一种阿托伐他汀钙的制备方法
专利汇可以提供一种阿托伐他汀钙的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)化合物 阿托伐他汀 钙 的制备方法，包括制备(－)[R－(R*，R*)]－2－(4－氟苯基)－β－二羟基－5－(1－甲乙基)－3－苯基－4－[(苯基 氨 基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸叔丁酯和(－)[R－(R*，R*)]－2－(4－氟苯基)－β－二羟基－5－(1－甲乙基)－3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸 钾 的步骤。，下面是一种阿托伐他汀钙的制备方法专利的具体信息内容。
1.一种制备阿托伐他汀钙(式I化合物)的方法，其特征为在式III化合物溶液 中，加入钙盐的水溶液，恒温反应，降温抽滤，滤液中滴加水析出固体得到。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述式III化合物溶液通过将醇类溶 剂与式II化合物加热至溶解，用碱性化合物水溶液调Ph值反应得到。
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于所述式II化合物通过将(4R-CiS) -6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]-2，2- 甲基-1，3-二氧戊环-4-乙酸酸叔丁酯，在有机酸存在体系下，控温反应，反应 液滴加到冷水中，析出固体得到。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述有机酸酸选自C1-C10的有机酸、酒石酸、 草酸、苯甲酸、水杨酸及其中任意两种混合物。
5.根据权利要求3所述的方法，其中反应温度控制范围是30℃-60℃。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱性化合物为氢氧化钾。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所用的醇类溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、 正丁醇或其混合溶剂。
8.根据权利要求2所述的方法，其中反应温度控制范围是30℃-70℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所用的钙盐为氯化钙、硝酸钙。
10.根据权利要求1所述的方法，其中反应温度的控制范围为30℃-70℃。
技术领域
背景技术
阿托伐他汀钙为他汀类血脂调节药，用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血 症、冠心病和脑中风的防治。近几年来随着高脂血症、冠心病和脑中风患者的增 多，因此开发阿托伐他汀钙将会带来较好的经济效益和社会效益。
式I
文献报道了合成式I化合物的常规方法，如下图所示：
该方法在盐酸和甲醇体系中，(4R-CiS)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3- 苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]-2，2-甲基-1，3-二氧戊环-4-乙酸酸叔丁酯(简 称化合物D)脱丙酮保护得到化合物II。化合物II在甲醇氢氧化钠体系中反应得 到化合物III，再加入醋酸钙得到化合物I文献报道的反应总收率仅为50％。
基于阿托伐他汀钙的药学价值及良好的市场前景，寻找一种能以良好收率 且可控性强的合成式I化合物的有效方法是势在必行的。
发明内容
式I
该化合物的制备方法包括：将化合物D在有机酸存在下脱去丙酮保护得到 化合物II，化合物II在醇类溶剂与氢氧化钾体系下得到化合物III，化合物III与氯 化钙或硝酸钙反应生成式I化合物。
本发明的特征是，各步反应的收率较高，可控性强，产品的成本较低。
本发明的详细公开：
1.式II化合物的合成
化合物D在有机酸(优选冰乙酸)存在体系下，控温反应生成式II化合物， 反应温度为30～60℃，优选40～45℃；反应结束后，将反应液滴加到冷水中，析 出固体为式II化合物。
2.式III化合物的合成
将醇类溶剂(优选乙醇)与式II化合物加热至溶解，用碱性化合物(氢氧化 钾)的水溶液调至反应液的PH＝9-11，反应得式III化合物。反应温度为30℃-70℃， 优先选38℃-55℃。
3.式I化合物的合成
在上述式III反应液中，加入20％钙盐(优选氯化钙)的水溶液，恒温反应， 反应温度为30℃-70℃，优先选38℃-55℃。加入活性炭降温抽滤，滤液中滴加 水析出固体得式I化合物
具体实施方式
实施例1
(-)[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β-二羟基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨 基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯的制备
搅拌下向2L三口瓶中加入800ml冰乙酸，100g(4R-CiS)-6-[2-[2-(4-氟苯 基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]-2，2-甲基-1，3-二氧戊环 -4-乙酸酸叔丁酯，加热，T＝40℃时固体全溶。控温在T＝40-45℃，向反应液中 滴加200ml水，约25分钟滴毕。继续反应约2小时。TLC监控，停止加热，自 然降温至室温。5L三口瓶中加入3000ml 0-5℃的水，控温在0-5℃，将反应液滴 加到水中，有白色固体析出，约30分钟滴毕。控温在T＝0-5℃搅拌约30分钟， 抽滤，滤饼用水洗至中性。固体真空30℃干燥12小时后鼓风烘箱45℃干燥6 小时。得粉色固体91g，收率98.9％。
实施例2
(-)[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β-二羟基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨 基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯的制备
搅拌下向2L三口瓶中加入900ml丙酸，100g(4R-CiS)-6-[2-[2-(4-氟苯 基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]-2，2-甲基-1，3-二氧戊环 -4-乙酸酸叔丁酯，加热，T＝40℃时固体全溶。控温在T＝40-45℃，向反应液中 滴加200ml水，约20分钟滴毕。继续反应约2小时。TLC监控，停止加热，自 然降温至室温。5L三口瓶中加入3300ml 0-5℃的水，控温在0-5℃，将反应液滴 加到水中，有白色固体析出，约30分钟滴毕。控温在T＝0-5℃搅拌约30分钟， 抽滤，滤饼用水洗至中性。固体真空30℃干燥12小时后鼓风烘箱45℃干燥6 小时。得粉色固体89.5g，收率97.2％。
