氟维司群制剂和其使用方法
专利汇可以提供氟维司群制剂和其使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本公开涉及适用于注射的包括氟维司群粒子悬浮液的氟维司群制剂。该制剂可以包含氟维司群粒子，所述氟维司群粒子具有小于约3微米，例如约1微米至约3微米的LD Dv(10)；小于约35微米，例如约2微米至约35微米的LD Dv(50)；和小于约120微米，例如约4微米至约120微米的LD Dv(90)。所述制剂可以包含这样的氟维司群粒子，所述氟维司群粒子具有小于约200微米，例如约10微米至约200微米的CE Dv(90)；小于约60微米，例如约5微米至约60微米的CE Dv(50)；和小于约25微米，例如约1微米至约25微米的CE Dv(10)。，下面是氟维司群制剂和其使用方法专利的具体信息内容。
1.一种悬浮液，其包含氟维司群粒子和载体。
2.根据权利要求1所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有约1-2微米的LD Dv(10)、约2-4微米的LD Dv(50)和约6-9微米的LD Dv(90)。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的悬浮液，其中所述载体是非油载体。
4.根据权利要求3所述的悬浮液，其中所述非油载体是水。
5.根据权利要求3所述的悬浮液，其中所述非油载体是非水的。
6.根据前述权利要求中任一项所述的悬浮液，其中氟维司群的浓度为约100mg/mL。
7.根据前述权利要求中任一项所述的悬浮液，其中所述粒子具有约1微米至约3微米的LD Dv(10)、约2微米至约35微米的LD Dv(50)和约4微米至约120微米的LD Dv(90)。
8.根据前述权利要求中任一项所述的悬浮液，其基本上不含油。
9.一种悬浮液，其包含氟维司群和载体，其中所述氟维司群的浓度等于或大于约50mg/mL。
10.根据权利要求9所述的悬浮液，其中氟维司群的浓度为约50mg/mL。
11.根据权利要求9所述的悬浮液，其中氟维司群的浓度为约100mg/mL。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的悬浮液，其中所述载体是非油载体。
13.根据权利要求12所述的悬浮液，其中所述非油载体是水。
14.根据权利要求12所述的悬浮液，其中所述非油载体是非水的。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的悬浮液，其基本上不含油。
16.一种药物组合物，其包含氟维司群粒子和非油载体。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述非油载体是水。
18.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述非油载体是非水的。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的药物组合物，其还包含至少一种选自表面活性剂、聚合物、交联聚合物、缓冲剂、电解质和非电解质的稳定剂。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述稳定剂选自：聚环氧乙烷(PEO)、PEO衍生物、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆188、泊洛沙姆124、泊洛沙姆407、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化蓖麻油、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、卵磷脂、聚乙烯醇、人血清白蛋白，以及其混合物。
21.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述稳定剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮K12、聚维酮K17、PLASDONETM C-12聚维酮、PLASDONETM C-17聚维酮、PLASDONETM C-30聚维酮、聚乙二醇3350，以及其混合物。
22.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述稳定剂选自：氯化钠、氯化钙，以及其混合物。
23.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述稳定剂选自：右旋糖、丙三醇、甘露糖醇，以及其混合物。
24.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述稳定剂是交联聚合物。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述交联聚合物是羧甲基纤维素钠。
26.根据权利要求19至25中任一项所述的药物组合物，其还包含至少一种选自NaH2PO4·H2O、NaH2PO4·2H2O、无水NaH2PO4、柠檬酸钠、柠檬酸、Tris、氢氧化钠、HCl或其混合物的缓冲剂。
27.根据权利要求16至26中任一项所述的药物组合物，其还包含溶解的氟维司群。
28.一种包含氟维司群粒子的药物组合物，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约1微米至约3微米的LD Dv(10)；
约2微米至约35微米的LD Dv(50)；和
约4微米至约120微米的LD Dv(90)。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约1-2微米的LD Dv(10)；
约2-6微米的LD Dv(50)；和
约7-15微米的LD Dv(90)。
30.根据权利要求28或权利要求29所述的药物组合物，其中所述氟维司群粒子具有约
12-14微米的LD Dv(90)。
31.根据权利要求28或权利要求29所述的药物组合物，其中所述氟维司群粒子具有约
9-11微米的LD Dv(90)。
32.根据权利要求28或权利要求29所述的药物组合物，其中所述氟维司群粒子具有约
6-9微米的LD Dv(90)。
33.根据权利要求28或权利要求29所述的药物组合物，其中所述氟维司群粒子具有约
6-8微米的LD Dv(90)。
34.根据权利要求28或权利要求29所述的药物组合物，其中所述氟维司群粒子具有约
7-8微米的LD Dv(90)。
35.根据权利要求28或权利要求29所述的药物组合物，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约1-2微米的LD Dv(10)；
约2-4微米的LD Dv(50)；和
约6-9微米的LD Dv(90)。
36.根据权利要求28或权利要求29所述的药物组合物，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约2-3微米的LD Dv(10)；
约4-6微米的LD Dv(50)；和
约12-14微米的LD Dv(90)。
37.根据权利要求28至36中任一项所述的药物组合物，其为悬浮液形式。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述悬浮液是含水悬浮液。
39.一种包含氟维司群的药物组合物，其中所述氟维司群的浓度为约100mg/mL，并且其中在施用于受试者后，所述药物组合物的氟维司群的相对平均AUC(0-t)和AUC(0-∞)的90％置信区间(CI)分别在施用参考文献列出的氟维司群产品例如FASLODEXTM后氟维司群的相对平均AUC(0-t)和AUC(0-∞)的80％至125％内。
40.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述参考文献列出的氟维司群产品包含浓度为约50mg/mL的氟维司群。
41.根据权利要求39和40中任一项所述的药物组合物，
其中在施用于受试者后，氟维司群的相对平均Cmax的90％置信区间(CI)在施用所述参考文献列出的氟维司群产品后氟维司群的相对平均Cmax的40％至80％内。
42.一种包含氟维司群的药物组合物，其中所述氟维司群的浓度为约100mg/mL，并且其中在第1天向受试者初次施用包含500mg氟维司群的所述药物组合物和在第15天向所述受试者再施用包含500mg氟维司群的所述药物组合物后提供：
在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述药物组合物以约5mL的单次注射液的形式施用。
44.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述药物组合物以两次约2.5mL注射液的形式施用。
45.一种包含氟维司群粒子的药物组合物，其中所述氟维司群的浓度为约40mg/mL至约
125mg/mL。
46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述氟维司群的至少约70％以氟维司群粒子的形式存在。
47.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述氟维司群的至少约80％以氟维司群粒子的形式存在。
48.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述氟维司群的至少约90％以氟维司群粒子的形式存在。
49.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物，其中所述氟维司群的不超过约
20％被溶解。
50.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物，其中所述氟维司群的不超过约
10％被溶解。
51.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物，其中所述氟维司群的不超过约
5％被溶解。
52.根据权利要求39至51中任一项所述的药物组合物，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约1微米至约3微米的LD Dv(10)；
约2微米至约35微米的LD Dv(50)；和
约4微米至约120微米的LD Dv(90)。
53.根据权利要求39至51中任一项所述的药物组合物，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约1-2微米的LD Dv(10)；
约2-4微米的LD Dv(50)；和
约6-9微米的LD Dv(90)。
54.根据权利要求39至51中任一项所述的药物组合物，其中所述氟维司群粒子具有约
12-14微米的LD Dv(90)。
55.根据权利要求39至51中任一项所述的药物组合物，其中所述氟维司群粒子具有约
9-11微米的LD Dv(90)。
56.根据权利要求39至51中任一项所述的药物组合物，其中所述氟维司群粒子具有约
6-9微米的LD Dv(90)。
57.根据权利要求39至51中任一项所述的药物组合物，其中所述氟维司群粒子具有约
6-8微米的LD Dv(90)。
58.根据权利要求39至51中任一项所述的药物组合物，其中所述氟维司群粒子具有约
7-8微米的LD Dv(90)。
59.一种形成含水氟维司群悬浮液的方法，所述方法包含：
·将含水介质和至少一种稳定剂混合形成悬浮载体；
·向所述悬浮载体添加一定量的氟维司群；和
·将所述氟维司群分散在所述悬浮载体中形成所述含水氟维司群悬浮液。
60.根据权利要求59所述的方法，所述方法还包含使所述含水氟维司群悬浮液均质化。
61.根据权利要求59或权利要求60所述的方法，所述方法还包含通过相分离所述悬浮液和去除所述上清液的一部分来浓缩所述氟维司群悬浮液。
62.根据权利要求60或权利要求61所述的方法，所述方法还包含：
向所述均质化的含水氟维司群悬浮液添加电解质；和
将所述电解质混入所述悬浮液中。
63.根据权利要求60或权利要求61所述的方法，所述方法还包含：
向所述均质化含水氟维司群悬浮液添加非电解质；和
将所述非电解质混入所述悬浮液中。
64.根据权利要求59至63中任一项所述的方法，其中所述至少一种稳定剂包含一种表面活性剂和一种聚合物。
65.根据权利要求59至63中任一项所述的方法，其中所述至少一种稳定剂包含一种表面活性剂和一种非电解质。
66.根据权利要求59至65中任一项所述的方法，其中使用高剪切混合进行所述分散步骤。
67.根据权利要求60至66中任一项所述的方法，其中使用高压均质化，优选在约15,
000psi至约45,000psi的压力下的高压均质化，进行所述均质化。
68.根据权利要求59至67中任一项所述的方法，所述方法还包含干燥所述含水悬浮液以形成干燥的药物组合物。
69.根据权利要求68所述的方法，其还包含使用γ照射将所述干燥的药物组合物灭菌。
70.根据权利要求68或权利要求69所述的方法，所述方法还包含通过添加注射用水(WFI)、生理盐水(NS)和5％右旋糖水溶液(D5W)中的至少一种将所述干燥的药物组合物重构成第二含水悬浮液。
71.一种根据权利要求59-70中任一项制备的含水氟维司群悬浮液。
72.一种药物组合物，其包含权利要求71所述的含水氟维司群悬浮液。
73.根据权利要求72所述的药物组合物，其包含具有以下一个或多个特征的氟维司群粒子：
约1微米至约3微米的LD Dv(10)；
约2微米至约35微米的LD Dv(50)；和
约4微米至约120微米的LD Dv(90)。
74.根据权利要求72所述的药物组合物，其包含具有以下一个或多个特征的氟维司群粒子：
约1-2微米的LD Dv(10)；
约6-9微米的LD Dv(90)；和
约2-4微米的LD Dv(50)。
75.根据权利要求72所述的药物组合物，其包含具有以下一个或多个特征的氟维司群粒子：
约10微米至约200微米的CE Dv(90)；
约5微米至约60微米的CE Dv(50)；和
约1微米至约25微米的CE Dv(10)。
76.根据权利要求72所述的药物组合物，其包含CE Dv(90)为约10微米至约200微米的氟维司群粒子。
77.根据权利要求72所述的药物组合物，其包含CE Dv(50)为约5微米至约60微米的氟维司群粒子。
78.根据权利要求72所述的药物组合物，其包含CE Dv(10)为约1微米至约25微米的氟维司群粒子。
79.一种含水氟维司群悬浮液，其包含：
一定量的氟维司群；
约0.2mg/mL至约75mg/mL的一种或多种稳定剂；和
一定量的含水介质；
