用于治疗免疫系统功能障碍的γ分泌酶调节剂
阅读：590发布：2023-03-12
专利汇可以提供用于治疗免疫系统功能障碍的γ分泌酶调节剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供利用γ分泌酶调节剂或 抑制剂 治疗 与可溶性BCMA相关的免疫系统功能障碍或病况，从而恢复免疫功能并提高针对致病性B细胞上存在的BCMA的疗法的效 力 的方法。，下面是用于治疗免疫系统功能障碍的γ分泌酶调节剂专利的具体信息内容。
1.治疗或预防对象中的免疫系统功能障碍的方法，其包括向所述对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物。
2.减少BCMA从浆细胞脱落的方法，其包括向患有免疫系统功能障碍的对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物，任选地，其中所述免疫系统功能障碍由BCMA的表达导致。
3.增加正针对B细胞病况或病症进行治疗的对象中的疗法的效力的方法，其包括：除了向所述对象提供的既有治疗之外，还向所述对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫系统功能障碍是B细胞病况或病症。
5.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其中所述B细胞病况或病症选自：MM、WM、CLL、B细胞非霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小无裂细胞淋巴瘤、地方性伯基特氏淋巴瘤、散发性伯基特氏淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、结节状单核细胞样B细胞淋巴瘤、脾淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥散性混合细胞淋巴瘤、免疫母细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、肺部B细胞血管中心性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、恶变潜力未定的B细胞增殖、淋巴瘤样肉芽肿、移植后淋巴增生性病症、免疫调节病症、类风湿性关节炎、重症肌无力、特发性血小板减少性紫癜、抗磷脂综合征、美洲锥虫病、格雷夫斯病、韦格纳肉芽肿病、结节性多发性动脉炎、干燥综合征、寻常天胞疮、硬皮病、多发性硬化、抗磷脂综合征、ANCA相关性脉管炎、古德帕斯彻病、川崎病、自身免疫性溶血性贫血以及急进性肾小球肾炎、重链疾病、原发性或免疫细胞相关性淀粉样变性或者意义未定的单克隆丙种球蛋白病。
6.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其中所述B细胞病况或病症是B细胞恶性肿瘤。
7.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其中所述B细胞病况或病症是浆细胞恶性肿瘤。
8.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其中所述B细胞病况或病症选自：MM、WM、CLL和B细胞非霍奇金淋巴瘤。
9.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其中所述B细胞病况或病症是多发性骨髓瘤。
10.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其中所述B细胞病况或病症是自身免疫病。
11.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其中所述B细胞病况或病症是系统性红斑狼疮。
12.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其中所述B细胞病况或病症是类风湿性关节炎。
13.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其中所述B细胞病况或病症选自：特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力和自身免疫性溶血性贫血。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述γ分泌酶调节剂选自：分泌酶抑制剂I(GSI I)Z-Leu-Leu-正亮氨酸；γ-分泌酶抑制剂II(GSI II)；γ-分泌酶抑制剂III(GSI III)、N-苄氧羰基-Leu-亮氨酸缩醛、N-(2-萘酰)-Val-苯丙氨醛；γ-分泌酶抑制剂III(GSI IV)；γ-分泌酶抑制剂III(GSI V)、N-苄氧羰基-Leu-苯丙氨醛；γ-分泌酶抑制剂III(GSI VI)、l-(S)-内-N-(1,3,3)-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)-4-氟苯基磺胺；γ-分泌酶抑制剂III(GSI VII)、薄荷基氧羰基-LL-CHO；γ-分泌酶抑制剂III(GSI IX)、(DAPT)、N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基-L-丙氨酰基)]-S-苯基甘氨酸叔丁酯；γ-分泌酶抑制剂X(GSI X)、{l S-苯甲基-4R-[l-(lS-氨基甲酰-2-苯乙基氨基甲酰)-lS-3-甲基丁基氨基甲酰]-2R-羟基-5-苯基戊基}氨基甲酸叔丁酯；γ-分泌酶抑制剂XI(GSI XI)、7-氨基-4-氯代-3-甲氧基异香豆素；γ-分泌酶抑制剂XII(GSI XII)、Z-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制剂XIII(GSI XIII)、Z-Tyr-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制剂XIV(GSI XIV)、Z-Cys(叔丁基-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制剂XVI(GSI XVI)、N-[N-3,5-二氟苯乙酰基]-L-丙氨酰基-S-苯基甘氨酸甲酯；γ-分泌酶抑制剂XVII(GSI XVII)；γ-分泌酶抑制剂XIX(GSI XIX)、苯并[e][l,4]二氮杂-3-基)-丁酰胺；γ-分泌酶抑制剂XX(GSI XX)、(S,S)-2-[2-(3,5-二氟苯基)乙酰氨基]-N-(5-甲基-6-氧-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基)丙酰胺；γ-分泌酶抑制剂XXI(GSI XXI)、(S,S)-2-[2-(3,5-二氟苯基)-乙酰氨基]-N-(l-甲基-2-氧-5-苯基-2-,3-二氢-lH-苯并[e][l,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺；γ40分泌酶抑制剂I、N-反式-3,5-二甲氧基肉桂酰-Ile-亮氨酸缩醛；γ40分泌酶抑制剂II、N-叔丁氧羰基-Gly-Val-缬氨醇异戊酰基-V V-Sta-A-Sta-OCH3；MK-0752(Merck)；MRK-003(Merck)；司马西特/LY450139(Eli Lilly)；
RO4929097；PF-03084,014；BMS-708163；MPC-7869(γ-分泌酶改性剂)、YO-01027(二苯并氮卓)、化合物E(可获自Alexis Biochemicals的[(2S)-2-{[(3,5-二氟苯基)乙酰基]氨基}-N-[(3S)-1-甲基-2-氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基]丙酰胺])、LY411575(Eli Lilly and Co.)、L-685,458(Sigma-Aldrich)、BMS-289948(4-氯代-N-(2,5-二氟苯基)-N-((1R)-{4-氟代-2-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基}乙基)苯磺酰胺盐酸盐)以及BMS-
299897(4-[2-((1R)-1-{[(4-氯苯基)磺酰基]-2,5-二氟氨苯基}乙基)-5-氟苯基]丁酸)(Bristol Myers Squibb)。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述γ分泌酶调节剂经静脉内施用于所述对象。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述γ分泌酶调节剂经口服施用于所述对象。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象正在接受下述治疗或者之前已经接受过下述治疗：放射疗法、化学疗法、移植、免疫疗法、激素疗法或光动力疗法。
18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象正在接受或者之前已经接受过针对靶向B细胞上BCMA的B细胞病况或病症的治疗。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象患有难治性血液恶性肿瘤。
用于治疗免疫系统功能障碍的γ分泌酶调节剂
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2015年7月24日提交的美国临时申请第62/196,771号和于2015年7月27日提交的美国临时申请第62/197,469号的优先权，将其通过引用整体并入本文。
[0003] 背景
技术领域
[0004] 本发明通常涉及治疗或预防免疫系统功能障碍的新方法。更具体地，本发明涉及通过用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物或者阻断BCMA脱落的其它化合物防止BCMA脱落来治疗或预防与免疫系统功能障碍；B细胞成熟抗原(BCMA)的异常表达相关的病况或病症的方法；和/或提高针对由免疫系统功能障碍或BCMA的异常表达所表征的病症的治疗的效力的方法。
[0005] 简介
[0006] B细胞具有致病相关性，并且作为诸如自身免疫病和血液恶性肿瘤的全身性免疫病理学疾病的治疗靶标，所述自身免疫病包括但不限于系统性红斑狼疮(SLE)，所述血液恶性肿瘤包括但不限于多发性骨髓瘤(MM)。
[0007] 肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员及其配体在调节免疫系统以及特别是控制B细胞的增殖、分化和凋亡中发挥重要作用。这些包括引发细胞凋亡的死亡受体(CD95、TNFR1、DR4、DR5)和缺乏死亡结构域的受体(CD30、CD40、TNFR2)，其促进细胞增殖、分化和存活。属于B细胞活化因子的TNF家族成员(BAFF；也被称为zTNF4、BLyS、TALL-1、THANK、TNFSF13B)配体-受体网络与B细胞的体内平衡密切相关。
[0008] BAFF配体-受体网络控制B细胞的性质。BAFF可被受体BAFF-R(也被称为BR3)、跨膜激活因子和钙调亲环素配基相互作用因子(TACI)以及B细胞成熟抗原(BCMA)识别；这些BAFF受体主要以瞬时和成熟阶段特异性的方式在B细胞上表达；通过这些受体中的每一种的BAFF信号转导介导B细胞的多种功能。B细胞未能接收由BAFF所介导的信号极大地损害了B细胞的成熟和成熟B细胞群的维持。与之相比，B细胞的过度BAFF信号转导显著增加了外周血B细胞的数目，并且与慢性炎症性病症、自身免疫病和某些恶性肿瘤相关。
[0009] 本发明的发明人之前已经证实BCMA存在于患有多种B细胞恶性肿瘤的患者的血清中，所述B细胞恶性肿瘤例如：MM、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、华氏巨球蛋白血症(WM)和B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。此外，本发明的发明人发现与未经受这些癌症折磨的正常健康对象相比，MM、CLL和WM患者血清中的BCMA水平增加。本发明的发明人还表明血清中BCMA的存在导致多种B细胞恶性肿瘤病状，其至少是因为血清BCMA可以与BAFF相互作用并隔绝BAFF，这转而可以降低健康B细胞上的BCMA和其它BAFF受体的活性并破坏正常的免疫功能。因此，本领域需要降低血清BCMA的水平以防止隔绝BAFF以及可能隔绝其它B细胞配体的方法。
[0010] 发明概述
[0011] 本发明通常提供针对与免疫系统功能障碍相关的病况或病症的新的和协同的治疗。
[0012] 在多个实施方案中，本发明考虑治疗或预防对象中的免疫系统功能障碍的方法，其包括向所述对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物或者阻断BCMA脱落的其它化合物。
[0013] 在多个实施方案中，本发明考虑治疗或预防对象中的免疫系统功能障碍、BCMA的异常表达和/或BCMA从表达BCMA的细胞脱落的方法，其包括向所述对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物或者阻断BCMA脱落的其它化合物。在某些实施方案中，本发明考虑减少BCMA从浆细胞脱落的方法，其包括向患有免疫系统功能障碍的对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物，任选地，其中所述免疫系统功能障碍由BCMA的表达导致。
[0014] 在多个实施方案中，本发明考虑减少BCMA从血浆和/或B细胞脱落的方法，其包括向患有免疫系统功能障碍的对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物。
[0015] 在多个实施方案中，本发明考虑增加针对对象(其正在接受B细胞病况或病症或者与BCMA的异常表达相关的其它疾病的治疗)的治疗的效力的方法，其包括：除了向所述对象提供的既有治疗之外，还向所述对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物。
[0016] 在某些实施方案中，本发明考虑增加正在接受B细胞病况或病症或者与BCMA的异常表达相关的其它疾病的治疗的对象中的疗法的效力的方法，其包括：除了向所述对象提供的既有治疗之外，还向所述对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物。
[0017] 在多个实施方案中，免疫系统功能障碍是B细胞病况或病症。
