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治疗超重或肥胖受试者的方法

阅读:955发布:2020-11-10

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1.治疗超重或肥胖受试者的方法,该方法包括:对有此需要的受试者给予有效导致受试者体重减轻的量的夫洁林、烟曲霉醇或夫马洁林或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药,其中给予的量基本上不会降低受试者的瘦体重。
2.权利要求1的方法,其中对受试者给予的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的量选自:约1g/天、500mg/天、约250mg/天、约100mg/天、约50mg/天、约25mg/天、约10mg/天、约5mg/天、约3mg/天、约2mg/天、约1mg/天、约
0.75mg/天、约0.5mg/天、约0.1mg/天、约0.05mg/天和约0.01mg/天。
3.权利要求1的方法,其中所述受试者是人。
4.权利要求1的方法,其中所述受试者是选自猫和狗的陪伴动物。
5.权利要求3的方法,其中所述受试者具有选自如下的身体质量指数的测量值:至少
2 2 2
约25kg/m、至少约30kg/m 和至少约40kg/m。
6.权利要求5的方法,其中所述受试者具有超重-或肥胖-相关病症。
7.权利要求6的方法,其中超重-或肥胖-相关病症选自:心脏疾患、内分泌病症、呼吸病、肝病、骨骼病、精神异常、代谢紊乱和生殖障碍。
2
8.权利要求3的方法,其中所述受试者具有至少约35kg/m 的BMI和超重-或肥胖-相关病症。
9.治疗超重-或肥胖-相关病症的方法,该方法包括:对有此需要的受试者给予治疗有效量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药,其中给予的量基本上不会降低受试者的瘦体重。
10.权利要求9的方法,其中给予的量改善或消除肥胖相关病症。
11.权利要求10的方法,其中对受试者给予的夫马洁林或其盐或酯的量选自:约1g/天、约500mg/天、约250mg/天、约100mg/天、约50mg/天、约25mg/天、约10mg/天、约5mg/天、约3mg/天、约2mg/天、约1mg/天、约0.75mg/天、约0.5mg/天、约0.1mg/天、约0.05mg/天和约0.01mg/天。
12.权利要求9的方法,其中所述受试者是人。
13.权利要求12的方法,其中所述受试者具有选自如下的身体质量指数的测量值:至
2 2 2
少约25kg/m、至少约30kg/m 和至少约40kg/m。
14.权利要求9的方法,其中超重-或肥胖-相关病症选自:心脏疾患、内分泌病症、呼吸病、肝病、骨骼病、精神异常、代谢紊乱和生殖障碍。
15.治疗超重-或肥胖-相关病症的方法,该方法包括:对有此需要的受试者给予至多约1g/天的量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药,其中给予的量导致受试者体重减轻。
16.治疗超重-或肥胖-相关病症的方法,该方法包括:对有此需要的受试者给予至多约1g/天的量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药,其中给予的量治疗超重-或肥胖-相关病症。
17.治疗超重或肥胖受试者的方法,该方法包括:对受试者给予有效导致受试者体重减轻的量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药,其中给予的量不导致血液病症症。
18.权利要求17的方法,其中对受试者给予的夫马洁林或其盐或酯的量选自:约25mg/天、约10mg/天、约5mg/天、约3mg/天、约2mg/天、约1mg/天、约0.75mg/天、约0.5mg/天、约0.1mg/天、约0.05mg/天和约0.01mg/天。
19.权利要求17的方法,其中所述受试者是人。
20.权利要求17的方法,其中所述受试者具有选自如下的身体质量指数的测量值:至
2 2 2
少约25kg/m、至少约30kg/m 和至少约40kg/m。
21.权利要求20的方法,其中所述受试者还具有超重-或肥胖-相关病症。
22.权利要求21的方法,其中超重-或肥胖-相关病症选自:心脏疾患、内分泌病症、肝病、呼吸病、骨骼病、精神异常、代谢紊乱和生殖障碍。
23.治疗超重-或肥胖-相关病症的方法,该方法包括:给予一定量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药,其中给予的量不会导致血液病症症。
24.权利要求23的方法,其中给予的量改善肥胖相关病症。
25.权利要求24的方法,其中对受试者给予的夫马洁林或其盐或酯的量选自:约25mg/天、约10mg/天、约5mg/天、约3mg/天、约2mg/天、约1mg/天、约0.75mg/天、约0.5mg/天、约0.1mg/天、约0.05mg/天和约0.01mg/天。
26.权利要求23的方法,其中所述受试者是人。
27.权利要求26的方法,其中所述受试者具有选自如下的身体质量指数的测量值:至
2 2 2
少约25kg/m、至少约30kg/m 和至少约40kg/m。
28.权利要求23的方法,其中超重-或肥胖-相关病症选自:心脏疾患、内分泌病症、肝病、呼吸病、骨骼病、精神异常、代谢紊乱和生殖障碍。
29.治疗超重或肥胖受试者的方法,该方法包括:对有此需要的受试者给予至多约
25mg/天的量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药,其中给予的量导致受试者体重减轻。
30.治疗超重-或肥胖-相关病症的方法,该方法包括:对有此需要的受试者给予至多约25mg/天的量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药,其中给予的量治疗超重-或肥胖-相关病症。
31.治疗超重或肥胖受试者和超重-或肥胖-相关病症的方法,该方法包括:对受试者给予有效导致该受试者体重减轻的量的夫马洁林或其盐或酯;和给予治疗有效量的治疗超重-或肥胖-相关病症的药剂。
32.权利要求31的方法,其中对受试者给予的夫马洁林或其盐或酯的量选自:约1g/天、500mg/天、约250mg/天、约100mg/天、约50mg/天、约25mg/天、约10mg/天、约5mg/天、约3mg/天、约2mg/天、约1mg/天、约0.75mg/天、约0.5mg/天、约0.1mg/天、约0.05mg/天和约0.01mg/天。
33.权利要求31的方法,其中所述受试者是人。
34.权利要求33的方法,其中所述受试者具有选自如下的身体质量指数的测量值:至
2 2 2
少约25kg/m、至少约30kg/m 和至少约40kg/m。
35.权利要求31的方法,其中超重-或肥胖-相关病症选自:心脏疾患、内分泌病症、肝病、呼吸病、骨骼病、精神异常、代谢紊乱和生殖障碍。
36.权利要求31的方法,其中同时给药
37.权利要求31的方法,其中相继给药。
38.权利要求31的方法,其中所述药剂选自:磺脲类;氯茴苯酸类;双胍类;噻唑啉二酮类;α-葡萄糖苷酶抑制剂;髓袢利尿剂;保利尿药;外周药;中枢α-激动剂;α-阻滞剂;β-阻滞剂;复合α-和β-阻滞剂;直接血管扩张剂;拮抗剂;二氢吡啶类;ACE抑制剂;血管紧张素II受体阻滞剂;他汀类药物硝酸盐类;正性肌药;利尿药;抗心律不齐药;血栓溶解剂;抗血小板剂;抗凝血药;钾;血管扩张剂;支气管扩张药、抗炎药、白三烯阻滞剂和抗-Ige剂;莫达非尼;抗化剂;胰岛素致敏物;肝保护剂、降脂剂;非甾类抗炎药;COX-2抑制剂;甾类;补药;磷酸二酯酶抑制剂;前列腺素E类似物;生物类;溴隐亭、促性腺素释放素(GnRH);GnRH激动剂;GnRH拮抗剂;他莫昔芬/诺瓦得士;促性腺素类;
人绒毛膜促性腺激素(HCG);人绝经期促性腺激素(HmG);孕酮;重组滤泡刺激激素(FSH);
尿促卵泡素;促卵泡素α;促卵泡素β;人体生长激素(HGH);生长激素;减体重药;合成雌激素和孕酮的联合用药;螺内酯;依氟酸;氯米芬;盐酸布比卡因;地诺前列酮PGE2;
哌替啶HCl;亚化合物-叶酸-500/益补力-叶酸-500;哌替啶;马来酸甲麦新碱;罗哌卡因HCl;纳布啡HCl;羟吗啡酮HCl;缩宫素;地诺前列酮;利托君;氢溴酸东莨菪碱;枸橼酸舒芬太尼;催产药;5-羟色胺再摄取抑制剂;三环抗抑郁药;单胺氧化酶抑制剂;精神兴奋药;抗精神病药;情绪稳定剂;和苯二氮杂 类。
39.促进和维持受试者体重减轻的方法,该方法包括:给予受试者有效导致受试者体重减轻的量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药;和给予治疗有效量的减体重药以维持受试者减轻的体重。
40.权利要求39的方法,其中对受试者给予的夫马洁林或其盐或酯的量选自:约1g/天、500mg/天、约250mg/天、约100mg/天、约50mg/天、约25mg/天、约10mg/天、约5mg/天、约3mg/天、约2mg/天、约1mg/天、约0.75mg/天,约0.5mg/天、约0.1mg/天、约0.05mg/天和约0.01mg/天。
41.权利要求39的方法,其中同时给药。
42.权利要求39的方法,其中相继给药。
43.权利要求42的方法,其中静脉内给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药第一个时间段且口服给予减体重药第二个时间段。
44.权利要求39的方法,其中所述受试者是人。
45.权利要求44的方法,其中所述受试者具有选自如下的身体质量指数的测量值:至
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少约25kg/m、至少约30kg/m 和至少约40kg/m。
46.权利要求39的方法,其中减体重药选自5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂;去甲肾上腺素能再摄取抑制剂;选择性5-羟色胺再摄取抑制剂;和肠脂酶抑制剂。
47.权利要求39的方法,其中减体重药选自奥利司他、西布曲明、去氧麻黄碱、苯丁胺、芬特明、安非他酮、安非拉酮、苯甲曲秦、苄非他明和妥泰。
48.治疗超重或肥胖受试者的方法,该方法包括:
测定与受试者超重或肥胖相关的至少一种生物标志的平;和
给予有效达到受试者的生物标志靶水平的量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药。
49.权利要求48的方法,其中生物标志选自:体重、身体质量指数(BMI)、腰/臀比WHR、血浆脂肪因子及其两种或更多种的组合。
2 2
50.权利要求49的方法,其中BMI分界点包括至少约25kg/m、至少约30kg/m 和至少
2
约40kg/m。
51.权利要求49的方法,其中脂肪因子选自:降脂蛋白、脂连蛋白、血管紧张素II、BMP-9、组织蛋白酶类、雌激素、表皮生长因子、HB-EGF、橡胶蛋白、HGF、IL-6、IL-8、瘦素、LIF、脂蛋白脂酶、M-CSF、金属硫蛋白-1、NGF、骨结合素、抵抗素、TGFβ、TNFα、VEGF、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)和雌二醇。
52.权利要求48的方法,其中对受试者给予的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的量选自:约1g/天、约500mg/天、约250mg/天、约100mg/天、约50mg/天、约25mg/天、约10mg/天、约5mg/天、约3mg/天、约2mg/天、约1mg/天、约
0.75mg/天、约0.5mg/天、约0.1mg/天、约0.05mg/天和约0.01mg/天。
53.权利要求48的方法,其中所述受试者是人。
54.对超重或肥胖受试者提供有效量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药以导致体重减轻的方法,该方法包括:
测定与受试者超重或肥胖相关的至少一种生物标志的水平;
给予一定量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药;
监测生物标志水平;和
基于生物标志水平调整对受试者给予的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药量。
55.权利要求54的方法,其中生物标志选自:体重、身体质量指数(BMI)、腰/臀比WHR、血浆脂肪因子及其两种或更多种的组合。
2 2
56.权利要求55的方法,其中BMI分界点包括至少约25kg/m、至少约30kg/m 和至少
2
约40kg/m。
57.权利要求55的方法,其中脂肪因子选自:降脂蛋白、脂连蛋白、血管紧张素II、BMP-9、组织蛋白酶类、雌激素、表皮生长因子、HB-EGF、橡胶蛋白、HGF、IL-6、IL-8、瘦素、LIF、脂蛋白脂酶、M-CSF、金属硫蛋白-1、NGF、骨结合素、抵抗素、TGFβ、TNFα、VEGF、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)和雌二醇。
58.权利要求54的方法,其中所述受试者是人。
59.权利要求54的方法,其中对受试者给予的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的量选自:约1g/天、约500mg/天、约250mg/天、约100mg/天、约50mg/天、约25mg/天、约10mg/天、约5mg/天、约3mg/天、约2mg/天、约1mg/天、约
0.75mg/天、约0.5mg/天、约0.1mg/天、约0.05mg/天和约0.01mg/天。
60.治疗超重或肥胖受试者的方法,该方法包括:
测定受试者的身体质量指数(BMI);和
给予有效地将受试者的BMI降至正常体重范围内的量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药。
61.权利要求60的方法,其中对受试者给予的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的量选自:约1g/天、约500mg/天、约250mg/天、约100mg/天、约50mg/天、约25mg/天、约10mg/天、约5mg/天、约3mg/天、约2mg/天、约1mg/天、约
0.75mg/天、约0.5mg/天、约0.1mg/天、约0.05mg/天和约0.01mg/天。
62.减少非-肿瘤组织的方法,该方法包括对有此需要的受试者给予有效减少非-肿瘤组织的量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药,其中给予的量基本上不减少肿瘤组织。
63.权利要求62的方法,其中对受试者给予的夫马洁林或其盐或酯的量选自:约1g/天、约500mg/天、约250mg/天、约100mg/天、约50mg/天、约25mg/天、约10mg/天、约5mg/天、约3mg/天、约2mg/天、约1mg/天、约0.75mg/天、约0.5mg/天、约0.1mg/天、约0.05mg/天和约0.01mg/天。
64.权利要求62的方法,其中非-肿瘤组织选自:脂肪组织、子宫内膜组织、良性息肉、肥大心脏组织、肥大肾组织、肥大前列腺组织和含有淀粉状蛋白沉积物的组织。
65.权利要求62的方法,其中所述受试者是人。
66.权利要求65的方法,其中所述受试者具有选自如下的身体质量指数的测量值:至
2 2 2
少约25kg/m、至少约30kg/m 和至少约40kg/m。
67.权利要求66的方法,其中受试者还具有超重-或肥胖-相关病症。
68.权利要求67的方法,其中超重-或肥胖-相关病症选自:心脏疾患、内分泌病症、肝病、呼吸病、骨骼病、精神异常、代谢紊乱和生殖障碍。
69.促进和维持非-肿瘤组织的减小的大小和/或生长水平的方法,该方法包括:
对有此需要的受试者给予第一种量的夫马洁林或其盐或酯,其可有效减小非-肿瘤组织的大小和/或生长;和
给予受试者第二种量的夫马洁林或其盐或酯,其可有效维持非-肿瘤组织的减小的大小和/或减少的生长水平;
其中给予的第一种和第二种量基本上不减少肿瘤组织。
70.权利要求69的方法,其中第一种和第二种剂量各自独立地选自:约1g/天、约
500mg/天、约250mg/天、约100mg/天、约50mg/天、约25mg/天、约10mg/天、约5mg/天、约
3mg/天、约2mg/天、约1mg/天、约0.75mg/天、约0.5mg/天、约0.1mg/天、约0.05mg/天和约0.01mg/天。
71.权利要求69的方法,其中非-肿瘤组织选自:脂肪组织、子宫内膜组织、良性息肉、肥大心脏组织、肥大肾组织、肥大前列腺组织和含有淀粉状蛋白沉积物的组织。
72.权利要求69的方法,其中所述受试者是人。
73.权利要求72的方法,其中所述受试者具有选自如下的身体质量指数的测量值:至
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少约25kg/m、至少约30kg/m 和至少约40kg/m。
74.权利要求73的方法,其中受试者还具有超重-或肥胖-相关病症。
75.权利要求74的方法,其中超重-或肥胖-相关病症选自:心脏疾患、内分泌病症、肝病、呼吸病、骨骼病、精神异常、代谢紊乱和生殖障碍。
76.减少非-肿瘤组织的方法,该方法包括:对有此需要的受试者给予至多约1g/天的量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药,其中给予的量在减少非-肿瘤组织方面是治疗有效的。
77.减少脂肪组织的方法,该方法包括:对有此需要的受试者给予有效减少脂肪组织的量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药,其中给予的量基本上不减少肿瘤组织。
78.权利要求77的方法,其中对受试者给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的量选自:约1g/天、约500mg/天、约250mg/天、约100mg/天、约50mg/天、约25mg/天、约10mg/天、约5mg/天、约3mg/天、约2mg/天、约1mg/天、约
0.75mg/天、约0.5mg/天、约0.1mg/天、约0.05mg/天和约0.01mg/天。