其中在以单次肌肉内注射液的形式向受试者施用所述含水氟维司群悬浮液后，氟维司群的相对平均AUC(0-t)和AUC(0-∞)的90％置信区间(CI)分别在施用500mg FASLODEXTM形式的氟维司群之后氟维司群的相对平均AUC(0-t)和AUC(0-∞)的80％至125％内，该FASLODEXTM以两次5mL注射液的形式肌肉内施用。
80.根据权利要求79所述的含水氟维司群悬浮液，其中氟维司群的量为约500mg。
81.根据权利要求79所述的含水氟维司群悬浮液，其中氟维司群的量为约450mg。
82.根据权利要求79所述的含水氟维司群悬浮液，其中氟维司群的量为约400mg。
83.根据权利要求79所述的含水氟维司群悬浮液，其中氟维司群的量为约350mg。
84.根据权利要求79所述的含水氟维司群悬浮液，其中氟维司群的量为约300mg。
85.根据权利要求79所述的含水氟维司群悬浮液，其中氟维司群的量为约250mg。
86.根据权利要求80至85中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述悬浮液的体积为约3.0至约5.0mL。
87.根据权利要求80至85中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述悬浮液的体积为约3.5至约4.5mL。
88.根据权利要求80至85中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述悬浮液的体积为约4.0mL。
89.根据权利要求79至88中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述一种或多种稳定剂选自：表面活性剂、聚合物、交联聚合物、缓冲剂、电解质和非电解质。
90.根据权利要求79至88中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述一种或多种稳定剂选自：聚环氧乙烷(PEO)、PEO衍生物、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆188、泊洛沙姆124、泊洛沙姆407、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化蓖麻油、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、卵磷脂、聚乙烯醇、人血清白蛋白，以及其混合物。
91.根据权利要求79至88中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述一种或多种稳定剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮K12、聚维酮K17、PLASDONETM C-12聚维酮、PLASDONETM C-17聚维酮、PLASDONETM C-30聚维酮、聚乙二醇3350，以及其混合物。
92.根据权利要求79至88中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述一种或多种稳定剂选自：氯化钠、氯化钙，以及其混合物。
93.根据权利要求79至88中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述一种或多种稳定剂选自：右旋糖、丙三醇、甘露糖醇，以及其混合物。
94.根据权利要求79至88中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述一种或多种稳定剂包含交联聚合物。
95.根据权利要求94所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述交联聚合物是羧甲基纤维素钠。
96.根据权利要求79至95中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其还包含至少一种选自NaH2PO4·H2O、NaH2PO4·2H2O、无水NaH2PO4、柠檬酸钠、柠檬酸、Tris、氢氧化钠、HCl或其混合物的缓冲剂。
97.根据权利要求79至96中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约1微米至约3微米的LD Dv(10)；
约2微米至约35微米的LD Dv(50)；和
约4微米至约120微米的LD Dv(90)。
98.根据权利要求79至96中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约1-2微米的LD Dv(10)；
约2-4微米的LD Dv(50)；和
约6-9微米的LD Dv(90)。
99.根据权利要求79至96中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约4-10微米的CE Dv(10)、
约10-35微米的CE Dv(50)和
约35-110微米的CE Dv(90)。
100.根据权利要求79至96中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约4-8微米的CE Dv(10)、
约10-25微米的CE Dv(50)和
约25-60微米的CE Dv(90)。
101.根据权利要求79至96中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约4-8微米的CE Dv(10)、
约10-20微米的CE Dv(50)和
约20-35微米的CE Dv(90)。
102.根据权利要求79至93和97至101中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中：
所述悬浮液包含约56mg/mL至约59mg/mL的一种或多种稳定剂；并且
所述一种或多种稳定剂包含：
约1.0mg/mL至约4.0mg/mL的一种或多种聚乙烯吡咯烷酮；
约5.0mg/mL聚山梨醇酯80；和
约50mg/mL甘露糖醇。
103.根据权利要求79至93和97至101中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中：
所述悬浮液包含约56.6mg/mL至约57.4mg/mL的一种或多种稳定剂；并且
所述一种或多种稳定剂包含：
约1.6mg/mL至约2.4mg/mL的一种或多种聚乙烯吡咯烷酮；
约5.0mg/mL聚山梨醇酯80；和
约50mg/mL甘露糖醇。
104.根据权利要求79至93和97至101中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述悬浮液包含：
约1.6mg/mL至约2.4mg/mL的PLASDONETM C-12聚维酮、聚维酮K12或其组合；
约5.0mg/mL聚山梨醇酯80；和
约50mg/mL甘露糖醇。
105.根据权利要求79至93和97至101中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述悬浮液包含：
约100mg/mL氟维司群；
约1.6mg/mL的PLASDONETM C-12聚维酮、聚维酮K12或其组合；
约5.0mg/mL聚山梨醇酯80；和
约50mg/mL甘露糖醇。
106.根据权利要求79至93和97至101中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述悬浮液包含：
约100mg/mL氟维司群；
约2.4mg/mL的PLASDONETM C-12聚维酮、聚维酮K12或其组合；
约5.0mg/mL聚山梨醇酯80；和
约50mg/mL甘露糖醇。
107.根据权利要求42至58中任一项所述的药物组合物，其中在所述初次施用后，所述再施用提供了：
在10.04-12.55ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者；
在12.55-15.06ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者；
在15.06-17.57ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者；或
在17.57-20.08ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者。
108.根据权利要求42至58中任一项所述的药物组合物，其中在所述初次施用后，所述再施用提供了：
在10.04-12.55ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者。
109.根据权利要求42至58中任一项所述的药物组合物，其中在所述初次施用后，所述再施用提供了：
在12.55-15.06ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者。
110.根据权利要求42至58中任一项所述的药物组合物，其中在所述初次施用后，所述再施用提供了：
在15.06-17.57ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者。
111.根据权利要求42至58中任一项所述的药物组合物，其中在所述初次施用后，所述再施用提供了：
在17.57-20.08ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者。
112.根据权利要求42至58中任一项所述的药物组合物，其中在所述初次施用后，所述再施用提供了：
在10.04-11.295ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者。
113.根据权利要求42至58中任一项所述的药物组合物，其中在所述初次施用后，所述再施用提供了：
在11.295-12.55ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者。
114.根据权利要求42至58中任一项所述的药物组合物，其中在所述初次施用后，所述再施用提供了：
在12.55-13.805ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者。
115.根据权利要求42至58中任一项所述的药物组合物，其中在所述初次施用后，所述再施用提供了：
在13.805-15.06ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者。
116.根据权利要求42至58中任一项所述的药物组合物，其中在所述初次施用后，所述再施用提供了：
在15.06-16.315ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者。
117.根据权利要求42至58中任一项所述的药物组合物，其中在所述初次施用后，所述再施用提供了：
在16.315-17.57ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者。
118.根据权利要求42至58中任一项所述的药物组合物，其中在所述初次施用后，所述再施用提供了：
在17.57-18.825ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者。
119.根据权利要求42至58中任一项所述的药物组合物，其中在所述初次施用后，所述再施用提供了：
在18.825-20.08ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者。
120.根据权利要求42至58中任一项所述的药物组合物，其中在所述初次施用后，所述再施用提供了：
在15.06-18.825ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者。
121.根据权利要求42至58中任一项所述的药物组合物，其中在所述初次施用后，所述再施用提供了：
在12.55-18.825ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者。
122.根据权利要求42至58中任一项所述的药物组合物，其中在所述初次施用后，所述再施用提供了：
在10.04-15.06ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者。
123.根据权利要求16至45和107至122中任一项所述的药物组合物、根据权利要求79至
98中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至15中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约35微米至约110微米的CE Dv(90)；
约10微米至约35微米的CE Dv(50)；和
约4微米至约10微米的CE Dv(10)。
124.根据权利要求16至45和107至122中任一项所述的药物组合物、根据权利要求79至
98中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至15中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约25微米至约60微米的CE Dv(90)；
约10微米至约25微米的CE Dv(50)；和
约4微米至约8微米的CE Dv(10)。
125.根据权利要求16至45和107至122中任一项所述的药物组合物、根据权利要求79至
98中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至15中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约20微米至约35微米的CE Dv(90)；
约10微米至约20微米的CE Dv(50)；和
约4微米至约8微米的CE Dv(10)。
126.根据权利要求16至45和107至122中任一项所述的药物组合物、根据权利要求79至
98中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至15中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约30微米至约100微米的CE Dv(90)；
约10微米至约50微米的CE Dv(50)；和
约4微米至约10微米的CE Dv(10)。
127.根据权利要求16至45和107至122中任一项所述的药物组合物、根据权利要求79至
