体外抑制增殖的RPE细胞中的整联蛋白的信号传导会造成VEGF分泌减 少(Jabali 2005 ARVO #462/B436)。因此，α5β1似乎在正常RPE细胞层外 的RPE细胞的增殖、RPE细胞的转分化成病理的显型、病理的RPE细胞 的分泌生长因子、巨噬细胞浸润至AMD受损器官、及发炎和血管生成后 的纤维变性的发展上具有重要的作用。因此，这些体外和体内数据显示 α5β1抑制剂可干扰所有对AMD的发病很重要的过程，如血管生成、炎症、 纤维变性和血管渗漏。在此范围内，AMD也包括应该再次于本文中分别 处理的炎症和纤维变性的方面。然而，仍有其它有关于或涉及纤维变性和 RPE细胞的增殖和转分化的疾病，如增殖性玻璃体视网膜病，而其将于下 文中更详细讨论的。

在其正常状态，RPE细胞强力地黏附于Bruch膜上，但于一些病理病 况例如视网膜脱离，RPE细胞层开始与膜脱离。此RPE-Bruch膜分离可受 到数种刺激物的调节或部分是由RPE本身衍生得到(Hiscott 1999，Prog Retin Eye Res 18，167)。随着RPE脱离，细胞开始损失三期分化特性及得 到巨噬细胞状的特征。这些“自由”RPE细胞开始增殖、迁移和产生临时的 基质，触发PVR膜的生成。部分的细胞采用成纤维细胞的显型，类似于 皮肤伤口修复期间的真皮成纤维细胞的显型。这些成纤维细胞的RPE细胞 合成ECM蛋白质样的纤连蛋白，此成分也见于愈合的皮肤伤口中。ECM 分子又通过数个细胞表面受体家族如整联蛋白α5β1而进一步调节细胞的 活性。所形成的组织(PVR膜)显示许多可收缩的疤的特征，且为PVR的标 志。因此，PVR的发展以及神经视网膜所形成的牵引变形可决定于RPE- 基质的交互作用，如α5β1-纤连蛋白。

数个实验数据证实所述的α5β1的基本作用。因此，α5β1与RPE细胞 体外的增殖、迁移和纤维化改变有关，然而休眠的RPE未表达α5β1(Proulx， 2003，Molecular Vision，9，473；Jin 2000，IOVS 41，4324)。RPE细胞中的 α5β1表达的增加与移动性的增加有关(Meitinger 2001 Exp Eye Res(实验眼 科学研究)，73，681)。在视网膜脱离的动物模型中，整联蛋白抑制剂减少由 RPE细胞诱导的牵引性视网膜脱离(Yang 1996，IOVS，37，843)。

其它细胞也与PVR的发病有关联，如巨噬细胞和成纤维细胞。巨噬 细胞可由转分化的RPE细胞衍生得到或源自全身循环(Pastor 2002 Prog Ret Eye Res 21，127)。作为病理膜的主要成分的成纤维细胞和/或肌成纤维 细胞可能也源自转形的RPE细胞(Pastor 2002 Prog Ret Eye Res 21，127)。抑 制α5β1相互作用可干扰RPE细胞的增殖、迁移和转分化以及巨噬细胞的 浸润以及肌成纤维细胞的发展。类似的过程可见于增殖性糖尿病性视网膜 病的发病(PDR，Marano 1995，Exp Eye res 60，5)。

本发明化合物也用于抑制及因而治疗涉及或包括不需要的细胞增殖 的疾病，包含，但不限于，眼组织的增殖性疾病，例如增殖性玻璃体视网 膜病。

按照本发明的化合物在肿瘤的治疗中也是有用的，其中，肿瘤 (neoplasm)是肿瘤(tumor)的形成，其特征部分在于血管发生。所述肿瘤可 以是良性的诸如血管瘤、神经胶质瘤、畸胎瘤或恶性的如肉瘤，癌，骨肉 瘤，腺瘤，骨髓瘤，白血病和淋巴瘤，其中所述恶性肿瘤可迁移或不可迁 移。所述恶性肿瘤可以是实体瘤，和造血癌诸如淋巴瘤和白血病。更优选 地，所述实体瘤选自包括下列各项的组：癌、肉瘤、骨瘤、纤维肉瘤、软 骨肉瘤、成胶质细胞瘤星形细胞瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤及其 它。

更优选地，恶性疾病选自包括下列各项的组：乳腺癌，妇科癌，胰腺 癌，膀胱癌，脑癌，间皮瘤，畸胎瘤，星状细胞瘤、黑素瘤、血管瘤和神 经胶母细胞瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌、腮腺癌、甲状腺癌、纤 维肉瘤、胃肠癌、内分泌腺癌、AIDS相关的癌、肾上腺癌、眼癌、肝细 胞癌、皮肤癌、胸腺癌、和睾丸癌和肉瘤如骨肉瘤和Kaposi氏肉瘤。优选 的是，该肺癌是非小细胞肺癌。

无意受限于任何理论，本发明化合物的应用于此特殊领域的理由在于 下列的发现。在多种类型的肿瘤中，α5β1整联蛋白在肿瘤上皮的细胞的表 面(另外在肿瘤血管的内皮细胞上)以及肿瘤细胞上被上调 (WO2005/092073)。α5β1整联蛋白在源自至少一种下列癌的肿瘤细胞系上 过度表达：膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、纤维肉瘤、肺癌、迁移性黑素瘤、 胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、和肾细胞癌。此外，其它来源和表现其它肿 瘤表征的癌细胞和癌细胞系也可过度表达α5β1。已经显示过度表达α5β1 的肿瘤细胞容易使用抗α5β1抗体而产生直接的肿瘤细胞杀伤性。抗α5β1 抗体于肿瘤细胞增殖上具有直接的抗增殖作用(WO2005/092073)。此外， 肿瘤细胞中的α5和纤连蛋白间相互作用的丧失可减少细胞存活和诱导的 凋亡。整联蛋白α5β1已经显示为肿瘤细胞与纤连蛋白的结合的最相关的 受体(Nista等1997，Int.J.Cancer(国际癌症杂志)72，133)。功能阻断性α5 抗体减少肿瘤细胞迁移(Maschler 2005 Oncogene(致癌基因)24，2032)。已 被报导了α5β1整联蛋白促进肿瘤细胞侵入和迁移(Qian等，2005，Biochem Biophys Res Commun.(生物化学生物物理研究通讯)333，1269；Han等. 2003 Lung Cancer(肺癌)41，65)。α5整联蛋白亚型的高度表达似乎与最侵 略性的癌的显型有关。抗α5β1抗体于体内抑制肿瘤生长，例如在NW231 和LOX小鼠肿瘤异源移植模式以及兔子VX2肿瘤模型中。

此外，α5β1对于淋巴内皮细胞的存活、增殖和迁移是重要的(Zhang 2005，J Cell Physiol(细胞生理杂志)202，205)。因此，抑制淋巴内皮细胞上 的α5β1在许多治疗领域中是一种有希望的抑制淋巴血管生成的策略。淋 巴血管生成在肿瘤的发展上是一种非常重要的过程。肿瘤细胞通过淋巴管 的外渗作用而在肿瘤散播和因而的迁移上具有重要的作用。

以生理学的观点而言，此类新血管疾病中的新形成的血管提供肿瘤细 胞以氧和营养成份。其对肿瘤进一步生长至1-2mm3以上是必需的，且形 成供肿瘤细胞进入循环系统及迁移至身体的远处的途径(Folkman和Shing， 1992，J.Biol.Chem(生物化学杂志).，267，10931)。

因此，通过上述的数种机制的作用，α5β1拮抗剂可防止肿瘤生长、入 侵和迁移。

数种其它的疾病也涉及整联蛋白介导的作用和过程，如动脉粥样硬化 的发展和再狭窄。特别地，血管生成和迁移在动脉粥样硬化期间是斑发展 的关键步骤(Hoshiga，1995，Circ.Res(循环系统研究).77，1129)，而动脉粥样 硬化患者的血管的不需要的血管修复过程造成冠状动脉再狭窄(Panda， 1997，PNAS，94，9308)。

要理解的是，前述疾病特别是基于病理性血管发生的疾病。然而，按 照本发明的化合物不限于与这种疾病相关的使用，而是可以在备选的实施 方案中，还用于治疗这样的疾病，所述疾病通常基于整联蛋白与在细胞外 基质或在细胞表面上的配体诸如纤连蛋白之间的相互作用。因此，所述化 合物在抑制细胞黏附和迁移中是有用的。下列疾病是目前了解的关于基于 这种相互作用的疾病。因此，按照本发明的化合物还可以用于治疗基于免 疫的和/或炎性疾病，更优选地类风湿性关节炎、炎性肠病、局限性回肠炎， 银屑病，骨关节炎，溃疡性结肠炎，和由微生物感染导致的感染性疾病， 所述微生物感染包括真菌感染、细菌感染和病毒感染。此外，要注意的是， 本文具体公开的任何疾病可以由按照本发明的化合物进行治疗，而不限于 具体的作用模式。

在另一个实施方案中，基于免疫的和/或炎性疾病是自身免疫疾病或自 身免疫病症。在另一个实施方案中，基于免疫的和/或炎性疾病选自包含下 列各项的组：类风湿性关节炎，青少年性关节炎，骨关节炎，银屑病性关 节炎，肾小球性肾炎，龈炎，炎性肠病，溃疡性结肠炎，系统性红斑狼疮 相关的肾小球性肾炎，肠易激综合征，支气管哮喘，多发性硬化，天疱疮， 类天疱疮，硬皮病，重症肌无力，韦格纳肉芽肿病，丘-施-变应性肉芽肿 病，硬皮病，斯耶格伦综合征，干燥综合征，Goopasture′s病，自身免疫 溶血和血小板减少的状态，肺出血，血管炎，局限性回肠炎，银屑病，哮 喘，强硬性脊椎炎和皮肌炎。

在又一个实施方案中，基于免疫的和/或炎性疾病选自包含下列各项的 组：与关节强硬性脊椎炎相关的炎症，烧伤，肺损伤，心肌梗死，冠状动 脉血栓形成，血管闭塞，术后血管再闭塞，IgA肾病，结节病，嗜酸性肉 芽肿，中线肉芽肿，颞关节炎，Takayasu′s关节炎，翼状胬肉，川崎病， 动脉粥样硬化，创伤性中枢神经系统损伤，缺血性心脏病和局部缺血-再灌 注损伤，呼吸窘迫综合征，全身炎症反应综合征，多器官功能障碍综合征， 组织移植排斥，烧伤，肺损伤，葡萄膜炎，哮喘，红斑座疮和移植器官的 超急性排斥。

下列观察结果支持根据本发明化合物与炎症疾病相关的应用。基本 上，炎症细胞流入发炎的区域刺激血管生成，且随后，增加的脉管使得白 细胞的流入量增大，其促进发炎的过程，例如在关节炎期破坏关节间的软 骨和骨骼。此外，淋巴系统也通过引导淋巴细胞和抗原自组织至淋巴节而 在引发免疫应答中具有重要的作用(Pepper 2003，J.Biol.Chem(生物化学杂 志).163，209)，并且也对许多炎症过程是重要的，如移植后的排斥反应 (Cursiefen 2004，J Clin Invest(临床研究杂志)113，1040)。α5β1于免疫细胞 如活化的巨噬细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞或T-淋巴细胞上的表达指明 对于免疫细胞迁移至发炎的组织而言具有重要的作用(Kloss 1999，J Comp Neurol 411，162；Shang 1998，J Imm 160，467；Issekutz Inflam Res.1998 47， S123；Burns 2001 J Imm 166，4644；Dastych，2001，Allergy and Immunology (变应学和免疫学)125，152；Furgeson 1991 PNAS 88，8072)。

