经皮吸收型制剂
阅读：94发布：2020-05-15
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1.经皮吸收型制剂，为具有支撑体和粘合剂层的经皮吸收型制剂，其中，粘合剂层含有碱性药物和水溶性高分子。
2.根据权利要求1所述的经皮吸收型制剂，粘合剂层包含多层，其中，粘合剂层包括药物存积层和皮肤粘接层，所述药物存积层为含有碱性药物和水溶性高分子的药物存积层，并含有10～60质量％的所述碱性药物。
3.根据权利要求1或2所述的经皮吸收型制剂，其中，碱性药物为比索洛尔。
4.根据权利要求1或2所述的经皮吸收型制剂，其中，碱性药物为氟伏沙明。
5.根据权利要求1～4中任意一项所述的经皮吸收型制剂，其中，水溶性高分子为选自纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮和氨基烷基(甲基)丙烯酸酯共聚物中的1种或2种以上。
6.根据权利要求5所述的经皮吸收型制剂，其中，纤维素衍生物为羟丙基纤维素。
7.根据权利要求2～6中任意一项所述的经皮吸收型制剂，其中，药物存积层中的药物与水溶性高分子的重量比为15∶85～70∶30。
8.根据权利要求2～7中任意一项所述的经皮吸收型制剂，其中，皮肤粘接层含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
9.根据权利要求8所述的经皮吸收型制剂，其中，皮肤粘接层进一步含有选自由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物以外的合成橡胶、粘合树脂和增塑剂构成的组中的1种或2种以上。
10.根据权利要求9所述的经皮吸收型制剂，其中，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物以外的合成橡胶为选自由聚异丁烯、异戊二烯橡胶、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-丁二烯橡胶构成的组中的1种或2种以上。
11.根据权利要求9或10所述的经皮吸收型制剂，其中，粘合树脂为选自由松香衍生物、脂环族饱和烃树脂、脂肪族类烃树脂、萜烯树脂和马来酸树脂构成的组中的1种或2种以上。
12.根据权利要求9～11中任意一项所述的经皮吸收型制剂，其中，增塑剂为选自由石油类油、角鲨烷、角鲨烯、植物类油、硅油、二元酸酯、液态橡胶、液态脂肪酸酯类、二乙二醇、聚乙二醇、水杨酸二元醇酯、丙二醇、二丙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯和克罗米通构成的组中的1种或2种以上。
13.根据权利要求1～12中任意一项所述的经皮吸收型制剂，其中，粘合剂层进一步含有选自由溶解剂、经皮吸收促进剂、抗氧化剂、填充剂、交联剂、防腐剂和紫外线吸收剂构成的组中的1种或2种以上。
14.根据权利要求13所述的经皮吸收型制剂，其中，溶解剂和/或吸收促进剂是选自由碳链数为6～20的，饱和或不饱和的，环状、直链状或支链状的，脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺、醚类、芳族类有机酸、芳族类醇、芳族类有机酸酯及醚、以及乳酸酯类、乙酸酯类、单萜烯类化合物、倍半萜烯类化合物、氮酮、氮酮衍生物、1-[2-(癸硫基)乙基]吡咯烷-2-酮、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类(Span类)、聚山梨酯类(Tween类)、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯硬化蓖麻油类、聚氧乙烯烷基醚类、蔗糖脂肪酸酯类和植物油构成的组中的1种或2种以上。
15.根据权利要求2～14中任意一项所述的经皮吸收型制剂，其中，药物存积层与皮肤粘接层的厚度之比为1∶3～5∶1。
16.通过将药物存积层与皮肤粘接层贴合来制备权利要求2～15中任意一项所述的经皮吸收型制剂的方法。
经皮吸收型制剂
技术领域
背景技术
[0002] 为了给予药物得到药效，通常使用经口给药的方法，然而经皮给药法与经口给药法相比具有很多优点。例如，在经口给药法中，由肠吸收的药物在其优选的位置表现出药效之前首先在肝脏中受到代谢，其多半量被分解，与此相对地，在经皮给药法中，被吸收的药物在体内循环时最初不会通过肝脏，因此具有不会由于在肝脏中代谢而其药效减少到严重的程度的优点。此外，经皮给药法中，还具有药物效果持续、具有恒定方式的药物释放特性的优点。