98中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至15中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约50微米至约100微米的CE Dv(90)；
约20微米至约50微米的CE Dv(50)；和
约6微米至约8微米的CE Dv(10)。
128.根据权利要求16至45和107至122中任一项所述的药物组合物、根据权利要求79至
98中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至15中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约50微米至约75微米的CE Dv(90)；
约30微米至约40微米的CE Dv(50)；和
约8微米至约10微米的CE Dv(10)。
129.根据权利要求16至45和107至122中任一项所述的药物组合物、根据权利要求79至
98中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至15中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约20微米至约60微米的CE Dv(90)；
约9微米至约20微米的CE Dv(50)；和
约3微米至约7微米的CE Dv(10)。
130.根据权利要求16至45和107至122中任一项所述的药物组合物、根据权利要求79至
98中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至15中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约20微米至约50微米的CE Dv(90)；
约9微米至约20微米的CE Dv(50)；和
约3微米至约7微米的CE Dv(10)。
131.根据权利要求16至45和107至122中任一项所述的药物组合物、根据权利要求79至
98中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至15中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约20微米至约45微米的CE Dv(90)；
约9微米至约20微米的CE Dv(50)；和
约3微米至约7微米的CE Dv(10)。
132.根据权利要求16至45和107至122中任一项所述的药物组合物、根据权利要求79至
98中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至15中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约20微米至约40微米的CE Dv(90)；
约9微米至约15微米的CE Dv(50)；和
约3微米至约7微米的CE Dv(10)。
133.根据权利要求16至45和107至122中任一项所述的药物组合物、根据权利要求79至
98中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至15中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约20微米至约35微米的CE Dv(90)；
约9微米至约15微米的CE Dv(50)；和
约3微米至约7微米的CE Dv(10)。
134.根据权利要求16至45和107至122中任一项所述的药物组合物、根据权利要求79至
98中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至15中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约20微米至约45微米的CE Dv(90)；
约9微米至约15微米的CE Dv(50)；和
约3微米至约7微米的CE Dv(10)。
135.根据权利要求16至45和107至122中任一项所述的药物组合物、根据权利要求79至
98中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至15中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有：
约10微米至约200微米的CE Dv(90)。
136.根据权利要求16至45和107至122中任一项所述的药物组合物、根据权利要求79至
98中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至15中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有：
约5微米至约60微米的CE Dv(50)。
137.根据权利要求16至45和107至122中任一项所述的药物组合物、根据权利要求79至
98中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至15中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有：
约1微米至约25微米的CE Dv(10)。
138.根据权利要求16至45和107至122中任一项所述的药物组合物、根据权利要求79至
98中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至15中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约10微米至约200微米的CE Dv(90)；
约5微米至约60微米的CE Dv(50)；和
约1微米至约25微米的CE Dv(10)。
139.根据权利要求16至45和107至122中任一项所述的药物组合物、根据权利要求79至
98中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至15中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约10微米至约200微米的CE Dv(90)；和
约5微米至约60微米的CE Dv(50)。
140.根据权利要求16至45和107至122中任一项所述的药物组合物、根据权利要求79至
98中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至15中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约5微米至约60微米的CE Dv(50)；和
约1微米至约25微米的CE Dv(10)。
141.根据权利要求16至45和107至122中任一项所述的药物组合物、根据权利要求79至
98中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至15中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约10微米至约200微米的CE Dv(90)；和
约1微米至约25微米的CE Dv(10)。
142.根据权利要求79至106中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中：
其中在以单次肌肉内注射液的形式向受试者施用所述含水氟维司群悬浮液后，氟维司TM
群的相对平均Cmax的90％置信区间(CI)在施用500mg FASLODEX 形式的氟维司群之后氟维司群的相对平均Cmax的40％至80％内，该FASLODEXTM以两次5mL注射液的形式肌肉内施用。
143.根据权利要求79至106中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中：
其中在以单次肌肉内注射液的形式向受试者施用所述含水氟维司群悬浮液后，氟维司群的所述相对平均Cmax的所述90％置信区间(CI)在施用500mg FASLODEXTM形式的氟维司群之后氟维司群的所述相对平均Cmax的60％至80％内，该FASLODEXTM以两次5mL注射液的形式肌肉内施用。
144.根据权利要求79至106中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中：
其中在以单次肌肉内注射液的形式向受试者施用所述含水氟维司群悬浮液后，氟维司群的所述相对平均Cmax的所述90％置信区间(CI)在施用500mg FASLODEXTM形式的氟维司群之后氟维司群的所述相对平均Cmax的50％至75％内，该FASLODEXTM以两次5mL注射液的形式肌肉内施用。
145.根据权利要求79至106中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中：
其中在以单次肌肉内注射液的形式向受试者施用所述含水氟维司群悬浮液后，氟维司群的所述相对平均Cmax的所述90％置信区间(CI)在施用500mg FASLODEXTM形式的氟维司群之后氟维司群的所述相对平均Cmax的40％至50％内，该FASLODEXTM以两次5mL注射液的形式肌肉内施用。
146.根据权利要求79至106中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中：
其中在以单次肌肉内注射液的形式向受试者施用所述含水氟维司群悬浮液后，氟维司群的所述相对平均Cmax的所述90％置信区间(CI)在施用500mg FASLODEXTM形式的氟维司群之后氟维司群的所述相对平均Cmax的50％至60％内，该FASLODEXTM以两次5mL注射液的形式肌肉内施用。
147.根据权利要求79至106中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中：
其中在以单次肌肉内注射液的形式向受试者施用所述含水氟维司群悬浮液后，氟维司群的所述相对平均Cmax的所述90％置信区间(CI)在施用500mg FASLODEXTM形式的氟维司群之后氟维司群的所述相对平均Cmax的60％至70％内，该FASLODEXTM以两次5mL注射液的形式肌肉内施用。
148.根据权利要求79至106中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中：
其中在以单次肌肉内注射液的形式向受试者施用所述含水氟维司群悬浮液后，氟维司群的所述相对平均Cmax的所述90％置信区间(CI)在施用500mg FASLODEXTM形式的氟维司群之后氟维司群的所述相对平均Cmax的70％至80％内，该FASLODEXTM以两次5mL注射液的形式肌肉内施用。
149.一种治疗患有乳癌的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者施用：
根据权利要求1至15和123至141中任一项所述的悬浮液；
根据权利要求16至58、权利要求72至78和权利要求107至141中任一项所述的药物组合物；或
根据权利要求79至106和123至148中任一项所述的含水氟维司群悬浮液。
150.根据权利要求150所述的方法，其中所述悬浮液、药物组合物或含水氟维司群悬浮液包含约50mg/mL氟维司群。
151.根据权利要求150所述的方法，其中所述悬浮液、药物组合物或含水氟维司群悬浮液包含约100mg/mL氟维司群。
152.根据权利要求150所述的方法，其中将所述悬浮液、药物组合物或含水氟维司群悬浮液与一种或多种其它治疗剂组合施用。
153.根据权利要求152所述的方法，其中所述一种或多种其它治疗剂包含帕博西尼。
154.根据权利要求149至153中任一项所述的方法，其中所述乳癌是激素受体(HR)阳性乳癌。
155.根据权利要求149至154中任一项所述的方法，其中所述受试者是抗雌激素疗法后疾病进展的绝经后人类妇女。
156.根据权利要求149至153中任一项所述的方法，其中所述乳癌是HR阳性人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期或转移性乳癌。
157.根据权利要求149至153和权利要求156中任一项所述的方法，其中所述受试者是内分泌疗法后疾病进展的人类妇女。
1.一种悬浮液，其包含氟维司群粒子和载体，
其中任选地，所述氟维司群粒子具有
约1微米至约3微米的LD Dv(10)，优选约1-2微米的LD Dv(10)，
约2微米至约35微米的LD Dv(50)，优选约2-4微米的LD Dv(50)，和
约4微米至约120微米的LD Dv(90)，优选约6-9微米的LD Dv(90)，并且；
其中任选地，所述载体是非油载体，优选水或非水载体；
其中任选地，氟维司群的浓度为约100mg/mL；以及
其中任选地，所述悬浮液基本上不含油。
2.一种悬浮液，其包含氟维司群和载体，
其中所述氟维司群的浓度等于或大于约50mg/mL，优选约50mg/mL或约100mg/mL；
其中任选地，所述载体是非油载体，优选水或非水载体；
其中任选地，所述悬浮液基本上不含油。
3.一种药物组合物，其包含氟维司群粒子和非油载体，
其中任选地，所述药物组合物还包含至少一种选自表面活性剂、聚合物、交联聚合物、缓冲剂、电解质和非电解质的稳定剂，优选地，其中所述至少一种稳定剂是交联聚合物，优选羧甲基纤维素钠，或所述至少一种稳定剂选自：
聚环氧乙烷(PEO)、PEO衍生物、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆188、泊洛沙姆
124、泊洛沙姆407、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化蓖麻油、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、卵磷脂、聚乙烯醇、人血清白蛋白，以及其混合物，
聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮K12、聚维酮K17、PLASDONETM C-12聚维酮、PLASDONETM C-17聚维酮、PLASDONETM C-30聚维酮、聚乙二醇3350，以及其混合物，
氯化钠、氯化钙，以及其混合物，或
右旋糖、丙三醇、甘露糖醇，以及其混合物；
其中任选地，所述药物组合物还包含至少一种选自NaH2PO4·H2O、NaH2PO4·2H2O、无水NaH2PO4、柠檬酸钠、柠檬酸、Tris、氢氧化钠、HCl或其混合物的缓冲剂；并且其中任选地，所述药物组合物还包含溶解的氟维司群。