然而，炎症细胞的跨内皮的迁移主要决定于整联蛋白α4β1，炎症组织 内的迁移由α5β1和其配体纤连蛋白介导(Loike 1999 J Cell Biol(细胞生物 学杂志)144，1047；Shang 1998 I Immunol(免疫学杂志)160，467)。α5β1抑 制剂的动物研究已显示通过抑制巨噬细胞入侵至移植的器官而对抗肝脏 移植后的严重缺血/再灌注伤害的保护作用(Fondevila 2005 Transpl Proc 37， 1679)。因此，通过浸润巨噬细胞和嗜中性粒细胞而介导的炎性疾病可通过 抑制α5β1而加以治疗。

许多在肉芽肿形成后的炎性疾病发展成纤维变性。针对免疫细胞侵入 以及肌成纤维细胞的发育提供一种有利的治疗慢性炎性疾病的策略。其中 许多与α5β1上调有关，如结节病、银屑病或其它炎性疾病(Shigehara 1998 Virchows Ach 433，55；Bata-Csorgo 1998 J Clin Inv 101，1509)。

此外，按照本发明的化合物在抑制病原生物中是有用的，并且因此在 治疗感染性疾病中是有用的。许多病原体与宿主细胞直接或通过细胞外基 质蛋白质介导来相互作用，导致细胞黏附和这些病原体的侵入。这种相互 作用由宿主细胞整联蛋白诸如α5β1所介导(Cue，2000，PNAS，97，2858； Frankel，1996，J.Biol.Chem(生物化学杂志)，271，20359；van Putten，1998， Mol.Microbiology(分子微生物学)，29，369；Finlay，1997，Microbiol.Mol. Biol.Rev.(微生物分子生物综述)，61，136)。此外，病原体本身也表达整联 蛋白以进入宿主细胞。

在优选实施方案中，感染生物或病原体选自包含下列各项的组：真菌， 病毒，细菌和寄生物感染。

使用按照本发明化合物和方法治疗所考虑的真菌感染包括全身真菌感 染，皮真菌和生殖泌尿道真菌感染。真菌感染，优选全身真菌感染，包括 由下列各项导致的那些：组织浆菌属(Histoplasma)，球孢子菌属 (Coccidioides)，隐球菌属(Cryptococcus)，芽生菌属(Blastomyces)， 巴西芽生菌(Paracoccidioides)，曲霉属(Aspergillus)，诺卡菌属(Nocardia)， 孢子丝菌属(Sporothrix)，根霉菌属(Rhizopus)，犁头霉属(Absidia)，毛 霉菌属(Mucor)，着色芽生菌属(Hormodendrum)，瓶霉属(Phialophora)， 鼻孢子虫属(Rhinosporidium)等。皮真菌感染包括由下列各项导致的那 些：小孢子菌属(Microsporum)，发癣菌属(Trichophyton)，表皮癣菌属 (Epidermophyton)，念珠菌属(Candida)，糠秕孢子菌属(Pityrosporum) 等。生殖泌尿道真菌疾病包括由下列各项导致的感染：念珠菌属(Candida)， 隐球菌属(Cryptococcus)，曲霉属(Aspergillus)，接合孢子菌属 (Zygomycodoides)等。这些生物感染导致各种各样的疾病如癣，鹅口疮 或念珠菌病，圣华金河热或谷热(Valley fever)或球孢子菌病，北美芽生 菌病或芽生菌病，曲霉病，隐球菌病，组织胞浆菌病，类球孢子菌病，接 合菌病，真菌性角膜炎，指甲头发和皮肤疾病，洛伯病，罗布菌病，着色 芽生菌病，足分支菌病等。在具有抑制的免疫系统的患者如器官移植接受 者和患有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的人中，这些感染可以特别严重， 甚至致命。由此可以使用按照本发明的抑制剂治疗的患者组是患有AIDS 的人，特别是遭受任何本文所述感染性疾病的那些。

在另一个实施方案中，细菌感染选自包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细 菌导致的感染的组，包括由下列各项导致的感染：葡萄球菌属 (Staphylococcus)，梭菌属(Clostridium)，链球菌属(Streptococcus)，肠 球菌(Enterococcus)，双球菌(Diplococcus)，嗜血杆菌属(Hemophilus)， 奈瑟菌属(Neisseria)，Erysipelothricosis，李斯特菌属(Listeria)，杆菌属 (Bacillus)，沙门菌属(Salmonella)，志贺菌属(Shigella)，埃希杆菌属 (Escherichia)，克雷伯杆菌属(Klebsiella)，肠杆菌属(Enterobacter)，沙 雷菌属(Serratia)，变形杆菌(Proteus)，摩根菌属(Morganella)，普罗 维登斯菌属(Providencia)，耶尔森菌属(Yersinia)，弯曲杆菌属 (Camphylobacter)，分枝杆菌属(Mycobacteria)，螺杆菌属(Helicobacter)， 军团菌属(Legionalla)，诺卡氏菌属(Nocardia)等。

在一个优选实施方案中，细菌感染导致各种各样的疾病。所述病症尤 其是选自包含下列各项的组：肺炎，腹泻，痢疾，炭疽，风湿热，中毒性 休克综合征，乳突炎，脑膜炎，淋病，伤寒，布鲁菌病(brucellis)，莱姆 病，胃肠炎，结核病，霍乱，破伤风和淋巴腺鼠疫。

在另一个实施方案中疾病是病毒感染，更具体地由选自包含下列各项 的组的病毒导致的病毒感染：逆转录病毒，HIV，乳头瘤病毒，EB病毒， 疱疹病毒，肝炎病毒，乳多空病毒，流感病毒，狂犬病病毒，JC，致脑炎 病毒，致出血热病毒如埃博拉病毒和马尔堡病毒。

在另一个实施方案中，寄生物感染选自包含由下列各项导致的感染的 组：锥虫属(Trypanosoma)，利什曼虫属(Leishmania)，毛线虫属 (Trichinella)，棘球绦虫属(Echinococcus)，线虫属(Nematodes)，多 节绦虫亚纲(Classes Cestoda)，吸虫纲(Trematoda)，单殖吸虫亚纲 (Monogenea)，弓形虫属(Toxoplasma)，贾第鞭毛虫属(Giardia)，小 袋虫属(Balantidium)，草履虫属(Paramecium)，疟原虫(Plasmodium) 或内阿米巴属(Entamoeba)。

如果疾病是非肿瘤性细胞增殖疾病，它优选选自包含纤维化疾病的组。 优选地，纤维化疾病是纤维变性。

与非肿瘤性细胞增殖和/或组织重塑相关的疾病优选是意指该疾病以致 病或非致病的方式与非肿瘤性细胞的增殖和/或分化有关联。

该疾病还可以是非肿瘤性细胞增殖疾病，其选自包含下列各项的组： 前列腺肥大，优选良性前列腺肥大，子宫内膜异位，子宫纤维瘤，瘢痕瘤 形成，硬皮病，银屑病，组织修复和伤口愈合。

可以使用按照本发明的化合物治疗的纤维变性疾病通常特征在于非癌 性大部分是成纤维细胞的不适当的过度增殖或转分化。其实例包括纤维肌 痛，纤维变性，更具体地膀胱纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼纤维化、 肺纤维化、胃纤维化、小肠纤维化，皮肤纤维化、特发性肺纤维化、和心 包纤维化等，心脏纤维瘤，纤维肌性增生，再狭窄，动脉粥样硬化，纤维 肌炎等。

在一个优选实施方案中，该纤维化的疾病是肝脏疾病，优选是肝纤维 变性、肝硬化、肝脏移植后的再灌注损伤、坏死性肝炎或肾脏疾病，优选 是肾纤维变性、肾小球肾炎、IgA肾病、肾脏移植后的再灌注损伤、慢性 异体移植肾功能障碍、淀粉样变、糖尿病性肾病、系膜增殖性肾小球肾炎、 肾硬化或其它纤维化的疾病，优选是肺纤维变性，包括间质性肺纤维变性、 特发性纤维变性、药物诱导的纤维变性、结节病、弥漫性肺泡损伤病、肺 动脉高血压症、慢性阻塞性肺部疾病、呼吸窘迫综合症；皮肤纤维变性， 如硬皮病、瘢痕疙瘩、肥厚性疤痕、皮肤纤维瘤、慢性伤口、银屑病、杜 普伊特伦挛缩、类天疱疮、烧伤；胃和肠纤维变性，包括肠道蠕动异常、 肥厚性幽门狭窄、先天性巨结肠病、斑驳病的巨肠症、特发性阻塞、胶原 性结肠炎、绒毛萎缩和腺窝增生、息肉生成、局限性回肠炎的纤维变性、 胃溃疡；眼睛纤维变性，包括急性和纤维化的交感性眼炎、格雷夫斯病、 青光眼手术后的纤维变性、白内障手术后的纤维变性、前囊白内障、角膜 结疤、类天疱疮、糖尿病性微动脉瘤、囊膜混浊；或任何其它纤维变性， 包括全身性硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、慢性骨髓增殖性疾病、进行性 骨化性纤维发育不良、骨髓发育不良、骨质疏松、骨髓纤维变性、骨硬化、 类风湿性关节炎的类风湿性血管翳生成和骨关节炎、腹膜纤维变性、心肌 纤维变性、胰腺纤维变性、慢性胰腺炎、与HIV相关的认知运动疾病和海 绵状脑病的神经胶质疤组织生成、药物导致的齿龈肥厚和纤维囊肿病。

纤维变性是一种具有持续的外源性或内源性刺激后的非生理的伤口 愈合的病理状态，且大部分是由炎症反应所调节或与之有关联。在纤维化 反应期间，发生组织重塑和肥厚性疤痕，而此与细胞外基质蛋白质的过度 沉淀和某些细胞类型(因组织而异)的转分化成肌成纤维细胞有关联。所有 纤维化疾病的共同终点是肌成纤维细胞的发育，而其通过分泌原纤维化因 子如细胞因子、炎症介质、生长因子以及ECM蛋白质而触发纤维变性 (Powell 1999，Am J Physiol(美国生理学杂志)277，C1-C19)。肌成纤维细胞 在一般的伤口修复中是活性的参与者，但这些细胞持续存在于受损的组织 中而阻止正常的愈合及促进调节不良的修复过程，其特征为进行性结缔组 织重塑和纤维变性(Tomasek 2002，Nat Rev Mol Cell Biol 3，349)。成纤维 细胞或其它细胞的转化成肌成纤维细胞的作用主要是受到原纤维化细胞 因子例如转化生长因子(TGFβ)或PDGF的调节(Border 1994，New Engl J Med(新英格兰医学杂志)331，1286；Friedman，2000，J.Biol.Chem.(生物化 学杂志)275，2247)。由于肌成纤维细胞普遍存在于所有组织中，肌成纤维 细胞在多种器官如肝、皮肤、肺、肾、眼和其它中具有重要的作用。

已有数种建议有关α5β1涉及数种组织中纤维化疾病的发病。体外数 据已经显示在以原纤维化生长因子TGFβ、PDGF或结缔组织生长因子 (CTGF)刺激成纤维细胞或其它肌成纤维细胞前体细胞及以纤连蛋白促进 纤维化分化后，α5β1的表现上调(Thannickal 2003，J.Biol.Chem(生物化学 杂志).278，12384；Nesbit 2001 Lab Invest(实验室研究)81，1263；Roberts， 1988，J.Biol.Chem(生物化学杂志).，263，4586；Weston 2003 J Am Soc Nephrol 14，601)。

