一种药物组合物及其用途
阅读：1018发布：2020-07-17
专利汇可以提供一种药物组合物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于医药领域，公开了一种以非 马 沙坦和 瑞舒伐他汀 或其可药用盐为活性成分的药物组合物。其中，瑞舒伐他汀或其可药用盐与非马沙坦的重量比为1∶0.25-250，进一步优选为1∶10-100。瑞舒伐他汀或其可药用盐和非马沙坦的药物组合物在 治疗 高血压 及其并发症时有明显的协同作用，且治疗成本低， 副作用 小，有良好的临床应用前景。，下面是一种药物组合物及其用途专利的具体信息内容。
1.一种抗高血压药物组合物，其特征在于由如下药物活性成分组成：
1) 非马沙坦；和
2) 瑞舒伐他汀或其可药用盐，
所述的瑞舒伐他汀或其可药用盐与非马沙坦的重量比为1 ∶ 0.25-250。
2. 如权利要求1 所述的药物组合物，其特征在于瑞舒伐他汀的可药用盐为其钙盐、钠盐、镁盐、铁盐或锌盐。
3. 如权利要求2 所述的药物组合物，其特征在于瑞舒伐他汀的可药用盐为瑞舒伐他汀钙。
4. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于组合物中瑞舒伐他汀或其可药用盐与非马沙坦的重量比为1 ∶ 10-100。
5. 如权利要求1-4任一所述的药物组合物，其特征在于药物组合物为口服制剂。
6. 如权利要求5 所述的药物组合物，其特征在于所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂。
7. 如权利要求6 所述的药物组合物，其特征在于所述片剂为缓控释片剂。
8. 权利要求1 所述的药物组合物在制备治疗高血压及其并发症的药物中的用途。
一种药物组合物及其用途
技术领域
背景技术
[0002] 高血压是世界最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一，常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康，因此提高对高血压病的认识，对早期预防、及时治疗具有极其重要的意义，进而研究开发治疗心血管疾病的药物成为医药研究领域的热点之一。
[0003] 高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症，一经确诊，即需终身用药。目前，国内外医学界普遍倾向于将两种不同作用机制的抗高血压药联合应用。根据美国预防、检测评估与治疗高血压全国委员会第六次报告，这些抗高血压的小剂量固定的复方制剂不仅可作为二线药物，也可作为一线药物用于高血压的治疗，尤其是患者同时有其它并发症或合并症存在时更应如此。我国2004年修订的《2004年中国高血压防治指南(实用本)》认为，采用固定配比复方，其优点是方便、有利于提高患者的依从性。
[0004] 近年问世的血管紧张素II受体拮抗剂被誉为九十年代心血管药物的一个里程碑。血管紧张素II通过AT1受体介导体内绝大部分的生理和病理反应，在高血压、粥样硬化、心室肥厚、糖尿病和肾病中的发生发展都起到重要作用。1994年第一个非肽类AT1受体拮抗剂氯沙坦应用于临床，随后一批同类药物如缬沙坦、伊贝沙坦等相继上市。临床研究表明，AT1受体拮抗剂具有与ACE抑制剂类似的降压效果和靶器官保护作用，而且不良反应显然少于ACE抑制剂，很少发生咳嗽和低血压。这些特点增加了AT1受体拮抗剂的临床价值，目前血管紧张素受体拮抗剂已被广泛应用于临床治疗心血管疾病。
[0005] 非马沙坦是一种新型的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，具有选择性阻滞AT1受体的效果。CAS登录号为247257-48-3，化学名为2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮，化学式如下所示。
[0006]