[0018] 在具体实施方案中，B细胞病况或病症选自：MM、CLL、WM、B细胞非霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小无裂细胞淋巴瘤、地方性伯基特氏淋巴瘤、散发性伯基特氏淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、结节状单核细胞样B细胞淋巴瘤、脾淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥散性混合细胞淋巴瘤、免疫母细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、肺部B细胞血管中心性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、恶变潜力未定的B细胞增殖、淋巴瘤样肉芽肿、移植后淋巴增生性病症、免疫调节病症、类风湿性关节炎、重症肌无力、特发性血小板减少性紫癜、抗磷脂综合征、美洲锥虫病、格雷夫斯病、韦格纳肉芽肿病、结节性多发性动脉炎、干燥综合征、寻常天胞疮、硬皮病、多发性硬化、抗磷脂综合征、ANCA相关性脉管炎、古德帕斯彻病、川崎病、自身免疫性溶血性贫血以及急进性肾小球肾炎、重链疾病、原发性或免疫细胞相关性淀粉样变性或者意义未定的单克隆丙种球蛋白病。
[0019] 在一个实施方案中，B细胞病况或病症是B细胞恶性肿瘤。
[0020] 在具体实施方案中，B细胞病况或病症是浆细胞恶性肿瘤。
[0021] 在一个实施方案中，B细胞病况或病症选自：MM、WM、CLL和B细胞非霍奇金淋巴瘤。
[0022] 在某些实施方案中，B细胞病况或病症是MM。
[0023] 在具体实施方案中，B细胞病况或病症是自身免疫病。
[0024] 在某些实施方案中，B细胞病况或病症是系统性红斑狼疮。
[0025] 在具体实施方案中，B细胞病况或病症是类风湿性关节炎。
[0026] 在又一实施方案中，B细胞病况或病症选自：特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力和自身免疫性溶血性贫血。
[0027] 在具体实施方案中，γ分泌酶调节剂选自：分泌酶抑制剂I(GSI I)Z-Leu-Leu-正亮氨酸；γ-分泌酶抑制剂II(GSI II)；γ-分泌酶抑制剂III(GSI III)、N-苄氧羰基-Leu-亮氨酸缩醛、N-(2-萘酰)-Val-苯丙氨醛；γ-分泌酶抑制剂III(GSI IV)；γ-分泌酶抑制剂III(GSI V)、N-苄氧羰基-Leu-苯丙氨醛；γ-分泌酶抑制剂III(GSI VI)、l-(S)-内-N-(1,3,3)-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)-4-氟苯基磺胺；γ-分泌酶抑制剂III(GSI VII)、薄荷基氧羰基-LL-CHO；γ-分泌酶抑制剂III(GSI IX)、(DAPT)、N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基-L-丙氨酰基)]-S-苯基甘氨酸叔丁酯；γ-分泌酶抑制剂X(GSI X)、{l S-苯甲基-4R-[l-(lS-氨基甲酰-2-苯乙基氨基甲酰)-lS-3-甲基丁基氨基甲酰]-2R-羟基-5-苯基戊基}氨基甲酸叔丁酯；γ-分泌酶抑制剂XI(GSI XI)、7-氨基-4-氯代-3-甲氧基异香豆素；γ-分泌酶抑制剂XII(GSI XII)、Z-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制剂XIII(GSI XIII)、Z-Tyr-Ile-Leu-CHO；
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BMS-708163；MPC-7869(γ-分泌酶改性剂)、YO-01027(二苯并氮卓)、化合物E(可获自Alexis Biochemicals的[(2S)-2-{[(3,5-二氟苯基)乙酰基]氨基}-N-[(3S)-1-甲基-2-氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-yl]丙酰胺])、LY411575(Eli Lill和Co.)、L-
685,458(Sigma-Aldrich)、BMS-289948(4-氯代-N-(2,5-二氟苯基)-N-((1R)-{4-氟代-2-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基}乙基)苯磺酰胺盐酸盐)以及BMS-299897(4-[2-((1R)-1-{[(4-氯苯基)磺酰基]-2,5-二氟氨苯基}乙基)-5-氟苯基]丁酸)(Bristol Myers Squibb)。
γ-分泌酶抑制剂XIV(GSI XIV)、Z-Cys(叔丁基)-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制剂XVI(GSI XVI)、N-[N-3,5-二氟苯乙酰基]-L-丙氨酰基-S-苯基甘氨酸甲酯；γ-分泌酶抑制剂XVII(GSI XVII)；γ-分泌酶抑制剂XIX(GSI XIX)、苯并[e][l,4]二氮杂-3-基)-丁酰胺；γ-分泌酶抑制剂XX(GSI XX)、(S,S)-2-[2-(3,5-二氟苯基)乙酰氨基]-N-(5-甲基-6-氧-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基)丙酰胺；γ-分泌酶抑制剂XXI(GSI XXI)、(S,S)-2-[2-(3,
5-二氟苯基)-乙酰氨基]-N-(l-甲基-2-氧-5-苯基-2-,3-二氢-lH-苯并[e][l,4]二氮杂-
3-基)-丙酰胺；γ40分泌酶抑制剂I、N-反式-3,5-二甲氧基肉桂酰-Ile-亮氨酸缩醛；γ40分泌酶抑制剂II、N-叔丁氧羰基-Gly-Val-缬氨醇异戊酰基-V V-Sta-A-Sta-OCH3；MK-0752(Merck)；MRK-003(Merck)；司马西特/LY450139(Eli Lilly)；RO4929097；PF-03084,014；
BMS-708163；MPC-7869(γ-分泌酶改性剂)、YO-01027(二苯并氮卓)、化合物E(可获自Alexis Biochemicals的[(2S)-2-{[(3,5-二氟苯基)乙酰基]氨基}-N-[(3S)-1-甲基-2-氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-yl]丙酰胺])、LY411575(Eli Lill和Co.)、L-
685,458(Sigma-Aldrich)、BMS-289948(4-氯代-N-(2,5-二氟苯基)-N-((1R)-{4-氟代-2-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基}乙基)苯磺酰胺盐酸盐)以及BMS-299897(4-[2-((1R)-1-{[(4-氯苯基)磺酰基]-2,5-二氟氨苯基}乙基)-5-氟苯基]丁酸)(Bristol Myers Squibb)。
[0028] 在某些实施方案中，将γ分泌酶调节剂或者阻断BCMA脱落的其它化合物经静脉内施用于所述对象。
[0029] 在某些实施方案中，将γ分泌酶调节剂或者阻断BCMA脱落的其它化合物经口服施用于所述对象。
[0030] 在一个实施方案中，对象正在接受下述治疗或者之前接受过下述治疗：放射疗法、化学疗法、移植、免疫疗法、激素疗法或光动力疗法。
[0031] 在具体实施方案中，对象正在接受或者之前接受过针对靶向B细胞上的BCMA的B细胞病况或病症的治疗。
[0032] 在具体实施方案中，对象患有具有可检测水平的血清BCMA的血液恶性肿瘤。
[0035] 图1A和1B各自显示了描述γ分泌酶活性促进BCMA从MM细胞脱落的模型的图。
[0036] 图1A显示了γ分泌酶活性促进BCMA(深灰色半圆)自MM肿瘤细胞(MM肿瘤细胞；左)脱落的情境。当BCMA脱落发生时，其从MM肿瘤细胞释放BCMA的胞外部分。脱落的BCMA与BAFF(浅灰色圆圈)相互作用，从而阻止BAFF对正常B细胞(正常B细胞；右)上的完整BCMA的激活，这减少了正常B细胞的抗体产生。
[0037] 图1B显示了利用γ分泌酶抑制剂降低γ分泌酶活性的情境。γ分泌酶活性的降低减少了BCMA(深灰色半圆)从MM肿瘤细胞(MM肿瘤细胞；左)的脱落。通常，BAFF(浅灰色圆圈)与非恶性B细胞(正常B细胞；右)上的完整BCMA相互作用，这导致正常的抗体产生。
[0038] 图2显示了培养的LAGκ-1A肿瘤细胞中上清液BCMA水平的图，所述LAGκ-1A肿瘤细胞获自在重症联合免疫缺陷小鼠中生长的人MM异种移植物并与不同浓度的γ分泌酶抑制剂E424354孵育48小时。显示了用(从左到右)0(对照)、256pM、1.28nM、6.4nM、32nM、160nM、800nM、4μM和20μM浓度的E424354培养的细胞的上清液BCMA水平。
[0039] 图3显示了与不同浓度的γ分泌酶抑制剂E424354孵育72小时的培养的LAGκ-1A肿瘤细胞中上清液BCMA水平的图。显示了用(从左到右)0(对照)、256pM、1.28nM、6.4nM、32nM、160nM、800nM、4μM和20μM浓度的E424354培养的细胞的上清液BCMA水平。
[0040] 图4显示了与不同浓度的γ分泌酶抑制剂E424354孵育48小时的较高密度培养的LAGκ-1A肿瘤细胞中上清液BCMA水平的图。显示了用(从左到右)0(对照)、256pM、1.28nM、6.4nM、32nM、160nM、800nM、4μM和20μM浓度的E424354培养的细胞的上清液BCMA水平。
[0041] 图5显示了在较高细胞密度下培养并与不同浓度的γ分泌酶抑制剂E424354孵育72小时的LAGκ-1A肿瘤细胞种上清液BCMA水平的图。显示了用(从左到右)0(对照)、256pM、
1.28nM、6.4nM、32nM、160nM、800nM、4μM和20μM浓度的E424354培养的细胞的上清液BCMA水平。
1.28nM、6.4nM、32nM、160nM、800nM、4μM和20μM浓度的E424354培养的细胞的上清液BCMA水平。
[0042] 图6显示了在较高密度下培养并与不同浓度的γ分泌酶抑制剂E424354孵育5天的LAGκ-1A肿瘤细胞中上清液BCMA水平的图。显示了用(从左到右)0(对照)、256pM、1.28nM、6.4nM、32nM、160nM、800nM、4μM和20μM浓度的E424354培养的细胞的上清液BCMA水平。
[0043] 图7显示了这样的图，其展示在与不同浓度的γ分泌酶抑制剂E424354孵育24小时之后，通过MTS分析测定的活的LAGκ-1A肿瘤细胞的百分比。显示了用(从左到右)0(对照)、20μM、4μM、800nM、160nM、32nM、6.4nM、1.28nM和256pM浓度的E424354培养的细胞的活细胞百分比。
[0044] 图8显示了这样的图，其展示在与不同浓度的γ分泌酶抑制剂E424354孵育48小时之后，通过MTS分析测定的活的LAGκ-1A肿瘤细胞的百分比。显示了用(从左到右)0(对照)、20μM、4μM、800nM、160nM、32nM、6.4nM、1.28nM和256pM浓度的E424354培养的细胞的活细胞百分比。
[0045] 图9显示了这样的图，其展示在与不同浓度的γ分泌酶抑制剂E424354孵育72小时之后，利用MTS分析测定的活的LAGκ-1A肿瘤细胞的百分比。显示了用(从左到右)0(对照、20μM、4μM、800nM、160nM、32nM、6.4nM、1.28nM和256pM浓度的E424354培养的细胞的活细胞百分比。
[0046] 图10显示了这样的图，其展示在与不同浓度的γ分泌酶抑制剂E424354孵育5天之后，用MTS分析测定的活的LAGκ-1A肿瘤细胞的百分比。显示了用(从左到右)0(对照)、20μM、4μM、800nM、160nM、32nM、6.4nM、1.28nM和256pM浓度的E424354培养的细胞的活细胞百分比。
[0047] 详细描述
[0048] A.概述
[0049] B细胞成熟抗原(BCMA)在浆细胞的表面表达，并调控它们的存活。在患有几种不同类型的B细胞恶性肿瘤的患者的血清中检测到BCMA，并且血清中的BCMA的水平与疾病活性以及这些患者的整体存活相关。γ分泌酶参与膜结合的BCMA的剪切和BCMA胞外结构域至血清的脱落。在不希望受任何特定理论的束缚的情况下，考虑γ分泌酶调节剂将降低、防止或者阻断BCMA剪切及其脱落，从而预防相关的免疫系统功能障碍，例如自身免疫病或血液恶性肿瘤。此外，考虑利用γ分泌酶抑制剂来防止BCMA脱落还将增加目前处于临床开发的靶向表达BCMA的病理性B细胞的疗法的有效性。
[0050] 在不受理论束缚的情况下，具体实施方案考虑这样的模型，借此对象中γ分泌酶活性促进BCMA从致病性B细胞脱落，转而导致对象中的免疫系统功能障碍(参见图1A)。根据该模型，致病性B细胞(例如多发性骨髓瘤肿瘤细胞)中的γ分泌酶活性促进BCMA脱落，其从B细胞释放BCMA的胞外部分(在本文被称为可溶性BCMA或血清BCMA)。可溶性BCMA可以隔绝循环的BCMA配体，例如BAFF，其转而可以防止或降低BCMA配体与正常的非致病性B细胞上的BCMA的相互作用。根据该模型，BCMA配体(例如BAFF)与正常的非致病性B细胞表面上存在的BCMA之间的降低的相互作用破坏了正常的免疫系统功能，如正常的多克隆抗体的产生。
[0051] 在不受理论束缚的情况下，某些实施方案考虑这样的模型，借此降低对象中的γ分泌酶活性(例如通过施用γ分泌酶抑制剂)防止BCMA从致病性B细胞脱落。这允许配体BAFF和APRIL保持非结合，因为当前降低了可溶性BCMA的水平；并且因而允许它们发挥其正常功能以刺激B细胞产生抗体。因此，用γ分泌酶抑制剂进行的处理应当治疗或预防对象中的免疫系统功能障碍(参见图1B)。根据该模型，γ分泌酶活性的降低防止或降低了BCMA从致病性B细胞(例如MM肿瘤细胞)脱落，这转而降低了可溶性BCMA的量。某些实施方案考虑降低可溶性BCMA的量来恢复BCMA配体(例如BAFF)与存在于正常的非致病性B细胞表面上的BCMA之间的正常相互作用，进而恢复正常的免疫功能，例如正常的多克隆抗体的产生(参见图1B)。
[0052] 在不受理论束缚的情况下，一些实施方案考虑这样的模型，借此降低致病性B细胞(例如多发性骨髓瘤肿瘤细胞)中的γ分泌酶活性将降低从致病性B细胞脱落的BCMA的量并从而增加致病性B细胞表达的BCMA的量(参见图1B)。在某些实施方案中，该模型考虑降低致病性B细胞中的γ分泌酶活性以增强或提高针对治疗B细胞病况或病症而施用的能结合BCMA和/或能结合表达该细胞表面受体的细胞的治疗剂的效力。能结合BCMA和/或表达BCMA的细胞的治疗剂包括但不限于治疗性抗BCMA抗体或其片段、抗BCMA抗体药物缀合物以及能结合BCMA的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)。
[0053] 在多个实施方案中，本发明部分考虑包括一种或多种γ分泌酶调节剂或者防止BCMA脱落的其它化合物的免疫系统疗法。
[0055] B.定义
[0056] 除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料，但是本文描述了组合物，方法和材料的优选实施方案。出于本发明的目的，以下术语定义如下。
[0057] 冠词“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述”在本文用于指一个或多个(即，至少一个/一种)该冠词的语法对象。例如，“一个/一种元素”指一个/一种元素或多个/多种元素。。
