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快速溶解药物组合物

阅读：1001发布：2020-07-10

专利汇可以提供快速溶解药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种可以包含氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖的药物剂型，并且尤其涉及一种在冻干的聚合物干糊片形式中包含新的聚合物的药物剂型，其示出了在使用中快速崩解和溶出的特性。，下面是快速溶解药物组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种药物剂型，用于在动物中靶位处至少一种活性药物成分(API)的释放，所述药物剂型包含：
可溶的基质形成聚合物；
至少一种包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯；
防塌剂；
至少一种填料物质；和
式(I)的化合物：
其中，所述式(I)的化合物被称作氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖(CmGC)，并且
其中，将所述剂型形成为冻干的干糊片，以在使用中将所述干糊片施用至覆盖人或动物口腔的粘膜，使得用于所述API释放的所述靶位是覆盖所述口腔的粘膜。
2.根据权利要求1所述的药物剂型，其中，所述可溶的基质形成聚合物是选自下组的至少一种天然的和/或合成的聚合物：聚阴离子多糖、羧甲基纤维素、6-硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肝素、硫酸肝素、胶原、纤维蛋白原、白蛋白、纤维蛋白、壳聚糖、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)及其衍生物、聚(乙二醇)及其衍生物、泊洛沙姆、聚环氧丁烷、聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(乙烯胺)、果胶、角叉菜聚糖、硫酸葡聚糖、聚赖氨酸、明胶、羧甲基甲壳质、葡聚糖、琼脂糖、支链淀粉和淀粉衍生物。
3.根据权利要求1所述的药物剂型，其中，所述至少一种包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯选自：聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、基于羟丙基甲基丙烯酰胺的共聚物、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸-接枝的-乙二醇)、聚(N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸葡糖乙酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、和聚(甲基丙烯酸甲酯)以及它们的聚酯。
4.根据权利要求1所述的药物剂型，其中，所述填料物质是选自下组的至少一种化合物：糊精；碱性-改性淀粉；漂白淀粉；氧化淀粉，酶处理淀粉、磷酸单淀粉、通过酯化反应的磷酸二淀粉、交联淀粉、乙酰化淀粉、羟丙基化淀粉、羟乙基化淀粉、阳离子淀粉、羧甲基化淀粉、磷酸化磷酸二淀粉、羟丙基磷酸二淀粉和乙酰化的氧化淀粉。
5.根据权利要求1所述的药物剂型，进一步包含至少一种遮味剂，以在使用中掩蔽所述剂型难闻的味道，所述遮味剂选自下组：大环化合物、卟啉、离子交换树脂、瓜环、渗透增强剂和稳定剂。
6.根据权利要求5所述的药物剂型，进一步包含选自由以下所组成的组中的活性药物成分(API)：戒烟药物、麻醉镇痛剂、麻醉剂、镇咳药、非麻醉性镇痛剂、勃起功能障碍药物、女性性功能障碍药物、抗组胺药、感冒和过敏药物、抗击呼吸病的药物、抗击咽喉痛的药物、抗击胃灼热和/或消化不良的药物、止吐药、安眠药、抗击腹泻的药物、改善口腔卫生的药物、CGRP受体的拮抗剂、与偏头痛治疗有关的药物、用于激素替代的药物、抗击阿尔茨海默病的药物和西他列汀。
7.根据权利要求6所述的药物剂型，进一步包含由合并在遮味剂羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)之内的活性药物成分(API)组成的HP-β-CD-API包合复合物。
8.一种药物剂型，包含：
式(I)的化合物，其被称作氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖(CmGC)；
可溶基质形成聚合物，以羟丙基纤维素(HPC)的形式；
包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯，以聚丙烯酸钠的形式；
防塌剂，以双甘氨肽的形式；以及
填料物质，以麦芽糊精的形式，并且
其中，将所述剂型形成为冻干的干糊片，以在使用中将所述干糊片施用至覆盖动物口腔的粘膜，使得用于API释放的靶位是覆盖所述口腔的粘膜。
9.根据权利要求8所述的药物剂型，进一步包含以羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)形式的遮味剂。
10.根据权利要求8所述的药物剂型，进一步包含活性药物成分(API)。
11.根据权利要求8所述的药物剂型，进一步包含由遮味剂和API组成的HP-β-CD-API包合复合物。
12.一种药物剂型，用于在动物中靶位处至少一种活性药物成分(API)的释放，所述药物剂型包含：
可溶基质形成聚合物，以羟丙基纤维素(HPC)的形式；
包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯，以聚丙烯酸钠的形式；
防塌剂，以双甘氨肽的形式；以及
填料物质，以麦芽糊精的形式，并且
其中，将所述剂型形成为冻干的干糊片，以在使用中将所述干糊片施用至覆盖人或动物口腔的粘膜，使得用于所述API释放的所述靶位是覆盖所述口腔的粘膜。
13.根据权利要求12所述的药物剂型，进一步包含遮味剂，以在使用中掩蔽所述剂型难闻的味道，所述遮味剂选自下组：大环化合物、卟啉、离子交换树脂、瓜环、渗透增强剂和稳定剂。
14.根据权利要求12所述的药物剂型，进一步包含选自由以下所组成的组中的活性药物成分(API)：戒烟药物、麻醉镇痛剂、麻醉剂、镇咳药、非麻醉性镇痛剂、勃起功能障碍药物、女性性功能障碍药物、抗组胺药、感冒和过敏药物、抗击呼吸病的药物、抗击咽喉痛的药物、抗击胃灼热和/或消化不良的药物、止吐药、安眠药、抗击腹泻的药物、改善口腔卫生的药物、CGRP受体的拮抗剂、与偏头痛治疗有关的药物、用于激素替代的药物、抗击阿尔茨海默病的药物和西他列汀。
15.根据权利要求12所述的药物剂型，进一步包含由结合在遮味剂羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)之内的活性药物成分(API)组成的HP-β-CD-API包合复合物。
16.一种式(I)的化合物：
17.一种制造式(I)化合物的方法，所述化合物在此处被称作氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖(CmGC)，
所述方法包括以下步骤：
(a)在海因酸溶液中溶解壳聚糖；
(b)渗析所述溶液；
(c)冻结经渗析的所述溶液；以及
(d)冻干已冻结的所述溶液。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，在步骤(b)之前，离心所述溶液以去除任何或所有的颗粒物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，步骤(c)在-82℃发生24至48小时。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，步骤(d)在25毫托、-42℃发生12至48小时。
21.一种制造根据权利要求11所述的药物剂型的方法，包括以下步骤：
(a)在去离子水中溶解羟丙基纤维素(HPC)，以生产溶液1；
(b)向溶液1中添加根据权利要求16所述的式(I)的化合物，以产生溶液2；
(c)向溶液2中添加麦芽糊精；聚丙烯酸钠；以及双甘氨肽，以产生溶液3；
(d)向溶液3中添加HP-β-CD-API包合复合物，以产生溶液4；
(e)冻结溶液4；以及
(f)冻干已冻结的所述溶液4。
22.一种制造根据权利要求12所述的药物剂型的方法，包括以下步骤：
(a)在去离子水中溶解羟丙基纤维素(HPC)，以生产溶液1；
(b)向溶液1中添加麦芽糊精；聚丙烯酸钠；以及双甘氨肽，以产生溶液2；
(c)冻结溶液2；以及
(d)冻干已冻结的所述溶液2。

说明书全文

快速溶解药物组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种可以包含新的聚合物的药物剂型，并且尤其涉及一种在冻干的聚合物干糊片(薄片、晶片，wafer)形式中包含新的聚合物的药物剂型，其示出了在使用中快速崩解和溶出的特性。

背景技术

[0002] 医疗条件和/或疾病的成功处理不仅取决于新的活性药物成分(API)，但是它也取决于提供新的和有效的药物剂型以确保API递送至将被治疗的人或动物中的预期靶位。为了在预期位点实现有效的API递送，必须适当考虑体内的预期靶点在何处以及可能妨碍经由各种给药途径的有效递送的生理学障碍。

[0003] 通常，API到达其靶位花费的时间也是重要的。这在提供疼痛缓解或过敏缓解的API中是特别重要的。

[0004] 在生物相容的聚合物领域中已经实施了广泛研究，已经开发了生物相容的聚合物以提供有效的药物剂型。随后将这些聚合物配制成各种固体剂型(如干糊片、片剂和胶囊)，取决于它们的物理化学性能和/或物理机械性能。

[0005] 在医药工业内，干糊片技术(Wafer technology)已经被用作为一种药物剂型。当需要通过口腔粘膜递送API时，代表性地使用干糊片。基本上，干糊片包含至少一种在使用中将被释放的活性药物成分(API)。当配制干糊片时，人们需要考虑几个变量，包括但不局限于以下事实：API应当经由跨膜吸收通过口中的粘膜被快速吸收；干糊片技术代表性地尝试递送不可以经由常规的口服固体制剂(OSD)形式有效地递送的API(对于原因，包括API具有低的胃的生物可利用率，并且正常的OSD可以导致使患者不适宜的恶心)；代表性地需要低剂量的API，因为剂型不经受通过整个胃肠道的通路；并且通常需要快速的行动，特别是在需要疼痛和/或过敏缓解的地方。

