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瑞舒伐他汀 钙 口腔崩解片及其制备方法

阅读：1032发布：2020-06-14

专利汇可以提供瑞舒伐他汀钙口腔崩解片及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙口腔崩解片及其制备方法，本发明含有瑞舒伐他汀钙主成分和崩解剂、填充剂、矫味剂等辅助成分。瑞舒伐他汀钙临床用于原发性高胆固醇血症，临床以老年患者较多，口腔崩解片剂型的优点是在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致。具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点，特别适合老年人用药。，下面是瑞舒伐他汀钙口腔崩解片及其制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.瑞舒伐他汀钙口腔崩解片，其原辅料重量份比例为：
瑞舒伐他汀钙100、α乳糖400、微晶纤维素250、低取代羟丙基纤维素50、阿司帕坦2、
2,6-二叔丁基对甲酚2、微粉硅胶10。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙口腔崩解片的制备方法，其特征在于瑞舒伐他汀钙口腔崩解片是经过如下步骤制得的：
(a)前处理：瑞舒伐他汀钙、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、阿司帕坦于
105℃干燥1小时，粉碎过100目筛备用；
(b)配料：按比例称取瑞舒伐他汀钙、α乳糖、阿司帕坦、2,6-二叔丁基对甲酚、1/2量的低取代羟丙基纤维素、1/2量的微晶纤维素混合，得混合物料；
(c)制粒：在步骤(b)所得混合物料中加入30-50％的乙醇溶液，制成适宜软材，以24目筛制粒，湿粒于50±5℃干燥；以32目筛整粒；
(d)总混：将步骤(c)所得的颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙基纤维素、比例量的微粉硅胶混合均匀；
(e)半成品化验，压片即得。

说明书全文

瑞舒伐他汀 钙 口腔崩解片及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙口腔崩解片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

[0002] 高脂血症，是指各种原因导致的血浆中胆固醇和/或甘油三脂水平升高的一类疾病。所有脂蛋白都含有脂质，因此只要脂蛋白过量(高脂蛋白血症)，就会引起血脂水平升高(高脂血症，也称高胆固醇血症)。高脂血症与高脂蛋白血症看上去是两个不同的概念，但是由于血脂在血液中是以脂蛋白的形式进行运转的，因此高脂血症实际上也可认为是高脂蛋白血症，只是两种不同的提法而已。目前已确定有五种类型的脂蛋白水平异常，即五种高脂蛋白血症。

[0003] 据调查，15-69岁作过血脂检查的人群中，高脂血症者占40％，而80％以上的动脉粥样硬化由高脂血症造成，而心脑血管疾病主要根源于动脉粥样硬化。在我国，心脑血管疾病发生率高达8％，死亡率接近总死亡率的50％。

[0004] 瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium，CAS登记号：147098-20-2)为日本盐野义(大阪Shionogi公司)研制开发，1998年4月转让给英国Zeneca公司。1999年2月在美国完成了该药的I期，IIa期与IIb期临床验证，并加速了III期临床验证。2000年12月AstraZeneca将瑞舒伐他汀钙的商品名定为Crestor。从其已有的临床验证结果和与同类产品的比较两方面来看，瑞舒伐他汀钙都不愧被称为“超级他汀”，其降脂效果非常好，是迄今为止的最强效的降脂药物。在欧洲心血管学会第22届年会上，瑞舒伐他汀钙被称为最强效的降脂新药。荷兰莱顿大学医学中心的心血管教授伊斯特沃尔博士指出，早期临床实验表明：瑞舒伐他汀钙的不凡之处在于它不仅能降低低密度脂蛋白(LDL)的含量，同时也可使有益于人体的高密度脂蛋白(HDL)的含量增加14％，从而可以使心血管的发病风险降低近50％。