[0058] 本文使用的术语“约”或“大约”指变化多达参考量、水平、值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度的30％、25％、20％、25％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的量、水平、值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度。在具体实施方案中，术语“约”或“大约”在数值之前时，其指示该值加上或减去15％、10％、5％或1％的范围。
[0059] 在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括(comprise)”，“包括(comprises)”和“包括(comprising)”将被理解为暗示包括所述步骤或元素或者步骤或元素组，但不排除任何其他步骤或元素或步骤或元素组。“由......组成”意为包括并限于短语“由......组成”之后的任何事物。因此，短语“由......组成”指示列出的元素是必需的或强制性的，并且不存在其它元素。“基本上由......组成”指包括该短语之后列出的任何元素，并且限于不干扰或有助于本公开中针对所列出的元素所指定的活性或作用的其他元素。因此，短语“基本上由......组成”指示列出的元素是必需的或强制性的，但是没有其他元素是可选的并且其可能存在也可能不存在，这取决于它们是否影响所列元素的活性或作用。
[0060] 在整个说明书中提及“一个实施方案”，“实施方案”，“另一个实施方案”，“具体实施方案”，“相关实施方案”，“某些实施方案”，“附加实施方案”或“又一实施方案”或者它们的组合意为结合该实施方案描述的具体特征，结构或性质包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书在各个地方出现的前述短语不一定都指相同的实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，可将具体特征，结构或性质以任何合适的方式进行组合。
[0061] 本文使用的术语“治疗(treat)”，“治疗(treating)”等通常意为获得期望的药理学和/或生理学效果。在完全或部分预防疾病方面，该效果可以是预防性的，和/或在完全或部分治愈疾病和/或可归因于该疾病的副作用方面，该效果可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖对哺乳动物疾病的任何治疗，并且其包括：预防疾病在可能易患该疾病但尚未确诊患有该疾病的受试者中的发生；抑制疾病即阻止疾病的发展；或者减轻疾病，即引起疾病消退。可在疾病或损伤发作之前、期间或之后施用治疗剂。持续疾病的治疗，如果该治疗稳定或减少患者的不良临床症状，是特别令人感兴趣的。
[0062] 本文使用的短语“改善.....的至少一种症状”指减少正在接受治疗的对象的疾病或病况的一种或多种症状。在具体实施方案中，正在治疗的疾病或病况是B细胞病况或病症，其中所改善的一种或多种症状包括但不限于虚弱、疲劳、气短、易瘀伤和出血、频繁感染、淋巴结肿大、腹胀或腹部疼痛(由于腹部器官增大)、骨或关节疼痛、骨折、计划外的重量减轻、食欲不振、盗汗、持续轻度发热和排尿减少(由于肾功能受损)。在具体实施方案中，正在治疗的疾病或病症是多发性骨髓瘤，其中所改善的一种或多种症状包括骨痛。
[0063] 本文使用的“预防(prevent)”以及诸如“预防(prevented)”，“预防(preventing)”等类似的词语指示用于预防，抑制或减少疾病或病况发生或复发的可能性的方法。它还指延迟疾病或病况的发作或复发或者延迟疾病或病况的症状的发生或复发。本文使用的“预防”和类似的词语还包括在疾病或病况发作或复发之前降低疾病或病况的强度、影响、症状和/或负担。
[0064] 本文使用的术语“量”是指足以实现有益的或期望的预防或治疗结果(包括临床结果)的细胞的“有效量(an amount effective)”或“有效量(an effective amount)”。在一个实施方案中，效应量指足以预防、改善疾病(例如本文考虑的B细胞病况或病症)的一种症状或者治疗疾病(例如本文考虑的B细胞病况或病症)的γ分泌酶抑制剂或其衍生物的量。
[0065] “预防有效量”是指有效达到期望的预防结果的γ分泌酶抑制剂或其衍生物的量。通常但不一定，由于预防剂量在疾病之前或疾病早期阶段用于受试者，所以预防有效量小于治疗有效量。
[0066] γ分泌酶抑制剂或其衍生物的“治疗有效量”可以根据个体的诸如疾病状态、年龄、性别和重量的因素以及在个体中引发期望的应答的试剂而变化。治疗有效量也是其中试剂的治疗有益作用超过任何毒性作用或有害作用的量。术语“治疗有效量”包括有效“治疗”对象(例如患者)的量。
[0067] 本文使用的术语“足以……的情况”或“在足以……的情况下”指用本文考虑的一种或多种试剂或组合物治疗对象的情况。在一个实施方案中，“足以……的情况”包括向有需要的对象施用足够量例如有效量的γ分泌酶抑制剂或其衍生物。
[0068] 本文使用的术语“促进”，“增强”，“刺激”或“增加”通常指与由媒介物或对照分子/组合物所引起的生理学应答(即，可测量的下游效应)相比，本文考虑的组合物产生或引起更大的应答的能力。一种此类可测量的生理学应答包括但不限于与正常的未处理的对象或对照处理的对象相比，细胞杀伤和/或肿瘤减少增加，存活增加，处理效力增加。与在正常的未处理的对象或对照处理的对象中测量的应答相比，所述生理学应答可以增加至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、125％、150％、175％、200％或者更高。“增加的”或“增强的”应答或特性通常是“统计学显著的”，并且可以包括这样的增加，其为由正常的未处理的对象或对照处理的对象所产生的1.1、1.2、1.5、2、3、4、5、6、7、8、
9、10、15、20、30或更多倍(例如，500倍、1000倍)(包括其间且大于1的所有整数和小数点，例如1.5、1.6、1.7、1.8等)。
9、10、15、20、30或更多倍(例如，500倍、1000倍)(包括其间且大于1的所有整数和小数点，例如1.5、1.6、1.7、1.8等)。
[0069] 本文使用的术语“减少(decrease)”或“降低(lower)”或“减少(lessen)”或“降低(reduce)”或“减弱(abate)”通常指与由媒介物或对照分子/组合物引起的生理学应答(即下游效应)相比，所考虑的组合物产生或引起较低的应答的能力，例如降低的BCMA脱落。与在正常的未处理的对象或对照处理的对象中测量的生理学应答，例如BCMA脱落相比，应答可以降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、125％、150％、175％、200％或更多。“降低”或“减少”的应答通常是“统计学显著的”应答，并且可以包括这样的降低，其为由正常的未处理的对象或对照处理的对象所产生的应答的1.1、1.2、
1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30倍(例如500倍、1000倍)(包括其间且大于1的所有整数和小数点，例如1.5、1.6、1.7、1.8等)。
1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30倍(例如500倍、1000倍)(包括其间且大于1的所有整数和小数点，例如1.5、1.6、1.7、1.8等)。
[0070] “免疫系统功能障碍”意为免疫系统的任何病症或病况。在多个实施方案中，免疫系统功能障碍指与对象血清或血浆中异常的或病理性可溶的BCMA的水平相关的免疫系统病症或病况。在多个实施方案中，免疫系统功能障碍指与对象中的免疫细胞上异常的或病理性的BCMA表达水平相关的免疫系统病症或病况。免疫系统功能障碍包括B细胞和T细胞的病症。在不希望受任何特定理论的束缚的情况下，考虑可以用本文考虑的组合物和方法治疗多种不同的免疫系统功能障碍，因为改变可溶性BCMA的表达水平的水平将改变其配体BAFF和B细胞和T细胞上的APRIL的效果。在具体的实施方案中，免疫系统功能障碍发生于患有B细胞病况或病症的患者中。
[0071] “血液恶性肿瘤”是一种影响血液、骨髓或淋巴结的癌症。血液恶性肿瘤可能来自两种主要血细胞谱系中的任一种：髓样细胞系或淋巴样细胞系。髓样细胞系通常产生粒细胞、红细胞、血小板、巨噬细胞和肥大细胞，而淋巴样细胞系则产生B细胞、T细胞、自然杀伤细胞和浆细胞。淋巴瘤，淋巴细胞性白血病和骨髓瘤来自淋巴样细胞系。可以用本文考虑的组合物进行治疗的血液恶性肿瘤的说明性实例包括骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。在本文考虑的方法的具体实施方案中，适合治疗的血液恶性肿瘤的其他说明性实例包括但不限于MM、WM、急性髓性白血病(AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)、急性淋巴性白血病(ALL)、CLL、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性疾病。通常，血液恶性肿瘤不形成实体瘤。
[0072] 本文使用的“对象”、“需要治疗的对象”、“有需要的对象”，“个体”或“患者”包括表现出可以用本文考虑的组合物进行治疗的疾病、病症或病况的症状的任何动物。在具体实施方案中，疾病、病症或病况涉及血液恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤。合适的对象包括实验动物(如小鼠、大鼠、兔子或豚鼠)、农场动物(如马、牛、羊、猪)以及家畜或宠物(如猫或狗)。在具体实施方案中，对象是哺乳动物。在某些实施方案中，对象是非人灵长类动物，并且在优选实施方案中，对象是人。
[0073] 术语“复发”指在改善或缓解一段时间之后癌症恢复的诊断或者癌症恢复的体征和症状。
[0075] “难治性”是指对特定治疗剂的治疗具有抗性或无应答的癌症。癌症可以从治疗开始就是难治的(即，对初次暴露于治疗剂无应答)或者由于对治疗剂产生抗性而导致癌症是难治的，无论是在第一治疗期期间还是在随后的治疗期期间。
[0077] C.γ分泌酶调节剂
[0078] 在多个实施方案中，向对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂(例如γ分泌酶抑制剂)或其衍生物以预防、治疗或改善免疫系统功能障碍、B细胞病况或病症的至少一种症状和/或防止B细胞上BCMA的脱落。
[0079] “γ分泌酶调节剂”指调节、增加或降低γ分泌酶活性的化合物或试剂。γ分泌酶调节剂包括降低或减少γ分泌酶活性的γ分泌酶抑制剂。
[0080] 描述了多种γ分泌酶抑制剂，参见，例如美国专利第6,756,511号；第6,890,956号；第6,984,626号；第7,049,296号；第7,101,895号；第7,138,400号；第7,144,910号；第7,183,303号；Bihel等人，2004；Best等人，2006；Davies等人，2007；El-Gendy和Adejare
2004；Laras等人，2005；McLendon等人，2000；Prasad等人，2007；Shearman等人，2000；以及Tomita等人，2004；将以上各自通过引用整体并入本文。
2004；Laras等人，2005；McLendon等人，2000；Prasad等人，2007；Shearman等人，2000；以及Tomita等人，2004；将以上各自通过引用整体并入本文。
[0081] γ分泌酶调节剂和抑制剂的说明性实例包括但不限于：分泌酶抑制剂I(GSI I)Z-Leu-Leu-正亮氨酸；γ-分泌酶抑制剂II(GSI II)；γ-分泌酶抑制剂III(GSI III)、N-苄氧羰基-Leu-亮氨酸缩醛、N-(2-萘酰)-Val-苯丙氨醛；γ-分泌酶抑制剂III(GSI IV)；γ-分泌酶抑制剂III(GSI V)、N-苄氧羰基-Leu-苯丙氨醛；γ-分泌酶抑制剂III(GSI VI)、l-(S)-内-N-(1,3,3)-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)-4-氟苯基磺胺；γ-分泌酶抑制剂III(GSI VII)、薄荷基氧羰基-LL-CHO；γ-分泌酶抑制剂III(GSI IX)、(DAPT)、N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基-L-丙氨酰基)]-S-苯基甘氨酸叔丁酯；γ-分泌酶抑制剂X(GSI X)、{l S-苯甲基-4R-[l-(lS-氨基甲酰-2-苯乙基氨基甲酰)-lS-3-甲基丁基氨基甲酰]-2R-羟基-5-苯基戊基}氨基甲酸叔丁酯；γ-分泌酶抑制剂XI(GSI XI)、7-氨基-4-氯代-3-甲氧基异香豆素；γ-分泌酶抑制剂XII(GSI XII)、Z-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制剂XIII(GSI XIII)、Z-Tyr-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制剂XIV(GSI XIV)、Z-Cys(叔丁基)-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制剂XVI(GSI XVI)、N-[N-3,5-二氟苯乙酰基]-L-丙氨酰基-S-苯基甘氨酸甲酯；γ-分泌酶抑制剂XVII(GSI XVII)；γ-分泌酶抑制剂XIX(GSI XIX)、苯并[e][l,4]二氮杂-3-基)-丁酰胺；γ-分泌酶抑制剂XX(GSI XX)、(S,S)-2-[2-(3,5-二氟苯基)乙酰氨基]-N-(5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基)丙酰胺；γ-分泌酶抑制剂XXI(GSI XXI)、(S,S)-2-[2-(3,5-二氟苯基)-乙酰氨基]-N-(l-甲基-2-氧-5-苯基-2-,3-二氢-lH-苯并[e][l,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺；γ40分泌酶抑制剂I、N-反式-3,5-二甲氧基肉桂酰-Ile-亮氨酸缩醛；γ40分泌酶抑制剂II、N-叔丁氧羰基-Gly-Val-缬氨醇异戊酰基-V V-Sta-A-Sta-OCH3；MK-0752(Merck)；MRK-003(Merck)；司马西特/LY450139(Eli Lilly)；
RO4929097；PF-03084,014；BMS-708163；MPC-7869(γ-分泌酶改性剂)、YO-01027(二苯并氮卓)、化合物E(可获自Alexis Biochemicals的[(2S)-2-{[(3,5-二氟苯基)乙酰基]氨基}-N-[(3S)-1-甲基-2-氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基]丙酰胺])、LY411575(Eli Lilly和Co.)、L-685,458(Sigma-Aldrich)、BMS-289948(4-氯代-N-(2,5-二氟苯基)-N-((1R)-{4-氟代-2-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基}乙基)苯磺酰胺盐酸盐)以及BMS-