[0007] 非马沙坦由韩国保宁制药株式会社开发，其临床前研究表明，非马沙坦耐受性很好，与氯沙坦相比降压起效更快，降压效果更好。与其他最新研究ARB类药物降低siDBP或24ABP结果相比，非马沙坦组siDBP下降幅度比其他药物更大，其24ABP下降幅度也与ARB类药物降低24ABP最强的奥美沙坦有可比性。非马沙坦可以提高肾素和血管紧张素II的活性。非马沙坦吸收迅速，连续给药7天未发现药物积累。临床前研究及临床实验表明，非马沙坦可能比其他ARB类药物安全性更高，在降低心脏舒张压方面更有效，非马沙坦很有潜力成为未来二十年内最优异的ARB药物。
[0008] 瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)由日本盐野义公司研制开发，属于合成类他汀药物，1998年4月转让给英国阿斯利康公司。瑞舒伐他汀是一种选择性3-羟基-3-甲基异戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可用来治疗动脉粥样硬化、血脂过高、家族性血胆甾醇过多以及相似的疾病。从目前已有的临床验证结果和同类他汀类产品的比较两方面来看，瑞舒伐他汀降脂效果非常好，是他汀类药物中的“超级他汀”。
[0009] 以上药物在临床上主要是单独用药，但现有的临床理论和经验证实，高血压患者同时伴随着高血脂，高血压和高血脂是心血管疾病发展过程中最主要的危险因素，单纯用降压药物并不能取得良好效果，常常会导致不利的心血管事件。将降压药物非马沙坦和降脂药物瑞舒伐他汀联合用药或制备成药物组合物形式用于高血压或其并发症的治疗则具有非常积极的意义。
[0010] 中国专利CN 01823745.2“嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法”公开了以非马沙坦为药物活性成分的抗高血压药物组合物的制备方法。专利WO2009/125168 A1公开了含有吡嘧斯特钾和非马沙坦的药物组合物在制备治疗炎症疾病的用途。中国专利CN200810133757.2公开了一种含有氯沙坦、吡格列酮和瑞舒伐他汀的药物组合物及其在制备治疗代谢综合症药物中的用途。中国发明专利申请CN200480002407.2公开了一种含有替米沙坦和阿托伐他汀用于制备那些需要预防或治疗心血管、心肺、或肾脏疾病的人或哺乳动物的药剂的用途。
[0011] WO95/26188记载了一种治疗动脉粥样硬化和降低胆固醇的方法，其中使用了HMG-CoA还原酶抑制剂和ANG II-拮抗剂。其中所述的HMG-CoA还原酶抑制剂是普伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀，所述ANG II-拮抗剂为氯沙坦。
[0012] WO97/37688中记载了组合使用HMG-CoA还原酶抑制剂和ANG II-拮抗剂治疗多种症状，例如心绞痛和动脉粥样硬化。其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀。
[0013] WO99/11260记载了组合使用HMG-CoA-还原酶抑制剂和ANG II-拮抗剂以降低血压和血脂浓度以及用于治疗哺乳动物的心绞痛和动脉硬化。所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀，所述的ANG II-拮抗剂是氯沙坦、依贝沙坦、缬沙坦，坎地沙坦和依普沙坦。
[0014] 目前高血压治疗药物中，尚无瑞舒伐他汀或其可药用盐和非马沙坦联合或制备成药物组合物形式用于高血压及其并发症治疗的报道。
发明内容
[0015] 为了解决现有的高血压药物降压效果不显著，降压过程血压波动大的缺陷，本发明提供一种新的治疗高血压及其并发症的药物组合物，该药物组合物以非马沙坦和瑞舒伐他汀为药物活性成分，在用于高血压及其并发症的治疗时作用全面、能降低心脑血管风险，降压效果显著、平稳。