许多其它的数据证实α5β1在体内的重要作用。因此，α5β1在肾纤维 化的疾病中上调，如肾纤维变性(Norman 1999 Exp Nephrol 7，167)、肾小球 肾炎(Roy-Chaudhury 1997 Kidney Int 52，103)以及IgA肾病 (Wagrowska-Danilewicz 2004，Int Urol Nephr 36，81)、肺纤维变性和结节病 (Pilewski，1997Am J Physiol(美国生理学杂志)273，L256；Shigehara 1998 Virchows Ach 433，55)。在肝纤维变性的发病期间，α5β1在纤维化的组织 内上调(Zhou 2000 Chin Med J 113，272)，及在纤维化分化期间，α5β1在活 化的肝星状细胞(肌成纤维细胞前体)上被上调(Iwamoto 1998 J Hepatol(肝 脏学杂志)29，752；Milliano 2003 J Hepatol(肝脏学杂志)39，32)。α5β1也 与皮肤纤维变性的发病有关，由于在成纤维细胞上、增殖和迁移的角质形 成细胞以及在如来自银屑病患者的纤维化的皮肤中上调(Frazier 1196 J Invest Dermatol 107，404；Juhazs 1993 Am J Path 143，1458；Bata-Csorgo 1998 J Clin Invest 101，1509)。滑液成纤维细胞或关节的软骨细胞中的α5β1 的表达显示其在类风湿性关节炎和骨关节炎中具有着重要的作用 (Kitagawa 2005，Ann.Rheum Dis，Fukumoto Osteoarthritis Cartilage 2002 10， 135)。

其它涉及α5β1的纤维化的疾病是慢性骨髓增殖性疾病(Schmitz 1998 J Cell Physiol(细胞生理学杂志)176，445)或进行性骨化性纤维发育不良 (Tang 2003，J Bone Min Res 18，502；Moursi 1997 J Cell Sci 110，2187； Gannon 2001 Human Path 32，842)以及动脉粥样硬化(Yee 1999 Thromb Haemost82，762)或急性和纤维化的交感性眼炎(Kuppner 1993 Curr Eye res 12，923)。

在另一个实施方案中，按照本发明的化合物可以用作整联蛋白的激动 效应物，因此促进新血管形成。因此，按照本发明的化合物用在用于治疗 疾病的优选实施方案中，所述疾病需要或通过新血管形成或其诱导进行治 疗。这种疾病是这样的疾病，所述疾病选自包括伤口愈合、中风、不育、 溃疡、硬皮病、移植、外周动脉病和冠心病的组。

本发明的范围还包括根据本发明化合物可用在治疗罹患如上所定义 的疾病或生病的病况的患者的情况。所述的治疗包括施用一或数种根据本 发明的化合物或文中所述的药物或药物组合物。

化合物的毒性和治疗功效可以在体外如生物化学测定和在细胞培养 物或实验动物中通过标准药理学方法测定。生物化学测定，细胞培养测定 和动物研究可以用于测定LD50(对50％群体的致死剂量)和ED50(在50％ 群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比率是治疗指数， 它可以表示为比率LD50/ED50。优选显示大治疗指数的化合物。从这些细 胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于配制一系列适于用于人类的 剂量。根据各种各样的因素，例如所采用的剂型，所用给药途径，受试者 的病症和必须治疗的疾病等，剂量可以在该范围内变化。

对于根据本发明的任何化合物，最初可以通过测定IC50(即获得整联 蛋白结合或细胞黏附的半最大抑制的测试物质的浓度)，从蛋白质结合和 细胞培养测定来估计治疗有效剂量。然后可以在动物模型中配制剂量来获 得包括如在结合测定中确定的IC50的血浆或其它区室诸如，例如玻璃体液、 滑液或其它的循环浓度范围。该信息可以用于更准确地测定人中的有效剂 量。例如通过HPLC或LC/MS或ELISA可以测量血浆或其它区室中的水 平。

应当注意，由于毒性，器官机能障碍等主治医师将知道如何和何时终 止，中断，或调整给药。相反地，如果临床反应不足够(排除毒性)，主 治医师还将知道将治疗调整至更高水平。在处理目标疾病中施用剂量的量 值将根据所治疗的病症的严重性、给药途径等而变化。疾病的严重性可以 例如部分通过标准诊断评估方法评估。另外，剂量和可能的剂量频率也可 以根据年龄，体重，和个体患者的反应而变化。典型地，剂量约为0.0001-100 mg/kg体重或每只眼睛1ng-1mg或对于其它区室的相当的浓度。优选将 约0.001mg至约1000mg施用于儿童，优选将约0.01mg至约7000mg， 更优选地100mg-3000mg施用于成人。

与上述相当的程序可以用于兽医学。确切剂量将取决于所治疗的病症 并且将由本领域技术人员使用已知技术确定。

取决于所治疗的具体病症，这些化合物可以系统或局部配制和给药。 配制和给药的技术可以在“Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药 物科学)”，1990，第18版，Mack Publishing Co.，Easton，PA中发现。根据本 发明化合物的给药可以以多种方式完成，包括但不限于，口服地，皮下地， 静脉内地，鼻内地，透皮地，腹膜内地，肌内地，肺内地，阴道地，直肠 地，或眼内地，眼周地，眶内地，囊内地，滑膜腔内地，脑池内地，局部 地，仅举出一些。在一些情形中，例如，在治疗伤口和炎症中，根据本发 明的化合物可以直接作为软膏剂、粉末、溶液或喷雾剂施用。局部施用还 包括被动吸收或易化吸收，优选地通过皮肤进行，包括皮肤贴片和离子电 渗疗法。

根据给药的途径，一些制剂是特别有利的。在将化合物施用于眼睛和 其它组织如肿瘤和非肿瘤组织，纤维化组织，发炎组织的情形中，优选下 列制剂。在局部施用的情形中，优选眼内或眼周注射、局部植入物、滴眼 剂和软膏剂。在全身施用的情形中，优选注射和口服施用。在眼内注射的 情形中，优选玻璃体内、前房内或视网膜下注射。眼周注射选自包括下列 各项的组：结膜下、延髓旁/后、近巩膜、sub-tenual及其它。在局部植入 物的情形中，将专门的缓释装置眼内或眼周施用从而使化合物持续、缓慢 的释放到眼中(Robinson，2002，Exp.Eye Res，74，309；Geroski，2000，41， 961)，其它的缓释系统是微球体、脂质体、纳米球体或其它聚合物基质 (Bourlais，1998，Prog.Retin Eye Res.17，33)。为了改善用于眼施用的化合物 的稳定性和药理学性质，可以如前所述来修饰化合物，和/或组合以专门的 制剂，添加渗透增强剂，生物粘附剂和/或可生物降解的聚合物来进行施用 (Clark，2003，Nature Rev.Drug Discovery，2，448；Sasaki，1999，Crit Rev Ther Drug Carrier Syst.，16，85；Kauer，2002，Drug Dev Ind Pharm.，28，473； Kimura，2001，Ophthalmologica，215，143)。化合物在眼中缓释的实例是干化 合物微型药片的制备，其将被包被以硅酮层。在植入眼睛后，药学活性化 合物将在长期时期内，持续进行释放(Robinson，2002，Exp.Eye Res，74， 309)。通过数种不同的机制提供独特的机会以改良肿瘤、抗纤维化的和消 炎的治疗的微粒状药物载体是优选的。脂质体可以(1)帮助形成溶解度差的 治疗剂，(2)提供缓慢释放的载体以达到使治疗指数最大的药物动力学模式 (profile)，或(3)作为长循环型纳米微粒以，例如，在肿瘤血管的过度渗透 的区域溢出。系统持续释放化合物以治疗肿瘤的实例是多柔比星，其被包 围在立体上稳定的脂质体(SSL-DXR)内，表示可在肿瘤内溢出及增进药物 沉积的长循环型调合物(Straubinger等.，2004，Anticancer Res(抗癌研究). 24，397)。治疗性早熟、前列腺癌和乳腺癌、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、 多囊性卵巢疾病、和各种其它的病症的系统持续性释放化合物的实例是 GnRH类似物(Filicori M，Flamigni C，1988，Drugs(药物)35，63；Lahlou N.， 2005，Ann Urol(Paris).39增刊3：S78)。

在另一方面，本发明涉及药物或药物组合物，其包含至少一种活性化 合物和至少一种药用载体，赋形剂或稀释剂。如本文所用，活性化合物是 按照本发明的化合物，药物盐或其碱或其前药，如果未有相反指示。

对于注射剂，本发明的化合物可以配制成水溶液，优选在生理相容的 缓冲液中，所述缓冲液如Hank’s溶液，Ringer’s溶液，或生理盐水缓冲液。 对于透粘膜给药，适于待渗透的屏障的渗透剂可以用于制剂中。该渗透剂 一般在本领域中公知。

将按照本发明的化合物配制成适于系统给药的剂量或药物组合物的药 用载体的应用属于本发明的范围内。适当选择载体和适当制备实践，本发 明的组合物，特别是配制成溶液的那些，可以如通过静脉内注射肠胃外施 用。使用本领域公知的药用载体，化合物可以容易地配制成适于口服给药 的剂量。该载体能够使按照本发明的化合物配制成片剂，丸剂，胶囊，糖 衣丸，液体，凝胶，糖浆，稀浆，混悬液等，用于待治疗的受试者的口服 摄入。

意欲胞内施用的按照本发明的化合物或包含它们的药物可以使用本领 域普通技术人员公知的技术施用。例如，这些药剂可以包封在脂质体中， 然后如上所述施用。脂质体是具有水性内部的球形脂双层。在脂质体形成 时存在于水溶液中的所有分子结合到水性内部中。脂质体内含物受保护不 受外部微环境影响，而且因为脂质体与细胞膜融合，该内含物有效传递到 细胞细胞质中。涉及脂质体的递送系统在国际专利公布号WO 91/19501以 及颁给Janoff等的美国专利号4,880,635中公开。该出版物和专利提供有 用的脂质体药物递送的技术描述，并且全部内容并入本文作为参考。

用于肠胃外给药的包含按照本发明化合物的药物组合物包括水溶性形 式的活性化合物的水溶液。另外，可以将活性化合物的混悬液制备成适当 的油性注射混悬剂。适当的亲脂溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油或蓖麻 油，或合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射混 悬液可以含有增加该混悬液粘度的化合物，如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇， 右旋糖酐等。任选地，所述混悬液还可以含有适当稳定剂或药剂，其增加 化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液。

用于口服的含有按照本发明化合物的药物组合物可以通过将活性化合 物与固体赋形剂组合获得，任选地研磨获得的混合物，如果需要，在加入 适当辅药后将颗粒混合物加工以获得片剂或糖衣丸核。

适当的赋形剂特别是填充剂如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨 糖醇等；纤维素制剂，如例如玉米淀粉，小麦淀粉，米淀粉，马铃薯淀粉， 明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙 烯吡咯烷酮(PVP)等，以及其任何两种或多种的混合物。如果需要，可以 加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，海藻酸或其盐如海藻酸钠等。

为作为包含按照本发明化合物的药物组合物的糖衣丸核提供适当包 衣。为了该目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶， 滑石，聚乙烯吡咯烷酮，卡波普胶，聚乙二醇，二氧化钛，漆溶液，适当 的有机溶剂或溶剂混合物等。染料或颜料可以加入片剂或糖衣丸包衣以鉴 定或表征不同组合的活性化合物剂量。