299897(4-[2-((1R)-1-{[(4-氯苯基)磺酰基]-2,5-二氟氨苯基}乙基)-5-氟苯基]丁酸)(Bristol Myers Squibb)。
RO4929097；PF-03084,014；BMS-708163；MPC-7869(γ-分泌酶改性剂)、YO-01027(二苯并氮卓)、化合物E(可获自Alexis Biochemicals的[(2S)-2-{[(3,5-二氟苯基)乙酰基]氨基}-N-[(3S)-1-甲基-2-氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基]丙酰胺])、LY411575(Eli Lilly和Co.)、L-685,458(Sigma-Aldrich)、BMS-289948(4-氯代-N-(2,5-二氟苯基)-N-((1R)-{4-氟代-2-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基}乙基)苯磺酰胺盐酸盐)以及BMS-
299897(4-[2-((1R)-1-{[(4-氯苯基)磺酰基]-2,5-二氟氨苯基}乙基)-5-氟苯基]丁酸)(Bristol Myers Squibb)。
[0082] 在具体实施方案中，适用于本文考虑的组合物和方法的γ分泌酶调节剂或抑制剂包括直接或间接抑制γ分泌酶剪切BCMA或者直接或间接抑制γ分泌酶的活性的任何试剂。在某些实施方案中，与未用γ分泌酶抑制剂接触的细胞相比，所述γ分泌酶抑制剂可以使细胞中的γ分泌酶活性降低约5％，约10％，约15％，约20％，约25％，约30％，约20％，约
25％，约30约35％，约40％，约45％，约50％，约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，约
80％，约85％，约90％，95％，约100％。在某些实施方案中，与未用γ分泌酶调节剂或抑制剂接触的细胞相比，所述γ分泌酶调节剂或抑制剂可以使细胞中的γ分泌酶水平降低约5％，约10％，约15％，约20％，约25％，约30％，约20％，约25％约30％，约35％，约40％，约45％，约50％，约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，约80％，约85％，约90，约95％，约95％，约
100％。
25％，约30约35％，约40％，约45％，约50％，约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，约
80％，约85％，约90％，95％，约100％。在某些实施方案中，与未用γ分泌酶调节剂或抑制剂接触的细胞相比，所述γ分泌酶调节剂或抑制剂可以使细胞中的γ分泌酶水平降低约5％，约10％，约15％，约20％，约25％，约30％，约20％，约25％约30％，约35％，约40％，约45％，约50％，约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，约80％，约85％，约90，约95％，约95％，约
100％。
[0083] 在具体实施方案中，与未用γ分泌酶调节剂或抑制剂接触的细胞中的水平相比，所述γ分泌酶调节剂或抑制剂可以使BCMA剪切或脱落减少约5％，约10％，约15％，约20％，约25％，约30％，约20％，约25％，约30约35％，约40％，约45％，约50％，约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，约80％，约85％，约90％，约95％，约100％。
[0084] 在具体实施方案中，与未施用一种或多种γ分泌酶调节剂或抑制剂的对象的血清相比，所述γ分泌酶调节剂或抑制剂可以使在施用了一种或多种γ分泌酶抑制剂的对象的血清中检测到的BCMA降低约5％，约10％，约15％，约20％，约25％，约30，约20％，约25％，约30％，约35％，约40％，约45％，约50％，约55％，约60％，约65％，约70％，约75％约80％，约
85％，约90％，约95％，约100％。
85％，约90％，约95％，约100％。
[0085] 在具体实施方案中，与未施用一种或多种γ分泌酶调节剂或抑制剂的对象的血清相比，向对象施用所述γ分泌酶调节剂或抑制剂可以使BAFF与对象的非致病性B细胞上的BCMA之间的相互作用增加约5％，约10％，约15％，约20％，约25％，约30％，约20％，约25％，约30％，约35％，约40％，约45％，约50％，约55％，约60％，约65％，约75％，约80％，约85％，约90％，约95％，约100％，约1.5倍，约2倍，约2.5倍，约3倍，约4倍，约5倍，约10倍，约20倍，约30倍，约40倍，约50倍，约100倍或大于100倍(包括其间的所有范围和值)。
[0086] 在某些实施方案中，γ分泌酶调节剂或抑制剂可以减少致病性B细胞中的BCMA剪切或脱落。本文使用的“致病性B细胞”指已知或怀疑导致B细胞病况或病症的至少一种体征或症状的B细胞。在一些实施方案中，致病性B细胞产生自身抗体。在某些实施方案中，致病性B细胞是一类癌细胞。在一些实施方案中，B细胞是MM癌细胞、CLL癌细胞、WM癌细胞、非霍奇金淋巴瘤癌细胞或霍奇金淋巴瘤癌细胞。
[0087] 在具体实施方案中，与未施用一种或多种γ分泌酶调节剂或抑制剂的对象的血清相比，所述γ分泌酶调节剂或抑制剂可以使在致病性B细胞中检测到的BCMA的量增加约5％，约10％，约15％，约20％，约25％，约30％，约20％，约25％，约30％，约35％，约40％，约
45％，约50％，约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，约80％，约85％，约90％，约95％，约
100％，约1.5倍，约2倍，约2.5倍，约3倍，约4倍，约5倍，约10倍，约20倍，约30倍，约40倍，约
50倍，约100倍或大于100倍(包括其间所有范围和值)。
45％，约50％，约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，约80％，约85％，约90％，约95％，约
100％，约1.5倍，约2倍，约2.5倍，约3倍，约4倍，约5倍，约10倍，约20倍，约30倍，约40倍，约
50倍，约100倍或大于100倍(包括其间所有范围和值)。
[0088] D.药物组合物和制剂
[0089] 本文考虑的组合物(即药物)包括但不限于药物组合物。“药物组合物”指组合物制剂，其包含一种或多种本领域通常接受的用于向哺乳动物(例如人)递送化合物或药物的药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在具体实施方案中，药物组合物包含与一种或多种药学可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂一起配制的γ分泌酶调节剂或其衍生物。还将理解，如果需要，本发明的组合物也可以与其他试剂(例如核酸、蛋白质、小分子或药学活性剂、辅助疗法等)组合施用，只要能达到期望的治疗效果。对于组合物中还可以包含的其他试剂实际上没有限制，条件是其他试剂不会不利地影响期望的癌症疗法。
[0090] 在具体实施方案中，组合物包含药学可接受的制剂和治疗有效量的γ分泌酶调节剂或其衍生物；或者与一种或多种药学可接受的载体(添加剂)、其他活性剂和/或稀释剂一起配制的γ分泌酶调节剂或其衍生物的前药、溶剂化物，立体异构体、外消旋体或互变异构体。
[0091] 短语“药学可接受的”指在合理的医学评价范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏应答或者其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。本文使用的“药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已被美国食品和药物管理局批准为对于人类或家畜使用可接受的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、表面活性剂或乳化剂。示例性的药学可接受的载体包括但不限于：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可脂、蜡、动物和植物脂肪、石蜡、硅酮、膨润土、硅酸、氧化锌；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；
等渗盐水；林格氏液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物制剂中使用的任何其他相容物质。
等渗盐水；林格氏液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物制剂中使用的任何其他相容物质。
[0092] 在具体实施方案中，本文考虑的化合物以游离碱或游离酸的形式存在，并且可以通过本领域技术人员已知的方法用合适的无机或有机碱或酸处理而转化为它们的药学可接受的盐。“药学可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。“药学可接受的酸加成盐”指保留游离碱的生物学有效性和性质(其在生物学或其它方面不是不期望的)，并且与无机酸和有机酸形成的那些盐，所述无机酸例如但不限于：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如但不限于：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
[0093] “药学可接受的碱加成盐”指保留游离酸的生物学有效性和性质(其在生物学或其它方面不是不期望的)的那些盐。这些盐通过向游离酸添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于：钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺；取代胺包括天然存在的取代胺；环胺和碱性离子交换树脂，如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、二甲基乙醇胺、2二甲氨基乙醇、2乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
[0094] 可以通过标准技术将本发明的化合物的盐转化为其游离碱或游离酸酸形式。
[0096] 药学可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
[0097] 在具体实施方案中，配制本文考虑的药物组合物以使在将所述组合物施用于对象时其中包含的活性成分是生物可利用的。在一个实施方案中，可以通过将γ分泌酶调节剂或其衍生物与合适的药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合来制备药物组合物，并且可以将其配制成固体、半固体、液体、凝胶和微球体制剂。然而，在某些实施方案中，主题化合物可以简单溶解或悬浮于生理盐水、林格氏液或0.9％NaCl的无菌水中。
[0098] 本文考虑的组合物的固体制剂包括糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂，任选地被刻痕或用包衣和壳体如肠溶衣和其他包衣来制备。还可以配制固体剂型以提供化合物的缓慢或受控释放。因此，固体制剂可以包含能够提供化合物的期望释放曲线的任何材料，其包括但不限于不同比例的羟丙基甲基纤维素或其他聚合物基质、脂质体和/或微球体。
[0099] 还可以配制γ分泌酶调节剂或其衍生物的包被制剂、凝胶制剂或包封制剂，以提供脉冲释放、持续释放或延长释放。例如，可以通过将γ分泌酶调节剂或其衍生物的多层包衣分层或者通过将γ分泌酶调节剂或其衍生物掺入具有不同释放时间的制剂的不同区域中来实现脉冲释放的一种方法。
[0100] 本文考虑的液体剂型包括药学可接受的乳液、微乳液、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。此外，液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，包括但不限于：水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇；
油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)；甘油；四氢呋喃甲醇；聚乙二醇；和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。
油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)；甘油；四氢呋喃甲醇；聚乙二醇；和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。
[0101] 悬液制剂包含但不限于：乙氧基化异硬脂醇；聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯；微晶纤维素；偏氢氧化铝；膨润土；琼脂-琼脂；黄蓍胶；以及它们的混合物。
[0102] 可以通过在生物可降解的聚合物中形成组合物的微胶囊基质来制备可注射储库制剂。生物可降解的聚合物的实例包括但不限于聚丙交酯-聚乙交酯，聚(原酸酯)和聚(酸酐)。组合物与聚合物的比例以及所用具体聚合物的性质可以影响γ分泌酶调节剂或其衍生物自组合物释放的速率。也可以通过将药物包埋在脂质体或微乳液中来制备储库可注射制剂。
[0103] 可以通过使用诸如卵磷脂的包衣材料；在分散体的情况下通过维持所需的粒径；或者通过使用表面活性剂来维持化合物的液体、悬液和其它制剂的适当流动性。
[0105] 也可以例如通过经细菌截留过滤器过滤或者通过掺入无菌固体制剂形式的灭菌剂来对制剂进行灭菌，所述制剂可以在使用或配制之前立即溶于无菌水或者一些其它无菌介质。
[0106] 制剂也可以不含内毒素。本文使用的术语“不含内毒素”是指含有至多痕量(即对对象无不利生理影响的量)的内毒素，以及优选不可检测量的内毒素的组合物或制剂。“基本不含内毒素”意为每剂细胞中内毒素的量少于FDA对生物制剂所允许的内毒素的量，其是每天5EU/kg体重的总内毒素，对于平均70kg的人，其为每总细胞剂量350EU。在一个实施方案中，术语“不含内毒素”指至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％或100％无内毒素的组合物或制剂。内毒素是与某些细菌，通常为革兰氏阴性细菌相关的毒素，尽管内毒素可能存在于革兰氏阳性细菌如单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)中。最普遍的内毒素是在多种革兰氏阴性细菌的外膜中发现的脂多糖(LPS)或脂寡糖(LOS)，并且它们代表这些细菌引起疾病的能力的中心致病特征。人体内少量内毒素可以引起发热、血压降低以及炎症激活和凝血等不良生理效应。因此，从药品容器中移除大部分或全部痕量的内毒素通常是可取的，因为即使少量也可能引起人的副作用。