[0016] 本发明通过一系列的处方设计，发现以非马沙坦和瑞舒伐他汀或其可药用盐为药物活性成分的药物组合物在治疗高血压及其并发症方面，显著优于非马沙坦单药组和瑞舒伐他汀单药组，也显著优于二种药物的降压的叠加效果，具有明显的协同作用。本发明所述的药物组合物，降压效果优于现有的沙坦类药物和他汀类药物的组合---含有氯沙坦和辛伐他汀的药物组合物、含有替米沙坦和阿托伐他汀的药物组合物、含有缬沙坦和阿托伐他汀的药物组合物。
[0018] 本发明所述药物组合物中瑞舒伐他汀或其可药用盐和非马沙坦的配比范围为1∶0.25-250时，对高血压及其并发症的治疗效果较好，进一步优选为1∶10-100。
[0019] 本发明的药物组合物剂型可以为片剂、缓控释片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液。所述片剂含有一种或多种如下辅料：淀粉、糊精、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆乳糖、甘露醇、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮。所述胶囊剂或颗粒剂含有一种或多种如下辅料：可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶。所述缓释剂或控释剂含有一种或多种如下辅料：可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、卡波姆、海藻酸钠、海藻酸钙、甲壳素。
[0020] 按照本发明所提供的药物组合物制备成的药物剂型中，所述制剂中每一制剂单位含有瑞舒伐他汀或其可药用盐的有效量为0.01mg-100mg，含有非马沙坦的有效量为20mg-480mg。
[0021] 本发明的另一目的是公开药物组合物在制备抗高血压药物中的用途。本发明药物组合物在制备成抗高血压药物用于治疗高血压时，优选口服给药。口服给药时，可将药物组合物制备成常规的口服给药剂型，如片剂、缓释片剂、胶囊剂、颗粒剂等。对于体重为60kg的正常高血压病人，瑞舒伐他汀或其可药用盐的口服给药剂量为2mg-40mg，优选为
5mg-20mg。非马沙坦的口服给药剂量为1mg-600mg，优选为160mg-480mg。
5mg-20mg。非马沙坦的口服给药剂量为1mg-600mg，优选为160mg-480mg。
[0022] 本药物组合物的优势体现在下列方面：
[0023] (1)首先，在治疗过程中，合并应用作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果，同时照顾到高血压发病机制中的不同环节，使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血压靶器官结构和功能的保护，进一步降低心血管事件的发生率；
[0024] (2)其次，由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，且生产和包装成本降低，因此，治疗费用不仅不会增加，反而会有下降，使得治疗的效益/费用比有明显提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。
[0025] (3)每天仅服药一次，即可实现24小时平稳降血压的效果。用本发明所制备的药物组合物，只需每天清晨醒后服用1次，可以有效地防止清晨醒后的血压剧烈变化，使血压处于比较平衡的状态。对于患者来说，解决了传统的每日3次的服药缺陷，方便了患者的使用。本发明药物组合物没有血管紧张素原-血管紧张素-醛固酮系统激活作用，因此其在降低全身血管阻力的同时，并不影响血压的正常变化。
[0026] (4)第四，本发明的复方药物对治疗高血压引起的慢性肾功能衰竭效果较好，可延缓肾脏疾病的进展，保护肾功能。另外，我们在药效学实施例7和药效学实施例9中通过对高血压模型大鼠心肌肥厚指数的测定证明了其在防治心血管疾病方面的优势。
具体实施方式
[0027] 现通过如下实施例进一步说明本发明的内容，其中实施例1～6为制剂实施方式，实施例7～9为药效学实施方式，但本发明的应用范围不仅仅限于下列实施例。由于瑞舒伐他汀与其可药用盐的活性成分相同，因此实施例中瑞舒伐他汀及其可药用盐均用瑞舒伐他汀表示。
