钾ATP通道开放剂的盐及其用途
阅读：1013发布：2020-06-20
专利汇可以提供钾ATP通道开放剂的盐及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且提供了在 治疗 涉及KATP通道的 疾病 或病症中对受治疗者即时或延长施用某种KATP通道开放剂(如二氮嗪)的盐以实现新的药效学、药代动 力 学、治疗、生理、代谢和组合的结果。也提供了在受治疗的个体中实现这些结果且减少 副作用 发生率的盐的药物制剂、 给药 方法及剂量给药。进一步提供了与其他药物共施用所述盐以治疗人类和动物的疾病的方法。，下面是钾ATP通道开放剂的盐及其用途专利的具体信息内容。
1.一种盐，其包含：
KATP通道开放剂的阴离子，其选自由式I、式II、式III和式IV组成的组；和
阳离子，其选自由碱金属和包含叔胺或铵基的化合物组成的组，
其中当所述盐包含作为所述阴离子的二氮嗪和作为所述阳离子的钠时，所述盐不是适合静脉内使用的形式。
2.根据权利要求1所述的盐，其中当所述盐包括作为所述阴离子的二氮嗪和作为所述阳离子的钠时，所述盐不是液体形式。
3.根据权利要求1所述的盐，其中所述阴离子是式III的阴离子。
4.根据权利要求1所述的盐，其中所述阴离子是式IV的阴离子。
5.根据权利要求1所述的盐，其中所述阴离子是二氮嗪的阴离子。
6.根据权利要求1所述的盐，其中所述包含叔胺或铵基的化合物选自胆碱或六甲基六亚甲基二铵。
7.根据权利要求1所述的盐，其中所述碱金属阳离子选自钠阳离子或钾阳离子。
8.根据权利要求1所述的盐，其中所述盐选自式III或式IV的钠、钾、胆碱或六甲基六亚甲基二铵盐。
9.一种药物制剂，其包含根据权利要求1所述的盐。
10.一种盐，其包含KATP通道开放剂的阴离子，所述阴离子选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组。
11.根据权利要求10所述的盐，其中至少一个取代基包含氨基。
1
12.根据权利要求10所述的盐，其中R 包含氨基。
13.根据权利要求10所述的盐，其中所述阴离子是式VII的阴离子。
14.根据权利要求10所述的盐，其中所述阴离子是式VIII的阴离子。
15.根据权利要求10所述的盐，其中所述盐包含碱金属的阳离子。
16.一种药物制剂，其包含根据权利要求10所述的盐。
17.一种盐，其包含KATP通道开放剂的阳离子，所述阳离子选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组，其中至少一个取代基包含氨基。
1
18.根据权利要求17所述的盐，其中R 包含氨基。
19.根据权利要求17所述的盐，其中所述阳离子是式VII的阳离子。
20.根据权利要求17所述的盐，其中所述阳离子是式VIII的阳离子。
21.根据权利要求17所述的盐，其中所述盐包含选自下述组的阴离子：硫酸根、氯离子、盐酸根、富马酸根、马来酸根、磷酸根、氨基磺酸根、醋酸根、柠檬酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、环己基氨基磺酸根和奎尼酸根离子。
22.根据权利要求17所述的盐，其中所述盐包含选自卤素的阴离子。
23.一种药物制剂，其包含根据权利要求17所述的盐。
24.根据权利要求9、16和23任何一项所述的制剂，其用于单次给药并含有10mg至
100mg的所述盐。
25.根据权利要求9、16和23任何一项所述的制剂，其用于单次给药并含有100mg至
200mg的所述盐。
26.根据权利要求9、16和23任何一项所述的制剂，其用于单次给药并含有200mg至
300mg的所述盐。
27.根据权利要求9、16和23任何一项所述的制剂，其用于单次给药并含有300mg至
500mg的所述盐。
28.根据权利要求9、16和23任何一项所述的制剂，其含有500mg至2000mg的所述盐。
29.根据权利要求9、16和23任何一项所述的制剂，其适合口服给药。
30.根据权利要求29所述的制剂，其进一步包含至少一种基本上抑制所述KATP通道开放剂从所述制剂中释放直至通过胃之后的组分。
31.根据权利要求30所述的制剂，其中所述组分选自由以下组成的组：(a)作为压制包衣应用在片剂上的pH敏感性聚合物或共聚物；(b)作为薄膜应用在片剂上的pH敏感性聚合物或共聚物；(c)作为薄膜应用至包封系统的pH敏感性聚合物或共聚物；(d)应用至包封微粒的pH敏感性聚合物或共聚物；(e)作为压制包衣应用在片剂上的非水溶性聚合物或共聚物；(f)作为薄膜应用在片剂上的非水溶性聚合物或共聚物；(g)作为薄膜应用至包封系统的非水溶性聚合物；和(h)这些方法的组合，其中所述pH敏感性聚合物或共聚物抗酸性条件下的降解。
32.根据权利要求29或30任一项所述的制剂，其进一步包含有助于所述盐在施用后
2-30小时的时段内持续释放的组分。
33.根据权利要求32所述的制剂，其中所述时段是施用后2-4小时。
34.根据权利要求32所述的制剂，其中所述时段是施用后4-8小时。
35.根据权利要求32所述的制剂，其中所述时段是施用后8-24小时。
36.根据权利要求32所述的制剂，其中所述组分选自由以下组成的组：(a)pH敏感性聚合物包衣；(b)水凝胶；(c)控制所述药物从经包衣的基质扩散的速率的薄膜包衣；(d)控制药物释放速率的可溶蚀的基质；(e)聚合物包衣的药物小丸、颗粒或微粒，其可以进一步被包封或压制成片剂；(f)包含所述药物的渗透泵系统；(g)所述药物的压制包衣的片剂形式；和(h)其组合。
37.一种在肥胖的、超重的或肥胖症倾向的受治疗者中(a)抑制空腹胰岛素分泌、(b)抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌、(c)提高能量消耗、(d)提高脂肪的β氧化或(e)抑制饮食过量的方法，其包括对所述受治疗者施用治疗有效量的、选自下述组的制剂：a)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基的化合物组成的组的阳离子；b)根据权利要求16所述的制剂；和c)根据权利要求23所述的制剂。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述抑制或提高的持续时间为至少约18小时。
39.根据权利要求37所述的方法，其中所述抑制或提高的持续时间为至少约24小时。
40.一种在肥胖的、超重的或肥胖症倾向的受治疗者中保持体重减轻的方法，所述方法包括对所述受治疗者施用治疗有效量的、选自下述组的制剂：a)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基的化合物组成的组的阳离子；b)根据权利要求16所述的制剂；和c)根据权利要求23所述的制剂。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述制剂每24小时施用一次。
42.根据权利要求40所述的方法，其中所述制剂每24小时施用两次。
43.一种在肥胖或超重的受治疗者中诱导体重减轻的方法，其包括对所述受治疗者施用治疗有效量的、选自下述组的制剂：a)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基的化合物组成的组的阳离子；b)根据权利要求16所述的制剂；和c)根据权利要求23所述的制剂。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述制剂每24小时施用一次。
45.根据权利要求43所述的方法，其中所述制剂每24小时施用两次。
46.一种在肥胖的、超重的或肥胖症倾向的受治疗者中治疗肥胖症相关的共病的方法，所述方法包括对所述受治疗者施用治疗有效量的选自下述组的制剂：a)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基的化合物组成的组的阳离子；b)根据权利要求16所述的制剂；和c)根据权利要求23所述的制剂。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述制剂每24小时施用一次。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述制剂每24小时施用两次。
49.一种在超重、肥胖或肥胖症倾向的受治疗者中提高能量消耗的方法，所述方法包括对所述受治疗者施用治疗有效量的选自下述组的制剂：a)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基的化合物组成的组的阳离子；b)根据权利要求16所述的制剂；和c)根据权利要求23所述的制剂。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述制剂每24小时施用一次。
51.根据权利要求49所述的方法，其中所述制剂每24小时施用两次。
52.一种在超重、肥胖或肥胖症倾向的受治疗者中提高脂肪的β氧化的方法，所述方法包括对所述受治疗者施用治疗有效量的、选自下述组的制剂：a)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基的化合物组成的组的阳离子；b)根据权利要求16所述的制剂；和c)根据权利要求23所述的制剂。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述制剂每24小时施用一次。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述制剂每24小时施用两次。
55.一种预防糖尿病前期的受治疗者转变成糖尿病的方法，其包括对所述受治疗者施用治疗有效量的选自下述组的制剂：a)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基的化合物组成的组的阳离子；b)根据权利要求16所述的制剂；和c)根据权利要求23所述的制剂。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述制剂每24小时施用一次。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述制剂每24小时施用两次。
58.一种恢复糖尿病受治疗者正常葡萄糖耐量的方法，其包括对所述受治疗者施用治疗有效量的选自下述组的制剂：a)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基的化合物组成的组的阳离子；b)根据权利要求16所述的制剂；和c)根据权利要求23所述的制剂。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述制剂每24小时施用一次。
60.根据权利要求58所述的方法，其中所述制剂每24小时施用两次。
61.一种恢复糖尿病前期受治疗者的正常葡萄糖耐量的方法，其包括对所述受治疗者施用治疗有效量的选自下述组的制剂：a)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基的化合物组成的组的阳离子；b)根据权利要求16所述的制剂；和c)根据权利要求23所述的制剂。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述制剂每24小时施用一次。
63.根据权利要求61所述的方法，其中所述制剂每24小时施用两次。
64.一种延缓或预防受治疗者糖尿病进展的方法，其包括对所述受治疗者施用治疗有效量的选自下述组的制剂：a)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基的化合物组成的组的阳离子；b)根据权利要求16所述的制剂；和c)根据权利要求23所述的制剂。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述制剂每24小时施用一次。
66.根据权利要求64所述的方法，其中所述制剂每24小时施用两次。
67.一种治疗肥胖症或肥胖症相关的共病或涉及KATP通道的其他疾病或病症的方法，其通过对有相应需要的受治疗者共施用治疗有效量的制剂和药物，
所述制剂选自：a)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基的化合物组成的组的阳离子；b)根据权利要求16所述的制剂；和c)根据权利要求23所述的制剂，
所述药物选自：苯异丙胺或苯异丙胺混合物、西布曲明、奥利司他、利莫那班、CB-1激动剂、5HT2c受体激动剂、用于治疗成瘾性的药物、β肾上腺素能受体激动剂、ACC抑制剂、瘦素、瘦素类似物、瘦素激动剂、生长抑素激动剂、脂连蛋白激动剂或促分泌素、胰淀素、PYY或PYY类似物、生长素释放肽拮抗剂、抑制胃肠道脂酶或其他消化酶的药物、新生脂肪形成抑制剂、阻断饮食脂肪吸收的药物、生长激素或生长激素类似物、生长激素促分泌素、CCK激动剂、油酰乙醇胺受体激动剂、脂肪酸合酶抑制剂、甲状腺受体激动剂、选择性肾上腺受体调控剂、PPAR激动剂、泌酸调节肽、油酰雌酮、NPY2受体拮抗剂、NPY5受体拮抗剂、NPY激动剂、单胺摄取抑制剂、MTP抑制剂、MC4受体激动剂、MCH1受体拮抗剂、5HT-6拮抗剂、组胺-3拮抗剂、甘氨酸类似物、fgf1抑制剂、DGAT-1抑制剂、羧肽酶抑制剂、食欲抑制剂、非噻嗪类利尿剂、降低胆固醇的药物、升高HDL胆固醇的药物、降低LDL胆固醇的药物、降低血压的药物、抗抑郁的药物、改善胰岛素敏感性的药物、改善葡萄糖利用或摄取的药物、抗癫痫的药物、抗炎药物、食欲抑制剂的药物、降低循环甘油三酯的药物、用于诱导超重或肥胖个体的体重减轻的药物、及其药学上可接受的盐。
68.一种在用抗精神病药治疗的受治疗者中预防体重增加、血脂障碍、糖尿病或葡萄糖耐量减低的方法，所述方法包括对所述受治疗者施用治疗有效量的选自下述组的制剂：a)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基的化合物组成的组的阳离子；b)根据权利要求
16所述的制剂；和c)根据权利要求23所述的制剂。
69.一种在用抗精神病药治疗的受治疗者中治疗体重增加、血脂障碍、糖尿病或葡萄糖耐量减低的方法，所述方法包括对所述受治疗者施用治疗有效量的选自下述组的制剂：a)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基的化合物组成的组的阳离子；b)根据权利要求
16所述的制剂；和c)根据权利要求23所述的制剂。
70.一种治疗具有一种或多种特征为肥胖症、饮食过量、血脂障碍或减少的能量消耗的疾病的受治疗者的方法，所述疾病包括(a)Prader-Willi综合征、(b)Froelich综合征、(c)科恩综合征、(d)Summit综合征、(e)Alstrom综合征、(f)Borjesen综合征、(g)巴-比二氏综合征、或(h)I型、II型、III型和IV型高脂蛋白血症，所述方法包括对所述受治疗者施用治疗有效量的选自下述组的制剂：a)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基的化合物组成的组的阳离子；b)根据权利要求16所述的制剂；和c)根据权利要求23所述的制剂。
71.根据权利要求9、16和23任何一项所述的制剂，其进一步包含另一种药物活性剂。
72.根据权利要求71所述的制剂，其中所述另一种药物活性剂是用于治疗选自下述组的病症的药剂：肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、高血压、抑郁症、高胆固醇、液体潴留、肥胖症相关的共病、局部缺血和再灌注损伤、癫痫、认知障碍、精神分裂症、躁狂症和其他精神病症。
73.根据权利要求9、16和23任一项所述的药物制剂，其进一步包含药物活性剂而不是所述KATP通道开放剂。
74.根据权利要求73所述的制剂，其中所述另一种药物活性剂是用于治疗选自下述组的病症的药剂：肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、高血压、抑郁症、高胆固醇、液体潴留、肥胖症相关的共病、局部缺血和再灌注损伤、癫痫、认知障碍、精神分裂症、躁狂症和其他精神病症。
75.根据权利要求9所述的制剂，其中所述盐的阳离子选自钠、钾、胆碱和二氮嗪的六甲基六亚甲基氢氧化二铵。
76.根据权利要求75所述的制剂，其用于单次给药并含有10mg至2000mg的所述盐。
77.根据权利要求75所述的制剂，其中所述制剂是进一步包含至少一种组分的控释制剂，所述组分基本上抑制所述KATP通道开放剂从所述制剂中释放直至通过胃之后。
78.根据权利要求75所述的制剂，其进一步包含有助于所述KATP通道开放剂在2-24小时的时段内持续释放的组分。
79.一种用于制备二氮嗪盐的方法，其包括：
将选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱和六甲基六亚甲基二氢氧化二铵组成的组的一当量阳离子源与二氮嗪反应，
其中所述二氮嗪溶解于选自由下述溶剂组成的组的溶剂：乙腈、低分子量酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和n-甲基吡咯烷酮；和
去除所述溶剂。
80.一种盐的多晶型物，所述盐包含：
二氮嗪，和
阳离子，所述阳离子选自由碱金属和包含叔胺或季铵基的化合物组成的组。
81.根据权利要求80所述的多晶型物，其中所述阳离子是胆碱。
82.根据权利要求81所述的多晶型物，其包括在2θ值(Cu Kα、40kV、40mA)为约9.8、
10.5、14.9、17.8、17.9、18.5、19.5、22.1、22.6、26.2、29.6和31.2度时在XRPD图中具有特征峰的形式A。
83.根据权利要求81所述的多晶型物，其包括在2θ值(Cu Kα、40kV、40mA)为约8.9、
10.3、12.0、18.3、20.6、24.1、24.5、26.3、27.1和28.9度时在XRPD图中具有特征峰的形式B。
-1
84.根据权利要求81所述的多晶型物，其包括在2926、2654、1592、1449和1248cm 具有特征红外吸收的形式A。
85.根据权利要求81所述的多晶型物，其包括在3256、2174、2890、1605、1463和-1
1235cm 具有特征红外吸收的形式B。
86.根据权利要求80所述的多晶型物，其中所述阳离子是钾。
87.根据权利要求86所述的多晶型物，其包括在2θ值(Cu Kα、40kV、40mA)为约6.0、
8.1、16.3、17.7、18.6、19.1、22.9、23.3、23.7、24.7、25.4、26.1、28.2、29.6和30.2度时在XRPD图中具有特征峰的形式A。
88.根据权利要求86所述的多晶型物，其包括在2θ值(Cu Kα、40kV、40mA)为约8.5、
10.8、16.9、18.2、21.6、25.5、26.1和28.9度时在XRPD图中具有特征峰的形式B。
89.根据权利要求86所述的多晶型物，其包括在2θ值(Cu Kα、40kV、40mA)为约5.7、
6.1、17.9、23.9、25.1和37.3度时在XRPD图中具有特征峰的形式C。
90.根据权利要求86所述的多晶型物，其包括在2θ值(Cu Kα、40kV、40mA)为约5.7、
6.2、8.1、8.5、8.8、16.9、18.6、23.2、24.5、25.8和26.1度时在XRPD图中具有特征峰的形式D。
91.根据权利要求86所述的多晶型物，其包括在2θ值(Cu Kα、40kV、40mA)为约6.7、
7.1、14.1和21.2度时在XRPD图中具有特征峰的形式E。
92.根据权利要求86所述的多晶型物，其包括在2θ值(Cu Kα、40kV、40mA)为约8.5、
9.0、18.7、20.6、23.5、27.5和36.3度时在XRPD图中具有特征峰的形式F。
93.根据权利要求86所述的多晶型物，其包括在2θ值(Cu Kα、40kV、40mA)为约5.2、
5.5、13.1、16.5、19.3、22.8、24.8、26.4、28.7和34.1度时在XRPD图中具有特征峰的形式G。
94.根据权利要求86所述的多晶型物，其包括在1503、1374、1339、1207、1131、1056和-1
771cm 具有特征红外吸收的形式A。
-1
95.根据权利要求86所述的多晶型物，其包括在1509、1464、1378和1347cm 具有特征红外吸收的形式B。
-1
96.根据权利要求86所述的多晶型物，其包括在1706、1208、1146和746cm 具有特征红外吸收的形式C。
-1
97.根据权利要求86所述的多晶型物，其包括在1595、1258、1219和890cm 具有特征红外吸收的形式D。
-1
98.根据权利要求86所述的多晶型物，其包括在1550、1508、1268、1101和1006cm 具有特征红外吸收的形式E。
-1
99.根据权利要求86所述的多晶型物，其包括在1643、1595、1234、1145和810cm 具有特征红外吸收的形式F。
100.根据权利要求86所述的多晶型物，其包括在1675、1591、1504、1458、1432、1266、-1
999、958、905和872cm 具有特征红外吸收的形式G。
101.根据权利要求81所述的多晶型物，其包括具有基本如图16(a)所示在XRPD图中的特征峰以及基本如图17(a)所示NMR光谱的形式A。
102.根据权利要求81所述的多晶型物，其包括具有基本如图16(c)所示在XRPD图中的特征峰以及基本如图17(b)所示NMR光谱的形式B。
103.根据权利要求86所述的多晶型物，其包括形式A-G的一种或多种，其中所述形式A-G各自具有基本如图18-19所示在XRPD图中的特征峰。
104.一种用于制备二氮嗪胆碱盐的方法，所述方法包括：
使二氮嗪悬浮于溶剂中并与胆碱盐混合；
在足以导致所述二氮嗪胆碱盐的形成和沉淀的条件下将共溶剂加至所述悬浮液；
收获沉淀物以提供所述二氮嗪胆碱盐。
105.根据权利要求104所述的方法，其中所述溶剂是THF。
106.根据权利要求104所述的方法，其中所述溶剂是2-MeTHF。
107.根据权利要求104所述的方法，其中所述二氮嗪和所述溶剂以约1g二氮嗪/mL溶剂至约1g二氮嗪/5mL溶剂的比率存在。
108.根据权利要求107所述的方法，其中所述二氮嗪和所述溶剂以约1g二氮嗪/3mL溶剂的比率存在。
109.根据权利要求104所述的方法，其中所述胆碱盐是氢氧化胆碱。
110.根据权利要求104所述的方法，其中所述胆碱盐是在MeOH中的溶液。
111.根据权利要求110所述的方法，其中所述胆碱盐是氢氧化胆碱在MeOH中的45％溶液。
112.根据权利要求104所述的方法，其中所述胆碱盐以所述二氮嗪的1当量加入。
113.根据权利要求104所述的方法，其中所述共溶剂是MTBE。
114.根据权利要求104所述的方法，其中加入的所述共溶剂的量与所述溶剂的量的比率为约3∶14(溶剂∶共溶剂)。
115.根据权利要求104所述的方法，其进一步包括在所述收获步骤之前用二氮嗪胆碱盐多晶形式B的晶体引晶。
116.根据权利要求104所述的方法，其中所述二氮嗪胆碱盐包括多晶形式B而基本没有多晶形式A，所述多晶形式B在2θ值(Cu Kα、40kV、40mA)为约8.5、10.8、16.9、18.2、
21.6、25.5、26.1和28.9度时在XRPD图中具有特征峰。
117.一种治疗肥胖受治疗者的肥胖症或肥胖症相关病的方法，所述方法包括为有相应需要的受治疗者施用有效量的式V-VIII的化合物。
118.根据权利要求117所述的方法，其中所述化合物是式V的化合物。
119.根据权利要求117所述的方法，其中所述化合物是式VI的化合物。
120.根据权利要求117所述的方法，其中所述化合物是式VII的化合物。
121.根据权利要求117所述的方法，其中所述化合物是式VIII的化合物。
122.根据权利要求117所述的方法，其进一步包括施用选自下述组的药物：苯异丙胺或苯异丙胺混合物、西布曲明、奥利司他、利莫那班、CB-1激动剂、5HT2c受体激动剂、用于治疗成瘾性的药物、β肾上腺素能受体激动剂、ACC抑制剂、瘦素、瘦素类似物、瘦素激动剂、生长抑素激动剂、脂连蛋白激动剂或促分泌素、胰淀素、PYY或PYY类似物、生长素释放肽拮抗剂、抑制胃肠道脂酶或其他消化酶的药物、新生脂肪形成抑制剂、阻断饮食脂肪吸收的药物、生长激素或生长激素类似物、生长激素促分泌素、CCK激动剂、油酰乙醇胺受体激动剂、脂肪酸合酶抑制剂、甲状腺受体激动剂、选择性肾上腺受体调控剂、PPAR激动剂、泌酸调节肽、油酰雌酮、NPY2受体拮抗剂、NPY5受体拮抗剂、NPY激动剂、单胺摄取抑制剂、MTP抑制剂、MC4受体激动剂、MCH1受体拮抗剂、5HT-6拮抗剂、组胺-3拮抗剂、甘氨酸类似物、fgf1抑制剂、DGAT-1抑制剂、羧肽酶抑制剂、食欲抑制剂、非噻嗪类利尿剂、降低胆固醇的药物、升高HDL胆固醇的药物、降低LDL胆固醇的药物、降低血压的药物、抗抑郁的药物、抗癫痫的药物、抗炎药物、降低循环甘油三酯的药物、用于诱导超重或肥胖个体的体重减轻的药物、及其药学上可接受的盐。
123.根据权利要求117所述的方法，其进一步包括施用不同于KATP通道开放剂的药物活性剂。
124.根据权利要求123所述的方法，其中所述另一种药物活性剂是用于治疗选自下述组的病症的药剂：肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、高血压、抑郁症、高胆固醇、液体潴留、肥胖症相关的共病、局部缺血和再灌注损伤、癫痫、认知障碍、精神分裂症、躁狂症和其他精神病症。
125.一种治疗患有或有风险患有阿尔茨海默病的受治疗者的方法，所述方法包括对所述受治疗者施用治疗有效量的根据任何式I-VIII的化合物。
126.根据权利要求125所述的方法，其中所述化合物是二氮嗪。
127.一种治疗患有或有风险患有阿尔茨海默病的受治疗者的方法，所述方法包括对所述受治疗者施用治疗有效量的选自下述组的制剂：a)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基的化合物组成的组的阳离子；b)根据权利要求16所述的制剂；和c)根据权利要求23所述的制剂。
128.一种用于治疗患有低血糖症的受治疗者的方法，所述方法包括对所述受治疗者施用治疗有效量的选自下述组的制剂：a)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基的化合物组成的组的阳离子；b)根据权利要求16所述的制剂；和c)根据权利要求23所述的制剂。
129.根据权利要求128所述的方法，其中所述低血糖症选自下述组：a)夜间低血糖症；
b)归因于胰岛素分泌缺乏的低血糖症；c)归因于胰岛素分泌性肿瘤的低血糖症；和d)药物诱导的低血糖症。
钾ATP通道开放剂的盐及其用途
技术领域
背景技术
[0002] 提供本发明背景技术的下述描述有助于理解本发明，但这并不是在描述或组成本发明的现有技术。
[0003] ATP敏感性钾(KATP)通道通过将细胞代谢与电活动偶联而在多种组织中起重要的作用。已经鉴定KATP通道为两种不相关的蛋白质以4∶4的化学计量装配的八聚+
体复合物：第一个蛋白质是形成孔的亚单位Kir6.x，其形成内向整流K 通道；第二个是ABC(ATP结合盒)转运体，也称为磺酰脲受体(SURx)(Babenko等，Annu.Rev.Physiol.，60：
667-687(1998))。所述形成孔的亚单位Kir6.x普遍用于很多类型KATP通道，且具有两个推定的跨膜区(鉴定为TM1和TM2)，其通过孔环(H5)连接。包含SUR受体的亚单位包括多重跨膜区和两个核苷酸结合折叠。
体复合物：第一个蛋白质是形成孔的亚单位Kir6.x，其形成内向整流K 通道；第二个是ABC(ATP结合盒)转运体，也称为磺酰脲受体(SURx)(Babenko等，Annu.Rev.Physiol.，60：
667-687(1998))。所述形成孔的亚单位Kir6.x普遍用于很多类型KATP通道，且具有两个推定的跨膜区(鉴定为TM1和TM2)，其通过孔环(H5)连接。包含SUR受体的亚单位包括多重跨膜区和两个核苷酸结合折叠。
[0004] 根据它们的组织定位，KATP通道以SUR和Kir亚单位以多种组合装配而成的不同的亚型或亚类存在。SUR1与Kir6.x亚单位(SUR1/Kir6.x)的组合通常形成脂细胞和胰腺B-细胞类型KATP通道，而SUR2A/Kir6.x和SUR2B/Kir6.x或Kir6.1组合通常分别形成心脏型和平滑肌类型KATP通道(Babenko等，Annu.Rev.Physiol，60：667-687(1998))。这也验证了该通道可以包括Kir2.x亚单位。这类钾通道受细胞内ATP抑制，且由细胞内二磷酸核苷激活。这种KATP通道使细胞的代谢状态与血浆膜电势相联系，并以该方式在调节细胞活性中起主要的作用。在大多数兴奋神经细胞中，KATP通道在正常生理学的条件下关闭，而当组+织代谢下降时(例如当(ATP∶ADP)比例下降时)开放。这促进K 外流和细胞超极化，因
2+
而预防电压运行的Ca 通道(VOC)开放(Prog.Res Research，(2001)31：77-80)。
2+
而预防电压运行的Ca 通道(VOC)开放(Prog.Res Research，(2001)31：77-80)。
[0005] 钾通道开放剂(PCO或KCO；也称为通道激活剂或通道拮抗剂)是一类结构上不同的不具有明显的共有药效团的化合物，所述药效团与它们拮抗细胞内核苷酸抑制KATP通道的能力有关。二氮嗪是刺激在胰腺β细胞中的KATP通道的PCO(参见Trube等，Pfluegers Arch Eur J Physiol，407，493-99(1986))。吡那地尔和克洛卡林(chromakalim)是激活细胞膜的PCO(参见Escande等，Biochem Biophys Res Commun，154，620-625(1988)；Babenko等，J Biol Chem，275(2)，717-720(2000))。已显示对二氮嗪的反应性位于SUR1亚单位的第6至第11预测的跨膜区(TMD6-11)和第一核苷酸结合折叠。
[0006] 二氮嗪是具有式7-氯-3-甲基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物(经验式C8H7ClN2O2S)的非利尿性苯并噻二嗪衍生物，其商品化为三种不同的制剂以治疗两种不同的疾病适应症：(1)高血压急症、和(2)高胰岛素性低血糖病症。高血压急症的治疗用Hyperstat IV，即用氢氧化钠调节至pH11.6的用于静脉内使用的二氮嗪水性制剂。施用Hyperstat IV作为一次大剂量进入外周静脉以治疗恶性高血压或磺酰脲超剂量。在这种用途中，二氮嗪作用以开放在血管平滑肌中的钾通道，并使膜电势稳定于静息水平，从而导致血管平滑肌松弛。
[0007] 高胰岛素性低血糖病症的治疗用Proglycem ，即用于对婴儿、儿童和成人施用的二氮嗪的口服药物类型。它可获得为巧克力薄荷调味的口服悬浮剂，其包括7.25％乙醇、山梨醇、巧克力奶油香精、丙二醇、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、薄荷香精、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、调节pH的盐酸、泊洛沙姆188、对羟基苯甲酸丙酯和水。二氮嗪也获得为包括乳糖和硬脂酸镁的具有50mg或100mg二氮嗪的胶囊。
[0008] 已经在人和动物中测试二氮嗪的几种实验制剂。这些包括在药效学和药动学研究中测试的口服溶液以及在20世纪60年代早期作为抗高血压药开发、但从未商品化的片剂制剂(参见Calesnick等，J.Pharm.ScL54：1277-1280(1965)；Reddy等，AAPS Pharm Sci Tech，4(4)：1-98，9(2003)；美国专利第6,361,795号)。
[0009] 目前二氮嗪的口服制剂标示每天服用两次或三次，每次间隔8或12小时。大多数接受二氮嗪的受治疗者每天服用三次。二氮嗪的商品化和实验制剂特征在于：摄入后快速药物释放，并在约2小时内完全释放。除非另有说明，该术语“约”在用于数值的上下文时，是指所述数值的±10％。在XRPD研究的两个θ角的上下文中，术语约指所述数值的±5％。
[0010] 目前用于治疗的二氮嗪口服制剂产生多种不良副作用，其包括消化不良、恶心、腹泻、液体潴留、水肿、氯化钠和尿酸排泄速率的降低、高血糖症、呕吐、腹部疼痛、肠梗阻、心动过速、心悸和头痛(参见，如现有的Proglycem 包装说明书)。用二氮嗪口服治疗用于遭受严重疾病的个体，所述疾病中失败治疗导致显著的发病率和死亡率。口服施用的不良副作用可耐受，因为治疗的益处是明显的。口服二氮嗪的不良副作用特征限制了药物以标示的每天3-8mg/kg范围内的剂量治疗肥胖受治疗者的效用。先前已报道二氮嗪在糖尿病和肥胖症的动物模型(例如肥胖和瘦的Zucker大鼠)中的作用。参见如Alemzadeh等，Endocrinology，133：705-712(1993)；Alemzadeh等，Metabolism，45：334-341(1996)；Alemzadeh 等，Endocrinology，140：3197-3202(1999)；Stanridge 等，FASEB J，14：
455-460(2000)；Alemzadeh 等，Med Sci Monit 10(3)：BR53-60(2004)；Alemzadeh 等，Endocrinology，145(12)：3476-3484(2004)；Aizawa 等，JofPharma Exp Titer，275(1)：
194-199(1995)；和Surwit等，Endocrinology，141：3630-3637(2000)。
455-460(2000)；Alemzadeh 等，Med Sci Monit 10(3)：BR53-60(2004)；Alemzadeh 等，Endocrinology，145(12)：3476-3484(2004)；Aizawa 等，JofPharma Exp Titer，275(1)：
194-199(1995)；和Surwit等，Endocrinology，141：3630-3637(2000)。
[0011] 先前已报道二氮嗪在肥胖症或糖尿病的人中的作用。参见如Wigand等，Diabetes，28(4)：287-291(1979)，evaluation of diazoxide on insulinreceptors(评价关于胰岛素受体的二氮嗪)；Ratzmann等，Int J Obesity，7(5)：453-458(1983)，glucose tolerance and insulin sensitivity in moderatelyobese patients(中度肥胖患者的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性)；Marugo等，Boll Spec It Biol Sper，53：1860-1866(1977)，moderate dose diazoxidetreatment on weight loss in obese patients(中剂量二氮嗪治疗肥胖患者的体重减轻)；Alemzadeh等，J Clin Endocr Metab，83：1911-1915(1998)，low dosediazoxide treatment on weight loss in obese hyperinsulinemic patients(低剂量二氮嗪治疗高胰岛素血症患者的体重减轻)；Guldstrand等，Diabetes andMetabolism，
28：448-456(2002)，diazoxide in obese type II diabetic patients(在肥胖的II型糖尿病患者中的二氮嗪)；Ortqvist等，Diabetes Care，27(9)：2191-2197(2004)，beta-cell function measured by circulating C-peptidein children at clinical onset of type I diabetes(通过在I型糖尿病的临床发作时儿童的循环C-肽测量的β-细胞功
能)；Bjork等，Diabetes Care，21(3)：427-430(1998)，effect of diazoxide on residual insulin secretion in adulttype I diabetes patients(二氮嗪对在成人I型糖尿病患者中的残余胰岛素分泌的影响)；和Qvigstad等，Diabetic Medicine，21：73-76(2004)。
28：448-456(2002)，diazoxide in obese type II diabetic patients(在肥胖的II型糖尿病患者中的二氮嗪)；Ortqvist等，Diabetes Care，27(9)：2191-2197(2004)，beta-cell function measured by circulating C-peptidein children at clinical onset of type I diabetes(通过在I型糖尿病的临床发作时儿童的循环C-肽测量的β-细胞功
能)；Bjork等，Diabetes Care，21(3)：427-430(1998)，effect of diazoxide on residual insulin secretion in adulttype I diabetes patients(二氮嗪对在成人I型糖尿病患者中的残余胰岛素分泌的影响)；和Qvigstad等，Diabetic Medicine，21：73-76(2004)。
[0012] 美国专利第5,284,845号描述了在显示正常的空腹血糖与胰岛素水平而在口服葡萄糖耐量试验中显示升高的葡萄糖水平和至少一种胰岛素水平异常的个体中使血糖和胰岛素水平正常的方法，所述胰岛素水平异常选自由延缓的胰岛素峰值、过高的胰岛素峰值和继发升高的胰岛素峰值组成的组。根据所述参考文献，该方法包括在每次进餐前以使所述血糖和胰岛素水平正常的有效量、以从约0.4至约0.8mg/kg体重的量施用二氮嗪。
[0013] 美国专利第6,197,765号描述了施用二氮嗪用于治疗综合征X以及因而产生的并发症，所述并发症包括高血脂、高血压、中枢肥胖症、高胰岛素血症和糖耐量低减。根据所述参考文献，二氮嗪通过除去内源性胰岛素分泌干扰胰岛功能，从而导致胰岛素缺乏和高血葡萄糖水平的状态，所述高血葡萄糖水平相当于依赖外源性胰岛素施用以使他们血糖水平正常化的糖尿病患者的水平。
[0014] 美国专利第2,986,573号描述了二氮嗪的制备及其用于治疗高血压的用途。该专利指出碱金属盐可以通过强碱与弱酸制备盐的领域众所周知的方法制备。它也记载了用于制备二氮嗪钠盐的具体方法。这个专利并没有提供支持任何二氮嗪盐生成的任何证据。
[0015] 美国专利第5,629,045号描述了二氮嗪用于局部眼科施用。
[0016] WO 98/10786描述了二氮嗪在治疗包括与其相关的肥胖症的X综合征中的用途。
[0017] 美国专利申请第2004/0204472号描述了Cox-2抑制剂和二氮嗪在治疗肥胖症中的用途。在该专利申请中也描述了Cox-2抑制剂+二氮嗪药学上可接受的盐的用途，其中可接受的阳离子包括碱金属和碱土金属。
[0018] 美国专利申请第2002/0035106号描述了KATP通道激动剂用于减少包含脂肪食物的消耗。这个申请提到药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐和任选的烷基化的铵盐，但是并没有揭示或描述如何制备任何这类盐。该申请也没有提供支持形成KATP通道激动剂的任何盐的任何证据。
[0019] 英国专利GB982072描述了二氮嗪及其衍生物的制备及其用于治疗高血压和外周血管病变的用途。这个专利提到非毒性碱金属盐，但没有揭示或描述如何制备任何这类盐。该专利也没有提供支持形成二氮嗪及其衍生物的任何盐的任何证据。
[0020] 发明概述
[0021] 本发明涉及二氮嗪及二氮嗪衍生物的碱金属、叔胺和铵盐的制备和使用的方法。令人惊奇地发现，制备二氮嗪及其衍生物的盐是困难的。特别地，本发明人已经不能使用在美国专利第2,986,573号中所述的方法重复二氮嗪及其衍生物的盐的形成。与所述文献中报道的相反，形成二氮嗪及其衍生物的盐取决于正确选择溶剂和抗衡离子。
[0022] 本文提供了KATP通道开放剂的药物制剂以及它们用于治疗包括糖尿病和肥胖症的不同疾病和病症的用途。这些制剂特征在于是可生物利用的。本文所用的KATP通道开放剂具有下述性质的任何一种或多种：(1)开放SURx/Kir6.y钾通道，其中x＝1、2A或2B和y＝1或2；(2)结合至KATP通道的SURx亚单位；和(3)体内施用所述化合物之后抑制葡萄糖诱导的胰岛素释放。优选地，KATP通道开放剂是具有所有3种性质的KATP通道开放剂。本文所用的KATP通道开放剂优选由下述式I-VIII的化合物制备的盐。
[0023] 本发明还提供了由式I-VIII定义的化合物的盐。本文提供的式I-IV的盐包括单价碱金属盐以及有机化合物、优选包括铵部分的有机化合物的单价和二价盐。本文也提供了式V-VIII的盐，优选用单价和二价的抗衡离子制备。
[0024] 由式I定义的KATP通道开放剂如下：
[0025]
[0026] 式I
[0027] 其中：
[0028] R1选自由氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基以及取代的环烷基组成的组，但条件是当R1是取代的低级烷基或取代的环烷基时，那么该取代基不包括氨基；
[0029] R2a是氢；
[0030] X是1、2或3个原子的链，其中每个原子独立地选自碳、硫和氮，并且每个原子任选被卤素、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基、取代的环烷基或取代的低级烷氧基取代，但条件是当所述链的原子被取代的低级烷基、取代的烷氧基或取代的环烷基取代时，那么该取代基不包括氨基；
[0031] 其中B环是饱和的、单不饱和的、多不饱和的或芳族的；
[0032] 以及包括其盐、前体和异构体的所有生物等效物。
[0033] 在式I的特定实施方案中，X是C(Ra)C(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、低级烷氧基、取代的低级烷氧基、磺酰基等组成的组。在进一步的实施方案中，Ra和Rb独立地选自由羟基、取代的氧基、取代的巯基、烷基巯基、取代的烷基巯基、亚磺酰基、磺酰基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基烷基亚磺酰基、烷基磺酰基等组成的组。在优选的实施方案中，B环不包括任何杂原子。
[0034] 由式I定义的所述通道开放剂的实施方案的盐可以由下述制备：(a)金属氢氧化物，优选碱金属氢氧化物(如NaOH和KOH)和(b)有机氢氧化物，优选包括至少一个叔胺或至少一个季铵离子的有机化合物(例如二乙胺乙醇、三乙胺、羟乙基吡咯烷酮、胆碱和六甲基六亚甲基二铵等)。
[0035] 由式II定义的KATP通道开放剂如下：
[0036]
[0037] 式II
[0038] 其中：1
[0039] R 选自由氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基以及取代的环烷基组成的组，但1
条件是当R 是取代的低级烷基或取代的环烷基时，那么该取代基不包括氨基；
条件是当R 是取代的低级烷基或取代的环烷基时，那么该取代基不包括氨基；
[0040] R2b是氢；
[0041] X是1、2或3个原子的链，其中每个原子独立地选自碳、硫和氮，并且每个原子任选被卤素、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基、取代的环烷基或取代的低级烷氧基取代，但条件是当所述链的原子被取代的低级烷基、取代的环烷基或取代的低级烷氧基取代时，那么该取代基不包括氨基；
[0042] 其中B环是饱和的、单不饱和的、多不饱和的或芳族的；
[0043] 以及包括其盐、前体和异构体的所有生物等价物。
[0044] 在式II的具体实施方案中，X是C(Ra)C(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、低级烷氧基、取代的低级烷氧基、磺酰a b基等组成的组。在进一步的实施方案中，R 和R 独立地选自由羟基、取代的氧基、取代的巯基、烷基巯基、取代的烷基巯基、亚磺酰基、磺酰基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、硝基等组成的组。在优选的实施方案中，B环不包括任何杂原子。
[0045] 由式II定义的所述通道开放剂的实施方案的盐可以由下述制备：(a)金属氢氧化物，优选碱金属氢氧化物(如NaOH和KOH)和(b)有机氢氧化物，优选包括至少一个叔胺或至少一个季铵离子的有机化合物(例如二乙胺乙醇、三乙胺、羟乙基吡咯烷酮、胆碱和六甲基六亚甲基二铵等)。
[0046] 由式III定义的KATP通道开放剂如下：
[0047]
[0048] 式III
[0049] 其中：1 1
[0050] R 选自由氢、低级烷基、取代的低级烷基以及环烷基组成的组，但条件是当R 是取代的低级烷基时，那么该取代基不包括氨基；2a
[0051] R 是氢；3
[0052] R 选自由氢、卤素、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基或取代的环烷基组成3
的组，但条件是当R 是取代的低级烷基时，那么该取代基不包括氨基；
4
的组，但条件是当R 是取代的低级烷基时，那么该取代基不包括氨基；
4
[0053] R 选自由氢、卤素、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基或取代的环烷基组成4
的组，但条件是当R 是取代的低级烷基时，那么该取代基不包括氨基；
的组，但条件是当R 是取代的低级烷基时，那么该取代基不包括氨基；
[0054] 以及包括其盐、前体和异构体的所有生物等效物。1 2a 3
[0055] 在式III的具体实施方案中，R 是低级烷基(优选乙基或甲基)；R 是氢；并且R4
与R 各自独立为卤素。
1 2a 3
与R 各自独立为卤素。
1 2a 3
[0056] 在式III的另一个具体实施方案中，R 是甲基；R 是氢；R 选自由氢、卤素、低级4
烷基、取代的低级烷基、环烷基和取代的环烷基组成的组；并且R 是氯。
烷基、取代的低级烷基、环烷基和取代的环烷基组成的组；并且R 是氯。
[0057] 由式III定义的所述通道开放剂的实施方案的盐可以由下述制备：(a)金属氢氧化物，优选碱金属氢氧化物(如NaOH和KOH)和(b)有机氢氧化物，优选包括至少一个叔胺或至少一个季铵离子的有机化合物(例如二乙胺乙醇、三乙胺、羟乙基吡咯烷、胆碱和六甲基六亚甲基二铵等)。
[0058] 由式IV定义的KATP通道开放剂如下：
[0059]
[0060] 式IV
[0061] 其中：1 1
[0062] R 选自由氢、低级烷基、取代的低级烷基以及环烷基组成的组，但条件是当R 是取代的低级烷基时，那么该取代基不包括氨基；2b
[0063] R 是氢；3
[0064] R 选自由氢、卤素、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基或取代的环烷基组成3
的组，但条件是当R 是取代的低级烷基时，那么该取代基不包括氨基；
4
的组，但条件是当R 是取代的低级烷基时，那么该取代基不包括氨基；
4
[0065] R 选自由氢、卤素、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基或取代的环烷基组成4