[0107] 药物组合物还可以包含增强组合物活性成分的生物利用度的一种或多种组分，例如渗透促进剂、稳定剂以及提供组合物中γ分泌酶调节剂或其衍生物的缓慢或受控释放的一种或多种组分，例如生物相容性聚合物和/或凝胶。
[0108] 在具体实施方案中，包含渗透促进剂的组合物将促进组合物穿过生物屏障的递送。“渗透促进剂(penetration enhancer)”或“渗透促进剂(permeability enhancer)”包括：多元醇，如聚乙二醇(PEG)、丙三醇(甘油)、麦芽糖醇、山梨醇等；二乙二醇单乙醚、氮酮、苯扎氯铵(ADBAC)、十六烷基氯化锡、十六烷基甲基溴化铵、硫酸葡聚糖、月桂酸、薄荷醇、甲氧基水杨酸盐、油酸、磷脂酰胆碱、聚氧乙烯、聚山梨醇酯80、甘氨胆酸钠、十二烷基硫酸钠、水杨酸钠、牛黄胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、亚砜、脱氧胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠以及表面活性剂如十二烷基硫酸钠、月桂醇聚醚-9、氯化十六烷基吡啶和聚氧乙烯单烷基醚，苯甲酸如水杨酸钠和甲氧基水杨酸，脂肪酸如月桂酸、油酸、十一烷酸和油酸甲酯，脂肪醇如辛醇和壬醇，月桂氮酮、环糊精、麝香草酚、柠檬烯、尿素、壳聚糖以及其它天然的和合成的聚合物。
[0109] 包含在溶液中的合适的多元醇包括甘油和糖醇，如山梨糖醇、甘露糖醇或木糖醇、聚乙二醇及其衍生物。在一些实施方案中，组合物还包含防腐剂。本发明的组合物包含足以具有有效抗微生物作用的浓度的可接受的防腐剂如苯扎氯铵和乙二胺四乙酸二钠(EDTA)，所述浓度为基于组合物的重量约0.0001-0.1％。
[0110] 在具体实施方案中，组合物包含稳定剂以增加组合物的体内治疗寿命。示例性的稳定剂包括脂肪酸、脂肪醇、醇、长链脂肪酸酯、长链醚、脂肪酸的亲水衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烃、疏水聚合物、吸湿聚合物以及它们的组合。在其它实施方案中，所选稳定剂改变制剂的疏水性(例如油酸、蜡)或改善制剂中多种组分的混合(例如乙醇)，影响制剂中的水分含量(例如PVP或聚乙烯吡咯烷酮)，影响相的流动性(熔点高于室温的物质，如长链脂肪酸、醇、酯、醚、酰胺等或它们的混合物；蜡)，和/或改善制剂与封装材料的相容性(如油酸或蜡)。在其他实施方案中，稳定剂以足以抑制组合物中γ分泌酶调节剂或其衍生物的降解的量存在。此类稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v硫代甘油，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨酸酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)多硫酸戊聚糖酯和其他类肝素，(m)二价阳离子如镁和锌；或者(n)以上的组合。
[0111] 在具体实施方案中，组合物被配制为控释制剂。一般而言，控释药物制剂在体内的释放位点和释放时间方面对药物的释放实施控制。控释包括立即释放、延迟释放、持续释放、延长释放、可变释放、脉冲释放和双模态释放。控释提供的优势包括：不太频繁的给药；更有效的药物利用；通过在体内治疗位点放置递送装置或制剂的局部药物递送；以及通过单一剂量单位施用和释放两种或更多种不同药物(每种药物具有独特的释放曲线)，或者以不同速率或不同持续时间释放相同的药物的机会。
[0112] 可以通过将组合物与生物相容性聚合物、粘度剂、凝胶、涂剂、泡沫、干凝胶、微粒、水凝胶、纳米胶囊和热可逆凝胶或者它们的组合一起配制来制备控释制剂。在具体实施方案中，聚合物或凝胶是生物可降解的。释放特性通常由用于配制组合物的聚合物或凝胶的特定组合来控制。这些方法在本领域众所周知。
[0113] 适用于配制本发明的组合物的示例性聚合物包括但不限于：聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷基(聚乙二醇(PEG))、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物、聚乙烯聚合物、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚氨酯以及它们的共聚物、纤维素、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸和乙醇酸的聚合物、聚酐、聚(原酸)酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)、多糖、蛋白质、聚透明质酸、聚氰基丙烯酸酯、以及它们的掺合物、混合物或共聚物。
[0114] 在具体的实施方案中，聚合物是ABA型或BAB型三嵌段共聚物或其混合物，其中A嵌段相对疏水且包含生物可降解的聚酯或聚(原酸酯)，并且B嵌段相对亲水且包含聚乙二醇(PEG)。生物可降解的疏水性A聚合物嵌段包含聚酯或聚(原酸酯)，其中聚酯由选自下述的单体合成：D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己内酯、ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁酸、苹果酸以及它们的共聚物。
[0115] 适用于配制组合物的示例性粘度剂包括但不限于：羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠、透明质酸钠、阿拉伯胶(阿拉伯树胶)、琼脂、硅酸铝镁、海藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆、角叉菜胶、卡波普、黄原胶、纤维素、微晶纤维素(MCC)、长角豆(ceratonia)、壳多糖、羧甲基化壳聚糖、角叉菜、右旋糖、帚叉藻聚糖、明胶、印度树胶、瓜尔胶、锂蒙脱石、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐胶、黄多糖胶、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯酯、甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸酐共聚物(PVM/MA)、聚(甲氧基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(甲氧基乙氧基乙基甲基丙烯酸酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、二氧化硅或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)。
[0116] 用于制备凝胶制剂的合适胶凝剂包括但不限于：纤维素、纤维素衍生物、纤维素醚(例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素)、瓜尔胶、黄原胶、槐豆胶、藻酸盐(例如海藻酸)、硅酸盐、淀粉、黄蓍胶、羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、石蜡、矿脂、基于甘油的凝胶、甘油衍生的化合物、缀合或交联凝胶、基质、水凝胶和聚合物以及明胶和它们的衍生物以及多种天然和合成的水凝胶和水凝胶衍生的化合物以及它们的任何组合或混合物。
[0117] 在具体实施方案中，本文考虑的组合物包含单独的或与一种或多种其他治疗剂或形式组合的有效量的一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物。因此，所述组合物可以单独施用或者彼此组合施用和/或与其它已知的癌症治疗如放射疗法、化学疗法、移植、免疫疗法、激素疗法、光动力疗法等组合施用。所述组合物也可以与抗生素组合施用。本领域可接受此类治疗剂作为本文所述的特定疾病状态(例如特定的癌症)的标准治疗。考虑的示例性治疗剂包括：细胞因子、生长因子、NSAID、DMARD、抗炎药、化学治疗剂、放射治疗剂、治疗性抗体或者其他活性剂和辅助剂。
[0118] 在某些实施方案中、本文考虑的组合物可以与任何数目的化学治疗剂联合施用。化学治疗剂的说明性实例包括：烷化剂，如噻替派(thiotepa)和环磷酰胺(CYTOXAN TM)；烷基磺酸盐，如白消安()、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，如benzodopa、卡巴醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙烯亚胺(ethylenimine)和甲基蜜胺(methylamelamine)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三亚乙基三聚氰胺
(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphaoramide)和三甲密胺(trimethylolomelamine)；氮芥，如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、盐酸甲氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲，如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，如阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C、卡奇霉素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、噬癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素
(daunorubicin)、地托比兴(detorubicin)、6-重氮-5-氧-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、阿霉素(doxorubicin)及其聚乙二醇化制剂、表柔比星(epirubicin)、依索比兴(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泼非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁
(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨喋呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷
(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、5-FU；雄激素，如卡普睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯
(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素，如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；
醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基酮戊酸(aminolevulinic acid)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；edatraxate；defofamine；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(；diaziquone)；elformithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；
依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；
莫哌达醇(mopidamol)；硝氨丙吖啶(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；苯来美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)； 丙亚胺(razoxane)；西佐喃
(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；替奴佐酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺；氨基甲酸乙酯；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；噻替派(thiotepa)；紫杉烷(taxoid)，例如紫杉醇(
Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)和多西紫杉醇(
Rhne-Poulenc Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥；吉西他滨(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨
(vinorelbine)；诺维本(navelbine)；米托蒽醌(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；氨基蝶呤(aminopterin)；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸衍生物，如Targretin TM(贝沙罗汀)、Panretin TM(阿利维a酸)；ONTAKTM(denileukin diftitox)；埃斯波霉素(esperamicin)；卡培他滨(capecitabine)；以及上述任何化学治疗剂的药学可接受的盐、酸或衍生物。该限定还包括用于调控或抑制激素对癌症的作用的抗激素剂，如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、抑制芳香酶的4(5)-咪唑、4-羟基三苯氧胺(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、keoxifene、LY117018、奥那司酮
(onapristone)和托瑞米芬(Fareston)；以及抗雄激素，如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林
(goserelin)；以及上述任何抗激素剂的药学可接受的盐、酸或衍生物。