4.一种包含氟维司群粒子的药物组合物，
其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约1微米至约3微米，优选约1微米至约2微米或约2微米至约3微米的LD Dv(10)；
约2微米至约35微米，优选约2微米至约6微米，更优选约2微米至约4微米的LD Dv(50)；
和
约4微米至约120微米，优选约7微米至约15微米，更优选约12微米至约14微米或约9微米至约11微米，或优选约6微米至约9微米，更优选约6微米至约8微米，最优选约7微米至约8微米的LD Dv(90)；
其中任选地，所述药物组合物为悬浮液的形式，优选含水悬浮液的形式。
5.一种包含氟维司群的药物组合物，
其中所述氟维司群的浓度为约100mg/mL，并且其中在施用于受试者后，所述药物组合物的氟维司群的相对平均AUC(0-t)和AUC(0-∞)的90％置信区间(CI)分别在施用参考文献列出的氟维司群产品例如FASLODEXTM后氟维司群的相对平均AUC(0-t)和AUC(0-∞)的80％至125％内；
其中任选地，所述参考文献列出的氟维司群产品包含浓度为约50mg/mL的氟维司群；
其中任选地，在施用于受试者后，氟维司群的相对平均Cmax的90％置信区间(CI)在施用所述参考文献列出的氟维司群产品后氟维司群的相对平均Cmax的40％至80％内。
6.一种包含氟维司群的药物组合物，其中所述氟维司群的浓度为约100mg/mL，并且其中在第1天向受试者初次施用包含500mg氟维司群的所述药物组合物和在第15天向所述受试者再施用包含500mg氟维司群的所述药物组合物后提供：
在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC；
其中任选地，所述药物组合物以约5mL的单次注射液的形式施用或以两次约2.5mL注射液的形式施用。
7.一种包含氟维司群粒子的药物组合物，其中所述氟维司群的浓度为约40mg/mL至约
125mg/mL。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述氟维司群的至少约70％以氟维司群粒子的形式存在，优选所述氟维司群的至少约80％以氟维司群粒子的形式存在，更优选所述氟维司群的至少约90％以氟维司群粒子的形式存在。
9.根据权利要求7至8中任一项所述的药物组合物，
其中所述氟维司群的不超过约20％被溶解，优选所述氟维司群的不超过约10％被溶解，更优选所述氟维司群的不超过约5％被溶解。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的药物组合物，
其中所述氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约1微米至约3微米的LD Dv(10)；
约2微米至约35微米的LD Dv(50)；和
约4微米至约120微米的LD Dv(90)；
具有以下一个或多个特征：
约1-2微米的LD Dv(10)；
约2-4微米的LD Dv(50)；和
约6-9微米的LD Dv(90)；
具有约12-14微米的LD Dv(90)；
具有约9-11微米的LD Dv(90)；
具有约6-9微米的LD Dv(90)；
具有约6-8微米的LD Dv(90)；或
具有约7-8微米的LD Dv(90)。
11.一种形成含水氟维司群悬浮液的方法，所述方法包含：
将含水介质和至少一种稳定剂混合形成悬浮载体，所述至少一种稳定剂优选包含一种表面活性剂和一种聚合物或一种表面活性剂和一种非电解质；
向所述悬浮载体添加一定量的氟维司群；和
将所述氟维司群分散在所述悬浮载体中形成所述含水氟维司群悬浮液，优选使用高剪切混合进行；
任选地还包含使所述含水氟维司群悬浮液均质化，所述均质化优选使用高压均质化，优选在约15,000psi至约45,000psi压力下进行，
所述方法优选地还包含将电解质添加到所述均质化的含水氟维司群悬浮液中和将所述电解质混入所述悬浮液中，或将非电解质添加到所述均质化的含水氟维司群悬浮液中和将所述非电解质混入所述悬浮液中；
所述方法任选地还包含通过相分离所述悬浮液和去除所述上清液的一部分来浓缩所述氟维司群悬浮液；
所述方法任选地还包含干燥所述含水悬浮液以形成干燥的药物组合物，所述方法优选地还包含使用γ照射将所述干燥的药物组合物灭菌，所述方法更优选地还包含通过添加注射用水(WFI)、生理盐水(NS)和5％右旋糖水溶液(D5W)中的至少一种将所述干燥的药物组合物重构成第二含水悬浮液。
12.一种根据权利要求11所述方法制备的含水氟维司群悬浮液。
13.一种药物组合物，其包含权利要求12所述的含水氟维司群悬浮液，
其中任选地，所述药物组合物包含氟维司群粒子，氟维司群粒子具有以下一个或多个特征：
约1微米至约3微米的LD Dv(10)；
约2微米至约35微米的LD Dv(50)；和
约4微米至约120微米的LD Dv(90)；
具有以下一个或多个特征：
约1-2微米的LD Dv(10)；
约6-9微米的LD Dv(90)；和
约2-4微米的LD Dv(50)；
具有以下一个或多个特征：
约10微米至约200微米的CE Dv(90)；
约5微米至约60微米的CE Dv(50)；和
约1微米至约25微米的CE Dv(10)；
具有约10微米至约200微米的CE Dv(90)；
具有约5微米至约60微米的CE Dv(50)；或
具有约1微米至约25微米的CE Dv(10)。
14.一种含水氟维司群悬浮液，其包含：
一定量的氟维司群，优选约500mg、约450mg、约400mg、约350mg、约300mg或约250mg；
约0.2mg/mL至约75mg/mL的一种或多种稳定剂；和
一定量的含水介质；
其中在以单次肌肉内注射液的形式向受试者施用所述含水氟维司群悬浮液后，氟维司群的相对平均AUC(0-t)和AUC(0-∞)的90％置信区间(CI)分别在施用500mg FASLODEXTM形式的氟维司群之后氟维司群的相对平均AUC(0-t)和AUC(0-∞)的80％至125％内，该FASLODEXTM以两次5mL注射液的形式肌肉内施用；
其中任选地，所述悬浮液的体积为约3.0至约5.0mL，优选约3.5至约4.5mL，更优选约
4.0mL。
15.根据权利要求14所述的含水氟维司群悬浮液，
其中所述一种或多种稳定剂
选自：表面活性剂、聚合物、交联聚合物、缓冲剂、电解质和非电解质，
选自：聚环氧乙烷(PEO)、PEO衍生物、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆188、泊洛沙姆124、泊洛沙姆407、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化蓖麻油、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、卵磷脂、聚乙烯醇、人血清白蛋白，以及其混合物，
选自：聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮K12、聚维酮K17、PLASDONETM C-12聚维酮、PLASDONETM C-
17聚维酮、PLASDONETM C-30聚维酮、聚乙二醇3350，以及其混合物，
选自：氯化钠、氯化钙，以及其混合物，或
选自：右旋糖、丙三醇、甘露糖醇，以及其混合物。
16.根据权利要求14所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述一种或多种稳定剂包含交联聚合物，优选羧甲基纤维素钠。
17.根据权利要求12至14中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其还包含至少一种选自NaH2PO4·H2O、NaH2PO4·2H2O、无水NaH2PO4、柠檬酸钠、柠檬酸、Tris、氢氧化钠、HCl或其混合物的缓冲剂。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述氟维司群粒子：
具有以下一个或多个特征：
约1微米至约3微米的LD Dv(10)；
约2微米至约35微米的LD Dv(50)；和
约4微米至约120微米的LD Dv(90)；
具有以下一个或多个特征：
约1-2微米的LD Dv(10)；
约2-4微米的LD Dv(50)；和
约6-9微米的LD Dv(90)。
19.根据权利要求14至17中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中所述氟维司群粒子：
具有以下一个或多个特征：
约4-10微米的CE Dv(10)、
约10-35微米的CE Dv(50)和
约35-110微米的CE Dv(90)；
具有以下一个或多个特征：
约4-8微米的CE Dv(10)、
约10-25微米的CE Dv(50)和
约25-60微米的CE Dv(90)；
具有以下一个或多个特征：
约4-8微米的CE Dv(10)、
约10-20微米的CE Dv(50)和
约20-35微米的CE Dv(90)。
20.根据权利要求14至15和18至19中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，
其中：
所述悬浮液包含约56mg/mL至约59mg/mL的一种或多种稳定剂；并且
所述一种或多种稳定剂包含：
约1.0mg/mL至约4.0mg/mL的一种或多种聚乙烯吡咯烷酮；
约5.0mg/mL聚山梨醇酯80；和
约50mg/mL甘露糖醇；或
其中：
所述悬浮液包含约56.6mg/mL至约57.4mg/mL的一种或多种稳定剂；并且
所述一种或多种稳定剂包含：
约1.6mg/mL至约2.4mg/mL的一种或多种聚乙烯吡咯烷酮；
约5.0mg/mL聚山梨醇酯80；和
约50mg/mL甘露糖醇；或
其中所述悬浮液包含：
约1.6mg/mL至约2.4mg/mL的PLASDONETM C-12聚维酮、聚维酮K12或其组合；
约5.0mg/mL聚山梨醇酯80；和
约50mg/mL甘露糖醇；或
其中所述悬浮液包含：
约100mg/mL氟维司群；
约1.6mg/mL的PLASDONETM C-12聚维酮、聚维酮K12或其组合；
约5.0mg/mL聚山梨醇酯80；和
约50mg/mL甘露糖醇；或
其中所述悬浮液包含：
约100mg/mL氟维司群；
约2.4mg/mL的PLASDONETM C-12聚维酮、聚维酮K12或其组合；
约5.0mg/mL聚山梨醇酯80；和
约50mg/mL甘露糖醇。
21.根据权利要求6至10中任一项所述的药物组合物，其中在所述初次施用后，所述再施用提供了：
在10.04-12.55ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者；
在12.55-15.06ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者；
在15.06-17.57ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者；
在17.57-20.08ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者；
在10.04-11.295ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者；
在11.295-12.55ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者；
在12.55-13.805ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者；
在13.805-15.06ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者；
在15.06-16.315ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者；
在16.315-17.57ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者；
在17.57-18.825ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者；
在18.825-20.08ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者；
在15.06-18.825ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者；
在12.55-18.825ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者；或
在10.04-15.06ng/mL氟维司群范围内的Cmax和在9,120-14,250ng·hr/mL氟维司群范围内的AUC两者。
22.根据权利要求3至7和21中任一项所述的药物组合物、根据权利要求14至18中任一项所述的含水氟维司群悬浮液或根据权利要求1至2中任一项所述的悬浮液，其中所述氟维司群粒子：
具有以下一个或多个特征：
约35微米至约110微米的CE Dv(90)；
约10微米至约35微米的CE Dv(50)；和
约4微米至约10微米的CE Dv(10)；
具有以下一个或多个特征：
约25微米至约60微米的CE Dv(90)；
约10微米至约25微米的CE Dv(50)；和
约4微米至约8微米的CE Dv(10)；
具有以下一个或多个特征：
约20微米至约35微米的CE Dv(90)；
约10微米至约20微米的CE Dv(50)；和
约4微米至约8微米的CE Dv(10)；
具有以下一个或多个特征：
约30微米至约100微米的CE Dv(90)；
约10微米至约50微米的CE Dv(50)；和
约4微米至约10微米的CE Dv(10)；
具有以下一个或多个特征：
约50微米至约100微米的CE Dv(90)；
约20微米至约50微米的CE Dv(50)；和
约6微米至约8微米的CE Dv(10)；
具有以下一个或多个特征：
约50微米至约75微米的CE Dv(90)；
约30微米至约40微米的CE Dv(50)；和
约8微米至约10微米的CE Dv(10)；
具有以下一个或多个特征：
约20微米至约60微米的CE Dv(90)；
约9微米至约20微米的CE Dv(50)；和
约3微米至约7微米的CE Dv(10)；
具有以下一个或多个特征：
约20微米至约50微米的CE Dv(90)；
约9微米至约20微米的CE Dv(50)；和
约3微米至约7微米的CE Dv(10)；
具有以下一个或多个特征：
约20微米至约45微米的CE Dv(90)；
约9微米至约20微米的CE Dv(50)；和