的组，但条件是当R 是取代的低级烷基时，那么该取代基不包括氨基；
的组，但条件是当R 是取代的低级烷基时，那么该取代基不包括氨基；
[0066] 以及包括其盐、前体和异构体的所有生物等效物。1 2b 3
[0067] 在式IV的具体实施方案中，R 是低级烷基(优选乙基或甲基)；R 是氢；并且R4
与R 各自独立为卤素。
1 2b 3
与R 各自独立为卤素。
1 2b 3
[0068] 在式IV的另一个具体实施方案中，R 是甲基；R 是氢；R 选自由氢、卤素、低级烷4
基、取代的低级烷基、环烷基和取代的环烷基组成的组；并且R 是氯。
基、取代的低级烷基、环烷基和取代的环烷基组成的组；并且R 是氯。
[0069] 由式IV定义的所述通道开放剂的实施方案的盐可以由下述制备：(a)金属氢氧化物，优选碱金属氢氧化物(如NaOH和KOH)和(b)有机氢氧化物，优选包括至少一个叔胺或至少一个季铵离子的有机化合物(例如二乙胺乙醇、三乙胺、羟乙基吡咯烷、胆碱和六甲基六亚甲基二铵等)。
[0070] 由式V定义的KATP通道开放剂如下：
[0071]
[0072] 式V
[0073] 其中：1
[0074] R 选自由任选取代的氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基以及任选取代的杂芳基烷基组成的组；2a
[0075] R 选自由氢和低级烷基组成的组；
[0076] X是1、2或3个原子的链，其中每个原子独立地选自碳、硫和氮，并且每个原子任选被卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的氨基取代；
[0077] 其中B环是饱和的、单不饱和的、多不饱和的或芳族的；
[0078] 其中至少一个R1或X的取代基包括氨基；
[0079] 以及包括其盐、前体和异构体的所有生物等效物。
[0080] 在式V的具体实施方案中，X是C(Ra)C(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、低级烷基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烷氧基、氨基、磺酰基氨1
基、氨基磺酰基、磺酰基等组成的组。优选R 包括至少一个包含氨基的取代基。在进一步的a b
实施方案中，R 和R 独立地选自由羟基、取代的氧基、取代的巯基、烷基巯基、取代的烷基巯基、亚磺酰基、磺酰基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、取代的磺酰基氨基、取代的氨基、取代的胺、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基等组成的组。在优选的实施方案中，B环不包括任何杂原子。
基、氨基磺酰基、磺酰基等组成的组。优选R 包括至少一个包含氨基的取代基。在进一步的a b
实施方案中，R 和R 独立地选自由羟基、取代的氧基、取代的巯基、烷基巯基、取代的烷基巯基、亚磺酰基、磺酰基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、取代的磺酰基氨基、取代的氨基、取代的胺、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基等组成的组。在优选的实施方案中，B环不包括任何杂原子。
[0081] 由式VI定义的KATP通道开放剂如下：
[0082]
[0083] 式VI
[0084] 其中：
[0085] R1选自由任选取代的氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基以及任选取代的杂芳基烷基组成的组；
[0086] R2b选自由氢和低级烷基组成的组；
[0087] X是1、2或3个原子的链，其中每个原子独立地选自碳、硫和氮，并且每个原子任选被卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的氨基取代；
[0088] 其中B环是饱和的、单不饱和的、多不饱和的或芳族的；
[0089] 其中至少一个R1或X的取代基包括氨基；
[0090] 以及包括其盐、前体和异构体的所有生物等效物。
[0091] 在式VI的具体实施方案中，X是C(Ra)C(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、低级烷基、任选取代的低级烷基、环烷基、任选取代的环烷基、低级烷氧基、任选取代的低级a烷氧基、氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基等组成的组。在进一步的实施方案中，R 和b
R 独立地选自由羟基、取代的氧基、取代的巯基、烷基巯基、取代的烷基巯基、亚磺酰基、磺酰基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、取代的磺酰基氨基、取代的氨基、取代的胺、烷基亚
1
磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基等组成的组。优选R 包括至少一个包含氨基的取代基。在优选的实施方案中，B环不包括任何杂原子。
R 独立地选自由羟基、取代的氧基、取代的巯基、烷基巯基、取代的烷基巯基、亚磺酰基、磺酰基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、取代的磺酰基氨基、取代的氨基、取代的胺、烷基亚
1
磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基等组成的组。优选R 包括至少一个包含氨基的取代基。在优选的实施方案中，B环不包括任何杂原子。
[0092] 由式VII定义的KATP通道开放剂如下：
[0093]
[0094] 式VII
[0095] 其中：
[0096] R1选自由任选取代的氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基以及任选取代的杂芳基烷基组成的组；
[0097] R2a选自氢、低级烷基和取代的低级烷基；
[0098] R3选自由氢、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的氨基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基组成的组；
[0099] R4选自由氢、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的氨基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基组成的组；
[0100] 其中R1、R3和R4的至少一个包括含有氨基的取代基；
[0101] 以及包括其盐、前体和异构体的所有生物等效物。
[0102] 优选，R1包括含有氨基的取代基。在式VII的具体实施方案中；R1包括氨基取代基，R2a是氢；并且R3与R4各自独立为卤素。
[0103] 在式VII的另一个实施方案中，R2a是氢；R3选自由氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、氨基、取代的氨基、环烷基和取代的环烷基组成的组；和R4是氯。
[0104] 由式VIII定义的KATP通道开放剂如下：
[0105]
[0106] 式VIII
[0107] 其中：
[0108] R1选自由任选取代的氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基以及任选取代的杂芳基烷基组成的组；
[0109] R2b选自氢、低级烷基和取代的低级烷基；
[0110] R3选自由氢、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的氨基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基组成的组；
[0111] R4选自由氢、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的氨基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基组成的组；
[0112] 其中R1、R3和R4的至少一个包括含有氨基的取代基；
[0113] 以及包括其盐、前体和异构体的所有生物等效物。
[0114] 优选，R1包括含有氨基的取代基。在式VIII的具体实施方案中，R2b是氢；和R3与4
R 各自独立为卤素。
R 各自独立为卤素。
[0115] 在式VIII的另一个实施方案中，R2a是氢；R3选自由氢、卤素、低级烷基、取代的低4
级烷基、氨基、取代的氨基、环烷基和取代的环烷基组成的组；和R 是氯。
级烷基、氨基、取代的氨基、环烷基和取代的环烷基组成的组；和R 是氯。
[0116] 除非另有说明，应了解本发明对KATP通道开放剂的提及是指基于一种由式I-VIII描述的化合物的盐的KATP通道开放剂，其具有下述性质的一种或多种、优选全部三种：(1)开放SURx/Kir6.y钾通道，其中x＝1、2A或2B和y＝1或2；(2)结合至KATP通道的SURx亚单位；和(3)体内施用所述化合物之后抑制葡萄糖诱导的胰岛素释放。所述KATP通道开放剂优选具有式I-VIII、更优选式III-IV的任何化合物的结构，其中B环或其等效物不包含任何杂原子。进一步优选地，该结构是二氮嗪。本文也包含由式I-VIII定义的任何化合物的结构变体或生物等效物，如衍生物、盐、前体或异构体。特别是式I-IV的化合物的盐，其中阳离子选自碱金属或包括叔胺或季铵离子的有机化合物的阳离子。优选，当所述盐包括二氮嗪阴离子和钠阳离子时，那么所述盐不是适合静脉内使用的形式。在其他的实施方案中，当所述阴离子是在适合静脉内使用的溶液中的二氮嗪时，那么所述阳离子不是钠。在替代实施方案中，在适用于静脉内使用的溶液中，当所述阳离子是钠时，那么所述阴离子不是二氮嗪的阴离子。在某些实施方案中，当所述盐包括二氮嗪阴离子和钠阳离子时，那么所述盐不是液体形式。更优选，本文包括的KATP通道开放剂是式III和IV的化合物的盐，其中阳离子选自钠、钾、胆碱或六甲基六亚甲基二铵。被涵盖用于本文的其他KATP通道开放剂包括BPDZ 62、BPDZ 73、NN414、BPDZ 154。
[0117] 本发明也提供了式V-VIII的化合物的盐，其中所述式V-VIII的化合物的至少一种取代基包括氨基。在另一个实施方案中，所述式V-VIII的化合物形成所述盐的阴离子，单价或二价金属形成阳离子。在其他实施方案中，所述阳离子包括叔胺基或季铵基。
[0118] 使用如由“De Tullio等，J.Med.Chem.，46：3342-3353(2003)”提供的大鼠胰岛、或通过使用如由“ 等，Diabetes，49：1840-1848(2000)”提供的人胰岛可以检测经由KATP通道开放剂的葡萄糖诱导的胰岛素释放的体外分析。
[0119] 本文提供了KATP通道开放剂和其生物等效物的制剂如控释药物制剂，其包括式I-VIII的化合物的盐。在一个实施方案中，所述盐可以被配制用于口服施用之后的控制释放。这种制剂包含以式I-VIII提供的KATP通道开放剂盐的10和100mg之间、25和100mg之间、100和200mg之间、200和300mg之间、300至500mg之间或500和2000mg之间的单次给药的剂量。在某些实施方案中，可以基于将施用的该受治疗者重量确定包含于制剂的KATP通道开放剂的剂量，即该制剂可以包含下述的单次给药剂量：每kg受治疗者体重0.1-20mg KATP通道开放剂；每kg受治疗者体重0.1-0.5mg KATP通道开放剂；每kg受治疗者体重0.5-1mg KATP通道开放剂；每kg受治疗者体重1-2mg KATP通道开放剂；每kg受治疗者体重2-5mg KATP通道开放剂；每kg受治疗者体重5-10mg KATP通道开放剂；每kg受治疗者体重10-15mg KATP通道开放剂；每kg受治疗者体重15-20mg KATP通道开放剂。
[0120] 本文也提供包含选自式I-VIII的盐的KATP通道开放剂的控释药物制剂，其可以通过至少一种下述方法获得：(a)涉及粉碎、喷雾干燥或其他微粉化技术的粒度减小；(b)使用离子交换树脂；(c)使用包合复合物如环糊精；(d)将该KATP通道开放剂与增溶剂压紧，所述增溶剂包括低粘度羟丙基甲基纤维素、低粘度甲基纤维素或类似功能的赋形剂或其组合；(e)在配制之前将该KATP通道开放剂与盐缔合；(f)使用该KATP通道开放剂的固体分散体；(g)使用自乳化系统；(h)加入一种或多种表面活性剂至该制剂；(i)使用纳米微粒；或(j)这些方法的组合。
[0121] 本文进一步提供包含选自式I-VIII定义的化合物盐的KATP通道开放剂的控释药物制剂，其包括至少一种基本上抑制该KATP通道激活剂从所述制剂中释放直至通过胃之后的组分。如本文所用，“基本上抑制”是指少于15％、更优至少少于10％、或甚至更优选至少少于5％的药物在胃内转运期间从所述制剂中释放。可以使用基于标准USP的体外胃溶出分析法在校正的溶出仪器中测量释放。参见如U.S.药典711章节(2005)。
[0122] 也提供了选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的口服药物制剂，其包括至少一种基本上抑制该KATP通道开放剂从所述制剂中释放直至通过胃之后的组分。通过在所述制剂中包含选自下述组的组分实现基本上抑制在通过胃期间的药物释放：(a)作为压制包衣应用在片剂上的pH敏感性聚合物或共聚物；(b)作为薄膜应用在片剂的pH敏感性聚合物或共聚物；(c)作为薄膜应用至包封系统的pH敏感性聚合物或共聚物；(d)应用至包封微粒的pH敏感性聚合物或共聚物；(e)作为压制包衣应用在片剂上的非水溶性聚合物或共聚物；(f)作为薄膜应用在片剂上的非水溶性聚合物或共聚物；(g)作为薄膜应用至包封系统的非水溶性聚合物或共聚物；和(h)应用至微粒的非水溶性聚合物或共聚物，其中所述pH敏感性聚合物或共聚物抗酸性条件下的降解。或者，通过将所述制剂并入渗透泵系统、通过使用离子交换树脂控制的系统或通过任何上述方法的组合，也可以实现基本上抑制在胃内转运期间的药物释放。
[0123] 本文也提供了选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的控释药物制剂，其中所述制剂包括有助于所述KATP通道开放剂在延长的时段内持续释放的至少一种组分，例如在施用之后2-24小时的时段内、在施用之后2-4小时的时段内、在施用之后4-8小时的时段内、在施用之后8-24小时的时段内。这些制剂特征在于具有一种下述的组分：(a)pH敏感性聚合物包衣；(b)水凝胶包衣；(c)控制所述药物从包衣的基质扩散的速率的薄膜包衣；(d)控制药物释放速率的可溶蚀的(erodable)基质；(e)能进一步包封或压制成片剂的聚合物包衣的药物小丸、颗粒或微粒；(f)包含所述药物的渗透泵系统；(g)所述药物的压制包衣的片剂形式；或(h)任何上述(a)-(f)方法的组合。
[0124] 如上文所用，可溶蚀的基质是片剂制剂的片芯，其在暴露于适合的水性环境即开始崩解的过程，而这过程有助于药物从该基质释放。药物从该片剂释放的速率受所述药物的溶解度和该基质崩解的速率控制。
[0125] 上述的制剂可以进一步包含一种或多种另外的药物活性剂(不同于选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂)，其用于治疗选自由下述病症组成的组的病症：肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、高血压、抑郁症、高胆固醇、液体潴留、肥胖症相关的并发症、局部缺血和再灌注损伤、癫痫、认知障碍、精神分裂症、躁狂症、其他精神病症等。
[0126] 进一步提供了选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的控释药物制剂，其中对肥胖的、超重的或肥胖症倾向的受治疗者的施用产生至少一种下述的作用：(a)抑制空腹胰岛素分泌；(b)抑制刺激的胰岛素分泌；(c)提高能量消耗；(d)提高脂肪的β氧化；或(e)抑制饮食过量达约24小时。
[0127] 另外又提供了选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的控释药物制剂，其中对肥胖的、超重的或肥胖症倾向的受治疗者的施用产生至少一种下述的作用：(a)抑制空腹胰岛素分泌；(b)抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌；(c)提高能量消耗；(d)提高脂肪的β氧化；或(e)抑制饮食过量达约18小时。
[0128] 还进一步提供了选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的控释药物制剂，其在对肥胖的、超重的或肥胖症倾向的受治疗者施用后产生至少一种下述的作用：(a)抑制空腹胰岛素分泌；(b)抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌；(c)提高能量消耗；(d)提高脂肪的β氧化；或(e)抑制饮食过量达约24小时。
[0129] 另外提供了选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的控释药物制剂，其在对肥胖的、超重的或肥胖症倾向的受治疗者施用后产生至少一种下述的作用：(a)抑制空腹胰岛素分泌；(b)抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌；(c)提高能量消耗；(d)提高脂肪的β氧化；或(e)抑制饮食过量达约18小时。
[0130] 本文提供了治疗饮食过量的方法，所述方法包括对有相应需要的受治疗者口服施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的控释制剂。
[0131] 本文进一步提供了对肥胖的、超重的或肥胖症倾向的受治疗者治疗肥胖症相关的共病(co-morbidities)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的固体口服剂型、或选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的控释制剂。在优选的实施方案中，施用不超过：每24小时两次或每24小时一次。
[0132] 本文还进一步提供了实现肥胖的、超重的或肥胖症倾向的受治疗者体重减轻的方法，所述方法包括施用治疗有效量的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的固体口服剂型、或选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的控释制剂。在一个优选的实施方案中，施用不超过：每24小时两次或每24小时一次。每天施用的剂量优选50-180mg之间。2
在某些实施方案中，在所述方法开始的时候，该肥胖受治疗者体重指数大于30kg/m、或大
2 2 2 2
于35kg/m、或大于40kg/m、或大于50kg/m 或大于60kg/m。
在某些实施方案中，在所述方法开始的时候，该肥胖受治疗者体重指数大于30kg/m、或大
2 2 2 2
于35kg/m、或大于40kg/m、或大于50kg/m 或大于60kg/m。
[0133] 也提供了保持肥胖的、超重的或肥胖症倾向的受治疗者体重减轻的方法，所述方法包括施用治疗有效量的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的固体口服剂型、或选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的控释制剂。一旦发生体重减轻，如果另一种选择是恢复体重，则优选保持肥胖受治疗者的体重。在一个优选的实施方案中，施用不超过：每24小时两次、或每24小时一次。
[0134] 进一步提供了提高肥胖的、超重的或肥胖症倾向的受治疗者能量消耗的方法，所述方法包括施用有效量的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的固体口服剂型、或选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的控释制剂。在一个优选的实施方案中，施用不超过：每24小时两次、或每24小时一次。在某些实施方案中，在所述方法开始的时候，该2 2 2 2
肥胖受治疗者体重指数大于20kg/m、或大于25kg/m、或大于30kg/m、或大于35kg/m、或大
2 2 2
于40kg/m、或大于50kg/m 或大于60kg/m。
肥胖受治疗者体重指数大于20kg/m、或大于25kg/m、或大于30kg/m、或大于35kg/m、或大
2 2 2
于40kg/m、或大于50kg/m 或大于60kg/m。
[0135] 另外提供了提高肥胖的、超重的或肥胖症倾向的受治疗者脂肪的β氧化的方法，所述方法包括施用有效量的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的固体口服剂型、或选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的控释制剂。在一个优选的实施方案中，施用不超过：每24小时两次、或每24小时一次。在某些实施方案中，在所述方法开始的时候，2 2 2 2
该肥胖受治疗者体重指数大于20kg/m、或大于25kg/m、或大于30kg/m、或大于35kg/m、或
2 2 2
大于40kg/m、或大于50kg/m 或大于60kg/m。
该肥胖受治疗者体重指数大于20kg/m、或大于25kg/m、或大于30kg/m、或大于35kg/m、或
2 2 2
大于40kg/m、或大于50kg/m 或大于60kg/m。
[0136] 还进一步提供了减少超重、肥胖或肥胖症倾向的受治疗者内脏脂肪的方法，所述方法包括施用有效量的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的固体口服剂型、或选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的控释制剂。在一个优选的实施方案中，施用不超过：每24小时两次、或每24小时一次。
[0137] 更进一步提供了延缓或预防糖尿病前期受治疗者转变成糖尿病的方法，所述方法包括施用有效量的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂、或选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的控释制剂的治疗有效量。在一个优选的实施方案中，施用不超过：每24小时两次、或每24小时一次。
[0138] 另外还提供了恢复糖尿病前期受治疗者的正常葡萄糖耐量的方法，所述方法包括施用有效量的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂、或选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的控释制剂。在一个优选的实施方案中，施用不超过：每24小时两次、或每24小时一次。
[0139] 进一步提供了恢复糖尿病受治疗者正常葡萄糖耐量的方法，所述方法包括施用有效量的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂、或选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的控释制剂。在一个优选的实施方案中，施用不超过：每24小时两次、或每24小时一次。
[0140] 还再进一步提供了延缓或防止受治疗者糖尿病进展的方法，所述方法包括施用有效量的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂、或选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的控释制剂。在一个优选的实施方案中，施用不超过：每24小时两次、或每24小时一次。
[0141] 也提供了对受治疗者联合施用抗精神病药预防或治疗体重增加、葡萄糖耐量减低或血脂障碍，所述方法包括共施用有效量的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂、或选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的控释制剂。在一个优选的实施方案中，施用不超过：每24小时两次、或每24小时一次。
[0142] 进一步提供了治疗Prader-Willi综合征患者、Froelich综合征患者、科恩(Cohen)综合征患者、Summit综合征患者、Alstrom综合征患者、Borjeson综合征患者或巴-比二氏(Barbet-Biedl)综合征患者的肥胖症或饮食过量的方法，所述方法包括施用有效量的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂、或选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的控释制剂。在一个优选的实施方案中，施用不超过：每24小时两次、或每24小时一次。
[0143] 更进一步提供了治疗患有I型、II型、III型或IV型高脂蛋白症的受治疗者肥胖症或高甘油三酯的方法，所述方法包括施用有效量的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂、或选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的控释制剂。在一个优选的实施方案中，施用不超过：每24小时两次、或每24小时一次。
[0144] 本文也提供了减少在治疗受治疗者疾病中施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的副作用发生率的方法，通过任何下述的方法实现：(a)为了减少与峰值药物浓度相关的不良副作用的发生率，使用施用后相对于现有Proglycem 口服悬浮剂或胶囊产品减少Cmax的剂型；(b)为了减少与药物在胃中的释放相关的不良副作用的发生率，使用延缓释放直至完全通过胃的剂型；(c)以亚治疗水平开始服用且以逐步方式增加每天剂量直至达到所述治疗剂量(其中步数为2-10次)，以减少在开始治疗时瞬时发生的不良副作用的发生率；(d)为了减少剂量依赖性不良副作用的发生率，使用能实现预期的治疗效应的最低有效剂量；或(e)优化日内和相对于进餐的剂量给药时间。
[0145] 进一步提供了预防用抗精神病药治疗的受治疗者体重增加、血脂障碍或葡萄糖耐量减低的方法，所述方法包括施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药物制剂。
[0146] 还进一步提供了治疗用抗精神病药治疗的受治疗者体重增加、血脂障碍或葡萄糖耐量减低的方法，所述方法包括施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药物剂型。
[0147] 也提供了治疗具有肥胖症、饮食过量、血脂障碍或能量消耗减少的特征的疾病的方法，所述疾病包括(a)Prader-Willi综合征、(b)Froelich综合征患者、(c)科恩综合征、(d)Summit综合征、(e)Alstrom综合征、(f)Borjeson综合征、(g)巴-比二氏综合征、或(h)I型、II型、III型或IV型高脂蛋白血症，所述方法包括施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药物剂型。
[0148] 进一步提供了选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药物制剂，其进一步包含不同于所述KATP通道开放剂的药物活性剂。在这种制剂中，其他的药物活性剂是用于治疗选自由下述病症组成的组的药剂：肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、高血压、抑郁症、高胆固醇、液体潴留、肥胖症相关的共病、局部缺血和再灌注损伤、癫痫、认知障碍、精神分裂症、躁狂症和其他精神病症。
[0149] 包含选自本文描述的式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的制剂提供改善的顺从性、效力和安全性、以及与其他剂的复合制剂。包括了选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与一种或多种具有补充和类似的活性或靶的其他药物活性剂的复合制剂。可以与选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂组合以在肥胖症倾向的受治疗者中治疗肥胖症或保持体重减轻的其他药物活性剂包括但不限于：西布曲明、奥利司他、芬特明、利莫那班、利尿剂、抗癫痫药、或其治疗功效包括体重减轻的其他药物活性剂。一旦体重有所损失，如果另一种选择是恢复体重，则优选保持肥胖受治疗者的体重。可以与选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂组合以治疗II型糖尿病或糖尿病前期的其他药物活性剂包括阿卡波糖、米格列醇、二甲双呱、瑞格列奈、那格列奈、罗格列酮(rosiglitizone)、吡格列酮(proglitizone)、雷米普利、甲氧氯普胺(metaglidasen)、或任何其他药用活性物(pharmaceutical active)，其能改善胰岛素敏感性或葡萄糖利用或血糖控制，其中作用方式不是提高的胰岛素分泌。可以与选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂组合以治疗肥胖症相关的共病的其他药物活性剂包括：用于降低胆固醇的药物活性剂、用于降低血压的药物活性剂、非cox-2抑制剂的抗炎药物、抗抑郁的药物、用于治疗尿失禁的药物、或常规用于治疗疾病和病症(其发生率在超重或肥胖的患者中比正常体重受治疗者比较所述疾病和病症高)的其他药物，所述其他药物包括但不限于治疗动脉粥样硬化、骨关节炎、椎间盘突出症、膝和臀、乳房、子宫内膜、颈、结肠的退变、白血病和前列腺癌、高脂血症、哮喘/反应性气管疾病、胆囊结石、GERD、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖通气不足综合征、复发性腹疝、月经不规则和不育症的药物。
[0150] 本文也提供了治疗包含肥胖症或肥胖症相关的共病或涉及KATP通道的其他疾病或病症的方法，其包含通过对有相应需要的受治疗者共施用有效量的根据式I-VIII的任何化合物、或根据式I-VIII的任何化合物的盐或其药物制剂、或选自由下述药物组成的组的药物：苯异丙胺或苯异丙胺混合物、西布曲明、奥利司他、利莫那班、CB-1激动剂、5HT2c受体激动剂、用于治疗成瘾性的药物、β肾上腺素能受体激动剂、ACC抑制剂、瘦素、瘦素类似物、瘦素激动剂、生长抑素激动剂、脂连蛋白激动剂、促分泌素、胰淀素、PYY或PYY类似物、生长素释放肽拮抗剂、抑制胃肠道脂酶或其他消化酶的药物、新生脂肪形成抑制剂、阻断饮食脂肪吸收的药物、生长激素或生长激素类似物、生长激素促分泌素、CCK激动剂、油酰乙醇胺受体激动剂、脂肪酸合酶抑制剂、甲状腺受体激动剂、选择性肾上腺受体调控剂、PPAR激动剂、泌酸调节肽、油酰雌酮、NPY2受体拮抗剂、NPY5受体拮抗剂、NPY激动剂、单胺摄取抑制剂、MTP抑制剂、MC4受体激动剂、MCH1受体拮抗剂、5HT-6拮抗剂、组胺-3拮抗剂、甘氨酸类似物、fgf1抑制剂、DGAT-1抑制剂、羧肽酶抑制剂、食欲抑制剂、非噻嗪类利尿剂、降低胆固醇的药物、升高HDL胆固醇的药物、降低LDL胆固醇的药物、降低血压的药物、抗抑郁的药物、改善胰岛素敏感性的药物、改善葡萄糖利用或摄取的药物、抗癫痫的药物、抗炎药物、食欲抑制剂的药物、降低循环甘油三酯的药物、用于诱导超重或肥胖个体的体重减轻的药物、及其药学上可接受的盐。
[0152] 也提供了二氮嗪的盐的多晶型物，其包括二氮嗪和阳离子，所述阳离子选自由碱金属和包含叔胺或季铵基的化合物组成的组。
[0153] 本文也提供了制备二氮嗪胆碱盐的方法，所述方法包括使二氮嗪悬浮于溶剂中、然后与胆碱盐混合、在能足够引起该二氮嗪胆碱盐的形成和沉淀的条件下加入共溶剂至该悬浮液、以及收集沉淀物以提供该二氮嗪胆碱盐。
[0154] 本文也提供了治疗肥胖的受治疗者肥胖症或肥胖症相关的共病的方法，其中所述方法包括对有相应需要的受治疗者施用有效量的式I-VIII的化合物。
[0155] 本文也提供了治疗患有或有风险患有阿尔茨海默病(AD)的受治疗者的方法，所述方法包括对受治疗者施用治疗有效量的包含如本文提供的任何式I-VIII的化合物的药物制剂。在一些实施方案中，所述化合物是二氮嗪。本文也提供了治疗患有AD或处于AD危险中的受治疗者的方法，所述方法包括对受治疗者施用治疗有效量的根据任何式I-VIII的化合物的盐。在一些实施方案中，所述化合物是二氮嗪的盐。
[0156] 在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗低血糖症的方法，其通过施用有效量的包含选自由下述盐组成的组的药物制剂：a)包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或季铵基的化合物组成的组的阳离子的盐；b)包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子的盐；c)包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阳离子的盐，其中至少一个取代基包含氨基。
[0157] 在进一步的实施方案中，所述低血糖症选自由下述低血糖症组成的组：a)夜间低血糖症、b)归因于胰岛素分泌的缺乏的低血糖症、c)可归因于胰岛素分泌性肿瘤、和d)药物诱导的低血糖症。Attributable
[0158] 在本发明的上下文中，该术语“治疗有效量”或“有效量”是指所述材料或材料的量能有效地预防、减轻或改善疾病或医学病症的一种或多种症状、和/或延长接受治疗的受治疗者的存活。
[0159] 该术语“药学上可接受的”是指所确认的材料不具有下述的性质：考虑到待治疗的疾病或病症和各自的给药途径，能使相当谨慎的医务人员避免对受治疗者施用该材料。例如，通常需要这种材料基本上无菌，如用于可注射的。
[0160] 如本文所用的术语“组合物”是指适用于出于治疗的目的对预期的动物受治疗者施用的制剂，所述制剂包含至少一种药物活性化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。本文所用的其他用语被定义如下。
[0161] 脂肪细胞：专门用于脂肪的合成和贮存的动物结缔组织细胞。
[0162] 激动剂：化学化合物，其对细胞受体有亲和力并且可刺激细胞受体的生理活性，从而触发生物化学的应答，其中所述细胞受体通常地由天然生成的物质刺激。受体的激动剂也可以被认为是该受体的激活剂。
[0164] 脂肪组织：主要由脂肪细胞组成的组织。
[0165] 青少年：年龄为10至19岁之间的人。
[0166] 脂连蛋白：专门由脂肪细胞产生和分泌的蛋白质激素，其能调节脂质和葡萄糖的代谢。脂连蛋白影响身体对胰岛素的应答。脂连蛋白也对衬砌在血管壁的细胞具有抗炎作用。
[0167] 碱金属：是指包括于周期表的I族的元素，如锂、钠、钾、铷、铯、钫。
[0168] 通过施用特定药物组合物改善特定疾病的症状：是指可以归因于该组合物的施用或与所述组合物施用相关的任何减轻(不论永久性地还是暂时地，持续地还是瞬时地)。
[0169] 类似物：结构与另一种化合物类似但至少一个原子不同的化合物。
[0170] 拮抗剂：趋向消除另一种物质的作用的物质，作为与细胞受体结合但不会引发所述受体的激动剂能引发的生物应答的药物。
[0171] 动脉粥样硬化斑块：由于动脉粥样硬化的作用胆固醇和脂肪物质在血管内的积累。
[0172] 肥胖手术：设计用来辅助管理或治疗肥胖和相关疾病的多种手术程序。
[0173] β细胞静息：暂时地将β细胞置于下述情况下：其中存在归因于胰岛素分泌抑制的代谢性应激减少。
[0174] 双层压物(Bilaminate)：由两种不同的材料的层压(lamination)组成的药物剂型的组分。
[0175] 生物利用度：是指从药物产品释放且在体内预期的药物作用部位成为可利用的治疗活性物质的量或程度。通过药代动力学参数如血液或血浆药物浓度-时间的曲线下面积(AUC)和该药物的峰值血液或血浆浓度(Cmax)，可以确定药物释放的量或程度。
[0176] 生物等效：当在类似的条件下以相同摩尔剂量施用时、活性物质在药物作用的部位成为可利用的速率和程度没有显著性差异，那么这两种相同活性物质的制剂是生物等效的。在这个定义中的“制剂”可以包括该活性物质的游离碱或该活性物质不同的盐。可以通过几种体内或体外方法验证生物等效性。这些方法(以下降的优选次序)包括：药代动力学、药效学、临床和体外研究。特别地，使用药物动力学参数如血液或血浆药物浓度-时间的曲线下面积(AUC)和该药物的峰值血液或血浆浓度(Cmax)、并且使用统计学标准，验证生物等效性。
[0177] 大麻素受体：与食物和烟草依赖性的摄取相关的内源性大麻素(EC)系统的受体。阻断大麻素受体可以减少对烟草的依赖性和对食物的渴望。
[0178] 胶囊：是指本领域技术人员已知的软凝胶、囊片或任何其他包封的剂型、或其部分。软凝胶是指明胶软胶囊，与由软凝胶协会采用的公认的命名法相一致。软凝胶是包含溶液、悬浮液或半固体糊剂的单个、密封的、软明胶(或其他形成膜的材料)壳。
[0179] 组合：是指两种或更多种项目(item)之间的任何联合。所述组合可以是两种或多种独立的项目，如两种组合物或两种集合。它可以是其混合物，如两种或更多种项目的单一混合物、或其任何变化。
[0180] 组合物：是指任何混合物。它可以是溶液、悬浮液、液体、粉末、糊剂、水性、非水性或其任何组合。
[0181] 压制片：通过对模具中一定体积的片剂基质施加压力形成的片剂。
[0182] 压制包衣片：通过压制将包衣添加至包含药物有效成分的压制片芯而形成的片剂。如本文所用的术语“片剂”用于表示与压制片一样，除非另有说明。
[0183] 衍生物：通过修饰或取代从另一种物质衍生的化学物质。
[0184] 每天剂量：24小时的时段内服用的药物的总量，不论单剂量服用或多剂量服用。
[0185] 二氮嗪：具有经验式C8H7CIN2O2S的7-氯-3-甲基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物(与其互变异构体如下所示)，分子量为230.7。
[0186]
[0187] 包封系统：在如药物胶囊内包含药物的结构特征。药物结合至其中的凝胶也被认为是包封系统。
[0188] 等效量：药物衍生物在测定中或施用至受治疗者后产生与确定量的非衍生药物相同效果的量。
[0189] 脂肪酸合酶：从乙酰辅酶A、丙二酰辅酶A和NADPH中催化棕榈酸酯的形成的多酶复合物的重要酶。
[0191] 助流剂：预防基质在加工步骤中结块的药物制剂的非活性组分。
[0192] 高胰岛素血症：过高的血液胰岛素水平，其区别于胰岛过度分泌胰岛素的胰岛素分泌过多症。高胰岛素血症可能是多种病症如肥胖症和妊娠的结果。
[0193] 胰岛素分泌过多症：胰岛过度分泌胰岛素。
[0194] 高脂血症：血浆中的任何或所有脂质如胆固醇、甘油三酯和脂蛋白的高浓度的通用术语。
[0195] 饮食过量：高于最佳食物量的摄取。
[0198] 局部缺血损伤：由低氧状态引起的对组织的损伤，所述低氧状态通常归因于动脉血供应的梗阻或导致组织低氧的不充足血液流动。
[0201] Kir：形成KATP通道的孔形成亚单位。也称为KATP通道的内向整流亚单位。通常以Kir6.x并偶尔以Kir2.x亚类存在。
[0202] KATP通道：跨过细胞膜的ATP敏感性钾离子通道，磺酰脲受体的4个拷贝与孔形成亚单位Kir的4个拷贝缔合形成。激动该通道可以导致膜过度极化。
[0203] KATP通道开放剂：如本文所用，是指任何式I-VIII的化合物、或其衍生物、盐或前体，具有下述三种性质的一种或多种或优选所有：(1)开放SURx/Kir6.y钾通道，其中x＝1、2A或2B和y＝1或2；(2)结合至KATP通道的SURx亚单位；和(3)体内施用所述化合物之后抑制葡萄糖诱导的胰岛素释放。
[0205] 脂肪形成：新脂质(主要是三酰基甘油酯)的生成。这依赖于多个不同的酶和转运分子的作用。
[0206] 脂解作用：脂肪通过多种酶的协同作用的分解。
[0207] 脂蛋白脂酶：催化三酰基甘油和水的反应生成二酰基甘油和脂肪酸阴离子的水解酶类的酶。所述酶水解在乳糜微粒中的三酰基甘油、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和二酰基甘油。
[0208] 润滑剂：提供在不同加工步骤、特别是压片中的材料流动的药物制剂的非活性组分。
[0209] 微粒：在开发药物制剂的过程中形成的小颗粒，所述颗粒可以在制备最后剂型前被包衣。
[0210] 肥胖症：体重的增加超出骨骼和身体需要的限制，作为体内脂肪的过度积累的结2
果。正式定义为具有大于30kg/m 的体重指数。
果。正式定义为具有大于30kg/m 的体重指数。
[0211] 肥胖症倾向：由于遗传倾向或肥胖的先前历史而处在高于变成肥胖的平均危险的受治疗者。
[0212] 肥胖症相关的共病：在肥胖或超重受治疗者中增加发病率的任何疾病或病症。这种病症的例子包括高血压、糖尿病前期、2型糖尿病、骨关节炎和心血管病症。
[0213] 渗透控制释放：其中活性药物的释放主要通过制剂的溶胀性组分的水合来实现的药物剂型。
[0214] 超重：其体重高于对应他们身高的理想体重但又没达到分类为肥胖的标准的受治2
疗者。在使用体重指数(kg/m)的人中，超重的受治疗者BMI在25至30之间。
疗者。在使用体重指数(kg/m)的人中，超重的受治疗者BMI在25至30之间。
[0215] 脂肪氧化：涉及乙酰辅酶A化合物的一系列反应，这些脂肪籍此经历β氧化和硫解性断裂，生成乙酰辅酶A；在活组织中的脂肪酸分解代谢的主要途径。
[0216] 药物组合物：是指包含剂和一种或多种其他成分的、用于对受治疗者施用而配制的组合物。剂是指药物组合物的活性成分。通常活性成分有效用于治疗疾病或病症。例如可以被包括于药物组合物的剂包括用于治疗肥胖症或糖尿病的剂。该药物活性剂可以被称为“药物活性物”。
[0217] 药物效应：是指施用旨在治疗疾病或病变或改善其症状的剂后观察到的效应。
[0218] 药效学：通过药物作用介导的效应。
[0219] 药代动力学：关于药物在体内的吸收、分布、代谢和消除。
[0220] 多晶型物：以至少两种结晶形式存在的化合物的结晶形式。任何给定的化合物的多晶形式定义为具有相同的化学式和/或组成，但化学结构不同如两种不同的化学化合物的晶体结构。这种化合物各个晶格的填充或几何排列可能不同。各种多晶型物的化学/或物理性质或特征可以随每个不同的多晶形式而变化，并且可以包括但不限于溶解度、熔点、密度、硬度、晶形、光学和电学性质、蒸气压和稳定性的变化。
[0221] 前脂肪细胞：脂肪细胞的祖细胞。
[0222] 糖尿病前期：在诊断II型糖尿病之前的病症。II型糖尿病是特征在于胰岛素不敏感性或抵抗的糖尿病形式。
[0223] 前体药物：是指当其被代谢时生成所需的活性化合物的化合物。通常，前体药物是非活性的、或比活性化合物活性小，但可以提供有利的处理、施用或代谢的性质。例如，一些前体药物是活性化合物的酯；在代谢(metabolysis)期间，酯基团被断裂而生成活性药物。同时，一些前体药物可被酶激活而生成活性化合物，或是在进一步化学反应后生成活性化合物的化合物。
[0224] 延长施用(延长的基础(prolonged basis))：施用药物的药学上可接受的制剂达7天或更多天。通常延长施用至少两周，优选至少一个月，更优选至少两个月(即至少8周)。
[0225] 快速溶解制剂：口服施用后可以在10分钟内从制剂中释放大致所有药物活性成分的药物制剂。
[0226] 释放制剂(持续)、(或“持续释放制剂”)：在施用至动物后提供活性药物在比导致快速吸收的相同活性物的制剂延长的时段内释放的药物制剂。类似的术语有延长释放、延长释放和缓慢释放。在所有情况中，根据定义，所述制剂的活性物质释放速率降低。
[0227] 释放制剂(延迟)、(或“延迟释放制剂”)：延迟释放的产品是被改变的释放，但不是延长释放。它们涉及药物施用之后某个时间药物的不连续量的释放，例如肠包衣产品，并且它们表现出期间几乎没有或没有发生吸收的滞后时间。
[0228] 释放制剂(控制)、(或“控释制剂”)：药物产品的制剂，其可以包括施用后药物活性物释放的延迟和以对持续释放所描述的方式的控制释放。
[0229] 盐：酸或酸根与碱或碱根联合形成的中性、碱性和酸性化合物。通常用于描述任何离子化合物，不包含氧化物或氢氧根离子。
[0230] 固体口服剂型：设计用于口服施用的包括胶囊和片剂的药物制剂。
[0231] 受治疗者：是指动物，包括哺乳动物如人类、家养动物和有商业价值的动物。
[0232] 磺酰脲受体：负责与磺酰脲、其他KATP通道拮抗剂、二氮嗪以及其他KATP通道激动剂互相作用的KATP通道的组分。
[0233] 片剂：通过使一定体积的包含药用活性成分和赋形剂的基质形成适合于口服施用的大小和形状而制备的药物剂型。
[0234] 产热：在体内热产生的生理学过程。
[0235] 阈浓度：在受治疗的人和动物的体内产生特定的代谢、生理学或组成变化所需的最小的药物循环浓度。
[0236] 治疗：改善或以其他方式有益改变病症、病变或疾病的症状或其他适应症的任何方式。
[0237] 甘油三酯：主要由饱和脂肪酸的甘油酯组成的动物和人脂肪组织的贮存脂肪。
[0238] I型糖尿病：其中胰腺由于β细胞被破坏几乎没有或没有生成胰岛素的慢性病症。
[0240] 内脏脂肪：主要存在于体内的皮下脂肪和肌肉层之下的人脂肪组织。
附图说明
[0242] 图2显示在不同的pH时游离型二氮嗪的UV光谱。
[0243] 图3显示游离型二氮嗪和二氮嗪钠盐与钾盐在甲醇中的UV光谱。
[0244] 图4显示(a)二氮嗪游离型、(b)来自THF的二氮嗪钾盐、(c)来自MEK的二氮嗪的赖氨酸盐和(d)来自乙腈的二氮嗪钠盐的X射线粉末衍射图。
[0245] 图5显示(a)游离型二氮嗪、(b)钾盐和(c)钠盐的NMR光谱(DMSO-d6溶剂)。
[0246] 图6显示(a)二氮嗪钠盐、(b)在水中混合后的二氮嗪钠盐、和(c)二氮嗪游离型的X射线粉末衍射图。
[0247] 图7显示游离型二氮嗪(顶部)和二氮嗪钾盐(底部)的DSC光谱。
[0248] 图8显示游离型二氮嗪(顶部)和二氮嗪钾盐(底部)的TGA光谱。
[0249] 图9显示(a)二氮嗪钾盐、(b)在甲苯中混合后的二氮嗪钾盐、和(c)在甲苯中混合达14天后的二氮嗪钾盐的X射线粉末衍射图。
[0250] 图10显示(a)游离型二氮嗪、(b)二氮嗪的胆碱盐、和(c)二氮嗪六甲基六亚甲基氢氧化二铵盐的X射线粉末衍射图。
[0251] 图11显示游离型二氮嗪(顶部)和二氮嗪胆碱盐(底部)的DSC光谱。
[0252] 图12显示游离型二氮嗪(顶部)和二氮嗪胆碱盐(底部)的TGA光谱。
[0253] 图13显示(a)二氮嗪胆碱盐、(b)在二氯甲烷中混合达7天后的二氮嗪胆碱盐、和(c)水分吸收分析后的二氮嗪胆碱盐的X射线粉末衍射图。
[0254] 图14显示(a)游离型二氮嗪、(b)胆碱盐、和(c)二氮嗪六甲基六亚甲基氢氧化二铵盐的NMR光谱(DMSO-d6溶剂)。
[0255] 图15显示(a)游离型二氮嗪、(b)在甲醇中的甲醇钾产物、和(c)在甲醇中的甲醇钠产物的XRPD图。