(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphaoramide)和三甲密胺(trimethylolomelamine)；氮芥，如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、盐酸甲氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲，如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，如阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C、卡奇霉素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、噬癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素
(daunorubicin)、地托比兴(detorubicin)、6-重氮-5-氧-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、阿霉素(doxorubicin)及其聚乙二醇化制剂、表柔比星(epirubicin)、依索比兴(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泼非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁
(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨喋呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷
(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、5-FU；雄激素，如卡普睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯
(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素，如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；
醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基酮戊酸(aminolevulinic acid)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；edatraxate；defofamine；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(；diaziquone)；elformithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；
依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；
莫哌达醇(mopidamol)；硝氨丙吖啶(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；苯来美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)； 丙亚胺(razoxane)；西佐喃
(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；替奴佐酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺；氨基甲酸乙酯；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；噻替派(thiotepa)；紫杉烷(taxoid)，例如紫杉醇(
Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)和多西紫杉醇(
Rhne-Poulenc Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥；吉西他滨(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨
(vinorelbine)；诺维本(navelbine)；米托蒽醌(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；氨基蝶呤(aminopterin)；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸衍生物，如Targretin TM(贝沙罗汀)、Panretin TM(阿利维a酸)；ONTAKTM(denileukin diftitox)；埃斯波霉素(esperamicin)；卡培他滨(capecitabine)；以及上述任何化学治疗剂的药学可接受的盐、酸或衍生物。该限定还包括用于调控或抑制激素对癌症的作用的抗激素剂，如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、抑制芳香酶的4(5)-咪唑、4-羟基三苯氧胺(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、keoxifene、LY117018、奥那司酮
(onapristone)和托瑞米芬(Fareston)；以及抗雄激素，如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林
(goserelin)；以及上述任何抗激素剂的药学可接受的盐、酸或衍生物。
[0119] 多种其他治疗剂可以与本文考虑的组合物联合使用。在一个实施方案中，本文考虑的组合物与非甾体抗炎药(NSAIDS)一起使用，所述非甾体抗炎药包括：阿司匹林、布洛芬、萘普生、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特、抗TNF药物、环磷酰胺和霉酚酸酯。
[0120] 其他示例性NSAID选自布洛芬、萘普生、萘普生钠、COX-2抑制剂(如 (罗非昔布)和 (塞来昔布))以及唾液酸盐。示例性镇痛药选自对乙酰氨基酚、
羟考酮、曲马朵盐酸丙氧芬。示例性的糖皮质激素选自可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙或泼尼松。示例性的生物应答调节剂包括针对细胞表面标志物的分子、细胞因子抑制剂(如TNF拮抗剂、阿达木单抗 和英利昔单抗 )、趋
化因子抑制剂和粘附分子抑制剂。生物应答调节剂包括单克隆抗体以及重组形式的分子。
示例性的DMARD包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢菌素、甲氨蝶呤、青霉胺、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、Gold(口服(金诺芬)和肌肉内)以及米诺环素。适用于与本文考虑的组合物组合的治疗性抗体的说明性实例包括但不限于：巴维昔单抗、贝伐单抗(阿瓦斯丁)、比伐单抗、博纳吐单抗、conatumumab、daratumumab、duligotumab、dacetuzumab、dalotuzumab、elotuzumab(HuLuc63)、吉妥珠单抗、替伊莫单抗、indotuximab、inotuzumab、
lorvotuzumab、lucatumumab、milatuzumab、moxetumomab、ocaratuzumab、奥法木单抗、利妥昔单抗、siltuximab、teprotumumab以及ublituximab。
羟考酮、曲马朵盐酸丙氧芬。示例性的糖皮质激素选自可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙或泼尼松。示例性的生物应答调节剂包括针对细胞表面标志物的分子、细胞因子抑制剂(如TNF拮抗剂、阿达木单抗 和英利昔单抗 )、趋
化因子抑制剂和粘附分子抑制剂。生物应答调节剂包括单克隆抗体以及重组形式的分子。
示例性的DMARD包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢菌素、甲氨蝶呤、青霉胺、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、Gold(口服(金诺芬)和肌肉内)以及米诺环素。适用于与本文考虑的组合物组合的治疗性抗体的说明性实例包括但不限于：巴维昔单抗、贝伐单抗(阿瓦斯丁)、比伐单抗、博纳吐单抗、conatumumab、daratumumab、duligotumab、dacetuzumab、dalotuzumab、elotuzumab(HuLuc63)、吉妥珠单抗、替伊莫单抗、indotuximab、inotuzumab、
lorvotuzumab、lucatumumab、milatuzumab、moxetumomab、ocaratuzumab、奥法木单抗、利妥昔单抗、siltuximab、teprotumumab以及ublituximab。
[0121] 在具体实施方案中，本文考虑的组合物与蛋白酶体抑制剂一起施用。术语“蛋白酶体抑制剂”指直接或间接抑制20S和/或26S蛋白酶体或其活性的任何物质。在具体实施方案中，蛋白酶体抑制是特异性的，即蛋白酶体抑制剂在低于所述抑制剂产生另一种不相关的生物学作用所需的浓度的浓度下抑制蛋白酶体活性。可以与本文描述的组合物一起施用的蛋白酶体抑制剂的说明性实例包括但不限于：硼替佐米(Velcade、PS-341)、卡非佐米(Kyprolis)、oprozomib(ONX 0912)、delanzomib(CEP-18770)、ixazomib citrate(MLN9708)、marizomib(NPI-0052；salinosporamide A)、dihydroeponemycin、epoxomicin、ONX-914(PR-957)、syringolin A、TMC-95A、argryin A、双硫仑、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、MG-132、乳胞素、HBX41108、MG-262、MG-115、AM114、MLN2238、AM114、胶霉毒素、P005091、PSI、omuralide、AdaAhx3L3VS、8-羟基喹啉半硫酸盐半水化合物以及clasto-乳胞素β-内酯。
[0122] 在某些实施方案中，本文考虑的组合物与类固醇，例如糖皮质激素或糖皮质激素受体激动剂一起施用。适用于本文考虑的组合物和方法的糖皮质激素和糖皮质激素受体激动剂的说明性实例包括但不限于：甲羟松、阿氯米松、二丙酸阿氯米松、安西奈德、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、苯甲酸倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、丁酸氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质醇、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、去氧皮质酮、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、醋酸二氟拉松、二氟可龙、戊酸二氟米松、二氟可龙(difluorocortolone)、二氟泼尼酯、氟氯缩松、氟氯奈德、氟氢缩松、氟米松、氟米松、特戊酸氟米松、氟尼缩松、氟尼缩松半水化合物、氟轻松、氟轻松醋酸酯、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可丁丁酯(fluocoritin butyl)、氟可龙、氟可的松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟替卡松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、卤米松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋丙氢可的松、氢化可的松丁丙酸酯、氢化可的松丁酸酯、氯替泼诺、甲泼尼松、6a-甲泼尼松、甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、莫米松、糠酸莫米松、糠酸莫米松一水合物、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松、泼尼立定、立美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德和乌倍他索以及以上的组合。
[0123] 在具体实施方案中，本文考虑的组合物与一种或多种免疫调节药物(IMiD)一起施用。示例性的IMiD包括沙利度胺及其衍生物。术语“沙利度胺”是指包含活性沙利度胺化合物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的药物或药物制剂。其沙利度胺衍生物指具有类似的生物活性的沙利度胺结构变体，例如但不限于来那度胺(REVLIMIDTM)ACTIMIDTM(Celgene Corporation)和POMALYSTTM(Celgene Corporation)，以及US5712291、WO02068414和WO2008154252中公开的化合物，将其各自通过引用整体并入本文。可与本文考虑的组合物一起施用的IMiD的说明性实例包括但不限于沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、利诺安、CC-1088、CDC-501和CDC-801。
[0124] 在某些实施方案中，本文描述的组合物与一种或多种细胞因子联合施用。“细胞因子”指由一种细胞群释放的蛋白质，其作为细胞间介质作用于另一种细胞。此类细胞因子的说明性实例是淋巴因子、单核因子和传统的多肽激素。细胞因子包括：生长激素，如人生长激素、肝生长因子；肿瘤坏死因子-α和肿瘤坏死因子-β；副中肾管抑制物质；抑制素；激活素；红细胞生成素(EPO)；骨诱导因子；干扰素，如干扰素-α、干扰素β和干扰素-γ；集落刺激因子(CSF)，如巨噬细胞-CSF(M-CSF)；粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF)；和粒细胞-CSF(G-CSF)；白介素，如IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15；肿瘤坏死因子，如TNF-α或TNF-β；以及其他多肽因子，包括LIF和kit配体(KL)。本文使用的术语细胞因子包括来自天然来源或来自重组细胞培养物的蛋白质以及天然序列细胞因子的生物活性等同物。
[0125] 在具体实施方案中，本文考虑的组合物包含这样的浓度的一种或多种药学活性成分(即γ分泌酶调节剂或抑制剂或其衍生物；以及任选地其药学可接受的盐、前药、溶剂合物、立体异构体、外消旋体或互变异构体)，其为以组合物的重量计约0.01％至约90％，约0.01％至约50％，约0.1％至约70％，约0.1％至约50％，约0.1％至约40％，约0.1％约30％，约0.1％至约20％，约0.1％至约10％或者约0.1％至约5％的各活性成分。