79.权利要求77的方法,其中所述受试者是人。
80.权利要求79的方法,其中所述受试者具有选自如下的身体质量指数的测量值:至
2 2 2
少约25kg/m、至少约30kg/m 和至少约40kg/m。
81.权利要求80的方法,其中受试者还具有超重-或肥胖-相关病症。
82.权利要求81的方法,其中超重-或肥胖-相关病症选自:心脏疾患、内分泌病症、肝病、呼吸病、骨骼病、精神异常、代谢紊乱和生殖障碍。
83.促进和维持脂肪组织的减小的大小和/或生长水平的方法,该方法包括:
对有此需要的受试者给予第一种量的夫马洁林或其盐或酯,其可有效减少脂肪组织的大小和/或生长;和
给予受试者第二种量的夫马洁林或其盐或酯,其可有效维持脂肪组织的减小的大小和/或减少的生长水平;
其中给予的第一种和第二种量基本上不减少肿瘤组织。
84.权利要求83的方法,其中第一种和第二种剂量各自独立地选自:约1g/天、约
500mg/天、约250mg/天、约100mg/天、约50mg/天、约25mg/天、约10mg/天、约5mg/天、约
3mg/天、约2mg/天、约1mg/天、约0.75mg/天、约0.5mg/天、约0.1mg/天、约0.05mg/天和约0.01mg/天。
85.权利要求83的方法,其中所述受试者是人。
86.权利要求85的方法,其中所述受试者具有选自如下的身体质量指数的测量值:至
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少约25kg/m、至少约30kg/m 和至少约40kg/m。
87.权利要求86的方法,其中受试者还具有超重-或肥胖-相关病症。
88.权利要求87的方法,其中超重-或肥胖-相关病症选自:心脏疾患、内分泌病症、肝病、呼吸病、骨骼病、精神异常、代谢紊乱和生殖障碍。
89.减少脂肪组织的方法,该方法包括:对有此需要的受试者给予至多约1g/天的量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药,其中给予的量减少脂肪组织。
90.肠溶药物制剂,包含:夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药;肠溶材料;及其药学可接受的载体或赋形剂。
91.权利要求90的制剂,还包含表面活性剂
92.权利要求90的制剂,其中夫马洁林或其盐或酯在制剂中的量约0.001μg-约1g。
93.权利要求90的制剂,其中夫马洁林或其盐或酯在制剂中的量选自:约1g、约
500mg、约250mg、约100mg、约50mg、约25mg、约10mg、约5mg、约3mg、约2mg、约1mg、约
0.75mg、约0.5mg、约0.1mg、约0.05mg和约0.01mg。
94.权利要求90的制剂,其中肠溶材料是在胃的酸性环境中基本上不溶且主要溶于肠液的聚合物
95.权利要求90的制剂,其中肠溶材料选自:醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP);羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP);聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP);醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS);醋酸-1,2,4-苯三酸纤维素;羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯;醋酸琥珀酸纤维素;醋酸六氢邻苯二甲酸纤维素;丙酸邻苯二甲酸纤维素;醋酸马来酸纤维素;醋酸丁酸纤维素;醋酸丙酸纤维素;甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物;丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物;甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物;甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵乙基丙烯酸酯共聚物;玉米醇蛋白;虫胶;
copal collophorium、EudragitL30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、KollicoatEMM30D,Estacryl 30D、Coateric和Aquateric及其混合物。
96.权利要求90的制剂,其中该制剂是选自片剂、胶囊、药片、粉末、颗粒、悬浮液和分散液的形式。
97.权利要求90的制剂,其中该制剂是单元剂量形式。
99.肠溶药物制剂,包含:夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药;直到pH至少约5.0才溶解的材料;及其药学可接受的载体或赋形剂。
99.肠溶药物制剂,包含:夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药;在胃的酸性环境中基本上不溶且主要溶于肠液的材料;及其药学可接受的载体或赋形剂。
100.肠溶药物制剂,包含:夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药;多种肠溶材料;及其药学可接受的载体或赋形剂。
101.权利要求100的制剂,其中每种肠溶材料在不同pH下溶解。
102.权利要求101的制剂,其中第一种肠溶材料在pH约5.5下溶解,第二种肠溶材料在pH约6.5下溶解,且第三种肠溶材料在pH约7.5下溶解。
103.权利要求100的制剂,其中第一种肠溶材料选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)和Coateric;且第二种肠溶材料选自Aquateric、Eudragit S100和FS30D。
104.治疗超重或肥胖受试者的方法,该方法包括对受试者给予权利要求90的肠溶药物制剂,由此导致体重减轻。
105.权利要求104的方法,其中所述受试者是人。
106.权利要求105的方法,其中所述受试者具有选自如下的身体质量指数的测量值:
2 2 2
至少约25kg/m、至少约30kg/m 和至少约40kg/m。
107.权利要求106的方法,其中所述受试者具有超重-或肥胖-相关病症。
108.权利要求107的方法,其中超重-或肥胖-相关病症选自:心脏疾患、内分泌病症、肝病、呼吸病、骨骼病、精神异常、代谢紊乱和生殖障碍。
109.治疗超重-或肥胖-相关病症的方法,该方法包括对受试者给予权利要求85的肠溶药物制剂,由此减轻、改善或消除超重-或肥胖-相关病症。
110.权利要求109的方法,其中所述受试者是人。
111.权利要求110的方法,其中所述受试者具有选自如下的身体质量指数的测量值:
2 2 2
至少约25kg/m、至少约30kg/m 和至少约40kg/m。
112.权利要求109的方法,其中超重-或肥胖-相关病症选自:心脏疾患、内分泌病症、肝病、呼吸病、骨骼病、精神异常、代谢紊乱和生殖障碍。
113.药物制剂,包含:夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药;和适合于口腔给药的药学可接受的载体。
114.权利要求113的制剂,还包含表面活性剂。
115.权利要求113的制剂,其中夫马洁林或其盐或酯在制剂中的量为约0.001微克-约1克。
116.权利要求113的制剂,其中夫马洁林或其盐或酯在制剂中的量选自:约1g、约
500mg、约250mg、约100mg、约50mg、约25mg、约10mg、约5mg、约3mg、约2mg、约1mg、约
0.75mg、约0.5mg、约0.1mg、约0.05mg和约0.01mg。
117.权利要求113的制剂,其中口腔给药选自经颊给药或舌下给药。
118.权利要求117的制剂,其中用于经颊给药或舌下给药的制剂是选自片剂、锭剂、糯米纸囊剂和软膏剂的形式。
119.权利要求118的制剂,其中片剂、锭剂或糯米纸囊剂中的载体是水溶性或水可分散的载体物质。
120.权利要求119的制剂,其中水溶性或水可分散载体物质选自多糖类、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷、纤维素衍生物、明胶及其混合物。
121.权利要求118的制剂,其中软膏剂中的载体选自白凡士林、聚乙二醇,花生油或纯化的芝麻油与蜂蜡的相容性混合物和聚乙烯和液体石蜡的相容性混合物。
122.权利要求113的制剂,其中该制剂是单元剂量形式。
123.治疗超重或肥胖受试者的方法,该方法包括对该受试者给予权利要求108的药物制剂,由此导致体重减轻。
124.权利要求123的方法,其中所述受试者是人。
125.权利要求124的方法,其中所述受试者具有选自如下的身体质量指数的测量值:
2 2 2
至少约25kg/m、至少约30kg/m 和至少约40kg/m。
126.权利要求125的方法,其中所述受试者具有超重-或肥胖-相关病症。
127.权利要求126的方法,其中超重-或肥胖-相关病症选自:心脏疾患、内分泌病症、肝病、呼吸病、骨骼病、精神异常、代谢紊乱和生殖障碍。
128.治疗超重-或肥胖-相关病症的方法,该方法包括对受试者给予权利要求108的药物制剂,由此减轻、改善或消除超重-或肥胖-相关病症。
129.权利要求128的方法,其中所述受试者是人。
130.权利要求129的方法,其中所述受试者具有选自如下的身体质量指数的测量值:
2 2 2
至少约25kg/m、至少约30kg/m 和至少约40kg/m。
131.权利要求128的方法,其中超重-或肥胖-相关病症选自:心脏疾患、内分泌病症、肝病、呼吸病、骨骼病、精神异常、代谢紊乱和生殖障碍。

说明书全文

治疗超重或肥胖受试者的方法

[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求在美国专利商标局于2008年11月14日提交的美国临时申请序列号US61/114,673和2008年7月18日提交的美国临时申请序列号US61/082,062的利益和优先权,将每篇文献各自的内容完整引入本文参考。发明领域
[0003] 本发明一般涉及治疗超重或肥胖受试者和治疗超重或肥胖相关病症的药物制剂和方法。
[0004] 发明背景
[0005] 据报道全世界有超过11亿人超重。据估计肥胖仅在美国就影响超过1亿人。在美国20岁以上的人群中有34%在临床上被视为肥胖。尽管超重或肥胖提出了问题(例如可动性的限制、紧密空间例如剧场或飞机座位的不适感、社交困难等),但是这些病症、特别是临床肥胖影响健康的其他方面,即与超重或肥胖相关、因其加剧或突发的疾病和其他不利健康病症。在美国据估计因与肥胖相关的病症导致的死亡数每年超过300,000人(O’Brien等人Amer J Surgery(2002)184:4S-8S;和Hill等人(1998)Science,280:1371)。
[0006] 没有治愈超重或肥胖的治疗方法。已经证实治疗超重或肥胖受试者的传统药物疗法例如5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、肠脂酶抑制剂或外科手术例如胃缝合器缝合术或胃囊带术提供短期益处,而复发率显著,并且还显示对患者的有害副作用
[0007] 更近来,已经研究了一些血管生成抑制剂例如TNP-470用于治疗肥胖(Rupnick等人US 6,306,819)。这些血管生成抑制剂是夫洁林(fumagillin)类似物或衍生物,夫马洁林是已知的烟曲霉(A.fumigatus)产生的真菌代谢物。因与对受试者给予夫马洁林相关的不利副作用和夫马洁林的差的生物利用度而研究和开发了夫马洁林类似物和衍生物,即夫马洁林显示快速代谢性降解和在血液中的不稳定平。
[0008] 例如,夫马洁林在传统上已经作为抗寄生虫药给予。以10mg-20mg、每日3次的剂量范围(30mg/天-60mg/天)对人给予夫马洁林以治疗阿米巴病(Seneca,Am.J.Digestive Dis.(1956)1:310-322)。还以60mg/天对人给予夫马洁林以治疗因Enteroctozoon bieneusi导致的肠微孢子虫病(Molina等人Engl J Med(2002)vol.34625:1963-1969)。以这些剂量给予夫马洁林已经导致患者发生血液病症(blood disorder)例如血小板减少症、白细胞减少和中性白细胞减少症(Molina等人Engl J Med(2002)vol.34625:1963-1969和Seneca,Am.J.Digestive Dis.(1956)1:310-322)。
[0009] 此外,已经研究夫马洁林作为抗癌药。33mg/kg/天的夫马洁林给予小鼠产生的副作用是严重的体重减轻,即消瘦(Ingbar等人(Nature(1990)348:555-557);还参见D’Amato等人(美国专利US 6,017,949)和BaMaung等人(美国专利US 6,323,228))。消瘦的特征在于脂肪组织降解和减少和瘦体重(lean body mass)(肌肉组织、骨和器官)。大量瘦体重的减少与过度肥胖的减轻不是任何疗法所期望的结果,更不必说针对超重或肥胖受试者的疗法。
[0010] 对治疗超重或肥胖的安全和有效的方法的需求并未得到满足。
[0011] 概述
[0012] 本发明的一个方面提供使用夫马洁林、烟曲霉醇(fumagillol)或夫马洁林(fumagillin ketone)或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药治疗肥胖的方法,而不诱导瘦体重减轻的副作用。因此,本发明的方法利用夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药在体重减轻中的效,而没有现有技术中报道的有害副作用(即消瘦)。
[0013] 在一个方面中,本发明的目的通过使用优选给药剂量实现。已经令人意外地发现,低剂量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药(与传统给药剂量相比,例如,减少肿瘤组织(neoplastic tissue))导致脂肪组织减少,而不显著减少肌肉(muscle mass)。典型剂量包括约1g/天-约0.01mg/天。其他典型剂量包括约500mg/天、约250mg/天,优选等于或小于约100mg/天、约50mg/天,更优选等于或小于约25mg/天、约10mg/天、约5mg/天、约3mg/天、约2mg/天、约1mg/天、约0.75mg/天、约0.5mg/天、约0.1mg/天和约0.05mg/天。其他剂量在考虑到本文公开的本发明原理时显而易见。
[0014] 在另一个方面中,本发明一般涉及治疗超重-或肥胖-相关病症或共存病(co-mobidity)的方法,其中对受试者给予有效减轻或消除共存病、但基本上不会改变瘦体重的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的量。典型并存病包括心脏疾患(cardiac disorders)、内分泌病症、呼吸病、肝病(hepatic disorders)、骨骼病(skeletal disorders)、精神异常、代谢性疾病、代谢紊乱、睡眠障碍和生殖障碍(reproductive disorders)。
[0015] 典型心脏疾患包括高血压、血脂异常、缺血性心脏病、心肌病、心肌梗塞、中、静脉血栓栓塞疾病(venous thromboembolic disease)和性高血压。典型内分泌病症包括成年人2型糖尿病和潜在的自身免疫型糖尿病。典型呼吸病包括肥胖-通气不足综合征、哮喘和阻塞性睡眠呼吸暂停。典型肝病是非酒精性脂肪肝。典型骨骼病包括背痛和承重关节的骨关节炎。典型代谢性疾病包括普-威综合征和多囊卵巢综合征。典型睡眠障碍包括睡眠呼吸暂停。典型生殖障碍包括性功能障碍、勃起功能障碍、不育、产科并发症和胎儿发育异常。典型精神异常包括与体重相关的抑郁和焦虑。
[0016] 本发明的另一个方面提供使用夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药治疗肥胖的方法,而不发生血液病症的副作用。因此,本发明的方法利用夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药在体重减轻中的效力,而没有现有技术中报道的有害副作用(即血液病症或消瘦)。
[0017] 在一个方面中,本发明的目的通过使用优选给药剂量实现。令人意外地发现,低剂量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药(与传统给药剂量相比,例如,治疗寄生虫感染或减少肿瘤组织)导致脂肪组织减少,而没有明显副作用即血液病症或消瘦。典型剂量包括约25mg/天-约0.01mg/天。其他优选剂量包括约10mg/天、约5mg/天、约3mg/天、约2mg/天、约1mg/天、约0.75mg/天、约0.5mg/天、约0.1mg/天和约0.05mg/天。其他剂量在考虑到本文公开的本发明原理时显而易见。
[0018] 在另一个方面中,本发明一般涉及治疗超重-或肥胖-相关病症或共存病的方法,其中夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的量有效减轻或消除受试者的共存病、但不会使其发展成血液病症。典型超重或肥胖相关病症如上所述。
[0019] 在另一个方面中,本发明提供治疗还患有超重或肥胖相关病症的超重或肥胖受试者的方法,通过给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与改善、阻止或消除超重-或肥胖-相关病症的药剂的组合来进行。本发明的方法利用夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药在体重减轻中的效力。此外,因为超重或肥胖与其他不利健康的病症或共存病相关,所以给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药在一些病例中产生了益处的改善、阻止了其发展,甚至消除了这些超重或肥胖相关病症或共存病。这种益处通过给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种预先已经证实治疗这些超重或肥胖相关病症的其他药剂的组合得以增加。这种联合治疗可以通过同时、相继或单独给予本发明方法的各成分实现。同时给药可以在单一制剂中或在单独的制剂中,无论是肠内的还是胃肠外的。