[0003] 此外，作为经皮给药法的优点，利用缓释化维持恒定的血药浓度，由此期待减轻副作用。其中，可以长期(1天～7天)给药的经皮给药制剂从患者的依从性方面考虑有优选的趋势。为了制成这种长期(1天～7天)给药制剂，由于有必要通过给药期间经皮吸收有效量的药物，因此必须使大量的药物保持在制剂中。若考虑到实用上的制剂面积和制剂厚度，有必要以尽可能高浓度(至少10质量％以上、优选20质量％以上、更优选30质量％以上)在制剂中含有药物。然而，由于大多数碱性药物对于橡胶类粘合剂、硅氧烷类粘合剂的溶解性低，难以确保粘合剂的物性的同时以10质量％以上的高浓度在这些粘合剂中含有保持碱性药物。另一方面，为了制备含有10质量％以上的高浓度的碱性药物的经皮给药制剂，使用极性高的丙烯酸粘合剂在对于药物的溶解性方面有利，然而大多数碱性药物的情况下，有可能与作为丙烯酸粘合剂的构成单体的丙烯酸烷基酯、丙烯酸等反应而导致药物含量降低等问题。
[0005] 比索洛尔在现在临床场合仅以经口剂的方式使用，由于高β1选择性，对支气管的影响比较小。然而，经口给予比索洛尔时，有可能产生心动过缓、眩晕、倦怠感等症状，从长期血药浓度的稳定化及效果的持续性观点考虑，与经口给药相比，期待开发利用贴剂等的经皮给药制剂。
[0006] 此外，氟伏沙明也为碱性药物，是作用于突触中的5-羟色胺的再吸收的选择性5-羟色胺重摄取抑制药，是抗抑郁药。
[0007] 氟伏沙明等SSRI(选择性5-羟色胺重摄取抑制药)对患者经口给药时，有可能存在恶心、腹泻、消化道障碍等副作用，进而还产生停药等依从性降低的不良问题。因此，近年对经口给药以外的给药方法进行了研究。
[0008] 鉴于这种现状，提出了制成含有比索洛尔的经皮吸收型制剂、特别是贴剂的技术(专利文献1～4)。例如，在专利文献4中公开了通过在支撑体和含有比索洛尔的药物存积层上层压皮肤粘接层，可以长时间、稳定地经皮给予药物的经皮吸收制剂。然而，由于药物存积层使用丙烯酸粘合剂，如上所述在长期保存时药物含量有可能降低。
[0009] 此外，在专利文献5中提出了含有选择性5-羟色胺重摄取抑制成分作为药理活性成分的贴剂。然而，该文献中，由于使水溶性分子含有在贴剂中，未含有高浓度的碱性药物，此外也未提供实现此目的的技术方案。
[0010] 进一步地，在专利文献6中公开了包含药剂非透过性的衬里剂层(裹打ち剤層)、衬里剂层与药剂释放层之间的含有5-羟色胺受体拮抗药的药剂存积层、和包含可控制药剂的释放的压敏性粘接剂层的药剂释放层的至少具有3个层的经皮治疗用装置。然而，该文献中，未含有高浓度的碱性药物，此外也未提供实现此目的的技术方案。
[0011] 专利文献
[0012] 专利文献1：日本特开2007-99759号公报
[0013] 专利文献2：日本特开2003-313122号公报
[0014] 专利文献3：日本特开2008-247899号公报
[0015] 专利文献4：国际公开第2007/99966号小册子
[0016] 专利文献5：日本特开2007-284378号公报
[0017] 专利文献6：国际公开第98/25592号小册子
发明内容
[0018] 因此，本发明人至此得到了下述认识，即应该制备比索洛尔、氟伏沙明等碱性药物以高浓度含有在制剂中的同时可以长期稳定地给药，且制剂物性、药物的经时稳定性(含量稳定性)也优异的经皮吸收型制剂。即，本发明的课题在于，提供可以持续性地且以恒定的浓度从长期(1～7天)制剂释放碱性药物，进而尽管制剂中含有大量的药物，药物的经时性的含量降低也少，其制备工序也容易的经皮吸收型制剂。
[0019] 本发明人为了解决上述课题而进行深入研究结果发现，通过在经皮吸收型制剂中形成在支撑体侧具有含碱性药物和水溶性高分子的粘合剂层的结构，可以含有高浓度的碱性药物，从而完成本发明。
[0020] 即，本发明涉及的上述经皮吸收型制剂，为具有支撑体和粘合剂层的经皮吸收型制剂，其中，粘合剂层含有碱性药物和水溶性高分子。
[0021] 进一步地，本发明涉及的上述经皮吸收型制剂，为粘合剂层包含多层的上述经皮吸收型制剂，其中，粘合剂层包括药物存积层和皮肤粘接层，所述药物存积层为含有碱性药物和水溶性高分子的药物存积层，并含有10～60质量％的所述碱性药物。
[0022] 此外，本发明涉及的上述经皮吸收型制剂，其中，碱性药物为比索洛尔。
[0023] 进一步地，本发明涉及的上述经皮吸收型制剂，其中，碱性药物为氟伏沙明。
[0025] 进一步地，本发明涉及的上述经皮吸收型制剂，其中，纤维素衍生物为羟丙基纤维素。
[0026] 此外，本发明涉及的上述经皮吸收型制剂，其中，药物存积层中的药物与水溶性高分子的重量比为15∶85～70∶30。