[0006] 已知的干糊片技术代表性地依赖于在水溶性聚合的/赋形剂共混物内活性药物成分的配制以在口中快速溶解，从而释放用于吸收和运输至它的理想靶点的API。为了是有效的，配制要求满足以下性能方面：在没有加热或搅拌的帮助下，在生理学温度(约37℃)处，用于制造干糊片的聚合物和/或赋形剂必须是可溶的；通过赋形剂必须掩蔽API 味道；干糊片不应当是过分吸湿的并且必须具有可接受的有效期；总的干糊片尺寸不应当超过约2cm的直径并且为了便于患者的使用，质量应当小于约800mg；以及干糊片在崩解之后应当完全溶解并且不留有残余物。

[0007] 快速溶解剂型，特别是干糊片类型剂型的制造，对于活性药物成分的快速释放仍然是一个艰难的任务。剂型冻干的聚合物基质不是结实的并且当从包装(代表性地透明包装)中拿出它们时在处理断裂的风险时存在困难。因此，进一步增加产品的最后成本的专门的去皮包装是同样需要的。基质组分的完全溶解度是非常重要的，因为砂样的感觉将影响患者的顺从性。基质的崩解、分散和溶解应当是非常快的，以便提供增强的渗透性和掩味。

[0008] 在市场上的现有产品包括技术，其已经被用于大量的商业产品，包括Quick Dissolve、 Melt、
RPD、和现有产品据悉使用活
性药物成分，包含例如：奥沙西泮、劳拉西泮、洛哌丁胺，和依那普利。

[0009] 为了改善API的有效递送，对于新的和改善的药物剂型存在需要。

发明内容

[0010] 根据本发明的第一个方面，提供了一种药物剂型，用于在人或动物中靶位处至少一种活性药物成分(API)的释放，该药物剂型包含：

[0011] 式(I)的化合物：

[0012]

[0013] 式(I)的化合物是壳聚糖的可溶的酯衍生物并且在本文中被称作氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖(carbamoyl glycinated chitosan)(CmGC)。式(I)的化合物可以是聚合的。

[0014] 药物剂型可以进一步包含可溶的基质形成聚合物。

[0015] 可溶的基质形成聚合物可以是选自以下的组的至少一种天然的和/或合成的聚合物，该聚合物包含，但不局限于：聚阴离子多糖、羧甲基纤维素、羧甲基直链淀粉、6-硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肝素、硫酸肝素、胶原、纤维蛋白原、白蛋白、纤维蛋白、壳聚糖、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)和其衍生物、聚(乙二醇)和其衍生物、普兰尼克、泊洛沙姆、特窗(tetronics)、聚环氧丁烷、聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(乙烯胺)、果胶、角叉菜聚糖、硫酸葡聚糖、聚赖氨酸、明胶、羧甲基甲壳质、葡聚糖、琼脂糖和支链淀粉。

[0016] 在本发明优选的实施方式中，可溶的基质形成聚合物可以是淀粉衍生物，尤其是羟烷基化淀粉衍生物，更优选地，羟丙基纤维素(HPC)。

[0017] 药物剂型可以进一步包含至少一种酯，该酯包含选自下组的丙烯酸类聚合物的衍生物，该丙烯酸类聚合物的衍生物包含，但不局限于：聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、基于羟丙基甲基丙烯酰胺的共聚物、聚丙烯酸脂、聚(甲基丙烯酸-接枝的-乙二醇)、聚(N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸)、聚-丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚已内酯、聚(乙烯亚胺)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、富马酸亚丙酯、聚(甲基丙烯酸葡糖乙酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、和聚甲基丙烯酸甲酯以及它们的聚酯。

[0018] 在本发明优选的实施方式中，包含丙烯酸类聚合物衍生物的酯可以是聚丙烯酸的酯衍生物，更优选地，聚丙烯酸钠。

[0019] 药物剂型可以进一步包含防塌剂。防塌剂可以包含氨基酸链，优选地，具有1个氨基酸残基的氨基酸链，更优选地，2个氨基酸残基的氨基酸链。

[0020] 在本发明优选的实施方式中，防塌剂包含具有两个氨基酸残基(优选地，双甘氨肽)的氨基酸链。

[0021] 药物剂型可以进一步包含至少一种填料物质，在使用中粘合和/或结合包括剂型的各种组分，填料物质可以是选自下组的至少一种化合物，该组包括但不局限于：麦芽糊精(MD)、糊精；碱性-改性淀粉；漂白淀粉；氧化淀粉、酶处理淀粉如麦芽糊精、环糊精、磷酸单淀粉、通过酯化反应的磷酸二淀粉、交联淀粉、乙酰化淀粉、羟丙基化淀粉、羟乙基化淀粉、阳离子淀粉、羧甲基化淀粉、磷酸化磷酸二淀粉(phosphated distarchphosphate)、羟丙基磷酸二淀粉、乙酰化的氧化淀粉。在本发明优选的实施方式中，淀粉衍生物包括酶处理淀粉/水解淀粉，更优选地，麦芽糊精。

[0022] 药物剂型可以进一步包括至少一种遮味剂，在使用中以掩蔽剂型难闻的味道，遮味剂可以是选自下组，该组包括但不限于：大环化合物，如但不局限于：环糊精和它们的衍生物、卟啉、离子交换树脂和瓜环(cucurbiturils)、在本领域中熟知的渗透增强剂如表面活性剂(脂肪酸衍生物-例如：癸酸钠)，和稳定剂。

[0023] 在本发明优选的实施方式中，环糊精衍生物包含快速可溶的衍生物，更优选地，羟丙基-β-环糊精(HPβCD)。将要理解的是，遮味剂在使用中还可以充当渗透增强剂。

[0024] 药物剂型可以进一步包含活性药物成分(API)。API可以是选自下组，该组包括但不局限于：戒烟药物、麻醉镇痛剂、麻醉剂、镇咳药、非麻醉性镇痛剂(例如非类固醇类的抗炎症剂(NSAIDS))、勃起功能障碍药物、女性性功能障碍药物、抗组胺药、感冒和过敏药物、抗击咳嗽的药物、抗击呼吸病的药物、抗击咽喉痛的药物、抗击胃灼热和/或消化不良的药物、止吐药、安眠药、抗击腹泻的药物、改善口腔卫生的药物、CGRP受体的拮抗剂、与偏头痛治疗有关的药物、用于激素替代的药物、抗击阿尔茨海默病的药物、西他列汀、咖啡因和咖啡因盐化合物。

[0025] API可以与式(I)的化合物和/或可溶的基质形成聚合物和/或包含丙烯酸的衍生物的酯和/或防塌剂和/或填料物质和/或遮味剂中至少一种合并在一起。API合并可以经由下组中的至少一种组发生，该组包括但不限于：非共价相互作用、共价相互作用、范德华力、静电相互作用和氢键。

[0026] 在遮味剂羟丙基-β-环糊精(HPβCD)内可以合并活性药物成分(API)以形成HPβCD-API包合复合物。

[0027] 本发明的一种实施方式可以被配制为安慰剂并且缺乏API。这样的安慰剂实施方式可以包含：

[0028] 式(I)的化合物，(氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖)；

[0029] 可溶的基质形成聚合物，优选地，羟丙基纤维素(HPC)；

[0030] 包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯，优选地，聚丙烯酸钠；

[0031] 防塌剂，优选地，双甘氨肽；以及

[0032] 填料物质，优选地，麦芽糊精。

[0033] 在本发明优选的实施方式中，药物剂型可以包含：

[0034] 式(I)的化合物，(氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖)；

[0035] 可溶的基质形成聚合物，优选地，羟丙基纤维素(HPC)；

[0036] 包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯，优选地，聚丙烯酸钠；

[0037] 防塌剂，优选地，双甘氨肽；

[0038] 填料物质，优选地，麦芽糊精；以及

[0039] 遮味剂和API，优选地，HPβCD-API包合复合物。

[0040] 在本发明优选的实施方式中，将药物剂型形成为干糊片以在使用中将干糊片施用至覆盖(覆盖…内层，lining)人或动物口腔的粘膜。

[0041] 在本发明的另一种实施方式中，将药物剂型形成为片剂，可选择地，胶囊，进一步可选择地，固体口服药物剂型。

[0042] 重要的是，理解根据这个发明药物剂型可以被配制为口服干糊片基质、接枝润滑剂、层析凝胶、创伤敷料、网孔、可降解的骨固定胶、可降解的韧带胶和密封胶、腱植入物、牙齿植入物、重建的神经注射物、一次性制品，一次性隐形眼镜、目镜装置、破裂网、破裂网孔、即时血袋添加剂、即时血液透析添加剂、即时腹膜透析添加剂、即时血浆去除术添加剂、吸入药物递送装置、心脏辅助装置、组织替换植入物、药物递送装置、气管导管润滑剂、排液添加剂，和可分散的悬浮系统。

[0043] 假如根据本发明的剂型，尤其关于干糊片的剂型，包括多种优势如没有包衣或微型胶囊参与的事实；存在一步配制品；在使用中没有泡腾；耐用的和非脆的配制品(对于老人病科)；没有潮湿敏感度；无咀嚼需要的；没有不溶于水的内容物；没有砂砾感；以及在使用后和/或期间没有残余。

[0044] 根据本发明的第二方面，提供了一种药物剂型，用于在人或动物中在靶位处至少一种活性药物成分(API)的释放，该药物剂型包含可溶的基质形成聚合物，含有丙烯酸类聚合物的衍生物的酯、防塌剂，和填料物质。