[0256] 图16显示(a)二氮嗪胆碱盐的多晶形式A、(b)二氮嗪胆碱盐的多晶形式A和B的混合物、和(c)二氮嗪胆碱盐的多晶形式B的XRPD图。
[0257] 图17显示(a)二氮嗪胆碱盐的多晶形式A、和(b)二氮嗪胆碱盐的多晶形式B的NMR光谱(DMSO-d6溶剂)。
[0258] 图18显示(a)二氮嗪钾盐的多晶形式A、(b)二氮嗪钾盐的多晶形式B的混合物、和(c)二氮嗪钾盐的多晶形式C的XRPD图。
[0259] 图19显示(a)二氮嗪钾盐的多晶形式D、(b)二氮嗪钾盐的多晶形式E的混合物、(c)二氮嗪钾盐的多晶形式F、和(d)二氮嗪钾盐的多晶形式G的XRPD图。
[0260] 图20显示(a)二氮嗪胆碱盐形式A的DSC光谱。
[0261] 图21显示(a)二氮嗪胆碱盐形式B的DSC光谱。
[0262] 图22提供了剂量施用之后Proglycem口服悬浮液(Proglycem)和二氮嗪胆碱控释片(DCCRT)在不同时间的收缩压(SBP)和舒张压(DBP)(平均±SEM)。
[0263] 图23提供了剂量施用之后Proglycem口服悬浮液(Proglycem)和二氮嗪胆碱控释片(DCCRT)在不同时间的脉冲速率(平均±SEM)。
[0264] 图24提供了200mg剂量的二氮嗪之后平均血浆二氮嗪(±SD)浓度(线性坐标)。
[0265] 图25提供了200mg剂量的二氮嗪之后平均血浆二氮嗪(±SD)浓度(半对数坐标)。
[0266] 图26提供了每天一次服用200mg二氮嗪的稳态的模拟图。
[0267] 发明详述
[0268] 本发明提供了式I-VIII的化合物盐及其制备的方法。式I-IV的化合物盐可以使用单价碱金属阳离子和包括一种或多种叔胺或季铵部分的化合物制备。在这些盐中，式I-IV的化合物以它们的阴离子形式存在。此外，已发现用于制备这些盐的溶剂的选择在盐的形成中起重要的作用。本文也描述了使用在美国专利第2,986,573号中描述的方法从碱金属醇盐不能获得二氮嗪盐。
[0269] 式V-VIII的化合物可以形成阴离子和阳离子，因而盐可以使用多种抗衡离子(包括阴离子和阳离子)。式V-VIII的化合物的阳离子可以在氨基形成，且式V-VIII的化合物的阴离子可以在氨基或磺酰基形成。基于式V-VIII的化合物，盐的形成可以在多种溶剂中完成，优选有机溶剂。
[0270] 如本文讨论，已鉴定二氮嗪胆碱盐的两种多晶形式(例如形式A和B)。概述来说，形式A和B是二氮嗪胆碱盐的无水晶体。二氮嗪胆碱盐形式A可以使用如本文提供的快速冷却程序形成，而缓慢冷却程序通常有助于形式B的形成。浆体(Slurry)研究显示形式A易转化成形式B。不希望受理论的束缚，该浆体研究表明二氮嗪胆碱的形式B是热力学更稳定的形式。
[0271] 关于二氮嗪的钾盐，已鉴定七种多晶形式(即形式A-G)。观察到二氮嗪钾盐形式C、D和F分别是丙酮溶剂、半水化物和二氧六环溶剂。在筛选期间通常不能观察到形式A、B、E和G，元素分析表明形式A、B、E和G可以是混合物，含有残余溶剂，和/或至少部分不是钾盐。不希望受理论的束缚，浆体研究表明形式D是该二氮嗪钾盐多晶型的热力学最稳定的多晶型。
[0272] 进一步提供了式V-VIII的化合物盐的特定KATP通道开放剂的药物制剂，当对受治疗者施用所述药物制剂时实现新型药效学、药代动力学、治疗、生理、代谢和组合的结果。还进一步提供了选自通过式V-VIII定义的化合物盐的特定KATP通道开放剂的药物制剂、施用的方法、以及剂量给药，其实现治疗结果且减少副作用的发生率。
[0273] 特别地，为口服施用配制的、选自通过式V-VIII定义的化合物盐的药物制剂显示出有益的性质，所述性质包括：促进吸收的一致性、受治疗的患者的药代动力学和药效学应答、有助于患者顺从性以及改善该产品的安全性特征，如通过减少严重副作用的频率。也提供了通过施用所述制剂治疗代谢和其他人和动物的疾病的方法。
[0274] 如下文所示，二氮嗪及其衍生物可以以质子互变异构体存在。质子互变异构体是仅仅在氢原子和双键的位置互相不同的异构体。该氢原子和双键在碳原子和杂原子(如N)之间转换位置。因而，当在氮上的取代基是氢时，那么该两种异构的化学结构可被互换使用。
[0275]
[0276] 可以在本发明制剂中使用的特定KATP通道开放剂包括式I-VIII的任何化合物的盐。先前已报道地示例性化合物包括二氮嗪、BPDZ 62、BPDZ 73、NN414和BPDZ 154(参见如Schou等，Bioorg.Med.Chem.，13，141-155(2005))。化合物BPDZ 154也是在患有胰岛素分泌过多症的患者和患有胰腺胰岛素瘤的患者中有效的KATP通道激活剂。化合物BPDZ的合成在Cosgrove等，J.Clin.Endocrinol.Metab.，87，4860-4868(2002)中提供。
[0277] 先前已报道证明在抑制胰岛素释放中活性减少以及在血管平滑肌中活性增加的通道开放剂，所述通道开放剂包括二氮嗪的类似物，例如3-异丙基氨基-7-甲氧基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物(选择性的Kir6.2/SUR1通道开放剂；参见Dabrowski等，Diabetes，51，1896-1906(2002))、和2-烷基取代的二氮嗪(参见如Ouedraogo等，Biol.Chem.，383，1759-1768(2002))。所述2-烷基取代的二氮嗪通常不作用为传统的钾通道激活剂，而是显示作为Ca2+阻断剂的潜力。
[0278] 先前已报道的其他二氮嗪类似物包括在Schou等，Bioorg.Med.Chem.，13，141-155(2005)中描述，如下显示。
[0279]
[0280] R1、R2和R3是：
[0281] a)H、Cl、NHCH(CH3)2
[0282] b)CF3、H、NHCH(CH3)2
[0283] c)H、Cl、NH CH2CH2CH(CH3)2
[0284] d)H、Cl、NH-环丁基
[0285] 在该分子的3位上(鉴定为下述显示的R3)具有不同烷基取代基的二氮嗪类似物在Bertolino等，Receptors和Channels，I，267-278(1993)中描述。
[0286]
[0287] R3、R6和R7是：
[0288] a)H、H、CH3
[0289] b)H、H、Cl
[0290] c)CH3、Cl、H
[0291] d)CH2Cl、Cl、H
[0292] e)NH2、H、H
[0293] f)CH2CH2Cl、H、Cl
[0294] g)n-C4H9、H、Cl
[0295] h)n-C5H11、H、Cl
[0296] i)n-C7H15、H、Cl
[0297] j)n-C3H7、Cl、H
[0298] k)n-C4H9、Cl、H
[0299] l)n-C5H11、Cl、H
[0300] m)n-C7H15、Cl、H
[0301] n)n-C3H7、Cl、Cl
[0302] o)n-C4H9、Cl、Cl
[0303] p)n-C5H11、Cl、Cl
[0304] q)n-C7H15、Cl、Cl
[0305] r)H、Cl、H
[0306] 式I-VIII的化合物和相关的化合物的盐的KATP通道活性可以通过如在Schou等，Bioorg.Med.Chem.，13，141-155(2005)和Dabrowski等，Diabetes，51，1896-1906(2002)中描述的膜电势研究测量。
[0307] 从βTC6细胞葡萄糖刺激的胰岛素释放抑制的测量在Schou等，Bioorg.Med.Chem.，13，141-155(2005)中描述。特定KATP通道开放剂抑制胰岛素从培养的大鼠胰岛释放的能力可以如通过Ouedraogo等，Biol.Chem.，383，1759-1768(2002)的描述完成。
[0308] 通过监测共表达Kir6.2和SUR1、SUR2A或SUR2B的爪蟾卵母细胞的膜片从内向外的肉眼可见的流，可以检测KATP通道开放剂对重组的KATP通道的激活。表达SUR的膜可以通过已知的方法制备。参见，如Dabrowski等，Diabetes，51，1896-1906(2002)。
[0309] 结合实验可以用于检测KATP通道开放剂结合SUR1、SUR2A和SUR2B的能力。参见，如Schwanstecher等，EMBO J.，17，5529-5535(1998)。
[0310] 如通过Babenko等描述的，SUR1和SUR2A嵌合体的制备，实现了SUR1/Kir6.2和SUR2A/Kir6.2钾通道的药理学特征(即，对二氮嗪或其他钾通道开放剂的磺酰基敏感性和反应性)的比较。参见Babenko等，J.Biol.Chem.，275(2)，717-720(2000)。磺酰脲受体+和内向整流K 通道的克隆由Isomoto等，J.Biol.Chem.，271(40)，24321-24324(1996)和D′hahan等，PNAS，96(21)，12162-12167(1999)描述。
[0311] 人SUR1和人SUR2基因之间的差异在Aguilar-Bryan等，PhysiologicalReview，78(1)：227-245(1998)中描述和记载。
[0312] “卤代”和“卤素”是指所有卤素，即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
[0313] “羟基”是指基团-OH。
[0314] “取代的氧基”是指基团-ORaa，其中Raa可以是烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、或取代的杂环基。
[0315] “取代的巯基”是指基团-SRbb，其中Rbb可以是烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、或取代的杂环基。
[0316] “烷基”是指烷烃衍生的基团，其含有从1至10个、优选1至6个、更优选1至4个、最优选1至2个碳原子。烷基包括直链烷基、支链烷基和环烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-丁基等。烷基可以连接于任何可用的点以产生稳定的化合物。“亚烷基”是二价烷基。
[0317] “取代的烷基”是独立地用一个或更多个(如1、2或3个)基团或取代基取代的烷基，所述基团或取代基可连接在任何可用的点以产生稳定的化合物，所述基团取代基例如卤素、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷巯基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、脒基、任选用烷基取代的脲、任选用烷基N-单或N，N-二-取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羧基、杂环基、取代的杂环基、硝基、氰基、巯基、磺酰基氨基等。特别地，“氟取代的”是指被一个或更多个(如1、2或3个)氟原子取代。“任选氟取代的”表示取代基(如果存在)是氟。本文所用的术语“任选取代的”表示取代基可以存在，但不是必须。
[0318] “低级烷基”是指含有1-6个碳原子的烷基。
[0319] “取代的低级烷基”是用一个或更多个(如1、2或3个)基团或取代基取代的低级烷基，如上述定义，所述基团或取代基可连接在任何可用的点以产生稳定的化合物。
[0320] “环烷基”是指饱和或未饱和、每环3-8个、更优选3-6个环成员的非芳香单环、二环或三环碳环系统，如环丙基、环戊基、金刚烷基等。“环亚烷基”是二价环烷基。
[0321] “取代的环烷基”是指饱和或未饱和、每环3-8个、更优选3-6个环成员的非芳香单环、二环或三环碳环系统，如环丙基、环戊基、金刚烷基等，所述碳环系统独立地用一个或更多个(如1、2或3个基团)或取代基取代，所述基团或取代基可连接在任何可用的点以产生稳定的化合物，所述基团取代基例如卤素、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷巯基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、脒基、任选用烷基取代的脲、任选用烷基N-单或N，N-二取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羧基、杂环基、取代的杂环基、硝基、氰基、巯基、磺酰基氨基等。
[0322] 单独或组合的“芳基”表示任选与优选5-7个、更优选5-6个环成员的环烷基碳环稠合的苯基或萘基。
[0323] “取代的芳基”是指独立地用一个或更多个(如1、2或3个)基团或取代基取代的如上述定义的任何芳基，所述基团或取代基可连接在任何可用的点以产生稳定的化合物，所述基团或取代基例如卤素、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷巯基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、脒基、任选用烷基取代的脲、任选用烷基N-单或N，N-二-取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羧基、杂环基、取代的杂环基、硝基、氰基、巯基、磺酰基氨基等。
[0324] “烷氧基”表示基团-ORcc，其中Rcc是烷基。“低级烷氧基”表示基团-ORccc，其中Rccc是低级烷基。
[0325] “取代的烷氧基”表示基团-ORdd，其中Rdd是取代的烷基。“取代的低级烷氧基”表ddd ddd示基团-OR ，其中R 是取代的低级烷基。
[0326] “烷巯基”或“巯基烷氧基”是指基团-S-Ree，其中Ree是烷基。
[0327] “取代的烷巯基”或“取代的巯基烷氧基”是指基团-S-R，其中R是取代的烷基。
[0328] “亚磺酰基”表示基团-S(O)-。
[0329] “磺酰基”表示基团-S(O)2-。
[0330] “取代的亚磺酰基”表示基团-S(O)-Rff，其中Rff是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、芳烷基或取代的芳烷基。
[0331] “取代的磺酰基”表示基团-S(O)2-Rgg其中Rgg是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、芳烷基或取代的芳烷基。
[0332] “磺酰基氨基”表示基团-S(O)2NRhh，其中Rhh是氢或烷基。
[0333] “取代的磺酰基氨基”表示基团-S(O)2NRii-Rjj，其中Rii是氢或任选取代的烷基，Rjj是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、芳烷基或取代的芳烷基。
[0334] “氨基”或“胺”表示基团-NH2。“二价胺”表示基团-NH-。“取代的二价胺”表示基kk kk团-NR -，其中R 是烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、磺酰基、或取代的磺酰基。
[0335] “取代的氨基”或“取代的胺”表示基团-NRmmRnn，其中Rmm和Rnn独立为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、磺酰基、取mm nn mm nn代的磺酰基、或环烷基，但条件是至少一个R 和R 不是氢。R R 与该氮原子组合可以形成任选取代的杂环基或杂芳基环。
[0336] “烷基亚磺酰基”表示基团-S(O)Roo，其中Roo是任选取代的烷基。
[0337] “烷基亚磺酰基”表示基团-S(O)2Rpp，其中Rpp是任选取代的烷基。
[0338] “烷基磺酰基氨基”表示基团-NRqqS(O)2Rrr，其中Rrr是任选取代的烷基，和Rqq是氢或烷基。
[0339] “伯氨基取代基”表示基团-NH2。
[0340] “仲氨基取代基”表示基团-NHRss，其中Rss是烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、磺酰基、取代的磺酰基、或环烷基。
[0341] “叔氨基取代基”表示基团-NHRssRtt，其中Rss和Rtt独立为烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、磺酰基、取代的磺酰基、或环烷基。
[0342] “季铵取代基”表示基团-N+RssRttRuu，其中Rss、Rtt和Ruu独立为烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、磺酰基、取代的磺酰基、或环烷基。
[0343] “杂芳基”是指包含5或6个环原子的单环芳香环结构、或含有8至10个原子的二环芳香基，它们包含一个或多个、优选1至4个、更优选1至3个、最优选1至2个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S或N。杂芳基也将包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。碳或氮原子是该杂芳基环结构的连接点，以使保持稳定的芳香环。杂芳基的例子是吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹噁啉基、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、氧硫杂环己基二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、苯并呋喃基、吲哚基等。“杂亚芳基”表示二价杂芳基。
[0344] “杂环”或“杂环基”表示饱和或未饱和的、含有单环或多元稠合环的非芳香碳环，例如含有从5至10个原子的环烷基，其中环中的1至3个碳原子被杂原子(如O、S、N)替代和任选地被苯基或5-6个环成员的杂芳基稠合和/或任选地被取代。杂环基将包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。杂环或杂环基的例子是吗啉、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基等。
[0345] “杂环基烷基”是指基团-R-Het，其中Het是杂环基和R是亚烷基。
[0346] “取代的杂芳基”、“取代的杂环基”或“取代的杂环基烷基”分别独立为用一个或更多个(如1、2或3个)基团或取代基取代的杂芳基、杂环基、杂环基烷基，所述基团或取代基可连接在任何可用的点以产生稳定的化合物，所述基团或取代基例如卤素、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷巯基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、脒基、任选用烷基芳基、杂芳基、或杂环基取代的脲、任选用烷基、芳基或杂芳基N-单或N，N-二-取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基、羧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、巯基、磺酰基氨基、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。
[0347] “酰胺基”表示基团-C(O)NH2。“取代的酰胺基”表示基团-C(O)NRkRl，其中Rk和Rl独立为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基，但条件k l k l是R 和R 的至少一个不是氢。RR 与该氮原子组合可以形成任选取代的杂环基或杂芳基环。
[0348] “咪基”表示基团-C(＝NRm)NRnRo，其中Rm、Rn和Ro独立为氢或任选取代的低级烷基。
[0349] “酰氧基”表示基团-OC(O)Rh，其中Rh是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基等。
[0350] “芳氧基”表示基团-OAr，其中Ar是芳基或取代的芳基。“杂芳氧基”表示-OHet，其中Het是任选取代的杂芳基等。
[0351] “芳基磺酰基氨基”表示基团-NRqS(O)2Rs，其中Rs是任选取代的芳基，和Rq是氢或q t t q低级烷基。“杂芳基磺酰基氨基”表示基团-NRS(O)2R，其中R 是任选取代的杂芳基，和R是氢或低级烷基。
[0352] “烷基碳酰氨基”表示基团-NRqC(O)Rp，其中Rp是任选取代的烷基，和Rq是氢或低级烷基。
[0353] “芳基碳酰氨基”表示基团-NRqC(O)Rs，其中Rs是任选取代的芳基，和Rq是氢或低级烷基。
[0354] “杂芳基碳酰氨基”表示基团-NRqC(O)Rt，其中Rt是任选取代的芳基，和Rq是氢或低级烷基。
[0355] 包含KATP通道开放剂的药物制剂可以包括由任何式I-VIII定义的化合物的游离碱、或其盐。如本文提供的式I-VIII的化合物盐可以具有一种或多种下述特征：(1)在合成和配制期间溶液中的稳定性；(2)在固体状态中的稳定性；(3)与用于制备片剂制剂的赋形剂的相容性；(4)在暴露于模拟的或实际的胃和十二指肠病症后，定量地获得该KATP通道开放剂；(5)从易于被溶解和吸收的足够小的颗粒中释放KATP通道开放剂；(6)当其被结合至药物制剂时，提供大于80％施用剂量的吸收；(7)与该KATP通道开放剂的游离碱比较，没有提供升高的毒理学危险；(8)可以配制成治疗肥胖症和人其他疾病的可接受的药物制剂；(9)作为药物产品的基础FDA是可接受的；(10)可以重结晶以提高纯度；(11)可以用于形成两种或多种KATP通道开放剂盐的共晶体；(12)具有有限的吸湿性以提高稳定性；(13)形成所述盐的合成和结晶条件可以变化，导致可在所述盐的合成中控制不同的晶体结构(多晶型物)；或(14)与在生理pH值时水性系统中的游离碱比较，具有改善的溶解度。
[0356] 以式I-VIII提供的KATP通道开放剂优选配制为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐以在它们被施用的量和浓度时是非毒性的盐。这种盐的制备可以通过改变化合物的物理特征而促进药理学用途，且不防碍其发挥其生理效应。物理性质的有用改变包括降低熔点(以促进跨膜施用)、和增加溶解度(以促进施用更低有效量的药物)。
[0357] 式I-IV的化合物盐可以包括金属阳离子，优选碱金属阳离子如钠或钾。阳离子可以选自I族的任何碱金属。还没有发现二价金属阳离子如碱土金属(如镁、钙等)在与式I-IV的化合物的盐形成中是有用的。
[0358] 通过在可选自低分子量酮(如丙酮、甲乙酮)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)和n-甲基吡咯烷酮等的多种溶剂中使式I-IV的化合物与碱金属氢氧化物或碱金属醇盐(如NaOH、KOH或NaOCH3)反应，可以制备包括碱金属阳离子的式I-IV的化合物盐。令人惊奇的是，当醇特别是低级醇如甲醇或乙醇用作溶剂时，没有观察到与碱金属盐氢氧化物或醇盐的盐形成。通过X射线粉末衍射和NMR验证了这种结果，这与美国专利第2,986,573号的公开内容相反，其中这个专利主要描述在醇中二氮嗪盐的形成。
[0359] 式I-IV的化合物也可以与包括至少一种叔胺或铵阳离子的有机阳离子形成盐。通过在该化合物中分别包含一种、两种、三种或四种叔胺或铵离子，有机阳离子化合物可以是单价、二价、三价或四价。当使用多价化合物时，那么该叔胺或季铵部分优选通过至少4个原子的链、更优选通过至少6个原子的链如六甲基六亚甲基二氢氧化二铵分离，其中该季铵部分被-(CH2)6-分离。伯胺和仲胺不能有效地与式I-IV的化合物形成盐。
[0360] 通过在可选自低分子量酮(如丙酮、甲乙酮)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)和n-甲基吡咯烷酮等的多种溶剂中使式I-IV的化合物与包括至少一种叔胺或季铵离子(如氢氧化胆碱、六甲基六亚甲基二氢氧化二铵)的化合物反应，可以制备式I-IV的化合物盐。与由碱金属氢氧化物制备盐一样，当溶剂是醇时，包含胺和铵的化合物不能形成盐。
[0361] 式I-IV的化合物的药学上可接受的盐也可以包括例如那些包含苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙氨基乙醇、羟乙基吡咯烷、铵、四丙基铵、四丁基磷鎓、六甲基二铵、甲基二乙胺、三乙胺、葡甲胺和普鲁卡因的碱加成盐，且可以使用适当的相应的碱制备。
[0362] 优选式I-IV的化合物的碱加成盐可以包括包含六甲基六亚甲基二氢氧化二铵、胆碱、钠、钾、甲基二乙胺、三乙胺、二乙基胺乙醇、羟乙基吡咯烷、四丙基铵和四丁基磷离子的那些。
[0363] 优选可以使用六甲基六亚甲基二氢氧化二铵、氢氧化胆碱、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾、甲醇钾、氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、和四丁基氢氧化磷，制备式I-IV的化合物的碱加成盐。该碱加成盐可以分离成无机盐(如钠、钾等)和有机盐(如胆碱、六甲基六亚甲基氢氧化二铵等)。
[0364] 式V-VIII的化合物具有能形成阴离子和阳离子的独特性质。在碱性介质中，所述式V-VIII的化合物通常形成阴离子。阴离子可以在氨基或取代的氨基取代基上、或在磺酰基上形成。在酸性介质中，式V-VIII的化合物通常通过氨基的质子化形成阳离子，因而形成铵部分。
[0365] 式V-VIII的化合物阴离子的盐可以包括金属阳离子，其包括任何I族碱金属(如钠、钾等)的单价金属阳离子、任何组II碱土金属(如钙、镁等)的二价金属阳离子和铝阳离子。
[0366] 通过在有机溶剂如低级醇、低分子量酮(如丙酮、甲乙酮等)、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和n-甲基吡咯烷酮等中，使式V-VIII的化合物与碱或碱土金属氢氧化物或醇盐如氢氧化钠或甲醇钠反应，可以制备包括金属阳离子的式V-VIII的化合物盐。
[0367] 式V-VIII的化合物盐可以包括有机或无机的抗衡离子，其包括但不限于醋酸盐、丙酮化合物、乙酰基、己二酸盐、天冬氨酸、苯磺酸盐、双醋酸盐、酒石酸氢盐、溴离子、丁醇盐、丁酸盐、钙离子、樟脑磺酸盐、己酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐(cyprionate)、癸酸盐(decaroate)、二醋酸盐、二葡甲胺(dimegulumine)、二硝酸盐、二钾盐、二丙酸盐、二钠盐、二硫化物、乙二磺酸盐、庚酸盐、丙酸脂十二烷基硫酸盐、依碳酸盐、乙基琥珀酸盐、富马酸盐、糠酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、六丙酮化合物(hexacetonide)、马尿酸盐、海克酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙基磺酸盐、乳糖酸、苹果酸盐、马来酸盐、葡甲胺、溴甲烷、甲基硫酸盐、甲泛影钠、头孢孟多酯钠、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、苯丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、polistriex、聚半乳糖醛酸盐、probutate、丙酸盐、蔗糖盐、甘氨酸钠、磷酸钠、琥珀酸钠、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、次水杨酸盐、酒石酸盐、叔丁醋酸盐、对苯二甲酸盐(terephalate)、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐、三水合物、三硅酸盐、氨基丁三醇、戊酸盐、xinafolate。优选有机阳离子包括具有叔胺或季铵的化合物。
[0368] 另外，式V-VIII的化合物药学上可接受的盐包括酸加成盐，如包含硫酸盐、氯盐、盐酸盐、富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐的那些。式V-VIII的化合物药学上可接受的盐可以从酸如盐酸、马来酸、磷酸、氨基磺酸、醋酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨磺酸、富马酸和奎尼酸获得。
[0369] 当存在酸性官能团如羧酸或苯酚时，式V-VIII的化合物药学上可接受的盐也包括碱加成盐，如包含苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的那些。例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第19版，MackPublishing Co.，Easton，PA，2卷，p.1457，1995。式V-VIII的化合物这些盐可以使用适当的相应的碱制备。
[0370] 式V-VIII的化合物盐可以例如通过在适合的溶剂中(如在包含适当酸的溶液中的含水或含水醇)溶解游离碱形式的化合物来制备，然后通过蒸发该溶液来分离。在一个优选的实施方案中，通过使该游离碱和酸在有机溶剂中反应，制备盐。
[0371] 式V-VIII的化合物盐可以作为复合物存在。复合物的例子包括8-氯茶碱复合物(类似于例如苯海拉明氯茶碱∶苯海拉明8-氯茶碱(1∶1)复合物(茶苯海明
(Dramamine))；和各种环糊精包合复合物。
(Dramamine))；和各种环糊精包合复合物。
[0372] 在制备式V-VIII的化合物药学上可接受的盐中有用的溶剂包括有机溶剂如乙腈、丙酮、醇(例如甲醇、乙醇和异丙醇)、四氢呋喃、甲乙酮(MEK)、醚(如乙醚)、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)等。优选，该溶剂选自乙腈和MEK。
[0373] 式V-VIII的化合物盐可以作为复合物存在。复合物的例子包括8-氯茶碱复合物(类似于例如苯海拉明氯茶碱∶苯海拉明8-氯茶碱(1∶1)复合物(茶苯海明
(Dramamine))；各种环糊精包合复合物。
(Dramamine))；各种环糊精包合复合物。
[0374] 本文提供的式I-VIII的化合物盐的制剂显示下述的特征的至少一种、或优选几种、或更优选所有：(1)它们在室温下稳定达至少一年；(2)它们提供口服使用的方便；(3)它们促进服药的患者顺从性；(4)施用后，它们始终促进该药用活性成分的高水平吸收；(5)通过每天口服施用一次或两次，它们使KATP通道开放剂在持续的时段内释放，以使该KATP通道开放剂或其代谢活性代谢物的循环浓度不会低于治疗有效浓度；(6)它们实现不依赖于接受治疗的受治疗者的胃肠道pH的这些结果；和(7)它们持续释放直至胃通过完成或几乎完成。
[0375] 设计用于口服施用的式I-VIII的化合物盐的制剂可以例如作为胶囊、片剂、或快速溶解的片剂或薄膜提供。胶囊或片剂制剂包括许多区别组分。一种是改善该KATP通道开放剂的吸收的组分。另一种在超过2个小时的时段内持续释放所述药物。第三种基本上延缓该药物的释放直至胃通过完成。
[0376] 式I-VIII的化合物盐的口服施用制剂也可以例如作为口服悬浮液、口服溶液、包封的口服悬浮液和包封的口服溶液提供。可以将制剂设计用于快速释放或控制释放。优选，这种口服制剂不会从二氮嗪钠盐的液体形式产生。
[0377] 式I-VIII的化合物盐的制剂也可以被制备用于经皮、鼻内和静脉内(I.V.)施用，条件是当该阴离子是二氮嗪和该阳离子是钠时，所述制剂不用于静脉内使用。
[0378] 在另一个实施方案中，式I-VIII的化合物盐的制剂被制备用于经皮、鼻内施用，条件是当该阴离子是二氮嗪和该阳离子是钠时，所述制剂不是使用式I-VIII的化合物盐的液体形式制备的。
[0379] 在另一个实施方案中，式I-VIII的化合物盐的制剂被制备用于经皮、鼻内和静脉内(I.V.)施用，除二氮嗪的钠盐之外。
[0380] 使用选自式I-VIII的化合物盐制备的KATP通道开放剂制剂与这些药物的先前制剂比较，显示溶解度和吸收得到改善。这些有利的性质通过任何一种或多种下述的方法实现：(1)通过粉碎、喷雾干燥或其他微粉化技术减少该制剂的粒度；(2)在所述配制中使用离子交换树脂；(3)使用包合复合物如使用环糊精；(4)将该KATP通道开放剂的盐与增溶剂压紧，所述增溶剂包括低粘度羟丙基甲基纤维素、低粘度甲基纤维素或类似功能的赋形剂或其组合；(5)在配制之前将该KATP通道开放剂的盐与不同的盐缔合；(6)使用该KATP通道开放剂盐的固体分散体；(7)使用自乳化系统；(8)加入一种或多种表面活性剂至该制剂中；(9)在所述配制中使用纳米微粒；或(10)这些方法的组合。
[0381] 选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂在持续释放的时段内(如2-30小时)的释放可以通过使用一种或多种方法来实现，所述方法包括但不限于：(1)使用pH敏感性聚合物包衣；(2)使用水凝胶；(3)使用控制所述药物从经包衣的基质扩散的速率的薄膜包衣；(4)使用控制药物释放速率的可溶蚀的基质；(5)使用聚合物包衣的小丸、颗粒或微粒，其可以进一步被包封或压制成片剂；(6)使用渗透泵系统；(7)使用压制包衣的片剂；或(8)这些方法的组合。
[0382] 通过几种机理的任何一种，在本文提供的制剂中可以实现选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂从所述制剂释放的延迟，直至胃通过完成。例如，可以使用pH敏感性聚合物或共聚物，当其应用至该药物基质周围时，在pH3.0或低于3.0时作为活性物释放的有效屏障，而在pH5.5或5.5以上时不稳定。这提供了该活性化合物在胃中控制释放，但一旦该剂型通过进入小肠即发生快速释放。选择性的pH敏感性聚合物或共聚物是非水溶性的聚合物或共聚物。通过用非水溶性和水溶性聚合物的共混物包衣，可以控制在胃环境中抵抗释放的程度。在这种方法中，共混的聚合物或共聚物都不是pH敏感性的。pH敏感性共聚物的例子是Eudragit 甲基丙烯酸共聚物，包括Eudragit L100、S100或L100-55固体、L30D-55或FS 30D分散体，或L 12,5或S 12,5有机溶液。
[0383] 延迟释放的聚合物可以通过喷雾包衣(如薄膜)或通过压制包衣应用至片剂。如果胶囊被使用，那么该聚合物可以应用至该胶囊的表面或应用至药物微粒，所述药物然后可以包封入如胶囊或凝胶。如果该胶囊被包衣，那么它将抵抗崩解直至通过胃之后。如果微粒被包衣，那么该胶囊可以在胃中崩解但几乎没有或没有药物被释放直至该游离微粒完成胃通过。最后，使用如溶胀性水凝胶的渗透泵系统可以用于延迟药物在胃中的释放。施用之后该溶胀性水凝胶吸收水分。该凝胶的溶胀导致所述药物从系统置换用以吸收。该药物释放的时间和速率取决于所用的凝胶以及水分到达该凝胶的速率，所述速率可以通过在流体从中穿过的系统中孔的大小来控制。参见药物递送技术在线论文(Drug Delivery Technologies online article)：Dong等，“用于非水性液体制剂控制释TM TM
放的L-OROS SOFTCAP (L-OROS SOFTCAP for Controlled Release of Non-Aqueous LiquidFormulations)”。
放的L-OROS SOFTCAP (L-OROS SOFTCAP for Controlled Release of Non-Aqueous LiquidFormulations)”。
[0384] 因此，通过任何几种机理，可以实现如式I-VIII的化合物盐制备的KATP通道开放剂释放延迟直至胃通过完成，所述机理包括但不限于：(a)作为压制包衣应用在片剂上的pH敏感性聚合物或共聚物；(b)作为薄膜应用在片剂的pH敏感性聚合物或共聚物；(c)作为薄膜应用至包封系统的pH敏感性聚合物或共聚物；(d)应用至包封微粒的pH敏感性聚合物或共聚物；(e)作为压制包衣应用在片剂上的非水溶性聚合物或共聚物；(f)作为薄膜应用在片剂上的非水溶性聚合物或共聚物；(g)作为薄膜应用至包封系统的非水溶性聚合物或共聚物；(h)应用至微粒的非水溶性聚合物或共聚物；(i)将所述制剂结合至渗透泵系统；或(j)使用通过离子交换树脂控制的系统；或(k)通过任何上述方法的组合，其中所述pH敏感性聚合物或共聚物抗酸性条件下的降解。
[0385] 提供了设计用于每天施用一次(即每24小时一次)的制剂。这些制剂可以包含25mg和500mg之间的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂。也可以提供用于每天(每24小时)施用两次的制剂。这些可以包含25mg和250mg之间的KATP通道开放剂。
[0386] 本文提供的制剂显示所述施用的药物产品的安全性得到改善。这种安全性的改善通过至少两种机理发生。第一，活性药物直至胃通过完成的延迟释放可以减少多种胃肠道不良副作用(包括恶心、呕吐、消化不良、腹痛、腹泻和肠梗阻)的发生率。第二，相对于使用不发生持续释放或控制释放的任何口服制剂以相同的施用剂量观察到的峰值药物水平，通过该活性药物在2个或更多小时至长达24小时的持续释放，峰值药物水平降低。这种峰值药物水平的降低可以有助于减少部分或完全由峰值药物水平决定的副作用。这些副作用包括：氯化钠和尿酸排泄速率减少相关的液体潴留、水肿、高血糖症和发展为酮酸中毒、白内障与非酮症高渗性昏迷的相关潜力、头痛、心动过速和心悸。
[0387] 本文也提供了由式I-VIII的化合物盐制备的KATP通道开放剂的控释制剂，其具有如表1所示的每项A-D的一个特点。
[0388] 表1：控释制剂特征和性质
[0389]A.单位形式 片剂或胶囊
B.剂量/单位 10-100mg
100-200mg
200-300mg
300-500mg
500-2000mg
C.剂量给药 每天一次(24小时)
每天两次(24小时)
D.释放时间 2-4小时
A.单位形式 片剂或胶囊
4-8小时
8-24小时
B.剂量/单位 10-100mg
100-200mg
200-300mg
300-500mg
500-2000mg
C.剂量给药 每天一次(24小时)
每天两次(24小时)
D.释放时间 2-4小时
A.单位形式 片剂或胶囊
4-8小时
8-24小时
[0390] 例如，控制释放组合物可以是包含25-100mg式I-VIII的化合物盐的片剂，其中这种片剂每天施用一次以实现2-4小时的控制释放时间。所有这些制剂可以进一步包括基本上延迟药用活性成分释放直至胃通过完成的特点。
[0391] 此外，任何表1的上述制剂可以包括至少一种改善该KATP通道开放剂的溶解度或吸收的特征。
[0392] 本文提供的示例性的控释制剂包括该活性化合物(即选自任何式I-VIII的化合物盐制备的KATP通道开放剂)和包括与接触水性液体接触后溶胀的胶凝剂的基质。包埋于该凝胶的活性药物在所述凝胶溶解后缓慢释放至体内。所述活性药物可以均匀地分散于该基质中，或可以在该基质中作为药物袋存在。例如，该药物可以配制成在所述基质中分散的小颗粒。此外，药物的颗粒也可以包括基质，因此如Rhodes在美国专利第4,880,830号描述，提供首选和次选基质。
[0393] 所述胶凝剂优选聚合物材料，其可以包括例如任何药学上可接受的水溶性或水不溶性的缓慢释放的聚合物，如黄原酸胶(xantham gum)、明胶、纤维素乙醚、阿拉伯树胶、刺槐豆胶、瓜耳胶、聚羧乙烯、琼脂、阿拉伯胶、黄芪胶、硅酸镁铝(veegum)、海藻酸钠或海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，或薄膜形成聚合物如甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、乙基纤维素(EC)、丙烯酸类树脂或上述的混合物(参见如美国专利第5,415,871号)。
[0394] 该基质的胶凝剂也可以是包含杂多糖组分和同聚多糖组分的杂分散胶，其产生美国专利第5,399,359所述的快速形成的硬质凝胶。所述基质也可以包括交联剂如单价或多价金属阳离子，以进一步增加硬度或减少该基质的溶出，因而进一步缓慢释放药物。添加的交联剂的量可以使用普通技术人员常用的方法测定。
[0395] 该控制释放组合物的基质也可以包括一种或多种本领域技术人员公认的药学上可接受的赋形剂，即制剂赋形剂。这些赋形剂包括例如结合剂：聚乙烯吡咯烷酮、明胶、淀粉糊、微晶纤维素；稀释剂(或填充剂)：淀粉、蔗糖、右旋糖、乳糖、果糖、木糖醇、山梨醇、氯化钠、糊精、磷酸钙、硫酸钙；和润滑剂：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、Precirol 和助流剂例如滑石或胶体二氧化硅。
[0396] 该控制释放组合物的基质可以进一步包括疏水性材料，其延缓该胶凝剂的水合作用而没有破坏该基质的疏水特性，如在美国专利第5,399,359号中描述。所述疏水性聚合物可以包括例如烷基纤维素(如乙基纤维素)、其他疏水性纤维质的材料、从丙烯酸或甲基丙烯酸酯衍生的聚合物或共聚物、丙烯酸或甲基丙烯酸酯的共聚物、玉米蛋白、蜡、紫胶、氢化植物油、蜡和蜡状物质如巴西棕榈蜡、鲸蜡、小烛树蜡、可可脂、十六醇十八醇混合物、蜂蜡、地蜡、石蜡、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡醇和硬脂酸、以及任何其他本领域技术人员已知的药学上可接受的疏水性材料。
[0397] 掺入所述控制释放组合物的疏水性材料的量是能有效地延缓该胶凝剂的水合作用而不破坏在暴露于环境流体后形成的亲水性基质的量。在某些优选的实施方案中，该疏水性材料按重量计以从约1％至约20％的量包含于所述基质中，并替代该制剂赋形剂的相应量。用于该疏水性材料可以是水性溶剂或有机溶剂、或其混合物。
[0398] 市售可得的烷基纤维素的例子是Aquacoat (从FMC可得的乙基纤维素的水性分散体)和Surelease (从Colorcon可得的乙基纤维素的水性分散体)。市售可得的适用于作为该疏水性材料使用的丙烯酸聚合物的例子包括Eudragit RS和RL(具有低含量(例如1∶20或1∶40)季铵化合物的丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物)。
[0399] 也可以将该控制释放组合物包衣以阻缓液体进入至该活性化合物和/或阻缓该活性化合物释放穿过该薄膜包衣。该薄膜包衣可以通过抵抗该组合物在消化道中的快速溶出，提供抗胃液性和肠溶性的特征。该薄膜包衣通常表示按重量计所述控制释放组合物的约5-15％。优选，所述片芯占组合物重量的约90％，剩余10％由包衣提供。这种包衣可以是如本领域众所周知的薄膜包衣，并包括凝胶、蜡、脂肪、乳化剂、脂肪和乳化剂的组合、聚合物、淀粉等。
[0400] 聚合物和共聚物作为薄膜包衣是有用的。溶液包衣和分散包衣可以用于包衣该活性化合物，单独地或与基质组合。如本领域众所周知的，该包衣优选用于应用至作为材料固体核心的药物或药物和基质的组合。
[0401] 用于包衣的溶液可以包括在有机溶剂和水性溶剂系统中的聚合物，并且通常进一步包括一种或多种用作增塑剂的化合物。用于包衣组合物的聚合物包括例如甲基纤维素(Methocel A；Dow Chemical Co.)、分子量为1,000和4,000,000之间的羟丙基甲基纤维素(Methocel E；Dow Chemical Co.或者Pharmacoat ；Shin Etsu)、分子量为2,000和2,000,000之间羟丙基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素(Eastman Kodak)、羧甲基乙基纤维素(Duodcel )、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素以及通常，纤维质衍生物、聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物(olymethacrylic acid-methacrylic acid copolymer)(类型A1:1 Eudragit L100；类型B1:2 Eudragit S100；和类型C1:1 Eudragit L100-55、水性分散体30％固体、Eudragit L30D)、聚甲基丙烯酯∶聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯2∶1)、Eudragit NE30D水性分散体30％固体、聚氨基甲基丙烯酸EudragitE100、聚(氯化三甲基铵基甲基丙烯酸乙酯)甲基丙烯酸铵酯共聚物、Eudragit RL30D和Eudragit RS30D、羧乙烯共聚物、聚乙烯醇、葡聚糖硬葡聚糖(glucans scleroglucans)、甘露聚糖和黄原酸胶。
[0402] 水性聚合物分散体包括Eudragit L30D和RS/RL30D和NE30D、AQUACOAT 牌乙基纤维素、Surelease牌乙基纤维素、EC牌N-10F乙基纤维素、Aquateric牌醋酸邻苯二甲酸纤维素、Coateric牌聚(乙烯基醋酸邻苯二甲酸)和Aqacoat牌醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。大多数这些分散体是胶乳、假胶乳粉末或微粉化粉末介质。
[0403] 增塑剂可以包含于所述包衣中，以改善该聚合物薄膜的弹性和稳定性并且防止聚合物渗透性在延长的贮存期中变化。这些变化可以影响该药物释放速率。适合的常用增塑剂包括例如邻苯二甲酸二乙酯、甘油三醋酸酯、乙酰化单甘油酯、乙酰柠檬酸三丁酯、三乙基柠檬酸乙酰酯、蓖麻油、柠檬酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、草酸二乙基酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、酞酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、二乙基丙二酸酯、酒石酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、甘油、丙三醇、三醋酸甘油酯、三丁酸甘油酯、矿物油、羊毛脂醇、凡士林油和羊毛醇、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、丙二醇、菜籽油、芝麻油、三醋酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三丁酯和三乙基柠檬酸乙酰酯、或任何两种或更多种上述增塑剂的混和物。可以用于水性包衣的增塑剂包括例如丙二醇、聚乙二醇(PEG 400)、三醋酸甘油酯、聚山梨酯80、柠檬酸三乙酯和d-酒石酸二乙酯。
[0404] 包含作为聚合物的羟丙基甲基纤维素和水性乙基纤维素的混合物和作为增塑剂的癸二酸二丁酯的包衣溶液(例如Aquacoat牌)可以用于包衣微粒。(Aquacoat是乙基纤维素的水性聚合物分散体和包含十二烷基硫酸钠和鲸蜡醇)。优选，该增塑剂表示约1-2％的所述组合物。
[0405] 除该聚合物之外，该包衣层可以包括有助于该包衣溶液的配制的赋形剂。这种赋形剂可以包括润滑剂或润湿剂。作为用于所述薄膜包衣的赋形剂的适合的润滑剂包括例如滑石、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、甘油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、和硬脂酸锌、硬脂酸铝或任何两种或更多种上述润滑剂的混和物。适合的润湿剂包括例如十二烷基硫酸钠、阿拉伯胶、苯扎氯铵、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、十六醇十八醇混合物、鲸蜡醇、胆固醇、二乙醇胺、多库酯钠、硬脂酸钠、乳化蜡、单硬脂酸甘油酯、羟丙基纤维素、羊毛脂醇、卵磷脂、矿物油、单乙醇胺(onoethanolamine)、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸、丙二醇海藻酸、脱水山梨糖醇酯、硬脂醇和三乙胺、或任何两种或更多种上述润湿剂的混和物。