[0027] 进一步地，本发明涉及的上述经皮吸收型制剂，其中，皮肤粘接层含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
[0029] 进一步地，本发明涉及的上述经皮吸收型制剂，其中，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物以外的合成橡胶为选自由聚异丁烯、异戊二烯橡胶、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-丁二烯橡胶构成的组中的1种或2种以上。
[0031] 进一步地，本发明涉及的上述经皮吸收型制剂，其中，增塑剂为选自由石油类油、角鲨烷、角鲨烯、植物类油、硅油、二元酸酯、液态橡胶、液态脂肪酸酯类、二乙二醇、聚乙二醇、水杨酸二元醇酯、丙二醇、二丙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯和克罗米通构成的组中的1种或2种以上。
[0033] 进一步地，本发明涉及的上述经皮吸收型制剂，其中，溶解剂和/或吸收促进剂是选自由碳链数为6～20的，饱和或不饱和的，环状、直链状或支链状的，脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺、醚类、芳族类有机酸、芳族类醇、芳族类有机酸酯及醚、以及乳酸酯类、乙酸酯类、单萜烯类化合物、倍半萜烯类化合物、氮酮、氮酮衍生物、1-[2-(癸硫基)乙基]吡咯烷-2-酮(Pyrrothiodecane、ピロチオデカン)、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类(司盘(Span)类)、聚山梨酯类(吐温(Tween)类)、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯硬化蓖麻油类、聚氧乙烯烷基醚类、蔗糖脂肪酸酯类和植物油构成的组中的1种或2种以上。
[0034] 此外，本发明涉及的上述经皮吸收型制剂，其中，药物存积层与皮肤粘接层的厚度之比为1∶3～5∶1。
[0035] 进一步地，本发明涉及的方法，通过将药物存积层与皮肤粘接层贴合来制备上述经皮吸收型制剂。
[0036] 本发明的经皮吸收型制剂，制法容易，可以长时间持续地以稳定的皮肤透过速度经皮吸收药物，且药物的经时稳定性优异，对皮肤的粘合性也优异，皮肤刺激也少，因此对于广泛的疾病的治疗非常有用。附图说明
[0037] [图1]为表示裸小鼠皮肤透过性试验的结果的图。(试验例3)
[0038] [图2]为表示人皮肤透过性试验的结果的图。(试验例4)
具体实施方式
[0039] 本发明的经皮吸收型制剂为包含支撑体和粘合剂层的贴剂，粘合剂层含有碱性药物和水溶性高分子。
[0040] 此外，在本发明的经皮吸收型制剂中，粘合剂层被分为2层以上的多层，作为用于粘贴在皮肤上的距离支撑体最远的层，存在皮肤粘接层，在支撑体与皮肤粘接层之间存在药物存积层，在药剂的缓释性方面优选。
[0041] 本发明的经皮吸收型制剂的支撑体，若为可以负载粘合剂层的支撑体则不特别限定，可以使用伸缩性或非伸缩性的支撑体。例如从织布、编布、不织布、聚氨酯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、铝片等或它们的复合原材料，或它们的层压体中选择，不特别限定。
[0042] 特别优选为由聚对苯二甲酸乙二醇酯形成的伸缩性或非伸缩性的片。
[0043] 本发明的经皮吸收型制剂中的粘合剂层含有药物和水溶性高分子。对水溶性高分子不特别限定，可以举出纤维素衍生物(羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素等)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、氨基烷基(甲基)丙烯酸酯共聚物。
[0044] 其中，从可以保持大量(高浓度)的比索洛尔、氟伏沙明等熔点低，碱性的药物，药物的含量稳定行良好，进而粘合剂层的物性良好(凝聚性良好、无渗出·冷流)方面考虑，优选使用羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、氨基烷基(甲基)丙烯酸酯共聚物。
[0045] 若为含有这种水溶性高分子的粘合剂层，则可以高浓度且稳定地含有比索洛尔、氟伏沙明等碱性药物，粘合剂层的物性也良好。
[0046] 而且，本发明的粘合剂层不含有水、碳原子数为1～6的低级醇由于可以确保物性(凝聚性良好、无渗出·冷流)，所以优选。
