技术领域
[0001] 本
发明涉及一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的纯化方法，属于药物技术合成领域。
背景技术
[0002] 瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药公司于20世纪80年代末合成、筛选得到的一个
氨基嘧啶衍
生物，其原开发代号为S-4522。除日本等某些亚洲国家之外的世界范围开发、上市和销售权益已于1998年6月转让给了AstraZeneca公司，2003年8月在美国正式获准上市。商品名为CrestorTM。
[0003] 瑞舒伐他汀钙虽具有
他汀类药物共有的药效基团二羟基庚酸部分，但其分子的其余结构却与其它同类药物相差很远，其中极性甲磺酰氨基的存在使它呈现相对较低的亲脂性。瑞舒伐他汀钙在pH 7.4时测得的log D值为-0.33，与普伐他汀(provastatin)相当而远低于其它已上市各他汀类药物(约在1.1～1.7间)。瑞舒伐他汀钙的亲
水性意味着其被动扩散能
力较低，故难于进入非
肝细胞。但它却可通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入，具有选择性分布并作用于肝中HMG-CoA还原酶的特点。瑞舒伐他汀化学名称：(+)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3R,5S-二羟基-6(E)-庚烯酸}钙，其结构式如下：
[0004]
[0005] 瑞舒伐他汀钙结构复杂，合成步骤较多，其中化合物2和化合物3为不稳定的中间体难以纯化；特别是在由化合物1合成化合物2过程中会有少量的非对映异构体生成，通过杂质传递生成瑞舒伐他汀甲胺盐非对映异构体，结构式如下4-1和4-2式所示。其结构和产物很接近，在后续过程难以除去，最终影响成品的
质量。但我们在实验过程中发现该非对映异构体可以在化合物4(甲胺盐)中除去。因此通过控制化合物4(甲胺盐)的纯度对制备高纯度瑞舒伐他汀钙具有重要意义。
[0006]
[0007] 瑞舒伐他汀甲胺盐非对映异构体结构式：4-1和4-2
发明内容
[0008] 本发明所要解决的技术难题是，提供一种制备高纯度瑞舒伐他汀甲胺盐(化合物4)的技术方法，得到的瑞舒伐他汀甲胺盐(化合物4)HPLC纯度高，结晶收率高。
[0009] 为了解决上述技术问题，本发明采用了如下技术方案：
[0010] 一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，所述瑞舒伐他汀钙中间体具有化合物4的结构，所述纯化方法包含如下步骤：向含有化合物4的粗品中加入醇类
溶剂和水，然后再加入醚类溶剂，降温析晶得到化合物4，所述化合物4具有以下结构：
[0011]
[0012] 进一步的，所述的醇类溶剂为C1-6醇类溶剂，优选为选自甲醇、
乙醇、异丙醇、正丙醇和正丁醇中的一种或多种，更优选乙醇。
[0013] 进一步的，所述的醚类溶剂选自R-O-R’中的一种或多种，其中R和R’分别独立的选自C1-6烷基或C6-10芳基，所述C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-
3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基，优选的，所述C1-6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基中的任一种，所述C6-10芳基包括苯基、
萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基；优选的，所述醚类溶剂为选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种或多种，更优选为甲基叔丁基醚。
[0014] 进一步的，所述醇类溶剂与含有化合物4的粗品的质量比为2.0～10.0，优选为3.0～6.0。
[0015] 进一步的，所述醚类溶剂与含有化合物4的粗品的质量比为2.0～10.0，优选3.0～6.0。
[0016] 进一步的，所述水与含有化合物4的粗品的质量比为1:1-20，优选为1:2-10。
[0017] 进一步的，向含有化合物4的粗品中加入醇类溶剂和水,加热升温到30-60℃，优选为45-50℃，保温0.5-5小时，然后再加入醚类溶剂。
[0018] 进一步的，所述降温析晶
温度为0～30℃，优选0～10℃。
[0019] 进一步的，所述的含有化合物4的粗品通过以下步骤制备得到：
[0020] (1)将化合物1溶于
有机溶剂，滴加
质子酸，反应得到化合物2的溶液；
[0021] (2)向上述化合物2的溶液中加入氢
氧化钠溶液，反应得到化合物3的钠盐溶液；
[0022] (3)将上述化合物3的钠盐溶液
酸化，静置分层，得到化合物3的有机相；
[0023] (4)向上述化合物3的有机相中加入甲胺溶液，反应得到化合物4甲胺盐粗品；
[0024] 上述反应方程式如下：