[0406] 表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与治疗肥胖症的药物的复合制剂(除了选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂)。所用的治疗肥胖症的药物包括但不限于盐酸西布茶明(5至30mg/单位)、奥利司他(50至360mg/单位)、盐酸硝酸苯汞(pheritermine)或树脂复合物(15至40mg/单位)、唑尼沙胺(100至600mg/单位)、托吡酯(64至400mg/单位)、盐酸纳曲酮(50至600mg/单位)、利莫那班(5至20mg/单位)、ADP365(5至25mg/单位)、ATL962(20至400mg/单位)、或AOD9604(1至10mg/单位)。这些制剂优选每天使用1次。对于每天给药两次、选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的量是包含于每天1次制剂中的量的一半，而共配制的治疗肥胖症的药物是指定量的一半。或者，肥胖症治疗药物可以包括但不限于：选择性的血清胺2c受体激动剂、多巴胺拮抗剂、大麻素-1受体拮抗剂、瘦素类似物、瘦素转运和/或瘦素受体启动子、神经肽Y和刺鼠相关肽、前阿黑皮素原和可卡因和苯异丙胺调节的转录启动子、黑素细胞刺激素类似物、黑皮质素-4受体激动剂；
和影响胰岛素代谢/或活性的剂，其可以包括蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体拮抗剂、短效溴隐亭(ergoset)、生长抑素激动剂(奥曲肽)、和脂连蛋白；胃肠道-神经通路剂，其包括那些增加胆囊收缩素活性、增加高血糖素样肽-1活性(如extendin 4、利拉鲁肽(liraglutide)、二肽酰肽酶IV抑制剂)、和增加蛋白质YY3-36活性与那些减少生长素释放肽活性的剂；以及胰淀素类似物、可以增加静息代谢率的剂(“选择性”β-3刺激剂/激动剂、解耦联的蛋白质同系物和甲状腺受体激动剂)、黑色素浓集激素拮抗剂、植物甾烷醇类似物、淀粉酶抑制剂、生长激素片段、硫化脱氢表雄酮的合成类似物、脂肪细胞11B羟基类固醇脱氢酶I型活性拮抗剂、促肾上腺皮质素释放激素激动剂、脂肪酸合成的抑制剂、羧肽酶抑制剂、茚满酮/茚满醇、氨基类固醇、以及胃肠道脂酶抑制剂。
和影响胰岛素代谢/或活性的剂，其可以包括蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体拮抗剂、短效溴隐亭(ergoset)、生长抑素激动剂(奥曲肽)、和脂连蛋白；胃肠道-神经通路剂，其包括那些增加胆囊收缩素活性、增加高血糖素样肽-1活性(如extendin 4、利拉鲁肽(liraglutide)、二肽酰肽酶IV抑制剂)、和增加蛋白质YY3-36活性与那些减少生长素释放肽活性的剂；以及胰淀素类似物、可以增加静息代谢率的剂(“选择性”β-3刺激剂/激动剂、解耦联的蛋白质同系物和甲状腺受体激动剂)、黑色素浓集激素拮抗剂、植物甾烷醇类似物、淀粉酶抑制剂、生长激素片段、硫化脱氢表雄酮的合成类似物、脂肪细胞11B羟基类固醇脱氢酶I型活性拮抗剂、促肾上腺皮质素释放激素激动剂、脂肪酸合成的抑制剂、羧肽酶抑制剂、茚满酮/茚满醇、氨基类固醇、以及胃肠道脂酶抑制剂。
[0407] 表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与治疗糖尿病的药物的复合制剂(除了选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂)。所用的治疗糖尿病的药物包括但不限于阿卡波糖(50至300mg/单位)、米格列醇(25至300mg/单位)、盐酸二甲双胍(300至2000mg/单位)、瑞格列奈(1至16mg/单位)、那格列奈(200至400mg/单位)、罗格列酮(rosiglitizone)(5至50mg/单位)、metaglidasen(100至400mg/单位)或任何药物，其能改善胰岛素敏感性或改善葡萄糖利用和摄取。这些制剂优选每天使用1次。对于每天给药两次、选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的量是包含于每天1次制剂中的量的一半，而共配制的治疗糖尿病的药物是指定量的一半。
[0408] 表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与降低胆固醇的药物的复合制剂。所用的降低胆固醇的药物包括但不限于普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗伐他汀、或洛伐他汀(所有药物均以10至80mg/单位)。这些制剂优选每天使用1次。对于每天给药两次、选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的量优选25至200mg/单位，而共配制的降低胆固醇的药物是制定量的一半。
[0409] 表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与治疗抑郁的药物的复合制剂。所用的治疗抑郁的药物包括但不限于氢溴酸西酞普兰(10至80mg/单位)、氢溴酸依他普仑(5至40mg/单位)、马来酸氟伏沙明(25至300mg/单位)、盐酸帕罗西汀(12.5至75mg/单位)、盐酸氟西汀(30至100mg/单位)、盐酸舍曲林(setraline)(25至200mg/单位)、盐酸阿米替林(10至200mg/单位)、盐酸地昔帕明(10至300mg/单位)、盐酸去甲替林(10至150mg/单位)、盐酸度洛西汀(20至210mg/单位)、盐酸文拉法辛(37.5至150mg/单位)、硫酸苯乙肼(10至30mg/单位)、盐酸安非他酮(200至400mg/单位)、或米氮平(7.5至90mg/单位)。这些制剂优选每天使用1次。对于每天给药两次、选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的量优选是包含于每天1次制剂中的量的一半，而共配制的治疗抑郁的药物是指定量的一半。
[0410] 表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与治疗高血压的药物的复合制剂。所用的治疗高血压的药物包括但不限于马来酸依那普利(2.5至40mg/单位)、卡托普利(2.5至150mg/单位)、赖诺普利(10至40mg/单位)、盐酸贝那普利(benzaepril)(10至80mg/单位)、盐酸喹那普利(10至80mg/单位)、培哚普利特丁胺盐(4至8mg/单位)、雷米普利(1.25至20mg/单位)、群多普利(1至8mg/单位)、福辛普利钠(10至80mg/单位)、盐酸莫西普利(5至20mg/单位)、氯沙坦钾(25至200mg/单位)、依贝沙坦(75至600mg/单位)、缬沙坦(40至600mg/单位)、坎地沙坦酯(4至64mg/单位)、奥美沙坦酯(medoxamil)(5至80mg/单位)、替米沙坦(20至160mg/单位)、甲磺酸依普沙坦(75至600mg/单位)、阿替洛尔(25至200mg/单位)、盐酸普萘洛尔(10至180mg/单位)、酒石酸、琥珀酸或富马酸美托洛尔(每种以25至400mg/单位)、纳多洛尔(20至160mg/单位)、盐酸倍他洛尔(10至40mg/单位)、盐酸醋丁洛尔(200至800mg/单位)、吲哚洛尔(5至20mg/单位)、富马酸比索洛尔(5至20mg/单位)、硝苯地平(15至100mg/单位)、非洛地平(2.5至20mg/单位)、苯磺酸氨氯地平(2.5至20mg/单位)、尼卡地平(10至40mg/单位)、尼索地平(10至
80mg/单位)、盐酸特拉唑嗪(1至20mg/单位)、甲磺酸多沙唑嗪(doxasoxin)(4至16mg/单位)、盐酸哌唑嗪(2.5至10mg/单位)、或盐酸阿夫唑嗪(10至20mg/单位)。这些制剂优选每天使用1次。对于每天给药两次、选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的量优选是包含于每天1次制剂中的量的一半，而共配制的治疗高血压的药物是指定量的一半。
80mg/单位)、盐酸特拉唑嗪(1至20mg/单位)、甲磺酸多沙唑嗪(doxasoxin)(4至16mg/单位)、盐酸哌唑嗪(2.5至10mg/单位)、或盐酸阿夫唑嗪(10至20mg/单位)。这些制剂优选每天使用1次。对于每天给药两次、选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的量优选是包含于每天1次制剂中的量的一半，而共配制的治疗高血压的药物是指定量的一半。
[0411] 表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与治疗水肿的利尿剂的复合制剂。所用的治疗水肿的利尿剂包括但不限于盐酸阿米洛利(1至10mg/单位)、螺内酯(10至100mg/单位)、氨苯碟啶(25至200mg/单位)、布美他尼(0.5至4mg/单位)、呋塞米(10至160mg/单位)、依他尼酸或依他尼酸钠(每种以10至50mg/单位)、托拉赛米(tosemide)(5至100mg/单位)、氯噻酮(10至200mg/单位)、吲达帕胺(1至5mg/单位)、氢氯噻嗪(10至100mg/单位)、氯噻嗪(50至500mg/单位)、苄氟噻嗪(5至25mg/单位)、氢氟噻嗪(10至50mg/单位)、甲氯噻嗪(mythyclothiazide)(1至5mg/单位)、泊利噻嗪(1至10mg/单位)。这些制剂优选每天使用1次。对于每天给药两次、选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的量优选是包含于每天1次制剂中的量的一半，而共配制的治疗水肿的利尿剂是指定量的一半。
[0412] 表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与治疗炎症或疼痛的药物的复合制剂。所用的治疗炎症或疼痛的药物包括但不限于阿司匹林(100至1000mg/单位)、盐酸曲马多(25至150mg/单位)、加巴喷丁(100至800mg/单位)、对乙酰氨基酚(acetominophen)(100至1000mg/单位)、卡马西平(100至400mg/单位)、布洛芬(100至1600mg/单位)、酮洛芬(12至200mg/单位)、非诺洛芬钠(fenprofen)(100至600mg/单位)、氟比洛芬钠或氟比洛芬(均为50至200mg/单位)、或任何这些与类固醇或阿司匹林的组合。这些制剂优选每天使用1次。对于每天给药两次、选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的量优选是包含于每天1次制剂中的量的一半，而共配制的治疗炎症或疼痛的药物是所述指定量的另一半。
[0413] 表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与治疗肥胖症相关的共病的药物的复合制剂。所用的治疗肥胖症相关的共病的药物包括那些上述指定的用于治疗糖尿病、胆固醇、抑郁、高血压和水肿的药物；或治疗动脉粥样硬化、骨关节炎、椎间盘突出症、膝和臀、乳房、子宫内膜、颈、结肠的退变、白血病和前列腺癌、高脂血症、哮喘/反应性气管疾病、胆囊结石、GERD、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖通气不足综合征、复发性腹疝、月经不规则和不育症的药物。
[0414] 表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与抗精神病药组合用于治疗精神病病症以及用于治疗或预防接受治疗的受治疗者体重增加、血脂障碍或葡萄糖耐量减低的复合制剂。所用的用于治疗不同精神病病症的药物不限于锂及其盐(250至2500mg/单位)、卡马西平及其盐(50至1200mg/单位)、丙戊酸盐、丙戊酸或双丙戊酸钠(125至2500mg/单位)、拉莫三嗪(12.5至200mg/单位)、奥氮平(5至20mg/单位)、氯氮平(12.5至450mg/单位)、或利培酮(0.25至4mg/单位)。这些制剂优选每天使用1次。用于每天给药两次、选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的量优选是包含于每天1次制剂中的量的一半，而共配制的抗精神病药是所述指定量的另一半。
[0415] 表1的指定片剂或胶囊制剂可以包括与治疗或预防局部缺血或再灌注损伤的药物的复合制剂。所用的治疗或预防局部缺血或再灌注损伤的药物不限于低分子量肝素(如达肝素、依诺肝素、那屈肝素、亭扎肝素、达那肝素)、安克洛酶(ancrd)、己酮可可碱、尼莫地平、氟桂利嗪、依布硒林、替拉扎特、氯甲噻唑、AMPA激动剂(如GYKI 52466、NBQX、YM90K、唑南帕奈或MPQX)、SYM 2081、赛福太、Cerestat、CP-101、606、右啡烷、右美沙芬、MK-801、NPS 1502、瑞马西胺、ACEA 1021、GV1 50526、依利罗地、艾芬地尔、卢贝鲁唑、钠洛酮、nalfemene胞磷胆碱、乙酰-1-肉毒碱、硝苯地平、白藜芦醇、氧化氰衍生物、氯吡格雷、达比加群(dabigatran)、普拉格雷(prasugrel)、troxoprodil、AGY-94806或KAI-9803。
[0416] 本文提供了对肥胖或超重的受治疗者每天施用一次或两次的制剂，所述制剂持续地产生选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂足够的循环浓度以诱导体重减轻。通过优选体脂肪的损失，产生体重减轻。当所述制剂与减少的热量饮食组合施用时，可以产生其他体重减轻。
[0417] 提供了对肥胖、超重或肥胖症倾向的受治疗者作为单剂量施用的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的制剂，所述制剂产生空腹或葡萄糖刺激的胰岛素分泌的抑制作用达约24小时或达约18小时。
[0418] 提供了对肥胖、超重或肥胖症倾向的受治疗者作为单剂量施用的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的制剂，所述制剂产生能量消耗的升高达约24小时或达约18小时。
[0419] 提供了对肥胖、超重或肥胖症倾向的受治疗者作为单剂量施用的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的制剂，所述制剂产生脂肪β氧化的提高达约24小时或达约18小时。
[0420] 提供了对肥胖、超重或肥胖症倾向的受治疗者作为单剂量施用的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的制剂，所述制剂产生饮食过量的抑制作用达约24小时或达约18小时。
[0421] 提供了对受治疗者持续每天(每24小时)施用一次或两次的制剂，所述制剂产生选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂足够的循环浓度以诱导β细胞静息或改善的胰岛素敏感性或同时诱导两者。这种β细胞静息和改善的胰岛素敏感性可以有助于有效地治疗I型糖尿病、II型糖尿病和糖尿病前期。这种β细胞静息和胰岛素敏感性的改善可以有助于有效地恢复II型糖尿病和糖尿病前期的受治疗者的正常葡萄糖耐量。
[0422] 选自式I-VIII的化合物盐的各种药物KATP通道开放剂具有多种应用，包括但不限于：(1)治疗肥胖症；(2)预防易患肥胖症的受治疗者的体重增加；(3)治疗高胰岛素血症或胰岛素分泌过多症；(4)治疗低血糖症；(5)治疗高脂血症；(6)治疗II型糖尿病；(7)保护I型糖尿病胰腺功能；(8)治疗代谢综合征(X综合征)；(9)预防从糖尿病前期至糖尿病的转变；(10)校正促进糖尿病前期和II型糖尿病的胰岛素分泌和胰岛素敏感性的缺陷；(11)治疗多囊性卵巢综合征；(12)预防局部缺血或再灌注损伤；(13)治疗用抗精神病药治疗的受治疗者体重增加、血脂障碍或葡萄糖耐量减低；(14)预防用抗精神病药治疗的受治疗者体重增加、血脂障碍或葡萄糖耐量减低；和(15)治疗任何疾病，其中高脂血症、高胰岛素血症、胰岛素分泌过多症、高脂血症、饮食过量或肥胖症是该疾病的严重性或进展的影响因素，所述疾病包括但不限于Prader-Willi综合征、Froelich综合征、科恩综合征、Summit综合征、Alstrom综合征、Borjeson综合征或巴-比二氏综合征、或I型、II型、III型和IV型高脂蛋白血症。
[0423] 在一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者施用作为每24小时一次的口服剂型的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂以诱导体重减轻。在进一步的实施方案中，所述受治疗者(a)不是I型糖尿病患者；(b)不是II型糖尿病患者；(c)没有正经受慢性、复发性或药物诱导的低血糖症；(d)不患有代谢综合征；或(e)没有正经受恶性高血压。
[0424] 在一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者施用每24小时两次的口服剂型的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂以诱导体重减轻。这种治疗可以是诱导体重减轻的单独的治疗。在进一步的实施方案中，所述超重或肥胖的受治疗者(a)不患有胰岛素分泌性肿瘤；(b)没有正患有多囊性卵巢综合征；(c)不是I型糖尿病患者；(d)不是II型糖尿病患者；(e)不患有代谢综合征；(f)没有正经受慢性、复发性或药物诱导的低血糖症；(g)从来没有用氟哌啶醇治疗过精神分裂症；或(h)没有正经受恶性高血压。在更进一步的实施方案中，超重或肥胖的青少年(a)从来没有被诊断为I型或II型糖尿病；(b)没有正经受慢性复发性或药物诱导的低血糖症；或(c)从来没有被诊断为代谢综合征。
[0425] 在另一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者施用每24小时三次的口服剂型的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂以诱导体重减轻。这种治疗可以是诱导体重减轻的单独的治疗。在进一步的实施方案中，所述超重或肥胖的受治疗者(a)不患有胰岛素分泌性肿瘤；(b)没有正患有多囊性卵巢综合征；(c)不是I型糖尿病患者；(d)不是II型糖尿病患者；(e)不患有代谢综合征；或(f)没有正经受慢性、复发性或药物诱导的低血糖症。
[0426] 在另一个实施方案中，对超重或肥胖的青少年施用作为每24小时三次的口服剂型的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂以诱导体重减轻。这种治疗可以是诱导体重减轻的单独的治疗。在进一步的实施方案中，超重或肥胖的青少年(a)不是I型或II型糖尿病患者；(b)没有正经受慢性复发性或药物诱导的低血糖症；或(c)不患有代谢综合征。
[0427] 在又一个实施方案中，对超重或肥胖的成人施用作为每24小时三次的口服剂型的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂以诱导体重减轻，所述超重或肥胖的成人(a)没有同时正接受高血糖素注射、三碘甲状腺原氨酸或呋塞米；(b)没有用氟哌啶醇治疗过精神分裂症；或(c)没有正经受恶性高血压。
[0428] 在又一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者施用每24小时四次的口服剂型的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂以诱导体重减轻。
[0429] 在另一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者施用每24小时施用一次、两次、三次或四次的口服剂型的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂50至700mg的日剂量以诱导体重减轻。在进一步的实施方案中，所述超重或肥胖的受治疗者(a)不是I型糖尿病患者；(b)不是II型糖尿病患者；(c)没有正经受慢性、复发性或药物诱导的低血糖症；或(d)不患有代谢综合征。
[0430] 在另一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者施用作为每24小时施用一次、两次、三次或四次的口服剂型的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂130至400mg的日剂量以诱导体重减轻。在进一步的实施方案中，所述超重或肥胖的受治疗者(a)不是I型糖尿病患者；(b)不是II型糖尿病患者；(c)没有正经受慢性、复发性或药物诱导的低血糖症；或(d)不患有代谢综合征。
[0431] 在其他的实施方案中，对超重或肥胖症倾向的受治疗者施用作为每24小时一次、两次、三次或四次的口服剂型的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂以保持体重减轻，因为一旦体重有所损失，当另一种选择是恢复体重时，则优选保持肥胖受治疗者的体重。在进一步的实施方案中，施用的KATP通道开放剂的日剂量为50至275mg。
[0432] 在其他的实施方案中，对超重、肥胖或肥胖症倾向的受治疗者施用作为口服剂型的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂以(a)提高能量消耗；(b)提高脂肪的β氧化；或(c)减少循环的甘油三酯浓度。
[0433] 在其他的实施方案中，对有相应需要的受治疗者施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的口服剂量以诱导初始体内脂肪25％、50％或75％的损失。
[0434] 在另外的实施方案中，对有相应需要的受治疗者施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的口服剂量以诱导(a)优选体内脂肪的损失；或(b)优选内脏脂肪的损失。
[0435] 在另外的实施方案中，对受治疗者以50至700mg的日剂量每24小时一次、两次或三次施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的口服剂量以(a)诱导初始体内脂肪25％、50％或75％的损失；(b)诱导优选优选体内脂肪的损失；(c)诱导优选内脏脂肪的损失。
[0436] 在另一个实施方案中，对受治疗者施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的口服剂量以诱导优选体内脂肪的损失和诱导循环甘油三酯的减少。
[0437] 在另一个实施方案中，共施用口服剂量的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与西布曲明、奥利司他、利莫那班、食欲抑制剂、抗抑郁剂、抗癫痫药、利尿药、通过与KATP通道开放剂不同的机理诱导体重减轻的药物、或降低血压的药物，以在超重、肥胖或肥胖症倾向的受治疗者中诱导体重减轻和/或治疗肥胖症相关的共病。在进一步的实施方案中，所述超重、肥胖或肥胖症倾向的受治疗者(a)不是I型糖尿病患者；(b)不是II型糖尿病患者；(c)没有正经受慢性、复发性或药物诱导的低血糖症；或(d)不患有代谢综合征。
[0438] 在另一个实施方案中，对超重、肥胖或肥胖症倾向的受治疗者共施用口服剂量的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与抗抑郁剂、降低血压的药物、降低胆固醇的药物、升高HDL的药物、非Cox-2抑制剂的抗炎药、降低循环甘油三酯的药物以诱导体重减轻和/或治疗肥胖症相关的共病。在进一步的实施方案中，所述超重、肥胖或肥胖症倾向的受治疗者(a)不是I型糖尿病患者；(b)不是II型糖尿病患者；(c)没有正经受慢性、复发性或药物诱导的低血糖症；或(d)不患有代谢综合征。
[0439] 在另一个实施方案中，共施用口服剂量的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与降低血压的药物、降低胆固醇的药物、升高HDL的药物、非Cox-2抑制剂的抗炎药、降低循环甘油三酯的药物以在超重、肥胖或肥胖症倾向的受治疗者中保持体重和/或治疗肥胖症相关的共病，因为一旦体重有所损失，当另一种选择是恢复体重时，则优选保持肥胖受治疗者的体重。在进一步的实施方案中，所述超重、肥胖或肥胖症倾向的受治疗者(a)不是I型糖尿病患者；(b)不是II型糖尿病患者；(c)没有正经受慢性、复发性或药物诱导的低血糖症；或(d)不患有代谢综合征。
[0440] 在另外的实施方案中，选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的口服剂型用于对有相应需要的超重、肥胖或肥胖症倾向的受治疗者施用治疗有效量的KATP通道开放剂以治疗肥胖症(a)提供β细胞静息；(b)治疗I型或II型糖尿病；或(c)预防糖尿病的发生。
[0441] 在另外的实施方案中，对肥胖的成人或青少年共施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的口服剂型与芬特明或其衍生物以诱导体重减轻和/或治疗肥胖症相关的共病。在进一步的实施方案中，对肥胖的成人或青少年共施用KATP通道开放剂的固体口服剂型或片剂制剂与芬特明或其衍生物以治疗在有相应需要的患者中的代谢综合征。
[0442] 在进一步的实施方案中，对肥胖的成人或青少年共施用剂量为50至700mg/天的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与日剂量为15至37.5mg的芬特明或其衍生物以诱导体重减轻、以治疗代谢综合征、或以诱导体重减轻和/或治疗肥胖症相关的共病。
[0443] 在另一个实施方案中，选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的快速释放剂型用于对有相应需要的患者提供治疗有效剂量。
[0444] 在进一步的实施方案中，对超重或肥胖的患者以50mg至700mg的剂量每天24小时一次施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂。
[0445] 在更进一步的实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂配制为用于口服施用的片剂或胶囊。所述片剂或胶囊可以是与二甲双胍共配制。在另一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂配制为口服悬浮液或溶液，而在另一个实施方案中，该口服悬浮液或溶液可以进一步被包封。
[0446] 在又进一步的实施方案中，选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药用盐被配制为用于口服施用的片剂或胶囊、或口服悬浮液或口服溶液、或被包封的口服悬浮液或溶液。
[0447] 在另一个实施方案中，选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂可在适用于口服施用的药物制剂中与氢氯噻嗪、氯噻嗪、环噻嗪、苄噻嗪、甲氯噻嗪、苄氟噻嗪、氢氟噻嗪、三氯噻嗪、或泊利噻嗪共配制。
[0448] 对人或动物施用包括本文提供的式I-VIII的化合物盐的制剂后，观察到一些或所有下述的效应：(1)减少脂肪细胞生成脂蛋白脂酶；(2)脂肪细胞增加脂解；(3)减少脂肪细胞表达脂肪细胞酸合酶；(4)减少脂肪细胞的磷酸甘油醛脱氢酶活性；(5)几乎没有或没有新的甘油三酯被脂肪细胞合成和贮存；(6)增加β3肾上腺素能受体(β3AR)的表达、改善脂肪细胞的肾上腺素能功能；(7)胰腺B-细胞减少葡萄糖刺激的胰岛素分泌；(8)减少胰岛素血症；(9)增加血液葡萄糖水平；(10)增加解耦联蛋白1在脂肪细胞的表达；(11)增加在白色和棕色脂肪组织中的产热；(12)降低血浆甘油三酯浓度；(13)减少循环瘦素浓度；(14)增量调节胰岛素受体；(15)增加葡萄糖的摄取；(16)减少脂肪细胞增生；(17)减少脂肪细胞肥大；(18)减少前脂肪细胞转变至脂肪细胞的速率；(19)降低饮食过量的速率；(20)增加保护CNS、心肌和其他组织不受局部缺血或再灌注损伤；(21)改善胰岛素敏感性；(22)升高CSF胰岛素浓度；(23)升高循环脂连蛋白浓度；(25)减少循环的甘油三酯浓度；(26)增强β细胞静息。
[0449] 本发明的阈浓度包括由对超重或肥胖的受治疗者施用选自式I-VIII的化合物盐的制剂如i.v.制剂、速释口服制剂、控释制剂、经皮制剂或鼻内制剂产生的那些KATP通道开放剂的循环浓度，所述循环浓度导致(1)可测量的空腹胰岛素水平抑制；(2)与在用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂治疗之前相同受治疗者的基线测量相比，空腹胰岛素水平抑制至少20％；(3)与在用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂治疗之前相同受治疗者的基线测量相比，空腹胰岛素水平抑制至少30％；(4)与在用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂治疗之前相同受治疗者的基线测量相比，空腹胰岛素水平抑制至少40％；(5)与在用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂治疗之前相同受治疗者的基线测量相比，空腹胰岛素水平抑制至少50％；(6)与在用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂治疗之前相同受治疗者的基线测量相比，空腹胰岛素水平抑制至少60％；(7)与在用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂治疗之前相同受治疗者的基线测量相比，空腹胰岛素水平抑制至少70％；(8)与在用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂治疗之前相同受治疗者的基线测量相比，空腹胰岛素水平抑制至少80％；(9)体重减轻；(10)升高静息能量消耗；或(11)升高脂肪或脂肪酸的氧化。现有发明的阈效应包括由对肥胖症倾向的受治疗者施用药物的i.v.制剂、药物的速释口服制剂、或药物的控释制剂、持续释放制剂、或经皮制剂、或药物的鼻内制剂产生的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的那些循环浓度，所述循环浓度导致(1)体重减轻；(2)保持体重。现有发明的阈效应包括由对糖尿病前期的受治疗者施用药物的i.v.制剂、药物的速释口服制剂、或药物的控释制剂、持续释放制剂、或经皮制剂、或药物的鼻内制剂产生的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的那些循环浓度，所述循环浓度能预防转变成糖尿病。现有发明的阈效应包括由对糖尿病I型的受治疗者施用药物的i.v.制剂、药物的速释口服制剂、或药物的控释制剂、持续释放制剂、或经皮制剂、或药物的鼻内制剂产生的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的那些循环浓度，所述循环浓度导致β细胞静息。
[0450] 由对如本文提供的超重的、肥胖的或肥胖症倾向的受治疗者延长施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂导致的体重保持或损失所通过的作用方式包括但不限于一种或多种的(1)增加能量消耗；(2)；增加脂肪和脂肪酸的氧化；(3)增加脂肪细胞组织的脂解；(4)通过组织增加葡萄糖摄取和增加胰岛素敏感性；和(5)改善β肾上腺素能应答。由对如本文提供的肥胖的或肥胖症倾向的受治疗者延长施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂产生的体重的保持或损失所通过的作用方式也包括食欲的抑制。
[0451] 对超重或肥胖的人或动物延长施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药物制剂导致显著的和持续的体重减轻，其包括一些或所有的下述效应：(1)优选体内脂肪的损失；(2)超过初始体内脂肪量25％的损失；(3)超过初始体内脂肪量50％的损失；(4)超过初始体内脂肪量75％的损失；(5)显著地增加静息能量消耗；(6)增加脂肪和脂肪酸的氧化；(7)降低血压；(8)减少脂肪细胞表达脂肪细胞酸合酶；(9)脂肪细胞增加脂解；(10)减少脂肪细胞表达脂蛋白脂酶；(11)减少脂肪细胞的磷酸甘油醛脱氢酶活性；(12)几乎没有或没有新的甘油三酯由脂肪细胞合成和贮存；(13)增加β3肾上腺素能受体(β3AR)的表达以及改善脂肪细胞的肾上腺素能功能；(14)胰腺B-细胞减少葡萄糖刺激的胰岛素分泌；(15)减少胰岛素血症；(16)增加血液葡萄糖水平；(17)增加解耦联蛋白1在脂肪细胞的表达；(18)增加在白色和棕色脂肪组织中的产热；(19)降低血浆甘油三酯浓度；(20)减少循环瘦素浓度；(21)增量调节胰岛素受体；(22)增加葡萄糖的摄取；(23)减少脂肪细胞增生；(24)减少脂肪细胞肥大；(25)降低前脂肪细胞转变至脂肪细胞的速率；
(26)降低饮食过量的速率；(27)开始代谢性的大多数活性脂肪组织(内脏)连续的损失，之后更少代谢性的活性脂肪组织损失；(28)升高循环脂连蛋白浓度；(29)升高脑脊液胰岛素浓度；(30)增加胰岛胰岛素mRNA和胰岛素含量；或(31)增加胰岛素的代谢效率。
(26)降低饮食过量的速率；(27)开始代谢性的大多数活性脂肪组织(内脏)连续的损失，之后更少代谢性的活性脂肪组织损失；(28)升高循环脂连蛋白浓度；(29)升高脑脊液胰岛素浓度；(30)增加胰岛胰岛素mRNA和胰岛素含量；或(31)增加胰岛素的代谢效率。
[0452] 对肥胖症倾向的人或动物(包括已经进行各种类型的肥胖手术的受治疗者)延长施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的制剂可使重量持续保持，其包括一些或所有下述的效应：(1)增加静息能量消耗；(2)增加脂肪和脂肪酸的氧化；(3)降低血压；(4)减少脂肪细胞产生脂蛋白脂酶；(5)脂肪细胞增加脂解；(6)减少脂肪细胞表达脂肪酸合酶；(7)减少脂肪细胞的磷酸甘油醛脱氢酶活性；(8)几乎没有或没有新的甘油三酯由脂肪细胞合成和贮存；(9)增加β3肾上腺素能受体(β3AR)的表达以及改善脂肪细胞的肾上腺素能功能；(10)胰腺B-细胞减少葡萄糖刺激的胰岛素分泌；(11)减少胰岛素血症；
(12)增加血液葡萄糖水平；(13)增加解耦联蛋白1在脂肪细胞的表达；(14)增加在白色和棕色脂肪组织中的产热；(15)降低血浆甘油三酯浓度；(16)减少循环瘦素浓度；(17)增量调节胰岛素受体；(18)增加葡萄糖的摄取；(19)减少脂肪细胞增生；(20)减少脂肪细胞肥大；(21)降低前脂肪细胞转变至脂肪细胞的速率；(22)降低饮食过量的速率；(23)升高循环脂连蛋白浓度；(24)升高脑脊液胰岛素浓度；(25)增加胰岛胰岛素mRNA和胰岛素含量；
或(26)增加胰岛素的代谢效率。
(12)增加血液葡萄糖水平；(13)增加解耦联蛋白1在脂肪细胞的表达；(14)增加在白色和棕色脂肪组织中的产热；(15)降低血浆甘油三酯浓度；(16)减少循环瘦素浓度；(17)增量调节胰岛素受体；(18)增加葡萄糖的摄取；(19)减少脂肪细胞增生；(20)减少脂肪细胞肥大；(21)降低前脂肪细胞转变至脂肪细胞的速率；(22)降低饮食过量的速率；(23)升高循环脂连蛋白浓度；(24)升高脑脊液胰岛素浓度；(25)增加胰岛胰岛素mRNA和胰岛素含量；
或(26)增加胰岛素的代谢效率。
[0453] 对糖尿病前期或I型糖尿病的人或动物立即施用或延长施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的制剂，能预防β细胞衰减、改善血糖控制、以及预防从糖尿病前期至糖尿病的转变，其包括一些或所有下述的效应：(1)增加静息能量消耗；(2)增加脂肪和脂肪酸的氧化；(3)降低血压；(4)减少脂肪细胞产生脂蛋白脂酶；(5)脂肪细胞增加脂解；(6)减少脂肪细胞表达脂肪酸合酶；(7)减少脂肪细胞的磷酸甘油醛脱氢酶活性；(8)几乎没有或没有新的甘油三酯由脂肪细胞合成和贮存；(9)增加β3肾上腺素能受体(β3AR)的表达以及改善脂肪细胞的肾上腺素能功能；(10)通过胰腺B-细胞减少葡萄糖刺激的胰岛素分泌；(11)减少胰岛素血症；(12)增加血液葡萄糖水平；(13)增加解耦联蛋白1在脂肪细胞的表达；(14)增加在白色和棕色脂肪组织中的产热；(15)降低血浆甘油三酯浓度；(16)减少循环瘦素浓度；(17)增量调节胰岛素受体；(18)增加葡萄糖的摄取；
(19)减少脂肪细胞增生；(20)减少脂肪细胞肥大；(21)降低前脂肪细胞转化至脂肪细胞的速率；(22)降低饮食过量的速率；(23)升高循环脂连蛋白浓度；(24)升高脑脊液胰岛素浓度；(25)增加胰岛胰岛素mRNA和胰岛素含量；或(26)增加胰岛素的代谢效率。
(19)减少脂肪细胞增生；(20)减少脂肪细胞肥大；(21)降低前脂肪细胞转化至脂肪细胞的速率；(22)降低饮食过量的速率；(23)升高循环脂连蛋白浓度；(24)升高脑脊液胰岛素浓度；(25)增加胰岛胰岛素mRNA和胰岛素含量；或(26)增加胰岛素的代谢效率。
[0454] 对处于心肌梗塞或中风危险、或患有恢复血流流至心或脑的手术操作的人或动物立即施用或延长施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的制剂能改善术后治疗结果、或通过恢复血流之后随着心肌梗塞或中风的发生改善组织的存活率、减少组织的昏迷、以及改变炎症应答的性质。
[0455] 本文提供的药物制剂可设计用于治疗肥胖症、高脂血症、高血压、体重保持、I型糖尿病、糖尿病前期、II型糖尿病、代谢综合征以及其中体重减轻、减少循环甘油三酯或β细胞静息有助于治疗结果的任何病症，所述治疗结果提供对施用一定剂量的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药效学和药代动力学应答的多种重要的变化，其中所述变化包括下述的一种或多种：(1)如通过抑制胰岛素分泌来测量，延长施用剂量的药效学效应至24小时或更长；(2)提供在小肠中该活性药物成分的显著摄取；(3)提供在大肠中该活性药物成分的显著摄取；(4)产生与活性药物成分的相同施用剂量的现有口服悬浮液或胶囊产品比较降低的Cmax；(5)提供由单次给药剂量的未结合活性药物成分的循环浓度，所述循环浓度高于阈浓度达24小时或更长；和(6)提供如与现有的胶囊制剂比较通过接受治疗的受治疗者更均匀的药物吸收。
[0456] 用于治疗人和动物的多种病症的现有发明的药物复合制剂包括选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与下述药物的组合：(1)利尿剂；(2)降低血压的药物；(3)抑制食欲的药物；(4)大麻素受体拮抗剂；(5)抑制胃脂酶的作用的药物；(6)用于诱导体重减轻的任何药物；(7)降低胆固醇的药物；(8)降低LDL结合胆固醇的药物；(9)改善胰岛素敏感性的药物；(10)改善葡萄糖利用或摄取的药物；(11)减少动脉粥样硬化斑块的发生率的药物；(12)减少炎症的药物；(13)抗抑郁的药物；(14)抗癫痫的药物；或(15)抗精神病的药物。
[0457] 使用药物制剂包括选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药物制剂，治疗人或动物导致减少发病率或不良副作用，所述不良副作用包括但不限于水肿、液体潴留、氯化钠和尿酸排泄速率的降低、高血糖症、酮酸中毒、恶心、呕吐、消化不良、肠梗阻和头痛。减少这些不良副作用的频率通过下述实现：(1)以亚治疗的剂量开始向受治疗者给药且以逐次增加每天剂量的方式直至实现所述治疗剂量，其中实现剂量逐步增加的天数是2至10天；(2)使用能实现预期的治疗效应的最低有效剂量；(3)使用延缓活性成分释放直至完全通过胃的药物制剂；(4)使用延缓活性成分释放直至完全通过胃的药物制剂；(5)如与相同施用剂量的速释口服悬浮液或胶囊制剂比较，使用使峰值药物水平更低的药物制剂；和(6)优化日内和相对于进餐的剂量给药时间。
[0458] 使用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药物制剂治疗本发明的患有Prader-Willi综合征、Froelich综合征、科恩综合征、Summit综合征、Alstrom综合征、Borjeson综合征、巴-比二氏综合征、I型、II型、III型或IV型高脂蛋白血症的患者，可产生一些或所有下述的治疗结果：(1)体重减轻；(2)降低体重增加的速率；(3)抑制饮食过量；(4)降低葡萄糖耐量减低、糖尿病前期或糖尿病的发病率；(5)降低充血性心力衰竭的发病率；(6)降低高血压；和(7)降低所有引起死亡率的速率。
[0459] 使用本发明的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药物制剂治疗糖尿病前期受治疗者产生一些或所有下述的治疗结果：(1)体重减轻；(2)恢复正常的葡萄糖耐量；(3)延缓进展至糖尿病的速率；(4)降低高血压；和(5)降低所有引起死亡率的速率。
[0460] 使用本发明的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药物制剂治疗糖尿病受治疗者产生一些或所有下述的治疗结果：(1)体重减轻；(2)恢复正常的葡萄糖耐量；(3)延缓糖尿病进展的速率；(4)改善葡萄糖耐量；(5)降低高血压；和(6)降低所有引起死亡率的速率。
[0461] 在治疗超重、肥胖或肥胖症倾向的人和动物受治疗者的疾病中药物与选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂制剂的共施用涉及KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与下述药物的可接受制剂共施用：(1)西布曲明、(2)奥利司他、(3)利莫那班、(4)食欲抑制剂的药物、(5)任何用于诱导肥胖或超重的受治疗者体重减轻的药物、(6)非噻嗪类利尿剂、(7)降低胆固醇的药物、(8)升高HDL胆固醇的药物、(9)降低LDL胆固醇的药物、(10)降低血压的药物、(11)抗抑郁的药物、(12)改善胰岛素敏感性的药物、(13)改善葡萄糖利用和摄取的药物、(14)抗癫痫的药物、(15)抗炎药物、或(16)降低循环甘油三酯的药物。
[0462] 在治疗或预防用抗精神病药治疗的受治疗者体重增加、血脂障碍、葡萄糖耐量减低或糖尿病中药物与选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂制剂的共施用涉及KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与下述药物的可接受制剂共施用：锂、卡马西平、丙戊酸和双丙戊酸钠和拉莫三嗪；通常分类为单胺氧化酶抑制剂的抗抑郁药，其包括异卡波肼、硫酸苯乙肼、硫酸反苯环丙胺；三环类抗抑郁药，其包括多塞平、氯米帕明、阿米替林、马普替林、desipromine、去甲替林(nortryptyline)、地昔帕明、多塞平、三甲丙咪嗪、丙咪嗪和普罗替林；四环类抗抑郁剂，其包括米安舍林、米氮平、马普替林、奥沙普嗪、地米夸明、左丙替林(levoprotline)、triflucarbine、司普替林、氯他拉明、阿齐帕明、马来酸阿普氮平和吡吲哚；以及主要的镇静剂和非典型抗精神病药，其包括paloproxidol、奋乃静、甲硫达嗪、利培酮、氯氮平、奥氮平和氯丙嗪。
[0463] 在一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者施用作为口服、经皮或鼻内制剂的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂，以达到和在延长的时段内保持可测量地降低空腹胰岛素水平必需的阈浓度。优选所述KATP通道开放剂制剂使空腹胰岛素水平降低至少20％、更优选至少30％、更优选至少40％、更优选至少50％、更优选至少60％、更优选至少
70％、和更优选至少80％。空腹胰岛素水平通常使用葡萄糖耐量试验(OGTT)测量。过夜空腹后，患者摄取已知量的葡萄糖。通过测量试验前血液和尿的葡萄糖水平，检测初始葡萄糖水平。通过服用所述葡萄糖后每小时抽血直至3小时，测量血液胰岛素水平。在空腹葡萄糖测定法中，加载葡萄糖后2小时血浆葡萄糖值高于200mg/dl的受治疗者显示葡萄糖耐量减低。
70％、和更优选至少80％。空腹胰岛素水平通常使用葡萄糖耐量试验(OGTT)测量。过夜空腹后，患者摄取已知量的葡萄糖。通过测量试验前血液和尿的葡萄糖水平，检测初始葡萄糖水平。通过服用所述葡萄糖后每小时抽血直至3小时，测量血液胰岛素水平。在空腹葡萄糖测定法中，加载葡萄糖后2小时血浆葡萄糖值高于200mg/dl的受治疗者显示葡萄糖耐量减低。
[0464] 在另一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者施用作为口服、经皮或鼻内制剂的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂，以达到和在延长的时段内保持诱导体重减轻必需的阈浓度。
[0465] 在另一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者施用作为口服、经皮或鼻内制剂的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂，以达到和在延长的时段内保持增加静息能量消耗必需的阈浓度。
[0466] 在又一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者施用作为口服、经皮或鼻内制剂的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂，以达到和在延长的时段内保持增加脂肪和脂肪酸氧化必需的阈浓度。
[0467] 在再一个实施方案中，对肥胖症倾向的受治疗者施用作为口服、经皮或鼻内制剂的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂，以达到和在延长的时段内保持诱导体重减轻必需的阈浓度。
[0468] 在又一个实施方案中，对肥胖症倾向的受治疗者施用作为口服、经皮或鼻内制剂的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂，以达到和在延长的时段内保持维持体重必需的阈浓度。