[0045] 根据本发明的第二方面的药物剂型，其中，可溶的基质形成聚合物可以是一类纤维素聚合物，优选地，羟丙基纤维素，其中，含有丙烯酸类聚合物的衍生物的酯可以是聚丙烯酸钠，其中，防塌剂可以是双甘氨肽，并且其中，填料物质可以是麦芽糊精。

[0046] 本发明的第二方面可以进一步包含至少一种活性药物化合物(API)。

[0047] 本发明的第二方面可以进一步包括遮味剂。

[0048] 本发明的第二方面可以进一步包括遮味剂和API，优选地，羟丙基-β-环糊精HPβCD-活性药物成分(API)包合复合物(HPβCD-API包合复合物)。

[0049] 本发明的实施方式可以被配制为安慰剂并且缺乏API。这样的安慰剂实施方式可以包括：

[0050] 一种可溶的基质形成聚合物，优选地，羟丙基纤维素(HPC)；

[0051] 包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯，优选地，聚丙烯酸钠；

[0052] 防塌剂，优选地，双甘氨肽；以及

[0053] 填料物质，优选地，麦芽糊精。

[0054] 安慰剂可以进一步包括遮味剂，优选地，HPβCD。

[0055] 在本发明的第二方面的优选的实施方式中，药物剂型可以包含：

[0056] 一种可溶的基质形成聚合物，优选地，羟丙基纤维素(HPC)；

[0057] 包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯，优选地，聚丙烯酸钠；

[0058] 防塌剂，优选地，双甘氨肽；

[0059] 填料物质，优选地，麦芽糊精；以及

[0060] 遮味剂和API，优选地，HPβCD-API包合复合物。

[0061] 假如根据这个发明的剂型可以是均质的，可替换地像三明治一样成层的，可替换地像洋葱一样成层的。如果剂型是成层的，每个层可以包括至少一种相同或不同的API。

[0062] 根据本发明的第三方面，提供了式(I)的化合物：

[0063]

[0064] 在本文中式(I)的化合物被称作氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖。化合物可以是聚合的。

[0065] 根据本发明的第四方面，提供了一种制造这个发明的第三方面的式(I)的化合物(在本文中被称作氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖)的方法，方法包括以下步骤：

[0066] (a)在海因酸溶液中溶解壳聚糖；

[0067] (b)渗析所述溶液；

[0068] (c)冻结所述经渗析的溶液；以及

[0069] (d)冻干已冻结的溶液。

[0070] 经由以下反应可以发生制造式(I)的化合物的方法：

[0071]

[0072] 在步骤(b)之前，可以离心溶液以去除任何或所有的颗粒物。可以相对于水(优选地，去离子水)来渗析经离心的溶液。

[0073] 在一定的时间段内(优选地，约24至约48小时)，步骤(c)可以在约-82℃发生。

[0074] 冻干可以在约25毫托、约-42℃发生约12至约48小时。

[0075] 在步骤(d)之后，可以磨碎氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖并且储存供使用。贮藏可以在干燥器中。

[0076] 根据本发明的第五方面，提供了一种制造这个发明的第一方面的药物剂型的方法，该方法包括以下步骤：

[0077] (a)在液体介质(优选地，去离子水)中溶解可溶的基质形成聚合物(优选地，羟丙基纤维素(HPC))以生产溶液1；

[0078] (b)向溶液1添加可溶的壳聚糖衍生物聚合物(优选地，本发明的第一方面的氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖)以产生溶液2；

[0079] (c)向溶液2中添加填料(优选地，麦芽糊精，包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯(优选地，聚丙烯酸钠)和防塌剂(优选地，双甘氨肽))，以产生溶液3；

[0080] (d)向溶液3中添加遮味剂和API(优选地，HPβCD-API包合复合物)，以产生溶液4；

[0081] (e)冻结溶液4；以及

[0082] (f)冻干已冻结的溶液4。

[0083] 根据本发明的第六方面，提供了一种制造这个发明的第二方面的药物剂型的方法，该方法包括以下步骤：

[0084] (a)在液体介质(优选地，去离子水)中溶解可溶的基质形成聚合物(优选地，羟丙基纤维素(HPC))以生产溶液1；

[0085] (b)向溶液1中添加填料(优选地，麦芽糊精，包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯(优选地，聚丙烯酸钠)和防塌剂(优选地，双甘氨肽))，以产生溶液2；

[0086] (c)冻结溶液2；以及

[0087] (f)冻干已冻结的溶液2。

[0088] 步骤(b)可以进一步包括添加遮味剂(优选地，HPβCD复合物)，以产生溶液2；

[0089] 这里提供了根据这个发明的第一和/或第二方面的药物剂型，基本上如在本文中参照实施例1至实施例2中任一个和附图描述的、举例说明的和用图说明的。

[0090] 这里提供了式(1)的化合物，基本上如在本文中参照实施例1至实施例2中任一个和附图描述的、举例说明的和用图说明的。

[0091] 这里提供了根据这个发明的第四至第六方面的任一项的方法，基本上如在本文中参照实施例1至实施例2中任一个和附图描述的、举例说明的和用图说明的。

附图说明

[0092] 现在参照所附示意图仅仅通过示例的方式描述本发明，其中

[0093] 图1示出了正如使用分子模型化模拟阐明的经由-NH2----COOH-氢键形成的壳聚糖氨基甲酰甘氨酸衍生物的合成的图示；

[0094] 图2示出了(a)纯的壳聚糖；(b)氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖(CmGC)；和(c)纯的氨基甲酰甘氨酸的傅里叶变换红外光谱；

[0095] 图3示出了(a)纯的壳聚糖；(b)纯的氨基甲酰甘氨酸；和(c)氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖(CmGC)的示差扫描量热法(DSC)曲线；

[0096] 图4示出了描绘界限清楚的；均匀分布的；单向的；多-板层状；和纤维结构冻干的氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖(CmGC)的显微照片；

[0097] 图5示出了干糊片1和干糊片2(分别是本发明的第一和第二方面无药物的实施方式)的药物剂型和其干糊片1的固有组分的傅里叶变换红外光谱；

[0098] 图6示出了显微照片，显示出a)和b)干糊片基质的表面；c)和d)根据本发明的第一方面的干糊片1的水平横截层面的多孔结构；

[0099] 图7示出了显微照片，显示出a)和b)垂直地分层结构；c)和d)根据本发明的第一方面的干糊片1的干糊片化(wafered)药物剂型(垂直横截层面)的连接的纤维结构。

[0100] 图8示出了a)线性等温线图，b)对数等温线图，c)孔体积的线性BJH吸附dV/dD曲线，以及d)根据本发明的第一方面的干糊片1的合成的聚合基质的孔体积的对数BJH吸附dV/dD曲线。图8a-图8d确认等温线的“H4滞后现象”的存在；

[0101] 图9示出了根据本发明的第一方面的干糊片1的溶解的可视化；

[0102] 图10示出了与1兰特硬币相比，根据本发明(无药物的实施方式)的第二方面的干糊片2的药物剂型的大小；

[0103] 图11示出了一张程序框图，其代表一种制造根据本发明(无药物的实施方式)的第二方面的干糊片2的剂型的方法；

[0104] 图12示出了配制品1(本发明的第二方面无药物的实施方式)的干糊片基质和固有组分的傅里叶变换红外光谱；

[0105] 图13示出了显微照片，显示出a)和b)配制品1(本发明的第二方面无药物的实施方式)的干糊片基质表面；c)和d)干糊片基质水平横截层面的多孔结构；

[0106] 图14示出了显微照片，显示出a)和b)垂直地分层结构；c)和d)配制品1(本发明的第二方面无药物的实施方式)(垂直横截面)的干糊片基质连接的纤维结构；

[0107] 图15示出了在各种放大倍数处配制品1(本发明的第二方面无药物的实施方式)的干糊片顶部表面的扫描电子显微照片；

[0108] 图16示出了在各种放大倍数处配制品1(本发明的第二方面无药物的实施方式)的干糊片底部表面的扫描电子显微照片；

[0109] 图17示出了在各种放大倍数处配制品1(本发明的第二方面无药物的实施方式)的干糊片横截面的扫描电子显微照片；

[0110] 图18示出了以下各项的X射线衍射模式：a)羟丙基纤维素，b)羟丙基-β-环糊精，c)双甘氨肽，d)聚丙烯酸钠，e)麦芽糊精，以及f)配制品1(本发明的第二方面无药物的实施方式)的最终干糊片产品。X轴相当于2θ度，并且Y轴相当于强度值；

[0111] 图19示出了在距离模式下配制品1(本发明的第二方面无药物的实施方式)的干糊片基质典型的力-距离和力-时间分析，用于确定(a)基质硬度(由锚1和锚2之间的梯度确定的)和形变能(从在锚1和2之间的AUC确定的)；(b)基质弹性；

[0112] 图20示出了在应变模式下配制品1(本发明的第二方面无药物的实施方式)的干糊片基质典型的力-距离和力-时间分析，用于确定(a)基质硬度(由锚1和锚2之间的梯度确定的)和形变能(从在锚1和2之间的AUC确定的)；(b)基质弹性；

[0113] 图21示出了在力模式下配制品1(本发明的第二方面无药物的实施方式)的干糊片基质典型的力-距离和力-时间分析，用于确定(a)基体硬质(由锚1和锚2之间的梯度确定的)和形变能(从在锚1和2之间的AUC确定的)；(b)基质弹性；以及