[0047] 此外，水溶性高分子的分子量(表示粘度)对凝聚力、硬度等粘合剂层的物性有影响。特别是羟丙基纤维素的分子量(表示粘度)优选为1.0mPa·s～4000mPa·s，更优选为1.0mPa·s～400mPa·s。
[0048] 作为本发明的经皮吸收型制剂中使用的药物，不特别限定，具体地说，可以举出催眠·镇静剂、退热消炎镇痛剂、甾体类抗炎症剂、兴奋·觉醒剂、精神神经用剂、激素剂、局部麻醉剂、泌尿器官用剂、骨骼肌松弛剂、生殖器官用剂、抗癫痫剂、自主神经用剂、抗震颤麻痹剂、利尿剂、呼吸兴奋剂、抗偏头痛剂、抗组胺剂、支气管扩张剂、强心剂、冠状血管扩张剂、末梢血管扩张剂、禁烟辅助剂、降压剂、心律失常用剂、抗恶性溃疡剂、高脂血症剂、降血糖剂、消化性溃疡治疗剂、利胆剂、消化道运动改善剂、肝脏疾病用剂、抗过敏剂、抗病毒剂、抗生素、习惯性中毒用剂、食欲抑制剂、化学疗法剂、血液凝固促进剂、抗阿尔茨海默氏病剂、5-羟色胺受体拮抗止吐剂、痛风治疗剂、麻药类的镇痛药等。
[0049] 作为本发明的经皮吸收型制剂中使用的药物，上述药物中，优选为降压剂(α阻断剂、β阻断剂、Ca拮抗药、ACE抑制药、血管紧张素II受体拮抗药)，特别优选为β阻断药，其中比索洛尔由于本发明的效果显著而最优选。
[0050] 此外，作为本发明的经皮吸收型制剂中使用的药物，上述药物中，优选为精神神经用剂(抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂药、抗焦虑药)，特别优选为抗抑郁药、其中，氟伏沙明等选择性5-羟色胺重摄取抑制药由于本发明的效果显著而最优选。
[0051] 进一步地，药物以游离碱或可药用的盐方式使用。
[0052] 作为可药用的盐，不特别限定，可以举出例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐等。
[0053] 配合在本发明的经皮吸收型制剂中的药物的含量，为了可以通过长时间(1～7天)粘贴期间来经皮给予对于治疗来说有效量的药物，通常，以粘合剂层或药物存积层的总量作为基准，为10～60质量％，优选为20～50质量％，进一步优选为30～50质量％。
[0054] 药物可以以溶解状态、过饱和结晶状态或分散状态含有在药物存积层中。
[0055] 配合在本发明的经皮吸收型制剂中的药物的含量，若以粘合剂层或药物存积层的总量作为基准为10质量％以下，则由于在制剂的给药期间得不到充分的药物的皮肤透过性，所以有可能不优选，此外，若为60质量％以上，则有可能不能维持作为贴剂的充分的凝聚力、或含量稳定性有可能降低。本经皮吸收型制剂由于含有水溶性高分子，可以大量保持极性高的比索洛尔、氟伏沙明等碱性药物或它们的可药用的盐的同时，含量降低少。
[0056] 本发明的经皮吸收型制剂中，粘合剂层或药物存积层中的药物与水溶性高分子的含量比，从可以确保药物的经时稳定性和粘合剂层的物性(确保凝聚性、防止渗出、冷流)的方面考虑，为15∶85～70∶30是合适的，优选为25∶75～55∶45，进一步优选为35∶65～55∶45是合适的。
[0057] 本发明的经皮吸收型制剂中，优选形成粘合剂层具有含有碱性药物和水溶性高分子的药物存积层，和层压在药物存积层上、与皮肤抵接的皮肤粘接层的方式。此外，本发明的经皮吸收型制剂只要达到本发明的目的，则在支撑体与药物存积层之间或药物存积层与皮肤粘接层之间等可以进一步设置多层
[0058] 作为皮肤粘接层的基剂，不特别限定，例如可以使用橡胶类粘合剂、硅氧烷类粘合剂、丙烯酸粘合剂等，优选含有橡胶类粘合剂作为粘合剂成分。作为该橡胶类的粘合成分，可以特别优选使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
[0059] 本发明中，相对于药物存积层中使用的水溶性高分子极性高，橡胶类的粘合成分由于由不具有这种官能团的单体成分形成，极性低，物理化学性质大幅不同。本发明中，药物为比索洛尔、氟伏沙明时，通过将橡胶类的粘合成分的皮肤粘接层与含有水溶性高分子的药物存积层层压，可以有效地控制极性高的比索洛尔、氟伏沙明从药物存积层向皮肤粘接层转移，可以长时间持续性且稳定地经皮吸收比索洛尔、氟伏沙明。
[0060] 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物相对于皮肤粘接层的含量，若为5质量％以下则存在作为贴剂不能维持充分的透过性和凝聚力的趋势，若为30质量％以上则作为贴剂不能维持充分的粘合力，因此优选为5～30质量％。