[0126] 在某些实施方案中，本文所述的组合物具有这样的浓度的各活性药剂，其为以组合物的重量计约1％至约50％，约5％至约50％，约10％至约40％或者约10％至约30％的活性成分或其药学可接受的盐、前药、溶剂化物、立体异构体、外消旋体或互变异构体。
[0127] 在一些实施方案中，所述制剂具有这样的浓度的活性药物成分，其为以所述制剂的体积计约0.1至约70mg/mL，约0.5mg/mL至约70mg/mL，约0.5mg/mL至约50mg/mL，约0.5mg/mL至约20mg/mL，约1mg至约70mg/mL，约1mg至约50mg/mL，约1mg/mL至约20mg/mL，约1mg/mL至约10mg/mL或者约1mg/mL至约5mg/mL的活性成分或其药学可接受的盐、前药、溶剂化物、立体异构体、外消旋体或互变异构体。
[0128] 在一个实施方案中，制剂还提供一种或多种药学活性成分(即γ分泌酶调节剂或抑制剂或其衍生物，或者其药学可接受的盐、前药、溶剂合物、立体异构体、外消旋体或互变异构体)自组合物的立即释放，或者在1分钟内或5分钟内或10分钟内或15分钟内或30分钟内或60分钟内或90分钟内释放。
[0129] 在另一个实施方案中，治疗有效量的至少一种药学活性成分自组合物立即释放，或者在1分钟内或5分钟内或10分钟内或15分钟内或30分钟内或60内或90分钟内释放。
[0130] 在另一实施方案中，组合物被配制为延长释放制剂。在某些实施方案中，至少一种药学活性成分自制剂的扩散发生超过5分钟、15分钟、30分钟、1小时、4小时、6小时、12小时、18小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、14天、18天、21天、25天、30天、45天、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、9个月或1年的时间段。
[0131] 在具体实施方案中，治疗有效量的至少一种药学活性成分自制剂中释放，持续超过5分钟、15分钟、30分钟、1小时、4小时、6小时、12小时、18小时、1小时、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、14天、18天、21天、25天、30天、45天、2个月、3个月、4个月5个月、6个月、9个月或1年的时间段。
[0132] 在其它实施方案中，所述制剂提供立即释放制剂和延长释放制剂。在具体实施方案中，制剂包含0.25：1比例、0.5：1比例、1：1比例、1：2比例、1：3、1：4比例、1：5比例、1：7比例、1：10比例、1：15比例或1：20比例的立即释放制剂和延长释放制剂。在又一实施方案中，所述制剂提供第一药学活性成分的立即释放和第二药学活性成分或其他治疗剂的延长释放。
[0133] 在其它实施方案中，所述制剂提供一种或多种药学活性成分的0.25：1比例、0.5：1比例、1：1比例、1：2比例、1：3、1：4比例、1：5比例、1：7比例、1:10比例、1：15比例或1：20比例的立即释放制剂和延长释放制剂。
[0134] 可将立即释放、延迟释放和/或延长释放组合物或制剂的组合与其他药剂以及赋形剂、稀释剂、稳定剂、载体剂和本文其他地方公开的其它组分组合。如此，根据组合物的组分、期望的厚度或粘度或者所选递送模式，将本文公开的实施方案的替代方面相应地与立即释放、延迟释放和/或延长释放实施方案组合。
[0135] 配制组合物的其他方法对于技术人员而言是已知的，例如如Physicians Desk Reference,第62版，Oradell,NJ:Medical Economics Co.,2008；Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,Eleventh Edition.McGraw-Hill,2005；Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版，Baltimore,MD:Lippincott Williams&Wilkins,2000；以及The Merck Index,第14版.Whitehouse Station,NJ:Merck Research Laboratories,2006中所述；在此将其各自通过引用并入相关部分。
[0136] E.施用
[0137] 在具体实施方案中，考虑治疗患有B细胞病况或病症的对象或者防止对象中BCMA从B细胞脱落的方法，其包括向对象施用γ分泌酶调节剂或其衍生物。本文考虑的组合物可作为一种或多种固体、半固体、凝胶或液体或者它们的组合施用。例如，γ分泌酶调节剂或其衍生物与其他药学活性剂可以单独配制，用于以液体剂型经静脉内施用，或者作为单一片剂或胶囊或者作为一种或多种片剂、胶囊或其他剂型的组合用于经口服施用。具体的量/剂量方案将根据个体的重量、性别、年龄和健康；试剂的配制、生物化学性质、生物活性、生物利用度和副作用以及完整治疗方案中试剂的数目和特性而变化。
[0138] 本文使用的术语“施用(administering)”、“施用(administer)”或“施用(administration)”指向对象经肠胃外、肠内或局部递送一种或多种化合物或组合物。肠胃外施用的说明性实例包括但不限于：静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。肠内施用的说明性实例包括但不限于口服、吸入、鼻内、舌下和直肠施用。局部施用的说明性实例包括但不限于经皮施用和阴道施用。
[0139] 在具体实施方案中，向对象经肠胃外施用试剂或组合物，任选地通过静脉内施用或口服施用向对象施用试剂或组合物。
[0140] 在多个实施方案中，用于在多种治疗方案(包括例如口服、肠胃外、静脉内、鼻内和肌内施用和制剂)中使用本文考虑的特定组合物的合适给药和治疗方案的开发在本领域众所周知。在某些实施方案中，将γ分泌酶调节剂经静脉内施用于对象。在具体实施方案中，将γ分泌酶调节剂经肌内施用于对象。在一些实施方案中，将γ分泌酶调节剂经舌下施用于对象。在具体实施方案中，将γ分泌酶调节剂经皮下施用于对象。
[0141] 在具体实施方案中，将γ分泌酶调节剂或其衍生物经口服施用于对象。该试剂可以以下述范围的剂量施用于对象：约1-100mg、约1-50mg、约50-100mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg、约15-20mg、约20-30mg、约30-40mg、约40-50mg、约50-60mg、约60-70mg、约70-80mg、约80-90mg或者约90-100毫克或更多。在某些实施方案中，所述试剂以下述剂量施用：
约1mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约50mg或者约100mg或更多。在本发明的一些实施方案中，在治疗周期中至少一次，在28天的治疗周期中至少一次，每周至少一次，每隔一天至少一次、每天至少一次或者每天至少两次向对象施用口服剂量的试剂。
约1mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约50mg或者约100mg或更多。在本发明的一些实施方案中，在治疗周期中至少一次，在28天的治疗周期中至少一次，每周至少一次，每隔一天至少一次、每天至少一次或者每天至少两次向对象施用口服剂量的试剂。
[0142] 在具体实施方案中，经静脉内施用γ分泌酶调节剂或其衍生物。可以经静脉内施用下述剂量的试剂：约0-100mg、约1-50mg、约50-100mg、约1-10mg、约10-20mg、约20-30mg、约30-40mg、约40-50mg、约50-60mg、约60-70mg、约70-80mg、约80-90mg或者约90-100mg或更多。在某些实施方案中，试剂的静脉内剂量为：约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约
50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg或者约100mg或更多。可以以本领域已知的用于注射或输注的任何药学上适合的载体经静脉内递送试剂剂量。
50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg或者约100mg或更多。可以以本领域已知的用于注射或输注的任何药学上适合的载体经静脉内递送试剂剂量。
[0143] 在一些实施方案中，可以经静脉内施用下述剂量的试剂：约0-100mg/m2、约1-50mg/m2、约50-100mg/m2、约1-10mg/m2、约10-20mg/m2、约20-30mg/m2、约30-40mg/m2、约40-
50mg/m2、约50-60mg/m2、约60-70mg/m2、约70-80mg/m2、约80-90mg/m2或者约90-100mg/m2或更多。在某些实施方案中，试剂的静脉内剂量为：约1mg/m2、约2mg/m2、约3mg/m2、约4mg/m2、
2 2 2 2 2 2 2 2
约5mg/m 、约6mg/m 、约7mg/m、约8mg/m 、约9mg/m 、约10mg/m、约15mg/m 、约20mg/m 、约
25mg/m2、约30mg/m2、约35mg/m2、约40mg/m2、约45mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约
80mg/m2、约90mg/m2或者约100mg/m2或更多。
50mg/m2、约50-60mg/m2、约60-70mg/m2、约70-80mg/m2、约80-90mg/m2或者约90-100mg/m2或更多。在某些实施方案中，试剂的静脉内剂量为：约1mg/m2、约2mg/m2、约3mg/m2、约4mg/m2、
2 2 2 2 2 2 2 2
约5mg/m 、约6mg/m 、约7mg/m、约8mg/m 、约9mg/m 、约10mg/m、约15mg/m 、约20mg/m 、约
25mg/m2、约30mg/m2、约35mg/m2、约40mg/m2、约45mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约
80mg/m2、约90mg/m2或者约100mg/m2或更多。
[0144] 在一些实施方案中，可以经静脉内施用下述剂量的试剂：约0-10mg/kg、约0-5mg/kg、约5-10mg/kg、约0-1mg/kg、约1-2mg/kg、约2-3mg/kg、约3-4mg/kg、约4-5mg/kg、约5-6mg/kg、约6-7mg/kg、约7-8mg/kg、约8-9mg/kg或者约9-10mg/kg或更多。在某些实施方案中，试剂的静脉内剂量为：约0.05mg/kg、约0.1mg/kg、约0.15mg/kg、约0.2mg/kg、约0.25mg/kg、约0.3mg/kg、约0.35mg/kg、约0.4mg/kg、约0.45mg/kg、约0.5mg/kg、约0.55mg/kg、约
0.6mg/kg、约0.65mg/kg、约0.7mg/kg、约0.75mg/kg、约0.8mg/kg、约0.85mg/kg、约0.9mg/kg、约0.95mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg或者约10mg/kg或更多。
0.6mg/kg、约0.65mg/kg、约0.7mg/kg、约0.75mg/kg、约0.8mg/kg、约0.85mg/kg、约0.9mg/kg、约0.95mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg或者约10mg/kg或更多。
[0145] 在一些实施方案中，在治疗周期中施用至少一次γ分泌酶调节剂或其衍生物。在一些实施方案中，在相同的日子向对象施用γ分泌酶调节剂或其衍生物。在一些实施方案中，在不同的日子向对象施用γ分泌酶调节剂或其衍生物。在一些实施方案中，根据治疗计划在相同的日子和不同的日子向对象施用γ分泌酶调节剂或其衍生物。
[0146] 在具体实施方案中，在一个或多个治疗周期内向对象施用试剂。治疗周期可以是至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少14天、至少21天、至少28天、至少48天或者至少96天或更多。在一个实施方案中，治疗周期是28天。在某些实施方案中，在同一治疗周期中施用试剂或者在各试剂指定的不同治疗周期中同时施用试剂。在多个实施方案中，基于对象的病况和需求由医疗保健专业人员确定治疗周期。
[0147] 在一些实施方案中，在28天的治疗周期中在至少1天，至少2天，至少3天，至少4天，至少5天，至少6天，至少7天，至少8天，至少9天，至少10天，至少11天，至少12天，至少13天，至少14天，至少21天或者全部28天施用试剂。在具体实施方案中，向对象每天施用一次试剂。在其他具体实施方案中，每天施用两次试剂。在某些实施方案中，每天施用两次以上试剂。
[0148] 在具体实施方案中，在28天治疗周期的第1天，第2天，第8天，第9天，第15天和第16天施用试剂。在一些实施方案中，在28天治疗周期的第1天，第2天，第8天，第9天，第15天和第16天施用γ分泌酶调节剂或其衍生物。
[0149] 向有需要的对象施用组合物的次数取决于医学专业人员的判断、病症、病症的严重性以及对象对制剂的应答。在一些实施方案中，向患有轻度急性病况的有需要的对象施用一次本文公开的组合物。在一些实施方案中，向患有中度或重度急性病况的有需要的对象施用多次本文公开的组合物。在对象的病况没有改善的情况下，根据医生的判断，可以长期施用组合物，即持续延长的时间段，包括在对象整个生命期内，以改善或以其他方式控制或限制对象疾病或病况的症状。
[0150] 在对象的状态确实改善的情况下，根据医生的判断，可以继续施用组合物；或者，可以暂时减少或者暂停一段时间(即“药物假期”)正在施用的药物的剂量。药物假期的长度在2天至1年之间变化，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天(仅举例说明)。药物假期期间的剂量减少可以是10％-100％，包括10％、15％、20％、25％、
30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％(仅举例说明)。
30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％(仅举例说明)。
[0151] F.方法
[0152] 在多个实施方案中，本发明考虑B细胞疗法，其包括向对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂。
[0153] 在一个实施方案中，本文考虑的方法包括治疗或预防对象中的B细胞病况或病症，其包括向对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物。