[0025]
[0026] 进一步的，所述的含有化合物4的粗品通过以下步骤制备得到：
[0027] (1)将化合物1溶于乙腈中，升温至30～40℃，滴加
盐酸后进行保温反应，反应得到化合物2的乙腈溶液；
[0028] (2)将上述化合物2的乙腈溶液降温，在20～30℃中加入氢氧化钠溶液，保温反应得到化合物3的钠盐乙腈水溶液；
[0029] (3)将上述化合物3的钠盐乙腈水溶液酸化，加入
氯化钠静置分层，得到化合物3的乙腈溶液的有机相；
[0030] (4)向上述化合物3的乙腈溶液的有机相中滴加甲胺溶液，反应结束后，析晶过滤、洗涤、烘干得到化合物4甲胺盐粗品。
[0031] 技术效果：
[0032] 本发明提供一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的纯化方法，该方法操作简单、精制收率高、选择性好，降低了非对映异构体含量，可得到高纯度瑞舒伐他汀钙关键中间体，便于制备高规格的瑞舒伐他汀钙，提高药品质量。
具体实施方式
[0033] 首先，本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，所述瑞舒伐他汀钙中间体具有化合物4的结构，所述纯化方法包含如下步骤：向含有化合物4的粗品中加入醇类溶剂和水，然后再加入醚类溶剂，降温析晶得到化合物4，所述化合物4具有以下结构：
[0034]
[0035] 本发明的上下文中，术语“醇类溶剂”是指含有至少一个羟基的有机化合物，优选是C1-6的醇类溶剂，即具有1-6个
碳原子的一元醇、二元醇或多元醇，更优选是选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇和正丁醇中的一种或多种，最优选为乙醇。醇类溶剂与含有化合物4的粗品的质量比可以为任意质量比，优选为2.0～10.0，更优选为3.0～6.0。
[0036] 本发明的上下文中，术语“醚类溶剂”是指醇或者酚的羟基中的氢被
烃基取代的一种化合物或多种化合物的组合，通式为R-O-R’，其中R和R’分别独立的选自C1-6烷基或C6-10芳基，所述C1-6烷基单独或者以组合方式表示包含1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、
3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、
2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。优选地，“C1-6烷基”是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基中的任一种。C6-10芳基表示任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。本发明的醚类溶剂优选是选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种或多种，优选为甲基叔丁基醚。本发明中，所述醚类溶剂与含有化合物4的粗品的质量比可以为任意的质量比，优选为2.0～10.0，更优选3.0～6.0。
[0037] 本发明的上下文中，术语“水”包含包含本领域任意类型的水，例如纯净水，去离子水，蒸馏水，纯化水，
自来水等，所述水与含有化合物4的粗品的质量比为1:1-20，优选为1:2-10。
[0038] 在一项优选的实施方式中，向含有化合物4的粗品中加入上述醇类溶剂和水,加热升温到30-60℃，优选为45-50℃，保温0.5-5小时，然后再加入上述醚类溶剂。
[0039] 在一项优选的实施方式中，所述降温析晶温度为0～30℃，优选0～10℃。
[0040] 在一项优选的实施方式中，上述含有化合物4的粗品可以通过以下步骤制备得到：
[0041] (1)将化合物1溶于有机溶剂，滴加质子酸，反应得到化合物2的溶液；
[0042] (2)向上述化合物2的溶液中加入氢氧化钠溶液，反应得到化合物3的钠盐溶液；
[0043] (3)将上述化合物3的钠盐溶液酸化，静置分层，得到化合物3的有机相；
[0044] (4)向上述化合物3的有机相中加入甲胺溶液，反应得到化合物4甲胺盐粗品；
[0045] 上述反应方程式如下：
[0046]
[0047] 在一项更优选的实施方式中，所述的含有化合物4的粗品通过以下步骤制备得到：
[0048] (1)将化合物1溶于乙腈中，升温至30～40℃，滴加盐酸后进行保温反应，反应得到化合物2的乙腈溶液；
[0049] (2)将上述化合物2的乙腈溶液降温，在20～30℃中加入氢氧化钠溶液，保温反应得到化合物3的钠盐乙腈水溶液；
[0050] (3)将上述化合物3的钠盐乙腈水溶液酸化，加入氯化钠静置分层，得到化合物3的乙腈溶液的有机相；
[0051] (4)向上述化合物3的乙腈溶液的有机相中滴加甲胺溶液，反应结束后，析晶过滤、洗涤、烘干得到化合物4甲胺盐粗品。
[0052] 下面结合
实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
