本发明的医用贴剂是在支持体的一面依次层叠有粘合剂层和剥离 衬的结构的医用贴剂。
作为本发明的粘合剂层含有的(A)成分粘合性聚合物A,优选使 用溶解或分散于在医用贴剂
制造过程的加热干燥时挥散的
溶剂中的含 有甲基丙烯酸2-乙酰乙酰氧乙基酯和其他乙烯基单体作为构成成分的 共聚物。
相对粘合性聚合物A的共聚物总量,本发明的医用贴剂中使用的 粘合性聚合物A中的甲基丙烯酸2-乙酰乙酰氧乙基酯的含量优选为1
质量%~50质量%,更优选为10质量%~50质量%,特别优选为10 质量%~45质量%。该含量小于1质量%时,发明的效果不足,另外, 该含量大于50重量%时,贴附力差,所以不理想。
另外,作为与甲基丙烯酸2-乙酰乙酰氧乙基酯共聚的其他乙烯基 单体,只要可以与甲基丙烯酸2-乙酰乙酰氧乙基酯共聚即可,乙烯基 单体中的一个例子可以举出例如(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸 己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和(甲基)丙烯酸酸辛酯等烷基的碳 原子数为4个~10个的(甲基)丙烯酸烷基酯,还可以使用其他的选 自甲基丙烯酸甲酯、二丙
酮丙烯酰胺、二(甲基)丙烯酸四甘醇酯、 二(甲基)丙烯酸六甘醇酯、(甲基)丙烯酸2-羟基乙基酯等的一种或 两种单体。
作为粘合性聚合物A,最优选使用将甲基丙烯酸2-乙酰乙酰氧乙 基酯、丙烯酸2-乙基己基酯、二丙酮丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯以及 二甲基丙烯酸四甘醇酯共聚得到的共聚物。
粘合性聚合物A的制造可以使用用于丙烯酸类压敏性粘合剂的聚 合物的制造方法进行。下面给出其一个例子。在
甲苯、乙酸乙酯等于 贴剂制造过程的加热干燥时挥散的溶剂中,使用过氧化苯甲酰等聚合 引发剂使共聚单体共聚。
本发明的粘合剂层含有的(B)成分粘合性聚合物B是含有使烷基 的碳原子数为4个~10个的(甲基)丙烯酸烷基酯与其他乙烯基单体 共聚得到的共聚物的丙烯酸类粘合性聚合物,其与粘合性聚合物A不 同,构成成分不含甲基丙烯酸2-乙酰乙酰氧乙基酯。
作为烷基的碳原子数为4个~10个的(甲基)丙烯酸烷基酯,可 以举出(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸2- 乙基己酯以及(甲基)丙烯酸辛酯等,可以从中适当选择1种或2种 以上使用。烷基的碳原子数为4个~10个的(甲基)丙烯酸烷基酯的 含量为共聚物总量的40质量%以上。
作为粘合性聚合物B的构成单体的其他乙烯基单体,只要是能与 上述的烷基的碳原子数为4个~10个的(甲基)丙烯酸烷基酯共聚的 单体,即可使用,例如可以举出甲基丙烯酸甲酯、二丙酮丙烯酰胺、(甲 基)丙烯酸2-羟基乙基酯、N-乙烯基-2-吡咯啉酮、乙酸乙烯酯等,优 选适当使用1种或2种以上的乙烯基单体。