可以口服使用的含有按照本发明化合物的药物制剂包括由凝胶制成的 推适(push-fit)胶囊，以及软的密封的由明胶和增塑剂，如甘油或山梨糖 醇制成的胶囊。推适胶囊可以含有活性成分，其混合以填充剂诸如乳糖， 粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和，任选地稳定剂。在软胶囊 中，活性化合物可以溶解或悬浮在适当液体中，所述液体如脂肪油，液体 石蜡，或液体聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。

用于本发明目的，即施用或待施用按照本发明的化合物或按照本发明 的药物组合物的“患者”，包括人及其它动物和生物体。因此，化合物，药 物组合物和方法适于或者关于人治疗和兽医应用，包括诊断，诊断程序和 方法以及分级程序和方法。例如，兽医应用包括但不限于，犬，牛，猫， 猪，山羊，马，和绵羊动物，以及其它家畜动物，包括爬行动物，如鬣蜥， 龟鳖类和蛇类，鸟类如雀类和鹦鹉科家族成员，兔类动物如兔子，啮齿类 如大鼠，小鼠，豚鼠，仓鼠，两栖类，鱼，和节肢动物。也可以治疗有价 值的非家畜动物，如动物园动物。在优选实施方案中，患者是哺乳动物， 在最优选的实施方案中，患者是人。

按照本发明的药物组合物含有至少一种适于向患者给药的形式的按照 本发明的化合物。优选地，按照本发明的化合物是水溶性形式，如作为药 用盐存在，这意味着包括酸和碱加成盐，其在本文中还通称为药用盐。“酸 加成盐”和更具体地“药用酸加成盐”是指保留游离碱的生物效力和不是生 物学上或否则不希望有的、与无机酸和有机酸形成的那些盐，所述无机酸 如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，所述有机酸如乙酸，丙酸，羟基 乙酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬 酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸 等。“碱加成盐”和更具体地“药用碱加成盐”包括衍生于无机碱的那些，所 述无机碱如钠，钾，锂，铵，钙，镁，铁，锌，铜，锰，铝盐等。特别优 选的是铵，钾，钠，钙，和镁盐。衍生于药用有机非毒性碱的盐包括伯， 仲，叔胺的盐，包括天然存在的取代的胺的取代的胺，环状胺和碱性离子 交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺。按照 本发明的药物组合物还包括下列各项中的一种或多种：载体蛋白如血清白 蛋白；缓冲液；填充剂如微晶纤维素，乳糖，玉米及其它淀粉；粘合剂； 甜味剂及其它增香剂；着色剂；和聚乙二醇。添加剂是本领域公知的，并 且用于各种各样的制剂。

在另一个实施方案中，将按照本发明的化合物单独或在药物组合物中 施用于受试者，在所述组合物中化合物与适当载体或赋形剂混合。在治疗 受试者中，施用治疗有效剂量的化合物(即活性成分)。治疗有效剂量是 指产生症状改善或延长受试者存活的活性成分的量，其可以由本领域技术 人员进行常规试验来测定。

在本发明的各个方面的实施方案中，按照本发明的化合物与另外的药 用活性化合物一起施用。更优选地，该另外的药用活性化合物选自包括下 列各项的组：化疗剂诸如，例如，5-氟尿嘧啶、吉西他滨、卡铂、紫杉醇、 顺铂、泰素、奥沙利铂、伊立替康及其它，用于抗激素疗法的药剂诸如， 例如乙酸盐(酯)，他莫昔芬及其它，用于光动力学疗法的药剂，影响血管 渗透性和/或血管发生的药剂诸如，例如COX-2抑制剂、NO-合酶抑制剂、 缓激肽受体拮抗剂，或其它，或抗-生血管化合物，如影响VEGF活性的 化合物(如VEGF或VEGF-受体抗体、可溶性VEGF-受体片段、VEGF-受 体-激酶抑制剂)，或影响生血管生长因子的作用的其它药剂。影响生血管 途径的不同步骤或靶向导致疾病的不同机制的化合物的组合对于疾病的 优化治疗可以是有益的。

此外，药学活性化合物优选选自由下列各项组成的组：消炎剂如例 如类固醇、非类固醇消炎药，包含阿司匹林、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)、 羟氯喹、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、嘧啶合成抑制剂(来氟米特)、COX-2 抑制剂以及生物制品如抗细胞因子的化合物(例如TNF拮抗剂，例如 Enbrel、英夫利昔单抗、阿达木单抗)、抗T细胞的化合物、抗原呈递细胞 (例如Alefacept、Efalizumab)和消炎性细胞因子或抗纤维化的试剂如例如 干扰素、TGFβ抑制剂(例如TGFβ抗体或可溶性TGFβ诱饵受体)、其它整 联蛋白(例如αvβ3或αvβ6)的抑制剂、内皮素A受体拮抗剂(例如 LU135252)、抗氧化剂(例如水飞蓟素)、磷酸二酯酶抑制剂(例如已酮可可 碱)、噻唑烷二酮类、免疫抑制剂(例如雷帕霉素和麦考酚酸吗乙酯)、卤夫 酮和肾素-血管紧张素系统的抑制剂。

按照本发明，可以将被称为按照本发明的化合物的本文公开的化合物 用作药物或用于制备药物或用在治疗需要其的患者的方法中。在这个范围 内，这些化合物的任一种组成药物化合物。这种化合物的应用还包括这些 化合物的药用衍生物的应用。

另外，按照本发明的化合物在施用于生物体如患者后可以转化为药物 活性化合物。因此，按照本发明的化合物可以是前药，然而其仍然用于制 备本文公开的药物，考虑到以下事实，即至少在生物体中它们变成允许所 期望的作用的形式。

应当理解任何按照本发明的药物组合物可以用于任何本文所述的疾 病。

按照本发明的药物组合物可以以已知为如下的方式制备：例如常规混 合，溶解，制粒，糖衣丸-混合，水飞(levigating)，乳化，包封，包埋， 冻干，加工等。

在另一个方面，本发明涉及将按照本发明的化合物用作诊断方式。用 于本文时，诊断方式与诊器或诊断工具相同。更优选地，按照本发明的化 合物可以用于制备这些诊器。

按照本发明的化合物的这种应用特别基于这样的事实，即所述化合物 特异性地与整联蛋白，更具体地整联蛋白α5β1相互作用。因为α5β1在肿 瘤的激活的内皮细胞上，并且在用生长因子刺激后的非常局限的表达(Kim， 2000，Am.J.Path，156，1345；Collo，1999，J.Cell Sc.，112，569)，在激活的免 疫细胞和肌成纤维细胞上非常局限的表达(Shang 1998，J Imm 160，467， Thannickal 2003，J.Biol.Chem(生物化学杂志).27)，这种分子是对于在病 理条件下，血管发生、炎症和纤维变性的适合的标记物。

在优选的实施方案中，按照本发明的化合物是按照本发明的标记化合 物。所述标记物优选地是可检测的标记物并且容许各个化合物特别用在体 内成像方法的进行中，所述成像方法诸如放射性核素成像、正电子发射成 像术、和计算机化轴向断层显像和磁共振成像。最优选地，将放射性核素 或顺磁物质在前述方法中用作标记物。另外，化合物与整联蛋白的特异性 相互作用还可以离体，例如在分离的细胞上和通过活组织检查移去的组织 中进行检测。

本发明涉及的问题还通过按照后附的独立权利要求的技术教导得以 解决。其优选的实施方案可以由从属权利要求获得。

现在，本发明还通过参考下列附图和实施例来进一步举例说明，通过 它们可以了解其它的优势、特征和实施方案。要理解的是，这些实施例仅 出于举例说明的目的，而不是出于限制的目的给出。本文引用的所有的参 考文献并入作为参考。

图1显示3-{4-[4-(吡啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-苯基}-2-(2，4，6-三 甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(5)的合成；

图2显示3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-苯 基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(8)的合成；

图3显示3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基甲基)-氮杂环丁烷-1-基]-苯 基}-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(11)的合成；

图4显示3-(4-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-2-氧代-吡咯烷-1- 基}-苯基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(16)的合成；

图5显示合成3-{4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1- 基]-苯基}-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(18)的合成；

图6显示3-(4-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-苯 基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(20)的合成；

图7显示3-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基)-哌啶-1-基]-苯 基}-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸(23)的合成；

图8显示2-[(1-甲基-环已烷羰基)-氨基]-3-[1-(2-5，6，7，8-四氢-[1，8]二 氮杂萘-2-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-丙酸(27)的合成；

图9显示2-[(1-甲基-环已烷羰基)-氨基]-3-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]二 氮杂萘-2-基-丙酰基)-哌啶-4-基]-丙酸(29)的合成；

图10显示式(I)的化合物可以通过偶联两个结构单元来构建；

图11显示N-芳基化反应的方案；

图12显示通过烷基化方法合成G-Z-A-型结构单元；

图13显示通过还原烷基化方法合成G-Z-A-型结构单元；并且

图14显示合成N-酰基胍的反应方案。

在本申请中，使用下面的缩写：

Ac     乙酰基

AIDS   获得性免疫缺陷综合症

AMD    年龄相关的黄斑变性

bFGF   碱性成纤维细胞生长因子

Boc    叔丁氧羰基

BSA    牛血清白蛋白

Cbz    苄氧基甲酰基

CD31   内皮细胞标志-血小板/内皮细胞粘附分子

COX    环加氧酶

Cpd.   化合物

d      双峰

dba    二亚苄基丙酮

DCE    二氯乙烷

DCM           二氯甲烷

DIC           二异丙基碳二亚胺

DIPEA         N，N-二异丙基乙胺

DMF           N，N-二甲基甲酰胺

DMSO          二甲亚砜

DMSZ          德国微生物和细胞培养物保藏中心

              (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)

EC            内皮细胞

ECM           细胞外基质

EDTA          乙二胺四乙酸盐

ELISA         酶联免疫吸附测定法

eq.           当量

Et            乙基

Fc           人免疫球蛋白G1的恒定区的片段

FITC         异硫氰酸荧光素

Fmoc         9-芴基甲氧基羰基

GnRH         促性腺激素释放激素

h            小时

HATU         O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐

HBTU         O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐

Hepes        N-2-羟基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸

HIV          人类免疫缺陷病毒

HPLC         高压液相色谱法

HRP          辣根过氧化物酶

iPr          2-丙基

KHMDS        钾-六甲基二硅氮烷

LC/MS        液相色谱-质谱法

m            多峰

Me           甲基

Me           甲基

MES          2-(N-吗啉代)-乙磺酸

min          分钟

ml           毫升

MTBE         甲基-叔丁基醚

NMR          核磁共振

NO           氧化氮

OD           光密度

OTf          三氟甲磺酸酯

OTos         甲苯-4-磺酸酯

PBS          磷酸缓冲盐水

PDGF         血小板衍生的生长因子

PDR          增殖性糖尿病性视网膜病

PG           保护基

PIDA         二乙酰氧基碘苯

PMA          佛波醇12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯

PVP          聚乙烯吡咯烷酮

PVR          增殖性玻璃体视网膜病

RGD          精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸

RNA          核糖核酸

RPE          视网膜的色素上皮细胞

RPMI         在Roswell Park Memorial Institute开发的培养基

RT           室温

s               单峰

tBu             叔丁基

TFA             三氟乙酸

TGFβ            转化生长因子β

THF             四氢呋喃

TIBS            三丁基硅烷

TMB             3，3，5，5’-四甲基乙二胺

TMSCl           氯三甲基硅烷

Tris            三(羟甲基)-氨基甲烷

TRITC           四甲基罗丹明异硫氰酸酯

VEGF            血管内皮的生长因子

Xantphos        4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨

实施例1：材料和方法

溶剂

将溶剂以指定的品质使用，而不需进一步的纯化。

乙腈(梯度级别(Gradient grade)，J.T.Baker)；二氯甲烷(用于合成，默克 (Merck)Eurolab)；二乙醚(用于合成，默克Eurolab)；N，N-二甲基甲酰胺 (LAB，默克Eurolab)；二噁烷(用于合成，奥尔德里奇)；甲醇(用于合成， 默克Eurolab).