[0114] 图22示出了线性等温线图、对数等温线图、孔体积的线性BJH吸附dV/dD曲线，和配制品1(本发明的第二方面无药物的实施方式)的合成的聚合基质的孔体积的对数BJH吸附dV/dD曲线。图确认等温线的“H4滞后现象”的存在。

具体实施方式

[0115] 根据本发明的第一方面，提供了一种药物剂型，用于在人或动物中靶位处至少一种活性药物成分(API)的释放，药物剂型包含式(I)的化合物：

[0116]

[0117] 式(I)的化合物是可溶的酯壳聚糖衍生物聚合物并且在本文中被称作氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖(CmGC)。药物剂型可以进一步包含可溶的基质形成聚合物。代表性地，将剂型用作为口服药物剂型，并且更代表性地是将其形成为干糊片，该干糊片用于在使用中邻接人和/或动物的口腔粘膜。在这个说明书中术语“干糊片”是指固体的、层式的和刚性的结构。靶位代表性地是人和/或动物的口腔。还可以将剂型形成为片剂、胶囊和/或眼压剂型。眼用剂型是基本上包括固体滴眼剂的微型片剂。

[0118] 将在以下描述根据本发明的剂型的优选的实施方式。

[0119] 重要的是，理解根据这个发明的药物剂型可以被配制成口服干糊片基质、接枝润滑剂、层析凝胶、创伤敷料、网孔、可降解的骨固定胶、可降解的韧带胶和密封胶、腱植入物、牙齿植入物、重建的神经注射物、一次性制品、一次性隐形眼镜、目镜装置、破裂网、破裂网孔、即时血袋添加剂、即时血液透析添加剂、即时腹膜透析添加剂、即时血浆去除术添加剂、吸入药物递送装置、心脏辅助装置、组织替换植入物、药物递送装置、气管导管润滑剂、排液添加剂，和可分散的悬浮系统。

[0120] 将要理解的是，根据本发明的剂型，尤其关于干糊片的剂型，包括多种优势，包括没有包衣或微型胶囊参与的事实；存在一步配制品；在使用中没有泡腾；耐用的和非脆的配制(对于老人病科)；没有潮湿敏感度；无咀嚼需要的；没有不溶于水的内容物；没有砂砾感；以及在使用后和/或期间没有残余。

[0121] 根据本发明的剂型在水介质中快速溶解，特别是当它与人或动物的口腔粘膜接触时。快速，并且事实上，超快崩解，遵循以下原理：在剂型(特别是干糊片)的快速崩解中涉及的现象，是基于自由水溶性聚合的/赋形剂共混物的使用。选择聚合物/赋形剂的重要方面是，聚合物/赋形剂在没有加热或搅拌的帮助下在生理学的温度(37℃)下应当是可溶的。当以特定比例与其它聚合物/赋形剂一起使用时，组分固有的单个溶解度是协同增强的。具有最高的溶解度(在本文下面描述的优选的实施方式中的麦芽糊精)的组分被选择作为大部分(大块，bulk)，并且为了基质稳定性选择羟丙基纤维素。羟丙基纤维素可以与可溶的新的壳聚糖衍生物(即氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖(CmGC))相结合。这个新的聚合物以冻干的形式在去离子水中还是轻易可分散的，并且能够形成通道，使水介质快速闯入。作为聚合的酯，将聚丙烯酸钠用于协助快速的可湿性，以及由此协助崩解和溶解度。双甘氨肽在非常低的浓度处给予显微硬度特性，并且提供用于氢键合所需的官能团，以赋予干糊片基质剂型完整性。包含根据本发明的干糊片剂型的化合物的组合涉及大量的研究与开发。本发明的第一和第二方面的剂型的非常快速的溶出特性和稳健性质不可能被预测，并且与现有技术水平相比，是令人惊讶的并且是有利的。

[0122] 可溶的基质形成聚合物可以是至少一种天然的和/或合成的聚合物，并且可以选自下组，但不局限于：聚阴离子多糖、羧甲基纤维素、羧甲基直链淀粉、6-硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肝素、硫酸肝素、胶原、纤维蛋白原、白蛋白、纤维蛋白、壳聚糖、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)和其衍生物、聚(乙二醇)和其衍生物、普兰尼克、泊洛沙姆、特窗、聚环氧丁烷、聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(乙烯胺)、果胶、角叉菜聚糖、硫酸葡聚糖、聚赖氨酸、明胶、羧甲基甲壳质、葡聚糖、琼脂糖、以及支链淀粉。

[0123] 在本发明优选的实施方式中，可溶的基质形成聚合物是淀粉衍生物，尤其是羟烷基化淀粉衍生物，并且具体地，羟丙基纤维素。

[0124] 药物剂型可以进一步包含至少一种酯，该酯包含选自包含下组的丙烯酸类聚合物的衍生物，该组包括但不局限于：聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、基于羟丙基甲基丙烯酰胺的共聚物、聚丙烯酸脂、聚(甲基丙烯酸-接枝的-乙二醇)、聚(N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚-丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚已内酯、聚(乙烯亚胺)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、富马酸亚丙酯、聚(甲基丙烯酸葡糖乙酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)，和聚甲基丙烯酸甲酯以及它们的聚酯。

[0125] 在本发明优选的实施方式中，包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯是聚丙烯酸钠。

[0126] 药物剂型可以进一步包括防塌剂。防塌剂可以包含氨基酸链，优选地，具有1个氨基酸残基，更优选地，2个氨基酸残基的氨基酸链。在本发明优选的实施方式中，防塌剂包含具有两个氨基酸残基的氨基酸链，优选地，双甘氨肽。

[0127] 药物剂型可以进一步包括填料物质，在使用中粘合和/或结合包括剂型的各种组分，填料物质可以是选自以下组的至少一种化合物，该组包括，但不局限于：麦芽糊精(MD)；糊精；碱性-改性淀粉；漂白淀粉；氧化淀粉、酶处理淀粉(如麦芽糊精)、环糊精、磷酸单淀粉、通过酯化反应的磷酸二淀粉、交联淀粉、乙酰化淀粉、羟丙基化淀粉、羟乙基化淀粉、阳离子淀粉、羧甲基化淀粉、磷酸化磷酸二淀粉、羟丙基磷酸二淀粉、乙酰化的氧化淀粉。在本发明优选的实施方式中，淀粉衍生物包括酶处理淀粉/水解淀粉，更优选地，麦芽糊精。

[0128] 药物剂型可以进一步包括遮味剂，在使用中以掩蔽剂型难闻的味道，遮味剂可以是选自下组的至少一种化合物，该组包括，但不限于：大环化合物如但不局限于环糊精和它们的衍生物、卟啉、离子交换树脂、瓜环、在本领域中熟知的渗透增强剂如渗透剂如表面活性剂(脂肪酸衍生物-癸酸钠)和稳定剂。在本发明优选的实施方式中，环糊精衍生物包含快速可溶的衍生物，更优选得，羟丙基-β-环糊精。将要理解的是，遮味剂在使用中也可以充当渗透增强剂。

[0129] 药物剂型可以进一步包括活性药物成分(API)。API可以选自以下组，包括，但不局限于：戒烟药物、麻醉镇痛剂、麻醉剂、镇咳药、非麻醉性镇痛剂(例如非类固醇类的抗炎症剂NSAIDS))、勃起功能障碍药物、女性性功能障碍药物、抗组胺药、感冒和过敏药物、抗击咳嗽的药物、抗击呼吸病的药物、抗击咽喉痛的药物、抗击胃灼热和/或消化不良的药物、止吐药、安眠药、抗击腹泻的药物、改善口腔卫生的药物、CGRP受体的拮抗剂、与偏头痛治疗有关的药物、用于激素替代的药物、抗击阿尔茨海默病的药物、西他列汀、咖啡因和咖啡因盐化合物。

[0130] API可以与可溶的壳聚糖衍生物聚合物和/或包含丙烯酸的衍生物的酯和/或防塌剂和/或填料物质和/或遮味剂的至少一种一起合并。API合并经由以下的组的至少一种可以发生，但不局限于：非共价相互作用、共价相互作用、范德华力、静电相互作用和氢键。活性药物成分(API)可以合并在遮味剂羟丙基-β-环糊精(HPβCD)内以形成HPβCD-API包合复合物。

[0131] 本发明的第一方面的实施方式可以被配制为安慰剂并且缺乏API。这样的安慰剂实施方式可以包含：式(I)的化合物，(氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖)；可溶的基质形成聚合物，优选地，羟丙基纤维素(HPC)；包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯，聚丙烯酸钠；防塌剂，优选地，双甘氨肽；填料物质，优选地，麦芽糊精。

[0132] 根据本发明的第一方面的安慰剂可以另外包括遮味剂。

[0133] 在本发明的第一方面优选的实施方式中，药物剂型可以包含：式(I)的化合物，(氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖)；可溶的基质形成聚合物，优选地，羟丙基纤维素(HPC)；包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯，优选地，聚丙烯酸钠；防塌剂，优选地，双甘氨肽；填料物质，优选地，麦芽糊精；遮味剂和API，优选地，HPβCD-API包合复合物。

[0134] 根据本发明的第二方面，这里提供了一种药物剂型，用于在人或动物中靶位处至少一种活性药物成分(API)的释放，该药物剂型包括可溶的基质形成聚合物，包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯、防塌剂和填料。