[0020] 典型的这种共存病如上所述。在与夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药联合给予的以治疗上述超重或肥胖相关病症或共存病的典型药剂包括:磺脲类;氯茴苯酸类;双胍类;噻唑啉二酮类;α-葡萄糖苷酶抑制剂;二肽基肽酶-4抑制剂;钠:葡萄糖共-转运蛋白抑制剂;11β羟肾上腺皮质甾酮脱氢酶1抑制剂;高血糖素样肽-1类似物或模拟物;髓袢利尿剂;保利尿药(potassium-sparing agents);外周药(peripheral agents);中枢α-激动剂;α-阻滞剂;β-阻滞剂;复合α-和β-阻滞剂;直接血管扩张剂;拮抗剂;二氢吡啶类;ACE抑制剂;血管紧张素II受体阻滞剂;肾素抑制剂溶解性环化物水解酶抑制剂;他汀类药物硝酸盐类;正性肌力药;利尿药;抗心律不齐药;血栓溶解剂;抗血小板剂;抗凝血药;钾;血管扩张剂;支气管扩张药、抗炎药、白三烯阻滞剂和抗-Ige剂;莫达非尼;抗氧化剂;胰岛素致敏物;肝保护剂、降脂剂(lipid-lowing agents);非甾类抗炎药;COX-2抑制剂;甾类(steroids);补药(supplements);磷酸二酯酶抑制剂;前列腺素E类似物;生物类;溴隐亭、促性腺素释放素(GnRH);GnRH激动剂;GnRH拮抗剂;他莫昔芬/诺瓦得士;促性腺素类;人绒毛膜促性腺素(HCG);人绝经期促性腺激素(HmG);孕酮;重组滤泡刺激激素(FSH);尿促卵泡素;促卵泡素α;促卵泡素β;人体生长激素(HGH);生长激素;减体重药(weight loss agents);合成雌激素和孕酮的联合用药;螺内酯;依氟酸;氯米芬;盐酸布比卡因;地诺前列酮PGE2;哌替啶HCl;亚化合物-叶酸-500/益补力-叶酸-500;哌替啶;马来酸甲麦新碱;罗哌卡因HCl;纳布啡HCl;羟吗啡酮HCl;缩宫素;地诺前列酮;利托君;氢溴酸东莨菪碱;枸橼酸舒芬太尼;催产药;5-羟色胺再摄取抑制剂;三环抗抑郁药;单胺氧化酶抑制剂;精神兴奋药;抗精神病药;情绪稳定剂;和苯二氮杂 类。
[0021] 在另一个方面中,本发明提供有利于和维持受试者体重减轻的方法,包括对该受试者给予有效导致受试者体重减轻的量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药;并且给予治疗有效量的减体重药物以维持受试者减轻的体重。典型减体重药包括5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂;去甲肾上腺素能再摄取抑制剂;选择性5-羟色胺再摄取抑制剂;和肠脂酶抑制剂。在一些实施方案中,减体重药选自奥利司他、西布曲明、去氧麻黄碱、苯丁胺、芬特明、安非他酮、安非拉酮、苯甲曲秦、苄非他明(benzphetermine)、普兰林肽、依泽那太、利拉鲁肽和妥泰。
[0022] 本发明的另一个方面提供治疗超重或肥胖受试者的方法,包括测定受试者与超重和肥胖相关的至少一种生物标志的水平;并且给予有效使受试者达到靶水平的量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药。本发明的方法允许对适合的受试者和在适合的时间给予适合剂量的量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药。这些方法的益处在于其精确性、效力、安全性和速度。
[0023] 典型生物标志包括体重、身体质量指数(Body Mass Index)(BMI)、腰/臀比(WHR)、血浆脂肪因子(adipokine)及其组合。典型脂肪因子包括降脂蛋白、脂连蛋白、血管紧张素II、BMP-9、组织蛋白酶类、雌激素、表皮生长因子、HB-EGF、橡胶蛋白(hevin)、HGF、IL-6、IL-8、瘦素、LIF、脂蛋白脂酶、M-CSF、金属硫蛋白-1、NGF、骨结合素、抵抗素、TGFβ、TNFα、VEGF、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)和雌二醇。
[0024] 本发明的另一个方面一般涉及对超重或肥胖受试者提供有效量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药以导致体重减轻的方法,该方法包括测定与受试者超重或肥胖相关的至少一种生物标志的水平;给予一定量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药;监测该生物标志的水平;并且基于该生物标志水平调整对受试者给予的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的量。
[0025] 本发明的另一个方面提供治疗超重或肥胖受试者的方法,包括测定受试者的身体质量指数(BMI);并且给予使受试者的BMI有效降至更正常体重范围内的量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药。
[0026] 本发明的另一个方面提供减少非肿瘤组织的方法,由此导致体重维持或体重减轻,而没有与减少肿瘤组织相关的副作用(例如消瘦)。因此,本发明的方法利用夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药用于维持体重或体重减轻的效力,而没有现有技术报道的有害副作用(例如消瘦)。
[0027] 在一个方面中,本发明的目的通过使用优选给药剂量实现。令人意外地发现,低剂量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药(与传统给药剂量相比,例如,用于减少肿瘤组织)导致非肿瘤组织减少,由此导致体重维持或体重减轻。典型剂量包括约1g/天-约0.01mg/天。其他典型剂量包括约500mg/天、约250mg/天,优选等于或小于约100mg/天、约50mg/天,更优选等于或小于约25mg/天、约10mg/天、约5mg/天、约3mg/天、约2mg/天、约1mg/天、约0.75mg/天、约0.5mg/天、约0.1mg/天和约0.05mg/天。其他剂量在考虑到本文公开的本发明原理时显而易见。
[0028] 非肿瘤组织的实例包括脂肪组织、子宫内膜组织、良性息肉、肥大心脏组织、肥大肾组织、肥大前列腺组织和含有淀粉状蛋白沉积物的组织。在一些实施方案中,减少意指减少非肿瘤组织的大小和/或生长。基本上减少肿瘤组织意指例如影响受试者约5%的肿瘤大小、影响受试者约3%的肿瘤大小或影响受试者约1%的肿瘤大小。
[0029] 在该方法的一些实施方案中,所述受试者具有选自如下的身体质量指数的测量2 2 2
值:至少约25kg/m、至少约30kg/m 或至少约40kg/m。该受试者可能还患有如上所述的超
2
重或肥胖相关病症或共存病。在一些实施方案中,受试者具有35kg/m 的BMI和一种或多种如上所述的与肥胖相关的病症或共存病。
[0030] 此外,体重是生理控制参数并且超重或肥胖可以被视为慢性病。因此,本发明的另一个方面一般涉及促进和维持非肿瘤组织减少的大小和/或生长水平的方法,该方法包括对有此需要的受试者给予有效减小非肿瘤组织的大小和/或生长的第一种量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药;并且对该受试者给予有效维持非肿瘤组织的大小和/或生长水平的第二种量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药;使得所给予的第一种和第二种量基本上不会减少肿瘤组织。
[0031] 本发明的另一个方面提供肠溶(enteral)药物制剂,其包含夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药,由此利用如下发现:夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药显示在小肠内的大幅度吸收特性。因此,本发明的制剂改善夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的生物利用度以利用该分子减体重的效力。
[0032] 如下文所提供的,夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药在本发明制剂中的优选量的范围在约0.001μg-约1g。特别地,夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的量在约0.01mg-约750mg、约0.05mg-约500mg、约0.5mg-约250mg、约1mg-约100mg、约10mg-约75mg或约20mg-约
50mg是有用的。在具体的实施方案中,每日剂量在约0.1mg-约1mg、约0.2mg-约2mg、约
0.3mg-约3mg、约0.4mg-约4mg或约0.5-约5mg。
[0033] 为了改善夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的生物利用度,本发明的制剂还包含肠溶材料。该肠溶材料可以是聚合物,其基本上不溶于胃的酸性环境且主要溶于肠液。典型肠溶材料包括:醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP);羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP);聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP);醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS);醋酸-1,2,4-苯三酸纤维素;羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯;醋酸琥珀酸纤维素;醋酸六氢邻苯二甲酸纤维素;丙酸邻苯二甲酸纤维素;醋酸马来酸纤维素;醋酸丁酸纤维素;醋酸丙酸纤维素;甲基甲基丙烯酸(methylmethacrylic acid)和甲基丙烯酸甲酯的共聚物;丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物;甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物;甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵乙基丙烯酸酯(chlorotrimethylammonium ethyl acrylate)共聚物;玉米醇蛋白;虫胶;copal collophorium、Eudragit L30D55、Eudragit FS30D,Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric和Aq uateric及其混合物。
[0034] 本发明的制剂还可以包括表面活性剂,其有助于夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药摄取进入肠粘膜。可以以片剂、胶囊、药片(troche)、粉末、颗粒、悬浮液和分散液(dispersion)的形式给予制剂。在一些实施方案中,制剂是单位剂型(unit dosage)的形式。
[0035] 本发明的另一个方面提供肠溶药物制剂,包含夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药;直到pH至少约5.0才溶解的材料;及其药学可接受的载体或赋形剂。本发明的另一个方面提供肠溶药物制剂,包含夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药;基本上不溶于胃的酸性环境且主要溶于肠液的材料;及其药学可接受的载体或赋形剂。
[0036] 本发明的另一个方面提供肠溶药物制剂,包含夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药;多种肠溶材料;及其药学可接受的载体或赋形剂。在相关的实施方案中,肠溶材料各自在不同pH溶解。例如,第一种肠溶材料在pH约5.5溶解,第二种肠溶材料在pH约6.5溶解,且第三种肠溶材料在pH约7.5溶解。
[0037] 本发明的另一个方面提供治疗超重或肥胖受试者的方法,包括对受试者给予上述肠溶药物制剂之一,由此导致体重减轻。
[0038] 在另一个方面中,本发明一般涉及治疗超重-或肥胖-相关病症或共存病的方法,通过给予上述肠溶药物制剂之一来进行,以有效减轻、改善或消除共存病。典型的这种共存病如上所述。
[0039] 本发明的另一个方面提供口腔药物制剂,其包含夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药,特别是用于经颊(buccal)和舌下给药的制剂,其绕过胃肠道吸收且然后经静脉进入肝并且进行首过代谢。因此,本发明的制剂改善了夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的生物利用度,其利用该分子在体重减轻中的效力。
[0040] 如下所述,夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药在本发明制剂中的优选量在约0.001μg-约1g的范围。特别地,夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的量在约0.01mg-约750mg、约0.05mg-约500mg、约0.5mg-约250mg、约1mg-约100mg、约10mg-约75mg或约20mg-约50mg是有用的。在具体的实施方案中,每日剂量在约0.1mg-约1mg、约0.2mg-约2mg、约0.3mg-约3mg、约0.4mg-约4mg或约0.5-约5mg。
[0041] 本发明提供包含适合于口腔给药的药学可接受的载体或赋形剂的制剂。特别地,本发明提供用于舌下给药的包含药学可接受的载体或赋形剂的制剂。用于经颊给药或舌下给药的制剂可以是片剂、锭剂、糯米纸囊剂(wafer)或软膏剂的形式。
[0042] 在制剂是片剂、锭剂或糯米纸囊剂形式的实施方案中,载体是水溶性或水可分散性的载体材料。典型的水溶性或水可分散的载体材料包括多糖类、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷、纤维素衍生物、明胶及其混合物。在制剂是软膏剂形式的实施方案中,其载体或赋形剂包括白凡士林、聚乙二醇,花生油或纯化芝麻油与蜂蜡的相容性混合物或聚乙烯和液体石蜡的相容性混合物。本发明的制剂还可以包括表面活性剂,其有助于夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药摄取进入口腔粘膜。在一些实施方案中,制剂是单位剂型的形式。
[0043] 本发明的另一个方面提供治疗超重或肥胖受试者的方法,包括对该受试者给予上述药物制剂之一,由此导致体重减轻。
[0044] 在另一个方面中,本发明一般涉及治疗超重-或肥胖-相关病症或共存病的方法,通过给予上述药物制剂之一来进行,以有效减轻、改善或消除共存病。典型共存病如上所述。
[0045] 本发明的上述和其他目的、特征和优点从如下更具体描述的一些本发明实施方案和附图中显而易见。
[0046] 附图简述
[0047] 图1是显示不同剂量夫马洁林和TNP-470结合脂肪组织中的MetAP-2的棒形图。将数据表示为未结合(游离)MetAP-2的百分比。
[0048] 图2是显示在30天时间段内口服给予不同剂量夫马洁林对小鼠体重的影响的线性图。将数据表示为预研究体重的百分比。
[0049] 图3是显示在30天时间段内口服给予不同剂量夫马洁林对小鼠体重的影响的棒形图。将数据表示为按克计的小鼠平均体重。
[0050] 图4是显示在30天时间段内口服给予不同剂量夫马洁林对小鼠食物摄入的影响的线性图。将数据表示为按克计的小鼠平均累积食物摄入。
[0051] 图5是显示在14天时间段内口服和皮下给予不同剂量夫马洁林对小鼠体重的影响的棒形图。将数据表示为按克计的小鼠平均体重。
[0052] 图6是显示在47天时间段内口服给予夫马洁林对小鼠体重的影响的线性图。将数据表示为按克计的小鼠平均体重。
[0053] 图7是显示在47天时间段内口服给予夫马洁林对小鼠食物摄入的影响的线性图。将数据表示为按克计的平均累积食物摄入。
[0054] 图8是显示如通过NMR测定的因给予不同剂量夫马洁林导致的脂肪改变和瘦体重(lean mass)改变百分比的棒形图。
[0055] 图9是显示夫马洁林对肥胖型小鼠和瘦型小鼠的影响的线性图。将数据表示为按克计的平均体重。
[0056] 图10是显示在8小时时间段内以胶囊形式口服给予的夫马洁林的吸收特性的线性图。将数据表示为夫马洁林的浓度(mg/ml)。
[0057] 图11是显示在8小时时间段内夫马洁林在大鼠小肠中的吸收特性的线性图。将数据表示为夫马洁林的浓度(mg/ml)。
[0058] 图12是显示夫马洁林对大鼠白细胞计数的影响的线性图。将数据表示为白细胞/μL。
[0059] 图13是显示夫马洁林对大鼠淋巴细胞计数的影响的线性图。将数据表示为淋巴细胞/μL。
[0060] 图14是显示夫马洁林对大鼠中性白细胞计数的影响的线性图。将数据表示为中性白细胞/μL。
[0061] 图15是显示夫马洁林对瘦素(leptin)水平影响的棒形图。将数据表示为mg/ml的瘦素。
[0062] 详细描述
[0063] 在一些实施方案中,本发明提供减少超重受试者脂肪组织、而基本上不减少瘦体重的方法。就本发明的目的而言,基本上减少的瘦体重是与治疗前水平相比肌肉组织减少约8%、约6%、约4%、约2%或约1%。受试者可以是人或其他哺乳动物例如陪伴动物(companion animal)(例如猫或狗)。
[0064] 在其他实施方案中,本发明提供减少超重受试者脂肪组织、而不导致受试者发生血液病症的方法,所述血液病症例如血小板减少症、白细胞减少症或中性白细胞减少症。
[0065] 在其他实施方案中,本发明提供减少非-肿瘤组织例如脂肪组织、子宫内膜组织、良性息肉、肥大心脏组织、肥大肾组织、肥大前列腺组织和含有淀粉状蛋白沉积物的组织的方法,由此导致维持超重或肥胖受试者体重或体重减轻,而基本上不减少肿瘤组织。