约3微米至约7微米的CE Dv(10)；
具有以下一个或多个特征：
约20微米至约40微米的CE Dv(90)；
约9微米至约15微米的CE Dv(50)；和
约3微米至约7微米的CE Dv(10)；
具有以下一个或多个特征：
约20微米至约35微米的CE Dv(90)；
约9微米至约15微米的CE Dv(50)；和
约3微米至约7微米的CE Dv(10)；
具有以下一个或多个特征：
约20微米至约45微米的CE Dv(90)；
约9微米至约15微米的CE Dv(50)；和
约3微米至约7微米的CE Dv(10)；
具有约10微米至约200微米的CE Dv(90)；
具有约5微米至约60微米的CE Dv(50)；
具有约1微米至约25微米的CE Dv(10)；
具有以下一个或多个特征：
约10微米至约200微米的CE Dv(90)；
约5微米至约60微米的CE Dv(50)；和
约1微米至约25微米的CE Dv(10)；
具有以下一个或多个特征：
约10微米至约200微米的CE Dv(90)；和
约5微米至约60微米的CE Dv(50)；
具有以下一个或多个特征：
约5微米至约60微米的CE Dv(50)；和
约1微米至约25微米的CE Dv(10)；
具有以下一个或多个特征：
约10微米至约200微米的CE Dv(90)；和
约1微米至约25微米的CE Dv(10)。
23.根据权利要求14至20中任一项所述的含水氟维司群悬浮液，其中：
在以单次肌肉内注射液的形式向受试者施用所述含水氟维司群悬浮液后，氟维司群的相对平均Cmax的90％置信区间(CI)在施用500mg FASLODEXTM形式的氟维司群之后氟维司群TM
的相对平均Cmax的40％至80％内，该FASLODEX 以两次5mL注射液的形式肌肉内施用；
在以单次肌肉内注射液的形式向受试者施用所述含水氟维司群悬浮液后，氟维司群的所述相对平均Cmax的所述90％置信区间(CI)在施用500mg FASLODEXTM形式的氟维司群之后氟维司群的所述相对平均Cmax的60％至80％内，该FASLODEXTM以两次5mL注射液的形式肌肉内施用；
在以单次肌肉内注射液的形式向受试者施用所述含水氟维司群悬浮液后，氟维司群的所述相对平均Cmax的所述90％置信区间(CI)在施用500mg FASLODEXTM形式的氟维司群之后氟维司群的所述相对平均Cmax的50％至75％内，该FASLODEXTM以两次5mL注射液的形式肌肉内施用；
在以单次肌肉内注射液的形式向受试者施用所述含水氟维司群悬浮液后，氟维司群的所述相对平均Cmax的所述90％置信区间(CI)在施用500mg FASLODEXTM形式的氟维司群之后氟维司群的所述相对平均Cmax的40％至50％内，该FASLODEXTM以两次5mL注射液的形式肌肉内施用；
在以单次肌肉内注射液的形式向受试者施用所述含水氟维司群悬浮液后，氟维司群的所述相对平均Cmax的所述90％置信区间(CI)在施用500mg FASLODEXTM形式的氟维司群之后氟维司群的所述相对平均Cmax的50％至60％内，该FASLODEXTM以两次5mL注射液的形式肌肉内施用；
在以单次肌肉内注射液的形式向受试者施用所述含水氟维司群悬浮液后，氟维司群的所述相对平均Cmax的所述90％置信区间(CI)在施用500mg FASLODEXTM形式的氟维司群之后氟维司群的所述相对平均Cmax的60％至70％内，该FASLODEXTM以两次5mL注射液的形式肌肉内施用；
在以单次肌肉内注射液的形式向受试者施用所述含水氟维司群悬浮液后，氟维司群的所述相对平均Cmax的所述90％置信区间(CI)在施用500mg FASLODEXTM形式的氟维司群之后氟维司群的所述相对平均Cmax的70％至80％内，该FASLODEXTM以两次5mL注射液的形式肌肉内施用；或
在以单次肌肉内注射液的形式向受试者施用所述含水氟维司群悬浮液后，氟维司群的所述相对平均Cmax的所述90％置信区间(CI)在施用500mg FASLODEXTM形式的氟维司群之后氟维司群的所述相对平均Cmax的70％至80％内，该FASLODEXTM以两次5mL注射液的形式肌肉内施用。
24.一种治疗患有乳癌的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者施用：
根据权利要求1至2和22中任一项所述的悬浮液；
根据权利要求3至10、权利要求13和权利要求21至22中任一项所述的药物组合物；或根据权利要求14至20和22至23中任一项所述的含水氟维司群悬浮液；
其中任选地，所述悬浮液、药物组合物或含水氟维司群悬浮液包含约50mg/mL或约
100mg/mL氟维司群；
其中任选地，将所述悬浮液、药物组合物或含水氟维司群悬浮液与一种或多种其它治疗剂、优选帕博西尼组合施用。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述乳癌是激素受体(HR)阳性乳癌。
26.根据权利要求24至25中任一项所述的方法，其中所述受试者是抗雌激素疗法后疾病进展的绝经后人类妇女。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述乳癌是HR阳性人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期或转移性乳癌。
28.根据权利要求24和27中任一项所述的方法，其中所述受试者是内分泌疗法后疾病进展的人类妇女。
氟维司群制剂和其使用方法
技术领域
背景技术
剂补充至100w/v％。由于使用粘性油基载体来溶解氟维司群，所以施用该制剂缓慢(每次注射1-2分钟)并且疼痛。FASLODEXTM标签上增加了关于注射疼痛、坐骨神经痛、神经性疼痛和外周神经病的警告。
部组织刺激以及产生不良的释放曲线。此外，据报道氟维司群释放速率在临床上不显著。
和非油载体的制剂。本公开的一些方面涉及包含LD Dv(90)大于或等于约7微米的氟维司群
粒子的药物组合物。本公开的其它方面涉及包含氟维司群粒子的药物组合物，所述氟维司
群粒子的CE Dv(90)小于约200微米，例如约10微米至约200微米，CE Dv(50)小于约60微米，例如约5微米至约60微米，并且CE Dv(10)小于25微米，例如约1微米至约25微米。本公开的其它方面涉及包含浓度为约100mg/mL的氟维司群的药物组合物，其中向受试者施用后，本
公开药物组合物的相对平均AUC(0-t)、相对平均AUC(0-∞)或两者的90％置信区间(CI)分别在参考文献列出的氟维司群产品的相对平均AUC(0-t)和相对平均AUC(0-∞)的80％至125％内。本公开的其它方面涉及具有约100mg/mL的浓度和特定药代动力学曲线的氟维司群制剂。在其
它方面，本公开涉及包含氟维司群粒子的药物组合物，其中氟维司群浓度为约40至125mg/
mL。
具体实施方式
和结果，其中施用化合物或制剂减少或降低了本文所述的特定病况、症状、病症或疾病的严重性；减少或降低了经历本文所述的特定病况、症状、病症或疾病的可能性；或延迟了本文所述的特定病况、症状、病症或疾病的发作或复发(再发生)；或者前述作用的任何组合。
Organization for Standardization)更全面地解释，该文献通过全文引用并入本文中以
用于所有目的。将通过激光衍射测定的粒度表示为与通过光散射的米氏理论(Mie theory)
所测定的粒子体积具有相等体积的球的直径。表1-7和23-27以及图4-12提供了本发明的一
些示例性实施方式的激光衍射粒度和粒度分布(“PSD”)数据，其中如所示在制备方法期间、在配制当天(“第0天”)和配制后的各种后续日期进行测量。测量以“原样”和“经过超声波处理”的形式进行。“经过超声波处理”的样品的数据指示测量样品经受超声波处理以分散附聚物并提供稳定的重复测量，如ISO 13320:2009(E)中更全面地描述。通过激光衍射测量的值如图式和表格中指示，或在本文中用“激光衍射Dv(##)”、“LD Dv(##)”、“激光衍射直径”或“LD直径”表示。
捕获和分析确定的粒度表示为与粒子的2D图像具有相等面积的圆的直径，该直径在本文中
称为圆等效直径或“CE”直径。通过显微术图像捕获和分析进行的粒度分析在本领域中是已知的，并且由ISO 13322-1:2014，“粒度分析-图像分析方法-第1部分：静态图像分析方法(Particle size analysis--Image analysis methods--Part 1:Static image analysis
methods)”，国际标准化组织更全面地解释，该文献通过全文引用并入本文中以用于所有目的。通过显微术图像捕获和分析测量的值在本文中用“圆等效直径”、“CE直径”、“圆等效Dv(##)”、“CE Dv(##)”或“CE Dn(##)”表示。表41-50提供了本发明的一些示例性实施方式的显微术图像捕获和分析粒度和粒度分布数据，其中如所示在制备方法期间、在形成初始悬
浮液之后或在冻干和重构之后获取测量样品。
50w/w％水的载体。在一些实施方式中，含水载体包含至少约60w/w％、至少约70w/w％、至少约80w/w％、至少约85w/w％、至少约90w/w％、至少约95w/w％、至少约96w/w％、至少约97w/w％、至少约98％w/w或至少约99w/w％的水。在本发明的某些实施方式中，载体是水。在本发明的其它实施方式中，载体是一个非水介质。在一些实施方式中，载体包含单一悬浮介质。
在其它实施方式中，载体包含两种或更多种悬浮介质的混合物，所述悬浮介质可以是含水
或非水的。在本发明的其它实施方式中，载体包含水和非水溶剂两者。在本发明的特定实施方式中，悬浮液基本上不含油。如本文所用，“基本上不含油”的悬浮液是包含载体的悬浮液，所述载体包含至多约10w/w％的油。在一些优选实施方式中，基本上不含油的悬浮液包含载体，所述载体包含少于约5w/w％的油、少于约2w/w％的油、少于约1w/w％的油、少于约
0.5w/w％的油、少于约0.1w/w％的油，或基本上不含油的悬浮液包含不含油的载体。
的不同的粒度分布。在本发明的特定实施方式中，氟维司群以等于或大于约40mg/mL的浓度存在。在其它实施方式中，氟维司群以约40至约75mg/mL的浓度存在。在其它实施方式中，氟维司群以约75mg/mL至约125mg/mL的浓度存在。在其它实施方式中，氟维司群以约40mg/mL、约45mg/mL、约50mg/mL、约55mg/mL、约60mg/mL、约65mg/mL、约70mg/mL或约75mg/mL的浓度存在。
中，氟维司群以约80mg/mL、约85mg/mL、约90mg/mL、约95mg/mL、约100mg/mL、约105mg/mL、约
110mg/mL、约115mg/mL、约120mg/mL或约125mg/mL的浓度存在于悬浮液中。在其它实施方式中，氟维司群以约75mg/mL至约95mg/mL、约80mg/mL至约100mg/mL、约90mg/mL至约110mg/
mL、约95mg/mL至约105mg/mL、约95mg/mL至约115mg/mL、约100mg/mL至约110mg/mL、约
110mg/mL至约125mg/mL的浓度存在于悬浮液中，所述范围包括其间所有范围和子范围。
制备。
10mg/mL、8至12mg/mL、10至15mg/mL、15至20mg/mL、20至30mg/mL、30至40mg/mL、40至50mg/mL、45至55mg/mL、50至60mg/mL或60至75mg/mL以及其间所有范围和子范围的一种或多种稳定剂。在本发明的其它实施方式中，药物组合物包含约0.2mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、5.5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、12mg/mL、
15mg/mL、17mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、65mg/mL、70mg/mL或约75mg/mL的一种或多种稳定剂。
歇根州怀恩多特市)销售的 L44泊洛沙姆)、泊洛沙姆407(包括但不限于由巴
斯夫公司(美国密歇根州怀恩多特市)销售的 F127泊洛沙姆)、聚乙氧基化植
物油、聚乙氧基化蓖麻油(包括但不限于 EL，以前称为
EL，由巴斯夫公司(美国密歇根州怀恩多特市)销售)、脱水山梨糖醇棕榈酸酯(包括但不限
于禾大国际公司(Croda International Plc)销售的SPANTM40)、卵磷脂、聚乙烯醇(“PVA”)、人血清白蛋白，以及其混合物。
PLASDONETM C-17聚维酮、PLASDONETM C-30聚维酮，和其混合物)、聚乙二醇3350，以及其混合物。
式中，稳定剂的组合可以包含两种或更多种电解质稳定剂。在其它实施方式中，稳定剂的组合可以包含一种或多种非电解质稳定剂和一种或多种电解质稳定剂。在其它实施方式中，
稳定剂的组合可以包含甘露糖醇、右旋糖和氯化钠中的两种或更多种。
式中，稳定剂的组合可以包含聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20和泊洛沙姆188中的两种或更多种。在其它实施方式中，稳定剂的组合可以包含聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20和泊洛沙姆
188中的一种或多种以及聚维酮K12、聚维酮K17、PLASDONETM C-12聚维酮、PLASDONETM C-17TM
聚维酮、PLASDONE C-30聚维酮和聚乙二醇3350中的一种或多种。在其它实施方式中，稳定剂的组合可以包含聚山梨醇酯80以及PLASDONETM C-12聚维酮和聚维酮K12中的一种或多
种。
群组合之前热灭菌。在本发明的其它实施方式中，CMC溶液的粘度可以通过施加的加热的程度来调节，这使得可以形成具有相同构成但具有不同粘度值的多种氟维司群药物组合物。
这些不同的粘度值可以影响氟维司群药物组合物的物理稳定性和当施用到受试者后的药
代动力学特征。在一些实施方式中，包含CMC的氟维司群药物组合物可以分两个或更多个部分制备，其中每个部分包含不同量的CMC。在其它实施方式中，一个或多个这些部分可以是不含任何CMC的悬浮液。在其它实施方式中，可以以适当比率混合所述部分来获得所要的药物组合物。
明的一些实施方式中，储存之后，包含氟维司群的呈液体悬浮液形式的药物组合物可以再
分散成均匀悬浮液，在再分散后，其具有可接受的粒度分布。制备本文所述的示例性液体悬浮液制剂并且测试沉降和再分散。在室温下储存3个月的时间之后，测试制剂表现出不同的沉降性能，但所有制剂都可再分散成可接受的均匀悬浮液。
7.5或7.0至8.0。在本发明的其它实施方式中，药物组合物的pH为约7.0。