[0469] 在另一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者施用作为口服、经皮或鼻内制剂的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂，以达到和在延长的时段内保持高于诱导体重减轻必需的阈浓度的药物浓度。
[0470] 在另一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者在延长的时段内施用作为口服、经皮或鼻内制剂的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂，以使体内脂肪降低超过25％、更优选至少50％、和更优选至少75％。
[0471] 在又一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者在延长的时段内施用作为口服、经皮或鼻内制剂的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂，以优选减少内脏脂肪沉积。
[0472] 在再一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者作为口服、经皮或鼻内制剂在延长的时段内施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂，以优选减少内脏脂肪贮藏和其他脂肪沉积。
[0473] 在另一个实施方案中，对胰岛素正常的(normoinsulinemic)超重或肥胖的受治疗者在延长的时段内施用作为口服、经皮或鼻内制剂的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂，以达到和在延长的时段内保持高于诱导体重减轻必需的阈浓度的药物浓度。
[0474] 在又一个实施方案中，对糖尿病前期的受治疗者在延长的时段内施用作为口服、经皮或鼻内制剂的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂，以达到和在延长的时段内保持高于预防转变成糖尿病必需的阈浓度的药物浓度。
[0475] 在再一个实施方案中，对I型糖尿病的受治疗者在延长的时段内施用作为口服、经皮或鼻内制剂的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂，以达到和在延长的时段内保持高于诱导β细胞静息的药物浓度。
[0476] 在再一个实施方案中，对有相应需要的受治疗者以单剂量施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂，这产生足以减少胰岛素分泌达24或更多小时的活性药物循环浓度。
[0477] 在再一个实施方案中，对有相应需要的受治疗者每24小时不超过一次以延长的基础施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂，这产生足以持续减少胰岛素分泌的活性药物循环浓度。
[0478] 在另一个实施方案中，对有相应需要的受治疗者以单剂量施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂，这产生足以升高循环中的非酯化脂肪酸达24或更多小时的活性药物循环浓度。
[0479] 在又一个实施方案中，对有相应需要的受治疗者每24小时不超过一次以延长的基础施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂，这产生足以持续升高循环中的非酯化脂肪酸的活性药物循环浓度。
[0480] 在再一个实施方案中，对有相应需要的受治疗者以单剂量施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂，这产生足以治疗循环中的低血糖症达24或更多小时的活性药物循环浓度。
[0481] 在又一个实施方案中，对有相应需要的受治疗者每24小时不超过一次以延长的基础施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂，这产生足以持续治疗低血糖症的活性药物循环浓度。
[0482] 在另一个实施方案中，对有相应需要的受治疗者每24小时不超过一次以延长的基础施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂，这产生足以持续诱导体重减轻的活性药物循环浓度。
[0483] 在又一个实施方案中，对有相应需要的受治疗者每24小时不超过一次以延长的基础施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂，这产生足以持续保持体重的活性药物循环浓度，如一旦体重有所损失，当另一种选择是恢复体重时，则优选保持肥胖受治疗者的体重。
[0484] 在再一个实施方案中，对有相应需要的受治疗者每24小时不超过一次以延长的基础施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂，这产生足以持续减少循环甘油三酯水平的活性药物循环浓度。
[0485] 在另一个实施方案中，对有相应需要的受治疗者以单剂量施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂，这产生足以减少或预防循环中的局部缺血或再灌注损伤达24或更多小时的活性药物循环浓度。
[0486] 在又一个实施方案中，对有相应需要的受治疗者每24小时不超过一次以延长的基础施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂，这产生足以持续减少或预防局部缺血或再灌注损伤的活性药物循环浓度。
[0487] 在另一个实施方案中，使用对有相应需要的受治疗者以日剂量施用的二氮嗪及其衍生物的药学上可接受的制剂能减少用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂治疗引起的副作用的频率，其中首剂量已知是亚治疗的且日剂量随后逐步增加直至达到所述治疗剂量。
[0488] 在又一个实施方案中，使用对有相应需要的受治疗者以日剂量施用的药学上可接受的制剂能减少用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂治疗引起的副作用的频率，其中所述活性成分不从该制剂中释放直至胃通过完成。
[0489] 在又一个实施方案中，使用对有相应需要的受治疗者以日剂量施用的药学上可接受的制剂能减少用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂治疗引起的副作用的频率，其中活性成分的最大循环浓度低于通过使用Proglycem 口服悬浮液或胶囊制剂施用该相同剂量实现的浓度。
[0490] 在再一个实施方案中，使用对有相应需要的受治疗者以日剂量施用的药学上可接受的制剂能减少用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂治疗引起的副作用的频率，其中首剂量已知是亚治疗的且日剂量随后逐步增加直至达到所述治疗剂量；所述活性成分不从该制剂中释放直至胃通过完成；并且其中活性成分的最大循环浓度低于通过使用Proglycem 口服悬浮液或胶囊制剂施用该相同剂量实现的浓度。
[0491] 在另一个实施方案中，使用对有相应需要的超重或肥胖的受治疗者以日剂量施用的药学上可接受的制剂能减少通过用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂治疗引起的副作用的频率，其中首剂量已知是亚治疗的且日剂量随后逐步增加直至达到所述治疗剂量；所述活性成分不从该制剂中释放直至胃通过完成；其中活性成分的最大循环浓度低于通过使用Proglycem 口服悬浮液或胶囊制剂施用该相同剂量实现的浓度；并且其中所述最大剂量少于5mg/kg/天。
[0492] 在另一个实施方案中，使用对有相应需要的超重或肥胖的受治疗者以日剂量施用的药学上可接受的制剂能减少用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂治疗引起的副作用的频率，其中首剂量已知是亚治疗的且日剂量随后逐步增加直至达到所述治疗剂量；所述活性成分不从该制剂中释放直至胃通过完成；其中活性成分的最大循环浓度低于通过使用口服悬浮液或胶囊制剂施用该相同剂量实现的浓度；并且其中所述最大剂量少于2.5mg/kg/天。
[0493] 在又一个实施方案中，通过每24小时一次施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂优化治疗超重或肥胖的受治疗者的体重减轻，其中调整所述活性成分从该制剂中的释放以提供持续的释放达至少6小时。
[0494] 在另一个实施方案中，通过每24小时一次施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂优化治疗超重或肥胖的受治疗者的体重减轻，其中调整所述活性成分从该制剂中的释放以提供持续的释放达至少12小时。
[0495] 在又一个实施方案中，通过每24小时一次施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂优化治疗超重或肥胖的受治疗者的体重减轻，其中调整所述活性成分从该制剂中的释放以提供循环中上升的药物浓度达至少8小时。
[0496] 在再一个实施方案中，通过每24小时一次施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂优化治疗超重或肥胖的受治疗者的体重减轻，其中调整所述活性成分从该制剂中的释放以提供循环中上升的药物浓度达至少12小时。
[0497] 在另一个实施方案中，通过每24小时一次施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂优化治疗超重或肥胖的受治疗者的体重减轻，其中调整所述活性成分从该制剂中的释放以匹配基础胰岛素分泌的模式。
[0498] 在又一个实施方案中，使用对有相应需要的肥胖症倾向的受治疗者以日剂量施用的药学上可接受的制剂能减少用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂治疗引起的副作用的频率，其中首剂量已知是亚治疗的且日剂量随后逐步增加直至达到所述治疗剂量；所述活性成分不从该制剂中释放直至胃通过完成；其中活性成分的最大循环浓度低于通过使用口服悬浮液或胶囊制剂施用该相同剂量实现的浓度；并且其中所述最大剂量少于5mg/kg/天。
[0499] 在再一个实施方案中，使用对有相应需要的肥胖症倾向的受治疗者以日剂量施用的药学上可接受的制剂能减少用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂治疗引起的副作用的频率，其中首剂量已知是亚治疗的且日剂量随后逐步增加直至达到所述治疗剂量；所述活性成分不从该制剂中释放直至胃通过完成；其中活性成分的最大循环浓度低于通过使用口服悬浮液或胶囊制剂施用该相同剂量实现的浓度；并且其中所述最大剂量少于2.5mg/kg/天。
[0500] 在另一个实施方案中，通过每24小时一次施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂优化治疗肥胖症倾向的受治疗者的体重保持，其中调整所述活性成分从该制剂中的释放以提供连续的释放达至少6小时。
[0501] 在又一个实施方案中，通过每24小时一次施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂优化治疗肥胖症倾向的受治疗者的体重保持，其中调整所述活性成分从该制剂中的释放以提供连续的释放达至少12小时。
[0502] 在再一个实施方案中，通过每24小时一次施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂优化治疗肥胖症倾向的受治疗者的体重保持，其中调整所述活性成分从该制剂中的释放以提供循环中上升的药物浓度达至少8小时。
[0503] 在再一个实施方案中，通过每24小时一次施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂优化治疗肥胖症倾向的受治疗者的体重保持，其中调整所述活性成分从该制剂中的释放以提供循环中上升的药物浓度达至少12小时。
[0504] 在另一个实施方案中，通过每24小时一次施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂优化治疗肥胖症倾向的受治疗者的体重保持，其中调整所述活性成分从该制剂中的释放以匹配基础胰岛素分泌的模式。
[0505] 在另一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者共施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与西布曲明以诱导体重减轻。
[0506] 在又一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者共施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与奥利司他以诱导体重减轻。
[0507] 在再一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者共施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与利莫那班以诱导体重减轻。
[0508] 在另一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者共施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与食欲抑制剂以诱导体重减轻。
[0509] 在又一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者共施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与抗抑郁剂以诱导体重减轻。
[0510] 在再一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者共施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与抗癫痫药以诱导体重减轻。
[0511] 在另一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者共施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与非噻嗪类利尿剂以诱导体重减轻。
[0512] 在又一个实施方案中，对超重或肥胖的受治疗者共施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与通过不同于二氮嗪的机理诱导体重减轻的药物以诱导体重减轻。
[0513] 在再一个实施方案中，对超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者共施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与降低血压的药物以诱导体重减轻和治疗肥胖症相关的共病。
[0514] 在另一个实施方案中，对超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者共施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与降低胆固醇的药物以诱导体重减轻和治疗肥胖症相关的共病。
[0515] 在又一个实施方案中，对超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者共施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与升高HDL相关的胆固醇的药物以诱导体重减轻和治疗肥胖症相关的共病。
[0516] 在再一个实施方案中，对超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者共施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与改善胰岛素敏感性的药物以诱导体重减轻和治疗肥胖症相关的共病。
[0517] 在另一个实施方案中，对超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者共施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与抗炎药以诱导体重减轻和治疗肥胖症相关的共病。
[0518] 在又一个实施方案中，对超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者共施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与降低循环甘油三酯的药物以诱导体重减轻和治疗肥胖症相关的共病。
[0519] 在再一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与西布曲明在药学上可接受的制剂中共配制，并施用所述制剂至超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者以诱导体重减轻和治疗肥胖症相关的共病。
[0520] 在另一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与奥利司他或抑制胃脂酶作用的其他活性成分在药学上可接受的制剂中共配制，并施用所述制剂至超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者以诱导体重减轻和治疗肥胖症相关的共病。
[0521] 在又一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与非噻嗪类利尿剂在药学上可接受的制剂中共配制，并施用所述制剂至超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者以诱导体重减轻和治疗肥胖症相关的共病。
[0522] 在再一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与食欲抑制剂在药学上可接受的制剂中共配制，并施用所述制剂至超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者以诱导体重减轻和治疗肥胖症相关的共病。
[0523] 在另一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与大麻素受体拮抗剂在药学上可接受的制剂中共配制，并施用所述制剂至超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者以诱导体重减轻和治疗肥胖症相关的共病。
[0524] 在又一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与抗胆固醇血活性成分在药学上可接受的制剂中共配制，并施用所述制剂至超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者以诱导体重减轻和治疗肥胖症相关的共病。
[0525] 在再一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与抗高血压活性成分在药学上可接受的制剂中共配制，并施用所述制剂至超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者以诱导体重减轻和治疗肥胖症相关的共病。
[0526] 在另一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与胰岛素增敏活性成分在药学上可接受的制剂中共配制，并施用所述制剂至超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者以诱导体重减轻和治疗肥胖症相关的共病。
[0527] 在又一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与抗炎活性成分在药学上可接受的制剂中共配制，并施用所述制剂至超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者以诱导体重减轻和治疗肥胖症相关的共病。
[0528] 在再一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与抗抑郁活性成分在药学上可接受的制剂中共配制，并施用所述制剂至超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者以诱导体重减轻和治疗肥胖症相关的共病。
[0529] 在另一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与抗癫痫在药学上可接受的制剂中共配制，并施用所述制剂至超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者以诱导体重减轻和治疗肥胖症相关的共病。
[0530] 在又一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与减少动脉粥样硬化斑块的发病率的活性成分在药学上可接受的制剂中共配制，并施用所述制剂至超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者以诱导体重减轻和治疗肥胖症相关的共病。
[0531] 在再一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与降低甘油三酯的循环浓度的活性成分在药学上可接受的制剂中共配制，并施用所述制剂至超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者以诱导体重减轻和治疗肥胖症相关的共病。
[0532] 通过施用有效量的选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的口服剂型以实现降低超重、肥胖症倾向或肥胖的受治疗者的循环甘油三酯。
[0533] 选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的口服剂型可以用于对有相应需要的超重或肥胖症倾向的受治疗者施用治疗有效量的KATP通道开放剂以保持体重，如一旦体重有所损失，当另一种选择是恢复体重时，则优选保持肥胖受治疗者的体重。
[0534] 在本发明的另一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与治疗肥胖症的药物共配制。可以配制这种复合制剂用于每24小时口服施用一次、用于延迟释放该活性成分直至胃通过完成、并且用于在2至24小时的期间内持续释放该活性成分。这种肥胖症治疗药物包括但不限于盐酸西布曲明(5-30mg)、奥利司他(50-360mg)、盐酸苯丁胺或树脂复合物(15至40mg)、唑尼沙胺(100至600mg)、托吡酯(64至400mg)、盐酸纳曲酮(50至600mg)、或利莫那班(5至20mg)。
[0535] 在进一步的实施方案中，该复合制剂包含选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂将与治疗肥胖症的药物。可以配制这种复合制剂用于每24小时口服施用两次、用于延迟释放该活性成分直至胃通过完成、并且用于在2至12小时的期间内持续释放该活性成分。这种肥胖症治疗药物包括但不限于盐酸西布曲明(2.5至15mg)、奥利司他(25至180mg)、盐酸苯丁胺或树脂复合物(7.5至20mg)、唑尼沙胺(50至300mg)、托吡酯(32至
200mg)、盐酸纳曲酮(25至300mg)、或利莫那班(2.5至10mg)。
200mg)、盐酸纳曲酮(25至300mg)、或利莫那班(2.5至10mg)。
[0536] 在本发明的另一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与治疗肥胖症、糖尿病、代谢综合征或肥胖症相关的共病的药物共配制。治疗这些病症的这种药物包括具有下述作用的药物：激动α1去甲肾上腺素能受体；激动β2去甲肾上腺素能受体；刺激去甲肾上腺素释放；阻断去甲肾上腺素能摄取；刺激5-HT释放；阻断5-HT释放；是血清素(5-羟色胺)2C受体激动剂；拮抗乙酰-CoA羧化酶2；激动D1受体；拮抗H3受体、是瘦素类似物；激动该瘦素受体、使CNS组织对瘦素的作用敏感；激动MC4受体；激动NPY-Y1；激动NPY-Y2；激动NPY-Y4；激动NPY-Y5；拮抗MCH受体；阻断CRH-BP；激动CRH受体；激动尿皮质素(urocortin)受体、拮抗甘丙肽受体；拮抗食欲肽受体；激动CART受体；IV
激动胰淀素受体；激动Apo(A )受体；拮抗CB-1受体；是αMSH类似物；抑制PTP-1B；拮抗PPARγ受体；是短效溴麦角环肽；激动生长抑素；增加脂连蛋白；增加CCK活性；增加PYY活性；增加GLP-1活性；减少生长素释放肽活性；是选择性的B3模拟物或激动剂；激动甲状腺受体；抑制胃肠道脂酶或其他消化酶；阻断饮食脂肪的吸收；或阻断新生脂肪酸合成。此外，这种治疗肥胖症的药物可以包括但不限于那些拮抗或激动11B羟基类固醇脱氢酶1型的功能或表达；乙酰CoA羧化酶1；ADAM12、解聚素和金属蛋白酶家族或其更短分泌的形式的成员12；血管紧张素原；脂肪细胞类脂结合的蛋白质；脂肪细胞脂肪酸结合蛋白质；肾上腺素能受体；刺激酰化作用的蛋白质；蛙皮素受体亚型-3；C/EBP、CCAAT/增强剂结合蛋白；
可卡因和苯异丙胺调节的转录物；胆囊收缩素；胆囊收缩素A受体；CD36、脂肪酸移位酶；
促肾上腺素皮质激素-释放激素；二酰基甘油酰基转移酶；E2F转录因子；真核细胞翻译起始因子4e结合蛋白1；雌激素受体；脂肪酸合酶；纤维母细胞生长因子；叉头框(forkhead box)C2；葡萄糖依赖型促胰岛素肽；GIP受体；抑制性G蛋白α-亚单位；高血糖素样肽-1；
GLP-1受体；甘油-3-磷酸乙酰转移酶；甘油-3-磷酸乙酰脱氢酶；刺激性G蛋白α-亚单位；高迁移率组磷蛋白亚型I-C；激素敏感性脂酶；诱生型一氧化氮合酶；詹纳斯激酶；脂蛋白脂酶；黑皮质素-3受体；黑皮质素-4受体；线粒体GPAT；金属硫蛋白-I和-II；无义(nescient)螺旋-环-螺旋2；神经肽Y；神经肽Y-1受体；神经肽Y-2受体；神经肽Y-3受体；神经肽Y-5受体；纤溶酶原激活因子抑制剂-1；PPAR辅助激活因子1；过氧化物酶体增殖物激活受体拮抗剂；前阿黑皮素原；蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB；蛋白质激酶A的IIβ调节亚单位；视黄素类X受体；类固醇生成因子1；single-minded 1；甾醇调节元素结合蛋白；
酪氨酸羟化酶；甲状腺激素受体a2；解偶联蛋白；神经生长因子诱导的蛋白；亮氨酸拉链转录因子；a-黑素细胞刺激的激素。
激动胰淀素受体；激动Apo(A )受体；拮抗CB-1受体；是αMSH类似物；抑制PTP-1B；拮抗PPARγ受体；是短效溴麦角环肽；激动生长抑素；增加脂连蛋白；增加CCK活性；增加PYY活性；增加GLP-1活性；减少生长素释放肽活性；是选择性的B3模拟物或激动剂；激动甲状腺受体；抑制胃肠道脂酶或其他消化酶；阻断饮食脂肪的吸收；或阻断新生脂肪酸合成。此外，这种治疗肥胖症的药物可以包括但不限于那些拮抗或激动11B羟基类固醇脱氢酶1型的功能或表达；乙酰CoA羧化酶1；ADAM12、解聚素和金属蛋白酶家族或其更短分泌的形式的成员12；血管紧张素原；脂肪细胞类脂结合的蛋白质；脂肪细胞脂肪酸结合蛋白质；肾上腺素能受体；刺激酰化作用的蛋白质；蛙皮素受体亚型-3；C/EBP、CCAAT/增强剂结合蛋白；
可卡因和苯异丙胺调节的转录物；胆囊收缩素；胆囊收缩素A受体；CD36、脂肪酸移位酶；
促肾上腺素皮质激素-释放激素；二酰基甘油酰基转移酶；E2F转录因子；真核细胞翻译起始因子4e结合蛋白1；雌激素受体；脂肪酸合酶；纤维母细胞生长因子；叉头框(forkhead box)C2；葡萄糖依赖型促胰岛素肽；GIP受体；抑制性G蛋白α-亚单位；高血糖素样肽-1；
GLP-1受体；甘油-3-磷酸乙酰转移酶；甘油-3-磷酸乙酰脱氢酶；刺激性G蛋白α-亚单位；高迁移率组磷蛋白亚型I-C；激素敏感性脂酶；诱生型一氧化氮合酶；詹纳斯激酶；脂蛋白脂酶；黑皮质素-3受体；黑皮质素-4受体；线粒体GPAT；金属硫蛋白-I和-II；无义(nescient)螺旋-环-螺旋2；神经肽Y；神经肽Y-1受体；神经肽Y-2受体；神经肽Y-3受体；神经肽Y-5受体；纤溶酶原激活因子抑制剂-1；PPAR辅助激活因子1；过氧化物酶体增殖物激活受体拮抗剂；前阿黑皮素原；蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB；蛋白质激酶A的IIβ调节亚单位；视黄素类X受体；类固醇生成因子1；single-minded 1；甾醇调节元素结合蛋白；
酪氨酸羟化酶；甲状腺激素受体a2；解偶联蛋白；神经生长因子诱导的蛋白；亮氨酸拉链转录因子；a-黑素细胞刺激的激素。
[0537] 在本发明的另一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与治疗糖尿病的药物共配制。可以配制这种复合制剂用于每24小时口服施用一次、用于延迟释放该活性成分直至胃通过完成、并且用于在2至24小时的期间内持续释放该活性成分。这种治疗糖尿病的药物包括但不限于阿卡波糖(50至300mg)、米格列醇(25至300mg)、盐酸二甲双胍(300至2000mg)、瑞格列奈(1至16mg)、那格列奈(200至400mg)、罗格列酮(rosiglitizone)(5至50mg)。
[0538] 在进一步的实施方案中，可以配制这种复合制剂用于每24小时口服施用两次、用于延迟释放该活性成分直至胃通过完成、并且用于在2至12小时的期间内持续释放该活性成分。这种治疗糖尿病的药物包括但不限于阿卡波糖(25至150mg)、米格列醇(12.5至150mg)、盐酸二甲双胍(150至1000mg)、瑞格列奈(0.5至8mg)、那格列奈(100至200mg)、罗格列酮(rosiglitizone)(2.5至25mg)。
[0539] 在本发明的又一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与治疗升高胆固醇的药物共配制。可以配制这种复合制剂用于每24小时口服施用一次、用于延迟释放该活性成分直至胃通过完成、并且用于在2至24小时的期间内持续释放该活性成分。这种治疗升高胆固醇的药物包括但不限于普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗伐他汀或洛伐他汀(10至80mg)。
[0540] 在进一步的实施方案中，可以配制这种复合制剂用于每24小时口服施用两次、用于延迟释放该活性成分直至胃通过完成、并且用于在2至12小时的期间内持续释放该活性成分。这种治疗升高胆固醇的药物包括但不限于普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗伐他汀或洛伐他汀(5至40mg)。
[0541] 在本发明的再一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与治疗抑郁的药物共配制。可以配制这种复合制剂用于每24小时口服施用一次、用于延迟释放该活性成分直至胃通过完成、并且用于在2至24小时的期间内持续释放该活性成分。这种治疗抑郁的药物包括但不限于氢溴酸西酞普兰(10至80mg)、氢溴酸依他普仑(5至40mg)、马来酸氟伏沙明(25至300mg)、盐酸帕罗西汀(12.5至75mg)、盐酸氟西汀(30至100mg)、盐酸舍曲林(setraline)(25至200mg)、盐酸阿米替林(10至200mg)、盐酸地昔帕明(10至300mg)、盐酸去甲替林(10至150mg)、盐酸度洛西汀(20至210mg)、盐酸文拉法辛(37.5至150mg)、硫酸苯乙肼(10至30mg)、盐酸安非他酮(200至400mg)、或米氮平(7.5至90mg)。
[0542] 在进一步的实施方案中，可以配制这种复合制剂用于每24小时口服施用两次、用于延迟释放该活性成分直至胃通过完成、并且用于在2至12小时的期间内持续释放该活性成分。这种治疗抑郁的药物包括但不限于氢溴酸西酞普兰(5至40mg)、氢溴酸依他普仑(2.5至20mg)、马来酸氟伏沙明(12.5至150mg)、盐酸帕罗西汀(6.25至37.5mg)、盐酸氟西汀(15至50mg)、盐酸舍曲林(setraline)(12.5至100mg)、盐酸阿米替林(5至100mg)、盐酸地昔帕明(5至150mg)、盐酸去甲替林(5至75mg)、盐酸度洛西汀(10至100mg)、盐酸文拉法辛(18至75mg)、硫酸苯乙肼(5至15mg)、盐酸安非他酮(100至200mg)、或米氮平(4至45mg)。
[0543] 在本发明的另一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与治疗高血压的药物共配制。可以配制这种复合制剂用于每24小时口服施用一次、用于延迟释放该活性成分直至胃通过完成、并且用于在2至24小时的期间内持续释放该活性成分。这种治疗高血压的药物包括但不限于马来酸依那普利(2.5至40mg)、卡托普利(2.5至150mg)、赖诺普利(10至40mg)、盐酸贝那普利(benzaepril)(10至80mg)、盐酸喹那普利(10至80mg)、培哚普利特丁胺盐(4至8mg)、雷米普利(1.25至20mg)、群多普利(1至8mg)、福辛普利钠(10至80mg)、盐酸莫西普利(5至20mg)、氯沙坦钾(25至200mg)、依贝沙坦(75至600mg)、缬沙坦(40至600mg)、坎地沙坦酯(4至64mg)、奥美沙坦酯(medoxamil)(5至
80mg)、替米沙坦(20至160mg)、甲磺酸依普沙坦(75至600mg)、阿替洛尔(25至200mg)、盐酸普萘洛尔(10至180mg)、酒石酸、琥珀酸或富马酸美托洛尔(25至400mg)、纳多洛尔(20至160mg)、盐酸倍他洛尔(10至40mg)、盐酸醋丁洛尔(200至800mg)、吲哚洛尔(5至
20mg)、富马酸比索洛尔(5至20mg)、硝苯地平(15至100mg)、非洛地平(2.5至20mg)、苯磺酸氨氯地平(2.5至20mg)、尼卡地平(10至40mg)、尼索地平(10至80mg)、盐酸特拉唑嗪(1至20mg)、甲磺酸多沙唑嗪(doxasoxin)(4至16mg)、盐酸哌唑嗪(2.5至10mg)、或盐酸阿夫唑嗪(10至20mg)。
80mg)、替米沙坦(20至160mg)、甲磺酸依普沙坦(75至600mg)、阿替洛尔(25至200mg)、盐酸普萘洛尔(10至180mg)、酒石酸、琥珀酸或富马酸美托洛尔(25至400mg)、纳多洛尔(20至160mg)、盐酸倍他洛尔(10至40mg)、盐酸醋丁洛尔(200至800mg)、吲哚洛尔(5至
20mg)、富马酸比索洛尔(5至20mg)、硝苯地平(15至100mg)、非洛地平(2.5至20mg)、苯磺酸氨氯地平(2.5至20mg)、尼卡地平(10至40mg)、尼索地平(10至80mg)、盐酸特拉唑嗪(1至20mg)、甲磺酸多沙唑嗪(doxasoxin)(4至16mg)、盐酸哌唑嗪(2.5至10mg)、或盐酸阿夫唑嗪(10至20mg)。
[0544] 在进一步的实施方案中，可以配制这种复合制剂用于每24小时口服施用两次、用于延迟释放该活性成分直至胃通过完成、并且用于在2至12小时的期间内持续释放该活性成分。这种治疗高血压的药物包括但不限于马来酸依那普利(1.25至20mg)、卡托普利(2至75mg)、赖诺普利(5至20mg)、盐酸贝那普利(benzaepril)(5至40mg)、盐酸喹那普利(5至40mg)、培哚普利特丁胺盐(2至4mg)、雷米普利(1至10mg)、群多普利(1至4mg)、福辛普利钠(5至40mg)、盐酸莫西普利(2.5至10mg)、氯沙坦钾(12.5至100mg)、依贝沙坦(37.5至300mg)、缬沙坦(20至300mg)、坎地沙坦酯(2至32mg)、奥美沙坦酯(medoxamil)(2.5至40mg)、替米沙坦(10至80mg)、甲磺酸依普沙坦(37.5至300mg)、阿替洛尔(12.5至100mg)、盐酸普萘洛尔(5至90mg)、酒石酸、琥珀酸或富马酸美托洛尔(12.5至200mg)、纳多洛尔(10至80mg)、盐酸倍他洛尔(5至20mg)、盐酸醋丁洛尔(100至400mg)、吲哚洛尔(2.5至10mg)、富马酸比索洛尔(2.5至10mg)、硝苯地平(7.5至50mg)、非洛地平(1至10mg)、苯磺酸氨氯地平(1至10mg)、尼卡地平(5至20mg)、尼索地平(5至40mg)、盐酸特拉唑嗪(1至10mg)、甲磺酸多沙唑嗪(doxasoxin)(2至8mg)、盐酸哌唑嗪(1至5mg)、或盐酸阿夫唑嗪(5至10mg)。
[0545] 在本发明的又一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与利尿剂共配制。可以配制这种复合制剂用于每24小时口服施用一次、用于延迟释放该活性成分直至胃通过完成、并且用于在2至24小时的期间内持续释放该活性成分。这种利尿剂包括但不限于盐酸阿米洛利(1至10mg)、螺内酯(10至100mg)、氨苯碟啶(25至200mg)、布美他尼(0.5至4mg)、呋塞米(10至160mg)、依他尼酸或依他尼酸钠(10至50mg)、托拉赛米(tosemide)(5至100mg)、氯噻酮(10至200mg)、吲达帕胺(1至5mg)、氢氯噻嗪(10至100mg)、氯噻嗪(50至500mg)、苄氟噻嗪(5至25mg)、氢氟噻嗪(10至50mg)、甲氯噻嗪(mythyclothiazide)(1至5mg)和泊利噻嗪(1至10mg)。
[0546] 在进一步的实施方案中，可以配制这种复合制剂用于每24小时口服施用两次、用于延迟释放该活性成分直至胃通过完成、并且用于在2至12小时的期间内持续释放该活性成分。这种利尿剂包括但不限于盐酸阿米洛利(0.5至5mg)、螺内酯(5至50mg)、氨苯碟啶(12至100mg)、布美他尼(0.2至2mg)、呋塞米(5至80mg)、依他尼酸或依他尼酸钠(5至25mg)、托拉赛米(tosemide)(2至50mg)、氯噻酮(5至100mg)、吲达帕胺(0.5至2.5mg)、氢氯噻嗪(5至50mg)、氯噻嗪(25至250mg)、苄氟噻嗪(2至12.5mg)、氢氟噻嗪(5至25mg)、甲氯噻嗪(mythyclothiazide)(0.5至2.5mg)和泊利噻嗪(0.5至5mg)。
[0547] 在本发明的再一个实施方案中，将选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂与治疗炎症或疼痛的药物共配制。可以配制这种复合制剂用于每24小时口服施用一次、用于延迟释放该活性成分直至胃通过完成、并且用于在2至24小时的期间内持续释放该活性成分。这种治疗炎症或疼痛的药物包括但不限于阿司匹林(100至1000mg)、盐酸曲马多(25至150mg)、加巴喷丁(100至800mg)、对乙酰氨基酚(100至1000mg)、卡马西平(100至400mg)、布洛芬(100至1600mg)、酮洛芬(12至200mg)、非诺洛芬钠(fenprofen sodium)(100至600mg)、氟比洛芬钠或氟比洛芬(50至200mg)、或这些与类固醇或阿司匹林的组合。
[0548] 在进一步的实施方案中，可以配制这种复合制剂用于每24小时口服施用两次、用于延迟释放该活性成分直至胃通过完成、并且用于在2至12小时的期间内持续释放该活性成分。这种治疗炎症或疼痛的药物包括但不限于阿司匹林(50至650mg)、盐酸曲马多(12至75mg)、加巴喷丁(50至400mg)、对乙酰氨基酚(50至500mg)、卡马西平(50至200mg)、布洛芬(50至800mg)、酮洛芬(6至100mg)、非诺洛芬钠(fenprofen)(50至300mg)、氟比洛芬钠或氟比洛芬(25至100mg)、或这些与类固醇或阿司匹林的组合。
[0549] 诱导超重或肥胖的受治疗者超过初始体内脂肪量25％的损失的方法可以通过延长施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的口服剂型实现。
[0550] 诱导超重或肥胖的受治疗者超过初始体内脂肪量50％的损失的方法可以通过延长施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的口服剂型实现。
[0551] 诱导超重或肥胖的受治疗者超过初始体内脂肪量75％的损失的方法可以通过延长施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的口服剂型实现。
[0552] 诱导超重或肥胖的受治疗者优选内脏脂肪损失的方法可以通过延长施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的口服剂型实现。
[0553] 诱导超重或肥胖的受治疗者体内脂肪的损失和循环甘油三酯的降低的方法可以通过延长施用选自式I-VIII的化合物盐的KATP通道开放剂的口服剂型实现。
[0554] 在一些实施方案中，本发明提供盐的多晶型物，所述盐包括二氮嗪和选自由碱金属和包含叔胺或季铵基的化合物组成的组的阳离子。在一些实施方案中，所述阳离子是胆碱。
[0555] 在又一些实施方案中，所述二氮嗪胆碱盐的多晶型物是在2θ值(CuKα、40kV、40mA)为约9.8、10.5、14.9、17.8、17.9、18.5、19.5、22.1、22.6、26.2、29.6和31.2度时在XRPD图中具有特征峰的形式A。
[0556] 在另一些实施方案中，所述二氮嗪胆碱盐的多晶型物是在2θ值(CuKα、40kV、40mA)为约8.9、10.3、12.0、18.3、20.6、24.1、24.5、26.3、27.1和28.9度时在XRPD图中具有特征峰的形式B。
[0557] 在再一些实施方案中，所述二氮嗪胆碱盐的多晶型物是在2926、2654、1592、1449-1和1248cm 具有特征红外吸收的形式A。
[0558] 在另一些实施方案中，所述二氮嗪胆碱盐的多晶型物是在3256、2174、2890、1605、-11463和1235cm 具有特征红外吸收的形式B。
[0559] 在一些实施方案中，所述二氮嗪的多晶型物包括作为阳离子的钾。
[0560] 在一些实施方案中，所述二氮嗪钾盐的多晶型物是在2θ值(Cu Kα、40kV、40mA)为 约 6.0、8.1、16.3、17.7、18.6、19.1、22.9、23.3、23.7、24.7、25.4、26.1、28.2、29.6 和30.2度时在XRPD图中具有特征峰的形式A。
[0561] 在另一些实施方案中，所述二氮嗪钾盐的多晶型物是在2θ值(Cu Kα、40kV、40mA)为约8.5、10.8、16.9、18.2、21.6、25.5、26.1和28.9度时在XRPD图中具有特征峰的形式B。
[0562] 在又一些实施方案中，所述二氮嗪钾盐的多晶型物是在2θ值(Cu Kα、40kV、40mA)为约5.7、6.1、17.9、23.9、25.1和37.3度时在XRPD图中具有特征峰的形式C。
[0563] 在再一些实施方案中，所述二氮嗪钾盐的多晶型物是在2θ值(Cu Kα、40kV、40mA)为约5.7、6.2、8.1、8.5、8.8、16.9、18.6、23.2、24.5、25.8和26.1度时在XRPD图中具有特征峰的形式D。
[0564] 在又一些实施方案中，所述二氮嗪钾盐的多晶型物是在2θ值(Cu Kα、40kV、40mA)为约6.7、7.1、14.1和21.2度时在XRPD图中具有特征峰的形式E。
[0565] 在再一些实施方案中，所述二氮嗪钾盐的多晶型物是在2θ值(Cu Kα、40kV、40mA)为约8.5、9.0、18.7、20.6、23.5、27.5和36.3度时在XRPD图中具有特征峰的形式F。
[0566] 在另一些实施方案中，所述二氮嗪钾盐的多晶型物是在2θ值(Cu Kα、40kV、40mA)为约5.2、5.5、13.1、16.5、19.3、22.8、24.8、26.4、28.7和34.1度时在XRPD图中具有特征峰的形式G。
[0567] 在一些实施方案中，所述二氮嗪钾盐的多晶型物是在1503、1374、1339、1207、-11131、1056和771cm 具有特征红外吸收的形式A。
[0568] 在又一些实施方案中，所述二氮嗪钾盐的多晶型物是在1509、1464、1378和-11347cm 具有特征红外吸收的形式B。
[0569] 在再一些实施方案中，所述二氮嗪钾盐的多晶型物是在1706、1208、1146和-1746cm 具有特征红外吸收的形式C。
[0570] 在另一些实施方案中，所述二氮嗪钾盐的多晶型物是在1595、1258、1219和-1890cm 具有特征红外吸收的形式D。
[0571] 在又一些实施方案中，所述二氮嗪钾盐的多晶型物是在1550、1508、1268、1101和-11006cm 具有特征红外吸收的形式E。
[0572] 在再一些实施方案中，所述二氮嗪钾盐的多晶型物是在1643、1595、1234、1145和-1810cm 具有特征红外吸收的形式F。
[0573] 在又一些实施方案中，所述二氮嗪钾盐的多晶型物是在1675、1591、1504、1458、1432、1266、999、958、905和872cm-1具有特征红外吸收的形式G。
[0574] 在一些实施方案中，所述二氮嗪胆碱盐的多晶型物是具有大致如图16(a)所示在XRPD图中的特征峰和大致如图17(a)所示NMR光谱的形式A。
[0575] 在一些实施方案中，所述二氮嗪胆碱盐的多晶型物是具有大致如图16(c)所示在XRPD图中的特征峰和大致如图17(b)所示NMR光谱的形式B。
[0576] 在一些实施方案中，所述二氮嗪钾盐包括一种或多种形式A-G，其中形式A-G各自具有大致如图18-19所示在XRPD图中的特征峰。
[0577] 在本发明的一些实施方案中，提供了用于制备二氮嗪胆碱盐的方法，所述方法包括使二氮嗪悬浮于溶剂中(例如醇，如甲醇、i-BuOH、i-AmOH、t-BuOH等、酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮等)、然后与胆碱盐(例如氢氧化胆碱)混合、在能足够引起该二氮嗪胆碱盐的形成和沉淀的条件下将共溶剂(例如MTBE、EtOA、IPA、c-己烷、庚烷、甲苯、CH2Cl2、二氧六环等)加至该悬浮液、以及收获该沉淀物以提供所述二氮嗪胆碱盐。
[0578] 在一些实施方案中，所述溶剂是四氢呋喃。在又一些实施方案中，所述溶剂是2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。
[0579] 在一些实施方案中，所述二氮嗪和所述溶剂以约1g二氮嗪/mL溶剂至约1g二氮嗪/5mL溶剂的比率存在。在另一些实施方案中，所述二氮嗪和所述溶剂以约1g二氮嗪/3mL溶剂的比率存在。
[0580] 在一些实施方案中，所述胆碱盐是MeOH溶液。在另一些实施方案中，所述胆碱盐是在MeOH中的约45％(例如40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％)的氢氧化胆碱溶液。