[0061] 本发明的经皮吸收型制剂的皮肤粘接层，除了上述苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物之外，还可以进一步含有其它的合成橡胶，作为合成橡胶，不特别限定，可以合适地使用聚异丁烯、异戊二烯橡胶、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚硅氧烷等，可以单独使用它们中的1种或组合2种以上来使用。其中，特别优选为聚异丁烯，进一步优选将分子量不同的聚异丁烯2种以上组合来使用。作为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物以外的合成橡胶在皮肤粘接层中的含量，优选为1～30质量％，进一步优选为5～20质量％。
[0062] 此外，在本发明的经皮吸收型制剂的皮肤粘接层中，使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)和聚异丁烯(PIB)时，通过其组成比，可以自由地改变对皮肤的粘合性。例如若增多苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的配合比则可以减弱粘合力，相反地若增加聚异丁烯的配合比则可以增强粘合力。为了维持可以长时间粘贴的粘合力且剥离时不会产生对皮肤的粘合剂残留，SIS与PIB在皮肤粘接层中的优选的配合比为SIS/PIB＝70/30～40/60。
[0063] 进一步地，在本发明的皮肤粘接层中，在至少可以适用12小时的粘合力不充分时，优选含有粘合树脂，作为可以使用的粘合树脂，不特别限定，可以举出松香衍生物(例如松香、松香的甘油酯、氢化松香、氢化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂环族饱和烃树脂(例如アルコン(注册商标)P-100、荒川化学工业)、脂肪族类烃树脂(例如クイントン(注册商标)B170、日本ゼオン)、萜烯树脂(例如クリアロン(注册商标)P-125、ヤスハラケミカル)、马来酸树脂等。特别优选为氢化松香的甘油酯、脂环族饱和烃树脂、萜烯树脂。
[0064] 这些粘合树脂可以单独使用1种或组合2种以上来使用。对配合量不特别限定，但是在皮肤粘接层中优选为10～60质量％，更优选为20～60质量％，特别优选为30～50质量％。
[0065] 此外，本发明的经皮吸收型制剂的皮肤粘接层中可以含有增塑剂。作为增塑剂，不特别限定，可以举出石油类油(例如链烷烃类操作油、环烷烃类操作油、芳族类操作油等)、角鲨烷、角鲨烯、植物类油(例如橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油、花生油)、硅油、二元酸酯(例如苯二甲酸二丁酯、苯二甲酸二辛酯等)、液态橡胶(例如聚丁烯、液态异戊二烯橡胶)、液态脂肪酸酯类(肉豆蔻酸异丙基酯、月桂酸己基酯、癸二酸二乙基酯、癸二酸二异丙基酯)、二乙二醇、聚乙二醇、水杨酸二元醇酯、丙二醇、二丙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙基酯、克罗米通等。特别优选为液体石蜡、液态聚丁烯、肉豆蔻酸异丙基酯、癸二酸二乙基酯、月桂酸己基酯。
[0066] 这些增塑剂可以单独使用1种或组合2种以上来使用。对这些增塑剂的配合量不特别限定，但是在皮肤粘接层中，优选为5～50质量％，更优选为10～40质量％，特别优选为20～30质量％。
[0067] 进一步地，本发明中，根据需要在药物存积层和/或皮肤粘接层中可以配合溶解剂、经皮吸收促进剂、抗氧化剂、填充剂、交联剂、防腐剂、紫外线吸收剂等。
[0068] 作为溶解剂，若为对于药物具有溶解作用的化合物则可以为任意一种溶解剂。此外，作为吸收促进剂，可以为以往皮肤中发现吸收促进作用的化合物中的任意一种。
[0069] 作为溶解剂和/或吸收促进剂，不特别限定，可以举出例如碳链数为6～20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺、或醚类、芳族类有机酸、芳族类醇、芳族类有机酸酯或醚(以上可以为饱和、不饱和中的任意一种，此外可以为环状、直链状、支链状中的任意一种)、进而乳酸酯类、乙酸酯类、单萜烯类化合物、倍半萜烯类化合物、氮酮(Azone)、氮酮(Azone)衍生物、1-[2-(癸硫基)乙基]吡咯烷-2-酮、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类(司盘(Span)类)、聚山梨酯类(吐温(Tween)类)、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯硬化蓖麻油类(HCO类)、聚氧乙烯烷基醚类、蔗糖脂肪酸酯类、植物油等。