水：

Milli-Q Plus，Millipore，去矿化。

试剂

试剂根据文献或类似于文献的方法进行合成或购自Advanced ChemTech(Bamberg，德国)，西格玛-奥尔德里奇-Fluka(Deisenhofen，德 国)，Bachem(海德尔堡，德国)，J.T.Baker(Phillipsburg，USA)，Lancaster (Mühlheim/Main，德国)，默克Eurolab(达姆施塔特，德国)，Neosystem(斯 特拉斯堡，法国)，Novabiochem(Bad Soden，德国，来自2003默克生物科 学(Merck Biosciences)，达姆施塔特，德国)和Acros(Geel，Belgien， Vertriebsgesellschaft Fisher Scientific GmbH，Schwerte，德国)，Peptech(剑桥， MA，USA)，Synthetech(奥尔巴尼，OR，USA)，Pharmacore(High Point，NC， USA)，Anaspec(San Jose，CA，USA)或其它公司并以指定的品质使用，而 不需要进一步纯化。

用于生化测定的塑料器皿购自Greiner Bio-one(德国)，Nunc(Nalge Europe Ltd)。

根据本发明化合物的合成的一般说明

本申请所公开的式(I)化合物的合成途径主要取决于在具体的化合物 中组合的所选择的A-和Ar-部分的结构。下文提供的实例表示可用以合成 许多本申请所公开的化合物的合成方法。当然，下列合成途径是范例，且 对任何本领域技术人员，特别是任何有机化学工作者，许多其它的合成本 申请所公考的化合物的替代途径是可能且可行的。

含有杂环A的式(I)化合物的合成，所述杂环A通过A的环N原子连接于 Ar

在第一类式(I)所示的化合物中，A是含氮的杂环，而其通过一个或所 述环N-原子而连结至Ar。在典型的实例，优选是根据权利要求第12至18 项，A选自，但不限于，包括环状胺、环状氨基甲酸酯、内酰胺或环状二 酰亚胺的组，其在其环N-原子连结于Ar。此化合物可根据文献所述的方 法制备。下文给出一些引用文献和实验实施例。

芳香族氨化反应

在一种方法中，这些化合物的合成可通过，但不限于，根据图10，偶 联式(I)或其前体中的二个表示G-Z-A和Ar-Y-Ψ的结构单元而完成。

此类化合物的合成关键步骤是G-Z-A型结构单元的环A的NH与 Ar-Y-Ψ型结构单元的芳族Ar的偶联反应，即含NH的底物的N-芳基化反 应，通常如图11所概述。

对此，至少有二种不同的方法公开在文献中，即Hartwig和Buchwald 所描述的NH-底物与芳基卤化物的钯催化的反应(例如Hartwig，J.P Synlett 1996，329或Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.J.Org.Chem(有机化学杂志).1997， 62，6066-6068)，及Chan等人所描述的芳基硼酸或其盐的铜盐促进的反应 (例如Tetrahedron Lett.(四面体通信)1998，39，2933-2936)。例如，S.V.Ley 和A.W.Thomas在Angew.Chem.2003，115，5558-5607中评论了一些铜介 导的N-芳基化反应。除了上述的文献外，最近的实例可见于一些文献中， 例如，R.Tatsumi等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)2005，48，2678-2686、 M.V.Nandakumar，Adv.Synth.Catal.2004，346(8)，954-959和S.Cacchi等， Org.Lett(有机通信).2001，3(16)，2539-2542是有关环状氨基甲酸酯的 N-芳基化反应的文献，E.T.Chernick等，J.Org.Chem(有机化学杂志). 2005，70，1486-1489是有关环状二酰亚胺的N-芳基化反应，及M.Vogler， Synthesis(合成)2004，1211-1228或R.G.Browning，Tetrahedron(四面体) 2004，60(2)，359-366是有关内酰胺的N-芳基化反应。

G-Z-A和Ar-Y-Ψ的前体及其偶联的典型实例示于实例2至8中，其具 有结构单元(2)、(7)、(10)、(14)、(17)、(19)、(22)，及图1至7中的(1)、 (6)、(12)、(13)、(30)。

在图1至3的步骤2及图5、6和7中的步骤6、3和5例示了G-Z-A 所示的不同的结构单元或其前体与Ar-Y-Ψ所示的硼酸的偶联反应，其中 该部分A是环状胺。实验步骤在实施例2至4和6至8中提供。另一种 N-芳基化反应的方法，即含NH的环与芳族卤化物或三氟乙酸酯(triflate) 的钯催化的偶联，例示在实施例5，即图4的步骤3。其中，内酰胺(14) 与芳基溴(13)偶联。

结构单元G-Z-A的合成

图1的结构单元(2)对应在式(I)中的Boc-保护的G-Z-A-部分，其中G 是2-吡啶基氨基，Z是亚甲基且A是哌啶基。一般而言，这是G-Z-A型 结构单元的基团的实例，其中Z是烷基链，G是R9-NH型，如权利要求第 21至26项所述，并且A是非芳香族杂环，如优选的权利要求第12至18 项中所述。这类结构单元通常可由文献所公开的方法获得。二个合成的实 例显示在图12和13。

图12显示在以如强碱去保护后，Boc-保护的氨基-杂环的烷基化反应 而得G-Z-A型结构单元。该方法的实例分别是实施例2、3和5中的结构 单元(2)、(7)和(14)的合成。例如，结构单元(2)通过吡啶-2-基-氨基甲酸叔 丁酯和4-溴甲基-哌啶-1-羧酸苄酯与作为碱的KHMDS反应而获得。

在另一方法中，具有游离氨基的杂环，代表式(I)中的部分G，通过还 原性烷基化反应步骤而连结至A或Z-A-衍生物，随后任选地引入Boc-保 护基，并且使环A的环N-原子去保护。此反应例示在图13。该步骤的实 例是实施例4和7中结构单元(10)和(19)的合成。例如，在实施例4中，结 构单元(10)通过2-氨基吡啶与3-甲酰基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的还原 性胺化反应而得到。类似地，结构单元(2)或衍生物也可通过2-氨基吡啶衍 生物与N-保护的4-甲酰基哌啶的还原性胺化反应而制备。

利用任一所述的烷基化步骤，几乎每个代表部分G的氨基-杂环 R9-NH2可连结至式(I)中部分Z-A所述的环系统，由此得到许多组任选保 护的G-Z-A部分。这些可用于与Ar-Y-Ψ型结构单元的偶联反应。

而且，当然，这二种方法也可同样地应用在不同于溴甲基-或甲酰基哌 啶的溴烷基-或甲酰基烷基杂环，如实施例4和5所示。与许多种可利用的 杂环胺一起，可选择许多种的组合而得到许多种合成本申请所述的化合物 所需的G-Z-A结构单元。

本申请中的另一组G-Z部分是提供N-酰基胍的组。除了文献所公开 的其它方法外，一般的方法示于图14。该方法可用于合成本申请所述的相 关的化合物。一个实例显示于实施例6中的结构单元(17)的合成。应该理 解的是，图14中最后N-酰基胍的二个R″″-部分也可连结一起而形成环系 统，如实施例6中的结构单元(17)所例示的。

要理解的是，对在上述的G-Z-A部分的合成步骤，并非可以合成出所 有本申请所述的相关的部分，而是一些部分需要更多个别的合成策略。其 一实例示于实施例8和图7中的结构单元(22)，其中G是1，2，3，4-四氢-[1，8] 二氮杂萘，Z是直接的键并且A是哌啶基。

结构单元Ar-Y-Ψ的合成

对于Ar-Y-Ψ型结构单元的合成，优选使用可商购的前体，其只需要 少数个转化步骤而变成适合的结构单元以与G-Z-A型结构单元偶联。在本 申请所公开的化合物的一个优选的类型中，Ar-Y-Ψ型结构单元可描述为取 代的2-氨基-3-芳基丙酸。根据权利要求第11项的实例，其中Ar是苯基， 具有结构单元(1)、(6)、(12)、(13)和(30)，而其可轻易地由商购的苯丙氨酸 衍生物制备。此外，对在权利要求第10项所公开的其它的衍生物，其中 Ar是噻吩基或吡啶基，相关的2-氨基-3-芳基丙酸前体是商购的。取代的 2-氨基-3-芳基丙酸衍生物的合成方法包括，但不限于，文献方法，例如芳 基或杂芳基碘化物与被保护的碘(2-氨基-2-羧基-乙基)锌衍生物的钯催化 的偶联反应(R.F.W.Jackson等，Tetrahedron Letters(四面体通信)1989， 30(43)，5941-5944)或基于甘氨酸烯醇化物的方法，例如双内酰亚胺醚 (bislactimether)烷基化反应(U.W.Hartwig，U.Groth，Angew. Chem.1979，91，922-923)或由甘氨酸烷酯制备的二苯甲酮亚胺的烷基化反 应(M.J.O′Donnell等，Tetrahedron Let(四面体通信).1978，19(30)， 2641-2644)。这些和其它方法可见于文献的方法使本领域技术人员，更特 别是有机化学工作者，得以合成任何Ar-Y-Ψ型结构单元，其中Ar具有权 利要求第8至11项所示的结构。

除了可能合成具有不同Ar结构的Ar-Y-Ψ型结构单元以外，也可能变 化式(II)中所定义的Ψ-部分的结构。例如，在结构单元(6)的情况，这可通 过使在图2步骤1中的2，4，6-三甲基-苯甲酰氯与另一羧酰氯或磺酰氯交换 而制备。这将影响Q-R2-部分的结构，而其为式(II)所示的Ψ中的一部分。 类似地，可能接近在式(I)所示化合物的合成的最后一步骤中引入这些变 化。例如，可在图1步骤5中令其它的羧酸或磺酸或活化的酸衍生物与 2，4，6-三甲基-苯甲酸交换，并且在适当的条件下使其偶联至中间体(4)。通 过使用该方法，可以制备出数以百计具有不同的Q-R2结构的(5)的衍生物， 包括在权利要求第34至42项中所公开的R2的那些结构。除了上述的伯 胺如图1的化合物(4)转化成酰胺或磺酰胺以外，也可能根据文献所描述的 方法，以适当的反应物将伯胺转化成内酰胺，如权利要求第44至47项所 公开。