[0135] 根据本发明的第二方面的药物剂型，其中，可溶的基质形成聚合物可以是一类纤维素聚合物，优选的羟丙基纤维素，其中，包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯可以是聚丙烯酸钠，其中，防塌剂可以是双甘氨肽，并且其中，填料物质可以是麦芽糊精。

[0136] 基本上，在没有使用式(I)的化合物的情况下，配制本发明的第二方面。在所有其它方面中，可选择的实施方式可以被配制成具有相同的化学、物理化学和机械性状。

[0137] 本发明的第二方面可以进一步包含至少一种活性药物化合物(API)。第二方面可以进一步包括遮味剂。本发明的第二方面可以进一步包括遮味剂和API，优选地，羟丙基-β-环糊精HPβCD-活性药物成分(API)包合复合物(HPβCD-API包合复合物)。

[0138] 将要理解的是，本发明的第二方面的实施方式可以被配制成安慰剂并且缺乏API。这样的安慰剂实施方式可以包括可溶的基质形成聚合物，优选地，羟丙基纤维素(HPC)；包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯，优选地，聚丙烯酸钠；防塌剂，优选地，双甘氨肽；填料物质，优选地，麦芽糊精。

[0139] 根据本发明的第二方面的安慰剂可以另外包括遮味剂。

[0140] 在本发明的第二方面优选的实施方式中，药物剂型可以包括可溶的基质形成聚合物，优选地，羟丙基纤维素(HPC)；包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯，优选地，聚丙烯酸钠；防塌剂，优选地，双甘氨肽；填料物质，优选地，麦芽糊精；遮味剂和API，优选地，HPβCD-API包合复合物。

[0141] 将要理解的是，根据这个发明的剂型可以是均质的，可替换地像三明治一样成层的，可替换地像洋葱一样成层的。如果剂型是成层的，每个层可以包括至少一种相同或不同的API。

[0142] 根据本发明的第三方面，提供了式(I)的化合物：

[0143]

[0144] 将要理解的是，化合物实际上是可以天然聚合的，化合物由海因酸羧基官能度(-COOH)与壳聚糖(其提供稳定的新的聚合物，即氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖)的胺官能度(-NH2)的相互作用形成。在图1中显示氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖的键连。

[0145] 根据本发明的第四方面，这里提供了一种制造这个发明第三方面的式(1)的化合物(在本文中被称作为氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖)的方法，该方法包括以下步骤：

[0146] (a)在海因酸溶液中溶解壳聚糖；

[0147] (b)渗析所述溶液；

[0148] (c)冻结所述经渗析的溶液；以及

[0149] (d)冻干已冻结的溶液。

[0150] 经由以下反应，制造式(I)的化合物的方法代表性地发生：

[0151]

[0152] 在下面详细地进一步解释上面的方法。

[0153] 根据本发明的第五方面，这里提供了一种制造这个发明的第一方面的药物剂型的方法，该方法包括以下步骤：

[0154] (a)在液体介质(优选地，去离子水)中溶解可溶的基质形成聚合物(优选地，羟丙基纤维素(HPC))以生产溶液1；

[0155] (b)向溶液1添加可溶的壳聚糖衍生物聚合物(优选地，本发明的第一方面的氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖)以产生溶液2；

[0156] (c)向溶液2中添加填料(优选地，麦芽糊精，包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯(优选地，聚丙烯酸钠)和防塌剂(优选地，双甘氨肽))，以产生溶液3；

[0157] (d)向溶液3中添加遮味剂(优选地，HPβCD-API包合复合物)，以产生溶液4；

[0158] (e)冻结溶液4；以及

[0159] (f)冻干已冻结的溶液4。

[0160] 图11示出了一张程序框图，其代表一种制造根据本发明的剂型的方法，并且当与以下实施例一起阅读时，用图说明和/或举例说明根据这个发明的方法。

[0161] 根据本发明的第六方面，提供了一种制造这个发明的第二方面的药物剂型的方法，该方法包括以下步骤：

[0162] (a)在液体介质(优选地，去离子水)中溶解可溶的基质形成聚合物(优选地，羟丙基纤维素(HPC))，以生产溶液1；

[0163] (b)向溶液1中添加填料(优选地，麦芽糊精，包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯(优选地，聚丙烯酸钠)和防塌剂(优选地，双甘氨肽))，以产生溶液2；

[0164] (c)冻结溶液2；以及

[0165] (f)冻干已冻结的溶液2。

[0166] 步骤(b)可以进一步包括添加遮味剂(优选地，HPβCD复合物)，以产生溶液2；

[0167] 下面的实施例2，特别描述和/或用图说明，和/或举例说明制造根据本发明的第二方面的剂型的方法。

[0168] 将要理解的是，组分的独特组合(包括根据本发明的第二方面的优选的实施方式的剂型)赋予固体剂型非常具体的三维体系结构。这些组分是可溶的基质形成聚合物(优选地，HPC)，包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯(优选地，聚丙烯酸钠)、防塌剂(优选地，双甘氨肽)和填料物质(优选地，麦芽糊精)。SEM图显示通向剂型内部的对齐的层式的槽或通道。这些槽或通道允许在使用中流体的快速进入，引起快速崩解和/或溶出。组分的组合赋予剂型这种物理机械性能。XRD示出了双甘氨肽改善整体结构的结晶度，其通过其它更多的无定形组分平衡。在SEM图上看见的槽或通道的形成还赋予剂型增强的稳定性和刚性。在三维结构中槽和/或通道的形成是令人惊讶的和意想不到的。

[0169] 以下详细描述本发明代表性的实施例。

[0170] 实施例1(干糊片1)

[0171] 在本发明的第一方面的优选的实施方式中，将药物剂型制造成多组成系统，其在使用中显示快速崩解，剂型被形成为干糊片并且包括：

[0172] i.可溶的壳聚糖衍生物聚合物，优选地，氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖(CmGC)[0173] ii.可溶的基质形成聚合物，优选地，羟丙基纤维素；

[0174] iii.包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯，优选地，聚丙烯酸钠；

[0175] iv.防塌剂，优选地，双甘氨肽；

[0176] v.填料物质，优选地，麦芽糊精；以及

[0177] vi.遮味剂和API，优选地，羟丙基-β-环糊精HPβCD-活性药物成分(API)包合复合物(HPβCD-API包合复合物)。

[0178] 在制造工艺期间，通过简单地排除上面的项目(vi)也可以制造安慰剂。然而，将要理解的是，安慰剂可以包括没有API的遮味剂。

[0179] 当在这个说明书中使用术语‘快速崩解’或‘快速溶出’时，它指的是流体快速进入剂型和立即开始剂型的溶出和/或崩解。

[0180] 表1：根据本发明的第一方面的药物剂型的剂型组分，和它们的具体功能(干糊片1-无药物的安慰剂实施方式)

[0181]

[0182] 将剂型的优选的实施方式制备为干糊片化的药物剂型，其中，干糊片是固体的、层式的刚性结构。现在将详细描述，描述干糊片的剂型的各种组分和/或干糊片的剂型自身的制造和/或制备的预备的方法。还将讨论干糊片的剂型的各种组分和/或干糊片的剂型自身的表征实验。

[0183] 材料

[0184] 壳聚糖(低分子量，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA,Lot#MKBF2754V)；海因酸(N-氨基甲酰甘氨酸，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)]；羟丙基纤维素(Type:EF,Hercules Incorporated,Wilminton,DE,USA)；麦芽糊精(糖化率16.5-19.5,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)；聚丙烯酸钠(平均MW～2100Da,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)；双甘氨肽(Gly-Gly,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)；羟丙基-β-环糊精(平均Mw～1,460,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)。

[0185] 方法

[0186] 氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖(CmGC)的制备(根据本发明的第三方面)

[0187] 在50mL的2％w/v的海因酸溶液中溶解壳聚糖(2g)直至获得清液。离心得到的溶液以去除任何颗粒物。随后，相对于1000mL去离子水，渗析来自于离心的溶液的上层清液(纤维素膜；MWCO 12000Da)48小时(去离子水补充每6小时一次)。如此获得的渗析的溶液在-82℃被冻结12小时之后在25毫托/-42℃/12小时( 2.5, Kansas City,Missouri,USA)处冻干。粉碎冻干的样品并且在干燥器中储存供进一步使用。

[0188] 羟丙基-β-环糊精-活性药物成分(API)(HPβCD-API)复合物的制备

[0189] 在普通的溶剂(在其中，API和HPβCD均是可溶的)，优选地，去离子水中溶解指定量的API和HP-β-CD(以API指定的比例)，直到获得清液，优选地，在API的饱和溶解度处。如此获得的作为结果的HPβCD-API包合复合物溶液在在-82℃冻结12小时随后在25毫托/-42℃冻干12小时( 2.5, Kansas City,Missouri,USA)以产生药物-HPβCD包合复合物。粉碎冻干的样品并且储存在干燥器中供进一步使用。如果不使用冻干，可以使用微粉化，特别是在制造吸入剂型或喷雾剂型的本发明的实施方式中。