[0581] 在一些实施方案中，所述胆碱盐以二氮嗪的1当量加入。
[0582] 在一些实施方案中，所述共溶剂是MTBE。
[0583] 在一些实施方案中，加入的共溶剂量与所述溶剂量的比例约为3∶14(溶剂∶共溶剂)(例如3∶12、3∶13、3∶14、3∶15、3∶16)。
[0584] 在一些实施方案中，制备二氮嗪胆碱盐的方法包括所述收获步骤之前用二氮嗪胆碱盐多晶形式B的引晶的步骤。
[0585] 在制备二氮嗪胆碱盐的方法的一些实施方案中，所述盐包括多晶形式B而几乎没有多晶形式A，其中所述的多晶形式B在2θ值(Cu Kα、40kV、40mA)为约8.5、10.8、16.9、18.2、21.6、25.5、26.1和28.9度时在XRPD图中具有特征峰。
[0586] 在治疗肥胖受治疗者的肥胖症或肥胖症相关的共病的方法的一些实施方案中，所述化合物是式V的化合物。
[0587] 在治疗肥胖受治疗者的肥胖症或肥胖症相关的共病的方法的一些实施方案中，所述化合物是式VI的化合物。
[0588] 在治疗肥胖受治疗者的肥胖症或肥胖症相关的共病的方法的一些实施方案中，所述化合物是式VII的化合物。
[0589] 在治疗肥胖受治疗者的肥胖症或肥胖症相关的共病的方法的一些实施方案中，所述化合物是式VIII的化合物。
[0590] 在治疗肥胖受治疗者的肥胖症或肥胖症相关的共病的方法的一些实施方案中，所述方法进一步包含施用选自由下述药物组成的组的药物：西布曲明、奥利司他、利莫那班、食欲抑制剂、非噻嗪类利尿剂、降低胆固醇的药物、升高HDL胆固醇的药物、降低LDL胆固醇的药物、降低血压的药物、抗抑郁的药物、抗癫痫的药物、抗炎药物、食欲抑制剂的药物、降低循环甘油三酯的药物、和用于诱导肥胖或超重的受治疗者体重减轻的药物。
[0591] 在治疗肥胖受治疗者的肥胖症或肥胖症相关的共病的方法的一些实施方案中，所述方法进一步包含施用不同于KATP通道开放剂的药物活性剂。在一些实施方案中，所述的其他药物活性剂是用于治疗由选自下述病症组成的组的药剂：肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、高血压、抑郁症、高胆固醇、液体潴留、肥胖症相关的共病、局部缺血和再灌注损伤、癫痫、认知障碍、精神分裂症、躁狂症、其他精神病症等。
[0592] 在治疗患有或有风险患有阿尔茨海默病(AD)的受治疗者的方法的一些实施方案中，所述方法包括对受治疗者施用治疗有效量的包含本文提供的盐的二氮嗪盐。在治疗患有或有风险患有AD的受治疗者的方法的一些实施方案中，所述方法包括对受治疗者施用治疗有效量的根据任何式I-VIII的化合物。在一些实施方案中，所述化合物是二氮嗪或其盐。
[0593] AD是神经退行性疾病，其神经病理学的特征在于：通过皮质脑区域和缘脑区域以及突触与神经元的损失、细胞内神经纤维的缠结和细胞外淀粉样斑块的异常积累。AD进一步的特征在于：显著的认知和记忆障碍。β淀粉样斑块从β淀粉样肽(即“Aβ”H-Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Oly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met--VaI-GIy-GIy-VaI-VaI-IIe-AIa-OH，SEQID号：_)(不是1-40就是1-42肽)中形成，所述β淀粉样肽在γ分泌酶的断裂之后从淀粉样前体蛋白质中释放。除形成斑块之外，所述β淀粉样肽作为单体或作为短期存在的低聚物中间体是细胞毒性的。β淀粉样肽(单体、二聚物或低聚物)可以在CSF(脑脊液)和血清中被识别。淀粉样血管病的特征在于Aβ沉积，且可以有助于AD发作前的脑血管异常。
[0594] 通过参考下述非限制性的实施例，对本发明进行描述。
[0595] 实施例
[0596] A.包含钾ATP通道激活剂的制剂
[0597] 1.二氮嗪盐或其衍生物的压制片制剂
[0598] 将约15-30％重量的二氮嗪盐或其衍生物与约55-80％重量的羟丙基甲基纤维素、约3-10重量/体积％的乙基纤维素和各自少于3％重量的硬脂酸镁(作为润滑剂)和滑石(作为助流剂)混合。混合物用以制备在Reddy等，AAPSPharm Sci Tech，4(4)：1-9(2003)中描述的压制片。该片剂可以用下文讨论用于微粒的薄膜进行包衣。
[0599] 包含100mg二氮嗪盐或其衍生物的片剂也包含约400mg羟丙基纤维素和10mg乙基纤维素。包含50mg二氮嗪盐或其衍生物的片剂也包含约200mg羟丙基纤维素和5mg乙基纤维素。包含25mg二氮嗪盐或其衍生物的片剂也包含约100mg羟丙基纤维素和2.5mg乙基纤维素。
[0600] 2.包封的二氮嗪盐或其衍生物的包衣微粒制剂
[0601] 根据众所周知的方法(参见如美国专利第6,022,562号)将二氮嗪盐或其衍生物包封成微粒。在颗粒机的辅助下形成包含单独二氮嗪盐或其衍生物或其与一种或多种适合的赋形剂组合的、直径在100和500微米之间的微粒，然后将其筛分至具有适当大小的分离的微粒。使用商品化的仪器(如Uniglatt喷雾包衣机)通过喷雾干燥用薄膜对微粒进行包衣。所述薄膜包含乙基纤维素、纤维素醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚丙稀酰胺。用于所述薄膜的包衣溶液可以包括增塑剂，其可以是蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯和水杨酸。包衣溶液也可以包括润滑剂，其可以是硬脂酸镁、油酸钠、或聚氧乙烯化脱水山梨糖醇月桂酸酯。包衣溶液可以进一步包括赋形剂如滑石、胶体二氧化硅或两者的混合物，其是以1.5％至3％重量加入以防止该薄膜包衣的颗粒结块。
[0602] 3.用于控制释放二氮嗪或衍生物的制剂
[0603] 3.1.用于控制释放的二氮嗪或其衍生物的片剂形式的配制
[0604] 混合之前，所述活性成分和羟丙基甲基纤维素(Dow Methocel K4M P)都通过ASTM80目筛。1份二氮嗪或其衍生物与4份羟丙基纤维素形成混合物。完全混合后，缓慢地加入足够体积的作为制粒剂的乙基纤维素乙醇溶液。在每片最后制剂中乙基纤维素的量是约
1/10份。由混合所述制粒剂产生的结块通过22/44目筛分。所得的颗粒于40℃干燥12小时，然后于室温在干燥器中放置12小时。一旦干燥，将保留在44号筛上的颗粒与15％细粉(通过44号筛的颗粒)混合。分别以2％重量加入作为助流剂和润滑剂的滑石和硬脂酸镁。也加入着色剂。通过单冲压片机压制所述片剂。
1/10份。由混合所述制粒剂产生的结块通过22/44目筛分。所得的颗粒于40℃干燥12小时，然后于室温在干燥器中放置12小时。一旦干燥，将保留在44号筛上的颗粒与15％细粉(通过44号筛的颗粒)混合。分别以2％重量加入作为助流剂和润滑剂的滑石和硬脂酸镁。也加入着色剂。通过单冲压片机压制所述片剂。
[0605] 3.2.提供控制释放的二氮嗪或其衍生物的压制片形式的配制
[0606] 将20-40％重量的二氮嗪或其衍生物与30％重量的羟丙基纤维素(DowMethocel K100LV P)和20-40％重量的极细乳糖混合。加入水，将所述混合物进行制粒。将经制粒的混合物进行湿研磨，然后于110℃干燥12小时。将经干燥的化合物进行干研磨。研磨后，加入25％重量的乙基纤维素树脂，继而加入0.5％重量硬脂酸镁。也加入着色剂。施用单冲压片机压制所述片剂(Dasbach等，Poster at AAPS Annual Meeting Nov.10-14(2002))。
[0607] 3.3.提供控制释放的二氮嗪或其衍生物的压制包衣片形式的配制
[0608] 通过将100mg二氮嗪盐或其衍生物与10mg乙基纤维素(Dow Ethocel10FP)混合、或通过将75mg二氮嗪或其衍生物与25mg乳糖和10mg乙基纤维素(Dow Ethocel 10FP)混合、或通过将50mg二氮嗪或其衍生物与50mg乳糖和10mg乙基纤维素(Dow Ethocel
10FP)混合，配制片芯片剂。用凹面模具在自动化冲压下形成所述片芯片剂。应用由
400mg聚氧化乙烯(Union Carbide POLYOX WSR Coagulant)组成的压制包衣，且被压制至
3000psi(Dasbach等，Poster at AAPS Annual Meeting，Oct.26-30(2003))。
10FP)混合，配制片芯片剂。用凹面模具在自动化冲压下形成所述片芯片剂。应用由
400mg聚氧化乙烯(Union Carbide POLYOX WSR Coagulant)组成的压制包衣，且被压制至
3000psi(Dasbach等，Poster at AAPS Annual Meeting，Oct.26-30(2003))。
[0609] 3.4.提供控制释放的二氮嗪或其衍生物的控释片剂化形式的配制
[0610] 3.4.1.控释制剂
[0611] 开发并就制备片剂化制剂的药学领域的那些技术人员已知的多种特性考察了二氮嗪胆碱盐的控释片制剂，所述特性包括例如制备的容易性和一致性、外观(例如光泽、可压性、显微外观)和溶出特性(如溶出速率、级数和程度)。在压制机上单独制备片剂，其中压制前称量出达到期望总片重的二氮嗪胆碱盐和赋形剂的最后共混物。如表2所示，制剂A-H、J和L包含作为胆碱盐形式的50.0mg二氮嗪(即存在共72.5mg二氮嗪胆碱盐)、和制剂I和K包含作为胆碱盐形式的200.0mg二氮嗪(即存在共290.0mg二氮嗪胆碱盐)。制备制剂L是技术人员可获得的示例性的制备方法。对于制剂L，用约300rpm的旋转混合器转速和约3000rpm的切碎机转速在KG-5混合钵中将二氮嗪胆碱盐、滑石和约一半的胶体二氧化硅(Cab-o-sil)混合4分钟。所述混合物通过装备有024R筛、正方形边缘的桨和
0.175”衬垫(spacer)的粉碎机(co-mil)。在8-qt V-壳共混机中将已通过#20目手动筛的Emcompress加入至经研磨的混合物中，共混约10分钟。将已通过#20目手动筛的PEO N750和PEO 303加入至所述共混物中，共混约10分钟。将已通过#20目手动筛的Pruv和剩余的Cab-o-sil，共混约5分钟。使用0.2220”x 0.5720”囊片状设备(套件#21)对所述共混物进行冲压(Manesty Beta Press)。
0.175”衬垫(spacer)的粉碎机(co-mil)。在8-qt V-壳共混机中将已通过#20目手动筛的Emcompress加入至经研磨的混合物中，共混约10分钟。将已通过#20目手动筛的PEO N750和PEO 303加入至所述共混物中，共混约10分钟。将已通过#20目手动筛的Pruv和剩余的Cab-o-sil，共混约5分钟。使用0.2220”x 0.5720”囊片状设备(套件#21)对所述共混物进行冲压(Manesty Beta Press)。
[0612] 表2.二氮嗪胆碱盐的示例性制剂
[0613]
[0614]
[0615]
[0616]
[0617]
[0618] 含有制剂A的片剂的显微研究揭示了所述二氮嗪胆碱盐的粒状结构，且在制剂A中加载29％的二氮嗪胆碱盐时所述共混物具有流动性差的特征。此外，二氮嗪胆碱的加载在制剂B中减少。发现约6mm×15mm的囊片状设备能产生可接受的片剂形状、光泽、和压制容易性。然而，制剂B也显示较差的共混流动。
[0619] 结合至所述片剂共混物之前，随后的配制(例如制剂C-L)结合所述二氮嗪胆碱盐的研磨步骤。使用装备有不同筛大小的试验研磨机进行研磨研究以评价和检测适合的研磨工艺。用40μm参照珠，通过视觉比较检测粒径。如表3显示，使用024R筛产生API(即“活性药物成分”＝以二氮嗪胆碱盐形式的二氮嗪)的最好回收，其提供最大范围的粒径。此外，选择经研磨通过024R筛的材料用于随后的配制。
[0620] 表3.配制前二氮嗪胆碱盐的研磨研究
[0621]筛/桨/衬垫/速度 加载的API/回收的API(g) 粒径(μm)
018R/正方形/0.200”/80％ 50.0/36.5 ～100-200
024R/正方形/0.200”/80％ 50.0/42.0 ～100-250
039R/正方形/0.200”/80％ 50.0/42.0 ～150-250
018R/正方形/0.200”/80％ 50.0/36.5 ～100-200
024R/正方形/0.200”/80％ 50.0/42.0 ～100-250
039R/正方形/0.200”/80％ 50.0/42.0 ～150-250
[0622] 3.4.2.溶出研究
[0623] 研究了具有如表4列出的制剂的片剂的溶出。将所示的片剂化制剂的一种或多种片剂(如1或2)放入具有已知的缓冲盐浓度(如0.05M磷酸钾、pH 8.6；0.05M磷酸钾、pH7.5)、有或没有表面活性剂(如0.05％CTAB)、于已知温度(如37℃)的一定体积的的缓冲液(如900mL)。搅拌条件使用例如以50RPM的桨。测定前，过滤(如0.45μm GMP过滤器)以时间的函数移出的等份试样(如10mL)。
[0624] 表4.二氮嗪胆碱盐制剂的溶出研究(编号是％溶出的二氮嗪)
[0625]
[0626] 第1列：表2的编号
[0627] 第2列：试验方案a)0.05M磷酸钾、pH 8.6、37℃；
[0628] 试验方案b)0.05M磷酸钾、pH 7.5、0.05％CTAB、37℃。
[0629] Proglycem 胶囊(100mg)与如本文提供的二氮嗪控释片制剂的溶出曲线(即，随时间的％溶出)如表5所示。表5的50mg片剂编号是指制剂J(表2)，其中滑石和cab-o-sil分别以2％和1％存在。表5的200mg片剂编号是指制剂K(表2)，其中滑石和cab-o-sil分别以2％和1％存在。
[0630] 表5.100mg Proglycem (胶囊)和二氮嗪胆碱盐(片剂)的溶出曲线
[0631]
[0632] 如表5验证，100mg Proglycem 胶囊相对于本文所描述的片剂提供更快的二氮嗪溶出。3小时后在溶出缓冲液中回收Proglycem 约79％的二氮嗪组分。相比之下，表5描述的50和200mg片剂在3小时时分别溶出25％和22％的水平。在12小时时，100mg Proglycem 胶囊溶出92％，而50和200mg片剂分别溶出70％和54％的水平。观察到100mg Proglycem 胶囊和50mg片剂几乎全部溶出。
[0633] 3.4.3.赋形剂相容性研究
[0634] 检测二氮嗪胆碱盐对于不同赋形剂的相容性的研究如表6总结。于10mL乙腈中制备赋形剂(100mg)和二氮嗪胆碱盐(100mg)的每种混合物。立即(即表6的“初始”列)和在a)40℃/75％RH(相对湿度)、和b)50℃的条件下贮存1个月后测定样品。
[0635] 表6.二氮嗪胆碱盐的赋形剂相容性研究
[0636]1个月 1个月
初始
赋形剂 40℃/75％RH 50℃
％(w/w)
％(w/w) ％(w/w)
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 98.8 101.4 96.9
羟丙基纤维素(HPC) 103.1 97.4 100.8
乙基纤维素(EC) 90.6 102.0 99.7
初始
赋形剂 40℃/75％RH 50℃
％(w/w)
％(w/w) ％(w/w)
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 98.8 101.4 96.9
羟丙基纤维素(HPC) 103.1 97.4 100.8
乙基纤维素(EC) 90.6 102.0 99.7
[0637]*
99.5
甲基纤维素(MC) 102.3 100.3 99.1
羧甲基纤维素钠(CMC Na) 96.8 101.6 99.5
淀粉1500 103.3 90.6 95.2
81.2
Kollidon SR 99.8 100.9
*
100.2
81.0
聚氧化乙烯N303(PEO) 99.2 99.0
*
99.1
磷酸氢钙 98.4 102.9 102.2
硬脂酰富马酸钠 98.9 101.1 103.7
99.5*
硬脂酸镁 100.1 101.4 99.3
胶体二氧化硅(Cab-o-sil) 99.0 99.4 104.3
微晶纤维素 96.8 98.6 107.0
乳糖一水合物 94.5 99.2 103.0
甘露醇 111.7 98.1 81.3
二氮嗪对照 N/A 99.0 99.4
99.5
甲基纤维素(MC) 102.3 100.3 99.1
羧甲基纤维素钠(CMC Na) 96.8 101.6 99.5
淀粉1500 103.3 90.6 95.2
81.2
Kollidon SR 99.8 100.9
*
100.2
81.0
聚氧化乙烯N303(PEO) 99.2 99.0
*
99.1
磷酸氢钙 98.4 102.9 102.2
硬脂酰富马酸钠 98.9 101.1 103.7
99.5*
硬脂酸镁 100.1 101.4 99.3
胶体二氧化硅(Cab-o-sil) 99.0 99.4 104.3
微晶纤维素 96.8 98.6 107.0
乳糖一水合物 94.5 99.2 103.0
甘露醇 111.7 98.1 81.3
二氮嗪对照 N/A 99.0 99.4
[0638] *重新测定
[0639] 通过重新制备二氮嗪胆碱盐和赋形剂的样品研究了乙基纤维素、Kollidon SR和聚氧化乙烯的初始低结果。如表6所述，所述重新制备的样品的起初样品回收率(即“回收率”列)表示方法准确度。
[0640] 在任何样品中都没有检测到可报道的杂质，且在贮存1个月的样品中没有观察到降解，除甘露醇之外，其中于50℃下1个月后回收81.3％的二氮嗪。
[0641] 3.4.4.二氮嗪胆碱控释片的稳定性研究
[0642] 如表2描述，在样品制剂中进行检测以所述控释片形式的二氮嗪胆碱盐制剂的稳定性的研究，其结果示于表7。在这些研究中，贮存条件为：a)25℃/60％RH、和b)40℃/75％RH。在表7中，术语“外观”是指该研究的片剂的物理外观。术语“含量测定(％)”是指相对于所述样品的标称含量(即50mg或200mg)测定的二氮嗪胆碱盐百分比。术语“溶出(％)”是指通过本文描述的方法测定的二氮嗪胆碱盐量(表示为百分比)。
[0643] 表7.二氮嗪胆碱盐制剂的稳定性研究
[0644]
[0645]
[0646] 3.5.使用渗透控释系统的二氮嗪或其衍生物的控释剂型
[0647] 配制二氮嗪盐或其衍生物作为渗透调节的释放系统。通常，将两种组分、和驱使该活性药物释放的可溶胀的水凝胶与二氮嗪盐或其衍生物装配成半渗透性双层压壳。在装配中于所述壳上钻个孔，从而通过该水凝胶的水合促进活性成分的释放。
[0648] 按如下制备被适应、设计和成形为渗透泵递送系统的剂型：首先，通过一起共混成聚氧化乙烯、二氮嗪盐或其衍生物和羟丙基甲基纤维素的均质共混物，产生二氮嗪盐和其衍生物组合物。然后，缓慢加入占70％干重的一定体积的变性无水乙醇，持续混合5分钟。通过20目筛，筛选新制备的湿颗粒，然后将其在室温下干燥16小时，再次通过20目筛筛选。最后，将经筛选的颗粒与0.5％重量的硬脂酸镁混合5分钟。
[0649] 按如下制备水凝胶组合物：首先，通过40目筛分别筛选69％重量的聚氧化乙烯重量、25％重量的氯化钠和1％重量的氧化铁。然后，将所有经筛选的成分与5％重量的羟丙基甲基纤维素混合，以产生均质的共混物。接着，将等于50％干重的变性无水乙醇的体积缓慢加至所述共混物中，持续混合5分钟。使新制备的湿颗粒通过20目筛，然后将其在室温下干燥16小时，再次通过20目筛。将经筛选的颗粒与0.5％重量的硬脂酸镁混合5分钟(参见Kuczynski等的美国专利第6,361,795号)。
[0650] 将二氮嗪盐组合物及其衍生物和该水凝胶组合物压制成双层压片。首先，加入并填满二氮嗪盐和其衍生物组合物。然后加入所述水凝胶组合物，在2吨的压力下将所述层压冲压成接触层压的排列。
[0651] 用半渗透壁(即薄膜)包衣双层压排列。所述形成组合物的壁包含含有39.8％乙酰含量的93％纤维素醋酸酯、和7％聚乙二醇。将形成组合物的壁喷雾在所述双层压物的上面和周围。
[0652] 最后，可以钻个穿过半渗透壁的出口通道以连接所述二氮嗪盐和其衍生物的药物层与该剂量系统的外部。在50℃和50％湿度下，干燥去除剩余的溶剂。在50℃下干燥渗透泵系统以去除过量的水分(参见Kuczynski等的美国专利第6,361,795号)。
[0653] 4.制备二氮嗪盐
[0654] 4.1.制备钠盐
[0655] 通过将300mg二氮嗪在约45mL甲基乙基酮(MEK)中溶解，制备二氮嗪钠盐。于75℃在定轨振荡器(orbital shaker)上加热二氮嗪/MEK溶液以确保溶出。将1.3mL 1M NaOH(1摩尔当量)加至所述溶液中。于75℃加热该组合溶液约30分钟，然后将其冷却至室温。减压浓缩所述混合物，并在55℃和30in.Hg.下真空干燥。元素分析：经计算，38.03％C、2.39％H、11.09％N和9.1％Na；经测定，38.40％C、2.25％H、10.83％N和7.4％Na。
[0656] 还通过将300mg二氮嗪在约45mL乙腈中溶解，制备二氮嗪钠盐。于75℃在定轨振荡器上加热二氮嗪/乙腈溶液以确保溶出。将1.3mL 1MNaOH(1摩尔当量)加至所述溶液中。于75℃加热该组合溶液约30分钟，然后将其冷却至室温。减压浓缩所述混合物，并在55℃和30in.Hg.下真空干燥。
[0657] 4.2.制备钾盐
[0658] 通过将300mg二氮嗪在约45mL甲基乙基酮(MEK)中溶解，制备二氮嗪钾盐。于75℃在定轨振荡器上加热二氮嗪/MEK溶液以确保溶出。将1.3mL 1M KOH(1摩尔当量)加至所述溶液中，继而将溶液放回至该定轨振荡器上，于75℃加热约30分钟，然后将其冷却至室温。减压去除溶剂，并在55℃和30in.Hg.下真空干燥固体。元素分析：经计算，33.59％C、2.81％H、9.77％N和13.63％K；经测定，34.71％C、2.62％H、9.60％N和10.60％K。
[0659] 还通过将300mg二氮嗪在约45mL四氢呋喃(THF)中溶解，制备二氮嗪钾盐。于75℃在定轨振荡器上加热二氮嗪/THF溶液以确保溶出。将1.3mL 1M KOH(1摩尔当量)加至所述溶液中，得到的溶液放回至该定轨振荡器上，于75℃加热约30分钟，然后将其冷却至室温。减压去除THF，并在55℃和30in.Hg.下真空干燥固体。
[0660] 4.3.制备胆碱盐
[0661] 4.3.1.制备胆碱盐：概念证明
[0662] 通过将300mg二氮嗪在约45mL甲基乙基酮(MEK)中溶解，制备二氮嗪胆碱盐。于75℃在定轨振荡器上加热二氮嗪/MEK溶液以确保溶出。将315mg 50wt.％氢氧化胆碱(1摩尔当量)加至所述溶液中，继而将溶液放回至定轨振荡器上，于75℃加热约30分钟。减压去除溶剂，并在55℃和30in.Hg.下真空干燥固体。元素分析：46.77％C、5.86％H和
12.00％N；经测定，46.25％C，6.04％H和12.59％N。
12.00％N；经测定，46.25％C，6.04％H和12.59％N。
[0663] 4.3.2.胆碱盐的制备工艺
[0664] 在存在和缺少MTBE时，在MeCN、THF、MEK和2-MeTHF中小规模进行优化该二氮嗪1
胆碱盐的生成所需的最小溶剂体积的研究。通过所有反应的 HNMR和XRPD分析与指定结构和二氮嗪胆碱盐的形式B一致。
胆碱盐的生成所需的最小溶剂体积的研究。通过所有反应的 HNMR和XRPD分析与指定结构和二氮嗪胆碱盐的形式B一致。
[0665] 4.3.2.1.用单溶剂系统进行溶剂效率研究
[0666] 使用溶剂THF、MEK和2-MeTHF进行单溶剂系统合成二氮嗪胆碱盐的研究，其结果如表8所示。这些结果显示用THF或2-MeTHF的单溶剂系统可以完成沉淀。用2-MeTHF获得最好的结果(即表8编号14-17)。然而，观察到2-MeTHF以3体积和更多体积时，加入氢氧化胆碱后不能完成完全的溶出。
[0667] 表8.单溶剂系统的溶剂效率
[0668]编号 溶剂 溶剂体积 收率(％) 多晶形式
1 THF 1.0 7 B
2 THF 2.0 n/a n/a
3 THF 3.0 20 B
4 THF 4.0 28 B
5 THF 5.0 32 B
6 THF 6.0 42 B
7 THF 7.0 53 B
8 THF 8.0 50 B
9 MEK 4.0 n/a n/a
10 2-MeTHF 1.0 n/a n/a
11 2-MeTHF 2.0 48 B
12 2-MeTHF 3.0 41 B
13 2-MeTHF 4.0 48 B
14 2-MeTHF 5.0 71 B
15 2-MeTHF 6.0 71 B
16 2-MeTHF 7.0 72 B
17 2-MeTHF 8.0 67 B
1 THF 1.0 7 B
2 THF 2.0 n/a n/a
3 THF 3.0 20 B
4 THF 4.0 28 B
5 THF 5.0 32 B
6 THF 6.0 42 B
7 THF 7.0 53 B
8 THF 8.0 50 B
9 MEK 4.0 n/a n/a
10 2-MeTHF 1.0 n/a n/a
11 2-MeTHF 2.0 48 B
12 2-MeTHF 3.0 41 B
13 2-MeTHF 4.0 48 B
14 2-MeTHF 5.0 71 B
15 2-MeTHF 6.0 71 B
16 2-MeTHF 7.0 72 B
17 2-MeTHF 8.0 67 B
[0669] n/a：发现样品生成胶，或者没有观察到沉淀。
[0670] 4.3.2.2.用二元溶剂系统进行溶剂效率研究
[0671] 考虑以1-20体积(即1-8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20)将第二种溶剂加至表8的溶剂体积以优化二氮嗪盐制备收率。使用THF、MeCN、MEK和2-MeTHF和共溶剂MTBE的二元溶剂系统合成二氮嗪胆碱盐以增加沉淀和增加收率的方法的研究结果如表9所示。用1-3体积THF获得用于制备二氮嗪胆碱盐的最佳条件(参见表8，编号1-3)，其中3体积是在大规模制备的搅拌浆体期间消除过度阻力的选择的比率。
[0672] 表9.二元溶剂系统的溶剂效率
[0673]编号 溶剂 溶剂体积 共溶剂(12体积) 收率(％) 多晶形式
1 THF 1.0 MTBE 96 B
2 THF 2.0 MTBE 96 B
3 THF 3.0 MTBE 91 B
4 THF 4.0 MTBE 90 B
5 THF 5.0 MTBE 84 B
6 THF 6.0 MTBE 90 B
7 THF 7.0 MTBE 94 B
8 THF 8.0 MTBE 94 B
9 MeCN 1.0 MTBE 92 B
10 MeCN 2.0 MTBE 90 B
11 MeCN 3.0 MTBE 87 B
12 MeCN 4.0 MTBE 79 B
13 MeCN 5.0 MTBE 79 B
14 MeCN 6.0 MTBE 75 B
15 MeCN 7.0 MTBE 70 B
16 MeCN 8.0 MTBE 74 B
17 MEK 4.0 MTBE 83 B
编号 溶剂 溶剂体积 共溶剂(12体积) 收率(％) 多晶形式
18 2-MeTHF 1.0 MTBE 97 B
19 2-MeTHF 2.0 MTBE 94 B
20 2-MeTHF 3.0 MTBE 94 B
21 2-MeTHF 4.0 MTBE 95 B
22 2-MeTHF 5.0 MTBE 97 B
23 2-MeTHF 6.0 MTBE 94 B
24 2-MeTHF 7.0 MTBE 97 B
25 2-MeTHF 8.0 MTBE ＞99 B
1 THF 1.0 MTBE 96 B
2 THF 2.0 MTBE 96 B
3 THF 3.0 MTBE 91 B
4 THF 4.0 MTBE 90 B
5 THF 5.0 MTBE 84 B
6 THF 6.0 MTBE 90 B
7 THF 7.0 MTBE 94 B
8 THF 8.0 MTBE 94 B
9 MeCN 1.0 MTBE 92 B
10 MeCN 2.0 MTBE 90 B
11 MeCN 3.0 MTBE 87 B
12 MeCN 4.0 MTBE 79 B
13 MeCN 5.0 MTBE 79 B
14 MeCN 6.0 MTBE 75 B
15 MeCN 7.0 MTBE 70 B
16 MeCN 8.0 MTBE 74 B
17 MEK 4.0 MTBE 83 B
编号 溶剂 溶剂体积 共溶剂(12体积) 收率(％) 多晶形式
18 2-MeTHF 1.0 MTBE 97 B
19 2-MeTHF 2.0 MTBE 94 B
20 2-MeTHF 3.0 MTBE 94 B
21 2-MeTHF 4.0 MTBE 95 B
22 2-MeTHF 5.0 MTBE 97 B
23 2-MeTHF 6.0 MTBE 94 B
24 2-MeTHF 7.0 MTBE 97 B
25 2-MeTHF 8.0 MTBE ＞99 B
[0674] 4.3.2.3.MTBE的共溶剂效率和优化在3体积溶剂存在下优化共溶剂(MTBE)体积的结果如表10所示。
[0675] 表10.MTBE的共溶剂效率和优化
[0676]编号 溶剂 MTBE体积 收率(％) 形式
1 MeCN 8.0 76 B
2 MeCN 14.0 85 B
3 THF 6.0 93 B
4 THF 8.0 93 B
5 THF 14.0 98 B
1 MeCN 8.0 76 B
2 MeCN 14.0 85 B
3 THF 6.0 93 B
4 THF 8.0 93 B
5 THF 14.0 98 B
[0677] 用3∶14(即1∶4.7)THF/MTBE(v/v)获得在二元溶剂系统中制备二氮嗪胆碱盐的最优化条件。
[0678] 4.3.2.4.冷却曲线的优化
[0679] 通过改变冷却温度和保持时间，进行优化控制的二氮嗪胆碱盐沉淀。在MeCN、THF和2-MeTHF(3体积)与MTBE(14体积)进行反应。结果如表11所述。这些结果表明：与在MeCN(编号1、2和4)中的晶体生长比较，在THF和2-MeTHF(编号5-6)中冷却至0-5℃达8小时实现最佳晶体生长。然而，这些结果没有显示：当将所述浆体搅拌2小时时，与在THF和2-MeTHF中进行的先前研究比较，并没有增加沉淀。此外，对于再冷却至-15℃或在室温下过滤而言，没有观察到明显的改善。
[0680] 表11.用于控制的沉淀的冷却曲线优化
[0681]编号 溶剂 冷却温度(℃) 保持时间(小时) 收率(％) 形式
1 MeCN 0-5 2 89 B
2 MeCN -10→-15 2 85 B
3 THF RT 2 80 B
4 MeCN RT 2 85 B
5 THF 0-5 8 94 B
6 2-MeTHF 0-5 8 95 B
1 MeCN 0-5 2 89 B
2 MeCN -10→-15 2 85 B
3 THF RT 2 80 B
4 MeCN RT 2 85 B
5 THF 0-5 8 94 B
6 2-MeTHF 0-5 8 95 B
[0682] 4.3.2.5.共溶剂加入的速率的优化
[0683] 检测共溶剂加入的速率和保持时间对二氮嗪胆碱盐的沉淀的影响。以3体积原始溶剂和14体积MTBE(THF和2-MeTHF)或1∶3体积比率(MeCN)进行500mg规模的反应。对于编号1，以一部分滴加进行该共溶剂的加入，而对于编号2和3，以1mL/20分钟的速率加入该共溶剂，总保持时间为140分钟和加入7mL。表12所示的结果表明：通过在20分钟保持时间内(于THF或2-MeTHF中添加之间)加入MTBE，实现二氮嗪胆碱盐的最佳沉淀(编号2-3)。
[0684] 表12.共溶剂加入速率的优化
[0685]加入速率
编号 溶剂 保持时间(小时) 收率(％) 形式
(mL/分钟)
1 MeCN 60 n/a 87 B
2 THF 140 1.0/20 96 B
3 2-MeTHF 140 1.0/20 96 B
编号 溶剂 保持时间(小时) 收率(％) 形式
(mL/分钟)
1 MeCN 60 n/a 87 B
2 THF 140 1.0/20 96 B
3 2-MeTHF 140 1.0/20 96 B
[0686] 4.3.2.6.热稳定性研究
[0687] 研究分离的二氮嗪胆碱盐的稳定性，以检测使残留溶剂减至最少并且没有降解的最佳干燥条件。将在THF和MTBE中制备的二氮嗪胆碱盐的样品(编号1-4)以小规模(100mg)于40℃真空干燥持续不同时间。然后以5g规模(编号5)在真空下于30℃持续8
1
小时进行研究，以显示大规模的重现性。结果如表13所示。表13的样品通过 H NMR、XRPD和HPLC的分析表明升高的温度和延长的干燥时间并没有降解化合物或影响该化合物的形式。
1
小时进行研究，以显示大规模的重现性。结果如表13所示。表13的样品通过 H NMR、XRPD和HPLC的分析表明升高的温度和延长的干燥时间并没有降解化合物或影响该化合物的形式。
[0688] 表13.热稳定性研究
[0689]编号 干燥温度(℃) 时间(小时) OVI(THF/MTBE)(ppm) 多晶形式
1 RT 12 376/248 B
2 40 20 317/160 B
3 40 28 276/127 B
4 40 42 268/128 B
5 30 8 241/509 B
1 RT 12 376/248 B
2 40 20 317/160 B
3 40 28 276/127 B
4 40 42 268/128 B
5 30 8 241/509 B
[0690] 4.3.2.6.在THF中二氮嗪胆碱盐的50g规模合成的验证在THF和MTBE以1∶4.7(溶剂/共溶剂)体积比率的二元溶剂系统中进行二氮嗪胆碱盐的制备，然后在搅拌下冷却至0-5℃达2小时。以50g规模进行利用调整的工艺大规模制备的验证试验。通过在30分钟内加入(2mL/分钟)氢氧化胆碱(45％于甲醇中的溶液，1.0当量)，处理二氮嗪(50g)的热(62℃)THF悬浮液(140mL)。将所得的溶液搅拌30分钟，然后冷却至52℃，在45分钟内加入MTBE(14体积)。加入2体积共溶剂后产生沉淀。然后将所得的浆体自然冷却至室温，接着用冰/水浴进一步冷却至0-5℃，并再搅拌2小时。真空过滤分离沉淀，再用冰冷的MTBE(～50mL)冲洗滤饼，于室温下真空干燥12小时。OVI分析表明THF水平高于推荐的ICH指导原则(779ppm)，然后将该物质放回至烘箱内，于30℃下干燥8小时，得
1
到白色晶体固体的二氮嗪胆碱盐[70.87g、97％收率、97％纯度AUC]。通过 HNMR、XRPD和HPLC的分析与形式B的指定结构一致，同时保持高纯度与高收率。
1
到白色晶体固体的二氮嗪胆碱盐[70.87g、97％收率、97％纯度AUC]。通过 HNMR、XRPD和HPLC的分析与形式B的指定结构一致，同时保持高纯度与高收率。
[0691] 4.3.2.7.在2-MeTHF中二氮嗪胆碱盐的50g规模合成的验证
[0692] 在替代THF/MTBE的2-MeTHF/MTBE中，重复上述大规模制备二氮嗪胆碱盐的50g水平合成。在反应期间没有出现任何问题或关注点，除了加入氢氧化胆碱后没有实现完全的溶出。加入共溶剂后形成白色沉淀，所述沉淀通过真空过滤分离，并在30℃下真空干燥1
8小时，以得到白色晶体固体的二氮嗪胆碱盐[71.51g、97％收率]。通过 H NMR、XRPD和HPLC的分析与指定结构和形式B一致。OVI分析显示2-MeTHF和MTBE水平分别为125ppm和191ppm，这均低于ICH指导原则。
8小时，以得到白色晶体固体的二氮嗪胆碱盐[71.51g、97％收率]。通过 H NMR、XRPD和HPLC的分析与指定结构和形式B一致。OVI分析显示2-MeTHF和MTBE水平分别为125ppm和191ppm，这均低于ICH指导原则。
[0693] 4.3.2.8.在THF中二氮嗪胆碱盐的250g规模合成
[0694] 在THF和MTBE以1∶4.7(v/v)体积比率的二元溶剂系统中进行更大规模二氮嗪胆碱盐的制备。通过在30分钟内加入(2mL/分钟)45％氢氧化胆碱的甲醇溶液(1.0当量)，处理二氮嗪的热(62℃)THF悬浮液(745mL)。将所得的溶液搅拌30分钟，然后冷却至52℃，并在45分钟内加入MTBE(14体积)。加入2体积共溶剂后产生沉淀。然后将所得的浆体自然冷却至室温，接着用冰/水浴冷却至0-5℃。真空过滤分离沉淀，用冰冷的MTBE(约250mL)冲洗滤饼，并于30℃下真空干燥38小时，得到白色晶体固体的二氮嗪胆碱
1
盐[350.28g、97％收率]。通过 HNMR、XRPD和HPLC的分析与形式B的指定结构一致，同时保持高纯度与高收率。
1
盐[350.28g、97％收率]。通过 HNMR、XRPD和HPLC的分析与形式B的指定结构一致，同时保持高纯度与高收率。
[0695] 4.3.2.9.在THF中二氮嗪胆碱盐的2kg规模合成
[0696] 将2.0kg二氮嗪和5.0L THF装入至12L反应瓶，搅拌并加热至55℃。搅拌下在约2.5小时内将氢氧化胆碱(45％甲醇溶液，2.32L)逐滴加入至该反应混合物中。温度保持在
60±5℃。加入氢氧化胆碱后，继续搅拌约30分钟。该反应混合物转移至装有2L预过滤的THF的22L反应瓶，其中逐滴加入10L预过滤的MTBE，经线内(in-line)10微米过滤澄清。
将该反应混合物转移至另一个瓶中，然后瓶中滴加装入另外30L预过滤的MTBE，调整温度至＜5℃并搅拌约2小时。真空过滤回收二氮嗪胆碱盐，从而提供2.724kg(94％)二氮嗪
1
胆碱盐(99.8％，HPLC纯度)，这已通过 H NMR、IR和UV/可见光分析确认。
60±5℃。加入氢氧化胆碱后，继续搅拌约30分钟。该反应混合物转移至装有2L预过滤的THF的22L反应瓶，其中逐滴加入10L预过滤的MTBE，经线内(in-line)10微米过滤澄清。
将该反应混合物转移至另一个瓶中，然后瓶中滴加装入另外30L预过滤的MTBE，调整温度至＜5℃并搅拌约2小时。真空过滤回收二氮嗪胆碱盐，从而提供2.724kg(94％)二氮嗪
1
胆碱盐(99.8％，HPLC纯度)，这已通过 H NMR、IR和UV/可见光分析确认。
[0697] 4.4.制备六甲基六亚甲基二铵氢氧化物盐
[0698] 通过将50mg二氮嗪在约7.5mL甲基乙基酮(MEK)中溶解，制备二氮嗪六甲基六亚甲基铵盐。于75℃在定轨振荡器上加热二氮嗪/MEK溶液以确保溶出。将2.17mL 0.1M六甲基六亚甲基铵氢氧化物溶液(1摩尔当量)加至所述溶液中，并将溶液于75℃再搅拌10分钟，然后以30℃/小时的速率冷却至室温。减压去除溶剂，并在55℃和30in.Hg.下真空干燥固体。
[0699] 4.5.未能获得二氮嗪及其衍生物的盐的
[0700] 4.5.1.未能获得碱金属氢氧化物的盐
[0701] 美国专利第2,986,573号专利(“’573专利”)描述了在碱金属醇盐存在下、于水溶液或非水溶液中合成二氮嗪金属盐。根据’573专利，二氮嗪可以溶解于碱金属溶液中，蒸发后获得盐。也描述了用于从非水媒质中生成盐的方法，其中二氮嗪和甲醇钠溶解于无水甲醇中、蒸发溶剂以获得白色固体的二氮嗪钠盐。
[0702] 尝试通过’573专利描述的方法从碱金属氢氧化物制备二氮嗪盐。通过使二氮嗪溶解于1M NaOH碱性溶液，在水性媒质中进行盐制备，随后蒸发所述溶剂。获得固体，对其进行XRPD(X射线粉末衍射)和NMR分析。然而，这些分析证实获得的固体是二氮嗪起始原料而不是盐。
[0703] 在甲醇钠或甲醇钾的存在下，通过使二氮嗪溶解于无水甲醇，在非水性媒质中进行盐制备，并且于60℃搅拌该混合物15分钟。然后一边搅拌一边使所述混合物冷却至室温。大约2小时后回收固体，过滤分离，真空干燥。通过XRPD分析证实获得的固体是二氮嗪起始原料而不是盐。
[0704] 4.5.2.根据’573专利在甲醇或乙醇中制备盐
[0705] 根据’573专利描述的方法使用22种不同的抗衡离子尝试二氮嗪盐在甲醇和乙醇中的制备。例如，将20mg二氮嗪溶解于5mL乙醇中，搅拌并加热以确保所述二氮嗪的溶出。将约1摩尔当量的甲醇钠加至所述搅拌的溶液中。于60℃搅拌该溶液约10-15分钟，然后冷却至室温约2小时。在氮气流下浓缩所得的固体沉淀，并过滤收集。真空干燥该产物，并进行XRPD分析。如图15所示，从甲醇钠试验中收集的固体的XRPD(以及在类似的条件下进行的、从甲醇钾试验中收集的固体)揭示了所述固体是二氮嗪起始原料而没有制备出钠盐和钾盐。在图15中，(a)是游离型二氮嗪的XRPD图，(b)是甲醇钾产物在甲醇中的XRPD图，和(c)是甲醇钠产物在甲醇中的XRPD图。
[0706] 尽管不希望受任何理论的束缚，但是应该认为：根据’573专利的方法(即在醇如甲醇或乙醇的存在下)制备二氮嗪盐的失败可能的解释是所述醇可能对二氮嗪碱盐的稳定性有一定的影响。这点得到二氮嗪的碱盐(钠和钾)的UV光谱分析的支持。二氮嗪的钠盐和钾盐通过在MEK中将二氮嗪与NaOH或KOH反应而合成。元素分析、NMR和SRPD证实生成所述盐。
[0707] 所述钠盐和钾盐在乙腈中溶解后，该UV光谱显示λmax从游离型二氮嗪的约268nm至所述钾盐和钠盐的约298nm向光谱的红外区域移动(参见图1)。类似地，通过升高pH大于9.0，可以使这些盐在水溶液中稳定。使用UV光谱，测量pH 9.0时在吸收最大值中的类似的移动。随后pH从大于9.0至小于6.2的调整导致所述盐的水解，如通过该二氮嗪游离碱的UV吸收图(参见图2)的回收率测量。相反，当所述钠盐或钾盐溶解于甲醇，那么所述盐的UV-Vis光谱与二氮嗪起始原料的光谱相同(参见图3)。
[0708] 这些结果验证了使用甲醇作为溶剂与二氮嗪的碱盐的合成不相容。此外，这些结果显示在醇(如甲醇)的存在下二氮嗪的碱金属盐(或任何其他盐)的分离可能是不可能的。
[0709] 4.5.3.未能从酸性抗衡离子获得盐
[0710] 也使用下述酸性抗衡离子尝试与二氮嗪的盐形成：如盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、醋酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、富马酸、苯甲酸、十一碳烯酸、水杨酸和奎尼酸。然而，没有对于任何酸在任何溶剂中都没有观察到盐形成。
[0711] 例如，将100mg二氮嗪溶解于50mL丙酮并加热至35℃。将约4.65摩尔当量的HCl加至搅拌的溶液中。然后使该反应混合物冷却至室温约3小时，没有观察到沉淀。真空去除溶剂。通过XRPD分析所得的固体，且观察到的XRPD图与游离型二氮嗪起始原料一致。在所有的例子中，尝试的从酸中合成二氮嗪盐在所有尝试的溶剂中都不成功。
[0712] 4.6.式V-VIII的化合物盐的制备
[0713] 将约300mg(1.4mmol)在45mL乙腈中溶解，制备3-氨基-4-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物的盐酸盐。将该混合物加热至约75℃，并搅拌30分钟。将约1摩尔当量HCl逐滴加至所述搅拌的溶液中，然后于75℃搅拌约30分钟。将混合物冷却至室温，并减压去除溶剂，得到固体的所述盐酸盐。
[0714] 将约300mg(1.4mmol)在45mL乙腈中溶解，制备3-氨基-4-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物的钠盐。将该混合物加热至约75℃，并搅拌30分钟。将约1摩尔当量NaOH逐滴加至所述搅拌的溶液中，然后于75℃搅拌约30分钟。将混合物冷却至室温，并减压去除溶剂，得到固体的所述盐酸盐。
[0715] 5.制备的二氮嗪盐的表征
[0716] 通过X射线粉末衍射(XRPD)、UV-Vis光谱和NMR证实了预期盐的合成。所有光谱与游离型二氮嗪(即不是盐)的光谱相比较。也进行了差示扫描热量法(DSC)、热重分析(TGA)、FTIR(傅立叶变换红外光谱)、NMR、UV-Vis光谱和吸湿分析。
[0717] 5.1.实验程序
[0718] 当将样品以10℃/分钟的速率从30℃加热至300-500℃之间，通过测量该样品释放的能量的量，用Mettler 822DSC进行DSC分析。通常DSC分析的应用包括熔点温度和熔化热的检测；玻璃转化温度的测量；固化和结晶的研究；以及相转变的鉴别。
[0719] 当将样品以10℃/分钟的速率从30℃加热至300-500℃之间，通过测量作为增加温度的功能的重量损失，用Mettler 851 SDTA/TGA进行TGA测量。TGA可以用于分析解吸和分解行为、表征氧化行为、设定烧除(Burnout)和调节参数(温度/升温速率/时间)、以及检测化学的组合物。
[0720] 使用Cu Kα、40kV、40mA X射线管，用Shimadzu XRD-6000系统分析XRPD样品。辐射和散射狭缝为1.00度，而接受狭缝为0.30mm。在3.0-45.0度的范围内、用0.04度的步长、以2度/分钟的扫描速率连续地扫描样品。
[0721] 用具有Smart持久性衰减全反射(ATR)的Thermo-Nicolet Avatar 370测量傅立叶转换红外光谱。通过校正产生的背景噪音，分析压制的样品。使用IR光谱，可以鉴别化学键和有机化合物的分子结构。衰减全反射(ATR)考虑到在如10-15微米小的面积中的薄膜、有机和非有机的分析。
[0722] 用具有4mm CP/MAS H-X探针的400MHz Bruker Avance完成核磁共振(NMR)。通1
过获取溶解于约0.78mL DMSO-d6的5-10mg之间的样品，完成 H NMR光谱的采集。用10微秒(30°)脉冲宽度、使用脉冲延迟1.0秒、用16或32次扫描采集光谱。
过获取溶解于约0.78mL DMSO-d6的5-10mg之间的样品，完成 H NMR光谱的采集。用10微秒(30°)脉冲宽度、使用脉冲延迟1.0秒、用16或32次扫描采集光谱。
[0723] 用Perkin-Elmer Lambda 25分光计完成UV光谱。将样品溶解于丙酮、水和pH为5.6和10之间的缓冲系统。使用背景校正的1cm径长，在340和190nm之间采集光谱。
[0724] 用Hiden IGAsrp吸湿仪完成吸湿分析。首先将样品于25℃在0％相对湿度下干燥样品直至达到平衡重量、或最多4小时。然后以步骤的10％从10-90％相对湿度进行样品的等温(25℃)扫描。将每个点样品平衡至渐进的重量最多4小时。吸收之后，从85％相对湿度的解吸扫描(在25℃)以步骤的-10％运行，并再次使样品平衡最多4小时。解吸后所得的样品于80℃下干燥2小时，并通过XRPD分析。
[0725] 5.2.游离型二氮嗪表征
[0726] 通过XRPD、差示扫描热量法(DSC)、热重分析(TGA)、吸湿、1H NMR、FTIR和UV-Vis光谱表征游离型二氮嗪，以提供用于比较所述盐的基线。游离型二氮嗪是高度结晶，如XRPD图所示(参见4(a))。DSC显示在330℃大量吸热；而TGA显示二氮嗪的游离形式是无定形，其中二氮嗪在200℃以下显示没有重量损失、在230℃以下仅有0.2％的重量损失。游离型二氮嗪的水分吸收显示该材料为不吸湿的。于25℃在0-90％相对湿度(RH)检测二氮嗪的水分吸收，显示在60％RH下约为0.04wt％，在90％RH下约为0.20wt％。所述分子不会形成稳定的水合物，如通过解吸期间缺乏滞后所示。此外，水分吸收前后二氮嗪的XRPD图表明两者具有相同的结晶形式。
[0727] 取自中性水溶液的游离型二氮嗪的UV-Vis光谱测量显示λmax为约268nm。在乙腈中，λmax是264nm，这验证了小的溶剂化显色位移。如图2所示，当pH增加，由于所述分子的电子变化，λmax也会从约265nm增加至约280nm。
[0728] 也进行研究评价在热应力下的转化和降解的可能性。在密闭的环境中避光60℃加热样品约14天。二氮嗪显示在7天或14天内没有转化和降解。就XRPD和DSC而言，发现二氮嗪样品与所述起始原料一致。
[0729] 使用水、异丙基醇、二氯甲烷和甲苯，于室温、避光下对游离型二氮嗪进行检测该固体形式的互相转化的倾向性的浆体研究。搅拌约20mg游离型二氮嗪达14天。通过XRPD、DSC和HPLC的分析与该起始原料一致，这表明游离型二氮嗪没有转化至互变的结晶形式。