含有杂环A的式(I)化合物的合成，通过A的环C原子与Ar连接

在第二类的化合物中，A是通过其中一个环C-原子而连结至Ar。在 典型的实例中，根据权利要求12、19和20项，A选自，但不限于，包含 4，5-二氢-噁唑、5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪、4，5-二氢-1H-咪唑或1，4，5，6-四氢- 嘧啶的组，其通过位于这些杂环的二个杂原子间的环C-原子而连结至Ar， 即Ar在上述杂环的第2位置连接。所述的2-取代的5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪 和噁唑啉可利用文献所公开的方法而合成(例如A.I.Meyers等，Angew. Chem.1976，88(10)，321-332及其引用的文献或P.Wimpf等，J.Comb. Chem.2002，4，656-660是有关噁唑啉的合成)。作为所述的化合物的适当起 始物，可使用图4中的结构单元(13)的类似物，其中溴被羧酸部分所取代。 相同的起始结构单元也可用于合成咪唑啉(例如G.H.Merriman等，Bioorg. Med.Chem.Lett(生物有机医药化学通讯).2005，15，435-438)。在其它适合 的合成途径中，也可能由结构单元(13)的衍生物开始，其中溴原子被甲酰 基-部分所取代(H.Fujioka等，Tetrahedron Lett(四面体通讯).2005，46， 2197-2199)，以形成式(I)所示的化合物，其中A是二氢咪唑。

其中Ar是直接的键的式(I)化合物的合成

在第三类的化合物中，Ar不存在且A是直接连结至Y的环系统。典 型的实例显示在权利要求第64项中，其中Y不存在，且A是以环N-原子 连结至Z的环状胺。这两种化合物的详细合成方法例示在实施例9和10 中，并概述在图8和9中。

实施例2：3-{4-[4-(吡啶-2-基氨基甲基)哌啶-1-基]苯基}-2-(2，4，6-三甲基苯 甲酰基氨基)丙酸(5)

a)2-苄氧基羰氨基-3-(4-二羟硼基苯基)丙酸(1)的合成

将3.0g(14.4mmol)2-氨基-3-(4-二羟硼基苯基)丙酸溶解在120ml0.4 N NaOH溶液中，并以120ml1，4-二噁烷稀释。在-15℃下缓缓加入在15 ml 1，4-二噁烷中的2.05ml氯甲酸苄酯(14.4mmol)。使反应混合物回到室 温历时一夜，并且在减压下除去有机溶剂。在以乙酸乙酯萃取酸化的残余 水相并且以Na2SO4干燥此有机相后，在减压下除去溶剂。以乙腈再结晶 粗产物。

b)哌啶-4-基甲基-吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯(2)的合成

将50g 2-氨基吡啶(0.53mol)与127g二碳酸二叔丁酯(0.58mol)在叔 丁醇中在60℃下搅拌过夜。除去溶剂，以甲苯结晶粗产物，得到吡啶-2- 基-氨基甲酸叔丁酯。

在0℃下，在由1.3g(6.4mmol)吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯在无水 DMF所形成的溶液中加入16.6ml(8.4mmol)KHMDS(0.5M，在甲苯中)。 结束后，加入2.0g(6.4mmol)4-溴甲基哌啶-1-羧酸苄酯，使反应混合物回 到室温历时过夜。加入300ml乙酸乙酯，混合物被2N NaOH/盐水(2：1) 洗涤3次并以盐水洗涤一次。通过硫酸钠干燥有机相，随后在减压下蒸发。 在硅胶上用正己烷/乙酸乙酯进行色谱法，得Cbz-保护的中间体，使其与 10％披钯碳一起溶在甲醇中，并在氢气氛下搅拌4小时。以硅藻土垫过滤 而除去催化剂，随后在减压下蒸发溶剂，得到所需要的胺(2)。

c)2-苄氧基羰基氨基-3-(4-{4-[(叔丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)甲基]哌啶-1- 基}苯基)丙酸甲酯(3)的合成

将1.7g(9.3mmol)Cu(OAc)2和26ml NEt3与900mg(3.1mmol)的(2) 一起悬浮在300ml DCE中。在加入1.7g(9.3mmol)的(1)后，搅拌混合物 18小时并且除去溶剂。残余的油溶在乙酸乙酯中，以乙酸钠缓冲液(pH4) 洗涤并且通过Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂。粗产物溶解在50ml DMF 中并与4.7g(12.4mmol)HATU、3.18ml(18.6mmol)DIPEA和10ml MeOH搅拌4小时。加入等量的HATU和DIPEA，并且在室温下搅拌反 应混合物4小时。在以300ml乙酸乙酯稀释并且以2N NaOH/盐水(2：1) 洗涤四次并且以盐水洗涤后，通过Na2SO4干燥溶液并且在真空下浓缩。 在硅胶上以己烷/乙酸乙酯进行色谱法，得到纯质的(3)。

d)2-氨基-3-(4-{4-[(叔丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)甲基]哌啶-1-基}苯 基)丙酸甲酯(4)的合成

将1.3g(2.16mmol)的(3)和130mg Pd/C(10％)在50ml甲醇中在氢气 氛下搅拌3小时。以硅藻土垫过滤反应混合物并且蒸发溶剂，得到作为油 状物的粗产物(4)，将其直接使用无须进一步纯化。

e)3-{4-[4-(吡啶-2-基氨基甲基)哌啶-1-基]苯基}-2-(2，4，6-三甲基-苯 甲酰氨基)丙酸(5)的合成

将在5ml DMF中的202mg(1.23mmol)2，4，6-三甲基苯甲酸、467mg (1.23mmol)HATU、300mg(0.64mmol)的(4)和660μl(3.85mmol)DIPEA 溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物以100ml乙酸乙酯稀释，以2N NaOH/ 盐水(2：1)洗涤3次并且以盐水洗涤一次，以Na2SO4干燥。接着在减压下 除去溶剂。

将残余的油状物溶解在20ml TFA中，在室温下搅拌30分钟，在减 压下浓缩，溶解在丙酮并蒸发进行二次。将该甲酯通过在60ml THF/水(2： 1)和10ml 1M LiOH中搅拌而水解，直到HPLC显示完全转换成游离羧酸。 此时，浓缩反应混合物并以反相HPLC纯化，使用含0.1％TFA的水/乙腈 梯度，冷冻干燥后得到(5)的TFA盐，其为白色粉末。

ESI m/z实验值：501.2[M+H](理论值501.3)。

实施例3：3-(4-{4-[(4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-2-(2，4，6- 三甲基苯甲酰氨基)丙酸

a)3-(4-二羟硼基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸(6)的合成

将1.5g(7.18mmol)的2-氨基-3-(4-二羟硼基苯基)丙酸悬浮在50ml DCM和7.4ml(43.1mmol)DIPEA中并与4.5ml(35mmol)TMSCl一起回 流20分钟。将溶液在冰浴中冷却，逐滴加入1.44g(7.9mmol)2，4，6-三甲 基苯甲酰氯在5ml DCM中的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，以 100ml DCM稀释，以2N HCl水溶液洗涤。在该洗涤期间，有些产物沉 淀出来，将其进行收集。以2N NaOH萃取有机相二次。在酸化合并的碱 相时，产物沉淀出来，将其进行收集，并与第一次的沉淀物一起干燥。直 接使用此粗产物无须进一步纯化。

b)(4-甲基-吡啶-2-基)哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(7)的合成

将15g 2-氨基-4-甲基吡啶(0.14mol)与36.4g二碳酸二叔丁酯(0.17 mol)在THF中在室温下搅拌过夜。除去溶剂，以2-丙醇结晶粗产物，得 到4-甲基吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯。

在0℃下，向0.33g(1.6mmol)4-甲基吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯在 10ml无水DMF中的溶液加入3.84ml(1.92mmol)KHMDS(0.5M在甲苯 中)。加完后，加入0.5g(1.6mmol)4-溴甲基-哌啶-1-甲酸苄酯，并使反应 混合物回到室温历时过夜。加入200ml乙酸乙酯，将混合物以饱和Na2CO3 水溶液洗涤二次及以盐水洗涤一次。以硫酸钠干燥有机相，随后在减压下 蒸发。在硅胶上以正己烷/乙酸乙酯进行色谱法，得到Cbz-保护的中间体， 使其与10％披钯碳一起溶解在甲醇中并在氢气氛下搅拌4小时。以硅藻土 垫过滤而除去催化剂，随后在减压下蒸发溶剂，得到所需要的胺(7)。

c)3-(4-{4-[(4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-2-(2，4，6-三 甲基苯甲酰氨基)丙酸(8)的合成

将200mg(1.1mmol)Cu(OAc)2和260μl(2.2mmol)Et2NMe与223mg (0.73mmol)胺(7)一起悬浮在20ml DCE中，并与520mg(1.46mmol)硼酸 (6)在室温下搅拌过夜。再加入100mg Cu(OAc)2和1.1ml Et2NMe，并继续 搅拌40小时。以乙酸钠缓冲液(pH≈4)洗涤反应混合物，通过Na2SO4干 燥并且在减压下蒸发。所得的油状物溶解在TFA/DCM(5：1)中，在室温 下搅拌4小时并且在减压下浓缩。通过使用含0.1％ TFA的水/乙腈梯度的 反相HPLC进行纯化，在冷冻干燥后得到(8)的TFA盐，其为白色粉末。

ESI m/z实验值：515.5[M+H](理论值515.3)。

实施例4：3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-2-(2，4，6-三 甲基苯甲酰氨基)丙酸(11)

a)氮杂环丁烷-3-基甲基-吡啶-2-基-胺(10)的合成

将570mg(3.08mmol)3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯溶解在含 1％乙酸的20ml甲醇中。在加入370mg(3.88mmol)2-氨基吡啶和348mg (5.54mmol)NaCNBH3后，反应混合物在室温下搅拌过夜，随后在减压下 蒸发。在硅胶上以己烷/乙酸乙酯进行色谱法，以得到纯质中间体。通过在 8ml DCM/TFA(1：1)中搅拌2小时而除去Boc-保护基。蒸发和干燥后， 得到作为TFA盐的结构单元(10)。

b)3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-2-(2，4，6-三甲 基苯甲酰氨基)丙酸(11)的合成

将153mg(0.203mmol)的(10)的TFA盐与150mg(0.406mmol) 2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)-3-(4-二羟硼基苯基)丙酸甲酯(12)、844μl(6.1 mmol)三乙胺和74mg(0.406mmol)Cu(OAc)2在2.5ml DCE中在超声波下 搅拌20分钟，接着在室温下继续再搅拌20小时。通过硅藻土垫过滤反应 混合物，在减压下除去溶剂，将残余物溶解在乙腈中，以另一硅藻土垫过 滤。除去溶剂后，粗制的甲酯溶解在9ml甲醇中，并与4ml 0.5M NaOH 搅拌一个周末。过滤除去固体，反应混合物通过使用含0.1％ TFA的水/乙 腈梯度的反相HPLC纯化，在冷冻干燥后得到(11)的TFA盐，其为白色粉 末。

ESI m/z实验值：473.4[M+H](理论值473.3)。

实施例5：3-(4-{4-[(4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸(16)

a)3-(4-溴苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸甲酯(13)的合成

将1.0g(4.01mmol)H-Phe(4-Br)-OH与2.1ml HCl(4M，在1，4-二噁 烷中)在20ml甲醇中回流过夜。蒸发溶剂得到作为白色固体的 H-Phe(4-Br)-OMe*HCl。将1.0g(3.4mmol)所得的盐酸盐和1.7ml(10.2 mmol)DIPEA悬浮在8ml THF中，在0℃下逐滴加入0.41ml(3.4mmol) 2，4，6-三甲基苯甲酰氯。在室温下18小时后，用水猝灭反应，并且除去溶 剂。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，以饱和Na2SO4和盐水洗涤，得到化合 物(13)，其为油状物。

b)(4-甲基吡啶-2-基)-(5-氧代-吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(14) 的合成