[0190] 药物剂型的制备(根据本发明的第一方面的实施方式)：

[0191] 在去离子水中溶解指定量的羟丙基纤维素(HPC)以制造清液1。向溶液1中添加氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖并且允许其完全溶解以获得溶液2。此后，将指定量的麦芽糊精、聚丙烯酸钠和双甘氨肽添加至溶液2中并且搅拌至完成溶液化以形成溶液3。指定量的HPβCD-API包合复合物作为最后的添加被添加至溶液3以获得溶液4。过滤在上面获得的溶液4以去除任何颗粒物，并且将其灌注至各种容量(如0.25cc；0.4cc；和0.75cc)的圆形模型。在-82℃冻结模型12小时，随后，在25毫托/-42℃冻干模型5小时，以获得最后的剂型。最后的剂型是干糊片。将要理解的是，可以使用各种手段将API合并至剂型，并且不必必须通过HPβCD-API包合复合物的使用合并API至此。如果不使用冻干，可以使用微粉化，特别是在制造吸入剂型或喷雾剂型的本发明的实施方式中。

[0192] 根据下表2和表3制造根据本发明的第一和第二方面的安慰剂干糊片。

[0193] 表2：干糊片2-安慰剂干糊片基质(本发明的第二方面的实施方式)

[0194]

[0195] 表3：干糊片1-安慰剂干糊片基质(本发明的第一方面的实施方式)

[0196]

[0197] 结果和讨论：

[0198] 干糊片1的氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖(CmGC)的合成：

[0199] 在不需要酸性的条件下，氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖(CmGC)或壳聚糖hydantoate(chitosan-hydantoate)是具有快速溶解于去离子水中的独特性能的新的壳聚糖衍生物。通过如下所示的壳聚糖的胺官能度(-NH2)与海因酸的羧基官能度(-COOH)的相互作用形成衍生物，并且在下面的FTIR描述中详细地进一步讨论。值得注意地，在氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖的情况下，-COOH/-NH2的相互作用不同于醋酸-壳聚糖与柠檬酸-壳聚糖的相互作用。
从事实中这是明显的，在冻干之后醋酸壳聚糖不可溶于去离子水。在柠檬酸-壳聚糖的情况下；因为来自于混合物的柠檬酸的扩散保持壳聚糖不再溶解，壳聚糖在透析期间沉淀出去。
这证实，氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖通过简单的混合形成很稳定的键合，并且对于-COOH/-NH2相互作用不需要特别的成分。图1示出了经由正如使用分子的模块化模拟阐明的经由-NH2----COOH-氢键形成合成壳聚糖氨基甲酰甘氨酸衍生物的图示。在形成酰胺键的领域中，通过碳二亚胺化学或任何其它技术人员已知的化学类型，可以使氨基甲酰甘氨酸的-COOH基团结合至壳聚糖的-NH2基团。

[0200] 壳聚糖氨基甲酰甘氨酸衍生物(CmGC)的结构表征

[0201] 干糊片1的壳聚糖、氨基甲酰甘氨酸和壳聚糖氨基甲酰甘氨酸衍生物的FTIR分析[0202] 壳聚糖的特征峰分布(图2a)是：葡糖胺残基的3359cm-1(O-H伸缩与N-H伸缩重叠)、2868cm-1(C-H伸缩)、1640cm-1(酰胺II带，乙酰基的C-O伸缩)、1588cm-1(酰胺II带，N-H伸-1 -1
缩)、1485-1375cm (CH2基团的不对称C-H弯曲)和1022cm (桥O伸缩)。氨基甲酰甘氨酸的IR谱带在(图2b)示出了特征峰：3386cm-1、3220cm-1、2735cm-1、2452cm-1、1872cm-1、1694cm-1、
1664cm-1、1637cm-1、1523cm-1、1448cm-1、1402cm-1、1305cm-1、1236cm-1、1172cm-1、1083cm-1、
1025cm-1、972cm-1、918cm-1、768cm-1、713cm-1、647cm-1。图2c示出了壳聚糖氨基甲酰甘氨酸衍-1 -1 -1 -1 -1
生物的显著峰。与壳聚糖一致的峰是2882cm 、1602cm 、1382cm 、1151cm ，1019cm 和
899cm-1。新的峰出现3262cm-1(3386cm-1和3220cm-1合并)、1518cm-1、1382cm-1、1304cm-1、
1248cm-1表明氨基甲酰甘氨酸部分的合并。FTIR结果暗示HA的-COOH基团已经被成功地结合至壳聚糖主链的NH2基团以形成酰胺连接。当查看图2时，图2示出了(a)纯的壳聚糖；(b)氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖；(c)纯的氨基甲酰甘氨酸的傅里叶变换红外光谱。

[0203] 安慰剂干糊片1的FTIR谱分析(根据表3)：

[0204] 在图5中描绘了干糊片1的所有组成组分的FTIR谱和总剂型。还示出了干糊片2的总剂型的FTIR谱。组分的独特的和一般的贡献至最后的结构的形成的详细的分析可以是如表4所示阐述的和正如在下面讨论的。

[0205] 从FTIR分析中明显的是，不考虑组分的浓度，在剂型中均匀分布所有组分，因为所有组分与形成剂型-容积填料的主要部分的麦芽糊精一起有助于透射比谱的产生。

[0206] 聚丙烯酸钠(NaPAA)的宽峰贡献(3308cm-1)确认其作为涂布颗粒状的基质而不是自身内在基质的酯聚合物的作用。在这个实施例中，本发明的实施方式中的剂型不是分层的，但是前提是它可以被配制成夹层的分层的结构。NaPAA不是剂型的外层。词“外层”用于表明，NaPAA可以在干糊片基质的“微环境”上以外层的形式在基质中被均质地扩散使剂型在使用时快速地崩解。

[0207] 来源于纤维素的CH弯曲振动在1373cm-1处的高度显著的带确认纤维素结构的完整存在和因此剂型的强度，在这种情况下，可以确保形成至干糊片中。

[0208] 在指纹区(704cm-1)以及在脂肪族区(2923cm-1)的双甘氨肽特征峰(-CH2-CH2-)的存在实现了在最终的配制中双甘氨肽的防塌微硬化性能所需要的疏水性条件(在参与冻干的全亲水系统之中)。

[0209] 沿着聚合物基质的羟丙基-β-环糊精的普遍存在促进药物一旦与环糊精混合将被均匀分散的事实，因此提供适当的释放。考虑到基质崩解的短时间，这可能看起来不重要的。

[0210] 氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖至上面的配制的合并移位强烈的995cm-1峰(干糊片1)至-11013cm 峰，与氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖的峰一致，并且因此提供合并这个新的纤维聚合物至基质的潜在效果。

[0211] 连同在1590cm-1处的峰的出现一起的各种透射比峰的强度变化和移位，确认独特共混物的形成，其具有各组分所有内在官能度以及各组分新的相互作用分布(interaction profile)。

[0212] 表4：对干糊片1和干糊片2，药物剂型的FTIR谱分析，关于组分聚合物

[0213]

[0214]

[0215] 干糊片1的壳聚糖、氨基甲酰甘氨酸和壳聚糖氨基甲酰甘氨酸衍生物(CmGC)的示差扫描量热法(DSC)分析

[0216] 图3显示出纯的壳聚糖(图3a)、纯的氨基甲酰甘氨酸(图3b)和壳聚糖氨基甲酰甘氨酸衍生物(图3c)的示差扫描量热法分析曲线。从DSC曲线中，在壳聚糖的热分析中出现两个吸热阶段。由于剩余的或物理吸附的水的损失，第一阶段在约100℃处开始，并且第二阶段示出了在203℃处的吸热峰，其相当于壳聚糖(CHT)的Tg。海因酸的DSC曲线还在172℃(氨基甲酰甘氨酸的熔点)和195℃(分解峰)处示出了两个峰。壳聚糖氨基甲酰甘氨酸衍生物不管怎样显示出各自通过壳聚糖和共轭的基团分配的三个主要的吸热步骤。不同于在203℃处的壳聚糖峰，在壳聚糖衍生物中存在的在210℃处的平峰和在236℃处的尖峰，其明确揭示出壳聚糖衍生物比壳聚糖的降解最高温度高。另外，在接近于240℃的温度范围处，尖峰表明壳聚糖衍生物非常快地下降，其由在方法中一系列的复合物化学变化产生，该方法包括糖环脱水、降解、分裂单元的分子链甘氨酸和N脱乙酰作用，以及通过氨基甲酰部分的引入的壳聚糖的有序结构的断裂。图3示出了(a)纯的壳聚糖；(b)纯的氨基甲酰甘氨酸；(c)氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖的示差扫描量热法曲线。

[0217] 干糊片1的壳聚糖、氨基甲酰甘氨酸和壳聚糖-氨基甲酰甘氨酸衍生物(CmGC)的X射线衍射法(XRD)分析

[0218] 由于a)界限清楚的；b)均匀分布的，c)单向的，d)多层的纤维结构的存在-所述聚合物的无定形-晶体本质，其在提供新的聚合物的出众性能的内在机制的洞察中起非常重要的作用。除了结构的和热分析之外，初步的XRD分析示出了非常独特的无定形-结晶的分布，并且在方法下是最后的说明。

[0219] 为了这个高性能API递送系统的精确的机制的确认正在实施详细的XRD分析。XRD分析将提供无定形-结晶分布，并且在方法下是最后的说明。

[0220] 氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖(CmGC)干糊片1的形态

[0221] 在图4中描绘了氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖的独特形态。从显微照片中，由a)界限清楚的；b)均匀分布的，c)单向的，d)多层的纤维结构组成的冻干的形式是明显的，其导致水相的瞬间进入使氨基甲酰甘氨酸化壳聚糖成为“瞬间可溶的壳聚糖衍生物”。在冻干阶段期间形成的平行通道，致使导致剂型快速崩解和溶出的聚合体基质内的水相快速流入。