[0730] 5.3.二氮嗪钠盐的表征
[0731] 分析二氮嗪钠盐的XRPD图，结果显示该物质是结晶(参见图4(d))。DSC分析揭示了在448℃有主要的放热现象。在400℃下小的转变有可能是因为样品不纯。TGA分析显示在120℃下重量损失0.2％和0.03％，这可能是溶剂束缚的结果。25℃时从0-90％相对湿度进行的水分吸收显示该物质是吸湿性的，由于所述样品在90％相对湿度潮解。样品在60％RH时吸收1.2wt％的水，在80％RH时6.6wt％。在65％和55％RH解吸后观察到滞后，这表明可能形成水合物(可能的水合物形成是明显的，尽管被吸收的水量少于0.5摩尔)。H NMR显示所述钠盐的芳香和甲基共振的化学位移，如由于芳香系统的变化所预期。
参见图5显示的游离型二氮嗪和二氮嗪钠盐的NMR光谱。FTIR显示所述钠盐的预期变化。
参见图5显示的游离型二氮嗪和二氮嗪钠盐的NMR光谱。FTIR显示所述钠盐的预期变化。
[0732] 所述盐的元素分析显示所述盐以约1∶1的比率形成，其中钠的百分比很低(约3.4％)。这种缺陷可能是因为骨架影响，NMR显示该样品具有相对高的纯度。
[0733] 中性水溶液中的UV-Vis测量显示λmax为约271nm(参见图1)。这数值比游离型二氮嗪(265nm)略高。乙腈中所述钠盐的λmax显示溶剂化显色转移至296nm(参见图3)。预期该溶液pH的增加能产生从约265nm至约280nm的红移。
[0734] 于室温在10mM pH 2、7和12磷酸缓冲液中进行的溶解度测量显示二氮嗪钠盐的溶解度分别为13.0mg/mL、18.1mg/mL和48.6mg/mL。
[0735] 如对于游离型二氮嗪盐所描述，进行热应力下的形式转化和降解，这显示所述盐在14天内几乎没有改变形式或降解的倾向性。类似地，如对于在n-庚烷、二氯甲烷和甲苯中的游离型二氮嗪所描述，进行浆体研究，这显示没有互相转化的倾向性。参见图6，其中(a)是二氮嗪钠盐的XRPD图；(b)是浆体研究后所述钠盐的XRPD图；(c)是游离型二氮嗪的XRPD图。
[0736] 5.4.二氮嗪钾盐的表征
[0737] 分析二氮嗪钾盐的XRPD图，结果显示该物质是结晶(参见图4(b))。DSC分析揭示了在128℃和354℃有两次主要放热现象。少量的吸热有可能是因为样品杂质或溶剂的存在。TGA分析显示在220℃下重量损失7.7％，这可能是吸湿的结果(参见图8)。二氮嗪盐的一水合物的理论重量损失是6.6％。25℃时从0-90％相对湿度进行的水分吸收显示该物质是吸湿性的，由于样品在90％相对湿度时潮解并显示38.3wt％的水分。样品在60％RH时吸收5.4wt％的水。解吸后观察滞后，但是检测到该物质从0-30％RH时为半水合物、从35-75％RH时为一水合物。解吸分析之后的XRPD显示所述样品已变化成互变的结晶形式。
1
H NMR显示所述钠盐的芳香和甲基共振的化学位移，如由于芳香系统的变化所预期。(参见图5，显示游离型二氮嗪(a)和二氮嗪钾盐(b)的光谱)。FTIR显示所述钾盐的预期变化。
1
H NMR显示所述钠盐的芳香和甲基共振的化学位移，如由于芳香系统的变化所预期。(参见图5，显示游离型二氮嗪(a)和二氮嗪钾盐(b)的光谱)。FTIR显示所述钾盐的预期变化。
[0738] 所述钾盐的元素分析显示所述盐以约1∶1的比率形成，其中钾的百分比很低(约1.6％)。这种缺陷可能是因为骨架影响，NMR显示该样品具有相对高的纯度。
[0739] 中性水溶液中所述钾盐的UV-Vis测量显示λmax为约265nm，这与游离型二氮嗪的λmax相同(参见图1)。乙腈中所述钾盐的λmax显示溶剂化显色转移至296nm(参见图3)。所述钾盐用于pH依赖性研究，并显示该溶液pH的增加产生λmax从约265nm至约280nm的红移。
[0740] 于室温在10mM pH 2、7和12磷酸缓冲液中进行的溶解度测量显示二氮嗪钠盐的溶解度分别为9.9mg/mL、14.4mg/mL和43.0mg/mL。钾盐显示比游离型二氮嗪更高的溶解度，且验证了与二氮嗪钠盐类似的溶解度。溶解度分析后获得的固体的XRPD图显示所述钾盐已变回游离型二氮嗪原料。
[0741] 如对于游离型二氮嗪盐所描述，进行热应力下的形式转化和降解的倾向性。如与所述钾盐起始原料比较，7天和14天后样品的XRPD图显示特有峰。14天后通过DSC的分析也显示特有峰。使用梯度面积百分比测定法的HPLC没有显示所述钾盐的任何显著的降解。
[0742] 如对于在n-庚烷、二氯甲烷和甲苯中的游离型二氮嗪所描述，进行浆体研究，这显示没有互相转化的倾向性。7天和14天后样品的XRPD分析显示特有峰，这与在热应力研究中观察到的那些峰类似。参见图9，其中(a)是二氮嗪钾盐的XRPD图；(b)是在甲苯中的浆体研究后二氮嗪钾盐的XRPD图；(c)是在甲苯中的浆体研究14天后二氮嗪钾盐的XRPD图。如与所述起始原料比较，14天后通过DSC的分析也显示特有峰。使用梯度面积百分比测定法的HPLC显示研究后没有任何显著的降解。
[0743] 5.5.二氮嗪胆碱盐的表征
[0744] 分析二氮嗪胆碱盐的XRPD图，结果显示该物质是结晶(参见图10(b))。DSC分析揭示了在167℃有主要的放热现象(参见图11)。在119℃观察到更少量的吸热，这有可能是因为样品杂质或残留溶剂的存在。TGA分析显示在100℃和140℃之间重量损失0.8％，这可能是残留溶剂的结果(参见图12)。二氮嗪盐的一水合物的理论重量损失是6.6％。25℃时从0-90％相对湿度进行的水分吸收显示该物质是吸湿性的，由于所述样品在80％相对湿度吸收超过28％且在90％相对湿度潮解。解吸后没有观察到滞后，这表明该胆碱盐没有形成稳定的水合物。解吸分析之后的XRPD图显示在水合和随后的解吸期间所述样品
1
已变化成互变的结晶形式(参见图13(c))。H NMR与二氮嗪和抗衡离子的1∶1摩尔比率一致，且芳香和甲基共振的化学位移有预期的差异，如由于所述胆碱抗衡离子的存在导致该芳香系统的局部环境的改变所预期(参见图14(b))。FTIR显示所述胆碱盐的预期变化，这与所述钠盐和钾盐观察到的类似。
1
已变化成互变的结晶形式(参见图13(c))。H NMR与二氮嗪和抗衡离子的1∶1摩尔比率一致，且芳香和甲基共振的化学位移有预期的差异，如由于所述胆碱抗衡离子的存在导致该芳香系统的局部环境的改变所预期(参见图14(b))。FTIR显示所述胆碱盐的预期变化，这与所述钠盐和钾盐观察到的类似。
[0745] 所述胆碱盐的元素分析显示所述盐以约1∶1的比率形成，这与1H NMR一致。
[0746] 中性水溶液中二氮嗪胆碱盐的UV-Vis测量显示λmax为约268nm，这与游离型二氮嗪265nm的λmax接近。乙腈中所述胆碱盐的λmax显示溶剂化显色转移至296nm，这与二氮嗪钠盐和钾盐一致。所述钾盐用于pH依赖性研究，并显示该溶液pH的增加产生λmax从约265nm至约280nm的红移。
[0747] 于室温在10mM pH 2、7和12磷酸缓冲液中进行的溶解度测量显示二氮嗪钠盐的溶解度分别为28.2mg/mL、41.5mg/mL以及大于293mg/mL。平衡12小时后，所述胆碱盐显示比游离型二氮嗪更高的溶解度。溶解度分析后获得的固体的XRPD图(仅在pH 2和7)显示该胆碱盐已变回游离型二氮嗪原料。
[0748] 如对于游离型二氮嗪盐所描述，进行所述胆碱盐在热应力下的形式转化和降解的倾向性。7天和14天后样品的XRPD分析显示与该起始原料一致的XRPD图，以及其他特有峰的存在(14天后比7天后存在更多的特有峰)。14天后通过DSC的分析没有显示任何显著的差异，其中在117℃有少量的吸热、在167℃有大量的吸热(初始DSC显示在119℃有吸热、在167℃有大量的吸热)。使用梯度面积百分比测定法，HPLC没有显示所述胆碱盐的任何显著的降解。
[0749] 如对于在n-庚烷、二氯甲烷和甲苯中的游离型二氮嗪所描述，进行浆体研究，这显示没有互相转化的倾向性。7天和14天后样品的XRPD分析显示该起始物质相关的信号、和存在的其他特有峰(参见图13(c))。从n-庚烷的浆体研究样品的XRPD图显示了与起始原料相关的信号以及其他额外的特有信号。从二氯甲烷和甲苯中的浆体样品的XRPD图与热研究和吸湿分析后获得的光谱一致。14天后通过DSC的分析揭示在109℃有少量的吸热、在167℃有大量的吸热。使用梯度面积百分比测定法的HPLC显示研究后没有任何显著的降解。
[0750] 5.6.二氮嗪六甲基六亚甲基二铵氢氧化物盐(HHDADH)的表征
[0751] 分析二氮嗪HHDADH盐的XRPD图，结果显示该物质是晶体固体(参见图10(c))。1H NMR光谱的积分与二氮嗪和抗衡离子的2∶1摩尔比率一致(其中HHDADH抗衡离子是二价)，且芳香和甲基共振的化学位移有预期的差异，如由于所述胆碱抗衡离子的存在导致该芳香系统的局部环境的改变所预期(参见图14(c))。UV-Vis测量的乙腈中二氮嗪HHDADH盐的λmax是296nm，这与二氮嗪钠盐、钾盐和胆碱盐一致。
[0752] 游离型二氮嗪和二氮嗪钾盐、钠盐、胆碱盐和六甲基六亚甲基二铵氢氧化物盐的特征总结如表14所示。
[0753] 表14.二氮嗪及其盐的特征和溶解度的总结
[0754]试验 游离型 二氮嗪钾盐 二氮嗪钠盐 二氮嗪胆碱盐 HHDADH
XRPD 结晶 结晶 结晶 结晶 结晶
FTIR 一致 一致 一致 一致 N/A
XRPD 结晶 结晶 结晶 结晶 结晶
FTIR 一致 一致 一致 一致 N/A
[0755]DSC 330℃时单 300℃以下多 400℃以上 200℃以下两个 N/A
个吸热 个吸热 单个放热 放热
UV
水溶液中 268nm 265nm 271nm 268nm N/A
乙腈中 264nm 26nm 296nm 296nm 296nm
TGA ＜1％ 7.7(一水合物 ＜1％ ＜1％ N/A
6.7％)
吸湿 非吸湿性- 潮解- 潮解- 潮解- N/A
没有滞后 半/一水合物 可能的一水 没有滞后
合物
溶解度 N/A
pH 2.0 0.4mg/mL 9.9mg/mL 13.0mg/mL 28.2mg/mL
pH 7.0 0.04mg/mL 14.4mg/mL 18.1mg/mL 41.5mg/mL
pH 12.0 4.8mg/mL 43.0mg/mL 48.6mg/mL ＞293mg/mL
个吸热 个吸热 单个放热 放热
UV
水溶液中 268nm 265nm 271nm 268nm N/A
乙腈中 264nm 26nm 296nm 296nm 296nm
TGA ＜1％ 7.7(一水合物 ＜1％ ＜1％ N/A
6.7％)
吸湿 非吸湿性- 潮解- 潮解- 潮解- N/A
没有滞后 半/一水合物 可能的一水 没有滞后
合物
溶解度 N/A
pH 2.0 0.4mg/mL 9.9mg/mL 13.0mg/mL 28.2mg/mL
pH 7.0 0.04mg/mL 14.4mg/mL 18.1mg/mL 41.5mg/mL
pH 12.0 4.8mg/mL 43.0mg/mL 48.6mg/mL ＞293mg/mL
[0756] 进行二氮嗪游离碱型和二氮嗪胆碱盐的其他溶解度研究，如表15报道。每种检测进行两次，并在100mM pH 7.00磷酸缓冲液中制浆每种样品。然后使用0.1N磷酸溶液将重复的样品滴定至pH 7.0和pH 8.8，接着于室温下搅拌18小时。之后离心所有样品，用流动相(MeCN/水)稀释上清液。然后使用通过HPLC分析的二氮嗪校正曲线，获得溶解度。在表15中，术语“二氮嗪、游离型”是指二氮嗪的游离碱；术语“二氮嗪、胆碱盐”是如本文描述的二氮嗪胆碱盐；术语“二氮嗪、胆碱盐、经研磨”是指通过本文描述的方法研磨的二氮嗪胆碱盐。表15显示在100mM pH 7磷酸缓冲盐中和用0.1N磷酸滴定至pH约6.8至8.8的溶解度比较pH 10-11时的溶解度被显著地抑制。此外，与母体游离碱比较，发现二氮嗪胆碱盐具有增加的溶解度。
[0757] 表15.二氮嗪和二氮嗪胆碱盐的溶解度的总结
[0758]样品量 磷酸缓冲 1N 用0.1N H3PO4 18小时浆 溶解度
样品
(mg) 液量(mL) H3PO4(mL) 滴定后的pH 体后的pH [mg/mL]
二氮嗪、
游离型 49.23 1 0.01 6.87 6.90 0.07
二氮嗪、
游离型 47.64 1 --- 7.30 7.31 0.07
二氮嗪、
胆碱盐 44.34 1 0.15 7.22 7.45 0.12
二氮嗪、
胆碱盐 48.26 1 0.11 8.81 8.64 0.18
二氮嗪、
胆碱盐、 45.35 1 0.14 7.32 7.36 0.12
经研磨
二氮嗪、
胆碱盐、 53.15 1 0.16 8.50 8.52 0.20
经研磨
二氮嗪、
胆碱盐 50.0 1 --- --- 10.57 42.11
二氮嗪、
胆碱盐、 50.0 3 --- --- 10.52 32.88
经研磨
样品
(mg) 液量(mL) H3PO4(mL) 滴定后的pH 体后的pH [mg/mL]
二氮嗪、
游离型 49.23 1 0.01 6.87 6.90 0.07
二氮嗪、
游离型 47.64 1 --- 7.30 7.31 0.07
二氮嗪、
胆碱盐 44.34 1 0.15 7.22 7.45 0.12
二氮嗪、
胆碱盐 48.26 1 0.11 8.81 8.64 0.18
二氮嗪、
胆碱盐、 45.35 1 0.14 7.32 7.36 0.12
经研磨
二氮嗪、
胆碱盐、 53.15 1 0.16 8.50 8.52 0.20
经研磨
二氮嗪、
胆碱盐 50.0 1 --- --- 10.57 42.11
二氮嗪、
胆碱盐、 50.0 3 --- --- 10.52 32.88
经研磨
[0759] “---”是指没有进行滴定。
[0760] 6.二氮嗪盐的多晶形式
[0761] 描述了二氮嗪盐的多晶形式、特征及其制备。
[0762] 6.1.二氮嗪胆碱盐的多晶形式
[0763] 6.1.1.制备二氮嗪胆碱盐的多晶形式B的验证
[0764] 将二氮嗪(5g)、MEK(750mL)和氢氧化胆碱(5.25g的50wt％水溶液)装入至1L圆底烧瓶，且加热至77℃。将该混合物冷却至约～30℃，并过滤去除不溶的棕色残渣。然后减压浓缩该滤液，得到黄色油状物，于55℃和30in.Hg下真空干燥，获得蜡状固体的二氮嗪胆碱盐7.13g。元素分析：理论值，C 46.77％、H 6.04％和N 12.59％；经测定，C 45.44％、H 5.98％和N 11.46％。
[0765] 6.1.2.二氮嗪胆碱盐的多晶形式B的表征
[0766] 通过XRPD、DSC和1HNMR分析二氮嗪胆碱盐的多晶形式B。如图16所示，二氮嗪胆碱盐两种相同的多晶形式显示不同的XRPD图。参见图16，其中(a)显示二氮嗪胆碱盐的多晶形式A，(c)显示二氮嗪胆碱盐的多晶形式B。
[0767] 如图17所示，二氮嗪胆碱盐多晶形式B的1H NMR显示与该多晶形式A没有变化。
[0768] 25℃时从0-80％相对湿度(RH)进行的二氮嗪胆碱盐的多晶形式B晶体结构的水分吸收显示该物质是吸湿性的，由于所述样品在70％相对湿度时吸收超过14.5％且在80％相对湿度时潮解。解吸分析后的XRPD图表明水合和随后的解吸期间该样品在所述形式B晶体结构中剩余。
[0769] 于室温在10mM磷酸缓冲液pH 2、7和12时进行的溶解度测量显示二氮嗪胆碱盐的形式B晶体结构的溶解度分别为32.8mg/mL、80.1mg/mL和216mg/mL。溶解度分析后(pH2和7时)获得的固体的XRPD图显示二氮嗪胆碱盐的形式B仍存在。
[0770] 对每种晶型进行浆体试验以检测转化的倾向性和寻找可能的新的和/或特有的晶型。通过将形式B在CH2Cl2、n-庚烷和甲苯中制浆，未发现形式转化。
[0771] 6.1.3.从二氮嗪胆碱盐的多晶形式B制备二氮嗪胆碱盐的多晶
[0772] 形式A的验证
[0773] 将约20mg二氮嗪胆碱盐的多晶形式B加至约1mL丙酮中，并加热至约55℃。趁热过滤混合物，并将其放置于冰箱(4℃)16小时。未观察到沉淀。使用平缓的氮气流，蒸发溶剂至干燥。同时于室温和30in.Hg下真空干燥所得的固体。XRPD分析显示所述盐已经从多晶形式B转化为多晶形式A。
[0774] 6.1.4.二氮嗪胆碱盐的多晶形式A的表征
[0775] 形式A是二氮嗪胆碱的无水结晶形式，其中在DSC中约165℃时有吸热现象(参见图20)。形式A的XRPD图比较图21所示形式B的XRPD图是特有的。另外FTIR(ATR)光1
谱表明了这两种晶型之间的差异。HNMR分析提供与二氮嗪和化合物/抗衡离子的1∶1比率一致。NMR数据也表明二氮嗪结构的磁环境在游离和多晶形式之间变化，如由芳香和甲基质子共振的化学位移的移动所证实。此外，未观察到由于胺质子的共振，这表明溶液中的去质子化。通过TGA的重量损失少于1％，这可能由于残留的溶剂。重量损失的温度高于100℃，这表明溶剂可能被结合(即溶剂化物质)。在25℃时从0至80％RH(吸收)和
75至0％RH(解吸)进行的水分吸收分析显示形式A是吸湿性固体，并显示60％RH时吸
收2.4wt％水分。发现样品高于75％RH时潮解。相比较，形式B也是吸湿性的，且显示在
60％RH时吸收7.4wt％水分，在80％RH时潮解。吸湿试验的XRPD分析提供与形式A一致的图。在磷酸缓冲液pH 2、7和12时两种晶型进行的溶解度研究显示差异，其中形式A显示28、41和＞293mg/mL。使用与HPLC校正曲线的面积百分比计算，检测溶解度浓度。对每种晶型进行浆体试验，以检测转化的倾向性，并且以察看是否能产生特有的晶型。将形式A在CH2Cl2、n-庚烷和甲苯中制浆后，7天后观察到转化成形式B。这些结果表明，根据Ostwald’Rule of Stages形式A在这些条件下比形式B热力学更不稳定。
谱表明了这两种晶型之间的差异。HNMR分析提供与二氮嗪和化合物/抗衡离子的1∶1比率一致。NMR数据也表明二氮嗪结构的磁环境在游离和多晶形式之间变化，如由芳香和甲基质子共振的化学位移的移动所证实。此外，未观察到由于胺质子的共振，这表明溶液中的去质子化。通过TGA的重量损失少于1％，这可能由于残留的溶剂。重量损失的温度高于100℃，这表明溶剂可能被结合(即溶剂化物质)。在25℃时从0至80％RH(吸收)和
75至0％RH(解吸)进行的水分吸收分析显示形式A是吸湿性固体，并显示60％RH时吸
收2.4wt％水分。发现样品高于75％RH时潮解。相比较，形式B也是吸湿性的，且显示在
60％RH时吸收7.4wt％水分，在80％RH时潮解。吸湿试验的XRPD分析提供与形式A一致的图。在磷酸缓冲液pH 2、7和12时两种晶型进行的溶解度研究显示差异，其中形式A显示28、41和＞293mg/mL。使用与HPLC校正曲线的面积百分比计算，检测溶解度浓度。对每种晶型进行浆体试验，以检测转化的倾向性，并且以察看是否能产生特有的晶型。将形式A在CH2Cl2、n-庚烷和甲苯中制浆后，7天后观察到转化成形式B。这些结果表明，根据Ostwald’Rule of Stages形式A在这些条件下比形式B热力学更不稳定。
[0776] 6.1.5.二氮嗪胆碱盐的多晶形式A的筛选
[0777] 用一系列结晶和制浆条件，进行二氮嗪胆碱盐的多晶型筛选研究。如本文所述，在这项研究期间，观察二氮嗪胆碱盐形式A和形式B的互相转换。使用本文所述的技术和程序，表征由这项研究产生的二氮嗪胆碱盐的每种多晶形式。表征试验的总结如表16所列出。
[0778] 表16.筛选研究中二氮嗪胆碱的形式A和B的表征
[0779]试验 形式A 形式B
*
XRPD 结晶 结晶
DSC 吸热≈165℃ 吸热≈160℃
TGA ＜1％ ≈1％
**
FTIR(ATR) 与结构一致 与结构一致
*
XRPD 结晶 结晶
DSC 吸热≈165℃ 吸热≈160℃
TGA ＜1％ ≈1％
**
FTIR(ATR) 与结构一致 与结构一致
[0780]1
HNMR 与1∶1比率一致 与1∶1比率一致
吸湿 吸湿性-在90％RH潮解 吸湿性-在80％RH潮解
溶解度 pH 2：28mg/mL pH 2：33mg/mL
pH 7：41mg/mL pH 7：80mg/mL
pH 12：＞293mg/mL pH 12：216mg/mL
在60℃下14天后开始转化至
热 在60℃下14天后稳定
形式B
在n-庚烷、甲苯和CH2Cl2中7 在CH2Cl2、THF和t-AmOH
浆体
天后转化至形式B 中14天后稳定
HNMR 与1∶1比率一致 与1∶1比率一致
吸湿 吸湿性-在90％RH潮解 吸湿性-在80％RH潮解
溶解度 pH 2：28mg/mL pH 2：33mg/mL
pH 7：41mg/mL pH 7：80mg/mL
pH 12：＞293mg/mL pH 12：216mg/mL
在60℃下14天后开始转化至
热 在60℃下14天后稳定
形式B
在n-庚烷、甲苯和CH2Cl2中7 在CH2Cl2、THF和t-AmOH
浆体
天后转化至形式B 中14天后稳定
[0781] *主要峰(2θ)：
[0782] 形式A(9.8、10.5、14.9、17.8、18.5、19.5、22.1、22.6、26.2、29.6、31.2)；
[0783] 形式B(8.9、10.3、12.0、18.3、20.6、24.1、24.5、26.3、27.1、28.9)；
[0784] **特有FTIR(ATR)吸光度(cm-1)：
[0785] 形式A(2926、2654、1592、1449、1248)；
[0786] 形式B(3256、2174、2890、1605、1463、1235)。
[0787] 6.1.5.1.在有机溶剂中的溶解度筛进
[0788] 使用50wt％水溶液的氢氧化胆碱(参见上文)在MEK中制备的二氮嗪胆碱显示在下述溶剂中的一些溶解度：乙腈、丙酮、乙醇、IPA、MEK、DMF和甲醇。由于官能度、极性和沸点和它们溶解二氮嗪的能力的差异，选择这些溶剂。显示溶解盐的差的能力的其他溶剂用作抗溶剂和在观察一些溶解度的浆体试验中使用：二氧六环、MTBE、EtOAc、IPAc、THF、水、环己烷、庚烷、CH2Cl2和甲苯。
[0789] 基于表17总结的溶解度筛选，选择在筛选期间用于结晶的溶剂。从所有条件中二氮嗪胆碱的结晶提供了共两种形式A和B。发现形式A和B是二氮嗪胆碱的无水多晶型物。观察到形式B从大多数所用的溶剂中产生。由于发现观察到小规模(约50mg或更少)产生形式A的条件更大规模导致形式B或两种形式的混合物，所以大规模(＞50mg)分离纯的形式A是困难的。基于室温的浆体试验，发现无水多形式B在这项研究中是热力学最稳定的形式。形式A在所有所用的浆体溶剂中易转化至形式B。
[0790] 表17.二氮嗪胆碱盐的溶解度筛选
[0791]溶剂 Cmpd(mg) 溶剂(mL) 浓度(mg/mL) 温度(℃) 可溶的
MeCN 1.7 0.25 ＞6.80 室温 是
二氧六环 1.4 5.00 0.28 55 否
丙酮 1.9 0.25 7.60 55 是
MTBE 2.4 5.00 0.48 55 否
EtOH 1.5 0.25 ＞6.00 室温 是
EtOAc 1.2 5.00 0.24 55 否
IPAc 1.4 5.00 0.28 55 否
IPA 1.8 0.25 7.20 55 是
THF 1.1 5.00 0.22 55 否
MEK 1.8 1.00 1.80 55 是
溶剂 Cmpd(mg) 溶剂(mL) 浓度(mg/mL) 温度(℃) 可溶的
DMF 1.2 0.25 ＞4.80 室温 是
水 2.0 5.00 0.40 55 否
MeOH 1.9 0.25 7.60 55 是
环己烷 2.0 5.00 0.40 55 否
庚烷 1.9 5.00 0.38 55 否
CH2Cl2 1.3 5.00 0.26 55 部分
甲苯 1.4 5.00 0.28 55 否
MeCN 1.7 0.25 ＞6.80 室温 是
二氧六环 1.4 5.00 0.28 55 否
丙酮 1.9 0.25 7.60 55 是
MTBE 2.4 5.00 0.48 55 否
EtOH 1.5 0.25 ＞6.00 室温 是
EtOAc 1.2 5.00 0.24 55 否
IPAc 1.4 5.00 0.28 55 否
IPA 1.8 0.25 7.20 55 是
THF 1.1 5.00 0.22 55 否
MEK 1.8 1.00 1.80 55 是
溶剂 Cmpd(mg) 溶剂(mL) 浓度(mg/mL) 温度(℃) 可溶的
DMF 1.2 0.25 ＞4.80 室温 是
水 2.0 5.00 0.40 55 否
MeOH 1.9 0.25 7.60 55 是
环己烷 2.0 5.00 0.40 55 否
庚烷 1.9 5.00 0.38 55 否
CH2Cl2 1.3 5.00 0.26 55 部分
甲苯 1.4 5.00 0.28 55 否
[0792] 6.1.5.2.有机溶剂的溶解度筛选
[0793] 快速冷却程序：将二氮嗪(约20mg)称量至管形瓶中，加入足够的溶剂(开始用0.25mL)直至该物质在升高的温度下完全溶解。热过滤后，将管形瓶放置于冰箱(4℃)16小时。冷却过程后，观察到样品沉淀，将其过滤分离。使用平缓的氮气流，将没有验证沉淀的管形瓶蒸发至干。在室温和30in.Hg.下真空干燥所有固体。
[0794] 慢速冷却过程：将二氮嗪(约30mg胆碱盐)称量至管形瓶中，加入足够的溶剂直至该物质在升高的温度下完全溶解。热过滤后，然后将管形瓶以20℃/小时的速率缓慢地冷却至室温，并在室温搅拌1-2小时。在室温和30in.Hg.下真空干燥所有固体。
[0795] 基于初始的溶解度研究，选择7种溶剂用于快速冷却结晶：乙腈、丙酮、乙醇、IPA、MEK、DMF和甲醇。表18显示一列所用的溶剂和溶解该物质所需的溶剂量。冷却过程后，注意到在样品#2、3、5和6中有沉淀，过滤分离该固体。使用平缓的氮气流，将其他的样品(#1、4和7)蒸发至干。通过所有固体除了样品#2(与游离型一致)和样品#5(与形式B一致)
的XRPD分析，发现二氮嗪胆碱盐与形式A一致。
的XRPD分析，发现二氮嗪胆碱盐与形式A一致。
[0796] 表18.使用快速冷却程序单溶剂结晶二氮嗪胆碱盐
[0797]编 溶剂 BP Cmpd 溶剂 浓度 温度 沉淀 形式
号 (℃) (mg) (mL) (mg/mL) (℃)
1 丙酮 56 21.0 1.00 21.00 55 否/蒸发 A
2 MeOH 64 20.3 0.25 81.20 55 是 FF*
3 EtOH 78 21.3 0.25 85.20 62 是 A
4 MEK 80 19.6 1.25 15.68 75 否/蒸发 A
5 MeCN 81 20.6 0.25 82.40 55 是 特有
编 溶剂 BP Cmpd 溶剂 浓度 温度 沉淀 形式
号 (℃) (mg) (mL) (mg/mL) (℃)
6 IPA 82 22.8 0.25 91.20 62 是 A
7 DMF 153 26.0 0.25 104.00 55 否/蒸发 A
号 (℃) (mg) (mL) (mg/mL) (℃)
1 丙酮 56 21.0 1.00 21.00 55 否/蒸发 A
2 MeOH 64 20.3 0.25 81.20 55 是 FF*
3 EtOH 78 21.3 0.25 85.20 62 是 A
4 MEK 80 19.6 1.25 15.68 75 否/蒸发 A
5 MeCN 81 20.6 0.25 82.40 55 是 特有
编 溶剂 BP Cmpd 溶剂 浓度 温度 沉淀 形式
号 (℃) (mg) (mL) (mg/mL) (℃)
6 IPA 82 22.8 0.25 91.20 62 是 A
7 DMF 153 26.0 0.25 104.00 55 否/蒸发 A
[0798] 根据从快速冷却试验中获得的数据，选择显示固体沉淀的四种溶剂用于慢速冷却试验：MeOH、EtOH、MeCN和IPA(图19)。通过XRPD，除了编号#1(与二氮嗪游离型一致)和编号#2(不是可分析的)，发现所有获得的可分析的胆碱盐固体与形式B一致。将编号#2的母液浓缩至干，并通过XRPD分析残余固体，发现其是形式B物质。由于从甲醇的单溶剂结晶中获得游离型物质，使用快速和慢速冷却程序，检测三种更多的醇用于单溶剂结晶。表20和21提供了一列所用的溶剂和溶解该物质所需的溶剂量。比较提供从所有三种溶剂中的形式B物质慢速冷却程序，快速冷却程序的XRPD图显示从异丁醇中的二氮嗪游离型、从异戊醇中的形式B和从叔戊醇中的形式A。
[0799] 表19.使用慢速冷却程序单溶剂结晶二氮嗪胆碱盐
[0800]沸点 物质量 溶剂量 浓度 温度
溶剂 沉淀 形式
(℃) (mg) (mL) (mg/mL) (℃)
MeOH 64 32.1 0.3 107.00 62 是 FF*
EtOH 78 33.3 0.3 111.00 75 是 NA**
MeCN 81 30.9 0.3 103.00 62 是 B
IPA 82 33.7 0.3 112.33 80 是 B
溶剂 沉淀 形式
(℃) (mg) (mL) (mg/mL) (℃)
MeOH 64 32.1 0.3 107.00 62 是 FF*
EtOH 78 33.3 0.3 111.00 75 是 NA**
MeCN 81 30.9 0.3 103.00 62 是 B
IPA 82 33.7 0.3 112.33 80 是 B
[0801] 表20.使用快速冷却程序单溶剂结晶二氮嗪胆碱盐
[0802]沸点 溶剂量 浓度 温度
溶剂 物质量(mg) 沉淀 晶型
(℃) (mL) (mg/mL) (℃)
异丁醇 108 29.7 0.3 99.00 78 是 (sm)*
异戊醇 130 29.6 0.3 98.67 82 是 B
叔戊醇 102 29.5 0.3 98.33 95 否/蒸发 A
溶剂 物质量(mg) 沉淀 晶型
(℃) (mL) (mg/mL) (℃)
异丁醇 108 29.7 0.3 99.00 78 是 (sm)*
异戊醇 130 29.6 0.3 98.67 82 是 B
叔戊醇 102 29.5 0.3 98.33 95 否/蒸发 A
[0803] 表21.使用慢速冷却程序单溶剂结晶二氮嗪胆碱盐
[0804]沸点 溶剂量 浓度 温度
溶剂 物质量(mg) 沉淀 形式
(℃) (mL) (mg/mL) (℃)
异丁醇 108 33.0 0.3 110.00 92 是 B
异戊醇 130 28.2 0.3 94.00 92 是 B
叔戊醇 102 29.0 0.4 72.50 92 是 B
溶剂 物质量(mg) 沉淀 形式
(℃) (mL) (mg/mL) (℃)
异丁醇 108 33.0 0.3 110.00 92 是 B
异戊醇 130 28.2 0.3 94.00 92 是 B
叔戊醇 102 29.0 0.4 72.50 92 是 B
[0805] 所述胆碱盐单溶剂快速和慢速冷却结晶的结果(参见表19至21)显示形式A更有可能用快速冷却曲线被分离，结晶B用慢速冷却曲线。
[0806] 6.1.5.3.二元溶剂结晶
[0807] 用快速冷却曲线(见上)使用四种主要溶剂(MeOH、EtOH、IPA和MeCN)和九种共溶剂(MTBE、EtOAc、IPAc、环己烷、庚烷、甲苯、CH2Cl2和二氧六环)进行所述胆碱盐的二元溶剂结晶。XRPD图显示形式B从MeOH与MTBE、EtOAc、IPAc、甲苯和二氧六环的混合物中获得。如表22所示，形式A从MeOH与THF和CH2Cl2的混合物中、蒸发溶剂至干后获得。MeOH与THF和庚烷的混合物提供了二氮嗪游离型。从用EtOH、IPA和MeCN作为主要溶剂的快速冷却程序中获得的所有固体提供形式B。
[0808] 表22.使用快速冷却程序和MeOH作为主要溶剂二元溶剂结晶二氮嗪胆碱盐
[0809]二氮嗪量(mg) MeOH*(mL) 抗溶剂 量(mL) 沉淀 形式
27.8 0.3 MTBE 1.4 是 B
30.7 0.3 EtOAc 6.0 是 B
32.0 0.3 IPAc 6.0 是 B
31.9 0.3 THF 6.0 否/蒸发至干 A
29.5 0.3 环己烷 2.0 是(少) FF**
**
30.2 0.3 庚烷 2.0 是 FF
29.3 0.3 甲苯 6.0 是 B
32.0 0.3 CH2Cl2 6.0 否/蒸发至干 A
28.8 0.3 二氧六环 6.0 是 B
27.8 0.3 MTBE 1.4 是 B
30.7 0.3 EtOAc 6.0 是 B
32.0 0.3 IPAc 6.0 是 B
31.9 0.3 THF 6.0 否/蒸发至干 A
29.5 0.3 环己烷 2.0 是(少) FF**
**
30.2 0.3 庚烷 2.0 是 FF
29.3 0.3 甲苯 6.0 是 B
32.0 0.3 CH2Cl2 6.0 否/蒸发至干 A
28.8 0.3 二氧六环 6.0 是 B
[0810] *固体溶于62℃。
[0811] **二氮嗪游离型。
[0812] 使用两种主要溶剂(IPA和MeCN)和九种共溶剂(MTBE、EtOAc、THF、环己烷、庚烷、甲苯、CH2Cl2、IPAc和二氧六环)，进行用慢速冷却程序二元溶剂重结晶所述胆碱盐。从用IPA和MeCN作为主要溶剂的慢速冷却程序中获得的所有固体提供基于XRPD分析的形式B物质。二元溶剂结晶的结果显示形式B是二氮嗪胆碱的热力学最稳定的晶型。
[0813] 6.1.5.4.使用水作为共溶剂的二元溶剂结晶
[0814] 在研究形成所述胆碱盐的水合物的尝试中，使用快速和慢速冷却程序和水作为共溶剂，进行试验。
[0815] 使用快速冷却程序(同上)，使用了与水可溶混的不同的主要溶剂：丙酮、乙腈、DMF、IPA、异丁醇、异戊醇和叔戊醇。在这些结晶化中利用水作为共溶剂。从用水作为共溶剂的快速冷却程序中获得的所有固体提供通过XRPD分析的二氮嗪游离型物质。
[0816] 比较从快速冷却程序中获得的结果，使用慢速冷却程序和水作为共溶剂进行一系列试验。通过XRPD分析所有获得的固体，所述分析提供与二氮嗪游离型一致的图。希望不受理论的束缚，这些结果表明用于结晶的条件导致该胆碱盐的解离。在每种样品中少量的第二种物质，但是仅有两种样品通过XRPD可分析的，这表明样品是游离型物质。将所有母液蒸发至干，也通过XRPD分析残留的固体，以提供与该胆碱盐的形式B一致的图。
[0817] 6.1.5.5.亚稳区宽度估计
[0818] 形式B：为制备稳定的工艺，应需要理解考虑多种固体形式的溶解度曲线。从实际的观点来看，这涉及精制晶型的亚稳区宽度(MSZW)的测量，因而在确定好的浓度和温度范围内产生不同的晶型的饱和和过饱和曲线。这点知识然后可以用于设计结晶化试验方案，所述试验方案应理想地有利于所需形式的选择性晶体生长。
[0819] 二氮嗪胆碱盐的形式B显示在由MeCN/MeOH/MTBE(10∶1∶12体积比率)组成的溶剂混合物中的中等溶解度。如表23所示亚稳区的大宽度给予了很多晶种的选择。在MSZW测量期间，吸取结晶物质的等份试样，并通过XRPD对其分析，以确保在试验期间没有形式转化发生。实际上，在试验期间该物质保持不变。
[0820] 表23.形式B二氮嗪胆碱盐在MeCN/MeOH/MTBE(10∶1∶12)(v/v)中的亚稳区宽度
[0821]浓度(mg/mL) 溶解温度(℃) 析出温度(℃) 温度范围(℃)
30.8 53.2 35.0 18.2
28.5 49.0 33.6 15.4
26.5 47.0 32.6 15.0
24.7 43.8 29.1 14.7
23.2 40.5 28.5 12.0
21.9 38.0 26.0 12.0
30.8 53.2 35.0 18.2
28.5 49.0 33.6 15.4
26.5 47.0 32.6 15.0
24.7 43.8 29.1 14.7
23.2 40.5 28.5 12.0
21.9 38.0 26.0 12.0
[0822] 形式A：因为在试验期间这种形式转化为形式B，所以不能评价晶型的亚稳区宽度。
[0823] 6.1.5.6.二氮嗪胆碱盐的形式A的结晶
[0824] 将二氮嗪胆碱盐(160.3mg)在55℃下溶解于1mL IPA，然后通过Millipore0.45μM过滤膜进入干净的管形瓶中。将管形瓶放置于冷柜-20℃下过夜。未发现到固体，然后用微量刮勺瓶内划痕。将管形瓶放回至冷柜，10分钟后发现晶核生成。真空过滤收集固体，并用1mL MTBE冲洗。在40℃和30in.Hg下真空干燥固体，得到70mg通过XRPD检测的形式A(43.6％回收)。
[0825] 6.1.5.7.二氮嗪胆碱盐的形式B的500mg规模结晶
[0826] 将二氮嗪胆碱盐(524.3mg)在78℃下溶解于3mL IPA，然后为加入MtBE将溶液冷却至55℃。将加入MtBE(4mL)直至观察到晶核生成。晶核生成后，将这批以20℃/小时的速率冷却至室温。真空过滤收集固体，用1mL MtBE冲洗。于40℃和30in.Hg下真空干燥固体，得到426.7mg通过XRPD检测的形式B(81.3％回收)。
[0827] 6.1.5.8.二氮嗪胆碱盐的形式B的2g规模结晶
[0828] 将二氮嗪胆碱盐(2.0015mg)在78℃下溶解于5.5mL IPA，得到澄清的溶液。然后使溶液通过Millipore Millex FH 0.45μM过滤膜。然后将溶液冷却至55℃。加入1mL份MtBE，每间隔两分钟再加入1mL份。第二次加入MtBE后，观察到晶核生成。将这悬浮液以20℃/小时的速率冷却至室温，并在此温度下搅拌16小时。真空过滤收集固体，用1mL MtBE冲洗。于40℃和30in.Hg下真空干燥固体，得到1.6091g通过XRPD检测的形式B(80.4％回收)。
[0829] 6.1.5.9.检测形式杂质
[0830] 通过加入少量的形式A至形式B，制备二氮嗪胆碱形式A和B的混合物。用研钵和研棒由手轻轻地研磨样品约1分钟。然后通过XRPD分析样品。发现XRPD分析适用于检测形式B中的5％形式A。
[0831] 6.2.二氮嗪钾盐的多晶形式
[0832] 二氮嗪钾盐的三种常见结晶形式的表征试验的总结如表24所列出。基于下述总结的溶解度筛选，选择用于结晶的溶剂。二氮嗪钾盐从本文提供的所有条件中的结晶得到总共7种特有的结晶形式A-G。发现在结晶筛选期间形式C、D和F是最常见的，因而放大它们用于进一步表征。
[0833] 表24.二氮嗪钾盐的表征试验的结果总结
[0834]试验 形式C 形式D 形式F
*
XRPD 结晶 结晶 结晶
130℃、191℃、
DSC 187℃、360℃ 191℃、363℃
352℃
试验 形式C 形式D 形式F
** ** **
TGA 8.4％ 4.5％ 131％
*
FTIR(ATR) 与结构一致 与结构一致 与结构一致
1 ** **
HNMR 与结构一致 与结构一致 与结构一致
吸湿性-在90％RH 吸湿性-在90％
吸湿 潮解；吸湿性-在90 RH潮解
％RH潮解
溶解度 N/A pH 2：29mg/mL N/A
pH 7：33mg/mL
pH 12：59mg/mL
热 稳定(7天) 稳定(7天) 稳定(7天)
浆体 转化至形式D 转化至形式D 转化至形式D
*
XRPD 结晶 结晶 结晶
130℃、191℃、
DSC 187℃、360℃ 191℃、363℃
352℃
试验 形式C 形式D 形式F
** ** **
TGA 8.4％ 4.5％ 131％
*
FTIR(ATR) 与结构一致 与结构一致 与结构一致
1 ** **
HNMR 与结构一致 与结构一致 与结构一致
吸湿性-在90％RH 吸湿性-在90％
吸湿 潮解；吸湿性-在90 RH潮解
％RH潮解
溶解度 N/A pH 2：29mg/mL N/A
pH 7：33mg/mL
pH 12：59mg/mL
热 稳定(7天) 稳定(7天) 稳定(7天)
浆体 转化至形式D 转化至形式D 转化至形式D
[0835] *XRPD主要峰(2θ)：
[0836] 形式A(6.0、8.1、16.3、17.7、18.6、19.1、22.9、23.3、23.7、24.7、25.4、26.1、28.2、29.6、30.2)；
[0837] 形式B(8.5、10.8、16.9、18.2、21.6、25.5、26.1、28.9)；
[0838] 形式C(5.7、6.1、17.9、23.9、25.1、37.3)；
[0839] 形式D(5.7、6.2、8.1、8.5、8.8、16.9、18.6、23.2、24.5、25.8、26.1)[0840] 形式E(6.7、7.1、14.1、21.2)；
[0841] 形式F(8.5、9.0、18.7、20.6、23.5、27.5、36.3)；
[0842] 形式G(5.2、5.5、13.1、16.5、19.3、22.8、24.8、26.4、28.7、34.1)；
[0843] **特有FTIR(ATR)吸光度(cm-1)：
[0844] 形式A(1503、1374、1339、1207、1131、1056、771)；
[0845] 形式B(1509、1464、1378、1347)；
[0846] 形式C(1706、1208、1246、746)；
[0847] 形式D(1595、1258、1219、890)；
[0848] 形式E(1550、1508、1268、1101、1106)；
[0849] 形式F(1643、1595、1234、1145、810)；
[0850] 形式G(1675、1591、1540、1458、1432、1266、999、958、905、872)。
[0851] **数据表明对于形式C、D和F分别是半摩尔当量的丙酮、水和二氧六环。
[0852] 观察到二氮嗪钾盐形式C、D和F分别是二氮嗪钾盐的丙酮溶剂化物、半水合物和二氧六环溶剂化物。形式C是当丙酮用于结晶化中主要地产生的丙酮溶剂化物。观察到形式D半水化合物是从大多数所用的溶剂中产生的。形式F是当二氧六环用作抗溶剂时产生的二氧六环溶剂化物。在结晶化时期不会经常观察到形式A、B、E和G。元素分析数据表明观察到的特有的晶型可以是混合物和/和含有存在的残留溶剂。
[0853] 基于室温存在的浆体试验，发现形式D是这项研究中发现的热力学最稳定的晶型。形式C和F在所有利用的浆体溶剂中易转化至形式D。不希望受理论的束缚，因为使用非水溶剂，所以去除溶剂后，该物质可以转化成半水合物、形式D。
[0854] 6.2.1.制备二氮嗪钾盐的多晶形式A的验证
[0855] 如上文描述制备二氮嗪钾盐的多晶形式A。
[0856] 6.2.2.制备二氮嗪钾盐的多晶形式B的验证
[0857] 将二氮嗪(2.95g)与450mL甲基乙基酮组合，并加热至约77℃以溶解二氮嗪。将约13mL 1M KOH以约20mL/分钟的速率加至溶液中，搅拌并使其冷却至室温。于室温搅拌溶液16小时。减压去除溶剂，并在57℃和30in.Hg.下真空干燥残留固体，得到3.7g钾盐。
[0858] 6.2.3.制备二氮嗪钾盐的多晶形式B的表征
[0859] 通过XRPD和1H NMR分析二氮嗪钾盐的形式B多晶型物。图18显示(a)二氮嗪钾盐的形式A多晶型物和(b)二氮嗪钾盐的形式B多晶型物的XRPD图。
[0860] 二氮嗪钾盐的形式B多晶型物的1H NMR显示形式A多晶型物没有变化。
[0861] 6.2.4.从形式B制备二氮嗪钾盐的多晶形式A的验证
[0862] 将约20mg二氮嗪钾盐的形式B多晶型物加至2mL丙酮中，并加热直至该物质在55℃完全溶解。趁热过滤溶液，并放置于冰箱(4℃)16小时。没有沉淀形成。使用平缓的氮气流，蒸发溶剂至干，在室温和30in.Hg.下真空干燥所得的固体。通过XRPD分析该固体以检测物理形式。参见图18(a)。
[0863] 6.2.5.从形式B制备二氮嗪钾盐的多晶形式C
[0864] 将约20mg二氮嗪钾盐的形式B多晶型物加至6mL乙酸乙酯中，并加热直至该物质在75℃完全溶解。趁热过滤溶液，并放置于冰箱(4℃)16小时。没有沉淀形成。使用平缓的氮气流，蒸发溶剂至干，在室温和30in.Hg.下真空干燥所得的固体。通过XRPD分析该固体以检测物理形式。参见图18(c)。
[0865] 6.2.6.从形式B制备二氮嗪钾盐的多晶形式D
[0866] 将约20mg二氮嗪钾盐的形式B多晶型物加至0.3mL异丙醇中，并加热直至该物质在62℃完全溶解。趁热过滤溶液，并放置于冰箱(4℃)16小时。没有沉淀形成。使用平缓的氮气流，蒸发溶剂至干，在室温和30in.Hg.下真空干燥所得的固体。通过XRPD分析该固体以检测物理形式。参见图19(a)。
[0867] 6.2.7.从形式B制备二氮嗪钾盐的多晶形式E
[0868] 将约20mg二氮嗪钾盐的形式B多晶型物加至2.5mL叔戊醇中，并加热直至该物质在95℃完全溶解。趁热过滤溶液，并放置于冰箱(4℃)16小时。没有沉淀形成。使用平缓的氮气流，蒸发溶剂至干，在室温和30in.Hg.下真空干燥所得的固体。通过XRPD分析该固体以检测物理形式。参见图19(b)。
[0869] 6.2.8.从形式B制备二氮嗪钾盐的多晶形式F
[0870] 将约20mg二氮嗪钾盐的形式B多晶型物加至0.6mL乙腈中，并加热直至该物质在80℃完全溶解。趁热过滤溶液，加入6mL二氧六环，并将该溶液放置于冰箱(4℃)16小时。
没有沉淀形成。使用平缓的氮气流，蒸发溶剂至干，在室温和30in.Hg.下真空干燥所得的固体。通过XRPD分析该固体以检测物理形式。参见图19(c)。
没有沉淀形成。使用平缓的氮气流，蒸发溶剂至干，在室温和30in.Hg.下真空干燥所得的固体。通过XRPD分析该固体以检测物理形式。参见图19(c)。
[0871] 6.2.9.从形式B制备二氮嗪钾盐的多晶形式G
[0872] 将约22.3mg二氮嗪钾盐的形式B多晶型物加至0.5mL异戊醇中，并加热直至该物质在73℃完全溶解。趁热过滤溶液，加入6mL乙酸异丙酯，并将该溶液放置于冰箱(4℃)16小时。没有沉淀形成。使用平缓的氮气流，蒸发溶剂至干，在室温和30in.Hg.下真空干燥所得的固体。通过XRPD分析该固体以检测物理形式。参见图19(d)。
[0873] 如表25和26所示，一旦产物得到分离，用于重结晶和冷却速率(即重结晶期间快速冷却与慢速冷却)的溶剂影响晶体结构。
[0874] 表25.在各种溶剂中二氮嗪钾盐的快速冷却
[0875]溶剂 Cmpd(mg) 溶剂(mL) 回收(mg) 形式
THF 20.8 6.5 14.2 B
EtOAc 21.1 6.0 10.6 C
MeCN 21.2 0.5 n/a C+D
IPA 22.7 0.3 n/a D
水 20.6 1.5 n/a 二氮嗪游离型
叔戊醇 21.9 2.5 16.7 E
异戊醇 19.7 0.3 n/a D
DMF 21.6 0.3 15.9 G
THF 20.8 6.5 14.2 B
EtOAc 21.1 6.0 10.6 C
MeCN 21.2 0.5 n/a C+D
IPA 22.7 0.3 n/a D
水 20.6 1.5 n/a 二氮嗪游离型
叔戊醇 21.9 2.5 16.7 E
异戊醇 19.7 0.3 n/a D
DMF 21.6 0.3 15.9 G
[0876] 表26.在各种溶剂中二氮嗪钾盐的慢速冷却
[0877]溶剂 Cmpd(mg) 溶剂(mL) 回收(mg) 形式
EtOAc 20.4 6.0 7.1 D
MeCN 22.8 0.5 13.8 C
IPA 21.5 0.3 13.2 C
水 20.9 1.5 1.2 二氮嗪游离型
叔戊醇 21.5 2.5 15.4 E
溶剂 Cmpd(mg) 溶剂(mL) 回收(mg) 形式
异戊醇 20.6 0.3 6.6 D
EtOAc 20.4 6.0 7.1 D
MeCN 22.8 0.5 13.8 C
IPA 21.5 0.3 13.2 C
水 20.9 1.5 1.2 二氮嗪游离型
叔戊醇 21.5 2.5 15.4 E
溶剂 Cmpd(mg) 溶剂(mL) 回收(mg) 形式
异戊醇 20.6 0.3 6.6 D
[0878] 6.2.10.由二氮嗪钾盐在二元溶剂中的重结晶获得的多晶型物
[0879] 如表27和28所示，二氮嗪钾盐从各种二元溶剂中的重结晶也验证了所述研究转化为互变的形式。使用乙腈作为主要溶剂如表27所示，使用丙酮作为主要溶剂如表28所示。如表27所示，使用甲基叔丁基乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、环己烷、庚烷、甲苯和二氯甲烷作为第二溶剂，二氮嗪钾盐的形式B多晶型物从乙腈中的重结晶都得到所述钾盐的D形式的多晶型物。使用二氧六环作为第二溶剂，从乙腈中的重结晶得到二氮嗪钾盐的F形式的多晶型物。