NaH2PO4·H2O、NaH2PO4·2H2O、无水NaH2PO4、柠檬酸钠、柠檬酸、Tris、氢氧化钠、HCl或其混合物。在本发明的某些实施方式中，药物组合物包含约1mM至20mM以及其间所有范围和子范围的一种或多种缓冲剂。在本发明的特定实施方式中，药物组合物包含约1至2mM、1至3mM、1至
5mM、2至8mM、5至6mM、5至10mM、8至12mM、10至15mM或15至20mM以及期间所有范围和子范围的一种或多种缓冲剂。在本发明的其它实施方式中，药物组合物包含约1mM、2mM、3mM、4mM、
5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM或20mM的一种或多种缓冲剂。
药物组合物的摩尔渗透压浓度为约290mOsm/L。在一些实施方式中，可以通过使用适当量的一种或多种稳定剂来选择摩尔渗透压浓度，所述稳定剂例如也用作张力剂的稳定剂，如但
不限于本文所述的非电解质稳定剂和电解质稳定剂。在一些实施方式中，可以通过使用适
当量的一种或多种在药物组合物中用作张力剂的缓冲剂来选择摩尔渗透压浓度，所述缓冲
剂如但不限于本文所述的缓冲剂。
测量的绝对粘度为约750cP至约1000cP、约500至约750cP、约250cP至约500cP、约100cP至约
250cP、约50cP至约100cP、约25cP至约50cP、约10cP至约25cP、约1cP至约10cP、约1cP至约
5cP、约1.0cP至约4.0cP、约1.0cP至约3.0cP、约1.0cP至约2.5cP、约1.0cP至约2.0cP、约
1.5cP至约2.0cP。在本发明的其它实施方式中，药物组合物在25℃下测量的绝对粘度为约
1.0cP、1.1cP、1.2cP、1.3cP、1.4cP、1.5cP、1.6cP、1.7cP、1.8cP、1.9cP、2.0cP、2.1cP、
2.2cP、2.3cP、2.4cP、2.5cP、2.6cP、2.7cP、2.8cP、2.9cP、3.0cP、3.5cP、4.0cP、4.5cP、
5.0cP、10cP、15cP或20cP。
本发明的其它实施方式中，氟维司群浓度为50mg/mL或100mg/mL的氟维司群药物组合物在
25℃下测量的绝对粘度比FASLODEXTM低约500倍、约400倍、约300倍、约250倍、约200倍、约
150倍、约100倍、约50倍、约40倍、约30倍、约20倍、约10倍、约5倍、约4倍、约3倍、约2倍或约
1.5倍。在本发明的其它实施方式中，例如，氟维司群浓度为50mg/mL或100mg/mL的氟维司群药物组合物在25℃下测量的绝对粘度基本上等于FASLODEXTM。表21提供了本公开的一些示
例性氟维司群药物组合物的密度测量。表22提供了本公开的一些示例性氟维司群药物组合
物的粘度测量。
NaH2PO4·H2O、NaH2PO4·2H2O和无水NaH2PO4中的一种或多种(优选约0.61mg/mL NaH2PO4·
2H2O和约0.85mg/mL无水NaH2PO4的混合物)、和补足体积的WFI。
124、泊洛沙姆427、聚乙氧基化蓖麻油、PVA或其混合物、约50mg/mL甘露糖醇、和补足体积的WFI。
F005a2可以被称为“变体5a2”等。一些示例性制剂被标识为和称为“批次”，其中提及相同的批号是指示例性制剂具有相同浓度的构成组分，但由于不同的制备方法、氟维司群的粒度
分布或处理、储存或操作中的其它差异，其特性可能不同。
氟维司群 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
聚山梨醇酯80 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
聚山梨醇酯20 5 15 5 15 5
泊洛沙姆188 2 2 2 2
甘露糖醇 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
右旋糖
NaCl
丙三醇
PVP K12 5 10 20 10
PVP K17 5
PEG 3350 60
CMC7LF PH
CMC7MF PH
CMC7HF PH
WFI 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量
氟维司群 100 100 100 100 100 100 100 100
聚山梨醇酯80 5 5 5 5 5 5 5 5
聚山梨醇酯20 5
泊洛沙姆188 2
甘露糖醇 50 25 12.5 37.5 50 50 50 50
右旋糖 25 37.5 12.5
NaCl
丙三醇 30
PVP K12 5
PVP K17
PEG 3350
CMC7LF PH 3 2 1 1
CMC7MF PH
CMC7HF PH
WFI 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量
氟维司群 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
聚山梨醇酯80 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
聚山梨醇酯20 5 5
泊洛沙姆188 2 2
甘露糖醇 25 25 25 25 12.5 12.5 12.5 12.5 37.5 37.5 37.5
右旋糖 25 25 25 25 37.5 37.5 37.5 37.5 12.5 12.5 12.5
NaCl
丙三醇
PVP K12 5 5
PVP K17
PEG 3350
CMC7LF PH 3 2 1 1 3 2 1 1 3 2 1
CMC7MF PH
CMC7HF PH
WFI 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量
氟维司群* 100 100 100 100 100 100 100 100
聚山梨醇酯80 5 5 5 5 5 5 5 5
聚山梨醇酯20 5 5
泊洛沙姆188 2 2
甘露糖醇 37.5 25 25 25 25 25 25 25
右旋糖 12.5 25 25 25 25 25
NaCl 4.9 9 4.9 4.9 4.9 4.9 4.9
丙三醇
PVP K12 5 5
PVP K17
PEG 3350
CMC7LF PH 1 3 2 1 1
CMC7MF PH
CMC7HF PH
WFI 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量
氟维司群 100 100 100 100 100 100 100
聚山梨醇酯80
聚山梨醇酯20 5 10 15 5 5 10 10
泊洛沙姆188
甘露糖醇 50 50 50 50 50 50 50
右旋糖
NaCl
丙三醇
PVP K12
PVP K17
PEG 3350 10 30 10 30
PEG 4000
CMC7LF PH
CMC7MF PH
CMC7HF PH
WFI 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量
氟维司群 100 100 100 100 100 100 100 100
聚山梨醇酯80
聚山梨醇酯20 15 15 5 5 10 10 15 15
泊洛沙姆188
甘露糖醇 50 50 50 50 50 50 50 50
右旋糖
NaCl
丙三醇
PVP K12
PVP K17
PEG 3350 10 30
PEG 4000 3 7.5 3 7.5 3 7.5
CMC7LF PH
CMC7MF PH
CMC7HF PH
WFI 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量
氟维司群 100 100 100 100
聚山梨醇酯80 5 5 5 5
PVPC12 2.4 -
Span 40 - -
Pluronic F-68 2
Cremophor EL 1
PVA 2.4
甘露糖醇(均质化前) 50 50 50 50
F003h 1.032
F003f 1.032
F003e 1.032
F003k2 1.030
安慰剂 5mg/mL PS80+50mg/mL右旋糖 1.1
F003h [在其它地方描述] 1.8
F003f [在其它地方描述] 1.9
F003k [在其它地方描述] 2.0
F003e [在其它地方描述] 1.5
形式存在。在本发明的其它实施方式中，制剂中总氟维司群的至少约80％以固体粒子形式
存在。
涂布或表面改性的结晶和/或无定形氟维司群。表面改性剂可以是稳定剂，如但不限于表面活性剂、聚合物、电解质和非电解质以及其混合物。
改性剂是稳定剂，如但不限于表面活性剂、聚合物、电解质和非电解质以及其混合物。在本发明的某些实施方式中，氟维司群粒子包含至少约90％氟维司群。在本发明的其它实施方
式中，氟维司群粒子包含至少约92％、95％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％氟维司群。
物组合物。在本发明的某些实施方式中，干燥的药物组合物可以包含至多约1％、约2％、约
5％或约10％的一种或多种溶剂。干燥的药物组合物可以在施用之前用本领域已知的适当
稀释剂重构，该稀释剂如但不限于注射用水(WFI)、生理盐水(NS)和5％右旋糖水溶液
(D5W)。在本发明的其它实施方式中，稀释剂还可以包含有机溶剂或一种或多种本文所述的赋形剂。通过冻干形成的干燥的药物组合物可以是冻干饼的形式。
110微米、约115微米或约120微米。
的某些实施方式中，氟维司群粒子的LD Dv(90)小于或等于约80微米。在本发明的某些实施方式中，氟维司群粒子的LD Dv(90)小于或等于约60微米。在本发明的某些实施方式中，氟维司群粒子的LD Dv(90)小于或等于约50微米。在本发明的某些实施方式中，氟维司群粒子的LD Dv(90)小于或等于约40微米。在本发明的某些实施方式中，氟维司群粒子的LD Dv
(90)小于或等于约30微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(90)小于或等于约25微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(90)小于或等于约18微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(90)小于或等于约16微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(90)小于或等于约14微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(90)小于或
等于约11微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(90)小于或等于约9微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(90)小于或等于约7微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(90)小于或等于约5微米。在本发明的特定实施方式中，粒子的LD Dv(90)为约
9-14微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(90)为约12-14微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(90)为约9-11微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv
(90)为约7-9微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(90)为约6-8微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(90)为约6-7微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(90)为约3-6微米。
米、3微米、4微米、约5微米、约6微米、约7微米、约8微米、约9微米、约10微米、约11微米、约12微米、约13微米、约14微米、约15微米、约16微米、约17微米、约18微米、约19微米、约20微米、约25微米、约30微米或约35微米。
式中，粒子的LD Dv(50)小于或等于约6微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv
(50)小于或等于约5微米。在本发明的特定实施方式中，粒子的LD Dv(50)小于或等于约4微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(50)小于或等于约3微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(50)为约4-6微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(50)为约3-5微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(50)为约3-4微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(50)为约2-3微米。
为约1微米至约2微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(10)为约1.0微米至约1.5微米。在本发明的甚至其它实施方式中，粒子的LD Dv(10)为约2微米。在本发明的甚至其它实施方式中，粒子的LD Dv(10)为约1.5微米。
式中，粒子的LD Dv(90)小于或等于约9微米，并且LD Dv(50)小于或等于约4微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(90)小于或等于约8微米，并且LD Dv(50)小于或等于约4
微米。
或等于约1微米。在本发明的其它实施方式中，氟维司群粒子的至少一部分的激光衍射直径小于约1微米。在本发明的其它实施方式中，氟维司群粒子的激光衍射直径大于或等于约2
微米。在本发明的其它实施方式中，氟维司群粒子的至少一部分的激光衍射直径小于约2微米。
4微米，并且LD Dv(10)为约1-2微米。在本发明的其它实施方式中，氟维司群粒子的激光衍射直径大于或等于约1微米。在本发明的其它实施方式中，氟维司群粒子的至少一部分的激光衍射直径小于约1微米。在本发明的其它实施方式中，氟维司群粒子的激光衍射直径大于或等于约2微米。在本发明的其它实施方式中，氟维司群粒子的至少一部分的激光衍射直径小于约2微米。
(10)为约2-3微米，并且氟维司群粒子的激光衍射直径大于或等于约2微米。在本发明的其