[0222] 开发的药物剂型(干糊片1)的形态

[0223] 正如在图6和图7中描绘的；可以看出：

[0224] 干糊片的剂型(水相在冻干期间逸出的表面)的上表面看起来是结晶的：一旦水相进行与干糊片的接触，表层结构可能在导致这些部分分离的组分微晶环境之中分散(图6a和图6b)。

[0225] 水平横截面是高度多孔的，孔大小范围从大孔至微孔：这种连续的多孔结构可以帮助导致基质结构分散以及溶出的水相的快速进入(图6c和图6d)。

[0226] 为了拍摄图7的显微照片；破坏剂型以使垂直横截面可视。剂型实际上看起来分层的：这种层挨着层(叠层，layer-by-layer)的结构可以帮助水相一步步分散剂型导致一层相对于其余层的独立分散和溶出。这将剂型划分为各种通过进入水相遵照行事的显微结构中。另外，这些独立的显微结构将确保不依赖最终的配置的尺寸的剂型的快速崩解(图7a和图7b)。

[0227] 图7c和图7d展示出剂型的结构的单层内在的显微照片：在显微照片中可以可视化聚合物混合物的纤维本质，进一步解释形成剂型的基质的坚固和连接性。它是包括干糊片1的组分的独特组合，该干糊片考虑到通道，代表性的将要形成的平行通道。这些通道推动水的快速进入和在使用中的快速崩解和/或溶出，并且是干糊片1令人惊讶的和预期的物理机械特征。三维体系结构是干糊片1单个组分的功能，并且也在使用之前确保干糊片足够的刚性。增加的刚性促进易于使用，因为当用户处理时，剂型将不崩解和/或破坏。

[0228] 开发的干糊片剂型(干糊片1)的孔隙率测定定量

[0229] 表面积

[0230] 在P/Po＝0.200637096处的单个点表面积： 1.9615m2/g

[0231] BET比表面积： 2.6956m2/g

[0232] t-曲线外表面积： 4.2946m2/g

[0233] 孔的BJH吸附累积表面积

[0234] 在和的直径之间： 2.625m2/g

[0235] 孔的BJH脱附累积表面积

[0236] 在和的直径之间： 2.5504m2/g

[0237] 图8示出了线性等温线图、对数等温线图、孔体积的线性BJH吸附dV/dD曲线和复合的聚合基质的孔体积的对数BJH吸附dV/dD曲线。图确认等温线的“H4滞后现象”的存在。

[0238] 孔体积

[0239] 孔的单个点吸附总的孔体积

[0240] 在P/Po＝0.975468283处小于直径：0.003604cm3/g

[0241] t-曲线微孔体积： -0.000998cm3/g

[0242] 孔的BJH吸附总体积

[0243] 在和的直径之间： 0.005569cm3/g

[0244] 孔的BJH脱附总体积

[0245] 在和的直径之间： 0.005528cm3/g

[0246] 孔尺寸

[0247] 吸附平均孔宽度(4V/A，由BET)：

[0248] BJH吸附平均孔直径(4V/A)：

[0249] BJH脱附平均孔直径(4V/A)：

[0250] 药物剂型的性能

[0251] 表5：干糊片化的剂型的显著特征(干糊片1)

[0252]

[0253]

[0254] 实施例2(干糊片2)

[0255] 如在下面描述，用图说明和举例说明制造根据本发明的第二方面的本发明的代表性的实施例。

[0256] 在本发明的第二方面的实施方式中，将药物剂型制造成多-成分系统，其在使用中显示超快崩解，剂型被形成为干糊片并且包括：

[0257] i.可溶的基质形成聚合物，优选地，羟丙基纤维素(HPC)；

[0258] ii.包含丙烯酸类聚合物的衍生物的酯，优选地，聚丙烯酸钠；

[0259] iii.防塌剂，优选地，双甘氨肽；

[0260] iv.填料物质，优选地，麦芽糊精；以及

[0261] v.遮味剂和API，优选地，羟丙基-β-环糊精HPβCD-活性药物成分包合复合物(HPβCD-API包合复合物)。

[0262] 在制造工艺期间，还可以通过简单排除上面的项目(v)制造安慰剂。然而，将要理解的是，安慰剂可以包括没有API的遮味剂。

[0263] 材料

[0264] 羟丙基纤维素( Type:EF,Hercules Incorporated,Wilminton,DE,USA)；麦芽糊精(糖化率16.5-19.5,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)；聚丙烯酸钠(平均MW～2100Da,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)；双甘氨肽(Gly-Gly,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)；羟丙基-β-环糊精(平均Mw～1,460,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)。

[0265] 方法

[0266] 干糊片2的药物-HPβCD复合物的制备

[0267] 在普通的溶剂(在其中，API和HPβCD均是可溶的)，优选地，去离子水中溶解指定量的药物和HPβCD(以API或药物指定的比例)，直到获得清液，优选地，在API的饱和溶解度处。如此获得的作为结果的HPβCD-API包合复合物溶液在-82℃冻结12小时，随后在25毫托/-42℃冻干12小时( 2.5, Kansas City,Missouri,USA)。粉碎冻干的样
品并且储存在干燥器中供进一步使用。

[0268] 根据本发明的第二方面的干糊片基质剂型的制备：

[0269] 在去离子水中溶解指定量的羟丙基纤维素以制造澄清溶液1。此后，将指定量的麦芽糊精、聚丙烯酸钠和双甘氨肽添加至溶液1中，并且搅拌以完成溶液化以形成溶液2。将指定量的羟丙基-β-环糊精-API(药物)包合复合物(作为最后的添加)添加至溶液2以获得溶液3。过滤上面获得的溶液3以去除任何颗粒物并且在-82℃冻结12小时，随后在25毫托/-42℃冻干5小时以获得最终的剂型。

[0270] 通过省略添加羟丙基-β-环糊精-API(药物)包合复合物至溶液2的步骤制造安慰剂(或无药物的(DF))干糊片。在下表6a(配制品1)中提供制的安慰剂干糊片的配制品。

[0271] 如上面描述的制备负载药物的(DL)干糊片，API是苯甲酸利扎曲普坦，并且在下表6b(配制品2)中提供其配制品。

[0272] 如上面描述的制备负载药物的(DL)干糊片，API是盐酸氟西汀，并且在下表6c(配制品3)中提供其配制品。

[0273] 表6a：配制品1-干糊片2的安慰剂(DF)

[0274]

[0275] 表6b：配制品2-苯甲酸利扎曲普坦负载的(DL)干糊片2(每干糊片)

[0276]

[0277] 表6c：配制品3-盐酸氟西汀负载的(DL)干糊片2基质

[0278]

[0279] 配制品1(DF干糊片2)的安慰剂干糊片的FTIR谱分析：

[0280] 在图12中描绘了配制品1的所有组成的组分和干糊片的FTIR谱。对于最终结构的形成的组分独特的和一般的贡献的详细分析可以是如表7所示阐明的和正如在下面讨论的：

[0281] 1.从FTIR分析中明显的是，不考虑组分的浓度，在基质系统中均匀分布所有组分，因为所有组分与形成基质-容积填料的主要部分的麦芽糊精一起有助于透射比谱的产生。

[0282] 2.聚丙烯酸钠的宽峰贡献(3308cm-1)确认其作为涂布颗粒状的基质而不是自身内在基质的酯聚合物的作用。

[0283] 3.来源于纤维素的CH弯曲振动在1373cm-1处的高度显著的带确认纤维素结构的完整存在，因此可以确保干糊片的坚固。

[0284] 4.在指纹区(704cm-1)以及在脂肪族区(2923cm-1)的双甘氨肽特征峰(-CH2-CH2-)的存在实现了在最终的配制中双甘氨肽的防塌微硬化性能所需要的疏水性条件(在参与冻干的全亲水系统之中)。

[0285] 5.沿着聚合物基质的羟丙基-β-环糊精的普遍存在促进药物一旦与环糊精混合将被均匀分散的事实，因此提供适当的释放。考虑到基质崩解的短时间，这可能看起来不重要的。

[0286] 6.连同在1590cm-1处的峰的出现一起的各种透射比峰的强度变化和移位，确认独特共混物的形成，其具有各组分所有内在官能度以及组分新的相互作用分布。

[0287] 表7：关于组分聚合物的配制品1的干糊片的FTIR谱分析(DF干糊片2)

[0288]

[0289]

[0290] 配制品1开发的干糊片(DF干糊片2)的光学显微分析

[0291] 正如在图13和图14中所描绘的；可以推断：

[0292] 1.上表面(水相在冻干期间逸出的表面)看起来是结晶的：一旦水相进行与干糊片基质的接触，表面结构可能在导致这些部分分离的组分微晶环境之中分散(图13a和图13b)。

[0293] 2.水平横截面是高度多孔的，孔大小范围从大孔至微孔：这种连续的多孔结构可以帮助导致基质结构分散以及溶出的水相的快速进入(图13c和图13d)。

[0294] 3.为了拍摄图14的显微照片；破坏基质或干糊片结构以使垂直横截面可视。基质结构实际上看起来分层的：这种层挨着层的结构可以帮助水相一步步分散基质结构导致一层相对于其余层的独立分散和溶出。这将基质结构划分为各种通过进入水相遵照行事的显微结构。另外，这些独立的显微结构将确保不依赖最终的配置的尺寸的基质结构的快速崩解(图14a和图14b)。