[0070] 作为抗氧化剂，不特别限定，优选为生育酚以及它们的酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、去甲二氢愈创木酸、二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚，作为填充剂，不特别限定，优选为碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(例如硅酸铝、硅酸镁、膨润土、高岭土等)、硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛，作为交联剂，不特别限定，优选为氨基树脂、酚醛树脂、环氧树脂、醇酸树脂、不饱和聚酯等热固化性树脂、异氰酸酯化合物、封端异氰酸酯化合物、有机类交联剂、金属或金属化合物等无机类交联剂。此外，作为防腐剂，不特别限定，优选为对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯，作为紫外线吸收剂，不特别限定，优选为对氨基苯甲酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸类化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二 烷衍生物。
[0071] 对上述溶解剂、经皮吸收促进剂、抗氧化剂、填充剂、交联剂、防腐剂、紫外线吸收剂的各自的配合量不特别限定，但是溶解剂、经皮吸收促机剂、抗氧化剂、填充剂、交联剂、防腐剂和紫外线吸收剂的总量，以粘合剂层的成分总量作为基准，或分别换算为药物存积层、皮肤粘接层，以各层中含有的成分总量作为基准，优选为0.01～20质量％，更优选为0.1～10质量％，特别优选为0.1～5质量％。
[0072] 此外，本发明的经皮吸收型制剂，在支撑体与药物存积层之间，药物存积层与皮肤粘接层之间，例如不特别限定，还可以进一步设置丙烯酸类粘合剂、橡胶类粘合剂、水溶性高分子、释放控制膜等层。
[0073] 药物存积层的厚度，若可以含有、保持对于规定的期间(1～7天)给予治疗量的药物来说充分的量则不特别限定，但是优选为25～400μm，更优选为50～300μm。
[0074] 皮肤粘接层的厚度，若在粘贴期间可以切实地粘贴制剂且可以控制药物的释放速度即可，不特别限定，但是优选为10～200μm，更优选为20～150μm。
[0075] 此外，对药物存积层与皮肤粘接层合并而成的粘合剂整体的厚度不特别限定，但是在无不适感、可以舒适地粘贴方面，优选为35～600μm，更优选为70～450μm。
[0076] 进一步地，药物存积层与皮肤粘接层的厚度之比，可以考虑到制剂的稳定性、药物的释放控制、粘贴性来任意设定，但是通常为1∶5～5∶1是合适的，更优选为1∶3～5∶1。
[0077] 本发明的贴剂的粘合剂层，可以在与支撑体相反侧的与皮肤接触的面上具有剥离片。作为剥离片，不特别限定，可以举出例如聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、聚氯化乙烯、聚偏二氯乙烯等的膜，高级纸与聚烯烃的层压膜等。这些剥离片优选对与粘合剂层接触一侧的面实施硅氧烷处理。通过硅氧烷处理在使用时可以容易地将剥离片从粘合剂层剥离。
[0078] 对本发明的经皮吸收型制剂的制备方法不特别限定，作为其方式之一，例如将水溶性高分子和药物溶解在水、乙醇等溶剂中，将得到的溶液涂布在脱模膜上，并进行干燥后，将支撑体粘接在药物存积层上，另一方面将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、合成橡胶、粘合树脂、增塑剂溶解在有机溶剂中形成溶液，将该溶液涂布在剥离片上，并进行干燥，由此形成皮肤粘接层，从先前得到的药物存积层剥离脱模膜，将它们贴合，由此可以制备本发明的经皮吸收型制剂。
[0079] 可以使用本发明的经皮吸收型制剂，长期(1天～7天)稳定地给予比索洛尔、氟伏沙明等碱性药物。换而言之，具有本发明的实施方式的结构的经皮吸收型制剂，由于从粘贴开始可以以时间推移所导致的变动少的状态维持高的皮肤透过速度(Flux值)，可以稳定地长时间维持血药浓度，因此在高血压症、抑郁病的治疗中，从依从性方面考虑优异。此外，如上所述可以通过利用通常的溶剂涂布法分别形成2层后，进行贴合的简便制法来制造，进一步地粘合力也优异，皮肤刺激性也小，因此即使长时间粘贴也不会剥离等，此外无皮肤的炎症，药物含量的经时性的减少少，所以作为经皮吸收型制剂是有用的。
[0080] 实施例