[0028] 实施例1瑞舒伐他汀非马沙坦复方片剂的制备
[0029] 瑞舒伐他汀 8g
[0030] 非马沙坦 2g
[0031] 可压性淀粉 120g
[0032] 环糊精 10g
[0033] 羧甲基淀粉钠 10g
[0034] 硬脂酸镁 0.6g
[0036] 制备工艺：先将瑞舒伐他汀和环糊精放入研钵中研磨混合均匀，依次加入羧甲基淀粉钠、可压性淀粉混合均匀，最后加入非马沙坦混匀，用5％PVP的无水乙醇溶液作粘合剂制粒，40℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。
[0037] 实施例2瑞舒伐他汀非马沙坦复方片剂的制备
[0038] 瑞舒伐他汀 8g
[0039] 非马沙坦 80g
[0040] 可压性淀粉 130g
[0041] 环糊精 10g
[0042] 羧甲基淀粉钠 10g
[0043] 硬脂酸镁 0.6g
[0044] 5％PVP的无水乙醇溶液 适量
[0045] 制备工艺：先将瑞舒伐他汀和环糊精放入研钵中研磨混合均匀，依次加入羧甲基淀粉钠、可压性淀粉混合均匀，最后加入非马沙坦混匀，用5％PVP的无水乙醇溶液作粘合剂制粒，40℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。
[0046] 实施例3瑞舒伐他汀非马沙坦复方片剂的制备
[0047] 瑞舒伐他汀 0.1g
[0048] 非马沙坦 25g
[0049] 微晶纤维素 150g
[0050] β-环糊精 10g
[0051] 羧甲基淀粉钠 15g
[0052] 微粉硅胶 0.8g
[0053] 制备工艺：先将瑞舒伐他汀和β-环糊精放入研钵中研磨混合均匀，依次加入羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、微粉硅胶混合均匀，最后加入非马沙坦混匀，粉末直接压片，即得。
[0054] 实施例4瑞舒伐他汀非马沙坦胶囊剂的制备
[0055] 瑞舒伐他汀 5g
[0056] 非马沙坦 500g
[0057] 微晶纤维素 200g
[0058] β-环糊精 10g
[0059] 微粉硅胶 1g
[0060] 制备工艺：先将瑞舒伐他汀和β-环糊精放入研钵中研磨混合均匀，依次加入微晶纤维素、微粉硅胶混合均匀，最后加入非马沙坦混匀，装填胶囊壳，即得。
[0061] 实施例5瑞舒伐他汀非马沙坦颗粒剂的制备
[0062] 瑞舒伐他汀 16g
[0063] 非马沙坦 180g
[0064] 交联羧甲基纤维素钠 10g
[0065] 甲基纤维素 10g
[0066] β-环糊精 15g
[0067] 微晶纤维素 200g
[0068] 阿斯巴甜 1.5g
[0069] 十二烷基硫酸钠 50g
[0070] 5％聚维酮乙醇液 适量
[0071] 甜橙香精 5g
[0072] 制备工艺：先将瑞舒伐他汀与β-环糊精混合均匀，然后加入非马沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、十二烷基硫酸钠过16目筛后混合，后再与甜橙香精、阿斯巴甜混合均匀。混合物用5％聚维酮乙醇液制粒，干燥，整粒，分装，即得。
[0073] 实施例6瑞舒伐他汀非马沙坦缓释片剂的制备
[0074] 瑞舒伐他汀 20g
[0075] 非马沙坦 480g
[0076] β-环糊精 10g
[0077] 卡波姆 180
[0078] 羟丙基纤维素 15g
[0079] 8％淀粉浆 适量
[0080] 硬脂酸镁 1.5g
[0081] 制得 1000片
[0082] 制备工艺：称取处方量的瑞舒伐他汀，非马沙坦，卡波姆，羟丙基纤维素，β-环糊精混合均匀。另取适宜量的8％淀粉浆溶液，加入混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。
[0083] 实施例7高血压复方对自发性高血压大鼠血压和心肌肥厚的治疗效果[0084] 1.实验动物及实验分组