[0295] 4.图14c和图14d展示出在基质结构中单层内在的显微照片：在显微照片中可以可视化聚合物混合物的纤维本质，进一步解释基质结构的坚固和连接性。

[0296] 配制品1(DF干糊片2)的干糊片基质的扫描电镜分析

[0297] 配制品1的干糊片系统的顶部表面电子显微扫描展示出独特的高度多孔-对称-通道化的结构(图15)。在进一步放大倍数上，SEM显微照片显示，这些通道与中间的通道和内部的通道连接性平行排列。这些通道垂直地进一步继续至基质容积结构中，如从干糊片的底部表面的SEM显微照片中是明显的(图16)。在表面处靠近的观察揭示，对称-通道化的结构包括进入至干糊片基质全宽的非常深的薄壁的微孔的体系结构(孔宽度大约50μm)。另外，基质的多孔体系结构显示出成角的形态，其将非常需要的基质弹性赋予干糊片。通过扫描干糊片基质(图17)的截面进一步证明基质的全宽连续性，其确认多孔体系结构的垂直的连续性-对称-线性，并且因此基质对于水流入和进入无阻力特征。

[0298] 配制品1(DF干糊片2)的干糊片基质的X射线衍射分析

[0299] 使用XRD分析分析配制品1的干糊片性能上的组成的组分的影响。除最终产品外，在单个的赋形剂羟丙基纤维素、麦芽糊精、聚丙烯酸钠、双甘氨肽和羟丙基-β-环糊精上实施XRD分析。XRD谱清楚地显示双甘氨肽是结晶体，而羟丙基纤维素、麦芽糊精、聚丙烯酸钠和羟丙基-β-环糊精展示无定形特征。然而，最终产品-配制品1的干糊片-表示主要无定形和部分结晶的特征。当麦芽糊精构成大部分基质(5.0％)时；最终的干糊片配制品的XRD曲线可以被看成是麦芽糊精曲线的衍生物-对于干糊片应用，由于专门的赋形剂的增加，导致麦芽糊精的重新绘制。麦芽糊精在2θ＝18.55处大约6547的强度处显示宽峰(2θ＝8.1-31.7)，该强度在最终产品中降低至大约5007。在麦芽糊精中2θ＝8.1-31.7度峰的强度的这个降低可以被归因于聚丙烯酸钠的增加，因为相比于分别显示出大约11688和大约700的强度的羟丙基纤维素和羟丙基-β-环糊精，聚丙烯酸钠在2θ＝18.55处显示出大约3876的强度峰。这确认了在传递非晶形态至最终产品中聚丙烯酸钠的作用。另外，峰宽度从2θ＝8.1-
31.7降低至2θ＝10.34-28.73，其可以被归因于在2θ＝20-30范围内的双甘氨肽的结晶特征。在2θ＝10.34-28.73的峰还相当于在分别显示出大约11688和大约9700的强度的羟丙基纤维素和羟丙基-β-环糊精中观察的峰，确定羟丙基纤维素和羟丙基-β-环糊精的部分结晶性向无定形特征的总体转化率。在2θ＝8.5(强度大约3007)处观察到小但显著的峰，可以归于羟丙基纤维素和羟丙基-β-环糊精的2θ＝8.23(强度≈13488)和2θ＝11.33(强度大约
7105)峰，确认在基质系统中它们的存在，伴随无定形形态的增长，因为这些峰的强度急剧下降。在冻干之后，遍及整个干糊片谱看见很少非常小的信号，表明冻干产品的一些部分仍然是结晶的。其中一种信号，在大约2θ＝81.08(强度大约2126)的角度处，在任何其它的样品中是不存在的。在2θ＝81.08处的这个新信号，以及在2θ＝10.34-28.73信号处峰强度、高度和宽度的改变可以归于由于水接触和在双甘氨肽和聚丙烯酸钠存在时形成的麦芽糊精独特的多晶结构。这使得干糊片系统成为部分无定形-部分结晶的基质系统，其提供渴望的基质溶解度和稳定性。它是包括干糊片2的组分的独特组合，该干糊片允许形成通道，代表性的平行通道。这些通道推动水的快速进入和在使用中的快速崩解和/或溶出，并且是干糊片2令人惊讶的和预期的物理机械特征。

[0300] 图18示出了羟丙基纤维素(HPC)、羟基-β-环糊精(HPβCD)、双甘氨肽、聚丙烯酸钠、麦芽糊精和最终的干糊片产品(配制品1-本发明的第二方面无药物的实施方式)的X射线衍射图。

[0301] 配制品1(DF干糊片2)的干糊片基质的结构分析

[0302] 使用平基底圆柱探针(直径10mm)在纹理分析仪(TA.XT plus,Stable Micro Systems,UK)上实施在各种力(5N和10N)，应变(10％和25％)，和移位(2mm)条件下的基质的结构分析，以便确定干糊片基质的坚固性。如在表4中所示的，基质结构在所有这些条件处是完整的，并且在力(5N和10N)，应变(5％和25％)处展示出高的基质形变能、刚度梯度和基质弹性。

[0303] 表8：配制品1(DF干糊片2)的干糊片基质物理化学表征的结构介绍

[0304]

[0305] 图19示出了在距离模式下配制品1(本发明的第二方面的无药物的实施方式)的干糊片基质的典型的力距离和力时间分析，用于确定(a)基质硬度(由锚1和锚2之间的梯度确定的)和形变能(在锚1和2之间的AUC确定的)和(b)基质弹性。

[0306] 图20示出了在应变模式下(配制品1-本发明的第二方面的无药物的实施方式)的干糊片基质的典型的力距离和力时间分析，用于确定(a)基质硬度(由锚1和锚2之间的梯度确定的)和形变能(在锚1和2之间的AUC确定的)；和(b)基质弹性。

[0307] 图21示出了在力模式下(配制品1-本发明的第二方面的无药物的实施方式)的干糊片基质的典型的力距离和力时间分析，用于确定(a)基质硬度(由锚1和锚2之间的梯度确定的)和形变能(在锚1和2之间的AUC确定的)；和(b)基质弹性。

[0308] 配制品1(DF干糊片2)开发的干糊片基质的孔隙率测定定量

[0309] 表面积

[0310] 在P/Po＝0.200637096处的单个点表面积： 1.9615m2/g

[0311] BET比表面积： 2.6956m2/g

[0312] t-曲线外表面积： 4.2946m2/g

[0313] 孔的BJH吸附累积表面积

[0314] 在和的直径之间： 2.625m2/g

[0315] 孔的BJH脱附累积表面积

[0316] 在和的直径之间： 2.5504m2/g

[0317] 孔体积

[0318] 孔的单个点吸附总的孔体积

[0319] 在P/Po＝0.975468283处小于直径： 0.003604cm3/g

[0320] t-曲线微孔体积： -0.000998cm3/g

[0321] 孔的BJH吸附总体积

[0322] 在和的直径之间： 0.005569cm3/g

[0323] 孔的BJH脱附总体积

[0324] 在和的直径之间： 0.005528cm3/g

[0325] 孔尺寸

[0326] 吸附平均孔宽度(4V/A，由BET)：

[0327] BJH吸附平均孔直径(4V/A)：

[0328] BJH脱附平均孔直径(4V/A)：

[0329] 图22示出了a)线性等温图线，b)对数等温线图，c)孔体积的线性BJH吸附dV/dD曲线，和d)用于合成的聚合基质的孔体积的对数BJH吸附dV/dD曲线。图8a-图8d确认等温线的“H4滞后现象”的存在。

[0330] 表9：配制品1(DF干糊片2)的超快的或快速的崩解基质系统的显著特征

[0331]

[0332] 配制品1(DF干糊片2)的基质系统的性能的机制

[0333] 在以下点中可以概括这个超快的崩解基质系统的性能：

[0334] 1.在基质的制造中使用的组成聚合物和赋形剂是亲水的并且在水介质中易溶的，并且因此赋予基质系统快速的和完全的溶出和增溶作用。

[0335] 2.聚丙烯酸钠和双甘氨肽的添加提供向干糊片基质非常需要的无定形-结晶的平衡，进一步负责对于各个组分的组合的增强的溶解度以及通过纹理分析结果进一步证明的固体基质非常需要的坚固性和稳定性。

[0336] 3.扫描电子显微照片展示能够使无阻力的和层流的水进入基质导致基质的快速崩解和随后的溶出的微孔的-对称的-成角度的形态。成角度的形态另外对最终产品很需要的基质弹性做出贡献。

[0337] 4.它是包括干糊片2的组分的独特组合，该干糊片允许形成通道，代表性的平行通道。这些通道有助于水的快速进入和在使用中的快速崩解和/或溶出，并且是干糊片2令人惊讶的和预期的物理机械特征。三维体系结构是干糊片2各个组分的功能，并且也在使用之前确保干糊片足够的刚性。增加的刚性促进易于使用，因为当用户处理时，剂型将不崩解和/或破坏。

[0338] 虽然关于本发明具体的实施方式和/或实施例，已经详细描述本发明，将要理解的是，在本领域中的那些技术人员，在达到上述的理解后可以很容易地想到这些实施方式的改变、变型和相等物。因此，本发明的范围应当被评估为权利要求及其任何等价物，在此附上权利要求。

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