[0081] 以下通过实施例对本发明进行具体说明，但是本发明不被这些实施例所限定。而且，只要不特别另外说明，则“％”表示“质量％”。
[0082] [药物存积层的评价]
[0083]
[0084] 实施例1～14
[0085] 以形成上述处方表所示的配合比在各聚合物中加入乙醇使其溶解后，加入比索洛尔或氟伏沙明进行充分搅拌，得到涂布液。接着，将得到的涂布液涂布到聚对苯二甲酸乙二醇酯制脱模膜上后，干燥除去作为溶剂的乙醇，形成粘合剂层。形成规定的厚度(200μm)，进而与聚对苯二甲酸乙二醇酯制支撑体贴合，得到本发明的经皮吸收型制剂(实施例1～14)。
[0086] 比较例1～5
[0087] 向丙烯酸粘合剂溶液(含-COOH基型或含-OH基型、溶剂：乙酸乙酯·甲苯)中加入比索洛尔或氟伏沙明，充分搅拌，得到涂布液。接着，将得到的涂布液涂布到聚对苯二甲酸乙二醇酯制脱模膜上后，干燥除去作为溶剂的乙酸乙酯和甲苯，形成粘合剂层。形成规定的厚度(200μm)，进而与聚对苯二甲酸乙二醇酯制支撑体贴合，得到比较例1～5的经皮吸收型制剂。
[0088] [表2]
[0089]比较例6 比较例7 比较例8
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 19.0％ 13.5％ -
聚异丁烯(低分子量) 5.5％ 9.5％ 73.0％
聚异丁烯(高分子量) 2.5％ 4.0％ 12.0％
脂肪族饱和烃树脂 41.0％ 41.0％ -
液体石蜡 22.0％ 22.0％ 5.0％
比索洛尔 10.0％ 10.0％ 10.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 19.0％ 13.5％ -
聚异丁烯(低分子量) 5.5％ 9.5％ 73.0％
聚异丁烯(高分子量) 2.5％ 4.0％ 12.0％
脂肪族饱和烃树脂 41.0％ 41.0％ -
液体石蜡 22.0％ 22.0％ 5.0％
比索洛尔 10.0％ 10.0％ 10.0％
[0090] 比较例6～8
[0091] 如上述处方表所示的配合比所示，将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异丁烯(高分子量)、聚异丁烯(低分子量)、脂肪族饱和烃树脂、液体石蜡溶解在甲苯中后，加入比索洛尔充分搅拌，得到涂布液。接着，将得到的涂布液涂布到聚对苯二甲酸乙二醇酯制脱模膜上后，干燥除去溶剂，形成粘合剂层。形成规定的厚度(100μm)，进而与聚对苯二甲酸乙二醇酯制支撑体贴合，得到比较例6～8的经皮吸收型制剂。
[0092] 试验例1
[0093] [药物含量稳定性试验]
[0094] 将通过实施例1、4、7、10和13以及比较例1和4制备的经皮吸收型制剂裁断成2
10cm 的尺寸，得到试验中使用的样品。将通过在温度60℃、湿度75％的恒温恒湿槽中保存
2周和1个月的各样品的测定得到的比索洛尔或氟伏沙明的含量(Ni)、以及通过初期样品的测定得到的比索洛尔或氟伏沙明的含量(N0)的值代入到下式(1)所示的关系式得到的值(Ri)作为各样品中的比索洛尔或氟伏沙明的各条件下保存后的与初期相比的值(对初期值)(％)。
10cm 的尺寸，得到试验中使用的样品。将通过在温度60℃、湿度75％的恒温恒湿槽中保存
2周和1个月的各样品的测定得到的比索洛尔或氟伏沙明的含量(Ni)、以及通过初期样品的测定得到的比索洛尔或氟伏沙明的含量(N0)的值代入到下式(1)所示的关系式得到的值(Ri)作为各样品中的比索洛尔或氟伏沙明的各条件下保存后的与初期相比的值(对初期值)(％)。
[0095] Ri(％)＝Ni/N0×100 (1)
[0096] (抽出方法)
[0097] 将粘合剂层、四氢呋喃(10mL)加入到离心管中，振荡1小时。向其中加入内标物质(4-氨基苯甲酸异丙酯/甲醇溶液)后，用甲醇调整至50mL，进而振荡1小时。接着，通过高效液相色谱对各试验样品中的比索洛尔或氟伏沙明的含量进行定量。
[0098] [表3]
[0099] 表3药物含量稳定性
[0100]
[0101] 如表3所示，以丙烯酸粘合剂作为基剂的粘合剂层(比较例1和比较例4)中，经时性的药物含量的降低大，但是与其相比，以水溶性高分子作为基剂的粘合剂层(实施例1、4、7、10和13)中，药物含量稳定性优异。
[0102] 试验例2
[0103] [物性评价]
[0104] 对于实施例1、4、5、7、8和10以及比较例1、2、6、7和8的含有含比索洛尔粘合剂层的经皮吸收型制剂的物性，对凝聚力的强度和有无渗出进行评价。
[0105] [表4]
[0106] 表4物性评价