[0085] 自发性高血压大鼠80只，雄性，山东新时代药业有限公司新药药理中心提供，体重(300±20)g，适应性饲养一周后，随机分为8组，每组10只。
[0086] 模型对照组：灌胃给予同体积生理盐水；
[0087] 非马沙坦低组(FD组)：给予1.1mg/kg非马沙坦；
[0088] 非马沙坦高组(FG组)：给予55mg/kg的非马沙坦；
[0089] 瑞舒伐他汀低组(RD组)：给予0.22mg/kg瑞舒伐他汀；
[0090] 瑞舒伐他汀高组(RG组)：给予4.4mg/kg瑞舒伐他汀；
[0091] 组合物A组：给予55mg/kg非马沙坦+4.4mg/kg瑞舒伐他汀；
[0092] 组合物B组：给予55mg/kg非马沙坦+0.22mg/kg瑞舒伐他汀；
[0093] 组合物C组：给予1.1mg/kg非马沙坦+4.4mg/kg瑞舒伐他汀；
[0094] 各组药物均用适量生理盐水溶解，给药方式均为灌胃给药，每天一次，共10周。实验过程中，每日观察动物饮食、存活情况及行为活动，每日测量体重，根据体重调整药物用量。10周后处死动物，取心脏测左室重量，计算左室指数。
[0095] 2.实验方法和实验结果
[0096] 2.1高血压复方对自发性高血压大鼠血压的影响
[0097] 温度控制在18℃-22℃，湿度45％-65％，室内自然光线。用BP-2006A智能无创血压计(北京软隆有限公司提供)测量大鼠清醒状态下尾动脉压。在给药后的第一周、第三周以及第六周分别测量血压，均在灌胃给药后2小时到5小时之间测量5次，取其均值作为该样本的血压。
[0098] 表1高血压复方对自发性高血压大鼠血压的影响( n＝10)(mmHg)[0099]
[0100] ●与模型组比较p＜0.05，●●与模型组比较p＜0.01；
[0101] 与FD组比较p＜0.05， 与FD组比较p＜0.01
[0102] ★与FG组比较p＜0.05，★★与FG组比较p＜0.01；
[0103] ◆与RD组比较p＜0.05，◆◆与RD组比较p＜0.01；
[0104] ▲与RG组比较p＜0.05，▲▲与RG组比较p＜0.01
[0105] 由以上结果可知，瑞舒伐他汀非马沙坦复方对自发性高血压大鼠的降压效果上取得了很好的协同作用。瑞舒伐他汀单药高组(RG组)、瑞舒伐他汀单药低组(RD组)、非马沙坦单药高组(FG组)、非马沙坦单药低组(FD组)对自发性降血压大鼠也有一定降压效果，但降压效果不明显，且用药过程中血压波动明显。组合物A组、组合物B组以及组合物C组在第3周对自发性高血压大鼠的降血压效果，显著优于组合物中各成分单独使用的降压效果(p＜0.05)。组合物A组、组合物B组以及组合物C组在第6周对自发性高血压大鼠的降血压效果，极显著优于组合物中各成分单独使用的降压效果(p＜0.01)，也极显著优于组合物各成分单独使用的降压效果加和。从第3周和第6周对大鼠的血压测量数据可以看出，瑞舒伐他汀和非马沙坦两种药物的联合使用，不但在降血压效果取得了很好的协同作用，更难能可贵的是，二者联合使用可以实现平稳降血压，从而大大降低了药物的毒副作用。
[0106] 2.2心脏重量、左室重量、体重及左室肥厚指数(左室重量/体重)测定：
[0107] 各药物治疗10周后，用10％氯化钾(2mmol/L，1ml/只)处死大鼠后，测体重，取出心脏，去除大血管及心脏外结缔组织，冲洗干净，滤纸吸干后称量心脏重量；再去除心房称左室重量，计算左室重量与体重比值。
[0108] 表2高血压复方对自发性高血压大鼠心肌肥厚的影响( n＝10)(g)[0109]
[0110] ●与模型组比较p＜0.05，●●与模型组比较p＜0.01；
[0111] ◆与RD组比较p＜0.05， 与FD组比较p＜0.01；
[0112] ★与FG组比较p＜0.05，★★与FG组比较p＜0.01；
[0113] ▲与RG组比较p＜0.05，▲▲与RG组比较p＜0.01
[0114] 结果表明，瑞舒伐他汀非马沙坦药物组合物能够有效逆转高血压大鼠左室心肌肥厚，两药联用取得了很好的协同作用。各组合物治疗组的左室肥厚指数均显著小于各单药治疗组治疗高血压大鼠的左室肥厚指数(p＜0.01)，可见两种药物各剂量组联用对自发性高血压大鼠心肌肥厚的治疗都取得了很好的协同作用。