[0005] 口腔崩解片系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。该类制剂的突出特点是可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致。该剂型特别适用老人服用，而老人又是高脂血症的易发人群，为此发明人研究开发了瑞舒伐他汀钙口腔崩解片，旨在改善该类患者的生存质量，同时由于该剂型口感好、味甜，也可提高患者用药的依从性，为患者和临床医师增加一种用药选择。

发明内容

[0006] 本发明的目的是提供一种瑞舒伐他汀钙口腔崩解片及其制备方法。

[0007] 本发明瑞舒伐他汀钙口腔崩解片由如下重量份的原辅料药制成：瑞舒伐他汀钙100、α乳糖400、微晶纤维素250、低取代羟丙基纤维素50、阿司帕坦2、2，6-二叔丁基对甲酚2、微粉硅胶10。

[0008] 本发明的另一目的是提供瑞舒伐他汀钙口腔崩解片的制备方法，本发明瑞舒伐他汀钙口腔崩解片是经过如下步骤制得的：

[0009] (a)前处理：瑞舒伐他汀钙、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、阿司帕坦于105℃干燥1小时，粉碎过100目筛备用；

[0010] (b)配料：按比例称取瑞舒伐他汀钙、α乳糖、阿司帕坦、2，6-二叔丁基对甲酚、1/2量的低取代羟丙纤维素、1/2量的微晶纤维素混合，得混合物料；

[0011] (c)制粒：在步骤(b)所得混合物料中加入30-50％的乙醇溶液，制成适宜软材，以24目筛制粒，湿粒于50±5℃干燥，以32目筛整粒；

[0012] (d)总混：将步骤(c)所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙基纤维素、比例量的微粉硅胶混合均匀；

[0013] (e)半成品化验，压片即得。

[0014] 本发明所述瑞舒伐他汀钙口腔崩解片的原辅料重量比例及制备方法是经过大量严格筛选试验，工艺验证，稳定性研究后才得到的，并非通过制剂教材或其它参考资料就可以直接得到的，经过筛选试验，工艺验证，稳定性研究证实本发明原辅料比例合理，制备工艺稳定，成品制剂稳定，符合制剂学以及国家食品药品监督管理局对于口腔崩解片的制剂指导原则要求。原辅料配方及制剂工艺筛选过程如下：

[0015] 瑞舒伐他汀钙原料为白色结晶性粉末，无臭，无味，在水中溶解性较差，因此，在制剂制备过程中采用优良崩解剂改善其溶出性是配方工艺设计中的一个关键。

[0016] 参照中国药典2000年版二部的有关规定及2003年8月药品审评中心关于《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》的精神，会议纪要对口腔崩解片的定义及其质量要求，口腔崩解片应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好。参考国内外口腔崩解片的制备工艺，发明人采用工艺相对简单、易于实现规模生产的湿法制粒压片法，为改善崩解，崩解剂和辅助崩解剂采用内外加法，可有效提高崩解速度；以可压性、片剂外观、重量差异、志愿者口腔内崩解时限、溶散粒度、口感等为考察指标，对填充剂、崩解剂、矫味剂等进行筛选试验。

[0017] 工艺筛选中测定方法均参照中国药典及文献制定；外观：目测；崩解时限：随机抽取10名志愿者进行试验。取本品一片置于舌面上，开始记时，记录在口腔内的崩解时间和口感。以全部软化、无硬心时为崩解完全，同时评价口感；溶散粒度：取本品一片，置于盛有2ml，37℃水的试管中，至60秒时，沿试管壁迅速加入5ml水，即刻倒入一覆有26目筛(688μm)的烧杯中，应全部通过；含量测定[蔡伟，罗永慧等.高效液相色谱法测定瑞舒伐他汀钙及其片剂的含量.江苏药学与临床研究.2006，14(2)：29-32]：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；检测波长：242nm；流动相：乙腈-0.3％草酸铵溶液(醋酸调节pH 4.0)(42∶58)；流速：1.0ml/min；理论板数按瑞舒伐他汀钙计算不低于5000，按外标法以峰面积计算；有关物质：高效液相色谱法，色谱条件同含量测定，采用高低浓度对照法确定有关物质；溶出度：参照中国药典测定，测定方法同含量测定；其余硬度和重量差异等均按照中国药典通则中记载的方法测定。上述所有测定方法均经过方法学验证，证实测定方法可靠，无干扰，符合药品测定方法的方法学要求。