它实施方式中，粒子的LD Dv(90)为约9-14微米，LD Dv(50)为约4-6微米，并且LD Dv(10)为约2-3微米，并且氟维司群粒子的至少一部分的激光衍射直径小于约2微米。在本发明的其
它实施方式中，粒子的LD Dv(90)为约6-9微米，LD Dv(50)为约2-4微米，LD Dv(10)为约1-2微米，并且氟维司群粒子的激光衍射直径大于或等于约0.5微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的LD Dv(90)为约6-9微米，LD Dv(50)为约2-4微米，LD Dv(10)为约1-2微米，并且氟维司群粒子的至少一部分的激光衍射直径小于约0.5微米。在本发明的其它实施方式中，氟维司群粒子的激光衍射直径大于或等于约1微米。在本发明的其它实施方式中，氟维司群粒子的至少一部分的激光衍射直径小于约1微米。在本发明的其它实施方式中，氟维司群粒子的激光衍射直径大于或等于约2微米。在本发明的其它实施方式中，氟维司群粒子的至少一部分的激光衍射直径小于约2微米。
23微米、约24微米或约25微米。
中，氟维司群粒子的CE Dv(50)等于约5微米、约6微米、约7微米、约8微米、约9微米、约10微米、约11微米、约12微米、约13微米、约14微米、约15微米、约16微米、约17微米、约18微米、约
19微米、约20微米、约21微米、约22微米、约23微米、约24微米、约25微米、约30微米、约35微米、约40微米、约45微米、约50微米、约55微米或约60微米。
20微米至约35微米，CE Dv(50)为约10微米至约20微米，并且CE Dv(10)为约4微米至约8微
米。在本发明的其它实施方式中，粒子的CE Dv(90)为约30微米至约100微米，CE Dv(50)为约10微米至约50微米，并且CE Dv(10)为约4微米至约10微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的CE Dv(90)为约50微米至约100微米，CE Dv(50)为约20微米至约50微米，CE Dv(10)
为约6微米至约8微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的CE Dv(90)为约50微米至约75微米，CE Dv(50)为约30微米至约40微米，CE Dv(10)为约8微米至约10微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的CE Dv(90)为约20微米至约60微米，CE Dv(50)为约9微米至约20微米，并且CE Dv(10)为约3微米至约7微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的CE Dv(90)为约
20微米至约50微米，CE Dv(50)为约9微米至约20微米，并且CE Dv(10)为约3微米至约7微
米。在本发明的其它实施方式中，粒子的CE Dv(90)为约20微米至约45微米，CE Dv(50)为约
9微米至约20微米，并且CE Dv(10)为约3微米至约7微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的CE Dv(90)为约20微米至约40微米，CE Dv(50)为约9微米至约15微米，并且CE Dv(10)为
约3微米至约7微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的CE Dv(90)为约20微米至约35微
米，CE Dv(50)为约9微米至约15微米，并且CE Dv(10)为约3微米至约7微米。在本发明的其它实施方式中，粒子的CE Dv(90)为约20微米至约45微米，CE Dv(50)为约9微米至约15微
米，并且CE Dv(10)为约3微米至约7微米。
17微米、约18微米、约19微米或约20微米。
2.5微米至约3.5微米。在本发明的其它实施方式中，氟维司群粒子的CE Dn(50)等于约2.0
微米、约2.5微米、约3.0微米、约3.5微米、约4.0微米、约4.5微米、约5.0微米、约5.5微米、约
6.0微米、约6.5微米、约7.0微米、约7.5微米、约8.0微米、约8.5微米、约9.0微米、约9.5微米或约10.0微米。
(10)等于约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约
1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0微米。
微米至约6.0微米，并且CE Dn(10)为约0.5微米至约1.5微米。在本发明的其它实施方式中，氟维司群粒子的CE Dn(90)为约8微米至约1微米，CE Dn(50)为约3.0微米至约5.0微米，并
且CE Dn(10)为约0.8微米至约1.2微米。
一步处理来减小尺寸。
磨、碾磨、压碎、压缩、磨损、低剪切混合、高剪切混合、高压均质化、冻干、沉淀或其组合。
介质中之后，通过本文其它地方更全面描述的技术处理来形成所要的粒度分布，所述技术
包括但不限于高剪切混合和高压均质化。在其它实施方式中，可以通过在悬浮于介质中之
前和之后处理的组合来形成所要的粒度分布
和高压均质化减小氟维司群的粒度来从未研磨的市售氟维司群制备制剂。
用高剪切混合和高压均质化(“HPH”)减小氟维司群的粒度来从未研磨的市售氟维司群制备制剂。
000、10,000、15,000、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000或约45,000psi的工作压力下，使粒子群经受空化、剪切和冲击中的一种或多种来减小粒度。在本发明的其它实施方式中，在约40,000psi下进行高压均质化工艺。在本发明的一些实施方式中，在约15,000psi至约20,000psi的工作压力下进行高压均质化工艺。在其它实施方式中，可以通过使制剂悬浮液在工作压力下通过均质化室一次或多次，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、
16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、
41、42、43、44、45或50次来制备制剂。
不同的粒度分布。
司群分散在悬浮载体中来形成含水氟维司群悬浮液。在其它实施方式中，这些方法还可以
包含使含水氟维司群悬浮液均质化。在其它实施方式中，具有或不具有均质化步骤的方法
还可以包含通过相分离悬浮液和去除上清液的一部分来浓缩氟维司群悬浮液。在其它特定
实施方式中，在浓缩步骤之后，方法还可以包含将一种或多种电解质、非电解质、缓冲剂或交联聚合物添加到均质化的含水氟维司群悬浮液中，并将一种或多种电解质、非电解质、缓冲剂或交联聚合物混合于悬浮液中。在本发明的一些实施方式中，方法包括使用高剪切混
合进行的分散步骤、使用高压均质化进行的均质化步骤，或使用高剪切混合进行的分散步
骤和使用高压均质化进行的均质化步骤两者。
定量的氟维司群一起添加到含水介质中。在其它实施方式中，在任何混合、均质化或上清液去除步骤中的一些或全部步骤已经完成之后，将制剂的一种或多种稳定剂中的至少一部分
或全部添加到氟维司群悬浮液中。在其它实施方式中，在任何混合、均质化或上清液去除步骤中的一些或全部之前将制剂的表面活性剂和聚合物稳定剂中的至少一部分或全部与含
水介质和氟维司群组合，并且在任何混合、均质化或上清液去除步骤中的一些或全部步骤
之后将制剂的电解质、非电解质、缓冲剂和交联聚合物中的至少一部分或全部添加到悬浮
液中。
的尺寸。
干(lyo)饼。可以使用适当的稀释剂将干燥的制剂重构成液体悬浮液。根据需要，可以使用不同体积的稀释剂来产生具有不同氟维司群浓度的重构悬浮液。稀释剂通常可以是含水
的，但是还可以包含有机溶剂和/或如本文其它地方描述的任何赋形剂。
最终制剂中。在其它实施方式中，可以制备构成组分的浓度高于或低于用于施用的制剂中
的所要浓度的悬浮液，形成干燥制剂并将适量干燥制剂放置在小瓶中以获得每小瓶目标剂
量的氟维司群来用于后期稀释剂的重构，形成用于施用的所要制剂。
剂时，所述聚合物如微晶纤维素(CMC)或包括CMC钠的其盐可以通过高压釜在溶液中灭菌，
接着与经无菌制备或最终灭菌的其余药物组合物组合。
剂量PK参数以几何平均值和变异系数(％)报道为Cmax 25.1(35.3)ng/mL、Cmin 16.3
(25.9)ng/mL和AUC 11,400(33.4)ng·hr/mL。
125％内。在本发明的其它实施方式中，在空腹状态下，本发明药物组合物的相对平均Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞)的90％置信区间(CI)分别在FASLODEXTM的相对平均Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞)的80％至125％内。在本发明的其它实施方式中，在进食状态下，本发明药物组合物的相对平均Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞)的90％置信区间(CI)分别在FASLODEXTM的相对平均Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞)的80％至125％内。
对平均Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞)的90％置信区间(CI)分别在FASLODEX 的相对平均Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞)的80％至125％内。在本发明的其它实施方式中，在空腹状态下，氟维司群浓度为100mg/mL的本发明药物组合物的相对平均Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞)的90％置信区间(CI)分别在FASLODEXTM的相对平均Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞)的80％至125％内。在本发明的其它实施方式中，在进食状态下，氟维司群浓度为100mg/mL的本发明药物组合物的相对平均
Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞)的90％置信区间(CI)分别在FASLODEXTM的相对平均Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞)的80％至125％内。
250mg剂量的本公开药物组合物的药代动力学参数。在表29中，数据表示为几何平均值
(CV％)，除了Tmax，其以中值显示，其中括号内指示范围。
AUC(0-∞)的80％至125％内，该FASLODEXTM以两次5mL注射液的形式肌肉内施用。在其它实施方式中，这些以单次肌肉内注射液的形式施用的氟维司群药物组合物包含约500mg剂量的
氟维司群。在其它实施方式中，以单次肌肉内注射液的形式施用的这些氟维司群药物组合
物在约3.0mL至约5.0mL、约3.5mL至约4.5mL或约4.0mL的注射体积中包含约500mg剂量的氟
维司群。
FASLODEX 的相对平均Cmax的不到80％。据信这些实施方式可以通过向受试者提供治疗有
效量的氟维司群暴露，同时与受试者从接受来自FASLODEXTM的一次或多次剂量的治疗有效
量的氟维司群暴露经历的副作用或毒性程度相比降低一种或多种由Cmax驱动的副作用或毒
性的程度来提供益处。
群。
含约500mg剂量的氟维司群。
FASLODEXTM的相对平均Cmax的约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约
80％、约85％、约90％、在约45％至约55％内、在约55％至约65％内、在约65％至约75％内、在约50％至约60％内、在约60％至约70％内或在约70％至约80％内。在其它实施方式中，这些氟维司群药物组合物以单次肌肉内注射液的形式施用，并且在约100mg/mL的浓度下包含
约500mg剂量的氟维司群。
75％、约80％、约85％、约90％、在约45％至约55％内、在约55％至约65％内、在约65％至约
75％内、在约50％至约60％内、在约60％至约70％内或在约70％至约80％内。在其它实施方式中，这些氟维司群药物组合物以单次肌肉内注射液的形式施用，并且在约100mg/mL的浓
度下包含约500mg剂量的氟维司群。
Cmax为FASLODEX 的相对平均Cmax的约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约
75％、约80％、约85％、约90％、在约45％至约55％内、在约55％至约65％内、在约65％至约
75％内、在约50％至约60％内、在约60％至约70％内或在约70％至约80％内。在其它实施方式中，这些氟维司群药物组合物以单次肌肉内注射液的形式施用，并且在约100mg/mL的浓
度下包含约500mg剂量的氟维司群。
及一种治疗乳癌的方法，所述方法包含施用药学上可接受量的本文所述的氟维司群药物组
合物中的任一种。在某些实施方式中，乳癌是转移性乳癌。在本发明的其它实施方式中，乳癌是激素受体(HR)阳性乳癌。在本发明的其它实施方式中，本发明涉及一种治疗绝经后妇
女的激素受体(HR)阳性乳癌的方法，所述方法包含施用药学上有效量的本文所述的氟维司
群药物组合物中的任一种。在其它实施方式中，本发明涉及一种治疗抗雌激素疗法后疾病
进展的绝经后妇女的激素受体(HR)阳性乳癌的方法，所述方法包含施用药学上有效量的本
文所述的氟维司群药物组合物中的任一种。在其它实施方式中，本发明涉及一种治疗内分
泌疗法后疾病进展的妇女的HR阳性人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期或转移性乳
癌的方法。
明的其它实施方式中，在第1天、第15天、第29天和之后每个月一次施用250mg剂量的如本文所述的氟维司群药物组合物中的任一种。
式中，以单次4mL注射液的形式施用500mg剂量的如本文所述的氟维司群药物组合物中的任
一种。在其它实施方式中，以单次3mL注射液的形式施用500mg剂量的如本文所述的氟维司
群药物组合物中的任一种。在本发明的其它实施方式中，以单次注射液的形式施用250mg剂量的如本文所述的氟维司群药物组合物中的任一种。在本发明的其它实施方式中，以单次
2.5mL注射液的形式施用250mg剂量的如本文所述的氟维司群药物组合物中的任一种。在本
发明的其它实施方式中，以单次5mL注射液的形式施用250mg剂量的如本文所述的氟维司群
药物组合物中的任一种。