[0115] 实施例8高血压复方对自发性高血压大鼠尿微量白蛋白和颈动脉内中膜厚度的治疗效果
[0116] 1.实验动物及实验分组
[0117] 自发性高血压大鼠80只，雄性，山东新时代药业有限公司新药药理中心提供，体重(300±20)g，适应性饲养一周后，随机分为8组，每组10只。
[0118] 模型对照组：灌胃给予同体积生理盐水；
[0119] 非马沙坦低组(FD组)：给予1.1mg/kg非马沙坦；
[0120] 非马沙坦高组(FG组)：给予55mg/kg的非马沙坦；
[0121] 瑞舒伐他汀低组(RD组)：给予0.22mg/kg瑞舒伐他汀；
[0122] 瑞舒伐他汀高组(RG组)：给予4.4mg/kg瑞舒伐他汀；
[0123] 组合物A组：给予55mg/kg非马沙坦+4.4mg/kg瑞舒伐他汀；
[0124] 组合物B组：给予55mg/kg非马沙坦+0.22mg/kg瑞舒伐他汀；
[0125] 组合物C组：给予1.1mg/kg非马沙坦+4.4mg/kg瑞舒伐他汀；
[0126] 各组药物用适量生理盐水溶解，各治疗组均灌胃给药，每天一次，同时本实验的所有大鼠给予高糖高脂饲料喂养，共6个月。实验过程中，每日观察动物饮食、存活情况及行为活动，每周测量体重，根据体重调整药物用量。
[0127] 2.实验方法和实验结果
[0128] 2.1尿中微量白蛋白的测定：
[0129] 试剂：
[0131] 2、0.303mol/L甘氨酸-冰醋酸缓冲液(PH3.0)：称取22.72g甘氨酸，用10％冰醋酸溶液稀释成1000ml，加NaN3100mg，室温密封可稳定1年。
[0133] 4、溴酚蓝(0.231mmol/L)显色剂：取60mlBPB贮存液，加入2.5mlTriton X-100，用甘氨酸-冰醋酸缓冲液稀释至500ml，室温密封可保存1年。
[0134] 标本的采集和检测：于第4、8、12和16周将大鼠分别放于代谢笼中饲养，收集隔夜12小时尿，准确记录尿量。取4ml，叠氮钠处理后，离心(2000r/min)10min，取上清液置-20℃冰箱保存待测尿白蛋白。量取储存的大鼠尿液2ml，各加显色剂1ml，混匀(防止产生气泡)，用紫外分光光度计于600nm下测定吸光度A。
[0135] 表3药物组合物对自发性高血压大鼠尿微量白蛋白的影响
[0136]
[0137] ●与模型组比较p＜0.05，●●与模型组比较p＜0.01；
[0138] ◆与RD组比较p＜0.05，与FD组比较p＜0.01；
[0139] ★与FG组比较p＜0.05，★★与FG组比较p＜0.01；
[0140] ▲与RG组比较p＜0.05，▲▲与RG组比较p＜0.01
[0141] 结果表明，瑞舒伐他汀非马沙坦组合物能够降低尿微量白蛋白，降低了高血压对肾脏的损害。在降低自发性高血压大鼠尿微量白蛋白方面，两种药物联合使用的效果，显著优于单药的治疗效果，也优于两种药物单独使用治疗效果的加和。瑞舒伐他汀非马沙坦组合物在降低尿微量白蛋白方面取得了很好的协同作用。
[0142] 2.2颈动脉内中膜厚度的测定
[0143] 动物麻醉和固定后，经股动脉注入Even’s蓝染料(60mg/kg)，30min后用0.9％生理盐水为灌注液，采用经心灌注法，灌注压力13.3kPa，至流出液清亮后，改用4％多聚甲醛生理盐水灌注10min，进行原位固定(压力同上)。取Even’s蓝着色颈动脉段，放入福尔马林液进一步固定后，取前、中、后三部分进行石蜡包埋，非连续切片8～10层，行HE染色，随机取3个血管断面输入计算机图像处理系统，进行计算机图像测量，计算最大内膜厚度、中膜厚度、内膜/中膜厚度比值。
[0144] 表4高血压复方对自发性高血压大鼠内中膜厚度的影响( n＝10)[0145]
[0146] ●与模型组比较p＜0.05，●●与模型组比较p＜0.01；
[0147] ◆与RD组比较p＜0.05， 与FD组比较p＜0.01；
[0148] ★与FG组比较p＜0.05，★★与FG组比较p＜0.01；