[0880] 表27.在乙腈中的重结晶
[0881]乙腈(mL) 第二溶剂 Cmpd(mg) 回收(mg) 形式
0.6 MTBE 20.7 13.7 D
0.6 EtOAc 23.4 9.5 D
0.6 IPAc 20.0 13.3 D
0.6 THF 20.3 6.4 D
0.6 环乙烷 20.4 9.6 D
0.6 庚烷 20.3 10.8 D
0.6 甲苯 23.6 16.1 D
0.6 二氯甲烷 21.3 12.7 D
0.6 二氧六环 20.7 12.6 F
0.6 MTBE 20.7 13.7 D
0.6 EtOAc 23.4 9.5 D
0.6 IPAc 20.0 13.3 D
0.6 THF 20.3 6.4 D
0.6 环乙烷 20.4 9.6 D
0.6 庚烷 20.3 10.8 D
0.6 甲苯 23.6 16.1 D
0.6 二氯甲烷 21.3 12.7 D
0.6 二氧六环 20.7 12.6 F
[0882] 如表28所示，使用甲基叔丁基醚、四氢呋喃和环己烷作为第二溶剂，二氮嗪钾盐的形式B多晶型物从丙酮中的重结晶都得到二氮嗪钾盐的形式A多晶型物。使用乙酸乙酯、庚烷、甲苯和二氯甲烷作为第二溶剂，从丙酮中的重结晶都得到二氮嗪钾盐的C形式的多晶型物。使用乙酸异丙酯作为第二溶剂，从丙酮中的重结晶得到二氮嗪钾盐的D形式的多晶型物。使用二氧六环作为第二溶剂，从丙酮中的重结晶得到二氮嗪钾盐的F形式的多晶型物。
[0883] 表28.在丙酮中的重结晶
[0884]乙腈(mL) 第二溶剂 Amt(mg) 回收(mg) 形式
2.0 MTBE 20.2 13.9 A
2.0 MTBE 20.2 13.9 A
[0885]2.0 EtOAc 21.6 4.8 C
2.0 IPAc 20.6 11.6 D
2.0 THF 20.9 12.0 A
2.0 环乙烷 21.3 12.3 A
2.0 庚烷 20.6 12.7 C
2.0 甲苯 20.4 13.3 C
2.0 二氯甲烷 21.1 13.0 C
2.0 二氧六环 20.4 12.5 F
2.0 IPAc 20.6 11.6 D
2.0 THF 20.9 12.0 A
2.0 环乙烷 21.3 12.3 A
2.0 庚烷 20.6 12.7 C
2.0 甲苯 20.4 13.3 C
2.0 二氯甲烷 21.1 13.0 C
2.0 二氧六环 20.4 12.5 F
[0886] 6.2.11.二氮嗪钾盐的多晶形式的筛选
[0887] 用下文描述的一系列结晶条件进行二氮嗪钾盐的多晶型筛选研究。
[0888] 6.2.11.1.二氮嗪钾盐的多晶形式的溶解度筛选
[0889] 使用1M氢氧化钾水溶液在MEK中制备得二氮嗪钾显示在下述10种溶剂的一定溶解度：丙酮、THF、EtOAc、MEK、MeCN、IPA、水、叔戊醇、异戊醇和DMF。由于官能度、极性和沸点和它们溶解二氮嗪的能力的差异，选择这些溶剂。提供差至很好的溶解度的溶剂用作在二元/三元结晶和浆体研究中的抗溶剂。表29总结了所述溶解度筛选的结果。
[0890] 表29.二氮嗪钾盐在各种溶剂中的溶解度
[0891]溶剂 Cmpd(mg) 溶剂(mL) 浓度(mg/mL) 温度(℃) 可溶的
MeCN 1.7 2.00 0.85 55 是
二氮六环 1.4 5.00 0.28 55 否
丙酮 1.6 4.00 0.40 55 是
MTBE 1.8 5.00 0.36 55 否
EtOH 2.2 0.75 2.93 55 是
溶剂 Cmpd(mg) 溶剂(mL) 浓度(mg/mL) 温度(℃) 可溶的
EtOAc 1.8 5.00 0.36 55 否
IPAc 1.7 5.00 0.34 55 否
IPA 2.1 1.00 2.10 55 是
THF 1.8 5.00 0.36 55 部分
MeCN 1.7 2.00 0.85 55 是
二氮六环 1.4 5.00 0.28 55 否
丙酮 1.6 4.00 0.40 55 是
MTBE 1.8 5.00 0.36 55 否
EtOH 2.2 0.75 2.93 55 是
溶剂 Cmpd(mg) 溶剂(mL) 浓度(mg/mL) 温度(℃) 可溶的
EtOAc 1.8 5.00 0.36 55 否
IPAc 1.7 5.00 0.34 55 否
IPA 2.1 1.00 2.10 55 是
THF 1.8 5.00 0.36 55 部分
[0892]MEK 1.5 5.00 0.30 55 部分
DMF 1.6 0.25 ＞6.40 室温 是
水 1.5 5.00 0.30 55 否
MeOH 1.5 0.25 6.00 55 是
环己烷 1.5 5.00 0.30 55 否
庚烷 1.2 5.00 0.24 55 否
CH2Cl2 1.3 5.00 0.26 55 否
甲苯 1.4 5.00 0.28 55 否
DMF 1.6 0.25 ＞6.40 室温 是
水 1.5 5.00 0.30 55 否
MeOH 1.5 0.25 6.00 55 是
环己烷 1.5 5.00 0.30 55 否
庚烷 1.2 5.00 0.24 55 否
CH2Cl2 1.3 5.00 0.26 55 否
甲苯 1.4 5.00 0.28 55 否
[0893] 6.2.11.2.二氮嗪钾盐的多晶形式的单溶剂筛选
[0894] 使用10种溶剂：丙酮、THF、EtOAc、MEK、MeCN、IPA、水、叔戊醇、异戊醇和DMF用于快速冷却程序；6种溶剂(EtOAc、MeCN、IPA、水、叔戊醇和异戊醇)用于慢速冷却程序，进行钾盐的单溶剂结晶。所述“快速”和“慢速”冷却程序如上文所述。从慢速冷却试验中排除四种溶剂，这是因为它们在快速冷却试验期间不形成固体且需要将其蒸发至干。表30和31提供一列所用的溶剂和溶解该物质所需的溶剂量。通过XRPD分析所有固体以检测物理形式，并且观察6种特有的图(形式A-E、G)。
[0895] 表30.使用快速冷却单溶剂结晶二氮嗪钾盐
[0896]BP Cmpd量 溶剂量 浓度 温度
溶剂 沉淀 形式
(℃) (mg) (mL) (mg/mL) (℃)
丙酮 56 20.7 2.0 10.35 55 否/蒸发 A
BP Cmpd量 溶剂量 浓度 温度
溶剂 沉淀 形式
(℃) (mg) (mL) (mg/mL) (℃)
*
THF 65 20.8 6.5 3.2 63 否/蒸发 B
C
EtOAc 76 21.1 6.0 3.52 75 是
MEK 80 20.2 4.0 5.05 75 否/蒸发 A
MeCN 81 21.2 0.5 42.40 80 是 C+D
IPA 82 22.7 0.3 75.67 62 是 D
水 100 20.6 1.5 13.73 95 是 EF
叔戊醇 103 21.9 2.5 8.76 95 是 E
异戊醇 130 19.7 0.3 65.67 73 是 D
DMF 153 21.6 0.3 72.00 RT 否/蒸发 A
*
溶剂 沉淀 形式
(℃) (mg) (mL) (mg/mL) (℃)
丙酮 56 20.7 2.0 10.35 55 否/蒸发 A
BP Cmpd量 溶剂量 浓度 温度
溶剂 沉淀 形式
(℃) (mg) (mL) (mg/mL) (℃)
*
THF 65 20.8 6.5 3.2 63 否/蒸发 B
C
EtOAc 76 21.1 6.0 3.52 75 是
MEK 80 20.2 4.0 5.05 75 否/蒸发 A
MeCN 81 21.2 0.5 42.40 80 是 C+D
IPA 82 22.7 0.3 75.67 62 是 D
水 100 20.6 1.5 13.73 95 是 EF
叔戊醇 103 21.9 2.5 8.76 95 是 E
异戊醇 130 19.7 0.3 65.67 73 是 D
DMF 153 21.6 0.3 72.00 RT 否/蒸发 A
*
[0897] 固体没有完全溶解。
[0898] 表31.使用慢速冷却单溶剂结晶二氮嗪钾盐
[0899]沸点 Cmpd量 溶剂量 浓度 温度
溶剂 沉淀 形式
(℃) (mg) (mL) (mg/mL) (℃)
EtOAc 76 20.4 6.0 3.40 75 是 D
MeCN 81 22.8 0.5 45.60 80 是 B
IPA 82 21.5 0.3 71.67 80 否/蒸发 B
水 100 20.9 1.5 13.93 95 是 FF
沸点 Cmpd量 溶剂量 浓度 温度
溶剂 沉淀 形式
(℃) (mg) (mL) (mg/mL) (℃)
叔戊醇 103 21.5 2.5 8.60 95 是 E
异戊醇 130 20.6 0.3 68.67 80 是 D
溶剂 沉淀 形式
(℃) (mg) (mL) (mg/mL) (℃)
EtOAc 76 20.4 6.0 3.40 75 是 D
MeCN 81 22.8 0.5 45.60 80 是 B
IPA 82 21.5 0.3 71.67 80 否/蒸发 B
水 100 20.9 1.5 13.93 95 是 FF
沸点 Cmpd量 溶剂量 浓度 温度
溶剂 沉淀 形式
(℃) (mg) (mL) (mg/mL) (℃)
叔戊醇 103 21.5 2.5 8.60 95 是 E
异戊醇 130 20.6 0.3 68.67 80 是 D
[0900] 6.2.11.3.二氮嗪钾盐的多晶形式的二元溶剂筛选
[0901] 使用MeCN、丙酮和异戊醇作为主要溶剂以及下述九种共溶剂：MTBE、EtOAc、IPAc、THF、环己烷、庚烷、甲苯、CH2Cl2和二氧六环，进行利用快速冷却程序的钾盐的二元溶剂结晶。表32是代表性的、使用乙腈作为主要溶剂。使用乙腈作为主要溶剂的结晶的XRPD图与形式D一致，仅仅除了从MeCN/二氧六环的混合物中获得的固体提供特有的图(形式F)物质。
[0902] 表32.使用快速冷却程序和McCN作为主要溶剂二元系统结晶二氮嗪钾盐
[0903]Cmpd McCN* 抗溶剂 量(mL) 沉淀 形式
量(mg) (mL)
20.7 0.6 MTBE 1.0 是 D
23.4 0.6 EtOAc 6.0 是 D
20.0 0.6 IPAc 3.0 是 D
否/蒸发
20.3 0.6 THF 6.0 D
至ppt
20.4 0.6 环己烷 2.0 是 D
20.3 0.6 庚烷 2.0 是 D
23.6 0.6 甲苯 1.0 是 D
21.3 0.6 CH2Cl2 1.0 是 D
20.7 0.6 二氧六环 6.0 是 F
量(mg) (mL)
20.7 0.6 MTBE 1.0 是 D
23.4 0.6 EtOAc 6.0 是 D
20.0 0.6 IPAc 3.0 是 D
否/蒸发
20.3 0.6 THF 6.0 D
至ppt
20.4 0.6 环己烷 2.0 是 D
20.3 0.6 庚烷 2.0 是 D
23.6 0.6 甲苯 1.0 是 D
21.3 0.6 CH2Cl2 1.0 是 D
20.7 0.6 二氧六环 6.0 是 F
[0904] *固体在80℃下溶解。
[0905] 使用快速冷却程序、用丙酮作为主要溶剂的二元结晶的XRPD图提供四种形式：A、C、D和F。丙酮与MTBE、THF和环己烷的混合物提供形式A物质；形式C是从丙酮与EtOAc、庚烷、甲苯和CH2Cl2的混合物中获得。丙酮与IPAc的混合物提供形式D，以及丙酮与二氧六环的混合物提供形式F固体。
[0906] 使用快速冷却程序、用异戊醇作为主要溶剂的二元结晶的XRPD图提供五种形式：C、D、E、F和G。形式C是从使用MTBE和EtOAc作为共溶剂的结晶中获得；形式D是从异戊醇与庚烷、甲苯和CH2Cl2的混合物中获得；形式E是从异戊醇/THF和异戊醇/环己烷结晶出来；形式G是从异戊醇/IPAc中获得；和形式F是从异戊醇/二氧六环中获得。形式D是从结晶中发现的最常见的形式，且仅当二氧六环用作抗溶剂时，观察到形式F。
[0907] 使用三种主要溶剂(MeCN、丙酮和异戊醇)和八种共溶剂(MTBE、EtOAc、IPAc、环己烷、庚烷、甲苯、CH2Cl2和二氧六环)进行用慢速冷却程序的所述钾盐的二元溶剂重结晶。通过XRPD分析所有固体以检测物理形式。观察到两个有其他特有峰存在的图，分别是形式C和D的图。其他结晶提供形式D、C或F。形式D是从下述溶剂混合物中：MeCN/MTBE、MeCN/IPAc、MeCN/甲苯、MeCN/CH2C2和也从异戊醇与MTBE、IPAc、环己烷、庚烷和甲苯的混合物中获得。形式C是MeCN/庚烷、异戊醇/EtOAc、以及丙酮与MTBE、EtOAc、IPAc、环己烷、庚烷、甲苯和CH2CI2的混合物中获得。形式F是从MeCN/二氧六环和异戊醇/二氧六环的混合物中获得。MeCN/EtOH的溶剂混合物提供无定型物质。元素分析结果表明观察到的形式可能不是纯净的和/或已经结合或残留的溶剂存在。发现形式C、D和F是所述分离的钾盐中最常见的形式，和基于该结果，选择这些形式用于扩大和进一步表征。发现在扩大堆的XRPD图和FTIR光谱中的差异，这有助于杂质曲线、结晶度和形式纯度的差异。
[0908] 6.2.11.4.二氮嗪钾盐的多晶形式C的表征
[0909] 二氮嗪钾盐的形式C是以二氮嗪/溶剂2∶1比率的丙酮溶剂化物。它是二氮嗪钾的结晶形式，其在DSC中187℃和360℃时有吸热现象。与所有其他观察到的形式相比，形1
式C的XRPD图是特有的。FTIR(ATR)光谱显示形式之间的差异。发现 H NMR光谱存在有半摩尔当量的丙酮的二氮嗪的结构一致。NMR数据也表明二氮嗪结构的磁环境已经改变，这通过芳香和甲基质子共振的化学位移的移动证实。此外，没有观察到由于胺质子的共振，这显示溶液中的去质子化。通过TGA的重量损失是8.9％，这与半摩尔当量的丙酮一致，且重量损失在接近180℃时发生，这与在DSC试验中观察到的吸热一致。在25℃时从0至90％RH(吸收)和85至0％RH(解吸)进行的吸湿分析显示形式C是吸湿性固体，并显示在90％RH时约有47wt％水分，这表明该样品潮解。相比较，形式D和F(半水合物和二氧六环溶剂化物)显示在90％RH时分别约有26和22wt％水分。吸湿试验后的XRPD分析提供与形式D一致的图。进行以形式C、D和F的50/50混合物的浆体试验以检测转化的倾向性，并且以查看是否能产生特有的形式。通过将形式C混合物在乙酸乙酯、乙腈和异丙醇中制浆，观察到所有溶剂转化成形式D。希望不受理论的束缚，根据Ostwald’Rule ofStages，这些结果和在这些条件下形式F至形式D的转化表明形式D比形式C和F更热力学稳定。在60℃时形式C的热稳定试验发现该形式是稳定的。未观察到转化至另一种形式。
式C的XRPD图是特有的。FTIR(ATR)光谱显示形式之间的差异。发现 H NMR光谱存在有半摩尔当量的丙酮的二氮嗪的结构一致。NMR数据也表明二氮嗪结构的磁环境已经改变，这通过芳香和甲基质子共振的化学位移的移动证实。此外，没有观察到由于胺质子的共振，这显示溶液中的去质子化。通过TGA的重量损失是8.9％，这与半摩尔当量的丙酮一致，且重量损失在接近180℃时发生，这与在DSC试验中观察到的吸热一致。在25℃时从0至90％RH(吸收)和85至0％RH(解吸)进行的吸湿分析显示形式C是吸湿性固体，并显示在90％RH时约有47wt％水分，这表明该样品潮解。相比较，形式D和F(半水合物和二氧六环溶剂化物)显示在90％RH时分别约有26和22wt％水分。吸湿试验后的XRPD分析提供与形式D一致的图。进行以形式C、D和F的50/50混合物的浆体试验以检测转化的倾向性，并且以查看是否能产生特有的形式。通过将形式C混合物在乙酸乙酯、乙腈和异丙醇中制浆，观察到所有溶剂转化成形式D。希望不受理论的束缚，根据Ostwald’Rule ofStages，这些结果和在这些条件下形式F至形式D的转化表明形式D比形式C和F更热力学稳定。在60℃时形式C的热稳定试验发现该形式是稳定的。未观察到转化至另一种形式。
[0910] 6.2.11.5.二氮嗪钾盐的多晶形式D的表征
[0911] 二氮嗪钾盐的形式D是半水合物。它是二氮嗪钾的结晶形式，其在DSC中130℃、1
191℃和352℃时有吸热现象。FTIR(ATR)光谱显示形式之间的差异。发现 H NMR光谱与二氮嗪结构一致。NMR数据也表明二氮嗪结构的磁环境已经改变，这通过芳香和甲基质子共振的化学位移的移动证实。此外，没有观察到由于胺质子的共振，这显示溶液中的去质子化。
通过TGA的重量损失是4.5％，这与半摩尔当量的丙酮一致，且重量损失在接近110℃时发生，这与在DSC试验中观察到的吸热一致。在25℃时从0至90％RH(吸收)和85至0％
RH(解吸)进行的吸湿分析显示形式D是吸湿性的，这显示在90％RH时约有26wt％水分。
相比较，形式C和F(丙酮和二氧六环溶剂化物)显示在90％RH时分别约有47和22wt％
水分。吸湿试验后的XRPD分析提供与形式D一致的图。在pH 2、7和12时进行形式D的溶解度研究，分别显示为29、33和59mg/mL。使用HPLC校正曲线的面积百分比计算，检测溶解度浓度。进行以形式C、D和F的50/50混合物的浆体试验以检测转化的倾向性，并且以查看是否能产生特有的形式。通过将形式D与形式C或形式F的混合物在乙酸乙酯、乙腈和异丙醇中制浆，观察到所有溶剂转化成形式D。
191℃和352℃时有吸热现象。FTIR(ATR)光谱显示形式之间的差异。发现 H NMR光谱与二氮嗪结构一致。NMR数据也表明二氮嗪结构的磁环境已经改变，这通过芳香和甲基质子共振的化学位移的移动证实。此外，没有观察到由于胺质子的共振，这显示溶液中的去质子化。
通过TGA的重量损失是4.5％，这与半摩尔当量的丙酮一致，且重量损失在接近110℃时发生，这与在DSC试验中观察到的吸热一致。在25℃时从0至90％RH(吸收)和85至0％
RH(解吸)进行的吸湿分析显示形式D是吸湿性的，这显示在90％RH时约有26wt％水分。
相比较，形式C和F(丙酮和二氧六环溶剂化物)显示在90％RH时分别约有47和22wt％
水分。吸湿试验后的XRPD分析提供与形式D一致的图。在pH 2、7和12时进行形式D的溶解度研究，分别显示为29、33和59mg/mL。使用HPLC校正曲线的面积百分比计算，检测溶解度浓度。进行以形式C、D和F的50/50混合物的浆体试验以检测转化的倾向性，并且以查看是否能产生特有的形式。通过将形式D与形式C或形式F的混合物在乙酸乙酯、乙腈和异丙醇中制浆，观察到所有溶剂转化成形式D。
[0912] 6.2.11.6.二氮嗪钾盐的多晶形式F的表征
[0913] 二氮嗪钾盐的形式F是以二氮嗪/溶剂2∶1比率的二氧六环溶剂化物。它是二氮嗪钾的结晶形式，其在DSC中191℃和363℃时有吸热现象。FTIR(ATR)光谱显示形式之1
间的差异。发现 H NMR光谱与存在有半摩尔当量的二氧六环的二氮嗪结构一致。NMR数据也表明二氮嗪结构的磁环境已经改变，这通过芳香和甲基质子共振的化学位移的移动证实。此外，没有观察到由于胺质子的共振，这显示溶液中的去质子化。通过TGA的重量损失是13.1％，这与半摩尔当量的二氧六环一致，且重量损失在接近180℃时发生，这与在DSC试验中观察到的吸热一致。在25℃时从0至90％RH(吸收)和85至0％RH(解吸)进行
的吸湿分析显示形式F是吸湿性的固体，这显示在90％RH时约有22wt％水分。相比较，形式C和D(丙酮溶剂化物和半水合物)显示在90％RH时分别约有47和26wt％水分。吸湿
试验后的XRPD分析提供与形式D一致的图。以形式C、D和F的50/50混合物进行浆体试验以检测它们转化的倾向性，并且以查看是否能产生特有的形式。通过将形式F与形式C或形式D的混合物在乙酸乙酯、乙腈和异丙醇中制浆，观察到所有溶剂转化成形式D。
间的差异。发现 H NMR光谱与存在有半摩尔当量的二氧六环的二氮嗪结构一致。NMR数据也表明二氮嗪结构的磁环境已经改变，这通过芳香和甲基质子共振的化学位移的移动证实。此外，没有观察到由于胺质子的共振，这显示溶液中的去质子化。通过TGA的重量损失是13.1％，这与半摩尔当量的二氧六环一致，且重量损失在接近180℃时发生，这与在DSC试验中观察到的吸热一致。在25℃时从0至90％RH(吸收)和85至0％RH(解吸)进行
的吸湿分析显示形式F是吸湿性的固体，这显示在90％RH时约有22wt％水分。相比较，形式C和D(丙酮溶剂化物和半水合物)显示在90％RH时分别约有47和26wt％水分。吸湿
试验后的XRPD分析提供与形式D一致的图。以形式C、D和F的50/50混合物进行浆体试验以检测它们转化的倾向性，并且以查看是否能产生特有的形式。通过将形式F与形式C或形式D的混合物在乙酸乙酯、乙腈和异丙醇中制浆，观察到所有溶剂转化成形式D。
[0914] B.体内肥胖症试验
[0915] 1.肥胖症动物模型
[0916] 可以在动物肥胖症模型中检验如本文所述的制备的任何式I-VIII化合物的盐的制剂的效力，如由Surwit等.(Endocrinology，141：3630-3637(2000))描述。简要地，将4周龄B6雄性小鼠圈养在有12小时光照、12小时黑暗交替周期的温度可控的(22℃)房间中，5只/笼子。高脂肪(HF)和低脂肪(LF)试验饮食分别包含58％和11％的脂肪卡路里。一组小鼠在研究的前4周被喂养HF饮食；剩余的15只小鼠被喂养LF饮食。指定用LF饮食的小鼠在整个研究中保持这种饮食，作为瘦对照小鼠的参照组。在第四周，将所有喂养HF的小鼠再分为两组小鼠。第一组在整个研究中保持HF饮食，作为肥胖的对照组。剩余3组小鼠被喂养HF饮食且同时施用任何式I-VIII化合物的盐的控释制剂，其作为单剂量以每kg每天约150mg活性成分通过口服管饲法施用。每周称重那些动物，且每周两次测量每个笼子中的食物消耗直至第4周饮食改变，因而每天检测体重和食物摄取。以每个笼子的量计算喂养效率(消耗每卡路里所增加的体重克数)。在第24天(饮食改变前的第4天)、第32天(饮食改变后的第4天)采集用于分析胰岛素、葡萄糖和瘦素的样品，此后每两周一次。所有的例子中，在采集样品之前将食物移开8小时。通过葡萄糖氧化酶方法，分析葡萄糖，通过双抗体RIA检测胰岛素和瘦素浓度。胰岛素测定是基于大鼠标准，而瘦素测定使用小鼠标准。在研究结束时，采集餐后的血浆样品，并分析其中的甘油三酯和未酯化的脂肪酸浓度。药物治疗的4周后，处死每组中10只动物的亚组。移开、修剪并称重附睾的白脂肪组织(EWAT)、腹膜后(RP)的脂肪、肩胛间棕色脂肪组织(IBAT)和腓肠肌。从附睾的脂肪垫的重量评估百分比体重脂肪。对每组中5只动物的亚组i.p.注射0.5g/kg葡萄糖。注射后30分钟，采集血浆样品，并通过葡萄糖氧化酶法分析其葡萄糖含量。
[0917] 2.人肥胖症的治疗
[0918] 可以在肥胖的人中检验如本文所述的制备的任何式I-VIII化合物的盐的制剂的效力，如由Alemzadeh(Alemzadeh等，J Clin Endocr Metab，83：1911-1915(1998))描述。2
受治疗者由体重指数(BMI)大于或等于30kg/m 的中度至病态的肥胖的成人组成。每位受治疗者在评价初期进行完全的身体检查，在标准电子秤上测量体重、通过DEXA测量机体组成。
受治疗者由体重指数(BMI)大于或等于30kg/m 的中度至病态的肥胖的成人组成。每位受治疗者在评价初期进行完全的身体检查，在标准电子秤上测量体重、通过DEXA测量机体组成。
[0919] 在研究开始前，在1周的导入期内所有受治疗者接受低热量饮食。设计这个方案以排除不可能适应的患者，并且以确保治疗前稳定的体重。以药物的每个剂量检验高达50位受治疗者。将日剂量设定为100、200和300mg/天。将日剂量分成2次剂量施用。在每次施用时以一粒、两粒和三粒50mg胶囊或片剂施用剂量。受治疗者每天用药，持续达12个月。每周检查、称重受治疗者，并询问他们任何副作用或并发的疾病。
[0921] 研究开始之前和完成之后，获得下述的实验室检验：血压、空腹血浆葡萄糖、胰岛素、胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸(FFA)和糖血红蛋白、以及血浆衍生的脂肪酸出现和氧化的速率的测量。此外，每周获得常规的化学分布和空腹血浆葡萄糖以鉴别这些受治疗者葡萄糖耐受不良和/或电解质异常的证据。通过葡萄糖氧化酶法分析血浆中的葡萄糖。
[0922] 使用双抗体试剂盒，通过RIA检测胰岛素浓度。通过酶法测量胆固醇和甘油三酯浓度。通过酶比色法检测血浆FFA。使用改良的最小模型，通过iv葡萄糖耐量试验(IVGTT)评价SI。隔夜空腹后，iv施用葡萄糖推注(300mg/kg)，然后(20分钟后)胰岛素推注。于-30、-15、0、2、3、4、5、6、8、10、19、22、25、30、40、50、70、100、140和180分钟从相反的侧静脉获得用于检测葡萄糖和胰岛素的血液。在研究完成前和后，使用Bergman改良的最小模型计算机程序，计算SI和葡萄糖效能(SG)。在IVGTT的开始19分钟内检测对葡萄糖的急性胰岛素应答，且从IVGTT的8-19分钟检测葡萄糖消失率(Kg)。在研究的结束前和结束时，通过生物电阻抗测量机体组成。过夜12小时空腹后，对仰卧30分钟的受治疗者通过间接测热法测量静息能量消耗(REE)。在相应的24小时内采集尿液，这用于测量在研究前和后的总氮测量和检测底物使用。
[0923] 3.通过共施用二氮嗪和芬特明治疗人肥胖症
[0924] 在患有中度至病态的肥胖症且体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2的人中，进行任何式I-VIII化合物的盐的固体口服剂型与芬特明组合的延长的共施用的评价。每位受治疗者在评价初期进行完全的身体检查，在标准电子秤上测量体重、通过DEXA测量机体组成。
[0925] 在研究开始前，在1周的导入期内所有受治疗者接受低热量饮食。设计这个方案以排除不可能适应的患者，并且以确保治疗前稳定的体重。检验高达100位受治疗者。将任何式I-VIII化合物的盐的日剂量设定在200mg。将日剂量分成2次剂量施用。在每次施用时以100mg胶囊或100mg片剂施用剂量。受治疗者每天用药，最多持续12个月。芬特明以15mg的单次日剂量施用。每两周检查、称重受治疗者，并询问他们任何副作用或并发的疾病。
[0926] 对所有受治疗者继续使用低热量饮食，鼓励他们参与定期的锻炼研究。研究开始前和结束后，获得如在上文实施例中描述的实验室试验。
[0927] 4.糖尿病前期人中糖尿病的预防
[0928] 这个实施例描述了任何式I-VIII化合物的盐在糖尿病前期受治疗者中预防糖尿病发生的用途。如通过一种或多种方法测量的，在研究中包括的受治疗者都有发展糖尿病的高风险。在空腹葡萄糖测定中，他们的血浆葡萄糖值为100与125mg/dl之间，这表明空腹葡萄糖减低，或在口服葡萄糖耐量试验中，他们在服用葡萄糖后2小时的血浆葡萄糖值为140与199mg/dl之间，这表明他们葡萄糖耐量减低。在满足任一标准的任何受治疗者中开始治疗。受治疗的受治疗者每天接受200mg二氮嗪，即以一粒100mg胶囊或片剂、每天两次；或以两粒100mg胶囊或片剂、每天一次。安慰剂治疗的受治疗者接受一粒安慰剂胶囊或片剂、每天两次；以两粒安慰剂胶囊或片剂、每天一次。
[0929] 每年用OGTT持续治疗、或每月测量快速葡萄糖。
[0930] 5.用于治疗糖尿病患者的HCl二氮嗪和HCl二甲双胍的持续释放复合制剂
[0931] 通过形成包括750mg HCl二甲双胍和100mg HCl二氮嗪的压制片骨架制备HCl二氮嗪和HCl二甲双胍的持续释放复合制剂。这些活性成分与羧甲基纤维素钠(约5％(w/w))、羟丙甲基纤维素(约25％(w/w))和硬脂酸镁(＜5％(w/w))共混。压制片可以进一步用乙基纤维素(80％(w/w))和甲基纤维素(20％(w/w))的组合作为控制水合和药物释放的速率的薄膜进行包衣。
[0932] 通过每天一次、每次两粒片剂或每12小时一粒片剂的施用，用口服剂型治疗II型糖尿病患者。持续用药物治疗患者直至达到两个治疗终点、或只要患者从施用中获得治疗益处。可用作判断停止治疗的基量的两个治疗终点包括患者达到18和25之间的体重指数2
(BMI kg/m)或在缺乏治疗中正常葡萄糖耐量的重建。周期性地监控患者(a)使用口服葡萄糖耐量试验的葡萄糖耐量、(b)使用标准血糖测定法的血糖控制、(c)体重增加或损失、(d)糖尿病并发症的进展、和(e)与施用这些活性成分相关的副作用。
(BMI kg/m)或在缺乏治疗中正常葡萄糖耐量的重建。周期性地监控患者(a)使用口服葡萄糖耐量试验的葡萄糖耐量、(b)使用标准血糖测定法的血糖控制、(c)体重增加或损失、(d)糖尿病并发症的进展、和(e)与施用这些活性成分相关的副作用。
[0933] 6.用奥氮平治疗的患者体重增加的预防或治疗
[0934] 对符合精神分裂症的DSM III-R标准的患者开始用于精神分裂症的药物疗法。对患者每天一次施用10mg奥氮平(Zyprexa，Lilly)。精神分裂症患者的辅助疗法包括以双丙戊酸钠形式(Depakote，Abbott Labs)的250mg当量的丙戊酸。体重增加、血脂障碍和葡萄糖耐量减低、以及代谢综合征是在用抗精神病的组合治疗的患者中高频率的副作用。通过治疗有效量的KATP通道开放剂共施用治疗体重增加、血脂障碍和葡萄糖耐量减低、或代谢综合征。施用200mg/天任何式I-IV的化合物的盐、以每天一次片剂制剂的形式治疗患者。施用任何式I-IV的化合物的盐持续直至校正体重增加、血脂障碍、葡萄糖耐量减低、或代谢综合征或直至停止用奥氮平治疗患者。通过测量口服、HDL和LDL胆固醇、甘油三酯和非酯化脂肪酸的循环浓度，检测血脂障碍。通过使用口服和IV葡萄糖耐量试验，检测葡萄糖耐量减低。通过测量它重要的危险因素(包括中心性肥胖、血脂障碍、葡萄糖耐量减低和重要促炎细胞因子的循环浓度)，检测代谢综合征。
[0935] 7.在肥胖的受治疗者中比较以Proglycem 口服悬浮液或以二氮嗪胆碱控释片施用的二氮嗪单次给药
[0936] 7.1.实验设计
[0937] 7.1.1.研究目的
[0938] 进行使用比较Proglycem (口服悬浮液)和二氮嗪胆碱盐(控释片)在肥胖的受治疗者中的安全性、耐受性和生物利用度(即，药物动力学)、随机的、开放标记式的、平行的治疗方案的临床研究。研究评价了二氮嗪单一200mg剂量(约2mg/kg)的安全性和耐受性。研究进一步在肥胖的受治疗者中空腹条件下与二氮嗪胆碱盐的控释片制剂比较二氮嗪游离碱(Proglycem )的口服悬浮液的单剂量药动学。
[0939] 7.1.2.研究原理
[0940] 选择二氮嗪胆碱作为用于口服施用二氮嗪的选择性的分子是因为其比二氮嗪游离碱有显著的更高的水溶解度、其与含水环境接触快速转化至二氮嗪游离碱、和其结合至持续释放的制剂的不相容性。二氮嗪胆碱在体外含水媒介中的命运已经被广泛地表征。不希望受理论的束缚，一旦吸收之前从控释片制剂中溶解，该盐水解至二氮嗪的游离碱和氢氧化胆碱。使用UV-Vis吸光度，所述水解可被广泛地表征，且在pH 2.0至pH 8.5的所有生理学相关的pH值时发生。这种水解在去离子水和缓冲的水溶液中、合包含痕量水分的极性溶剂中发生。因而，以游离碱的二氮嗪是对动物或人口服施用二氮嗪胆碱盐之后吸收的分子形式。在TK和PK分析中使用的血清和血浆测定法测量二氮嗪游离碱浓度。溶解度测定法测量二氮嗪游离碱。二氮嗪的血浆浓度-时间曲线的差异取决于在肠道中二氮嗪胆碱从片剂骨架中释放的时间过程。在历史上，二氮嗪的口服悬浮液和速释胶囊制剂已经市售可得，商标为Proglycem 。已显示该口服悬浮液是高度可生物利用的并且通过施用快速吸收。由于表征从口服悬浮液中的溶出的难度，所以在标准化条件下将Proglycem 胶囊的体外溶出与二氮嗪胆碱控释片(50mg和200mg)相比较。
[0941] 7.1.3.纳入标准
[0942] 本发明的纳入标准包括年龄18至65岁、和BMI在30和45kg/m2之间、和签订知情同意书的。要求女性参与者是绝经后至少一年、手术不育的[双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术、或子宫切除术]、或实施节育的医学上可接受的方法。纳入标准进一步包括免除严重的医学病变，其包括肾脏、消化系统、心和血管、肺、肝、眼、神经、脑、皮肤、内分泌系统、骨骼和血液。除他们肥胖的条件之外，受治疗者通常是健康的，如由医学史、体格检查、生命体征、12导联ECG、和临床实验室评价证明。研究中随机受治疗者的表征如表33所提供。
[0943] 表33.研究中随机受治疗者的特征
[0944]参数 Proglycem口服悬浮液(n＝15) 二氮嗪胆碱控释片(n＝15)
平均值±SD(范围) 平均值±SD(范围)
年龄(岁) 32.5±12.1(18-56) 27.9±12.6(19-54)
BMI(kg/m2) 32.9±4.3(30.2-44.8) 33.8±3.2(31.4-42.1)
性别(男/女) 9/6 7/8
平均值±SD(范围) 平均值±SD(范围)
年龄(岁) 32.5±12.1(18-56) 27.9±12.6(19-54)
BMI(kg/m2) 32.9±4.3(30.2-44.8) 33.8±3.2(31.4-42.1)
性别(男/女) 9/6 7/8
[0945] 7.1.4.排除标准
[0946] 排除标准包括在用药前28天内用试验性药品治疗、临床上显著的病变的存在或历史、临床实验室检验脱离可接受的参照范围、HBV、HCV或HIV的反应性筛选、2个月内使用任何影响体重、脂质和葡萄糖代谢的药物、筛选前14天至剂量给药的期间使用除激素避孕药之外的任何全身性处方药、筛选前28天直至剂量给药的期间使用任何已知能诱导和抑制肝脏药物代谢、毒品滥用的阳性试验、目前使用烟草、阳性的妊娠筛选、或妊娠、或母乳喂养。
[0947] 7.1.5.随机化
[0948] 在本研究中共30位受治疗者是随机的。15位受治疗者随机分入各组。为了方便，将30位受治疗者分成两个队列。队列1于2006年10月12日在医院检查，并在2006年10月14日用药，在剂量施用后72小时留在医院，且在剂量施用后96小时和120小时返回医院。队列1包括10位随机接受Proglycem口服悬浮液的受治疗者和5位随机接受二氮嗪简单控释片的受治疗者。队列2于2006年10月14日在医院检查，并在2006年10月16日用药，在剂量施用后72小时留在医院，且在剂量施用后96小时和120小时返回医院。队列2包括5位随机接受Proglycem口服悬浮液的受治疗者和10位随机接受二氮嗪简单控释片的受治疗者。所有受治疗者都完成了研究。
[0949] 7.1.6.剂量给药
[0950] 随机分至Proglycem 口服悬浮液组的受治疗者接受单次200mg剂量(4mL)，并服用240mL常温水。随机分至二氮嗪胆碱控释片组的受治疗者接受包含290mg二氮嗪胆碱的单片剂，这与200mg二氮嗪当量。过夜空腹后，施用剂量，且空腹持续直至剂量施用后约4.25小时，才可服用标准化餐。
[0951] 7.1.7.安全性监控
[0952] 在研究的筛选和结束时，进行包括血液学、临床血清化学和尿液分析的临床实验室检验。血液学包括测量血红蛋白、血细胞比容、白细胞分类计数、红细胞计数和血小板计数。临床血清化学包括评价钠、钾、BUN、肌酐、总胆红素、总蛋白、白蛋白、碱性磷酸酶、AST、ALT、葡萄糖、总胆固醇、HDL-胆固醇、和甘油三酯。尿液分析包括pH、比重、蛋白质、葡萄糖、酮、胆红素、血液、硝酸盐、尿胆素原、白细胞和显微尿液分析(如果样品是试带阳性的)。记录所有不良事件。在剂量给药前1小时和在剂量施用后1、3、6、9、12、24、48、72和120小时，从筛选中采集生命体征。对受治疗者进行连续的两个导联心脏监控(遥测术)从剂量施用前24小时(以建立基线数据)直至剂量施用后24小时。
[0953] 7.1.8.探索性终点
[0954] 在研究中评价三个探索性终点。在剂量给药前和在剂量给药后1、3、6、9、12、24和48小时测量血液葡萄糖、胰岛素和非酯化脂肪酸(NEFA)。在研究结束时也评价血液葡萄糖和胰岛素水平。在剂量施用后1、3、24和48小时采集的数据在空腹条件下获得。剩余的数据点是餐后测量值。在剂量给药前和在剂量施用后1、2、4、、8、12、16、20、24、32、40、48、72、
96和120小时采集用于药动学分析以评价生物利用度的样品。
96和120小时采集用于药动学分析以评价生物利用度的样品。
[0955] 7.2.结果
[0956] 7.2.1.不良事件
[0957] 用所述两种制剂中的一种观察到的不良事件如表34和35总结。有一个例外，即在患者中需要用对乙酰氨基酚治疗的中度头痛用Proglycem 口服悬浮液治疗，所有不良事件都是轻微的。两种制剂看来在本研究中都有良好的耐受性。一位用二氮嗪胆碱控释片施用的受治疗者经历了轻微的食欲不振。因为二氮嗪的大多数肥胖的和肥胖的糖尿病动物模型研究显示喂养消耗有一些减少，因而，食欲不振被认为是在肥胖的患者中对该药物药效学应答的部分，而不是不良事件。
[0958] 表34.在被施用Proglycem 口服悬浮液的受治疗者中的不良事件(AE)(n＝15)[0959]
[0960] 具有至少一种AE＝5的受治疗者数目，由相同上标字母跟随的AE是相同的受治疗者
[0961] 表35.在被施用二氮嗪胆碱控释片的受治疗者中的不良事件(AE)(n＝15)
[0962]
[0963]
[0964] 具有至少一种AE＝4的受治疗者数目，由相同上标字母跟随的AE是相同的受治疗者
[0965] 7.2.2.临床化学
[0966] 空腹葡萄糖、空腹胰岛素、NEFA和血清钠(Na)、钾(K)和肌酐水平的总结在表36中提供。没有治疗导致从基线至研究结束血清Na、K或肌酐的显著变化。用二氮嗪的治疗主要影响葡萄糖刺激的胰岛素粉末而不是基量胰岛素分泌。空腹葡萄糖水平在剂量施用后初始3小时中轻微地增加。这种增加在Proglycem 口服悬浮液组中比二氮嗪胆碱控释片组更显著。这些结果与在测量的这些制剂溶出速率(参见本文表5)和PK水平(参见本文图24和25)中的差异一致。在这项研究中没有施用单剂量二氮嗪后空腹胰岛素减少的证据。也没有如在剂量施用后24或48小时的空腹葡萄糖显著增加的证据。最敏感的药效学的应答测量是NEFA。二氮嗪治疗正常地导致NEFA短期增加，这在约6小时内回到基线或基线以下的水平。两种制剂都显示NEFA这种短暂的增加。用Proglycem 口服悬浮液的治疗导致在第3小时NEFA统计学显著性地增加(p＜0.001)，这在剂量施用后6小时回到适当低于基线的水平。类似地，在施用二氮嗪胆碱控释片后3小时NEFA的增加有统计学显著性(p＜0.0012)。用二氮嗪胆碱控释片治疗的NEFA水平在剂量施用后6小时也回到适当低于基线的水平。
[0967] 表36.受治疗者的空腹葡萄糖、空腹胰岛素、非酯化脂肪酸(NEFA)、血清钠(Na)、钾(K)和肌酐
[0968]Proglycem口服悬浮液 二氮嗪胆碱控释片
参数
(n＝15) (n＝15)
空腹葡萄糖(mg/dL) 平均值±SD(范围) 平均值±SD(范围)
基线 93±6(83-104) 93±6(83-108)
服药后1小时 99.4±7(89-117) 97.9±7(92-117)
参数
(n＝15) (n＝15)
空腹葡萄糖(mg/dL) 平均值±SD(范围) 平均值±SD(范围)
基线 93±6(83-104) 93±6(83-108)
服药后1小时 99.4±7(89-117) 97.9±7(92-117)
[0969]服药后3小时 102.8±6(93-113) 98.0±7(90-112)
服药后24小时 97±5(87-106) 98±8(88-118)
服药后3小时 102.8±6(93-113) 98.0±7(90-112)
服药后48小时 92±5(84-103) 93±5(83-104)
空腹胰岛素(μIU/ml)
基线 8.6±5.2(2.9-24.1) 9.9±3.3(4.4-16.3)
服药后24小时 12.0±8.9(6.1-41.9) 11.1±3.3(5.5-17.0)
服药后48小时 9.5±5.7(4.0-28.9) 11.1±2.9(5.3-17.8)
NEFA(μmol/L)
服药后1小时 0.36±0.11(0.21-0.65) 0.34±0.14(0.09-0.67)
服药后3小时 0.53±0.13(0.31-0.78) 0.55±0.19(0.28-0.88)
服药后6小时 0.13±0.07(0.07-0.32) 0.11±0.04(0.07-0.21)
服药后24小时 0.36±0.10(0.23-0.62) 0.40±0.18(0.25-0.97)
服药后48小时 0.38±0.13(0.2-0.66) 0.39±0.15(0.17-0.65)
Na(mEq/L)
基线 138.0±2.0(135-142) 138.1±2.6(134-143)
研究结束时 138.7±1.1(137-141) 139.3±2.3(135-144)
K(mmol/L)
基线 4.4±0.4(3.9-5.5) 4.2±0.3(3.8-5.1)
研究结束时 4.4±0.3(3.9-5.2) 4.2±0.3(3.8-5.2)
肌酐(mg/dL)
基线 0.9±0.1(0.7-1.1) 0.9±0.2(0.7-1.4)
研究结束时 1.0±0.1(0.8-1.3) 0.9±0.2(0.6-1.3)
服药后24小时 97±5(87-106) 98±8(88-118)
服药后3小时 102.8±6(93-113) 98.0±7(90-112)
服药后48小时 92±5(84-103) 93±5(83-104)
空腹胰岛素(μIU/ml)
基线 8.6±5.2(2.9-24.1) 9.9±3.3(4.4-16.3)
服药后24小时 12.0±8.9(6.1-41.9) 11.1±3.3(5.5-17.0)
服药后48小时 9.5±5.7(4.0-28.9) 11.1±2.9(5.3-17.8)
NEFA(μmol/L)
服药后1小时 0.36±0.11(0.21-0.65) 0.34±0.14(0.09-0.67)
服药后3小时 0.53±0.13(0.31-0.78) 0.55±0.19(0.28-0.88)
服药后6小时 0.13±0.07(0.07-0.32) 0.11±0.04(0.07-0.21)
服药后24小时 0.36±0.10(0.23-0.62) 0.40±0.18(0.25-0.97)
服药后48小时 0.38±0.13(0.2-0.66) 0.39±0.15(0.17-0.65)
Na(mEq/L)
基线 138.0±2.0(135-142) 138.1±2.6(134-143)
研究结束时 138.7±1.1(137-141) 139.3±2.3(135-144)
K(mmol/L)
基线 4.4±0.4(3.9-5.5) 4.2±0.3(3.8-5.1)
研究结束时 4.4±0.3(3.9-5.2) 4.2±0.3(3.8-5.2)
肌酐(mg/dL)
基线 0.9±0.1(0.7-1.1) 0.9±0.2(0.7-1.4)
研究结束时 1.0±0.1(0.8-1.3) 0.9±0.2(0.6-1.3)
[0970] 所有其他临床实验室检验(包括血液学、临床血清化学和尿化学)都在肥胖受治疗者的正常范围内。
[0971] 7.2.3.生命体征
[0972] 剂量施用后描述在基线和不同的时间点时的坐位血压的图在图22中提供。治疗既没有与血压的持续减少或增加相关，在剂量施用后6、9、12或24小时内也没有从基线的任何明显的趋势。脉冲速率在剂量施用至剂量给药后3小时的期间从基线水平增量性地下降(图23)。脉冲速率在剂量施用后6或12小时的期间上升至与基线相等的或略高于基线的水平，或在剂量施用后24小时至研究结束的期间保持在基线水平(图23)。于剂量给药的早上进行所有受治疗者的基线心电遥测数据的回顾。基于临床显著的异常的缺失，使所有受治疗者继续进行剂量给药。评价剂量施用后0-24小时研究的心电遥测数据。没有观察到临床上显著的异常(如心律不齐)。
[0973] 7.2.4.二氮嗪血浆药动学的初步评价
[0974] 当口服施用以200mg当量二氮嗪的这两种制剂，与Proglycem 口服悬浮液比较，二氮嗪胆碱控释片有30％更低的峰暴露(Cmax)和15％更低的总暴露(AUC)(表37)。该峰值血浆浓度(Tmax)发生的时间在施用口服悬浮液后4小时和施用二氮嗪胆碱控释片后20小时的中值时间。二氮嗪的终末半衰期与这两种制剂类似(口服悬浮液为29小时及片剂为32小时)。这两种制剂具有类似的Cmax和AUC的患者间变异性。单剂量后这两种制剂之间的最明显的差异是该片剂制剂的浓度-时间曲线具有更低、更宽的峰(图24和25)。该片剂的峰浓度平均低约30％及发生比该悬浮液晚约16小时。图24和25图解平均峰浓度在施用二氮嗪胆碱控释片制剂后服药后12小时和24小时之间事实上没有改变。由于更持续释放的图，所以预期片剂制剂长期服用比口服悬浮液具有更大的累积因子(3.96对2.84)。
用这两种制剂重复每天一次剂量给药的模拟试验(假定线性药动学)预期这两种制剂具有类似的稳态谷浓度(22-23μg/mL)(参见图26)。
用这两种制剂重复每天一次剂量给药的模拟试验(假定线性药动学)预期这两种制剂具有类似的稳态谷浓度(22-23μg/mL)(参见图26)。
[0975] 表37.单次服用两种制剂后血浆二氮嗪药动学参数的总结统计学
[0976]
[0977]
[0978]
[0979] 7.3.比较以Proglycem 口服悬浮液或以二氮嗪胆碱控释片施用的二氮嗪单次给药的结论
[0980] 在肥胖患者中比较二氮嗪胆碱控释片单次给药与以Proglycem 口服悬浮液施用的等效剂量的二氮嗪的本临床研究显示两种制剂都有良好的耐受性。有一个例外，即在患者中需要用对乙酰氨基酚治疗的中度头痛用Proglycem 口服悬浮液治疗，所有不良事件都是轻微的。二氮嗪胆碱控释片看来比Proglycem 口服悬浮液具有更好的CNS安全性分布，如由头痛的缺乏和晕眩的减少率证明。探索性终点显示没有有害的影响。初步药动学分析显示与Proglycem 口服悬浮液比较，相同的200mg二氮嗪等效剂量的二氮嗪胆碱控释片有30％更低的峰暴露(Cmax)和15％更低的总暴露(AUC)。该峰值血浆浓度的时间(Tmax)发生在施用口服悬浮液后4小时和施用二氮嗪胆碱控释片后20小时的中值时间。二氮嗪的终末半衰期与这两种制剂类似(口服悬浮液为29小时及片剂为32小时)。这两种制剂具有类似的Cmax和AUC的患者间变异性。
[0981] 在说明书中引用的所有专利和其他参考文献表现出本发明所属领域的技术人员的技术水平，并且通过引用整体(包括任何表和图)并入，如同将每个参考文献独立地通过引用整体并入。
[0982] 本领域技术人员容易理解本发明特别适合于获得提到的结果和优点及其中内在的结果和优点。本文作为目前代表性的优选实施方案来描述的这些方法、变化和组合物是示例性的，并是要作为范围的限制。本领域技术人员可想到其中的变化和其他用途，而这些包含在本发明的精神之内，且由权利要求的范围所限定。
[0983] 除非另有说明，本文提供的定义并不是用来限制本领域技术人员通常理解的含意。
[0984] 本文示例描述的发明可以适合在缺少本文未具体公开的任何要素、限定下实施。因而，例如术语“包含”、“包括”、“含有”等应该被认为是开放性的，而没有限定。此外，本文使用的术语和表达作为描述而非限定的术语使用，并且这些术语和表达的使用无意排除所示或所描述的特征或其部分的任何等同物，但是应认识到，在本发明权利要求保护的范围内的各种调整是可能的。因此，应该理解，尽管本发明已经由优选的实施方案和任选的特征具体地公开，但是本领域技术人员可以想到本文公开的其中具体发明的调整和变化，且这些调整和变化被认为是在本发明的范围之内。
[0985] 本文已经宽泛地且一般性地描述了本发明。落入一般性公开内容的更窄种类和亚类分类的每一个也构成本发明的部分。这包括具有从总体除去任何主题的条件或负限制的本发明一般性描述，而不论所除去的内容是否在本文具体提及。其他的实施方案在下述的权利要求之内。此外，当本发明的特征或方面以马库什组的方式描述时，本领域技术人员将认识到本发明因而也以马库什组的任何个别成员或成员亚组的方式描述。
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