[0066] 本发明部分基于如下发现:使用夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药预防血管发生,减少非-肿瘤组织的大小或预防非-肿瘤组织的生长,由此导致维持受试者体重或体重减轻。血管发生(也称作新生血管化)是一种过程,通过该过程形成新血管且其特征在于内皮细胞和平滑肌细胞浸润进入微环境。血管发生过程牵涉母体血管的管壁蛋白水解的降解,使得毛细管芽形成,然后是内皮细胞在微环境中迁移、增殖、成熟和募集周围内皮细胞和/或血管平滑肌细胞,以支持内皮导管(Pathologic Basis of Disease第6版Cotran,Kurnar和Collins,Saunders,Philadelphia,1999)。持续性血管发生可以促成许多疾病状态例如肥胖。
[0067] 肥胖和超重意指与瘦体重成比例的脂肪过量。过量的脂肪蓄积与脂肪组织细胞大小(肥大)和数量(增生)增加相关。根据绝对重量、体重:身高的比、皮下脂肪分布和社会和美感标准以不同方式测量肥胖。体脂肪(body fat)的常用测量值是身体质量指数(BMI)。BMI意指体重(以千克表示)与身高的平方(以米表示)之比。可以使用如下公式精确地计算身体质量指数:
[0068]2 2
[0069] 根据美国疾病预防和控制中心(CDC),超重的成年人具有25kg/m-29.9kg/m 的2 2
BMI,肥胖的成年人具有30kg/m 或更高的BMI。40kg/m 或更高的的BMI预示病态肥胖或
2
过度肥胖。35kg/m 的BMI和一种或多种肥胖-相关病症或共存病也预示受试者需要治疗。
对儿童而言,超重和肥胖的定义要考虑到年龄和性别对体脂肪产生影响。
[0070] BMI无法解释如下事实:过量脂肪可以选择性出现在身体不同部位并且脂肪组织发育可能对身体一些部位而不是身体的其他部位的健康更具危险性。例如,″向心性肥胖″典型地与″苹果形″身体相关,由于尤其是腹部区域(包括腹部脂肪和内脏脂肪)中的过度肥胖导致,并且携带比″周围肥胖″更高危险的共存病,典型地与由于尤其是髋上过度肥胖导致的″梨形″身体相关。测量腰/臀围比(WHR)可以用作向心性肥胖的指示物。预示向心性肥胖的最小WHR已经以不同方式设定,且如果是女性,则向心性肥胖成年人典型地具有约0.85或更高的WHR,而如果是男性,则约为0.9或更高的WHR。
[0071] 解释过度脂肪组织与瘦体重之比的确定受试者是超重还是肥胖的方法包括得到受试者的身体组成。可以通过测定身体上多个位置例如腹部区域、肩胛下区、臂、臀和大腿上的皮下脂肪厚度得到身体组成。然后将这些测量值用于评估总的体脂肪,其中具有约4个百分点的误差界限。另一种方法是生物电阻抗分析(BIA),其使用通过身体的电流电阻以评估体脂肪。另一种方法使用大罐水测量身体浮力。体脂肪增加导致浮力增大,而肌肉块增大导致下沉的趋势。
[0072] 研究超重或肥胖受试者中非-肿瘤组织例如脂肪组织血管生成的方面揭示出生长依赖于维管联结发育。新形成的脂肪组织需要持续血管发生以便进一步生长和发育(Wasserman(1965)The development of adipose tissue.:Handbook of Physiology.Vol5.Renold A.,Cahill G.,(eds.).Washington,D.C.Am Physiol Soc.pp.87-100)。不受任何具体理论或作用机制限制,认为脂肪组织发育(脂肪形成)依赖于血管发生,即微循环单元形成和发育的过程(微循环单元包括动脉、小静脉、毛细血管、淋巴管和间质组织,且还包括红细胞、白细胞和血浆成分),即它将发育组织连接至循环系统。因此,抗血管生成化合物例如夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药可以有效减少非-肿瘤组织,由此导致受试者体重减轻。
[0073] 为了使用夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药作为有效减少非-肿瘤组织例如脂肪组织的疗法,而不对受试者产生不利影响,应以不产生与使用夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药相关的副作用例如血液病症或消瘦的剂量给予该化合物以减少肿瘤组织例如脂肪组织。
[0074] 血液病症意指血液疾病或障碍,例如血小板减少症、白细胞减少症和中性白细胞减少症。血小板减少症是存在相对低数量的血小板即血液中有助于血凝块的细胞的血液病3
症。一般而言,在人体中,正常血小板计数在约150,000个血小板/mm-约450,000个血小
3
板/mm。血小板减少症的症状包括擦伤、出血(特别是鼻出血或口腔内出血)和疹。当血
3
小板计数低于约50,000个血小板/mm 血液时,因相对小的创伤就可能发生出血。然而,最
3 3
严重的出血风险一般直到血小板计数低于10,000个血小板/mm-20,000个血小板/mm 时才发生。在这些极低水平,出血可以在没有任何损伤的情况下发生。
[0075] 血小板减少症典型地被分成三种低血小板病因:骨髓中血小板产生低;血流中(血管内)血小板破坏增加;和脾或肝中(血管外)血小板破坏增加。牵涉骨髓中低产出的障碍包括再生障碍性贫血、骨髓中的癌症、骨髓中的感染和药物。
[0076] 白细胞减少症是意指血液中循环白细胞(白血球)数量减少的血液病症。正常总3 3
的白细胞计数约为4500个白细胞/mm-约10,000个白细胞/mm。受试者被诊断为白细胞
3
减少症,条件是血液中其总白细胞计数降至4000个白细胞/mm 以下。由于白细胞的主要
3
功能在于抗感染,因此这些细胞数量的下降(例如低于2,500个白细胞/mm)可以将受试者置于增加的感染风险中。白细胞减少症可以因感染,例如病毒感染和HIV;自身免疫病,例如狼疮;一些药物,尤其是化疗中使用的那些药物和一些抗生素;放疗;和骨髓疾病,例如白血病或骨髓增生异常综合征引起。
[0077] 中性白细胞减少症是意指中性粒细胞(一种白细胞类型)数量异常低的血液病3 3
症。正常中性白细胞计数约为约1500个中性白细胞/mm-约7000个中性白细胞/mm。三个一般指导原则用于分类中性白细胞减少症的严重性(基于在细胞中测定的每微升血液中的绝对中性白细胞计数(ANC)):轻度中性白细胞减少症,绝对ANC计数为约1000个中性
3 3
白细胞/mm-约1500个中性白细胞/mm ;中度中性白细胞减少症,绝对ANC计数为约500
3 3
个中性白细胞/mm-约1000个中性白细胞/mm ;和重度中性白细胞减少症,绝对ANC低于
3
约500个中性白细胞/mm。
[0078] 中性白细胞一般占循环白细胞的约50%-约70%并且通过破坏血浆中的细菌用充当抗感染的主要防御手段。具有中性白细胞减少症的患者更易感细菌感染,可能发展成中性白细胞减少症性脓毒症。中性白细胞减少症典型地被分成三种病因:骨髓中产生减少、破坏增加和边缘化或死骨形成。
[0079] 肿瘤组织(癌症或瘤形成)是特征在于细胞生长和细胞分裂失去调节的组织。癌症包括在来源于内胚层和外胚层的组织中产生的肿瘤的癌和来源于中胚层的肉瘤(Darnell,J.,Molecular Cell Biology,Third Ed.,W.H.Freeman,NY,1990)。已经将夫马洁林作为抗癌药研究,然而,中断夫马洁林作为抗癌药的开发是因为报道的不利副作用。例如,对小鼠给予33mg/kg/天剂量的夫马洁林治疗癌症产生的副作用是严重的体重减轻,即消瘦(Ingbar等人(Nature(1990)348:555-557;另外参见D’Amato等人(美国专利US
6,017,949)和BaMaung等人(美国专利US 6,323,228))。
[0080] 消瘦的特征在于除脂肪组织之外大量的瘦体重(肌肉组织、骨和器官)降解和减轻。瘦体重意指细胞、身体水份、肌肉、骨和其他身体器官例如心脏、肝和肾的结构和功能元件。尽管体重减轻可能牵涉脂肪减少与肌肉或流体的轻度减少,但是维持健康目的的体重减轻的目的应在于减少脂肪,同时保持瘦体重。消瘦牵涉低于正常和/或健康水平的体重减轻且在一些方面体重减轻无法控制。
[0081] 治疗-诱导的消瘦可能作为一些药物的副作用发生。高剂量的磺胺药、抗分支杆菌药和其他药物与食欲缺乏和随后的消瘦相关。瘦体重大量减少可以导致各种疾病。Schaafsma(Current Topics in NutraceuticalResearch(2006)ISSN 1540-75354(2):
113-121)。与瘦体重减轻相关的健康问题包括抗感染困难、骨质疏松症、肌肉强度减小、体温调节困难、甚至死亡风险增加。
[0082] 本发明提供天然产物夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的给药,其产生减少非-肿瘤组织例如脂肪组织的期望的效果,而不具有充分特征(well-characterized)的副作用,例如发生血液病症或瘦体重减轻。夫马洁林意指所有立体异构体并且可以由如下结构表示:
[0083]
[0084] 在一些实施方案中,夫马洁林具有如下结构:
[0085]
[0086] 在一些其他实施方案中,夫马洁林具有如下结构:
[0087]
[0088] 夫马洁林作为培养物编号NRIU2319寄存在Northern Regional Research Laboratory的Fermentation Division。从培养基中分离夫马洁林的方法如美国专利US2,652,356和Hanson等人Bacteriol.(1949)58:527所示。夫马洁林的酸提取的实例如美国专利US 2,898,268所示。制备夫马洁林的方法如Picoul等人(Pure Appl.Chem.,(2003)75:235-249)所示。夫马洁林也可以商购,例如购自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)。
[0089] 夫马洁林具有羧酸部分并且可以以游离酸形式给予。或者,可以通过使夫马洁林游离酸与适合的碱反应制备盐。药学可接受的盐示例性地包括那些使用如下碱制备的盐:氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、benzathene、甜菜碱、铋、氢氧化钙、胆碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)乙醇、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、氢氧化钠、Tris、赖氨酸、二环己基胺、三乙醇胺、氢氧化锌、二环己基胺或任意其他电子对供体(如Handbook of Pharmaceutical Salts,Stan & Wermuth中所述,VHCA和Wiley,Uchsenfurt-Hohestadt Germany,2002)。可以通过使夫马洁林或烟曲霉醇与适合的酸在文献(Houben-Weyl第4版,1952,Methods of Organic Synthesis)中所示的标准酯化条件下反应制备本发明的酯类。
或者,可以通过使醇与酰氯反应形成酯类。适合的夫马洁林酯类包括甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸丙酯和丁酸甲酯。
[0090] 烟曲霉醇意指所有立体异构体并且可以由如下结构表示:
[0091]
[0092] 在一些实施方案中,烟曲霉醇具有如下结构:
[0093]
[0094] 在一些实施方案中,烟曲霉醇具有如下结构:
[0095]
[0096] 制备烟曲霉醇的方法如Picoul等人(Pure Appl.Chem.,(2003)75:235-249)所示。烟曲霉醇也可以商购,例如,购自Medivet(Covington,LA)。
[0097] 夫马洁林酮意指所有立体异构体并且可以由如下结构表示:
[0098]
[0099] 在一些实施方案中,夫马洁林酮具有如下结构:
[0100]
[0101] 在一些实施方案中,夫马洁林酮具有如下结构:
[0102]
[0103] 制备夫马洁林酮的方法如Picoul等人(Pure Appl.Chem.,(2003)75:235-249)所示。夫马洁林酮也可以商购,例如,购自Medivet(Covington,LA)。
[0104] 可以使用有效治疗超重或肥胖受试者、而基本上不减少受试者瘦体重的任意量和任意给药途径给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药。因此,本文所用的表述“有效治疗超重或肥胖受试者的量”意指足够有益地导致体重减轻而基本上不减少受试者瘦体重的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的量。
[0105] 调整剂量和给药以提供足够水平的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药以诱导或维持期望的效果。可以考虑到的其他因素包括疾病状态的严重性,例如超重、肥胖或病态肥胖;患者年龄和性病;膳食、给药时间和频率;给药途径;药物组合;反应敏感性;和对疗法的耐受性/响应。可以每小时1次、每1小时2次、每3-4小时1次、每日1次、每日2次、每3-4日1次、每周1次或每2周1次给予长效药物组合物,这取决于特定组合物的半衰期和清除率。
[0106] 可以通过标准制药方法测定夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的治疗效力和毒性。例如,可以通过最低有效剂量或NOAEL(未观察到的不利反应水平)测定治疗效力和毒性。或者,可以测定细胞培养物或实验动物中的ED50(剂量是在50%群体中治疗有效的)和LD50(该剂量是使50%群体致死的)。毒性与治疗效果的剂量比是治疗指数并且可以表示为LD50/ED50之比。优选显示大治疗指数的药物组合物。
[0107] 优选将本发明的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药配制成易于给药和剂量均匀的单位剂型。一般而言,本发明组合物的总每日应用由主治医师在合理医学判断范围内决定。最初可以在如本文提供的细胞培养试验或动物模型、通常是小鼠中评估治疗有效剂量,还可能从大鼠、兔、狗、猴子或猪中评估治疗有效剂量。本文提供的动物模型也用于达到期望的浓度和总给药剂量范围和给药途径。这种信息然后可以用于确定用于人体的有用剂量和给药途径。
[0108] 例如,使用美国食品与药品监督管理局(FDA)在其″Guidance for Industry:Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers″(FDA,2005年7月)中提供的以mg/kg计的将鼠类转化成人体给药剂量的12.3的标准除数,3mg/kg/天的鼠类剂量转变成用于超重的80kg成年人的约20mg的每日剂量,就肥胖的100kg成年人而言每日剂量约25mg。同样,使用同一除数,约0.01mg/kg/天的鼠剂量可以转化成用于80-100kg人体受试者的约
0.06mg-约0.08mg的每日剂量。
[0109] 夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的每日剂量可以在宽范围内改变,例如约1g/天、500mg/天、约250mg/天、约100mg/天、约50mg/天、约25mg/天、约10mg/天、约5mg/天、约3mg/天、约2mg/天、约1mg/天、约0.75mg/天、约0.5mg/天、约0.1mg/天、约0.05mg/天和约0.01mg/天。
[0110] 单元剂量(unit dosage)典型地包含约0.001毫克-约500毫克的活性成分,优选约0.1毫克-约100毫克的活性成分,更优选约1.0毫克-约10毫克的活性成分。药物的有效量通常以约0.0001mg/kg-约25mg/kg体重/天的剂量水平提供。例如,该范围在约0.001-10mg/kg体重/天或约0.001mg/kg-1mg/kg体重/天。
[0111] 治疗可以持续期望的长时间段或短时间段。可以以例如每日1-4次或更多次的方案给予组合物。适合的治疗期限可以是,例如,至少约1周、至少约2周、至少约1个月、至少约6个月、至少约1年或不确定。治疗期限在期望的结果例如体重减轻目标得以实现时终止。治疗方案可以包括矫正期,在此过程中,给予足以提供过度肥胖减轻的剂量的夫马洁林,然后是维持期,在此过程中,给予足以预防过度肥胖复发的较低夫马洁林剂量。适合的维持剂量可能在本文提供的剂量范围的较低部分发现,但矫正和维持剂量易于由本领域技术人员在不经过度实验的情况下基于本文公开的内容对个体受试者建立。
[0112] 作为使用适合的药学可接受的载体以期望的剂量配制,对人和其他哺乳动物(例如猫、狗或其他兽医(vetinary)动物)经静脉内或局部例如眼、肺、鼻、经颊、口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内或腹膜内给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药。
[0113] 就肺部(例如支气管内)给药而言,可以使用常用赋形剂配制夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药,以制备细粉或可雾化液体形式的可吸入组合物。
[0114] 就眼部给药而言,可以使用常用赋形剂将夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药配制成滴眼液或眼植入物形式。在滴眼液中有用的赋形剂是粘度剂(viscosifying agent)或胶凝剂,其通过经改善的眼内保留将流泪最小化。
[0115] 用于口服或其他全身给药的液体剂型包括、但不限于药学可接受的乳剂、微乳、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除活性剂外,液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂,例如,水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂,例如乙醇、异丙醇、酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯类及其混合物。除惰性稀释剂外,经眼、口服或其他可全身递送的组合物还可以包括佐剂,例如湿润剂、和乳化剂和助悬剂。