作为粘合性聚合物B的共聚物,优选甲基丙烯酸2-乙基己基酯、 丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和二丙酮丙烯酰胺的共聚物;丙烯酸2- 乙基己基酯、丙烯酸丁酯和丙烯酸甲酯的共聚物;丙烯酸2-乙基己基 酯、丙烯酸2-羟基乙基酯和乙酸乙烯酯的共聚物或者丙烯酸丁酯、丙 烯酸2-乙基己基酯和二丙酮酰胺的共聚物,将这些共聚物溶解或分散 在医用贴剂制造时挥散的溶剂中使用,其可以采用与粘合性聚合物A 的共聚物的制造方法相同的方法进行制造。另外,作为粘合性聚合物 B,可以使用具有上述构成成分的市售丙烯酸类压敏性粘合剂,例如ニ ツセツPE300(商品名,日本カ一バイト工业社生产,丙烯酸2-乙基 己基酯、丙烯酸2-羟基乙基酯和乙酸乙烯酯以17∶2∶1的比例共聚的共 聚物)等。
粘合性聚合物A和粘合性聚合物B的配比优选为1∶9~4∶1。如果 配比在该范围之外,则得不到适当的凝聚力、贴附力,所以不理想。 与仅使用粘合性聚合物A相比,混合使用粘合性聚合物A和粘合性聚 合物B,能改善粘合力,所以能够长期稳定使用。
本发明的医用贴剂的粘合剂层中有时可以添加用于提高粘合剂可 塑性的增塑剂、作为经皮吸收性药物的溶解剂或经皮吸收促进剂的亲 油性油状物。对作为亲油性油状物的增塑剂没有特别限制,例如可以 举出肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸乙酯、棕榈酸异丙酯、癸二酸二乙酯、
己二酸二异丙酯等
脂肪酸酯类;中链脂肪酸甘油酯等甘油酯类;或蓖 麻籽油等,可以混合使用其中的一种或其中的两种以上。其配合量取 决于医用贴剂的用途等,但只要为粘合剂层总重量的40质量%以下, 则配合使用时相容性没有问题。
对本发明的医用贴剂中配合使用的药物没有特别限制,只要是经 皮吸收性药物或局部外用药物,可以配合使用一种,或者混合2种以 上。作为药物,可以举出例如甾体
激素、非甾体
镇痛抗炎剂、精神稳 定剂、抗
高血压药、缺血性心脏病
治疗药、抗组胺药、抗哮喘药、抗 帕金森药、脑循环改善药、止吐药、抗抑郁药、抗痴呆药、斯耶格伦 综合征治疗药、抗心律不齐药、抗凝药、抗通
风药、抗
真菌药、麻药 性
镇痛药、β阻断剂、β1激动剂、β2激动剂、抗
肿瘤药、利尿药、抗 血栓药、组胺H1受体拮抗剂、组胺H2拮抗剂、抗过敏药、5-羟色胺 拮抗剂、抗高胆固醇药、局麻药以及戒烟辅助药等。
作为药物的溶解剂,只要是能溶解药物且没有皮肤刺激性的溶剂 即可使用,具体可以举出
乙醇、丙醇、异丙醇等低级醇类;己醇、辛 醇等中链醇;甘油、乙二醇、二甘醇等多元醇类;高级脂肪酸酯类; 聚乙烯醇;N-甲基-2-吡咯啉酮;クロタミトン等,这些溶剂可以单独 使用,也可混合2种以上作为药物的溶解剂使用,但药物的溶解剂并 不限于这些溶剂。
作为药物的经皮吸收促进剂,只要是通常可利用于医用贴剂的经 皮吸收促进剂,例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、己二酸二乙酯 等脂肪酸酯类;辛酸甘油单酯、辛酸甘油三酯、脱
水山梨醇脂肪酸酯 等脂肪酸多元醇酯类;1-薄荷醇、薄荷油、柠檬烯等萜品类等即可使用。
本发明的医用贴剂的粘合剂层中除了配合使用上述作为亲油性油 状物质的增塑剂、药物溶解剂、经皮吸收促进剂之外,还可以根据需 要配合使用其他赋形剂、
增粘剂等。
其他赋形剂包括例如
硅酸酐、轻质
二氧化硅等硅化合物;乙基纤 维素、甲基
纤维素、羧甲基
纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素 等纤维素衍
生物;聚乙烯醇等