[0107]凝聚力 渗出
实施例1 △ ○
实施例4 ○ ○
实施例5 ○ ○
实施例7 ○ ○
实施例8 ○ ○
实施例10 × ○
比较例1 ○ ○
比较例2 ○ ○
比较例6 × ×
比较例7 × ×
比较例8 × ×
实施例1 △ ○
实施例4 ○ ○
实施例5 ○ ○
实施例7 ○ ○
实施例8 ○ ○
实施例10 × ○
比较例1 ○ ○
比较例2 ○ ○
比较例6 × ×
比较例7 × ×
比较例8 × ×
[0108] 凝聚力○：无拉丝、无出头(舌出し)
[0109] △：60℃下有出头，常温下无出头
[0110] ×：常温下有拉丝、出头
[0111] 渗出 ○：无渗出
[0112] ×：有渗出
[0113] 由表4的结果可知，含有以橡胶类粘合剂作为基剂的粘合剂层的经皮吸收型制剂(比较例6～8)中，由于产生药物的渗出、凝聚力也变弱，不能含有高浓度的药物。另一方面，含有以丙烯酸粘合剂作为基剂的粘合剂层的经皮吸收型制剂(比较例1和2)表现出良好的物性。此外，含有以水溶性高分子的聚乙烯吡咯烷酮(实施例1、4和5)或羟丙基纤维素(实施例7和8)作为基剂的粘合剂层的经皮吸收型制剂，凝聚力也强、不产生渗出、物性良好。
[0114] 由试验例1的结果可知，含有水溶性高分子和药物的实施例的药物存积层与比较例的药物存积层相比，药物的含量稳定性良好，进而由试验例2的结果可知，羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮在凝聚力、渗出等物性方面也良好。
[0115] [经皮吸收型制剂的评价]
[0116] 实施例15和16、比较例9
[0117] [皮肤粘接层处方]
[0118] [表5]
[0119]
[0120] 以形成上述处方所示的配合比将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异丁烯(高分子量)、聚异丁烯(低分子量)、脂环族饱和烃树脂、液体石蜡溶解在甲苯中得到涂布液，将得到的涂布液涂布到聚对苯二甲酸乙二醇酯制脱模膜上后，干燥除去溶剂，形成具有规定的膏体厚度(50μm)的本发明的经皮吸收型制剂的皮肤粘接层。
[0121] 接着，将实施例4和7以及比较例1中得到的粘合剂层作为药物存积层与皮肤粘接层接合，得到实施例15和16以及比较例9的经皮吸收型制剂。
[0122] 试验例3
[0123] [裸小鼠皮肤透过性试验]
[0124] 在由7～10周龄的裸小鼠摘出的皮肤(体侧部)的角质层侧粘贴实施例15、2
16或比较例9中得到的经皮吸收型制剂(3cm)，使真皮侧为接受层侧来装配于流通(flow through)型扩散池。而且，接受层侧循环pH为7.4的磷酸缓冲生理盐水以使皮肤表面温度为32±1℃。在接受液流速：4mL/小时、取样：每4小时的条件下，通过高效液相色谱法测定比索洛尔浓度。
16或比较例9中得到的经皮吸收型制剂(3cm)，使真皮侧为接受层侧来装配于流通(flow through)型扩散池。而且，接受层侧循环pH为7.4的磷酸缓冲生理盐水以使皮肤表面温度为32±1℃。在接受液流速：4mL/小时、取样：每4小时的条件下，通过高效液相色谱法测定比索洛尔浓度。
[0125] 图1表示由流量和比索洛尔浓度的测定值求得的实施例15和16以及比较例9的每1小时的透过速度。
[0126] 如图1所示，实施例15(聚乙烯吡咯烷酮)中皮肤透过性短暂增大后减少，不能维持充分的皮肤透过速度，实施例16(羟丙基纤维素)与比较例9(丙烯酸粘合剂)同样地，表现出充分的皮肤透过速度，进而可以持续地维持皮肤透过速度。
[0127] 试验例4
[0128] [人皮肤透过性试验]
[0129] 使用从角质层侧到约500μm厚度的试验用的人皮肤(腹部)，在角质层侧粘贴实施例16或比较例9中得到的经皮吸收型制剂，使真皮侧为接受层侧来装配于流通(flow through)型扩散池。而且，接受层侧循环pH为7.4的磷酸缓冲生理盐水以使皮肤表面温度为32±1℃。在接受液流速：4mL/小时、取样：每4小时的条件下，通过高效液相色谱法测定比索洛尔浓度。
[0130] 如图2所示，实施例16的制剂与比较例9的制剂同样地，1周都表现出皮肤透过持续性。
[0131] 如上所述，本发明的经皮吸收型制剂，即使在药物存积层含有高浓度的碱性药物时，经时性的药物的含量降低也少且凝聚性良好，不会产生渗出、冷流，物性也优异。进一步地，由于可以1周持续地且以稳定的速度经皮吸收药物，对于比索洛尔、氟伏沙明作为治疗药有效的疾病的治疗非常有用。
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