[0116] 用于本发明药物组合物局部或透皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性剂在无菌条件下与药学可接受的载体混合并且可能需要任意需要的防腐剂或缓冲剂。例如,使用含水滴剂、合剂、乳剂或霜剂实现经皮给药途径。
[0117] 透皮贴剂具有提供活性成分受控递送至身体的附加优点。这种剂型可以通过将化合物溶于或分散于适合的介质制备。吸收促进剂还可以用于增加化合物通过皮肤的通量(flux)。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中控制速率。可注射制剂,例如,可以根据本领域公知、使用适合的分散剂或湿润剂和助悬剂配制无菌可注射水性或油状悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒性胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳剂,例如,作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物(vehicles)和溶剂有水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外,常规上采用无菌的、不挥发油作为溶剂或悬浮介质。
[0118] 为了该目的,可以采用任何温和的不挥发油,包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外,在注射剂的制备物中也可以使用脂肪酸,例如油酸。可注射制剂可以这样进行灭菌,例如通过细菌截留性滤器过滤,或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂,可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。为了延长活性剂的作用,经常需要延缓药剂在皮下或肌内注射后的吸收。这可以将活性剂溶于或混悬于油媒介物中来实现。可注射的储库(depot)形式是这样制备的,在生物可降解的聚合物中,例如聚交酯-聚乙醇酸交酯,生成药剂的微囊基质。根据活性剂与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性,可以控制活性剂的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将药剂包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
[0119] 直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂,它们可以这样制备,将本发明活性剂与适合的无刺激性赋形剂或载体混合,例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡,它们在环境温度下是固体,但是在体温下是液体,因此在直肠或阴道腔中融化,释放出活性剂。或者,可以通过在将内窥镜插入受试者直肠后从内窥镜腔中释放给予本发明的制剂。
[0120] 使用任意适合的本领域公知的方法制备口服剂型例如胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。例如,参见Remington′s Pharmaceutical Sciences,第18版,A.Gennaro,Ed.,Mack Pub.Co.(Easton,PA 1990),89-91章,将该文献引入本文参考。典型地,将夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与肠溶材料混合并且压制成片剂。可以通过将肠溶材料与夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药以及任意其他用于压片或胶囊粒(beadles)的填充的赋形剂合并、使用例如湿法制粒技术或直接压制方法以形成均匀颗粒,来制备口服剂型。
[0121] 或者,可以在制备颗粒后将夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与颗粒混合。然后干燥含有或不含夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的湿颗粒团,并且使用适合的过筛装置过筛以得到粉末,然后可以根据需要将其填充入胶囊或压制成片剂或胶囊形片剂。
[0122] 更具体地说,在湿法制粒中,在行星式拌和机、高剪切混合器或流化床制粒机中用制粒流体(例如异丙醇、乙醇和水)将夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药和肠溶材料以及其他成分制粒。在制粒流体或干燥成分混合物中可以包含粘合剂。用烘箱或流化床干燥器干燥来湿颗粒,然后通过适合的筛过筛,得到自由流动的颗粒。可以将得到的颗粒与适合的润滑剂和助流剂掺合,在旋转压片机上使用适合的工具将润滑的颗粒压制成片剂。
[0123] 在直接压制方法中,将夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药、肠溶材料和其他成分通过不锈筛例如40目不锈钢筛过筛。然后将过筛的物质添加到适合的掺合机上并且掺合约10分钟,用强力搅棒掺合约3分钟。然后在旋转压片机上使用适合的工具将掺合物压制成片剂。
[0124] 或者,可以将本发明制剂掺入咀嚼片、可压碎片、在口腔中快速溶解的片剂或漱口剂。包含肠溶包衣颗粒的咀嚼片剂是制药领域公知的(例如,参见教科书″Pharmaceutical dosage form--tablets″Vol.1 H ALieberman等人编辑,Marcel Dekker,Inc.(1989)。可压碎片是具有相同体外和体内性能而且与物理完整性无关的常规片剂,即片剂可以压碎并且作为粉末给药,例如在苹果酱上或与水混合并且注入鼻胃或空肠造口术导管。可以使用制药领域公知的片剂制备方法制备可压碎片剂。包含包衣颗粒的速溶片描述在例如美国专利US 6,596,311中。
[0125] 口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中,将活性剂与至少一种惰性的、药学可接受的赋形剂或载体混合,例如柠檬酸钠或磷酸二钙,和/或a)填充剂或增充剂,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和酸,b)粘合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶,c)润湿剂,例如甘油,d)崩解剂,例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠,e)溶解阻滞剂,例如石蜡,f)吸收促进剂,例如季铵化合物,g)湿润剂,例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯,h)吸收剂,例如高岭土膨润土,和i)润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。其他试剂包括色素、着色剂、稳定剂、增塑剂和助流剂。
[0126] 也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂,胶囊所用赋形剂例如乳糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以使用包衣和外壳,例如肠溶衣、释放控制包衣和药物配制领域熟知的其他包衣制备。在这种固体剂型中,可以将活性剂与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖或淀粉混合。作为正常实践,这种剂型还可以包含其他非惰性稀释剂的物质,例如压片润滑剂和其他压片助剂,例如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊、片剂和丸剂而言,剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选包含遮光剂并且还可以具有它们仅释放活性剂或优选在肠道一些部分任选以延迟方式释放药剂的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
[0127] 除超重或肥胖外,受试者还可以具有超重-或肥胖-相关共存病,即与超重或肥胖相关、因其加剧或突发的疾病和其他不利健康情况。因为超重或肥胖与其他不利健康情况或共存病相关,所以给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药在这些超重或肥胖相关病症或共存病改善、阻止其发展或在一些病例中甚至消除它们的方面中产生了益处。这种益处因给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少另一种药剂的组合而得以增加,所述另一种药剂预先已经显示治疗这些超重或肥胖相关病症。
[0128] 例如,2型糖尿病与肥胖相关。2型糖尿病的一些并发症例如残疾和早产儿死亡可以通过持续体重减轻得以预防、改善或消除(Astrup,A.Pub Health Nutr(2001)4:499-515)。为治疗2型糖尿病给予的药剂包括磺脲类(例如氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲);氯茴苯酸类(例如瑞格列奈和那格列奈);双胍类(例如二甲双胍);噻唑啉二酮类(罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮);和α-糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖和Meglitol)。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致体重减轻并且与单独给予这些药剂之一相比,提供受试者2型糖尿病改善、阻止其发展或消除它的益处增加。
[0129] 已经将心脏疾病和病症例如高血压、血脂异常、缺血性心脏病、心肌病、心肌梗塞、中风、静脉血栓栓塞疾病和肺性高血压与超重或肥胖联系起来。例如,已经将高血压与肥胖联系起来,因为过量脂肪组织分泌通过肾来作用的物质,从而导致高血压。另外,因肥胖而一般存在较高量的胰岛素产生(因过量的脂肪组织)并且这种过量的胰岛素也升高血压。高血压的主要治疗选择在于体重减轻。
[0130] 为治疗高血压给予的药剂包括氯噻酮;氢氯噻嗪;吲达帕胺、美托拉宗;髓袢利尿剂(例如布美他尼、依他尼酸、呋塞米、呋喃苯胺酸、托拉塞米);保钾利尿药(例如盐酸阿米洛利、螺内酯和氨苯蝶啶);外周药(例如利血平);中枢α-激动剂(例如盐酸可乐定、胍那苄醋酸盐、盐酸胍法辛和甲基多巴);α-阻滞剂(例如甲磺酸多沙唑嗪、盐酸哌唑嗪和盐酸特拉唑嗪);β-阻滞剂(例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、富马酸比索洛尔、盐酸卡替洛尔、酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、纳多洛尔、硫酸喷布洛尔、吲哚洛尔、盐酸普洛尔和马来酸噻吗洛尔);复合α-和β-阻滞剂(例如卡维地洛和盐酸拉贝洛尔);直接血管扩张剂(例如盐酸肼苯哒嗪和米诺地尔);钙拮抗剂(例如盐酸地尔硫卓和盐酸维拉帕米);二氢吡啶类(例如苯磺酸氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平和尼索地平);ACE抑制剂(盐酸贝那普利、卡托普利、马来酸依那普利、福辛普利钠、赖诺普利、莫昔普利、盐酸喹那普利、雷米普利、群多普利);血管紧张素II受体阻滞剂(例如氯沙坦钾、缬沙坦和厄贝沙坦);及其组合。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。与单独给予这些药剂之一相比,给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致受试者体重减轻并且提供高血压改善、阻止高血压发展或消除高血压的益处增加。
[0131] Carr等 人 (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism(2004)Vol.89,No.62601-2607)讨论了超重或肥胖与血脂异常之间的相关性。血脂异常典型地用他汀类药物治疗。他汀类药物HMG-CoA还原酶抑制剂减缓受试者胆固醇产生和/或从动脉中除去胆固醇累积。他汀类药物包括美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、velostatin、二氢美伐他汀(dihydrocompactin)、氟伐他汀、阿托伐他汀、达伐他汀、carvastatin、克伐他汀、bevastatin、cefvastatin、瑞舒伐他汀、匹伐他汀和格仑伐地汀。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。与单独给予这些药剂之一相比,给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致受试者体重减轻并且提供血脂异常的改善、阻止血脂异常发展或消除血脂异常的益处增加。
[0132] Eckel(Circulation(1997)96:3248-3250)讨论了超重或肥胖与缺血性心脏病之间的相关性。为治疗缺血性心脏病给予的药剂包括他汀类药物、硝酸盐类(例如硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯)、β-阻滞剂和钙通道拮抗剂。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。与单独给予这些药剂之一相比,给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致受试者体重减轻并且提供缺血性心脏病的改善、阻止缺血性心脏病发展或消除缺血性心脏病的益处增加。
[0133] Wong 等 人 (Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine(2007)4:436-443)讨论了超重或肥胖与心肌病之间的相关性。为治疗心肌病给予的药剂包括正性肌力药(例如地高辛)、利尿药(例如呋塞米)、ACE抑制剂、钙拮抗剂、抗心律不齐药(例如索他洛尔、胺碘酮和丙吡胺)和β-阻滞剂。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。与单独给予这些药剂之一相比,给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致受试者体重减轻并且提供心肌病的改善、阻止心肌病发展或消除心肌病的益处增加。
[0134] Yusef等人(Lancet(2005)366(9497):1640-1649)讨论了超重或肥胖与心肌梗塞之间的相关性。为治疗心肌梗塞给予的药剂包括ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、直接血管扩张剂、β-阻滞剂、抗心律不齐药和血栓溶解剂(例如阿替普酶、Retaplase、替奈普酶、阿尼普酶和尿激酶)。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。与单独给予这些药剂之一相比,给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致受试者体重减轻并且提供心肌梗塞的改善、阻止心肌梗塞发展或消除心肌梗塞的益处增加。
[0135] Suk等人(Stroke(2003)34:1586-1592)讨论了超重或肥胖与中风之间的相关性。为治疗中风给予的药剂包括抗血小板剂(例如阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫和噻氯匹定)、抗凝血药(例如肝素)和血栓溶解剂。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。与单独给予这些药剂之一相比,给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致受试者体重减轻并且提供中风的改善、阻止中风发展或消除中风的益处增加。
[0136] Stein等人(The American Journal of Medicine(2005)18(9):978-980)讨论了超重或肥胖与静脉血栓栓塞疾病之间的相关性。为治疗静脉血栓栓塞疾病给予的药剂包括抗血小板剂、抗凝血药和血栓溶解剂。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。与单独给予这些药剂之一相比,给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致受试者体重减轻并且提供静脉血栓栓塞疾病的改善、阻止静脉血栓栓塞疾病发展或消除静脉血栓栓塞疾病的益处增加。
[0137] Sztrymf等人(Rev Pneumol Clin(2002)58(2):104-10)讨论了超重或肥胖与肺性高血压之间的相关性。为治疗肺性高血压给予的药剂包括正性肌力药、抗凝血药、利尿药、钾(例如K-dur)、血管扩张剂(例如硝苯地平和地尔硫卓)、波生坦、依前列醇和西地那非。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。与单独给予这些药剂之一相比,给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致受试者体重减轻并且提供肺性高血压的改善、阻止肺性高血压发展或消除肺性高血压的益处增加。
[0138] 已经将呼吸病和病症例如肥胖-通气不足综合征、哮喘和阻塞性睡眠呼吸暂停与超重或肥胖联系起来。Elamin(Chest(2004)125:1972-1974)讨论了超重或肥胖与哮喘之间的相关性。为治疗哮喘给予的药剂包括支气管扩张药、抗炎药、白三烯阻滞剂和抗-Ige药。特定的哮喘药剂包括扎鲁司特、氟尼缩松、曲安西龙、倍氯米松、特普他林、氟替卡松、福莫特罗、倍氯米松、沙美特罗、茶碱和Xopenex。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。与单独给予这些药剂之一相比,给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致受试者体重减轻并且提供哮喘的改善、阻止哮喘发展或消除哮喘的益处增加。