水溶性高分子;二丁基羟基甲苯等抗氧 化剂;
高岭土、氧化
钛等的粉末,还可以可药用的范围添加其他香料、
着色剂等。
对增粘剂没有特别限制,可以适当使用脂环式饱和
烃树脂(合成 石油树脂)、松香酯衍生物、萜品类树脂、
酚醛树脂等。作为脂环式饱 和烃树脂,可以举出例如アルコンP-100(商品名,荒川化学工业生产) 等。作为松香酯衍生物,可以举出例如エステルガムH(商品名,荒 川化学工业生产)、KE-311(商品名,荒川化学工业生产)、KE-100(商 品名,荒川化学工业生产)等。作为萜品类树脂,可以举出例如YSレ ジン(商品名,ヤスハラケミカル社生产)等。这些增粘剂可以使用 一种,也可2种以上混合使用。对增粘剂虽然没有特别限制,相对于 粘合剂层总体,优选能够配合1~35质量%。
本发明的医用贴剂中所用的支持体可以使用医用贴剂中可以使用 的现有的任意支持体,根据使用的目的,可以使用聚乙烯、聚丙烯、 聚酯等的伸缩性或非伸缩性织布、非织布、布或编织物等布类;聚乙 烯、聚丙烯、聚酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯等塑料制膜或
氨 酯;聚氨酯等发泡性膜,这些可以单独使用,也可使用
层压体。
本发明的医用贴剂中使用的剥离衬用于在医用贴剂使用前保护粘 合剂层,使用时将其剥离使用。只要是现有已知的医用贴剂中使用的 剥离衬即可使用,还可以使用聚酯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯 酯共聚物树脂、聚氨酯、金属箔的
薄膜或组合这些材料的层压结构的 膜;在粘接粘合剂层的表面实施了硅氧烷处理的膜或膜表面蒸
镀有
铝 等金属的膜。
本发明的医用贴剂可以采用与在粘合剂层中使用丙烯酸类压敏性 粘合剂的现有的贴剂的制造方法相同的制造方法进行制造。也就是 说,下面举例说明。将粘合性聚合物A和粘合性聚合物B混合,并根 据需要混合增塑剂、药物以及其他添加剂,混合均匀后,均匀地涂布 在支持体上使之形成所需的厚度。涂布后,进行加热干燥,制成粘合 剂层。在其上
覆盖剥离衬后,切成所需大小,制成医用贴剂。另外, 还可以先将粘合剂层涂布在剥离衬,然后,覆盖支持体层来制造医用 贴剂。
在制成医用贴剂的加热干燥步骤中,随着溶剂的
蒸发挥散,本发 明中所用的含有具有乙酰乙酰基的甲基丙烯酸2-乙酰乙酰氧乙基酯作 为构成成分的共聚物的乙酰乙酰基发生自身交联,形成网状结构,大 量的增塑剂、经皮吸收性药物的溶解剂、经皮吸收促进剂等油状物质 被保持在该网状结构中。所以能使该医用贴剂含有大量的经皮吸收性 药物,并可在长时间内供给该药物。另外,本发明的粘合剂能够避免 使用多元胺、异氰酸酯化合物和多价金属
螯合物等交联剂,所以不用 担心这些交联剂的毒性,并且对皮肤没有刺激,在这点上,本发明的 粘合剂优异。另外,即使长期使用,由于凝聚力、贴附力的长期持续, 所以在稳定性方面也是优异的。
实施例下面基于实施例对本发明的医用贴剂中使用的粘合剂进行更具体 地说明,但这些不对本发明构成限定。
本发明的贴剂中所用的粘合性聚合物A和粘合性聚合物B的制造 方法如下述的粘合剂1~5所示。
[粘合剂1的制造]
在带有ジムロ一ト冷却器、