将(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯用4-溴甲基吡咯烷-2-酮进行烷基 化，方法是在DMF中在0℃下以NaH去质子化并且在室温下以该溴化物 处理该钠盐。以乙酸乙酯稀释反应混合物并且以饱和NaHCO3水溶液洗涤 后，将粗产物通过在硅胶上进行色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，以得到(14)， 其为黄色油状物。

c)3-[4-(4-{[叔丁氧羰基(4-甲基吡啶-2-基)氨基]甲基}-2-氧代-吡咯烷 -1-基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸甲酯(15)的合成

将45mg(0.074mmol)的(8)、50mg(0.123mmol)的(7)、48mg(0.148 mmol)Cs2CO3、16mg(0.024mmol)Pd(dba)2-CHCl3和43mg(0.074mmol) Xantphos在氩气气氛下加热3小时。在以50ml乙酸乙酯稀释并且以饱和 NaHCO3水溶液洗涤二次和以盐水洗涤一次后，通过Na2SO4干燥溶液并且 在真空下浓缩。得到70mg粗制(15)，其为黄色泡沫。

d)3-(4-{4-[(4-甲基吡啶-2-基氨基)甲基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}苯 基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸(16)的合成

将70mg粗制(15)稀释在2ml DCM中。加入0.2ml TFA，在室温下 搅拌溶液1小时。蒸发溶剂后，将粗制反应混合物溶在已冷却至0℃的1 ml二噁烷/水(1：1)中并加入20mg LiOH。搅拌溶液2小时，接着进行使 用含0.1％TFA的水/乙腈梯度的反相HPLC纯化。收集所需的级分并冷冻 干燥，得到(16)的TFA盐，其为白色固体。

ESI m/z实验值：515.2[M+H](理论值515.2)。

实施例6：3-{4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯 基}-2-(2-乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸

a)(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(哌啶-4-羰基)氨基甲酸叔丁酯(17)的合 成

将在20ml DCE中的1.0g(3.8mmol)哌啶-1，4-二羧酸单苄酯和830μl (11.4mmol)SOCl2在氩气和50℃下搅拌3.5小时。接着在减压下除去挥 发性成分。在此粗制酰氯中加入438mg(4.56mmol)吡咯烷-1-腈，在50℃ 下搅拌混合物1小时。接着加入30ml1，4-二噁烷，将所得的悬浮液缓缓 加至5.1ml(76mmol)乙烷-1，2-二胺在15ml 1，4-二噁烷的溶液中。30分钟 后，在60℃下加入乙酸乙酯。以饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物，并通 过Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂后，将粗产物在硅胶上通过使用正己 烷/乙酸乙酯作为洗提液的色谱法进行纯化。将370mg(1.12mmol)该 4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸苄酯通过与717μl(3.35 mmol)Boc2O和383μl(2.24mmol)DIPEA在5ml叔丁醇中在室温下搅拌 18小时而进行Boc保护。接着在减压下除去溶剂，粗产物在硅胶上，使 用正己烷/乙酸乙酯作洗提液进行色谱法来纯化。将所得的产物溶解溶在7 ml甲醇中，并与Pd(OH)2/C(82mg)在氢气气氛下搅拌1小时以除去Cbz- 保护基。以硅藻土垫过滤反应混合物，在减压下浓缩，溶解在乙酸乙酯中， 再次过滤和浓缩，以得到(17)，其为无色油状物。

b)3-{4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯基}-2-(2- 乙基-4-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸(18)的合成

将265mg(1.01mmol)哌啶衍生物(17)、490mg(1.52mmol)硼酸(30)、 367mg(2.02mmol)Cu(OAc)2、1.21ml(7.07mmol)DIPEA和3g分子筛(3 ，干燥的)悬浮在40ml DCE中，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物在 减压下浓缩，以乙酸乙酯稀释，并且以硅藻土垫过滤。以饱和NaHCO3水 溶液洗涤溶液三次，通过Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。以正己烷/乙 酸乙酯在硅胶上进行色谱法，以得到纯化的产物，在室温下以含20％TFA 的10ml DCM将其处理1小时。在减压下除去挥发性成分以除去过量的 TFA。将所得的产物加至搅拌中的HATU(87mg；0.23mmol)、2-乙基-4- 氟-6-甲基-苯甲酸(42mg；0.23mmol)和DIPEA(149mg；1.15mmol)在2ml DMF的溶液中。在搅拌过夜后，以乙酸乙酯稀释反应混合物，以饱和 NaHCO3水溶液和盐水洗涤。在减压下除去溶剂。将所得的产物溶解在600 μl1，4-二噁烷和400μl水中，并与20mg LiOH*H2O在室温下搅拌2小时。 将反应混合物接着进行反相HPLC纯化，使用含0.1％TFA的水/乙腈梯度。 收集所需的级分并冷冻干燥，以得到(18)的TFA盐，其为白色固体。

ESI m/z实验值：524.2[M+H](理论值524.3)。

实施例7：3-(4-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-2-(2，4，6- 三甲基苯甲酰氨基)丙酸(20)

a)(1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-4-基甲胺三氟乙酸盐(19)的合成

将100mg 4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.47mmol)和125mg 1H-苯并 咪唑-2-胺(0.94mmol)与Ti(iPrO)4(280μl；0.94mmol)一起溶在5ml DCE 中并搅拌过夜。接着以60ml甲醇/乙酸(5：1)稀释溶液，加入1.49g(7.04 mmol)NaHB(OAc)3。24小时后，以200ml 2N NaOH水溶液稀释反应混 合物，并以乙酸乙酯萃取三次。通过Na2SO4干燥合并的有机相，并在减 压下除去溶剂。将粗产物接着进行反相HPLC纯化，使用含0.1％TFA的 水/乙腈梯度。收集所需的级分，以2N NaOH水溶液使其成为pH>10， 并以乙酸乙酯萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，并在减压下蒸发。 将残余物溶解在10ml TFA中，在室温下搅拌1小时，在减压下蒸发，得 到TFA盐(19)，其为油状物。

b)3-(4-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-2-(2，4，6- 三甲基苯甲酰氨基)丙酸(20)的合成

将95mg(0.207mmol，以双三氟乙酸盐计算)粗制哌啶衍生物(19)、113 mg(0.621mmol)Cu(OAc)2、147mg(0.415mmol)硼酸(6)和1.72ml(12.42 mmol)NEt3混合在10ml DCE中，并在室温下搅拌20小时。在减压下浓 缩反应混合物，将残余物溶解在甲醇中，接着进行反相HPLC纯化，其使 用含0.1％TFA的水/乙腈梯度。收集所需的级分并且将其冷冻干燥以得到 (20)，其为白色固体。

ESI m/z实验值：540.3[M+H](理论值540.3)。

实施例8：3-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基)哌啶-1-基]苯 基}-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸(23)

a)4-乙酰基哌啶-1-羧酸苄酯(21)的合成

5.0g(19.0mmol)哌啶-1，4-二羧酸单苄酯溶解在200ml DCM和4.16 ml SOCl2中。加热2小时至回流后，在减压下除去挥发性成分。将残余物 溶解在200ml DCM中，加入3.29g(22.8mmol)2，2-二甲基-[1，3]二噁烷 -4，6-二酮和4.6ml(57mmol)吡啶。在室温下搅拌反应混合物过夜，以1N HCl水溶液和盐水洗涤二次，通过Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，接着 使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶上进行柱色谱法以得到产物，使其溶解50ml DMSO/水(95：5)中，并加热至70℃历时3小时。在减压下除去溶剂，将 残余物溶在乙酸乙酯中，以0.1N HCl水溶液、饱和Na2CO3水溶液和盐水 洗涤二次，通过Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将残余物在硅胶通过 柱色谱法纯化，使用正己烷/乙酸乙酯作为洗提液，得到酮(21)。

b)7-哌啶-4-基-1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘(22)的合成

将100mg(0.383mmol)酮(21)、47mg(0.383mmol)2-氨基吡啶-3-甲醛 和22mg(0.192mmol)脯氨酸在乙醇中回流加热3天。在减压下除去溶剂。 将粗产物在硅胶上进行色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得4-[1，8]二氮杂萘-2- 基-哌啶-1-羧酸苄酯，其为油状物。将210mg(0.605mmol)的该中间体与 50mg10％Pd/C一起溶在50ml甲醇中，并在氢气氛下搅拌18小时。以 硅藻土垫过滤而除去催化剂，随后在减压下蒸发溶剂，以得到所需要的胺 (22)。

c)3-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基)哌啶-1-基]苯 基}-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰氨基)丙酸(23)的合成

将131mg(0.605mmol)哌啶衍生物(22)、430mg(1.21mmol)硼酸(6)、 330mg(1.82mmol)Cu(OAc)2和5.0ml(36.3mmol)NEt3在室温下搅拌2 天。在减压下除去溶剂，以乙酸乙酯稀释残余物。以0.2M乙酸钠缓冲液 洗涤，随后通过Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。残余物溶解在甲醇中， 接着进行反相HPLC纯化，使用含0.1％TFA的水/乙腈梯度。收集所需的 级分并冷冻干燥，以得到(23)的TFA盐，其为白色固体。

ESI m/z实验值：527.3[M+H](理论值527.3)。

实施例9：2-[(1-甲基环己烷羰基)氨基]-3-[1-(2-5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘 -2-基-乙酰基)哌啶-4-基]丙酸(27)

a)2-[(1-甲基环己烷羰基)氨基]-3-哌啶-4-基-丙酸甲酯三氟乙酸盐(24) 的合成

将在6.5ml甲醇中的500mg(1.27mmol)2-N-Fmoc-氨基-3-哌啶-4-基- 丙酸与710μl(5.6mmol)三甲基氯硅烷一起在室温下处理15小时。蒸发溶 剂。将粗产物溶在3ml 1，4-二噁烷和3ml5％NaHCO3水溶液中。逐滴加 入555mg(2.54mmol)二碳酸二叔丁酯在0.7ml1，4-二噁烷的溶液，在室温 下搅拌反应混合物15小时。在减压下除去有机溶剂。在以100ml乙酸乙 酯稀释并且以饱和NaHCO3水溶液洗涤二次和以盐水洗涤一次后，通过 Na2SO4干燥溶液，在真空下浓缩。将粗制物质溶在2ml THF中，并以2ml 吗啉在室温下处理2小时。在真空下蒸发反应混合物，并与5ml甲苯再蒸 发一次。将残余物悬浮在甲醇中并过滤。蒸发滤液后得到黄色泡沫。

将该泡沫溶解在4ml THF和1ml DMF中。加入181mg(1.27mmol)1- 甲基环己烷-1-羧酸、431μl(2.54mmol)DIPEA和481mg(1.27mmol) HBTU中，将此混合物在室温下搅拌24小时。以100ml乙酸乙酯稀释， 以2％柠檬酸水溶液洗涤一次，以半饱和NaHCO3水溶液洗涤二次，以盐 水洗涤一次，随后通过Na2SO4干燥溶液并在真空下浓缩。将粗产物在硅 胶上通过色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷)，得到(24)的Boc-保护的衍生物， 其为黄色泡沫。将该物质溶解在3ml二氯甲烷和3ml TFA中，2小时后 蒸发，以定量得到TFA盐(24)。

b)2-[(1-甲基环己烷羰基)氨基]-3-[1-(2-5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-2- 基-乙酰基)哌啶-4-基]丙酸(27)的合成