[0139] Kessler等人(Eur Respir J(1996)9:787-794)讨论了超重或肥胖与阻塞性睡眠呼吸暂停之间的相关性。为治疗阻塞性睡眠呼吸暂停给予的药剂包括莫达非尼和苯丙胺类。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。与单独给予这些药剂之一相比,给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致受试者体重减轻并且提供阻塞性睡眠呼吸暂停的改善、阻止阻塞性睡眠呼吸暂停发展或消除阻塞性睡眠呼吸暂停的益处增加。
[0140] 已经将肝病和病症例如非酒精性脂肪肝疾病与超重或肥胖联系起来。Tolman等人(Ther Clin Risk Manag(2007)6:1153-1163)讨论了超重或肥胖与非酒精性脂肪肝疾病之间的相关性。为治疗非酒精性脂肪肝疾病给予的药剂包括抗氧化剂(例如维生素E和C)、胰岛素致敏物(二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮和甜菜碱)、肝保护剂和降脂药。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。与单独给予这些药剂之一相比,给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致受试者体重减轻并且提供非酒精性脂肪肝疾病的改善、阻止非酒精性脂肪肝疾病发展或消除非酒精性脂肪肝疾病的益处增加。
[0141] 已经将骨骼病和病症例如背痛和承重关节的骨关节炎与超重或肥胖联系起来。van Saase(J Rheumatol(1988)15(7):1152-1158)讨论了超重或肥胖与承重关节的骨关节炎之间的相关性。为治疗承重关节的骨关节炎给予的药剂包括扑热息痛、非甾类抗炎药(例如布洛芬、依托度酸、奥沙普秦、萘普生、双氯芬酸和萘丁美酮)、COX-2抑制剂(例如塞来昔布)、甾类、补药(例如葡糖胺和硫酸软骨素)和人工关节液。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。与单独给予这些药剂之一相比,给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致受试者体重减轻并且提供承重关节的骨关节炎改善、阻止承重关节的骨关节炎发展或消除承重关节的骨关节炎的益处增加。
[0142] 已经将代谢性疾病和病症例如普-威综合征和多囊卵巢综合征与超重或肥胖联系起来。Cassidy(Journal of Medical Genetics(1997)34:917-923)讨论了超重或肥胖与普-威综合征之间的相关性。为治疗普-威综合征给予的药剂包括人体生长激素(HGH)、生长激素和减体重药(例如奥利司他、西布曲明、去氧麻黄碱、苯丁胺、芬特明、安非他酮、安非拉酮、苯甲曲秦、苄非他明和妥泰)。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。与单独给予这些药剂之一相比,给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致受试者体重减轻并且提供普-威综合征的改善、阻止普-威综合征发展或消除普-威综合征的益处增加。
[0143] Hoeger(Obstetrics and Gynecology Clinics of North America(2001)28(1):85-97)讨论了超重或肥胖与多囊卵巢综合征之间的相关性。为治疗多囊卵巢综合征给予的药剂包括胰岛素致敏物、合成雌激素和孕酮的联合用药、螺内酯、依氟鸟氨酸和氯米芬。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。与单独给予这些药剂之一相比,给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致受试者体重减轻并且提供多囊卵巢综合征的改善、阻止多囊卵巢综合征发展或消除多囊卵巢综合征的益处增加。
[0144] 已经将生殖障碍和病症例如性功能障碍、勃起功能障碍、不育、产科并发症和胎儿发育异常与超重或肥胖联系起来。Larsen等人(Int JObes(Lond)(2007)8:1189-1198)讨论了超重或肥胖与性功能障碍之间的相关性。Chung等人(Eur Urol(1999)36(1):68-70)讨论了超重或肥胖与勃起功能障碍之间的相关性。为治疗勃起功能障碍给予的药剂包括磷酸二酯酶抑制剂(例如他达拉非、枸橼酸西地那非和伐地那非)、前列腺素E类似物(例如前列地尔)、生物碱类(例如育亨宾)和睾酮。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。与单独给予这些药剂之一相比,给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致受试者体重减轻并且提供勃起功能障碍改善、阻止其发展或消除它的益处增加。
[0145] Pasquali等人(Hum Reprod(1997)1:82-87)讨论了超重或肥胖与不育之间的相关性。为治疗不育给予的药剂包括氯米芬、枸橼酸氯米芬、溴隐亭、促性腺素释放素(GnRH)、GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、他莫昔芬/诺瓦得士、促性腺素类、人绒毛膜促性腺素(HCG)、人绝经期促性腺激素(HmG)、孕酮、重组滤泡刺激激素(FSH)、尿促卵泡素、肝素、促卵泡素α和促卵泡素β。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。与单独给予这些药剂之一相比,给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致受试者体重减轻并且提供不育的改善、阻止不育发展或消除不育的益处增加。
[0146] Weiss等人(American Journal of Obstetrics and Gynecology(2004)190(4):1091-1097)讨论了超重或肥胖与产科并发症之间的相关性。为治疗产科并发症给予的药剂包括盐酸布比卡因、地诺前列酮PGE2、哌替啶HCl、亚铁化合物-叶酸-500/益补力-叶酸-500、哌替啶、马来酸甲麦角新碱、罗哌卡因HCl、纳布啡HCl、羟吗啡酮HCl、缩宫素、地诺前列酮、利托君、氢溴酸东莨菪碱、枸橼酸舒芬太尼和催产药。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。与单独给予这些药剂之一相比,给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致受试者体重减轻并且提供产科并发症的改善、阻止产科并发症发展或消除产科并发症的益处增加。
[0147] 已经将精神障碍和病症例如与体重相关的抑郁和焦虑与超重或肥胖联系起来。Dixson等人(Arch Intern Med(2003)163:2058-2065)讨论了超重或肥胖与抑郁之间的相关性。为治疗抑郁给予的药物包括5-羟色胺再摄取抑制剂(例如氟西汀、依地普仑、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林和文拉法辛);三环抗抑郁药(例如阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、盐酸度硫平、多塞平、丙米嗪、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、奥匹哌醇、普罗替林和曲米帕明);单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰、雷沙吉兰、尼亚拉胺、异丙烟肼、异丙氯肼、托洛沙酮、利奈唑胺、二烯内酯卡瓦内酯去甲氧基麻醉椒素(Dienolide kavapyrone desmethoxyyangonin)和右旋安非他命);精神兴奋药(例如苯丙胺、去氧麻黄碱、哌甲酯和槟榔碱);抗精神病药(例如丁酸酚酮、吩噻嗪类、硫杂蒽类、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、帕潘立酮、奥氮平和氟西汀的制剂(Symbyax)、丁苯那嗪和大麻二酚);和情绪稳定剂(例如碳酸锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、拉莫三嗪、卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平和托吡酯)。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。与给予单独的药剂之一相比,给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致受试者体重减轻并且提供抑郁的改善、阻止抑郁发展或消除抑郁的益处增加。
[0148] Simon等人(Archives of General Psychiatry(2006)63(7):824-830)讨论了超重或肥胖与焦虑之间的相关性。为治疗焦虑给予的药剂包括5-羟色胺再摄取抑制剂、情绪稳定剂、苯二氮杂 类(例如阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮和劳拉西泮)、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂和β-阻滞剂。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。与单独给予这些药剂之一相比,给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与至少一种这些药剂的组合导致受试者体重减轻并且提供焦虑的改善、阻止焦虑发展或消除焦虑的益处增加。
[0149] 本发明的另一个方面提供促进和维持受试者体重减轻的方法,包括对该受试者给予有效导致受试者体重减轻的量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药;并且给予治疗有效量的减体重药以维持受试者减轻的体重。可以与诱导体重减轻的药剂一起或单独(例如逐一)给予减体重药,以维持体重减轻。在一个实施方案中,给药可以是多期的,其中给予体重减轻诱导剂(例如夫马洁林、烟曲霉醇、夫马洁林酮或衍生物、酯类、前药等),然后给予体重减轻维持剂。如果必要或需要,则这些药剂的介入期可以如所需或所期望的反复多次。
[0150] 减体重药包括5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂;去甲肾上腺素能再摄取抑制剂;选择性5-羟色胺再摄取抑制剂;和肠脂酶抑制剂。具体的减体重药包括奥利司他、西布曲明、去氧麻黄碱、苯丁胺、芬特明、安非他酮、安非拉酮、苯甲曲秦、苄非他明和妥泰。以本领域公知的方案和剂量给予这些化合物。
[0151] 可以同时或相继进行给药。在一些实施方案中,静脉内给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药,然后口服给予减体重药。典型治疗方案包括静脉内给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药几个月(例如,3个月、4个月、5个月、8个月、10个月、15个月等)的时间段,以得到体重减轻,然后是口服给予减体重药的过程,以维持受试者减少的体重。
[0152] 在另一个方面中,本发明提供治疗超重或肥胖受试者的方法,包括测定受试者与超重或肥胖相关的至少一种生物标志的水平并且给予受试者有效达到靶水平的量的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药。典型生物标志包括体重、身体质量指数(BMI)、腰/臀比WHR、血浆脂肪因子及其两种或更多种的组合。
[0153] 血浆脂肪因子意指多肽生长因子和细胞因子,其基本上由白脂肪组织、前脂肪细胞和成熟脂肪细胞产生。典型血浆脂肪因子包括降脂蛋白、脂连蛋白、瘦素、血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、肿瘤坏死因子α、肝素结合表皮生长因子-样生长因子、白细胞介素-6和-8、纤溶酶原激活物抑制剂-1、组织因子、转化生长因子β、巨噬细胞集落刺激因子、神经生长因子、雌激素类、白血病抑制因子、脂蛋白脂酶、酰化刺激蛋白、血管紧张素11、组织蛋白酶D/G、金属硫蛋白-1、骨形态生成蛋白GDF-2、FIZZI、抵抗素、肝素-结合表皮生长因子、骨结合素和橡胶蛋白、其他由Maeda等人(Gene(1997)190:227-235)举出的。
[0154] 脂肪因子水平一般与肥胖相关。Flier等人(Science(1987),237(4813):405-408)讨论了超重或肥胖与降脂蛋白的相关性。Yang(Obesity Research(2002)10:
1104-1110)讨论了超重或肥胖与脂连蛋白的相关性。Goossens(International Journal of Obesity(2007)31:382-384)讨论了超重或肥胖与血管紧张素II的相关性。Chen等人(Nat Biotechnol.(2003)3:294-301)讨论了超重或肥胖与BMP-9的相关性。
Nadler(PNAS(2000),97(21):11371-11376)讨论了超重或肥胖与组织蛋白酶类的相关性。Heine等人(PNAS(2000)97:12729-12734)讨论了超重或肥胖与雌激素的相关性。
Harrington等人(Obesity(2007)15:563-571)讨论了超重或肥胖与表皮生长因子的相关性。Matsumoto等人(Biochem.Biophys.Res.Commun.(2002)292:781-786)讨论了超重或肥胖与HB-EGF的相关性。Tartare-Deckert等人(J.Biol.Chem.(2002)276(25):
22231-22237)讨论了超重或肥胖与橡胶蛋白和骨结合素的相关性。Rehman等人(J Am CollCardiol(2003)41:1408-1413)讨论了超重或肥胖与HGF和VEGF的相关性。Wallenius等人(Nat Med.(2002)1:75-79)讨论了超重或肥胖与IL-6的相关性。Madan等人(Obes Surg.(2006)10:1342-50)讨论了超重或肥胖与IL-8的相关性。Farooqi等人(J Clin Invest.(2002)110(8):1093-1103)讨论了超重或肥胖与瘦素的相关性。Beretta等人(Peptides(2002)5:975-984)讨论了超重或肥胖与LIF的相关性。Nilsson-Ehle(IntJ Obes.(1981)5(6):695-699)讨论了超重或肥胖与脂蛋白脂酶的相关性。Levine等人(J Clin Invest.(1998)101(8):1557-1564)讨论了超重或肥胖与M-CSF的相关性。Beattie等人(PNAS(1998)95(1):358-363)讨论了超重或肥胖与金属硫蛋白-1的相关性。Nisoli等人(Endocrinology(1996)137:495-503)讨论了超重或肥胖与NGF的相关性。Kusminski(ClinicalScience(2005)109:243-256)讨论了超重或肥胖与抵抗素的相关性。Hotamisligil等人(J Clin Invest.(1995)5:2409-2415)讨论了超重或肥胖与TNFα的相关性。Torun等人(International Heart Journal(2007)48(6):733-741)讨论了超重或肥胖与TGFβ的相关性。Mutch等人(Proceedings of the Nutrition Society(2001)60:341-347)讨论了超重或肥胖与纤溶酶原激活物抑制剂-1的相关性。Klein等人(The Journal ofClinical Endocrinology & Metabolism(1998)83(10):3469-3475)讨论了超重或肥胖与雌二醇的相关性。
[0155] 脂肪因子水平易于使用本领域公知的测定法测定,例如脂肪因子ELISA试剂 盒(商 购 自B-Bridge International,Mountain View,CA)。 另 外,RayBiotech,Inc.(Norcross,GA)提供了两种不同的检测大量不同脂肪因子的商用脂肪因子测定法( Biotin Label-based Human Adipokine Antibody Array 1,产品编号AAH-BLG-AD 1-2和AAH-BLG-AD 1-4)。
[0156] 通过测定与超重或肥胖受试者相关的生物标志水平,本发明的方法能够对特定受试者进行特定治疗,由此避免了与给予高剂量(例如指定治疗癌症的剂量)的夫马洁林相关的有害副作用(例如消瘦)(Ingbar等人(Nature(1990)348:555-557);另外参见D’Amato等人(美国专利US6,017,949)和BaMaung等人(美国专利US 6,323,228))。
[0157] 调整剂量和给药以提供有效水平的夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药以达到生物标志的靶水平。靶水平包括与给予夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药前的超重或肥胖受试者的生物标志相比,生物标志的水平增加或生物标志水平降低。靶水平取决于具体的生物标志。例如,2 2
如果所用生物标志是BMI,则靶水平可以将受试者BMI的降至约18.5kg/m-约24.9kg/m 的范围,即正常体重范围的CDC定义。