温度计、氮气导入管以及搅拌桨的2 升四颈瓶中加入157.5g丙烯酸2-乙基己基酯、35g甲基丙烯酸2-乙酰 乙酰氧乙基酯、80.5g二丙酮丙烯酰胺、76g甲基丙烯酸甲酯、1.3g二 甲基丙烯酸四甘醇酯,加入525g作为溶剂的乙酸乙酯,溶解至均匀。 以100ml/分钟的流量导入氮气的同时,升温至75℃。在75℃保持30 分钟后,将0.21g作为聚合引发剂的过氧化苯甲酰溶解在5g乙酸乙酯 中添加到上述四颈瓶中,将外部温度设定在85℃。投入引发剂后,在3、 5、7小时后分三次投入300g甲苯,每次投入100g。聚合中持续以100ml/ 分钟的流量吹入氮气。投入最后的甲苯经12小时后,投入0.35g过氧 化苯甲酰作为追加催化剂,其后将外部温度设定为95℃,加
热处理12 小时后冷却,得到粘合剂1。
粘合剂1的溶液的物性
溶液
粘度(以B型
粘度计测定):30000mPa·S
固体成分(150℃处理1小时):28.5%
[粘合剂2、3的制造]
与粘合剂1的制造中所示的方法同样操作,制造粘合剂2和粘合 剂3。
[粘合剂4、5的制造]
不含甲基丙烯酸2-乙酰乙酰氧乙基酯的粘合性聚合物B的粘合剂 4以及粘合剂5采用与粘合剂1的制造中所示的方法同样进行制造。
[粘合剂6]
使用市售的溶剂型丙烯酸类粘合剂ニツセツPE300(商品名,日 本カ一バイド工业生产)作为不含甲基丙烯酸2-乙酰乙酰氧乙基酯的 粘合性聚合物B的粘合剂6。
[粘合剂1~6的组成]
粘合剂1~6的组成如表1所示。
[表1]
表1:粘合剂1~6的组成 单体组成 粘合性聚合物A 粘合性聚合物B 粘合剂1 粘合剂2 粘合剂3 粘合剂4 粘合剂5 粘合剂6 AAEM 10.0 20.0 45.0 - - - DAAM 23.0 19.7 11.4 23.1 - - MMA 21.7 18.4 10.1 25.1 25.8 - 2EHA 45.0 41.6 33.2 26.0 37.1 85.0 TEGDMA 0.3 0.3 0.3 - - - BA - - - 25.8 37.1 - 2HEA - - - - - 10.0 VA - - - - - 5.0
粘合剂1~6的溶剂全部使用乙酸乙酯和甲苯的混合溶剂。
AAEM:甲基丙烯酸2-乙酰乙酰氧乙基酯、DAAM:二丙酮丙烯 酰胺、MMA:甲基丙烯酸甲酯、2EHA:丙烯酸2-乙基己基酯、 TEGDMA:二甲基丙烯酸四甘醇酯、BA:丙烯酸丁酯、2HEA:丙烯 酸2-羟基乙基酯、VA:乙酸乙烯酯
[实施例1]
向螺口瓶中量取40g粘合剂1、接着量取7.1g粘合剂6,在瓶中搅 拌一小时以上。使用涂布测试机(LTE-S、Wener Mathis AG社生产) 在支持体(聚酯膜)上涂布该液体并使干燥后的覆膜重量为约 140mg/10cm2,干燥后,覆盖剥离衬(经硅氧烷处理的聚酯膜)使剥离 衬的硅氧烷面与粘合剂相接,得到实施例1的医用贴剂。
[实施例2]
向螺口瓶分别量取40g粘合剂1,接着量取7.1g粘合剂6,最后量 取3.6g肉豆蔻酸异丙酯,在瓶中搅拌一小时以上。使用涂布测试机 (LTE-S、Wener Mathis AG社生产)在支持体(聚酯膜)上涂布该液 体并使干燥后的覆膜重量为约140mg/10cm2,干燥后,覆盖剥离衬(经 硅氧烷处理的聚酯膜)使剥离衬的硅氧烷面与粘合剂相接,得到实施 例2的医用贴剂。
[实施例3~21以及比较例1~5]
以与实施例1或实施例2的制造方法相同的方法制造实施例3~21 以及比较例1~5。