[0018] 1崩解剂的筛选

[0019] 参照文献报道，发明人从交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲纤维素钠(CCNa)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)三种优质崩解剂中筛选崩解剂，并联合使用微晶纤维素促进崩解，多数报道认为微晶纤维素与低取代羟丙纤维素以4-5∶1的比例联合使用时，口腔崩解片在口中崩解迅速，具体试验设计处方见表1。

[0020] 表1崩解剂筛选

[0021]处方1 处方2 处方3
(g/千片) (g/千片) (g/千片)
瑞舒伐他汀钙 10 10 10
交联羧甲基纤维素钠 2.5 / /
低取代羟丙纤维素 / 2.5 /
交联聚维酮 / / 2.5
微晶纤维素 12.5 12.5 12.5
α乳糖 40 40 40
阿司帕坦 0.2 0.2 0.2
2，6-二叔丁基对甲酚 0.2 0.2 0.2
(外加)
交联羧甲基纤维素钠 2.5 / /
低取代羟丙纤维素 / 2.5 /
交联聚维酮 / / 2.5
微晶纤维素 12.5 12.5 12.5
微粉硅胶 1.0 1.0 1.0

[0022] 崩解剂筛选考察结果见表2，由考察结果看以处方2、3崩解时限最都不错，但处方3溶散后粒度比处方2粗，因此发明人选定低取代羟丙纤维素为崩解剂。

[0023] 表2崩解剂筛选结果

[0024]考察可压外观口感硬度崩解溶散重量差异
指标性 (kg) 时限粒度 (％)
处方良好片面光洁凉爽、无 3.15～4.45 270s 符合规定 -2.15～3.42
1 边缘整齐沙砾感
处方良好片面光洁凉爽、无 3.54～4.53 41s 符合规定 -2.53～2.85
2 边缘整齐沙砾感
处方良好片面光洁凉爽、无 3.63～4.45 40s 符合规定 -2.86～3.53
3 边缘整齐沙砾感颗粒较粗

[0025] 2填充剂的筛选

[0026] 发明人从α乳糖、赤藓糖和甘露醇作填充剂来筛选崩解剂，具体试验设计处方见表3：

[0027] 表3填充剂筛选

[0028]处方4 处方5 处方6
(g/千片) (g/千片) (g/千片)
瑞舒伐他汀钙 10 10 10
低取代羟丙纤维素 4 4 4
微晶纤维素 17.5 17.5 17.5
甘露醇 45 / /
α乳糖 / 45 /
赤藓糖 / / 45
阿司帕坦 0.25 0.25 0.25
(外加)
低取代羟丙纤维素 4 4 4
微晶纤维素 17.5 17.5 17.5
微粉硅胶 1.0 1.0 1.0

[0029] 填充剂筛选考察结果见表4，由考察结果看以崩解时限均没有太大差异，外观以处方5最佳，而且口感上处方5较为适口，比处方4和处方6也好一些，因此发明人选定α乳糖作填充剂。

[0030] 表4填充剂筛选结果

[0031]考察可压外观口感硬度崩解溶散重量差异
指标性 (kg) 时限粒度 (％)
处方良好片面略粗糙无沙砾感 3.45～4.45 41s 符合规定 -3.64～2.66
4 略显干涩
处方良好片面光洁无沙砾感 3.25～4.58 40s 符合规定 -2.46～2.85
5 边缘整齐较为适口
略显干涩
处方良好片面有麻点轻微沙砾 3.69～4.15 41s 符合规定 -2.54～2.25
6 感