[0158] 如果生物标志是血浆脂肪因子,则靶水平取决于脂肪因子与肥胖之间的相关性。例如,显示降脂蛋白水平在超重或肥胖受试者中降低(Flier等人(Science(1987),237(4813):405-408)。达到降脂蛋白的靶水平将超重或肥胖受试者的降脂蛋白增加至期望水平。相反,显示HB-EGF水平在超重或肥胖受试者中增加(Matsumoto等人Biochem.Biophys.Res.Commun.(2002)292:781-786)。达到HB-EGF靶水平将超重或肥胖受试者的HB-EGF水平降至期望水平。各种脂肪因子与肥胖的相关性如上所述。本领域技术人员使用公开的知识能够测定所达到的脂肪因子靶水平。
[0159] 在另一个方面中,本发明提供肠溶药物制剂,包含夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药;肠溶材料;及其药学可接受的载体或赋形剂。为了利用夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药显示的在小肠中更大吸收特性这一发现,该制剂还包括肠溶材料,由此改善了夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的生物利用度。肠溶材料意指在胃的酸性环境中基本上不溶并且主要在特定pH下溶解于肠液的聚合物。小肠是胃与大肠之间的胃肠道的组成部分(肠)并且包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH约5.5,空肠的pH约6.5,远端回肠的pH约7.5。因此,肠溶材料直到例如pH约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约
5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约
8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0才溶解。
[0160] 典型肠溶材料包括醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、醋酸-1,2,4-苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸六氢邻苯二甲酸纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸马来酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸共聚物、甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵乙基丙烯酸酯共聚物、天然树脂例如玉米醇蛋白、虫胶和copal collophorium和几种商购肠溶分散系统(例如Eudragit L30D55、EudragitFS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl30D、Coateric 和Aquateric)。上述材料各自的溶解度已知或易于在体外测定。上述举出的是可能的材料的清单,但本领域技术人员使用本说明书公开的益处可以认识到它并非广泛的并且存在其他可以满足本发明目的的肠溶材料。
[0161] 在一些实施方案中,本发明的制剂包括两种或更多种在不同pH下溶解的肠溶聚合物。例如,本发明的药物制剂可以包含两种或更多种肠溶材料,条件是至少两种材料在不同pH下具有溶解度。例如,该药物制剂可以包括包衣,所述包衣包括在pH约5.5、约5.7、约5.9、约6.1、约6.3或约6.5下溶解于小肠的肠溶材料,和在不同pH(例如pH约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8或约8.0)下溶解于小肠的第二肠溶材料。
[0162] 包衣还可以具有三种肠溶材料,它们各自在不同pH下溶于小肠。例如,羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)和Coateric在pH约5.0或更高溶于缓冲液。Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55、Kollicoat EMM30D和Estacryl30D在pH约5.5-pH约6.5溶解。醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)和Aquateric在高于约pH
6.2溶解于缓冲液。Eudragit S100和FS30D在pH约7.0-pH约7.5溶解。其他肠溶材料混合物和制备具有一种以上肠溶材料的肠溶包衣的方法如Chang等人所示(WO/2004/062577)。
[0163] 本发明的制剂还可以包括表面活性剂,其有助于夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药摄取进入肠粘膜。表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型、两性或非离子型表面活性剂。适合的阴离子型表面活性剂包括包含羧酸盐、磺酸盐和硫酸盐离子的化合物。阴离子型或两性表面活性剂可以作为药学可接受的盐存在,包括,例如钠、钾、铵盐。阴离子型表面活性剂的实例包括长链烷基磺酸盐和烷基芳基磺酸盐例如十二烷基苯磺酸钠;二烷基磺基琥珀酸钠例如双-(2-乙硫氧基(thioxyl))-磺基琥珀酸钠;和烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠。
[0164] 阳离子型表面活性剂包括季胺化合物例如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、氯化硬脂酰二甲基苄基铵和椰油烷基胺(cocoamine)。非离子型表面活性剂的实例包括聚氧乙烯、乙二醇单硬脂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油基-4-油酸酯、脱水山梨糖醇酰化产物(acylate)、蔗糖酰化产物、PEG-150月桂酸酯、PEG-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨醇酯类、聚氧乙烯辛基苯基醚、PEG-1000鲸蜡基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、泊洛沙姆401、硬脂酰单异丙醇酰胺和聚氧乙烯氢化脂酰胺。两性表面活性剂的实例包括N-十二烷基-β-丙氨酸钠、N-月桂基-β-亚氨基丙酸钠、肉豆蔻酰两性基乙酸钠(myristoamphoacetate)、月桂基甜菜碱和月桂基磺基甜菜碱。
[0165] 可以使用任意量和任意给药途径给予肠溶制剂以有效治疗如本文所述的超重或肥胖受试者。
[0166] 在另一个方面中,本发明提供药物制剂,其包含夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药;及其适合于口腔给药的药学可接受的载体或赋形剂。口腔给药的实例包括经颊给药和舌下给药。
[0167] 本发明的制剂还可以包括表面活性剂,其有助于夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药摄取进入口腔粘膜。表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型、两性或非离子型表面活性剂。适合的阴离子型表面活性剂包括包含羧酸盐、磺酸盐和硫酸盐离子的化合物。阴离子型或两性表面活性剂可以作为药学可接受的盐存在,包括,例如钠、钾、铵盐。阴离子型表面活性剂的实例包括长链烷基磺酸盐和烷基芳基磺酸盐例如十二烷基苯磺酸钠;二烷基磺基琥珀酸钠例如双-(2-乙硫氧基)-磺基琥珀酸钠;和烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠。
[0168] 阳离子型表面活性剂包括季胺化合物例如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、氯化硬脂酰二甲基苄基铵和椰油烷基胺。非离子型表面活性剂的实例包括聚氧乙烯、乙二醇单硬脂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油基-4-油酸酯、脱水山梨糖醇酰化产物、蔗糖酰化产物、PEG-150月桂酸酯、PEG-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨醇酯类、聚氧乙烯辛基苯基醚、PEG-1000鲸蜡基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、泊洛沙姆401、硬脂酰单异丙醇酰胺和聚氧乙烯氢化脂酰胺。两性表面活性剂的实例包括N-十二烷基-β-丙氨酸钠、N-月桂基-β-亚氨基丙酸钠、肉豆蔻酰两性基乙酸钠、月桂基甜菜碱和月桂基磺基甜菜碱。
[0169] 可以使用有效治疗如本文所述的超重或肥胖受试者的任意量和任意给药途径给予本发明的口腔制剂。特别地,就本文的口腔制剂而言,其改善夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的生物利用度,本发明提供包括适合于口腔给药的其药学可接受载体或赋形剂的制剂。特别地,本发明提供包括适合于经颊给药或舌下给药的其药学可接受载体或赋形剂的制剂。用于经颊给药或舌下给药的制剂可以是片剂、锭剂、糯米纸囊剂和软膏剂的形式。将片剂、锭剂或糯米纸囊剂置于腮与齿龈之间(经颊)或舌下(舌下)并且能够溶解。药物即夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药通过口腔粘膜吸收并且进入系统循环,绕过门静脉循环。片剂、锭剂或糯米纸囊剂的优点在于药物的有效吸收,其原因在于药物不被肝分解。
[0170] 在制剂是片剂、锭剂或糯米纸囊剂的实施方案中,其载体或其赋形剂是水溶性或水可分散的载体物质。典型水溶性或水可分散的载体物质包括多糖类(例如微晶纤维素、甘露醇、无水乳糖、结晶乳糖、喷雾干燥的乳糖、直链淀粉或山梨醇)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷、纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或或羟丙基纤维素)、明胶及其混合物。
[0171] 使用本领域公知的任意适合的方法制备片剂、锭剂或糯米纸囊剂的口服剂型。例如,参见Remington′s Pharmaceutical Sciences,第18版,A.Gennaro,Ed.,Mack Pub.Co.(Easton,PA 1990),89-91章,将该文献引入本文参考。典型地,将夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与水溶性或水可分散的载体物质混合并且压制成片剂。可以通过将水溶性或水可分散的载体物质与夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药和任意其他用于压片或胶囊粒的填充的赋形剂合并、使用例如湿法制粒技术或直接压制方法以形成均匀颗粒,来制备口服剂型。
[0172] 或者,可以在制备颗粒后将夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与颗粒混合。然后干燥含有或不含夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药的湿颗粒团,并且使用适合的过筛装置过筛以得到粉末,然后可以根据需要将其填充入胶囊或压制成片剂或胶囊形片剂。
[0173] 更具体地说,在湿法制粒中,在行星式拌和机、高剪切混合器或流化床制粒机中用制粒流体(例如异丙醇、乙醇和水)将夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药和水溶性或水可分散的载体物质以及其他成分制粒。在制粒流体或干燥成分混合物中可以包含粘合剂。用烘箱或流化床干燥器干燥湿颗粒,然后通过适合的筛过筛,得到自由流动的颗粒。可以将得到的颗粒与适合的润滑剂和助流剂掺合,在旋转压片机上使用适合的工具将润滑的颗粒压制成片剂。
[0174] 在直接压制方法中,将夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药、水溶性或水可分散性载体物质和其他成分通过不锈钢筛例如40目不锈钢筛过筛。然后将过筛的物质添加到适合的掺合机上并且掺合约10分钟,用强力搅棒掺合约3分钟。然后在旋转压片机上使用适合的工具将掺合物压制成片剂。
[0175] 作为正常实践,这种剂型还可以包含其他非惰性稀释剂的物质,例如压片润滑剂和其他压片助剂,例如硬脂酸镁和微晶纤维素。其他试剂包括色素、着色剂、稳定剂、增塑剂和助流剂。
[0176] 本发明的制剂还可以包括如Tanaka等人(美国专利US 4,059,686)中所述的粘合剂。本发明的制剂还可以包括矫味剂。添加以生成酸味的适合的矫味剂包括有机酸,例如柠檬酸、酒石酸或富马酸。添加以生成甜味的适合的矫味剂包括糖精(合成甜味剂)或甘草皂苷(天然甜味剂)。
[0177] 在制剂是软膏剂的实施方案中,其载体或赋形剂提供软膏剂基质并且可以包括,例如白凡士林、聚乙二醇,花生油或纯化芝麻油与蜂蜡的相容性混合物或聚乙二醇与液体石蜡的相容性混合物。此外,如果必要,使用非离子型表面活性剂,例如聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯高级醇醚类、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类和甘油基脂肪酸一酯类和添加剂,例如无水羊毛脂、胆固醇、角鲨烯和乙酰醇(acetyl alcohol)。将夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药加入到软膏剂基质中并且将软膏剂基质和夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药彼此捏合以生成软膏剂。
[0178] 对于目前已经描述的本发明,通过下列实施例权利要求进一步示例,这些实施例和权利要求是示例性的且不意味着进一步限定。本领域技术人员公认或不使用超过常规的实验能够确定大量与本文所述的具体方法等效的方案。这种等效方案属于本发明和权利要求范围。
[0179] 为所有目的将本申请上下文中引述的全部参考文献和引述文献包括发行的专利、公布的专利申请和期刊论文的内容完整引入本文参考。实施例
[0180] 实施例1:肥胖小鼠脂肪组织中夫马洁林与MetAP-2结合
[0181] 夫马洁林是结合MetAP-2蛋白的抗血管生成化合物。设计研究以确定夫马洁林是否结合脂肪组织中的MetAP-2。结果显示夫马洁林结合脂肪组织中的MetAP-2。
[0182] 对膳食诱导的肥胖小鼠口服(p.o.)给予夫马洁林(3mg/kg或10mg/kg;Medivet),皮下给予(s.c.)TNP-470(1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg;通过欧洲专利EP 0357061中所述的半标准合成方法合成)或给予10%二甲亚砜溶液(DMSO;对照组;
Sigma-Aldrich)。处死小鼠并且得到脂肪组织样品。
[0183] 使用由脂肪组织样品制备的组织裂解物进行MetAP-2结合的ELISA测定。MetAP-2ELISA是用于测定组织或细胞裂解物中游离MetAP-2的量的定量测定法,即MetAP-2非共价结合夫马洁林或TNP-470的量。该测定法利用生物素标记的夫马洁林可以仅结合MetAP-2酶的催化位点这一事实,条件是该位点不被夫马洁林或TNP-470衍生。
生物素标记的MetAP-2-抑制剂复合物被俘获在抗生蛋白链菌素包被的培养板上并且用兔抗-MetAP-2抗体(Zymed LaboratoriesInc.)检测。加入辣根过氧化物酶-缀合的抗-兔免疫球蛋白G(IgG)以检测固定在抗生蛋白链菌素包被的培养板上的MetAP-2抗体与其共价结合的生物素标记的夫马洁林。加入四甲基联苯胺(TMB)底物并且通过添加硫酸终止反应。通过在450nm测定吸光度进行分析。人重组MetAP-2(R&DSystems)(预结合生物素标记的夫马洁林)用于生成标准曲线。
[0184] 数据显示口服给予的3mg/kg或10mg/kg夫马洁林结合脂肪组织中的MetAP-2(图1)。数据还显示皮下给予的1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg TNP-470还以剂量依赖性方式结合MetAP-2(图1)。数据还显示在3mg/kg和10mg/kg存在皮下给予的TNP-470与脂肪组织中的MetAP-2的结合大于相同剂量下口服给予的夫马洁林与脂肪组织中的MetAP-2的结合。
[0185] 基于这些结果,进行研究以分析夫马洁林对体重减轻的作用,如下实施例所示。
[0186] 实施例2:口服给予的夫马洁林导致膳食诱导的肥胖小鼠体重减轻
[0187] 基于实施例1中所示的数据,在肥胖小鼠中进行体重减轻研究。在本研究中,小鼠并非遗传肥胖,但在研究前和过程中,用高脂肪膳食诱导肥胖。将在研究前和研究过程中用60%脂肪的膳食供养(maintain)的12周龄C57BL/6NTac小鼠分成6组,每组8只动物。小鼠平均体重在本研究开始时是38g。
[0188] 通过口腔管饲法给予4个膳食诱导的肥胖小鼠组夫马洁林的10%DMSO溶液,剂量分别为1mg/kg/天、3mg/kg/天、10mg/kg/天和30mg/kg/天,持续28天。第5组仅通过口腔管饲法接受10%DMSO媒介物(对照组),而第6组既不接受媒介物,也不接受夫马洁林(首次用于实验的)。在第0天测量体重(研究前),然后在本研究的第3天、第8天、第15天、第22天和第29天测量体重。还记录每日食物消耗。
[0189] 数据显示以任意所述剂量(1mg/kg/天、3mg/kg/天、10mg/kg/天和30mg/kg/天)给予夫马洁林的小鼠在30天过程中减轻了体重(图2和3)。与之相比,首次用于实验的小鼠和仅给予媒介物的对照组小鼠在30天过程中体重增加(图2和3)。观察到对夫马洁林响应的剂量相关的体重减轻(图2和3)。数据还显示给予夫马洁林的小鼠消耗的食物少于仅使用媒介物的小鼠和首次用于实验的小鼠(图4)。食物消耗与夫马洁林的剂量相关,其中接受30mg/kg/天剂量的小鼠在30天时间段过程中消耗最少量的食物(图4)。