[医用贴剂的组成]
实施例1~21的医用贴剂以及比较例1~5的医用贴剂如下述表2 所示。
[表2]
表2医用贴剂 实施例 混合比(质量%) 粘合性聚合物A 粘合性聚合物B 油状物质** 1 粘合剂1 80 粘合剂6 20 - 2 粘合剂1 64 粘合剂6 16 IPM 20 3 粘合剂1 72 粘合剂6 18 IPM 10 4 粘合剂1 56 粘合剂6 14 IPM 30 5 粘合剂1 48 粘合剂6 12 IPM 40 6 粘合剂1 64 粘合剂6 16 DES 20 7 粘合剂1 64 粘合剂6 16 DPA 20 8 粘合剂1 64 粘合剂6 16 MFTG 20 9 粘合剂1 64 粘合剂6 16 蓖麻籽油20 10 粘合剂2 70 粘合剂6 30 - 11 粘合剂2 56 粘合剂6 24 IPM 20 12 粘合剂3 80 粘合剂6 20 - 13 粘合剂3 70 粘合剂6 30 - 14 粘合剂3 60 粘合剂6 40 - 15 粘合剂3 50 粘合剂6 50 - 16 粘合剂3 40 粘合剂6 40 IPM 20 17 粘合剂3 40 粘合剂6 60 - 18 粘合剂3 30 粘合剂6 70 - 19 粘合剂3 20 粘合剂6 80 - 20 粘合剂3 10 粘合剂6 90 - 21 粘合剂3 40 粘合剂4 40 IPM 20 比较例1 粘合剂3 100 - - 比较例2 粘合剂3 80 - IPM 20 比较例3 - 粘合剂4 80 IPM 20 比较例4 粘合剂5 80 IPM 20 比较例5 粘合剂6 80 IPM 20
*IPM:肉豆蔻酸异丙酯、DES:癸二酸二乙酯、
DPA:己二酸二异丙酯、MFTG:中链脂肪酸甘油三酯
[实施例22]
向螺口瓶分别量取40g粘合剂1,接着量取7.1g粘合剂6,最后量 取1.6g酮络芬,在瓶中搅拌一小时以上。使用涂布测试机(LTE-S、 Wener Mathis AG社生产)在聚酯膜制支持体上涂布该液体并使干燥 后的覆膜重量为约140mg/10cm2,干燥后,覆盖经硅氧烷处理的聚酯膜 制剥离衬使剥离衬的硅氧烷面与粘合剂相接,得到实施例22的医用贴 剂。得到的制剂中的酮络芬为10质量%。
[实施例23]
向螺口瓶分别量取38g粘合剂1,接着量取6.8g粘合剂6,在量取 3.8g肉豆蔻酸异丙酯,最后量取2g酮络芬,在瓶中搅拌一小时以上。 使用涂布测试机(LTE-S、Wener Mathis AG社生产)在聚酯膜制支持 体上涂布该液体并使干燥后的覆膜重量为约140mg/10cm2,干燥后,覆 盖经硅氧烷处理的聚酯膜制剥离衬使剥离衬的硅氧烷面与粘合剂相 接,得到实施例23的医用贴剂。得到的制剂中的酮络芬为10质量%。
[比较例6~9]
比较例6中,向螺口瓶量取粘合剂6、酮络芬,在瓶中搅拌1小时 以上,然后与实施例22同样操作,制成医用贴剂。比较例7中,进一 步加入肉豆蔻酸异丙酯制成医用贴剂。比较例8和9中,除了比较例6 和7的成分外,加入异氰酸酯交联剂制成医用贴剂。
[医用贴剂的组成]
实施例22~23以及比较例6~9的医用贴剂见表3。
[表3]
表3医用贴剂 实施例 混合比(质量%) 粘合剂1 粘合剂6 交联剂* 药物 增塑剂** 22 70 20 - 10 - 23 56 14 - 10 IPM 20 比较例6 - 90 - 10 - 比较例7 - 70 - 10 IPM 20 比较例8 - 89.9 0.1 10 - 比较例9 - 69.9 0.1 10 IPM 20