[0149] ▲与RG组比较p＜0.05，▲▲与RG组比较p＜0.01
[0150] 结果表明，瑞舒伐他汀非马沙坦组合物能有效改善自发性高血压大鼠内中膜厚度，在影响自发性高血压大鼠颈动脉内中膜厚度方面有很好的协同作用。组合物A组、组合物B组、组合物C组对大鼠内中膜厚度的改善效果均显著优于组合物中各单药组对大鼠内中膜厚度的改善效果，也显著优于各单药组对大鼠内中膜厚度的改善效果的叠加，即瑞舒伐他汀联合非马沙坦在改善自发性高血压大鼠内中膜厚度取得了很好的协同作用。
[0151] 实施例9不同高血压复方对自发性高血压大鼠血压和心肌肥厚的治疗效果[0152] 中国专利CN200480002407.2中指出，替米沙坦和阿托伐他汀制备成药物组合物形式可用于预防心血管疾病治疗；口服给药时，替米沙坦的用药范围为0.143mg/kg-7.143mg/kg，阿托伐他汀的用药量为0.018mg/kg-6.43mg/kg；药物组合物优选地一个配比为20mg阿托伐他汀和80mg的替米沙坦，本发明以该用药量作为参比复方1。WO95/26188公开的人用口服药物组合物氯沙坦50mg和辛伐他汀40mg为参比复方2。WO
99/11260公开了一种含有阿托伐他汀和缬沙坦的药物组合物，但其未公开缬沙坦的用药剂量，本发明中以缬沙坦的人常用临床剂量40mg与阿托伐他汀80mg的组合作为参比复方3。
99/11260公开了一种含有阿托伐他汀和缬沙坦的药物组合物，但其未公开缬沙坦的用药剂量，本发明中以缬沙坦的人常用临床剂量40mg与阿托伐他汀80mg的组合作为参比复方3。
[0153] 1.实验动物及实验分组
[0154] 自发性高血压大鼠80只，雄性，山东新时代药业有限公司新药药理中心提供，体重(300±20)g，适应性饲养一周后，随机分为8组，每组10只。
[0155] 模型对照组：灌胃给予同体积生理盐水；
[0156] 非+瑞组：给予5.5mg/kg非马沙坦+4.4mg/kg瑞舒伐他汀；
[0157] 替+阿组：给予8mg/kg替米沙坦+2mg/kg阿托伐他汀；
[0158] 氯+辛组：给予5mg/kg氯沙坦+4mg/kg辛伐他汀；
[0159] 缬+阿组：给予4mg/kg缬沙坦+8mg/kg阿托伐他汀
[0160] 各组药物均用适量生理盐水溶解，给药方式均为灌胃给药，每天一次，共10周。实验过程中，每日观察动物饮食、存活情况及行为活动，每日测量体重，根据体重调整药物用量。10周后处死动物，取心脏测左室重量，计算左室指数。
[0161] 2.实验方法和实验结果
[0162] 2.1高血压复方对自发性高血压大鼠血压的影响
[0163] 温度控制在18℃-22℃，湿度45％-65％，室内自然光线。用BP-2006A智能无创血压计(北京软隆有限公司提供)测量大鼠清醒状态下尾动脉压。在给药后的第一周、第三周以及第六周分别测量血压，均在灌胃给药后2小时到5小时之间测量5次，取其均值作为该样本的血压。
[0164] 表5高血压复方对自发性高血压大鼠血压的影响( n＝10)(mmHg)[0165]
[0166] 由以上结果可知，各复方治疗组对自发性高血压大鼠的降压效果相对模型对照组均有显著性差异，体现了一定的降压能力。其中瑞舒伐他汀非马沙坦复方对自发性高血压大鼠的降压效果与其他复方治疗组相比，血压稳步下降，6周后血压下降幅度最大，优于其它的复方的降压效果。可见，瑞舒伐他汀非马沙坦药物的联合应用，与其他沙坦类药物和他汀类药物的联合使用相比，降压效果更明显，更能实现平稳降压，从而减少了降压过程中的风险，具有十分重要的意义。
[0167] 2.2心脏重量、左室重量、体重及左室肥厚指数(左室重量/体重)测定：
[0168] 各药物治疗10周后，用10％氯化钾(2mmol/L，1ml/只)处死大鼠后，测体重，取出心脏，去除大血管及心脏外结缔组织，冲洗干净，滤纸吸干后称量心脏重量；再去除心房称左室重量，计算左室重量与体重比值。
[0169] 表6高血压复方对自发性高血压大鼠心肌肥厚的影响( n＝10)(g)[0170]
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