[0190] 到本研究结束时,对分别接受1mg/kg/天、3mg/kg/天、10mg/kg/天和30mg/kg/天的夫马洁林的膳食诱导的肥胖小鼠而言,观察到15%、18%、21%和33%(为研究前体重的百分比)的体重减轻(图2和3)。与之相比,数据显示到本研究结束时,首次用于实验的小鼠组得到了13%的体重,而仅使用媒介物的组在本研究结束时得到了5%的体重。未确定非-有效剂量,但可以推定低于1mg/kg/天。
[0191] 在1mg/kg/天、3mg/kg/天和10mg/kg/天的夫马洁林剂量的体重减轻近似的等于因高脂肪膳食导致的体重增加,即膳食诱导的体重增加有效地被这些剂量的夫马洁林所逆转。
[0192] 在本研究中观察到的夫马洁林治疗的其他益处包括胆固醇和血清葡萄糖水平降低。血液学显示在夫马洁林剂量组中白细胞、特别是淋巴细胞减少。与来自仅使用媒介物的小鼠的嗜中性粒细胞计数相比,嗜中性粒细胞计数在1mg/kg和3mg/kg的较低夫马洁林剂量下下降,而在10mg/kg和30mg/kg剂量下增加。未观察到血小板减少。
[0193] 因此,本文的数据显示夫马洁林在至少低至1mg/kg/天的剂量下有效减轻膳食诱导的肥胖小鼠体重。
[0194] 然后进行研究以分析夫马洁林在较低剂量下对体重减轻的作用,如下实施例所示。
[0195] 实施例3:夫马洁林在极低剂量下导致膳食诱导的肥胖小鼠体重减轻[0196] 鉴于显示在对低至1mg/kg/天的夫马洁林剂量下响应的体重减轻的令人意外的数据(参见实施例2),使用甚至更低剂量即0.1mg/kg/天和0.3mg/kg/天进行进一步研究。
[0197] 将小鼠分成2组,膳食诱导的肥胖组和瘦型组。就膳食诱导的肥胖组而言,将在研究前和研究过程中用包含基于千卡(kilocalorie)的60%脂肪的膳食供养的15周龄C57BL/6NTac小鼠再分成6组,每组8只动物。这些膳食诱导的肥胖小鼠的平均体重在本研究开始时是38g。就瘦型组而言,将在研究前和研究过程中用包含4.3%重量脂肪的膳食供养的15周龄C57BLI6NTac小鼠再分成2组,每组8只动物。这些瘦型小鼠平均体重在本研究开始时是28g。
[0198] 通过口腔管饲法给予膳食诱导的3个肥胖小鼠组夫马洁林的10%DMSO溶液,剂量分别为0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天和1mg/kg/天。第4组膳食诱导的肥胖小鼠组仅通过口腔管饲法接受10%DMSO媒介物。一组瘦型小鼠通过口腔管饲法给予1mg/kg/天的剂量的夫马洁林的10%DMSO溶液。每日给予治疗,持续11天。
[0199] 数据显示甚至在极低剂量(0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天和1mg/kg/天)下给予夫马洁林的小鼠在14天过程中也降低了体重(图5)。观察到对夫马洁林响应的剂量相关体重减轻(图5)。到本研究结束时,对分别接受0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天和1mg/kg/天的夫马洁林的膳食诱导的肥胖小鼠组观察到了7%、11%和12%(为研究前体重的百分比)的体重减轻(图5)。未确定非-有效剂量,但可以推定低于0.1mg/kg/天。
[0200] 与之相比,仅给予媒介物的对照组小鼠显示体重改变为-1%,即无显著性体重减轻(图5)。给予1mg/kg/天的瘦型小鼠未显示体重改变(图5)。
[0201] 本文的数据显示夫马洁林甚至在极低剂量例如0.1mg/kg/天或更低时也有效减轻膳食诱导的肥胖小鼠体重。
[0202] 然后进行研究以分析与皮下给予夫马洁林相比,口服给予夫马洁林是否影响膳食诱导的肥胖小鼠体重减轻。
[0203] 实施例4:口服给药与皮下给药对比
[0204] 进行研究以分析与皮下给予夫马洁林相比,口服给予夫马洁林是否影响膳食诱导的肥胖小鼠体重减轻。将小鼠分成2组,膳食诱导的肥胖组和瘦型组。就膳食诱导的肥胖组而言,将在研究前和研究过程中用包含基于千卡的60%脂肪的膳食供养的15周龄C57BL/6NTac小鼠再分成6组,每组8只动物。这些膳食诱导的肥胖小鼠的平均体重在本研究开始时是38g。就瘦型组而言,将在研究前和研究过程中用包含4.3%重量脂肪的膳食供养的15周龄C57BLI6NTac小鼠再分成2组,每组8只动物。这些瘦型小鼠平均体重在本研究开始时是28g。
[0205] 通过口腔管饲法给予3个膳食诱导的肥胖小鼠组夫马洁林的10%DMSO溶液,剂量分别为0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天和1mg/kg/天。第4组膳食诱导的肥胖组通过口腔管饲法接受仅10%DMSO媒介物。第5组膳食诱导的肥胖组通过皮下注射10%DMSO溶液,接受1mg/kg/天的剂量的夫马洁林。第6组膳食诱导的肥胖组通过皮下注射接受仅10%DMSO媒介物。一组瘦型小鼠通过口腔管饲法给予1mg/kg/天的剂量的夫马洁林的10%DMSO溶液。
[0206] 通过皮下注射10%DMSO的溶液给予另一组瘦型小鼠1mg/kg/天的剂量的夫马洁林。每日给予治疗,持续14天。
[0207] 数据显示对膳食诱导的肥胖小鼠皮下给予1mg/kg/天的夫马洁林有效提供体重减轻(图5)。到本研究结束时,对接受皮下1mg/kg/天的夫马洁林的组观察到了7%(为研究前体重的百分比)的体重减轻(图5)。与之相比,皮下仅给予媒介物的对照组小鼠显示体重改变为+1%,即无显著性体重减轻(图5)。此外,皮下给予1mg/kg/天的夫马洁林的瘦型小鼠未显示体重减轻。
[0208] 此外,到本研究结束时,对分别口服给予0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天和1mg/kg/天的夫马洁林的膳食诱导的肥胖小鼠观察到了7%、11%和12%(为研究前体重的百分比)的体重减轻(图5)。与之相比,口服仅给予媒介物的对照组小鼠显示体重改变为-1%,即无显著性体重减轻(图5)。口服给予1mg/kg/天的瘦型小鼠未显示体重改变(图5)。
[0209] 与在口服给予1mg/kg/天的夫马洁林的小鼠中观察到的体重减轻相比(12%;图5),在皮下给予1mg/kg/天的夫马洁林的小鼠中观察到较少的体重减轻(7%)减少。实际上,在皮下给予1mg/kg/天的夫马洁林的膳食诱导的肥胖小鼠中观察到的体重减轻的量(7%)与口服给予0.1mg/kg/天(即皮下剂量的十分之一)的夫马洁林的小鼠中观察到的体重减轻的量(7%)相比相差无几(图5)。
[0210] 上述数据显示,口服给予夫马洁林显示比皮下给予夫马洁林更有效。然而,夫马洁林口服给药和皮下给药均导致膳食诱导的肥胖小鼠体重减轻。此外,口服或皮下给予这些剂量的夫马洁林未导致瘦型小鼠体重减轻。
[0211] 接下来设计研究以进一步分析关于瘦体重的体重减轻。
[0212] 实施例5:基本上不减少瘦体重的体重减轻
[0213] 瘦体重对受试者的正常功能而言是重要的。瘦体重大量减少并不是超重或肥胖受试者疗法的期望的结果。进行研究以分析关于瘦体重的体重减轻。
[0214] 将小鼠分成2组,膳食诱导的肥胖组和瘦型组(对照组)。就膳食诱导的肥胖组而言,将研究前和研究过程中用包含基于千卡的60%脂肪的膳食供养的C57BL/6NTac小鼠再分成2组,每组15只小鼠。这些膳食诱导的肥胖小鼠的平均体重在本研究开始时为40g。就瘦型组而言,在研究前和研究过程中将15只C57BLI6NTac小鼠用4.3%重量脂肪的膳食供养。这些瘦型小鼠的平均体重在本研究开始时为33g。还记录每日食物消耗。
[0215] 通过口腔管饲法给予1个膳食诱导的肥胖小鼠组夫马洁林的10%DMSO溶液,剂量为1mg/kg/天,持续47天。对其他膳食诱导的肥胖小鼠组和瘦型小鼠组不给予任何物质。
[0216] 数据显示在本研究的前17天内给予夫马洁林的膳食诱导的肥胖组小鼠体重减轻(从第1天的40g平均重量降至第17天时的32g平均重量)并且该组小鼠在本研究的整个47天过程中维持在约32g的平均体重(图6)。此外,给予夫马洁林的膳食诱导的肥胖组小鼠在47天后具有的平均体重(32g)与47天后瘦型小鼠组的平均体重(33g)相似(图6)。
与之相比,不接受夫马洁林的膳食诱导的肥胖小鼠组在整个47天持续体重增加(从第1天的40g平均体重增加至第47天时的46g平均体重计;图6)。
[0217] 数据还显示在整个47天给予夫马洁林的膳食诱导的肥胖小鼠与瘦型小鼠组消耗的食物量(2.3g/天)相比消耗了约相同量的食物(2.2g/天)(图7)。与之相比,不接受夫马洁林的膳食诱导的肥胖小鼠组消耗了约4.1g/天的食物。
[0218] 这些数据显示给予夫马洁林导致肥胖减轻,而没有明显的瘦体重减轻,其原因在于膳食诱导的肥胖小鼠体重与瘦型小鼠体重相比在约相同的重量保持平稳(plateaued)(图6)。
[0219] 设计下一步研究以进一步研究夫马洁林对瘦体重的作用。
[0220] 实施例6:夫马洁林对瘦体重的影响
[0221] 将小鼠分成3组,对照组、膳食诱导的肥胖组和瘦型组。就膳食诱导的肥胖组而言,将研究前和研究过程中用包含基于千卡的40%脂肪的膳食供养的C57BL6J小鼠再分成2组。就瘦型组而言,在研究前和研究过程中将C57BL6J小鼠用4%重量脂肪的膳食供养。
然后将各组如下所述分组。
[0222] 将膳食诱导的肥胖组再分成3组,1组通过口腔管饲法给予夫马洁林的1%DMSO溶液,剂量为0.3mg/kg/天,持续28天,并且另一组通过口腔管饲法给予夫马洁林的10%DMSO溶液,剂量为1.0mg/kg/天,持续28天,并且另一组给予单独的0.25%DMSO媒介物28天。瘦型组给予1%DMSO媒介物28天。28天后通过NMR测定从基线的脂肪改变百分比和瘦体重改变百分比。本文的数据显示给予导致体重减轻的剂量的夫马洁林不会导致瘦体重明显减少(图8和9)。数据显示给予0.3mg/kg/天或1.0mg/kg/天的膳食诱导的肥胖小鼠在28天内明显减少了体重,其中给予1.0mg/kg/天的膳食诱导的肥胖小鼠减少了更大量的体重(图8和9)。
[0223] 因此,本文的数据显示本发明利用了夫马洁林的效能和效力,同时通过给予基本上不减少瘦体重的剂量的夫马洁林克服了与该化合物相关的有害副作用,由此避免了不利副作用例如消瘦。
[0224] 实施例7:夫马洁林在胶囊中口服给药后难以被吸收
[0225] 进行研究以调查在胶囊中口服给予的夫马洁林的吸收。使5只雄性Sprague-Dawley大鼠禁食,然后各自经口给予包含30mg/kg夫马洁林的非肠溶包衣的胶囊。为了测定夫马洁林从胃的吸收,在0min.、10min.(图示为0.17)、20min.(图示为0.33)、
30min.(图示为0.5)、2hrs.和8hrs的时间点从每只大鼠的颈静脉采血。下表1显示在胶囊中的夫马洁林口服给药的结果。
[0226] 表1:在胶囊中的夫马洁林口服给药的结果
[0227]
[0228] 图10图示了表1中所示的结果。数据显示直到在给予胶囊后20min才观察到夫马洁林通过胃的吸收,其中在给予该胶囊后约2hrs时达到吸收峰值(表1和图10,时间点分别为0.33和2)。数据还显示通过胃吸收和进入血液的夫马洁林的最大浓度约为100ng/ml(表1和图10,时间点2)。本文的数据显示夫马洁林呈现极小的吸收特性且难以通过胃吸收。
[0229] 设计接下来的研究以分析夫马洁林在小肠方面的吸收特性。
[0230] 实施例8:在小肠中夫马洁林呈现大的吸收特性
[0231] 进行研究以调查夫马洁林从小肠的吸收。使5只雄性Sprague-Dawley大鼠禁食,然后对胃下1.5厘米的十二指肠插管。将这些大鼠的胃结扎,由此给药绕过每只大鼠的胃。然后给大鼠输注30mg/kg的夫马洁林和等体积的锥虫蓝(Invitrogen)。为了测定夫马洁林吸收进入小肠,在0min.、5min.(图示为0.083)、15min.(图示为0.25)、30min.(图示为
0.5)、2hrs.和8hrs的时间点从每只大鼠的颈静脉采血。下表2显示十二指肠内给药的结果。
[0232] 表2:夫马洁林十二指肠内给药的结果
[0233]
[0234] BQL:1ng/mL
[0235] 图11图示了表2中所示的结果。数据显示在夫马洁林给药后早至5min.通过小肠大量吸收的夫马洁林(3000ng/ml)(表2和图11,时间点0.083)。到夫马洁林给药后30min,仅有少量该化合物仍被大鼠的小肠吸收(表2和图11,时间点0.50)。本文的数据显示与夫马洁林通过胃的吸收特性相比,夫马洁林呈现了在小肠中的大的吸收特性。
[0236] 设计接下来的研究以分析在夫马洁林对不同类型血细胞的影响。
[0237] 实施例9:不导致血液病症的夫马洁林给药剂量
[0238] 血液病症例如血小板减少症、白细胞减少症和中性白细胞减少症是不期望的给药副作用。进行研究以分析夫马洁林对不同类型血细胞的影响。
[0239] 将雄性瘦型Sprague-Dawley大鼠分成2组,每组10只大鼠。1组大鼠通过口腔管饲法接受夫马洁林的10%DMSO溶液,剂量为3mg/kg。在本研究的第3天和第9天对该组大鼠进行夫马洁林给药。通过口腔管饲法给予另一组大鼠10%DMSO/90%水溶液(仅媒介物)。在本研究的第3天和第9天对该组大鼠进行媒介物给药。每日收集血样用于全血分析(CBC)。
[0240] 数据显示给予夫马洁林的大鼠在第3天的白细胞计数约为5000个白细胞/μL,与之相比,仅使用媒介物的大鼠在第3天时的白细胞计数经观察约为6100个白细胞/μL(图12)。数据还显示给予夫马洁林的大鼠在第9天的白细胞计数约为5200个白细胞/μL,与之相比,仅使用媒介物的大鼠在第9天时的白细胞计数经观察约为7000个白细胞/μL(图
12)。
[0241] 给予夫马洁林的大鼠在第3天的淋巴细胞计数约为4000个淋巴细胞/μL,与之相比,仅使用媒介物的大鼠在第3天时的淋巴细胞计数经观察约为5000个淋巴细胞/μL(图13)。给予夫马洁林的大鼠在第9天的淋巴细胞计数约为3900个淋巴细胞/μL,与之相比,仅使用媒介物的大鼠在第9天时的淋巴细胞计数经观察约为6000个淋巴细胞/μL(图
13)。
[0242] 给予夫马洁林的大鼠在第3天的中性白细胞计数约为650个中性白细胞/μL,与之相比,仅使用媒介物的大鼠在第3天时的中性白细胞计数经观察约为1200个中性白细胞/μL(图14)。给予夫马洁林的大鼠在第9天的中性白细胞计数约为1100个中性白细胞/μL,与之相比,仅使用媒介物的大鼠在第9天时的中性白细胞计数经观察约为1100个中性白细胞/μL(图14)。
[0243] 在第3天时的各白细胞计数、淋巴细胞计数和中性白细胞计数的部分下降归因于与给药和采血相关的应激。
[0244] 对白细胞计数、淋巴细胞计数和中性白细胞计数各自的统计学分析揭示出在给予夫马洁林的大鼠与仅给予媒介物的大鼠之间在白细胞计数、淋巴细胞计数和中性白细胞计数各方面的变异是不具有统计学显著性的。因此,上述数据显示给予的夫马洁林剂量不会导致血液病症发生。实际上,给予大于9mg/kg/天的量的夫马洁林不会导致血液病症发生。
[0245] 实施例10:夫马洁林对血浆标志(plasma marker)的作用
[0246] 认为脂肪细胞所产生的激素瘦素作为lipostat起作用,即当脂肪细胞中贮存的脂肪量升高时,瘦素被释放进入血液并且传递信号给大脑,身体足够消耗(eat)。然而,大部分超重的人在其血流中具有高水平的瘦素。设计研究以分析夫马洁林对瘦素的作用。
[0247] 将小鼠分成4组,膳食诱导的肥胖组,该组给予1mg/kg/天的夫马洁林(作为0.25%DMSO的溶液口腔管饲法给予);成对饲养(pair-fed)组;热量限制组;和膳食诱导的肥胖组。就膳食诱导的肥胖组而言,在研究前和研究过程中用包含基于千卡的42%脂肪的膳食供养C57BL/6小鼠。在本研究前和结束时测定血浆标志。
[0248] 数据显示在给予夫马洁林的膳食诱导的肥胖组中瘦素水平降低(图15)。类似地,在成对饲养和热量限制组中瘦素水平降低(图15)。在本研究结束时在给予夫马洁林的膳食诱导的肥胖小鼠的瘦素水平与成对饲养和热限制组中各自的瘦素水平类似(图15)。与之相比,到本研究结束时,未给予夫马洁林的膳食诱导的肥胖组的瘦素水平显著增加(图15)。
[0249] 实施例11:夫马洁林的口腔给药
[0250] 夫马洁林被该分子的差的生物利用度所限制,即夫马洁林显示因在胃肠道中吸收和在血液中的不稳定水平而快速代谢性降解。设计研究以调查包括夫马洁林的口腔药物制剂,特别是用于经颊和舌下给药的制剂。
[0251] 如下制备经颊片剂(buccal tablet)、舌下片剂和软膏剂。就经颊和舌下片剂而言,由夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药、无水乳糖和硬脂酸镁制备混合物。使用直径6mm的平面冲压机(flat face punch),将该混合物压制成片剂,其各自具有90mg重量和3kg硬度(Erweka硬度试验器)。通过将夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物,或它们的盐、酯类或前药与白凡士林捏合制备软膏剂。
[0252] 通过高脂肪膳食在小鼠中诱导肥胖。在研究前和研究过程中用60%脂肪的膳食供养12周龄C57BL/6NTac小鼠,并且分成5组,每组8只动物。每日对第一组小鼠给予夫马洁林经颊片剂,每日给予第二组小鼠夫马洁林舌下片剂,每日给予第三组小鼠夫马洁林的软膏剂,每日通过口腔管饲法给予第四组小鼠夫马洁林的10%DMSO溶液(对照组),每日通过口腔管饲法给予第五组小鼠10%DMSO溶液(仅媒介物)。测量小鼠体重30天。
[0253] 预期数据显示对膳食诱导的肥胖小鼠给予的各经颊片剂、舌下片剂和软膏剂的夫马洁林有效提供体重减轻。到本研究结束时,在对接受包括夫马洁林的各口腔制剂的组中观察到体重减轻(为研究前体重的百分比)。还预期数据显示到本研究结束时,在对照组膳食诱导的肥胖小鼠中观察到体重减轻(为研究前的体重百分比)。与之相比,仅使用媒介物的小鼠显示无明显体重减轻。
[0254] 与在接受各口腔制剂即经颊片剂、舌下片剂和软膏剂的各组小鼠中观察到的体重减轻相比,在对照组膳食诱导的肥胖小鼠观察到较少的体重减轻。上述数据将证实夫马洁林经颊和舌下给药显示比夫马洁林口服给药更有效。因此,本发明的制剂改善了夫马洁林的生物利用度,从而利用了该分子减轻体重的效力。
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