[0154] 在又一方面，本发明提供了治疗或预防或延缓B细胞介导病况病症的方法。该方法包括向期望此类治疗或预防或延缓的对象施用足以治疗、预防或延缓对象中的致瘤病况或免疫调节病况的量的本发明的组合物。在一些实施方案中，对象是人。在其他实施方案中，对象是非人哺乳动物。在一些实施方案中，本发明组合物的施用降低或防止对象中γ分泌酶介导的BCMA的剪切，这可以导致细胞死亡，细胞增殖的抑制、降低或停止中的一种或多种。
[0155] 适用于用本文考虑的组合物或方法进行治疗的B细胞相关病况或病症的说明性实例包括但不限于涉及不恰当的B细胞活性的自身免疫病和B细胞淋巴瘤。B细胞淋巴瘤包括但不限于：MM、浆细胞瘤、WM、CLL、霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小无裂细胞淋巴瘤、地方性伯基特氏淋巴瘤、散发性伯基特氏淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、结节状单核细胞样B细胞淋巴瘤、脾淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥散性混合细胞淋巴瘤、免疫母细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、肺部B细胞血管中心性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿和移植后淋巴增生性病症、原发性或免疫细胞相关性淀粉样变性以及意义未定的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)。
[0156] 适用于用本文考虑的组合物或方法进行治疗的B细胞相关病况或病症的说明性实例包括但不限于本质是自身免疫的病症，如例如：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、抗磷脂综合征、美洲锥虫病、格雷夫斯病、韦格纳肉芽肿病、结节性多发性动脉炎、干燥综合征、寻常天胞疮、硬皮病、多发性硬化、抗磷脂综合征、ANCA相关性脉管炎、古德帕斯彻病、川崎病、重链疾病以及急进性肾小球肾炎。
[0157] 适用于用本文考虑的组合物和方法进行治疗的血液恶性肿瘤的说明性实例包括但不限于MM、WM、白血病或淋巴瘤。白血病可以包括但不限于ALL、AML、CLL、CML、急性单核细胞白血病。淋巴瘤可以包括但不限于：霍奇金淋巴瘤，例如结节性硬化霍奇金淋巴瘤、混合细胞亚型霍奇金淋巴瘤、富淋巴细胞性霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞消耗型霍奇金淋巴瘤；以及非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、CLL、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、T细胞淋巴瘤以及WM。浆细胞恶液质包括但不限于多发性骨髓瘤。
[0158] 在多个实施方案中，还考虑防止或减少BCMA从B细胞脱落的方法，其包括向对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物。防止或减少BCMA从B细胞脱落，伴随着在B细胞上检测到的BCMA的量增加并且血清中可检测的BCMA的量减少或降低。在不希望受任何特定理论的束缚的情况下，考虑减少脱落将增强靶向B细胞上表达的BCMA的其他疗法，因为如果BCMA脱落，则B细胞将不再能被有效靶向，但是如果阻断或减少脱落，则B细胞表面上将表达更多的BCMA，从而增加靶向在B细胞上表达的BCMA的疗法的效力。能与BCMA和/或表达BCMA的细胞结合的治疗剂包括但不限于：治疗性抗BCMA抗体或其片段，抗BCMA抗体-药物缀合物以及能结合BCMA的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)。
[0159] 在一些实施方案中，向正在经受靶向BCMA的疗法的对象施用γ分泌酶调节剂。在某些实施方案中，靶向BCMA的疗法包括施用能结合BCMA的治疗剂。在具体实施方案中，该试剂能结合B细胞表达的BCMA。在一些实施方案中，B细胞是致病性B细胞。在一些实施方案中，与γ分泌酶抑制剂不存在的情况下治疗剂与致病性B细胞的结合相比，γ分泌酶抑制剂的施用使治疗剂与表达BCMA的致病性B细胞的结合增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约
65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约1.5倍、约2倍、约2.5倍、约3倍、约4倍、约5倍、约10倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约100倍或者大于100倍(包括其间所有范围和值)。
65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约1.5倍、约2倍、约2.5倍、约3倍、约4倍、约5倍、约10倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约100倍或者大于100倍(包括其间所有范围和值)。
[0160] 在具体实施方案中，向正在经受靶向BCMA的疗法的对象施用γ分泌酶调节剂。在一些实施方案中，靶向BCMA的疗法包括施用减少致病性B细胞(因为它们表达BCMA)的数目的试剂。在一些实施方案中，与γ分泌酶抑制剂不存在的情况下靶向BCMA的疗法所实现的致病性B细胞的减少相比，γ分泌酶抑制剂的施用进一步将正在经受靶向BCMA的疗法的对象中致病性B细胞(因为它们表达BCMA)的量减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约
70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或者约100％(包括其间所有范围和值)。
70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或者约100％(包括其间所有范围和值)。
[0161] 在多个实施方案中，本文考虑的方法包括增加正在针对B细胞病况或病症进行治疗的对象中的疗法的效力，其包括除了向对象提供的既有治疗之外还向对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物。针对B细胞病况或病症的疗法包括但不限于：放射疗法、化学疗法、移植、免疫疗法、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、激素疗法或光动力疗法。
[0162] 在某些实施方案中，向对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂，以增加针对本质是自身免疫的B细胞病况或病症的疗法或治疗的效力。针对本质是自身免疫的B细胞病况的疗法包括但不限于：皮质类固醇(例如泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙)、疾病调节性抗风湿药物(DMARD；例如甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、来氟米特、环磷酰胺和硫唑嘌呤)、JAK抑制剂(例如托法替尼和鲁索利替尼)和生物制品(例如tocilzumab、cerolizumab、依那西普、阿达木单抗、阿那白滞素、阿贝西普、英利昔单抗、利妥昔单抗)、非甾体抗炎药(NSAID；例如阿司匹林、布洛芬和萘普生)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如毒扁豆碱、新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵、癸二胺本酯、利斯的明、菲、加兰他敏、多奈哌齐、他克林和依酚氯铵)、细胞抑制剂(例如叶酸类似物如甲氨蝶呤，嘌呤类似物如硫唑嘌呤和巯嘌呤，以及嘧啶类似物如氟尿嘧啶)、作用于免疫亲和素的药物(例如环孢素、他克莫司和西罗莫司(sirolimius))以及干扰素如IFN-β。
[0163] 在多个实施方案中，向对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂以增加针对B细胞病况或病症(其为血液恶性肿瘤)的疗法或治疗的效力。针对血液恶性肿瘤的疗法包括但不限于：放射疗法和化学疗法(例如组合化学疗法，如MOPP(盐酸氮芥、安可平(也被称为长春新碱)、泼尼松和丙卡巴肼(也被称为甲基苄肼)的组合))、ABVD(阿霉素、博来霉素、长春碱与达卡巴嗪的组合)以及CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙)；用烷化剂(如美法仑、环磷酰胺、亚硝基脲、四嗪、氮丙啶、顺铂和衍生物)以及非典型烷化剂(如苯达莫司汀)进行的治疗；细胞抑制剂(例如叶酸类似物如甲氨蝶呤，嘌呤类似物如硫唑嘌呤和巯嘌呤，以及嘧啶类似物如氟尿嘧啶)；用抗微管剂进行的治疗，所述抗微管剂如长春新碱和长春碱、紫杉烷、紫杉醇、多西他赛和ligan；用拓扑异构酶抑制剂(如伊立替康、拓扑替康、喜树碱、依托泊苷、多柔比星、米托蒽醌和替尼泊苷)、蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米)、以及免疫调节剂(如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺)进行的治疗。
[0164] 某些实施方案考虑，疗法效力的增加能够被本领域技术人员容易地确定和/或鉴定。在一些实施方案中，针对B细胞病况或病症的疗法的效力的提高是与不含一种或多种γ分泌酶调节剂的疗法相比，正接受治疗的B细胞病况或病症的至少一种体征或症状的改善，缓解，减轻和/或减少。在一些实施方案中，向正接受针对B细胞病况或病症的疗法的对象施用γ分泌酶抑制剂，并且与单独用该疗法进行的治疗相比，通过该疗法进一步减少了B细胞病况或病症的至少一种体征或症状。B细胞病况或病症的症状包括但不限于：全身无力和疲劳，贫血，头晕，频繁或不明原因的发热和感染，体重减轻或食欲不振，过度和无法解释的瘀伤，呼吸急促、淋巴结、肝、脾肿大，凹陷性水肿，关节炎，血块，皮疹，黄疸，皮肤瘙痒，关节疼痛，失眠，热敏感，肌无力，震颤，瘫痪，说话困难，呼吸困难。
[0165] 在具体实施方案中，疗法效力的提高包括所述疗法至少一种非期望的副作用的缓解、消除、减轻和/或减少。因此，在某些实施方案中，向正在接受针对B细胞病况或病症的疗法的对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂，以消除、缓解、减轻和/或减少该疗法至少一种非期望的副作用。本领域技术人员将容易地鉴定非期望的副作用的实例，并且其包括但不限于感染的风险或感染发生率增加、发热的风险或发生率增加、免疫抑制、免疫功能降低和抗体产生减少。
[0166] 在一些实施方案中，向正在接受针对B细胞病况或病症的疗法的对象施用γ分泌酶抑制剂，并且与单独用所述疗法进行的治疗相比，肿瘤数量和/或肿瘤体积减小。在具体实施方案中，向正在接受针对B细胞病况或病症的疗法的对象施用γ分泌酶调节剂，并且与单独用所述疗法进行的治疗相比，对象中的癌细胞的数目减少。在多个实施方案中，向正在接受针对B细胞病况或病症的疗法的对象施用γ分泌酶调节剂，并且与单独用所述疗法进行的治疗相比，在添加γ-分泌酶调节剂的情况下，B细胞病况或病症缓解的可能性增加。在某些实施方案中，向正在接受针对B细胞病况或病症的疗法的对象施用γ分泌酶调节剂，并且与来自单独疗法的存活率相比，存活率增加。实施例
[0167] 实施例1：用γ分泌酶抑制剂处理LAGκ-1A肿瘤细胞引起上清液BCMA水平降低[0168] 细胞获自从重症联合免疫缺陷(SCID)小鼠的后肢移除的人多发性骨髓瘤LAGκ-1A肿瘤。将单个细胞从肿瘤中分离出来，悬浮，并在24孔或96孔细胞培养板中培养。为了测定BCMA的浓度，在24孔板中培养细胞数目为每孔5×105个细胞或2×106个细胞的LAGκ-1A肿瘤细胞。
[0169] 两小时后，向细胞培养基中添加来自Lilly Pharmaceuticals(Indianapolis，Indiana)的γ分泌酶抑制剂E424354。在浓度为256pM至20μM的E424354不存在或存在的情况下孵育细胞。具体而言，对浓度为256pM、1.28nM、6.4nM、32nM、160nM、800nM、4μM和20μM的E424354进行测试。将细胞与这些浓度的E424354孵育48小时、72小时或5天。孵育之后，随后将细胞离心并收集上清液。通过获自R&D Systems,Minneapolis,MN,USA(目录号#DY193E)的BCMA酶联免疫吸附分析(ELISA)来分析上清液样品。将血清样品以1:50稀释并根据制造商的方案进行BCMA ELISA分析。使用KC Junior软件，利用设置为450nm的μQuant(Biotek Industries，Winooski，VT，USA)酶标仪分析ELISA板。数值表示每个样本上一式三份样品的平均值。该BCMA ELISA试剂盒不与重组人APRIL或BAFF、重组人TACI/Fc或重组小鼠BCMA/Fc或小鼠BCMA交叉反应。
[0170] 与来自用媒介物对照处理的LAGκ-1A肿瘤细胞的样品相比，收集自用γ分泌酶抑制剂处理的培养的LAGκ-1A肿瘤细胞的样品中上清液BCMA水平降低。当将LAGκ-1A肿瘤细胞以每孔5×105个细胞的密度与γ分泌酶抑制剂孵育48小时(图2)或72小时(图3)时，或者当将LAGκ-1A肿瘤细胞以每孔2×106个细胞的密度与γ分泌酶抑制剂孵育48小时(图4)、72小时(图5)或5天(图6)时，与对照相比观察到较低水平的上清液BCMA。在所有测试条件(即细胞密度、E424354浓度和孵育时间)中，与无E424354的细胞(对照)相比，在收集自E424354处理的细胞的样品中检测到较低水平的上清液BCMA。即使在非常低(皮摩尔)的γ分泌酶抑制剂浓度下，γ分泌酶抑制剂的效果也是明显的。
[0171] 进行MTS分析以评估E424354对细胞生长和细胞活力的影响。在96孔板中以每孔5×104个细胞培养LAGκ-1A肿瘤细胞。在添加E424354之前，将细胞在37℃和5％CO2下培养2小时。将细胞在E424354中孵育24小时(图7)、48小时(图8)、72小时(图9)或5天(图10)。如利用MTS分析细胞增殖分析所评估的，在测试的所有药物暴露浓度和持续时间下，用γ分泌酶抑制剂处理的LAGκ-1A肿瘤细胞均显示无细胞毒性效应，这指示来自用γ分泌酶抑制剂E424354处理的细胞的上清液中BCMA水平降低不是由于细胞死亡。综上所述，这些数据为γ分泌酶抑制剂防止BCMA脱离骨髓瘤肿瘤细胞的能力提供了支持。
[0173] 一般而言，在以下权利要求中，所使用的术语不应该被解释为将权利要求限制为说明书和权利要求书中公开的具体实施方案，而应该被解释为包括所有可能的实施方案以及此类权利要求所赋予的等同物的全部范围。因此，权利要求不受本公开的限制。
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