[0032] 3矫味剂的筛选

[0033] 发明人从阿斯巴甜、阿司帕坦和香精的联合使用入手筛选矫味剂，具体试验设计处方见表5：

[0034] 表5矫味剂筛选

[0035]处方7 处方8 处方9
(g/千片) (g/千片) (g/千片)
瑞舒伐他汀钙 10 10 10
低取代羟丙纤维素 4 4 4
微晶纤维素 25 25 25
α乳糖 50 50 50
阿司帕坦 \ 0.25 0.25
阿斯巴甜 0.25 \ \
(外加)
香精 1.0 1.0 \
低取代羟丙纤维素 4 4 4
微晶纤维素 25 25 25
微粉硅胶 1.0 1.0 1.0

[0036] 矫味剂筛选结果见表6，由表可见处方7、处方8和处方9比较均无明显差异，但处方更为节约辅料，工艺也更简单，因此发明人认为更简单的处方9为优。

[0037] 表6矫味剂筛选结果

[0038]考察可压性外观口感硬度崩解溶散重量差异
指标 (kg) 时限粒度 (％)
处方流动性片面光洁有干涩感、
味甜 3.45～4.43 38s 符合规定 -2.17～3.53
7 略差边缘整齐
微有香气
处方流动性片面光洁有干涩感、
味甜 3.53～3.93 37s 符合规定 -2.54～2.45
8 略差边缘整齐
微有香气
处方流动性片面光洁有干涩感、 3.84～4.67 35s 符合规定 -3.45～4.55
9 略差边缘整齐味甜

[0039] 4综合筛选

[0040] 综合以上出访筛选过程，发明人对比处方2、处方5和处方9，对比各指标考察结果，发明人本着择优的原则，确定选择处方2为最终处方。

[0041] 5最终处方重复制备试验

[0042] 确定处方以后，发明人小量重复制备了三批样品，对其质量指标进行了检验，结果均符合规定，检验详细结果见表7。

[0043] 表7重复小样检验结果

[0044]考察硬度有关
外观 (kg) 崩解时限溶出度含量含量成品物质
指标和粒度 (％) 均匀度 (％) 量(片) (％)
080901 片面光洁、边缘整齐3.85～4.47符合规定91.37 符合规定 100.10 870 0.27
080902 片面光洁、边缘整齐3.61～4.17符合规定90.75 符合规定 99.98 812 0.22
080903 片面光洁、边缘整齐3.84～4.36符合规定90.83 符合规定 100.02 807 0.20[0045] 重复试验证实，该工艺较稳定，处方较合理，可以制备出符合质量要求的口腔崩解片，可以对该处方进行放大，以进一步验证该工艺的稳定性和处方的合理性。

[0046] 6影响因素试验

[0047] 以080901批为供试品进行影响因素试验，试验条件为60 ℃高温、92.5％高湿、4500Lx光照，分别于0天、5天、10天取样测定，92.5％高湿条件下样品吸湿严重，第五天时已无法取样，因此改在75％高湿条件下实验，试验结果见表8。

[0048] 表8影响因素试验结果

[0049]

[0050] 结论：经影响因素试验，结果表明，该产品处方合理，工艺稳定。符合口腔崩解片质量标准。

[0051] 7放大试验及初步质量评价

[0052] 按照确定的处方及工艺条件，进行10000片的放大试验，并对试验样品进行质量评价。结果见表9。

[0053] 表9放大试验质量评价结果

[0054]

[0055] 由以上实验可以证实：本发明瑞舒伐他汀口前崩解片制剂处方合理，制备工艺稳定、可行，适于批量生产。

[0056] 本发明并不排除也可以采用其它制剂组方和制备方法制出符合规定的瑞舒伐他汀钙口腔崩解片，其他方法制备的瑞舒伐他汀钙口腔崩解片也不应对本发明构成任何限制。

具体实施方式

[0057] 下述实施例用于举例说明本发明瑞舒伐他汀钙口腔崩解片的制备，但其不能对本发明的范围构成任何限制。

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