[0053] 实施例1：瑞舒伐他汀甲胺盐粗品的制备
[0054]
[0055] 在氮气保护，向干燥洁净的反应瓶中投入135.0g化合物1、乙腈500.g；升温；控制内温30.0～40.0℃，滴加0.02M盐酸300g,滴加毕，保温3.0～4.0小时；中控(HPLC：化合物1≤1.0％)；反应结束降温；控制内温20.0～25.0℃滴加1M氢氧化钠300g，滴毕，保温1.0～1.5小时后中控(HPLC：化合物2≤1.0％)；反应结束，降温；控制内温0.0～5.0℃，加入氯化钠130.0g和滴加1M盐酸，调节PH＝4.0～5；滴加毕，静置分层，有机相加入135g无水
硫酸钠干燥；过滤，
滤饼用乙腈洗涤；合并有机相降温至0.0～5.0℃滴加40g36％的甲胺水溶液；滴加结束，控制内温0.0～5.0℃，保温1.0小时；保温毕，过滤，滤饼用乙腈淋洗；把甲胺盐粗品湿品放入
真空烘箱中；控制水浴温度30～35℃、真空度≤-0.09真空干燥8～12小时；干燥结束后收料得到甲胺盐粗品115.7g(收率96％；HPLC99.30％；非对映异构体0.70％)。
[0056] 实施例2：瑞舒伐他汀甲胺盐粗品的精制
[0057] 在氮气保护下，向干燥洁净的反应瓶中投入实施例1制得的瑞舒伐他汀甲胺盐粗品20.0g，乙醇100.0g，纯化水10.0g，开启搅拌，升温；控制内温45.0～50.0℃，保温1.0小时；保温毕，控制内温45.0～50.0℃，滴加甲基叔丁基醚100.0g；滴毕，控制内温45.0～50.0℃，保温搅拌1.0小时；保温毕，降温；控制内温0～10.0℃，保温1.0～1.5小时；保温毕，过滤，滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，甲胺盐干燥收料得甲胺盐19.0g(收率95％；HPLC 99.8％；非对映异构体0.02％)。
[0058] 实施例3：瑞舒伐他汀甲胺盐粗品的精制
[0059] 在氮气保护下，向干燥洁净的反应釜中投入实施例1制得的瑞舒伐他汀甲胺盐粗品20.0g，乙醇100.0g，纯化水8.0g，开启搅拌，升温；控制内温45.0～50.0℃，保温1.0小时；保温毕，控制内温45.0～50.0℃，滴加甲基叔丁基醚100.0g；滴毕，控制内温45.0～50.0℃，保温搅拌1.0小时；保温毕，降温；控制内温0～10.0℃，保温1.0～1.5小时；保温毕，过滤，滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，甲胺盐干燥收料得甲胺盐19.4g(收率97％；HPLC 99.7％；
非对映异构体0.03％)。
[0060] 实施例4：瑞舒伐他汀甲胺盐粗品的精制
[0061] 在氮气保护下，向干燥洁净的反应釜中投入实施例1制得的瑞舒伐他汀甲胺盐粗品10.0g，乙醇60.0g，纯化水5.0g，开启搅拌，升温；控制内温45.0～50.0℃，保温1.0小时；保温毕，控制内温45.0～50.0℃，滴加甲基叔丁基醚50.0g；滴毕，控制内温45.0～50.0℃，保温搅拌1.0小时；保温毕，降温；控制内温0～10.0℃，保温1.0～1.5小时；保温毕，过滤，滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，甲胺盐干燥收料得甲胺盐9.3g(收率93％；HPLC 99.8％；非对映异构体0.01％)。
[0062] 实施例5：瑞舒伐他汀甲胺盐粗品的精制
[0063] 在氮气保护下，向干燥洁净的反应釜中投入实施例1制得的瑞舒伐他汀甲胺盐粗品10.0g，乙醇30.0g，纯化水5.0g，开启搅拌，升温；控制内温45.0～50.0℃，保温1.0小时；保温毕，控制内温45.0～50.0℃，滴加甲基叔丁基醚60.0g；滴毕，控制内温45.0～50.0℃，保温搅拌1.0小时；保温毕，降温；控制内温0～10.0℃，保温1.0～1.5小时；保温毕，过滤，滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，甲胺盐干燥收料得甲胺盐9.8g(收率98％；HPLC 99.5％；非对映异构体0.05％)。
[0064] 对比例1
[0065] 和实施例2的条件基本相同，区别仅在于没有滴加甲基叔丁基醚，最终甲胺盐的收率80％；HPLC 99.8％；非对映异构体0.48％。
[0066] 对比例2
[0067] 和实施例2的条件基本相同，区别仅在于将实施例2中的乙醇100.0g，纯化水10.0g替换为纯化水110.0g，最终甲胺盐的收率60％；HPLC 99.7％；非对映异构体0.30％。
[0068] 对比例3
[0069] 和实施例2的条件基本相同，区别仅在于将实施例2中的乙醇替换为乙腈，最终甲胺盐的收率95％；HPLC 99.5％；非对映异构体0.50％。
[0070] 以上所述仅为本发明的具体实施例，但本发明的结构特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在本发明的领域内，所作的变化或修饰皆涵盖在本发明的保护范围之中。