*:异氰酸酯交联剂(CK 101,日本カ一バイド工业社生产)
**:IPM:肉豆蔻酸异丙酯
[测试例]
从凝聚力、贴附力以及与油状物质的相容性的
角度,使用本发明 的实施例1~23和比较例1~9的医用贴剂,以下述的(功能)测试法 对粘合特性进行评价。
1)凝聚力测试
剥去医用贴剂的剥离衬,用
手指触压粘合剂面,基于下述评价标 准进行评价。
评价标准
○:与使用天然
橡胶乳液的市售含吲哚美辛的贴剂S、市售的含联 苯乙酸的贴剂F同种程度的凝聚力
△:与使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物的市售含酮络芬的贴剂 M、市售的含氟比落芬的贴剂Y同种程度的凝聚力
×:市售品以下的凝聚力
-:凝聚力明显过低(半固态的状态)而不能评价
2)贴附力测试
剥去医用贴剂的剥离衬,用手指触压粘合剂面,基于下述评价标 准进行评价。
评价标准
○:与使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物的市售含酮络芬的贴剂 M、市售的含氟比落芬的贴剂Y同种程度的贴附力
△:与使用天然橡胶乳液的市售含吲哚美辛的贴剂S、市售的含联 苯乙酸的贴剂F同种程度的贴附力
×:市售品以下的贴附力
-:凝聚力明显过低(半固态的状态)而不能评价
3)与油状物的相容性的评价
剥离医用贴剂的剥离衬,用光学
显微镜观察剥离衬的表面有无液 状物质附着,基于下述的评价标准进行评价。
评价标准
○:剥离衬表面上无液状物质
×:剥离衬表面上有液状物质
-:凝聚力明显过低(半固态的状态)而不能评价
/:由于未配合使用油状物质所以未评价
4)评价结果
对本发明的实施例1~23和比较例1~9的医用贴剂的凝聚力、贴 附力以及粘合剂与油状物质的相容性实施评价。其结果见表4。
[表4]
表4:医用贴剂的凝聚力、贴附力以及与油状物质的相容性 实施例 凝聚力 贴附力 相容性 1 ○ ○ / 2 ○ ○ ○ 3 ○ ○ ○ 4 ○ ○ ○ 5 △ ○ ○ 6 ○ ○ ○ 7 ○ ○ ○ 8 ○ ○ ○ 9 ○ ○ ○ 10 ○ ○ / 11 ○ ○ ○ 12 ○ △ / 13 ○ ○ / 14 ○ ○ / 15 ○ ○ / 16 ○ ○ ○ 17 ○ ○ / 18 ○ ○ / 19 ○ ○ / 20 ○ ○ / 21 ○ ○ ○ 22 ○ ○ / 23 ○ ○ ○ 比较例1 ○ × / 比较例2 ○ × × 比较例3 × - - 比较例4 × - - 比较例5 × - - 比较例6 × - / 比较例7 × - - 比较例8 × - / 比较例9 × - -
比较例1、2的医用贴剂虽然凝聚力优异,但贴附力以及油状物质 与粘合剂的相容性不足,另外比较例3~9的医用贴剂的任意评价项目 均不令人满意。与此相对,本发明的实施例1~23的医用贴剂无论是 配合有药物或未配合有药物,均有优异的凝聚力、贴附力以及油状物 质与粘合剂的相容性。
专利文献1:特开2000-44904号
公报专利文献2:特开2000-38337号公报
专利文献3:特公平7-57863号公报
专利文献4:特开平6-108033号公报