式中，以两次2mL注射液、两次2.5mL注射液、两次3mL注射液、两次3.5mL注射液或两次4mL注射液的形式施用500mg剂量的如本文所述的氟维司群药物组合物中的任一种。在本发明的
其它实施方式中，以两次注射液的形式施用250mg剂量的如本文所述的氟维司群药物组合
物中的任一种。在本发明的其它实施方式中，以两次2.5mL注射液的形式施用250mg剂量的
如本文所述的氟维司群药物组合物中的任一种。
相关的核心症状和/或合并症。一方面，以固定剂量将氟维司群与至少一种治疗剂一起配制(和施用)。另一方面，将氟维司群与治疗剂分开配制(和施用)。
西尼(palbociclib)、来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、阿霉素
(doxorubicin)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、长春瑞滨(vinorelbine)和5-氟尿嘧啶。在其它实施方式中，可以与氟维司群组合使用的治疗剂包括但不限于用于
疼痛、恶心、呕吐、热潮红、便秘和眩晕中的一种或多种的药剂或治疗。
求书旨在覆盖属于本公开的真实精神和范围内的所有这些等效变化。
于制备一些药物组合物的制备方法的方面。
(4)通过去除上清液浓缩；和(5)施用超声波处理。如所指示，根据药物组合物的不同而异，通过相分离药物组合物并取出所要量的上清液以将悬浮液浓缩至氟维司群的目标浓度
50mg/mL或100mg/mL来进行上清液去除。如所指示，通过在透明玻璃离心管中过夜沉降进行相分离。还可以使用离心机进行相分离。
来源获得各种粒度分布的氟维司群API，并如本文其它地方所述进行处理以获得所要的粒
度分布。可以通过如本文其它地方所述分析样品来监测整个处理步骤中的粒度分布。
000rpm)下，循环处理氟维司群和悬浮载体的混合物直到达到指示的总处理时间。在每个循环之间，将制剂在约3000rpm下涡旋30秒，接着超声波处理1分钟以去除或减少在分散器高
剪切混合期间产生的泡沫。根据需要在循环之间使制剂在室温下静置，以使分散器冷却并
避免产品和设备过热。用Branson 3800超声浴(康涅狄格州丹伯里市必能信超声波公司
(Branson Ultrasonics Corp.,Danbury,CT))在40kHz的频率下进行超声波处理。还可以使
用其它混合和超声波设备来实现所需的混合和粒度分布。
(Labconco,Kansas City,MO))中进行高压均质化(HPH)步骤，该系统在Nano DeBEE高压均
质器上以平行流动构造安装有100ml样品架和Z5喷嘴。用填充水装填均质器，直到处理压力达到表格和附图中所示的处理压力。使用柱塞从系统中去除水，以使残余装填水对批料的
稀释达最小。从Nano DeBEE高压均质器上的50mL透明Pyrex玻璃瓶中装载约50ml用于HPH处
理的悬浮液。以连续模式运行Nano DeBEE，直到压力达到指示的目标处理压力。接着在处理压力下处理悬浮液指示的通过次数。为了避免损失系统的装填并因此避免损失处理压力，
每次通过仅处理和收集总共约40mL(8个冲程，每个冲程约5mL)悬浮液。接着将40mL悬浮液
装载回将在下一次通过中处理的悬浮液的储器。处理完成后，通过运行Nano DeBEE高压均
质器将40ml细悬浮液收集在100ml透明Pyrex玻璃瓶中，直到没有样品被泵出。在某些实施
方式中，在约5,000psi至约45,000psi范围内的工作压力下用其它设备进行高压均质化。其它高压均质化设备也可用于实现本文所述的所要粒度分布。
Agilent 1260Infinity Quaternary LC模块G1311B(加利福尼亚州圣克拉拉市安捷伦科技
公司(Agilent Technologies,Santa Clara,CA))进行HPLC。还可以使用其它HPLC设备来分
析氟维司群浓度。
布，其中附带的样品分散单元具有用于在通过激光衍射分析之前进行附聚物分散的在线超
声波探头。
值。
犬等效量(mg/m2)，并通过将该剂量(基于60kg人类)除以犬物种转换因子0.54来按比例缩
放。
(Animal Welfare Act)(美国联邦法规(Code of Federal Regulations；CFR)9第1、2和3部分)。遵循实验动物护理和使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory
Animals),实验动物资源研究所(Institute of Laboratory Animal Resources),华盛顿
特区国家科学院出版社(National Academy Press,Washington,D.C.)。该机构与美国国立
卫生研究院实验动物福利办公室(National Institutes of Health,Office of
Laboratory Animal Welfare)保持了动物福利保证声明。
用到每只动物左后肢中的相同大肌肉块中(使用Z径路注射技术)。试图在动物之间进行一
致的注射[剂量部位(肌肉)、深度等的选择]。在给药之前从注射部位剪去毛发。在给药后标记注射部位，并在整个研究中根据需要再次标记。在研究报告中记录并报道了所有剂量递
送的说明[包括但不限于针规格/长度、注射器尺寸/筒类型以及制造商和部件号、估计的注射到肌肉中的深度、施用注射液所要的大致持续时间；任何实质性的阻力(在施用期间流过注射器/针和/或进入肌肉中)]，并进行了记录。
600(第26天)和672(第29天)小时收集。第4-8组的血液样品在给药前和给药后0.25、0.5、1、
2、4、8和12(第1天)；和24(第2天)、48(第3天)、72(第4天)、96(第5天)、120(第6天)、192(第9天)、264(第12天)、336(第15天)、384(第17天)、528(第23天)和672(第29天)小时收集。
分离血浆(最少0.8mL体积)并冷冻。最初将血浆样品置于干冰上，接着储存在适当的冷藏库(-60至-90℃)中。将样品在干冰上运输来用于生物分析。
(基于每种药物组合物的目标氟维司群浓度)。显示本研究中使用的本公开的氟维司群药物
组合物的“测定％”。“测定％”表示特定药物组合物与FASLODEXTM标签声称的氟维司群浓度相比的等效百分比，其中通过HPLC测定“测定％”值，在给药前和给药后测量样品，选择一个值进行标准化。在假设线性标度的情况下，使用“测定％”值将表32-37中的数据标准化，以基于施用的氟维司群的实际mg/kg数比较PK结果。图1B、2A、2C和3描绘了剂量标准化的氟维司群平均血浆浓度的图。
15.4mg/kg IM FASLODEXTM(氟维司群注射液，250mg/5mL)的药代动力学，并用于与三种原型药物组合物进行比较。本研究中使用的15.4mg/kg剂量是人类使用的最大剂量(500mg)的犬
等效量(mg/m2)，并通过将该剂量(基于60kg人类)除以犬物种转换因子0.54来按比例缩放。
国国立卫生研究院实验动物福利办公室保持了动物福利保证声明。
用到每只动物左后肢中的相同大肌肉块中(使用Z径路注射技术)。试图在动物之间进行一
致的注射[剂量部位(肌肉)、深度等的选择]。在给药之前从注射部位剪去毛发。在给药后标记注射部位，并在整个研究中根据需要再次标记。在研究报告中记录并报道了所有剂量递
送的说明[包括但不限于针规格/长度、注射器尺寸/筒类型以及制造商和部件号、估计的注射到肌肉中的深度、施用注射液所要的大致持续时间；任何实质性的阻力(在施用期间流过注射器/针和/或进入肌肉中)]，并进行了记录。
17天)、528(第23天)和672(第29天)小时。用肝素钠抗凝血剂(玻璃管，无凝胶分隔件)收集血液。收集后将所有血液样品置于湿冰上直到离心。将血液在2至8℃下以3500rpm离心7分
钟。在血液收集0.75小时内从血细胞中分离血浆(最少0.8mL体积)并冷冻。最初将血浆样品置于干冰上，接着储存在适当的冷藏库(-60至-90℃)中。将样品在干冰上运输来用于生物
分析。
药物组合物的目标氟维司群浓度)。显示本研究中使用的本公开的氟维司群药物组合物的
“测定％”。“测定％”表示特定药物组合物与FASLODEXTM标签声称的氟维司群浓度相比的等效百分比，其中通过HPLC测定“测定％”值，在给药前和给药后测量样品，选择一个值进行标准化。在假设线性标度的情况下，使用“测定％”值将表32-37中的数据标准化，以基于施用的氟维司群的实际mg/kg数比较PK结果。图2A和2C描绘了剂量标准化的氟维司群平均血浆
浓度的图。
kg后药物组合物的药代动力学。还测定了15.4mg/kg IM FASLODEXTM(氟维司群注射液，
250mg/5mL)的药代动力学，并用于与三种原型药物组合物进行比较。本研究中使用的
15.4mg/kg剂量是人类使用的最大剂量(500mg)的犬等效量(mg/m2)，并通过将该剂量(基于
60kg人类)除以犬物种转换因子0.54来按比例缩放。
院出版社。该机构与美国国立卫生研究院实验动物福利办公室保持了动物福利保证声明。
间，直到看不到团块。以两个5-mL透明中性玻璃(1型)注射器筒供应FASLODEXTM，每个注射器筒含有250mg/5mL(50mg/mL)溶液用于肌肉内注射。接收后，将FASLODEXTM冷藏储存(2-8℃)并避光。制备和施用FASLODEXTM的程序如制造商的指定信息中所概述进行。
5mLUSP无菌注射用水添加到小瓶中，以在不接触任何小瓶内含物的情况下润湿冻干饼。从
隔膜取出针并轻轻旋动小瓶，直到形成可见的均匀粒子悬浮液而没有可见的团块或材料附
着在小瓶的内壁上。如果在旋动5分钟后没有形成均匀的悬浮液，则将小瓶涡旋直到形成均匀的悬浮液。不振荡小瓶以避免产生气泡或过多的泡沫。
液体状态。将泊洛沙姆407在单独的容器中溶解在USP注射用水中并混合、涡旋，并根据需要超声波处理以溶解成澄清的液态。将含泊洛沙姆407的注射用水添加到氟维司群/乙醇溶液
中。添加丙二醇，将溶液混合并涡旋，得到澄清的液体。通过0.2μm或0.22μm注射器(以确保所有液体体积都可使用)顶端过滤器(PVDF)将溶液过滤到透明玻璃容器中。将制备的制剂
在给药前在室温下在避免光暴露下储存达4小时。通过头部(或其它合适的)静脉在约1分钟
内以缓慢注射的形式施用静脉内剂量。以2.5mg/kg的剂量静脉内施用批料FV-004/15M。
20G针施用到每只动物左后肢中的相同大肌肉块中(使用Z径路注射技术)。试图在动物之间
进行一致的注射[剂量部位(肌肉)、深度等的选择]。在给药之前从注射部位剪去毛发。在给药后标记注射部位，并在整个研究中根据需要再次标记。在研究报告中记录并报道了所有
剂量递送的说明[包括但不限于针规格/长度、注射器尺寸/筒类型以及制造商和部件号、估计的注射到肌肉中的深度、施用注射液所要的大致持续时间；任何实质性的阻力(在施用期间流过注射器/针和/或进入肌肉中)]，并进行了记录。在给药前约1小时，向第13-17和19-
48组中的动物施用(PO)1颗苯海拉明片或胶囊(25mg)。
给药后0.25、0.5、1、2、4、8、12(第1天)、24(第2天)、48(第3天)、72(第4天)、96(第5天)、120(第6天)、192(第9天)、264(第12天)、336(第15天)、384(第17天)、456(第20天)、528(第23天)、600(第26天)、672(第29天)、696(第30天)、768(第33天)、816(第35天)、864(第37天)、
936(第40天)、1008(第43天)和1176(第50天)小时收集。第18组的血液样品在给药前、在给药后第1天的0.033(2分钟)、0.1(6分钟)、0.13(8分钟)、0.27(16分钟)、0.52(31分钟)、0.77(46分钟)、1、2、3、4、6、8、10和12小时和给药后24(第2天)、30(第2天)、48(第3天)和72(第4天)小时收集，其中给药后测量从剂量施用开始，剂量施用耗用约1分钟完成。第22-48组的血液样品在给药前和在给药后0.25、0.5、1、2、4、8、12(第1天)、24(第2天)、48(第3天)、72(第4天)、96(第5天)、120(第6天)、144(第7天)、168(第8天)、192(第9天)、216(第10天)、240(第11天)、264(第12天)、336(第15天)、384(第17天)、456(第20天)、528(第23天)、600(第26天)、672(第29天)、696(第30天)、768(第33天)、816(第35天)、864(第37天)、936(第40天)、
1008(第43天)和1176(第50天)小时收集。用肝素钠抗凝血剂(玻璃管，无凝胶分隔件)收集
血液。收集后将所有血液样品置于湿冰上直到离心。将血液在2至8℃下以3500rpm离心7分
钟。在血液收集0.75小时内从血细胞中分离血浆(最少0.8mL体积)并冷冻。最初将血浆样品置于干冰上，接着储存在适当的冷藏库(-60至-90℃)中。将样品在干冰上运输来用于生物
分析以测定血浆中的绝对氟维司群ng/mL数。
本公开的氟维司群药物组合物的“测定％”。“测定％”表示特定药物组合物与FASLODEXTM标签声称的氟维司群浓度相比的等效百分比，其中通过HPLC测定“测定％”值，在给药前和给药后测量样品，选择一个值进行标准化。在假设线性标度的情况下，使用“测定％”值将表
32-37中的数据标准化，以基于施用的氟维司群的实际mg/kg数比较PK结果。图1A、1B、2A、2B和2C描绘了剂量标准化的氟维司群平均血浆浓度的图。表40显示了与所测试的所有
Faslodex批次的几何平均值(n＝22)相比，按标称给药的15.4mg/kg剂量的药代动力学数据
(基于每种药物组合物的目标氟维司群浓度)。图13和14描绘了向三只雌性犬施用Faslodex
批次MB948和向三只雌性犬(在图14中被称为受试者924、925和926)施用通过工艺A2处理的
氟维司群制剂批次27的氟维司群血浆测量结果。
13.7小时后进行取样。使用光学显微术用用于显微图像捕获和分析的Malvern Morphologi G3设备分析测试样品的粒度。如表41和42所示测量CE直径并测定数量加权和体积加权的粒
度分布参数。还显示了测量等分试样的CE直径范围，其中0.54微米的范围下限值表示设备
设置的检测下限。用用于LD直径的激光衍射粒度表征的Malvern Mastersizer 3000设备分
析测试样品。
捕获和分析的Malvern Morphologi G3设备分析样品。测量CE直径，并且测定体积加权的粒度分布参数。还显示了测量样品的CE直径范围，其中0.54微米的范围下限值表示设备设置
的检测下限。用用于LD直径的激光衍射粒度表征的Malvern Mastersizer 3000设备分析样
品。
书旨在覆盖属于本发明的真实精神和范围内的所有这些等效变化。
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