向36mg(0.085mmol)的(24)和27mg(8-N-Boc-5，6，7，8-四氢[1，8]二氮 杂萘-2-基)乙酸(26)在1.5ml DMF的溶液中加入58μl(0.34mmol)DIPEA 和35mg(0.094mmol)HBTU。在室温下15小时后，以10ml乙酸乙酯稀 释混合物，并以半饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤二次。蒸发溶剂后，将 残余物溶解在2ml甲醇和0.85ml 0.5N NaOH水溶液中。在室温下搅拌 20小时后，在真空下完全除去溶剂。将残余的物质溶解在2ml二氯甲烷 和2ml TFA中，并在2小时后蒸发。将粗产物通过使用含0.1％TFA的水 /乙腈梯度的反相HPLC纯化，以得到(27)的TFA盐，其为白色冻干物。

ESI m/z实验值：471.3[M+H](理论值471.6)。

实施例10：2-[(1-甲基环己烷羰基)氨基]-3-[1-(2-5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘 -2-基-丙酰基)哌啶-4-基]丙酸(29)

a)2-[(1-甲基环己烷羰基)氨基]-3-[1-(3-5，6，7，8-四氢[1，8]二氮杂萘-2- 基-丙酰基)哌啶-4-基]丙酸(29)的合成

向21mg(0.05mmol)的(11)和27mg(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮杂萘-2-基) 丙酸(28)在1.0ml DMF的溶液中加入34μl(0.20mmol)DIPEA和21mg (0.055mmol)HBTU。在室温下5小时后，以25ml乙酸乙酯稀释混合物， 并以半饱和NaHCO3水溶液洗涤二次并且以盐水洗涤一次。蒸发溶剂后， 将残余物再溶解在2ml甲醇和0.55ml0.5N NaOH水溶液中。在室温下搅 拌5小时后，以1M HCl水溶液将溶液的pH调整至6，在真空下完全除 去溶剂。将粗产物通过使用含0.1％TFA的水/乙腈梯度的反相HPLC纯化， 以得到(29)的TFA盐，其为白色冻干物。

ESI m/z实验值：485.3[M+H](理论值485.3)。

须了解的是，根据文中所述的方法，可利用起始物的衍生物合成出表 1所述的任一化合物以及许多其它涵盖在本申请范围内的化合物。任何本 领域技术人员，特别是任何有机化学工作者，均可对起始物进行所述的微 小的变化。

一些根据本发明的更优选的化合物概述在表1中，包括其任何药用盐、 溶剂合物或前体药物。

实施例11：化合物的生物学表征

1.整联蛋白受体结合测定

通过对整联蛋白与整联蛋白的最具活性的配体的结合的抑制，使用竞 争性ELISA研究来确定选定的抑制剂的IC50值。从用不同浓度的整联蛋 白和配体进行的ELISA结合研究来选择整联蛋白和配体的最佳浓度以获 得最佳信噪比来进行进一步研究。用固定浓度的配体和整联蛋白以及一系 列稀释度的抑制剂来进行IC50研究。用SpectraMax Plus阅读器(Molecular Devices)来测量板。使用SoftMaxPro 4.0软件来分析得到的抑制曲线，转 折点描述IC50值。

纤连蛋白购自西格玛，血纤蛋白原购自Calbiochem.(EMD Biosciences， 达姆施塔特，德国)。如(Coe，2001，JBC，276，35854)所述来表达和纯化整联 蛋白α5β1细胞外结构域Fc-融合。整联蛋白αIIbβ3购自Kordia(Kordia Life Science，莱顿，荷兰)。

1.1.α5β1-纤连蛋白结合测定

用包被缓冲液(15mM Na2CO3，35mM NaHCO3，pH9.6)来稀释纤连蛋 白，以100μL/孔将其包被到Nunc-Immuno maxisorp板(Nalge Nunc Europe Ltd)，于4℃过夜。在弃去包被溶液后，用缓冲液1(25mM Tris，pH7.6，150 mM NaCl，1mM MnCl2，1mg/mL BSA)来将板洗涤3次，并用100μL的封 闭缓冲液(在PBS0.1％吐温20中的3％BSA)于室温进行封闭1小时。在 用缓冲液1洗涤封闭的板(3次)后，将整联蛋白(50μL)和抑制剂(缓冲液1 中的系列稀释物)或缓冲液1(50μL)的任一加入孔中，并在室温温育1小时。 接着，用缓冲液1洗涤板(3次)并与100μL的抗-人-Fc-HRP抗体缀合物(西 格玛-奥尔德里奇，Taufkirchen，德国)在缓冲液1中于室温温育1小时。在 用缓冲液1进行另外的洗涤步骤(3次)后，将50μL的HRP底物溶液TMB (Seramun，德国)加入孔中。在3-5分钟后，用50μL1M H2SO4来终止颜色 显现。在450nm测量显现的颜色并且如上所述进行分析。

1.2.αIIbβ3-血纤蛋白原结合测定法

用包被缓冲液(15mM Na2CO3，35mM NaHCO3，pH9.6)稀释血纤蛋白 原并以100μL/孔于4℃过夜包被到Nunc-Immuno maxisorp板上。在弃去 包被溶液后将板用缓冲液1(25mM Tris，pH7.6，150mM NaCl，1mM MnCl2，1mg/mL BSA)洗涤3次并用100μL封闭缓冲液(于PBS中的3％ BSA，0.1％吐温20)于室温封闭1小时。用缓冲液1洗涤经封闭的板(3 次)后，将整联蛋白αIIbβ3(50μL)以及抑制剂(在缓冲液3，25mM Tris， pH7.6，150mM NaCl，1mM MnCl2，1mg/mL BSA，1mM MgCl2，1mM CaCl2中的连续稀释物)或缓冲液3(50μL)的任一加入到孔中并于室温温 育一小时。随后用缓冲液3洗涤板(3次)并与100μL抗-αIIbβ3抗体(抗 CD41b，Pharmingen)一起在缓冲液3中于室温下温育一小时。用缓冲液3 洗涤板(3次)并与100μL二抗(抗小鼠HRP缀合物，西格玛)一起在 缓冲液3中温育一小时。在用缓冲液3进行另外的洗涤步骤(3次)后， 将50μL的HRP底物溶液TMB(Seramun)加到孔中。在3-5分钟后用50 μL 1M H2SO4终止显色。于450nm上测量显色并如上所述进行分析。

对于按照本发明的一些化合物进行的各种测定结果作为IC50值显示 于表2中。

2.细胞抑制测定

2.1.HEK293的细胞黏附测定

在使用以前，使低温保存的细胞解冻，并使其在含有10％ FCS、2mM 谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM培养基中生长 72小时。

利用细胞解离溶液(西格玛)使细胞脱附并悬浮在生长培养基中，离心 及重悬浮在缓冲液A(150mM NaCl，25mM HEPES，2mM EDTA，pH7.4) 中。使细胞在5％CO2中在37℃下培育30分钟。接着，以预温的缓冲液 B(150mM NaCl，25mM HEPES，pH7.4)洗涤细胞，并再悬浮在缓冲液B 中。在室温下，将0.01％聚-L-赖氨酸、10μg/ml纤连蛋白(Chemicon；#F1904) 在碳酸盐缓冲液(15mM Na2CO3，35mM NaHCO3，pH9.6)中，或仅碳酸 盐缓冲液，包被在96-孔Maxisorp-板上，历时1小时。在室温下，以1％BSA 将所述板洗涤并封闭30分钟。细胞与试验化合物和调节浓度的DMSO在 室温下预培育10分钟。以7 x 104细胞/孔的量一式三份地置在所述板内， 并且使其在2mM MgCl2的存在下在37℃下附着1小时。以PBS洗涤细 胞，并以5％戊二醛使附着的细胞固定30分钟。

接着在37℃下以0.1％结晶紫洗涤和染色细胞1小时。以10％乙酸洗 涤所述板并溶解所掺入的染料。使用Spectramax Plus 384微量滴定板读取 器在570nm下测量吸收度，并以SoftMaxPro(Molecular Devices)分析。扣 除在BSA上的最小结合量。利用XL-FIT测定IC50值。

2.2.用HUVEC的迁移分析

迁移分析利用改良的Boyden槽而进行，所述槽由在24孔伴组织盘(BD) 中的Fluoroblock Transwell膜滤器(8μm孔)组成。每个组使用三个孔。

在室温下，在transwell膜的下表面上涂覆以胰凝乳蛋白酶的纤连蛋白 片段(10μg/ml；Chemicon)，并以2％BSA封闭1小时。以PBS漂洗后， 将transwell置于伴板中，其具有含指定的化合物浓度和化学引诱物(10 ng/ml bFGF；Promocell)的700μl无血清的培养基。

在37℃下在湿润的5％ CO2培育器内，将HUVEC保存在标准培养基 (内皮细胞生长培养基；Promocell，含补充混合物和2％FCS)中。细胞生 长至70-90％汇合，在含0.5％ FCS、0.1％ BSA和无补充物的培养基内休眠 16小时。除去培养基，加入无血清的培养基(0％ FCS；0.1％ BSA，无补充 物)，历时1.5小时。以胰蛋白酶使细胞脱附，调整细胞悬浮液至1 x 105/ml。 在细胞中加入指定的化合物浓度。细胞与化合物预培育15分钟，接着将 250μl细胞悬浮液接入transwell中。使细胞在含5％ CO2的培育器内在37 ℃下迁移3小时。接着，将transwell转移至含有在HBSS中的Calcein AM (4μM；Molecular Probes)的24孔伴组织板(companion tissue plate)中，并再 培育2小时。在荧光读数器中在激发/发射585/538nm下读板。

结果以对照(在无化合物和化学引诱物的无血清的培养基中的细胞)的 百分比表示。

2.3.纤维蛋白凝胶中的管形成测定

实验是改良自Korff和Augustin 1999 J Cell Sci(细胞科学杂志)112， 3249的原始公开的方法。简言之，根据所述制备球状体(Korff和Augustin 1998 J Cell Biol(细胞生物学杂志)143，1341)，其通过吸取500个内皮细胞 (HUVEC，PromoCell，Heidelberg，德国)以悬滴的方式移至塑料碟上使球状 体聚集一夜而进行。收集球状体，将50个球状体接入900μl纤维蛋白溶 液(2mg/ml)中，并移液至24孔板中的各个孔中以使纤维蛋白凝胶聚合。 在30分钟后通过吸取100μl的10倍浓度的工作稀释液在凝胶的上方而加 入不同浓度的测试化合物。另外以VEGF[25ng/ml]或bFGF[25ng/ml]刺 激内皮细胞球体。将所述板在37℃下培育24小时。在实验培育期的终点， 通过添加多聚甲醛而固定碟。使用Olympus IX50倒立式显微镜和数字成 像软件analySIS(软成像系统(Soft imaging system)，Münster，德国)，通 过自动影像分析系统测量每个球体的累积芽长度而定量内皮细胞的萌芽 密度。分析10个随机选择的球状体的累积芽长度的平均值作为各个数据 点。

表2

所选择化合物在1.1至2.2节中所述的不同的功能分析中的体外活性

         化合物 编号              IC50       α5β1[nM] IC50      αbIIbβ3           [μM]     细胞黏附分析的 IC50                          α5β1[μM]    迁移分析 (HUVEC)           [μM]    8 <100 >1 <2 <10 11 >100 >1 >20 - 20 >100 >1 2-20 - 23 <100 >1 <2 <10 29 <100 >1 2-20 >20 75 <100 >1 <2 - 114 <100 >1 <2 <10 120 <100 >1 <2 <10 147 <100 >1 <2 - 262 <100 >1 2-20 - 266 <100 >1 <2 - 269 <100 >1 >20 -

在说明书、序列表、权利要求书和/或附图中公开的本发明的特征可以 单独和以其任何组合实行，以不同形式实现本发明。