实施例3
(-)[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β-二羟基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨 基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯的制备
搅拌下向2L三口瓶中加入1000ml苯甲酸，100g(4R-CiS)-6-[2-[2-(4-氟苯 基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]-2，2-甲基-1，3-二氧戊环 -4-乙酸酸叔丁酯，加热，T＝38℃时固体全溶。控温在T＝38-45℃，向反应液中 滴加200ml水，约20分钟滴毕。继续反应约2小时。TLC监控，停止加热，自 然降温至室温。5L三口瓶中加入3600ml 0-5℃的水，控温在0-5℃，将反应液滴 加到水中，有白色固体析出，约30分钟滴毕。控温在T＝0-5℃搅拌约30分钟， 抽滤，滤饼用水洗至中性。固体真空30℃干燥12小时后鼓风烘箱45℃干燥6 小时。得粉色固体89g，收率96.7％。
实施例4
(-)[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β-二羟基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨 基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯的制备
搅拌下向2L三口瓶中加入300ml庚酸和500ml乙酸，100g(4R-CiS) -6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]-2，2-甲基 -1，3-二氧戊环-4-乙酸酸叔丁酯，加热，T＝40℃时固体全溶。控温在T＝40-45℃， 向反应液中滴加200ml水，约20分钟滴毕。继续反应约2小时。TLC监控，停 止加热，自然降温至室温。5L三口瓶中加入3000ml 0-5℃的水，控温在0-5℃， 将反应液滴加到水中，有白色固体析出，约30分钟滴毕。控温在T＝0-5℃搅拌 约30分钟，抽滤，滤饼用水洗至中性。固体空30℃干燥12小时后鼓风烘箱45℃ 干燥6小时。得粉色固体90g，收率97.8％。
实施例5
阿托伐他汀钙粗品的制备
搅拌下向1L三口瓶加入300ml无水乙醇，30g(-)[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β- 二羟基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯，加 热，T＝50℃时固体全溶(微黄色溶液)。控温在T＝40℃滴加10％的氢氧化钾至 反应液PH＝9-11时停止滴加，控温在T＝50-55℃反应约1小时，TLC监控，得 (-)[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β-二羟基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基) 羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钾的溶液。控温在T＝50-55℃向反应液中滴加20％氯化钙 溶液77.5g，滴毕后继续反应30分钟，。加入1.5g活性碳恒温搅拌30分钟，停止 加热，降温至38℃-42℃开始抽滤，搅拌下向滤液中滴加300ml水，约20分钟滴 加完毕有大量白色固体析出，静止析晶2小时离心，滤饼用1L水洗得白色固体。 滤饼35℃真空干燥20小时得白色固体27.5克，收率为95％。
实施例6
阿托伐他汀钙粗品的制备
搅拌下向1L三口瓶加入300ml无水乙醇，30g(-)[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β- 二羟基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯，加 热，T＝50℃时固体全溶(微黄色溶液)。控温在T＝40℃滴加10％的氢氧化钾至 反应液PH＝9-11时停止滴加，控温在T＝50-55℃反应约1小时，TLC监控，得 (-)[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β-二羟基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基) 羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钾的溶液。控温在T＝50-55℃向反应液中滴加20％硝酸钙 溶液103g，滴毕后继续反应30分钟，。加入1.5g活性碳恒温搅拌30分钟，停止 加热，降温至38℃-42℃开始抽滤，搅拌下向滤液中滴加300ml水，约20分钟滴 加完毕有大量白色固体析出，静止析晶2小时离心，滤饼用1L水洗得白色固体。 滤饼35℃真空干燥20小时得白色固体28克，收率为96.8％。
实施例7
阿托伐他汀钙粗品的制备
搅拌下向1L三口瓶加入300ml异丙醇，30g(-)[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β- 二羟基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯，加 热，T＝50℃时固体全溶(微黄色溶液)。控温在T＝40℃滴加10％的氢氧化钾至 反应液PH＝9-11时停止滴加，控温在T＝50-55℃反应约1小时，TLC监控，得 (-)[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β-二羟基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基) 羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钾的溶液。控温在T＝50-55℃向反应液中滴加20％氯化钙 溶液77.5g，滴毕后继续反应30分钟，。加入1.5g活性碳恒温搅拌30分钟，停止 加热，降温至38℃-42℃开始抽滤，搅拌下向滤液中滴加300ml水，约20分钟滴 加完毕有大量白色固体析出，静止析晶2小时离心，滤饼用1L水洗得白色固体。 滤饼35℃真空干燥20小时得白色固体26克，收率为90％。
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